Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Zāļu apraksts - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFabrazyme
ATĶ kodsA16AB04
Vielaagalsidase beta
RažotājsGenzyme Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Fabrazyme 35 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Fabrazyme 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Fabrazyme 35 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrs Fabrazyme flakons satur 35 mg bēta agalzidāzes (Agalsidasum beta). Pēc šķīduma pagatavošanas, sajaucot ar 7,2 ml ūdens injekcijām, katrs Fabrazyme flakons satur 5 mg/ml

(35 mg/7 ml) bēta agalzidāzes. Pagatavotais šķīdums papildus jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Fabrazyme 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrs Fabrazyme flakons satur 5 mg bēta agalzidāzes (Agalsidasum beta). Pēc šķīduma pagatavošanas, sajaucot ar 1,1 ml ūdens injekcijām, katrs Fabrazyme flakons satur 5 mg/ml bēta agalzidāzes. Pagatavotais šķīdums papildus jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Bēta agalzidāze ir cilvēku α-galaktozidāzes A rekombinanta forma, kas iegūta ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot zīdītāja – Ķīnas kāmja – olšūnu (ĶKO) kultūru. Rekombinanta formas aminoskābju virkne, kā arī nukleotīdu virkne, kurā tā ir ietverta, ir identiska

α-galaktozidāzes A dabiskajai formai.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts liofilizētā pulvera gabals vai liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Fabrazyme ir paredzēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta Fabrī slimība (α-galaktozidāzes A nepietiekamība).

Fabrazyme ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, bērniem un pusaudžiem vecumā no 8 gadiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Fabrazyme lietošanai jānotiek tāda ārsta kontrolē, kuram ir pieredze Fabrī slimības vai citu pārmantotu vielmaiņas slimību ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Fabrazyme deva ir 1 mg/kg ķermeņa masas intravenozas infūzijas veidā vienu reizi divās nedēļās.

Klīniskajos pētījumos tika izmantots mazu devu režīms. Vienā no šiem pētījumiem, ko veica pieaugušiem vīriešu dzimuma pacientiem, dažiem pacientiem pēc sākotnējas 6 mēnešus ilgas devas 1,0 mg/kg lietošanas reizi 2 nedēļās, deva 0,3 mg/kg reizi 2 nedēļās spēja uzturēt GL-3 klīrensu noteiktos šūnu tipos, tomēr nav noteikta šīs atrades ilgstoša klīniskā nozīme (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sākotnējam infūzijas ātrumam nevajadzētu būt lielākam par 0,25 mg/min (15 mg/h), lai mazinātu ar infūziju saistīto reakciju iespējamo rašanos. Pēc tam, kad pacientam ir radusies tolerance, infūzijas ātrumu pakāpeniski var palielināt turpmākajās infūzijās.

Fabrazyme infūzijas lietošanu mājas apstākļos var apsvērt pacientiem, kuri labi panes infūzijas. Lēmums par pacienta pāriešanu uz infūzijas lietošanu mājas apstākļos jāpieņem pēc ārstējošā ārsta veikta izvērtējuma un ieteikuma. Pacientiem, kuriem mājas apstākļos veiktas infūzijas laikā rodas nevēlamas blakusparādības, nekavējoties jāpārtrauc infūzijas process un jāvēršas pie veselības aprūpes speciālista. Iespējams, turpmākās infūzijas būs jāveic klīnikas apstākļos. Infūzijas devai un ātrumam mājas apstākļos jāpaliek nemainīgam, un tos nedrīkst mainīt bez veselības aprūpes speciālista uzraudzības.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešams pielāgot devu pacientiem, kam ir nieru mazspēja.

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi pacientiem, kam ir aknu mazspēja.

Gados vecāki pacienti

Fabrazyme drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, un tāpēc šādiem pacientiem pašlaik nav iespējams ieteikt speciālu šo zāļu lietošanas shēmu.

Pediatriskā populācija

Fabrazyme drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 0 līdz 7 gadiem vēl nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām bērniem vecumā no 5 līdz 7 gadiem nevar sniegt. Dati par bērniem vecumā no 0 līdz 4 gadiem nav pieejami.

8 līdz 16 gadus veciem bērniem zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Dzīvībai bīstama paaugstināta jutība (anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Imunogenitāte

Tā kā bēta agalzidāze (r-hαGAL) ir rekombinēts proteīns, pacientiem, kuriem enzīmu aktivitāte ir neliela vai nav saglabājusies, ir paredzama IgG antivielu veidošanās. Vairumam pacientu pret r-hαGAL izveidojās IgG antivielas. Parasti tas notika 3 mēnešu laikā pēc pirmās Fabrazyme infūzijas. Klīnisko pētījumu laikā ir pierādīts, ka vairumam seropozitīvo pacientu laika gaitā novēro vai nu antivielu titra samazinājuma tendenci (to pamato fakts, ka laikā starp augstāko noteikto rezultātu līdz pēdējam mērījumam titrs samazinās ≥ 4 reizes) (40% pacientu), pierašanu pie zālēm (2 secīgi veiktu radioimunoprecipitācijas (RIP) analīžu laikā nav apstiprināts nosakāms antivielu daudzums) (14% pacientu) vai stāvokļa stabilizāciju (35% pacientu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Pacienti ar antivielām pret r-hαGAL ir pakļauti lielākam ar zāļu infūziju saistīto reakciju (ISR) riskam. Šādas reakcijas definē kā visas ar zāļu infūziju saistītās nevēlamas reakcijas, kas parādījušās dienā, kad ir veikta infūzija. Šādiem pacientiem bēta agalzidāzi ievadot atkārtoti, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Regulāri jākontrolē antivielu titrs.

Klīnisko pētījumu laikā sešdesmit septiņiem procentiem pacientu (67%) tika novērots vismaz viens ar infūziju saistītu reakciju gadījums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Laika gaitā ISR gadījumu biežums

samazinājās. Ar bēta agalzidāzi ārstētajiem pacientiem, kuriem novēroja vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas, terapiju turpināja, samazinot infūzijas ātrumu (~ 0,15 mg/min; 10 mg/h) un/vai izdarot premedikāciju ar antihistamīna līdzekļiem, paracetamolu, ibuprofēnu un/vai kortikosteroīdiem.

Paaugstināta jutība

Tāpat kā lietojot citas intravenozi ievadāmas olbaltumvielas saturošas zāles, ir iespējamas alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijas.

Nelielam skaitam pacientu novēroja tūlītējas (I tipa) paaugstinātas jutības reakcijas. Ja parādās smagas alerģiskas smagas vai alerģiska tipa reakcijas, tipa reakcijas, jāapsver Fabrazyme lietošanas tūlītēja pārtraukšana un jāuzsāk attiecīga ārstēšana. Jāievēro pašreizējie medicīnas standarti neatliekamās palīdzības sniegšanā. Klīnisko pētījumu laikā pacientus piesardzīgi no jauna pakļaujot zāļu iedarbībai, Fabrazyme atkārtoti ievadīja visiem 6 pacientiem, kuriem tika konstatēta pozitīva reakcija pret IgE antivielām vai pozitīva ādas reakcija pret Fabrazyme. Šī pētījuma laikā pacientiem, kuri atkārtoti tika pakļauti vielas iedarbībai, sākotnēji tika ievadīta maza deva ar mazāku infūzijas ātrumu

(1/2 terapeitiskās devas ar 1/25 no ieteiktā standarta ievadīšanas ātruma). Pēc tam, kad ir konstatēts, ka pacients infūziju panes, var palielināt devu, līdz tiek sasniegts terapeitiskās devas lielums (1 mg/kg), kā arī palielināt infūzijas ātrumu, to pakāpeniski palielinot atbilstoši pacienta panesībai.

Pacienti ar progresējošu nieru slimību

Fabrazyme terapijas ietekme uz nierēm var būt ierobežota pacientiem, kuriem ir progresējoša nieru slimība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi un metabolisma pētījumi in vitro nav veikti. Pamatojoties uz metabolismu, maz ticams, ka bēta agalzidāzei varētu novērot mijiedarbību starp zālēm, kur mediators ir citohroms P450.

Fabrazyme nevajadzētu lietot ar hlorohīnu, amiodaronu, benohīnu vai gentamicīnu, jo teorētiski pastāv risks, ka varētu pazemināties α-galaktozidāzes aktivitāte šūnās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par bēta agalzidāzes lietošanu grūtniecēm.

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz embrionālo/augļa attīstību, neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fabrazyme grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Bēta agalzidāze var izdalīties pienā. Tā kā nav pieejami dati par to, kā jaundzimušos ietekmē bēta agalzidāze, kas nonāk mātes pienā, Fabrazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt bērna barošanu ar krūti.

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Fabrazyme iespējamo ietekmi uz auglības samazināšanos.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fabrazyme var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Fabrazyme lietošanas dienā, jo var rasties reibonis, miegainība, vertigo un ģībonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tā kā bēta agalzidāze (r-hαGAL) ir rekombinēts proteīns, pacientiem, kuriem enzīmu aktivitāte ir neliela vai nav saglabājusies, ir paredzama IgG antivielu veidošanās. Pacienti ar antivielām pret r-hαGAL ir pakļauti lielākam ar zāļu infūziju saistīto reakciju (ISR) riskam. Nelielam skaitam pacientu novēroja tūlītējas (I tipa) paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības ir, piemēram, drebuļi, pireksija, aukstuma sajūta, slikta dūša, vemšana, galvassāpes un parestēzijas. Sešdesmit septiņiem procentiem (67%) pacientu bija vismaz viena ar zāļu infūziju saistīta reakcija. Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas formātā

Nevēlamas blakusparādības, par kurām tika ziņots klīnisko pētījumu ietvaros ar 168 pacientiem (154 vīriešiem un 14 sievietēm), kas saņēma vismaz vienu 1 mg/kg Fabrazyme infūzijas devu ik pēc 2 nedēļām un tika ārstēti maksimāli 5 gadus ilgi, ir uzskaitītas turpmākajā tabulā pēc orgānu sistēmu

klasifikācijas un biežuma (ļoti bieži: ≥ 1/10, bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10 un retāk: ≥ 1/1000 līdz

< 1/100). Ņemot vērā to, ka ārstēto pacientu skaits ir relatīvi neliels, vienam pacientam novērotās nevēlamās blakusparādības ir definētas kā “retākas”. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai pēcreģistrācijas periodā, arī iekļautas zemāk ievietotajā tabulā kategorijā “nav zināmi” (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamās blakusparādības lielākoties bija vieglas līdz vidēji smagas.

Fabrazyme terapijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamība

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Reti

Nav

sistēmu

 

 

 

zināmi

grupa

 

 

 

 

Infekcijas un

-

nazofaringīts

rinīts (iesnas)

-

infestācijas

 

 

 

 

Imūnās

-

-

-

anafilaktoīdas

sistēmas

 

 

 

reakcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

galvassāpes,

reibonis, miegainība,

hiperestēzija, trīce

-

sistēmas

parestēzijas

hipoestēzija,

 

 

traucējumi

 

dedzināšanas sajūta,

 

 

 

 

letarģija, sinkope

 

 

Acu bojājumi

-

pastiprināta asarošana

nieze,

-

 

 

 

acu hiperēmija

 

Ausu un

-

troksnis ausīs, reibonis

auss gliemežnīcas

-

labirinta

 

 

pietūkums, ausu

 

bojājumi

 

 

sāpes

 

Sirds

-

tahikardija,

sinusa bradikardija

-

funkcijas

 

sirdsklauves,

 

 

traucējumi

 

bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

-

pietvīkums,

aukstuma sajūta

-

sistēmas

 

hipertensija, bālums,

ekstremitātēs

 

traucējumi

 

hipotensija, karstuma

 

 

 

 

viļņi

 

 

Elpošanas

-

elpas trūkums, aizlikts

bronhu spazmas,

hipoksija

sistēmas

 

deguns, spiediena

rīkles un balsenes

 

traucējumi,

 

sajūta rīklē, sēkšana,

sāpes, izdalījumi no

 

krūšu kurvja

 

klepus, aizdusas

deguna, paātrināta

 

un videnes

 

pastiprināšanās

elpošana, augšējo

 

slimības

 

 

elpošanas ceļu

 

 

 

 

aizsprostojums

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša,

sāpes vēderā, sāpes

dispepsija, rīšanas

 

trakta

vemšana

vēdera augšējā daļā,

grūtības

 

traucējumi

 

diskomforta sajūta

 

 

 

 

vēderā, diskomforts

 

 

 

 

kuņģa apvidū, mutes

 

 

 

 

hipoestēzija, caureja

 

 

Ādas un

-

nieze, nātrene,

livedo reticularis,

leikocitoklastisks

zemādas

 

izsitumi, eritēma,

eritematozi izsitumi,

vaskulīts

audu

 

ģeneralizēta nieze,

niezoši izsitumi,

 

bojājumi

 

angioedēma, sejas

ādas pigmentācijas

 

 

 

tūska, makulopapulozi

izmaiņas,

 

 

 

izsitumi

diskomforta sajūta

 

 

 

 

ādā

 

Skeleta-

-

sāpes ekstremitātēs,

skeleta-muskuļu

-

muskuļu un

 

mialģija, muguras

sāpes

 

saistaudu

 

sāpes, muskuļu

 

 

sistēmas

 

spazmas, artralģija,

 

 

bojājumi

 

muskuļu

 

 

 

 

sasprindzinājums,

 

 

 

 

 

 

 

 

skeleta muskuļu

 

 

 

 

stīvums

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

drebuļi,

nogurums,

karstuma un

 

traucējumi

pireksija,

diskomforta sajūta

aukstuma sajūta,

 

un reakcijas

aukstuma

krūšu kurvī, karstuma

gripai līdzīgi

 

ievadīšanas

sajūta

sajūta, perifēra tūska,

simptomi, sāpes

 

vietā

 

sāpes, astēnija, sāpes

infūzijas vietā,

 

 

 

krūšu kurvī, sejas

reakcijas infūzijas

 

 

 

tūska, hipertermija

vietā, tromboze

 

 

 

 

infūzijas vietā,

 

 

 

 

savārgums, tūska

 

Izmeklējumi

 

 

 

samazināta

 

 

 

 

skābekļa

 

 

 

 

saturācija

 

 

 

 

 

Tabulas vajadzībām ≥ 1% definēts kā reakcija, kas novērota 2 vai vairāk pacientiem.

Nevēlamo blakusparādību terminoloģijas pamatā ir Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Visbiežāk ar infūziju saistītās reakcijas izpaudās kā drudzis un drebuļi. Papildus simptomi bija viegla vai vidēji stipra aizdusa, hipoksija (samazināta skābekļa saturācija), spiediena sajūta rīklē, diskomforta sajūta krūšu kurvī, pietvīkums, nieze, nātrene, sejas tūska, angioedēma, rinīts, bronhu spazmas, paātrināta elpošana, sēkšana; hipertensija, hipotensija, tahikardija, sirdsklauves; sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana; ar infūziju saistītas sāpes, ieskaitot sāpes ekstremitātēs, mialģija un galvassāpes.

Ar zāļu infūziju saistītas reakcijas tika novērstas, samazinot infūzijas ātrumu un vienlaicīgi ievadot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, antihistamīna līdzekļus un/vai kortikosteroīdus. Sešdesmit septiņiem procentiem (67%) pacientu novēroja vismaz vienu ar zāļu infūziju saistītu reakcijas gadījumu. Laika gaitā šo reakciju biežums samazinājās. Vairumu šo reakciju var attiecināt uz IgG antivielu veidošanos un/vai komplementa aktivizēšanos. Nelielam pacientu skaitam tika konstatētas IgE antivielas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ierobežotā klīnisko pētījumu informācija liecina, ka 5-7 gadus vecu bērnu ārstēšanas ar Fabrazyme drošuma profils, lietojot 0,5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām vai 1,0 mg/kg ik pēc 4 nedēļām, ir līdzīgs tam, kāds ir pacientiem (no 7 gadu vecuma), lietojot 1,0 mg/kg ik pēc 2 nedēļām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos lietotās devas sasniedza līdz 3 mg/kg ķermeņa masas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakokoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, enzīmi. ATĶ kods: A16AB04.

Fabrī slimība

Fabrī slimība ir iedzimta heterogēna un multisistēmiska progresējoša slimība, kas skar gan vīriešus,

gan sievietes. Slimību raksturo α-galaktozidāzes trūkums. Pazeminātas α-galaktozidāzes aktivitātes vai tās trūkuma rezultātā notiek GL-3 uzkrāšanās daudzu tipu šūnu lizosomās, tai skaitā endotēlija un parenhimatozajās šūnās, kas noved pie dzīvībai bīstamas klīniskas pasliktināšanās ar nieru, sirds un cerebrovaskulāru komplikāciju rezultātā.

Darbības mehānisms

Enzīma aizstājterapijas pamatā ir pietiekama enzimātiskās aktivitātes līmeņa atjaunošana, lai izvadītu orgānu audos uzkrājušos substrātu; tādējādi novēršot un stabilizējot šo orgānu funkciju progresējošo pasliktināšanos vai atjaunojot to funkciju, pirms ir radies neatgriezenisks bojājums.

Pēc intravenozas infūzijas bēta agalzidāze ātri tiek izvadīta no asinsrites, un to piesaista asinsvadu endotēlija un parenhimatozo šūnu lizosomas, visticamāk ar mannozes-6-fosfāta, mannozes un azialoglikoproteīna receptoriem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Fabrazyme efektivitāte un drošums tika novērtēts divos pētījumos ar bērniem, vienā devas datu pētījumā, divos dubultmaskētos ar placebo kontrolētos pētījumos un vienā atvērtā, paplašinātā pētījumā, kurā tika iekļauti gan vīrieši, gan sievietes.

Devas datu pētījumā tika novērtēta 0,3, 1,0 un 3,0 mg/kg devu iedarbība vienu reizi ik pēc 2 nedēļām un 1,0 un 3,0 mg/kg devu iedarbība vienu reizi divās dienās. Visu devu lietošanas gadījumā GL-3 (globotriaozilkeramīda) samazināšanās tika novērota nierēs, sirdī, ādā un plazmā. No plazmas GL-3 izvadīšana notika atkarībā no devas, tomēr tā bija mazāk atbilstoša 0,3 mg/kg devas gadījumā. Bez tam ar infūziju saistītās blakusparādības bija atkarīgas no devas.

Pirmajā ar placebo kontrolētajā klīniskajā pētījumā Fabrazyme efektivitāti GL-3 izvadīšanā no nieru asinsvadu endotēlija šūnām novēroja pēc 20 ārstēšanas nedēļām. Šāda attīrīšana tika panākta 69% (20/29) ar Fabrazyme ārstētu pacientu, bet nevienam pacientam, kas lietoja placebo (p<0,001). Šo rezultātu vēl vairāk apstiprināja statistiski ticama GL-3 samazināšanās ieslēgumos nierēs, sirdī un ādā vienlaicīgi vairākos orgānos un atsevišķos orgānos pacientiem, kuri tika ārstēti ar bēta agalzidāzi, salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuri saņēma placebo (p<0,001). Ilgstošais GL-3 klīrenss no nieru asinsvadu endotēlijā pēc bēta agalzidāzes terapijas tika pierādīts turpmākajā šī pētījuma atvērtās fāzes laikā. Minētais tika panākts 47 no 49 pacientiem (96%), par kuriem bija pieejama informācija

6. mēnesī, un 8 no 8 pacientiem (100%), par kuriem bija pieejama informācija pētījuma beigās (pavisam līdz pat 5 gadus ilgā terapijā). Tika panākts arī GL-3 klīrenss no dažiem citiem nieru šūnu tipiem. GL-3 koncentrācija plazmā terapijas laikā ātri normalizējās un 5 gadus saglabājās normas robežās.

Nieru funkcija, to nosakot pēc glomerulārās filtrācijas ātruma un kreatinīna koncentrācijas serumā, kā arī pēc proteīnūrijas pakāpes, vairumam pacientu saglabājās stabila. Tomēr dažiem pacientiem ar progresējušu nieru slimību Fabrazyme terapijas ietekme uz nieru funkciju bija ierobežota.

Lai gan specifiski pētījumi, lai vērtētu terapijas ietekmi uz neiroloģiskajām pazīmēm un simptomiem, nav veikti, rezultāti liecina arī par to, ka pacientiem enzīmu aizstājterapijas rezultātā var samazināties sāpes un uzlaboties dzīves kvalitāte

Cita dubultmaskēta placebo kontrolēta pētījuma, kurā piedalījās 82 pacienti, mērķis bija noteikt, vai Fabrazyme varētu samazināt nieru mazspējas, sirds slimību un cerebrovaskulāru slimību, vai mirstības

koeficientu. Klīniskās saslimšanas biežums bija krietni zemāks starp pacientiem, kuru ārstēšanā lietoja Fabrazyme, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo (riska samazināšanās = 53% pacientu grupai (p=0,0577); riska samazināšanās = 61% protokola grupai (p=0,0341)). Šāds rezultāts bija nemainīgs nieru, sirds un cerebrovaskulāru slimību gadījumos.

Šo pētījumu rezultāti liecina, ka 1 mg/kg lielas Fabrazyme devas lietošana katru otro nedēļu nodrošina klīniski labvēlīgu rezultātu pacientiem ar agrīnu un progresējošu Fabrī slimību. Tā kā šis stāvoklis lēnām progresē, agrīnai atklāšanai un ārstēšanai ir būtiska nozīme, lai tiktu sasniegti vislabākie rezultāti.

Lai novērotu GL-3 klīrensu nieru un ādas audos, lietojot alternatīvu devu režīmu, papildu pētījumā tika iekļauts 21 vīriešu dzimuma pacients. Pēc 24 nedēļu ilgas ārstēšanas, lietojot 1 mg/kg katru otro nedēļu, deva 0,3 mg/kg reizi 2 nedēļās 18 mēnešus spēja saglabāt šūnu GL-3 klīrensu nieru kapilāru endotēlijā, cita veida nieru šūnās un ādā (ādas virsējās daļas kapilāru endotēlijā) vairumam pacientu. Tomēr, lietojot mazāku devu, dažiem pacientiem GL-3 klīrensu var ietekmēt IgG antivielas. Pētījuma dizaina ierobežojumu dēļ (nelielais pacientu skaits) nevar izdarīt galīgos secinājumus par uzturošās devas režīmu, bet šie atklājumi liecina, ka pēc sākotnējās devas 1,0 mg/kg reizi 2 nedēļās lietošanas, deva 0,3 mg/kg reizi 2 nedēļās dažiem pacientiem var būt pietiekama, lai uzturētu GL-3 klīrensu. Pēcreģistrācijas periodā ieguva pieredzi pacientiem, kuri sāka ārstēšanu, lietojot devu pa 1 mg/kg ik pēc 2 nedēļām un pēc tam ilgstoši saņēma samazinātu devu. Dažiem no šiem pacientiem spontāni ziņots par dažu no tālāk minēto simptomu pastiprināšanās gadījumiem: sāpes, parestēzijas un caureja, kā arī izpausmes no sirds, centrālās nervu sistēmas un nieru puses. Šie aprakstītie simptomi atgādina Fabrī slimības dabīgo norisi.

Pediatriskā populācija

Vienā atklātā pediatriskā pētījumā 16 pacienti ar Fabrī slimību (8-16 gadu vecumā, 14 zēni un

2 meitenes) vienu gadu tika ārstēti ar 1,0 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Visiem pacientiem, kuriem terapijas sākumā bija GL-3 uzkrājumi, tika panākts GL-3 klīrenss no ādas virsējās daļas asinsvadu endotēlija. Divām meitenēm terapijas sākumā ādas virsējās daļas asinsvadu endotēlijā GL-3 uzkrājumu bija maz vai to nebija, tādēļ minētais secinājums ir attiecināms tikai uz vīriešu dzimuma pacientiem.

Papildu 5 gadu atklātā pediatriskā pētījumā 31 vīriešu dzimuma pacients vecumā no 5 līdz 18 gadiem tika randomizēts pirms klīnisku simptomu sākšanās, kas ietver galvenos orgānus, un ārstēts pēc divām mazu devu bēta agalzidāzes shēmām – ar 0,5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām vai 1,0 mg/kg ik pēc 4 nedēļām. Rezultāti abām ārstēšanas grupām bija līdzīgi. Pēc ārstēšanas 19/27 pacientiem, kas pabeidza pētījumu bez devas palielināšanas, virspusēji ādas kapilāru endotēlija GL-3 punkti visu laiku no sākumstāvokļa tika samazināti vai saglabāti līdz nullei. Sākumstāvokļa un 5-gadu nieru biopsija tika veikta 6 pacientu apakšgrupā: kopumā nieru kapilāru endotēlija GL-3 punkti tika samazināti līdz nullei, bet 3 pacientiem novēroja ļoti mainīgu ietekmi ar samazinājumu podocītā GL-3. Desmit (10) pacienti atbilda protokola devas palielināšanas kritērijiem, divi (2) devu palielināja līdz ieteicamai devai 1,0 mg/kg ik pēc 2 nedēļām.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc bēta agalzidāzes intravenozas ievadīšanas pieaugušajiem, lietojot 0,3 mg, 1 mg un 3 mg devu uz 1 kg ķermeņa masas, AUC vērtības palielinājās vairāk nekā attiecīgā deva sakarā ar to, ka samazinājās klīrenss, norādot uz piesātinātu klīrensu. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas un svārstījās diapazonā no 45 līdz 100 minūtēm.

Pēc bēta agalzidāzes intravenozas ievadīšanas pieaugušajiem, veicot apmēram 300 minūtes ilgu infūziju un izmantojot devu 1 mg/kg ķermeņa masas reizi divās nedēļās, vidējās Cmax plazmas koncentrācijas svārstījās no 2000 līdz 3500 ng/ml, savukārt AUCinf svārstījās no 370 līdz

780 g·min/ml. Vss bija robežās no 8,3-40,8 l, plazmas klīrenss – no 119-345 ml/min, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 80-120 minūtes.

Bēta agalzidāze ir olbaltumviela, un vielmaiņas procesā ir sagaidāma tās sadalīšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Rezultātā nav paredzams, ka pavājinātas aknu funkcijas klīniski nozīmīgi ietekmētu bēta

agalzidāzes farmakokinētiskās īpašības. Bēta agalzidāzes izdalīšanās caur nierēm ir uzskatāma par nenozīmīgāko attīrīšanās ceļu.

Pediatriskā populācija

Fabrazyme farmakokinētika tika novērtēta arī divos pediatriskos pētījumos. Vienā no šiem pētījumiem 15 bērnus ar pieejamiem farmakokinētiskajiem datiem, vecumā no 8,5 līdz 16 gadiem, kuru ķermeņa masa bija 27,1 līdz 64,9 kg, ārstēja ar 1,0 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Šai populācijā pacienta ķermeņa masa bēta agalzidāzes klīrensu neietekmēja. Sākotnējais CL bija 77 ml/min ar VSS 2,6 l; eliminācijas pusperiods bija 55 minūtes. Pēc IgG serokonversijas CL samazinājās līdz 35 ml/min, VSS pieauga līdz 5,4 l un eliminācijas pusperiods palielinājās līdz 240 minūtēm. Šo izmaiņu kopējā ietekme pēc serokonversijas bija 2 līdz 3 reizes spēcīgāka zāļu iedarbība, pamatojoties uz AUC un Cmax. Šis zāļu iedarbības intensitātes pieaugums pēc serokonversijs pacientiem nebija saistīts ar negaidītiem ar lietošanas drošuma saistītiem aspektiem.

Otrā pētījumā ar 30 bērniem ar pieejamajiem farmakokinētiskajiem datiem, vecumā no 5 līdz 18 gadiem, kurus ārstēja pēc divām mazu devu shēmām – ar 0,5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām un

1,0 mg/kg ik pēc 4 nedēļām, vidējais CL bija attiecīgi 4,6 un 2,3 ml/min/kg, vidējais Vss bija attiecīgi 0,27 un 0,22 l/kg un eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 88 un 107 minūtes. Pēc IgG serokonversijas nebija nekādu redzamu CL izmaiņu (attiecīgi + 24% un + 6%), kamēr Vss bija 1,8 un 2,2 reizes lielāks, ar kopējo ietekmi − nelielu Cmax samazināšanos (attiecīgi līdz -34% un -11%), un nekādas izmaiņas AUC (attiecīgi -19% un -6%).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz embriju/augli neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumi attiecībā uz citām attīstības stadijām nav veikti. Genotoksicitāte un kancerogenitāte nav sagaidāma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta, heptahidrāts

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vienā infūzijā.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pagatavoti un atšķaidīti šķīdumi

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās nav tūlīt izlietotas, par sagatavota šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Pagatavoto šķīdumu nedrīkst

uzglabāt, un tas uzreiz jāatšķaida; tikai atšķaidīto šķīdumu 2 °C-8 °C temperatūrā atļauts uzglabāt

24 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Fabrazyme 35 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Fabrazyme 35 mg piegādā 20 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos. Noslēgs sastāv no silikonizēta butilkaučuka aizbāžņa un alumīnija blīvējuma ar noņemamu plastmasas vāciņu.

Iepakojuma lielumi: kastītē ir 1, 5 un 10 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Fabrazyme 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Fabrazyme 5 mg piegādā 5 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos. Noslēgs sastāv no silikonizēta butilkaučuka aizbāžņa un alumīnija blīvējuma ar noņemamu plastmasas vāciņu.

Iepakojuma lielumi: kastītē ir 1, 5 un 10 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pulveris injekciju šķīduma koncentrāta pagatavošanai jāizšķīdina ūdenī injekcijām, jāatšķaida ar 0,9% nātrija hlorīda intravenozo šķīdumu un tad jāievada intravenozi. Ievērot aseptisku tehniku.

Ņemot vērā konkrēta pacienta svaru, nosakiet šķīduma pagatavošanai nepieciešamo flakonu skaitu un izņemiet vajadzīgos flakonus no ledusskapja, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (aptuveni

30 minūtes). Katrs Fabrazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai.

Šķīduma pagatavošana

Fabrazyme 35 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Šķīdumu pagatavo, pievienojot katram Fabrazyme 35 mg saturošam flakonam 7,2 ml ūdens injekcijām; Ir jāizvairās vērst spēcīgu ūdens triecienu pret pulveri vai radīt putošanos. To panāk, ūdeni injekcijām flakona saturam pievienojot pa pilienam, lai pilieni nenonāktu tieši uz liofilizāta. Katru flakonu vieglām kustībām groza un sašķiebj. Flakonu nav atļauts apgāzt, strauji grozīt vai kratīt.

Fabrazyme 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Šķīdumu pagatavo, pievienojot katram Fabrazyme 5 mg saturošam flakonam 1,1 ml ūdens injekcijām; Ir jāizvairās vērst spēcīgu ūdens triecienu pret pulveri vai radīt putošanos. To panāk, ūdeni injekcijām flakona saturam pievienojot pa pilienam, lai pilieni nenonāktu tieši uz liofilizāta. Katru flakonu vieglām kustībām groza un sašķiebj. Flakonu nav atļauts apgāzt, strauji grozīt vai kratīt.

Pagatavotais šķīdums satur 5 mg bēta agalzidāzes vienā mililitrā un izskatās kā caurspīdīgs bezkrāsains šķīdums. Pagatavotā šķīduma pH ir aptuveni 7,0. Pirms turpmākās atšķaidīšanas vizuāli jāpārbauda katru pagatavotā šķīduma flakonu, lai pārliecinātos, vai tajā nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Nedrīkst lietot šķīdumu, kurā var redzēt vielas daļiņas vai kuram ir mainījusies krāsa.

Lai līdz minimumam samazinātu proteīnu daļiņu veidošanos laika gaitā, pēc šķīduma pagatavošanas ieteicams uzreiz atšķaidīt flakonus.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Atšķaidīšana

Fabrazyme 35 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pirms atšķaidītā Fabrazyme tilpuma, kas atbilst pacientam nepieciešamajai devai, pievienošanas no infūzijas maisa ir ieteicams atsūkt atbilstošu nātrija hlorīda 0,9% šķīduma tilpumu.

Lai samazinātu gaisa un šķidruma saskares virsmas laukumu, no infūzijas maisa jāatsūc gaisu.

Lēni jāatsūc no katra flakona līdz 7,0 ml (līdzinās 35 mg) atšķaidītā šķīduma, kas atbilst pacientam nepieciešamajai devai. Nedrīkst lietot filtrējošas adatas un jāizvairās no šķīduma putošanās.

Tad lēni jāinjicē atšķaidītais šķīdums infūzijām paredzētajā 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (bet ne atlikušajā gaisa telpā), lai iegūtu ieteikto galīgo koncentrāciju, kas ir robežās no 0,05 mg/ml līdz 0,7 mg/ml. Nepieciešamo kopējo 0,9% nātrija hlorīda infūzijas šķīduma tilpumu (no 50 līdz 500 ml)

nosaka, pamatojoties uz individuālo devu. Ja deva ir mazāka par 35 mg, jāņem vismaz 50 ml, devām no 35 līdz 70 mg ir jāņem vismaz 100 ml, devām no 70 līdz 100 mg ir jāņem vismaz 250 ml, bet ja deva pārsniedz 100 mg, ir jāņem tikai 500 ml šķīduma. Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, infūzijas maisu lēni jāapgriež vai viegli jāsaspaida. Infūzijas maisu nav atļauts kratīt vai pārmērīgi maisīt.

Fabrazyme 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pirms atšķaidītā Fabrazyme tilpuma, kas atbilst pacientam nepieciešamajai devai, pievienošanas no infūzijas maisa ir ieteicams atsūkt atbilstošu nātrija hlorīda 0,9% šķīduma tilpumu.

Lai samazinātu gaisa un šķidruma saskares virsmas laukumu, no infūzijas maisa jāatsūc gaisu.

Lēni jāatsūc no katra flakona līdz 1,0 ml (līdzinās 5 mg) atšķaidītā šķīduma, kas atbilst pacientam nepieciešamajai devai. Nedrīkst lietot filtrējošas adatas un jāizvairās no šķīduma putošanās.

Tad lēni jāinjicē atšķaidītais šķīdums infūzijām paredzētajā 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (bet ne atlikušajā gaisa telpā), lai iegūtu ieteikto galīgo koncentrāciju, kas ir robežās no 0,05 mg/ml līdz 0,7 mg/ml. Nepieciešamo kopējo 0,9% nātrija hlorīda infūzijas šķīduma tilpumu (no 50 līdz 500 ml)

nosaka, pamatojoties uz individuālo devu. Ja deva ir mazāka par 35 mg, jāņem vismaz 50 ml, devām no 35 līdz 70 mg ir jāņem vismaz 100 ml, devām no 70 līdz 100 mg ir jāņem vismaz 250 ml, bet ja deva pārsniedz 100 mg, ir jāņem tikai 500 ml šķīduma. Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, infūzijas maisu lēni jāapgriež vai viegli jāsaspaida. Infūzijas maisu nav atļauts kratīt vai pārmērīgi maisīt.

Ievadīšana

Lai aizvāktu visas proteīnu daļiņas, atšķaidīto šķīdumu ir ieteicams ievadīt caur ievades sistēmā

integrētu 0,2 m filtru ar zemu proteīnu piesaistes spēju, kas nerada nekādus bēta agalzidāzes aktivitātes zudumus. Sākotnējam infūzijas ātrumam nevajadzētu būt lielākam par 0,25 mg/min

(15 mg/h), lai mazinātu ar infūziju saistītās iespējamās reakcijas. Pēc tam, kad pacientam ir radusies tolerance, infūzijas ātrumu pakāpeniski var palielināt turpmākajās infūzijās.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 flakons pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 flakoni pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 flakoni pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 flakons pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 flakoni pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 flakoni pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 3. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 3. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas