Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Zāļu apraksts - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFarydak
ATĶ kodsL01XX42
Vielapanobinostat lactate anhydrous
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Farydak 10 mg cietās kapsulas

Farydak 15 mg cietās kapsulas

Farydak 20 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Farydak 10 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 10 mg panobinostata (Panobinostatum).

Farydak 15 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 15 mg panobinostata (Panobinostatum).

Farydak 20 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 20 mg panobinostata (Panobinostatum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Farydak 10 mg cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris gaišzaļās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (15,6-16,2 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 10 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa.

Farydak 15 mg cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris oranžās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (19,1-19,7 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 15 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa.

Farydak 20 mg cietās kapsulas

Balts vai gandrīz balts pulveris sarkanās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (19,1-19,7) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 20 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Farydak kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu ir indicēts recidivējošas un/vai refraktāras multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz divus terapijas kursus, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Farydak jāuzsāk ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Panobinostata ieteicamā sākumdeva ir 20 mg, kas jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā 21 dienu cikla 1., 3., 5., 8., 10. un 12. dienā. Sākumā pacienti jāārstē astoņus ciklus. Pacientiem, kuriem ir klīnisks ieguvums, ieteicams turpināt terapiju vēl astoņus ciklus. Kopējais terapijas ilgums ir līdz 16 cikliem (48 nedēļām).

Panobinostatu kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu lieto, kā tas norādīts 1. un 2. tabulā. Pirms kombinētas terapijas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar informāciju par bortezomiba un deksametazona lietošanu, lai novērtētu nepieciešamību samazināt devu.

Bortezomiba ieteicamā deva ir 1,3 mg/m2 injekcijas veidā. Deksametazona ieteicamā deva ir 20 mg iekšķīgi pēc ēšanas.

1. tabula. Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas ieteicamā lietošanas shēma (1.–8. cikls)

1.–8. cikls

 

 

1. nedēļa

 

 

2. nedēļa

 

 

3. nedēļa

(3 nedēļu cikli)

 

 

Dienas

 

 

 

Dienas

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

Bortezomibs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

Deksametazons

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

2. tabula. Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas ieteicamā lietošanas shēma (9.–16. cikls)

9.–16. cikls

 

 

1. nedēļa

 

 

2. nedēļa

3. nedēļa

(3 nedēļu cikli)

 

 

 

Dienas

 

 

 

Dienas

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

Bortezomibs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

Deksametazons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atpūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periods

Ieteikumi par kontroli

Formelementu skaits asinīs

Pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jānosaka pilna asinsaina. Sākotnējam trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l, un sākotnējam absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥1,0 x 109/l. Ārstēšanas laikā bieži jākontrolē pilna asinsaina (īpaši pirms katras bortezomiba

injekcijas, t.i., 1., 4., 8. un 11. dienā no 1. līdz 8. ciklam un 1. un 8. dienā no 9. līdz 16. ciklam), īpaši vai nerodas trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms katra panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas terapeitiskā kursa sākuma trombocītu skaitam jābūt vismaz ≥100 x 109/l (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atpūtas periodā” ir jāapsver papildu asins analīzes, piemēram, 14 un/vai

18 dienā, īpaši ≥65 gadus veciem pacientiem un pacientiem, kuriem trombocītu sākotnējais skaits ir mazāks par 150 x 109/l.

EKG

Panobinostats var pagarināt QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ pirms terapijas sākuma jāpieraksta EKG, un pierakstīšana periodiski jāatkārto pirms katra terapijas cikla. Pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas QTcF intervālam jābūt <480 msek (skatīt tālāk apakšpunktu par devu pielāgošanu un 4.4. apakšpunktu).

Elektrolītu līmenis asinīs

Jānosaka sākotnējais elektrolītu līmenis asinīs, īpaši kālija, magnija un fosfora līmenis, un tas periodiski jākontrolē saskaņā ar klīniskajām indikācijām, īpaši pacientiem ar caureju. Vērtību novirzes jānovērš saskaņā ar klīniskajām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības pārbaudes

Aknu darbība jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma un regulāri ārstēšanas laikā saskaņā ar klīniskajām indikācijām, īpaši pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vairogdziedzera funkcijas testi

Pētījumā D2308 ir ziņots par vieglu hipotireozi pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju; dažiem pacientiem bija nepieciešama ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairogdziedzera un hipofīzes funkcija jākontrolē nosakot hormonu līmeni (piemēram, brīvo T4 un TSH) atbilstoši klīniskajām indikācijām.

Devas pielāgošana

Atkarībā no individuālās panesības var būt jāmaina zāļu deva un/vai lietošanas shēma. Ja pacientam ir zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības, jāpieņem klīnisks lēmums par turpmāko terapiju.

Ja nepieciešama devas samazināšana, panobinostata deva jāsamazina ar 5 mg soli (t.i., no 20 mg līdz 15 mg vai no 15 mg līdz 10 mg). Deva nedrīkst būt mazāka par 10 mg, turklāt terapijas shēma ir jāsaglabā nemainīta (3 nedēļu ārstēšanas cikls).

Trombocitopēnija

Pirms katras bortezomiba devas ievadīšanas jākontrolē trombocītu skaits (t.i., 1., 4., 8. un 11. dienā

1.-8. ciklam (skatīt 1. tabulu) un 1. un 8. dienā 9.-16. ciklam (skatīt 2. tabulu). Ja pacientam ir trombocitopēnija, panobinostata lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc un jāsamazina nākamā deva (skatīt 3. tabulu). Pacientiem ar trombocītu skaitu <50 x 109/l (kopā ar asiņošanu) vai <25 x 109/l, ārstēšana ar Farydak uz laiku jāpārtrauc un pēc tam, kad trombocītu skaits ir atjaunojies līdz

≥50 x 109/l, jāatsāk ar samazinātu devu. Trombocītu skaits ir jākontrolē vismaz divas reizes nedēļā, līdz tas ir ≥50 x 109/l. Atkarībā no klīniskajām indikācijām var būt nepieciešamas trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja, neskatoties uz zemāk aprakstīto terapijas shēmas pielāgošanu, trombocitopēnija nemazinās un/vai pacientam ir nepieciešamas atkārtotas trombocītu transfūzijas, var apsvērt terapijas pārtraukšanu. Turklāt var apsvērt arī bortezomiba devas pielāgošanu (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un 3. tabulu).

3. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana trombocitopēnijas gadījumā

Trombocitopēnijas

Panobinosta

Panobinostata

Bortezomiba

Bortezomiba deva

smaguma pakāpe

ta

deva atveseļojoties

sākuma

atveseļojoties līdz

ārstēšanās dienā

sākumdevas

līdz 2. pakāpes

devas

2. pakāpes

 

 

pielāgošana

trombocitopēnijai

izmaiņas

trombocitopēnijai

 

 

(≥50 x 109/l)

 

(≥50 x 109/l)

 

 

 

 

 

Izlaista

 

Izlaista

 

 

 

 

1 deva

 

vairāk kā

 

 

 

 

 

 

1 deva

3. pakāpe

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk ar

Deva jāizlaiž

Terapija

 

Terapija

Trombocīti<50 x 109/l

 

samazinātu devu

 

jāatsāk ar

 

jāatsāk ar

ar asiņošanu

 

 

 

to pašu

 

samazināt

 

 

 

 

devu

 

u devu

4. pakāpe

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk ar

Deva jāizlaiž

Terapija

 

Terapija

Trombocīti <25 x 109/l

 

samazinātu devu

 

jāatsāk ar

 

jāatsāk ar

 

 

 

 

to pašu

 

samazināt

 

 

 

 

devu

 

u devu

Toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

Ar panobinostatu ārstētajiem pacientiem ļoti bieži novēro toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Pacientiem, kuriem ir caureja un slikta dūša vai vemšana, var būt uz laiku jāpārtrauc terapija vai jāsamazina deva, kā norādīts 4. tabulā.

4. tabula.

Ieteicamā devas pielāgošana toksiskas ietekmes uz kuņģa-zarnu traktu gadījumā

 

 

 

 

 

 

Nevēlamā

Smaguma

Panobinostata

Panobinostat

Bortezomiba

Bortezomiba

blakus-

pakāpe terapijas

sākumdevas

a deva

sākumdevas

deva

parādība

dienā

pielāgošana

atveseļojoties

pielāgošana

atveseļojotie

 

 

 

līdz

 

s līdz

 

 

 

≤ 1. pakāpei

 

≤ 1. pakāpei

Caureja

2. pakāpe, lai gan

Deva jāizlaiž

Terapija

Deva jāizlaiž

Terapija

 

ir lietots

 

jāatsāk ar to

 

jāatsāk ar

 

pretcaurejas

 

pašu devu

 

samazinātu

 

līdzeklis

 

 

 

devu vai

 

 

 

 

 

jāpāriet uz

 

 

 

 

 

ievadīšanu

 

 

 

 

 

vienu reizi

 

 

 

 

 

nedēļā

 

3. pakāpe, lai gan

Deva jāizlaiž

Terapija

Deva jāizlaiž

Terapija

 

ir lietots

 

jāatsāk ar

 

jāatsāk ar

 

pretcaurejas

 

samazinātu

 

samazinātu

 

līdzeklis

 

devu

 

devu vai tādu

 

 

 

 

 

pašu devu,

 

 

 

 

 

bet to ievadot

 

 

 

 

 

vienu reizi

 

 

 

 

 

nedēļā

 

4. pakāpe, lai gan

Pilnībā jāatceļ

 

Pilnībā

 

 

ir lietots

 

 

jāatceļ

 

 

pretcaurejas

 

 

 

 

 

līdzeklis

 

 

 

 

Parādoties pirmajām asu vēdera sāpju, šķidras vēdera izejas vai caurejas pazīmēm, pacientam ir ieteicama ārstēšana ar pretcaurejas līdzekļiem (piemēram, loperamīdu).

3. pakāpes caurejas vai 3.–4. pakāpes vemšanas gadījumā, neskatoties uz pretvemšanas līdzekļu lietošanu, panobinostata lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar samazinātu devu atveseļojoties līdz 1. pakāpei.

Pretvemšanas līdzekļi profilaktiski jāordinē pēc ārsta ieskatiem un saskaņā ar vietējo klīnisko praksi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija

Neitropēnijas dēļ var būt uz laiku vai pastāvīgi jāsamazina deva. Norādījumi par panobinostata lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu ir sniegti 5. tabulā.

5. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana neitropēnijas gadījumā

Neitropēnijas

Panobinostata

Panobinostata deva

Bortezomiba

Bortezomiba

smaguma pakāpe

sākumdevas

atveseļojoties līdz

sākumdevas

deva

terapijas dienā

pielāgošana

2. pakāpes

pielāgošana

atveseļojoties

 

 

neitropēnijai (<1,5–

 

līdz 2. pakāpes

 

 

1,0 x 109/l)

 

neitropēnijai

 

 

 

 

(<1,5–

 

 

 

 

1,0 x 109/l)

3. pakāpes

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk,

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk,

neitropēnija (<1,0–

 

lietojot tādu pašu

 

lietojot tādu pašu

0,5 x 109/l)

 

devu

 

devu

4. pakāpes

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk ar

Deva jāizlaiž

Terapija jāatsāk,

neitropēnija

 

samazinātu devu

 

lietojot tādu pašu

(<0,5 x 109/l) vai

 

 

 

devu

febrila neitropēnija

 

 

 

 

(<1,0 x 109/l un

 

 

 

 

drudzis ≥38,5°C)

 

 

 

 

3. vai 4. pakāpes neitropēnijas gadījumā ārstiem jāapsver augšanas faktoru, piemēram, G-KSF, lietošana saskaņā ar vietējām vadlīnijām. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt, ja neitropēnija nemazinās neskatoties uz devas pielāgošanu un/vai neskatoties uz granulocītu koloniju augšanas faktora terapijas pievienošanu saskaņā ar vietējo klīnisko praksi un terapijas vadlīnijām, un/vai tad, ja pacientiem ir smagas sekundāras infekcijas.

QTc intervāla pagarināšanās

Ja pirms panobinostata lietošanas uzsākšanas pacientam ir garš QT intervāls (sākotnējais QTcF ≥480 msek), terapijas uzsākšana ir jāatliek, līdz vidējais QTcF pirms devas lietošanas ir

atjaunojies līdz <480 msek. Turklāt pirms Farydak terapijas uzsākšanas jānovērš kālija, magnija vai fosfora līmeņa serumā novirzes no normas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gadījumā, kad QT intervāls pagarinās terapijas laikā:

ja QTcF ir ≥480 msek vai vairāk nekā 60 msek, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, deva ir jāizlaiž;

ja QT intervāla pagarināšanās ir izzudusi septiņu dienu laikā, terapija jāatsāk ar devu, kas lietota pirms pirmās pagarināšanās, vai ar samazinātu devu, ja QT pagarināšanās ir atkārtota;

ja QT intervāla pagarināšanās nav izzudusi septiņu dienu laikā, terapija ir jāpārtrauc;

ja jebkāda QTcF vērtība ir >500 msek, Farydak terapija ir pilnībā jāpārtrauc.

Citas zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības

Ja pacientiem ir smagas zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības, izņemot trombocitopēniju, toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, neitropēniju vai QTc intervāla pagarināšanos, jāņem vērā šādi ieteikumi:

atkārtota 2. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC vai 3.–4. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC – deva ir jāizlaiž, līdz toksicitāte samazinās līdz ≤1. pakāpei saskaņā ar CTC, un terapija jāatsāk ar samazinātu devu;

atkārtota 3.–4. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC – kad nevēlamā blakusparādība ir samazinājusies līdz ≤1. pakāpei saskaņā ar CTC, var apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Vēža pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem panobinostata iedarbība plazmā nemainās, tādēļ sākumdeva nav jāpielāgo. Panobinostata lietošana pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) vai dializējamiem pacientiem nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniskā pētījumā vēža pacientiem ar aknu darbības traucējumiem novēroja, ka vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumos panobinostata iedarbība plazmā palielinās attiecīgi par 43%

(1,4 reizes) un 105% (2 reizes). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem pirmā cikla laikā ārstēšana ar panobinostatu jāuzsāk ar samazinātu 15 mg devu. Devas palielināšanu no 15 mg uz 20 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar panobinostatu jāsāk, pirmajā terapijas ciklā lietojot mazāku (10 mg lielu) devu. Devas palielināšanu no 10 mg uz 15 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību. Panobinostata lietošanas laikā, īpaši devas palielināšanas fāzē šādi pacienti jākontrolē biežāk. Panobinostatu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieredzes un drošuma datu par lietošanu šajā populācijā. Jāapsver arī bortezomiba devas pielāgošana (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un

6. tabulu).

6. tabula. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu

Bilirubīna

SGOT (AsAT)

Panobinostata

Bortezomiba

darbības

līmenis

līmenis

sākumdevas

sākumdevas

traucējumu

 

 

pielāgošana

pielāgošana

pakāpe*

 

 

 

 

Viegli

≤1,0 x NAR

>NAR

Pirmajā terapijas ciklā

 

>1,0 x NAR un

Jebkāds

panobinostata deva

 

 

≤1,5 x NAR

 

jāsamazina līdz 15 mg.

 

 

 

 

Pamatojoties uz zāļu

 

 

 

 

panesību, jāapsver

 

 

 

 

devas palielināšana līdz

 

 

 

 

20 mg nākamajos

 

 

 

 

ciklos

 

Vidēji smagi

>1,5 x NAR un

Jebkāds

Pirmajā terapijas ciklā

Pirmajā terapijas ciklā

 

≤3,0 x NAR

 

panobinostata deva

bortezomiba deva

 

 

 

jāsamazina līdz 10 mg.

jāsamazina līdz

 

 

 

Pamatojoties uz zāļu

0,7 mg/m2. Pamatojoties

 

 

 

panesību, jāapsver

uz zāļu panesību,

 

 

 

devas palielināšana līdz

jāapsver devas

 

 

 

15 mg nākamajos

palielināšana līdz

 

 

 

ciklos

1,0 mg/m2 vai tālāka

 

 

 

 

devas samazināšana līdz

 

 

 

 

0,5 mg/m2 nākamajos

 

 

 

 

ciklos

SGOT – seruma glutamātoksalacetāta transamināze.

 

 

AsAT – aspartātaminotransferāze.

 

 

 

NAR –normas augšējā robeža.

 

 

 

* Pamatojoties uz NCI-CTEP klasifikāciju.

 

 

Gados vecāki pacienti

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma biežāk bija noteiktas nevēlamas blakusparādības, un to dēļ biežāk tika pārtraukta terapija. Pacientus pēc 65 gadu vecuma ieteicams biežāk kontrolēt, īpaši vai nerodas trombocitopēnija un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem pēc 75 gadu vecuma atkarībā no viņu vispārējā stāvokļa un blakusslimībām var būt jāapsver kombinētās shēmas sastāvdaļu sākumdevas vai to lietošanas shēmu pielāgošana. Panobinostata lietošanu var sākt ar 15 mg devu, un, ja tā pirmajā ciklā ir bijusi panesama, otrajā ciklā to var palielināt līdz 20 mg. Bortezomiba lietošanu var sākt, ievadot 1,3 mg/m2 vienu reizi nedēļā 1. un 8. dienā, un deksametazona lietošanu var sākt, lietojot 20 mg 1. un 8. dienā.

Pediatriskā populācija

Panobinostats nav piemērots lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 18 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas ir spēcīgi CYP3A un/vai Pgp inhibitori, ieskaitot, bet ne tikai ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu posakonazolu un nefazodonu, panobinostata deva jāsamazina līdz 10 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja ir nepieciešama ilgstoša ārstēšana ar CYP3A4 inhibitoru, panobinostata devas palielināšanu no 10 mg uz 15 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuri saņem zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāizvairās no ārstēšanas ar panobinostatu, jo trūkst drošuma datu un pieredzes šajā pacientu populācijā.

Ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nedrīkst uzsākt pacientiem, kuri blakusparādību dēļ jau ir saņēmuši samazinātu panobinostata devu. Ja no tā nav iespējams izvairīties, pacienti ir rūpīgi jānovēro un atbilstoši klīniskajām indikācijām ir jāapsver turpmāka devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Farydak jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā tikai plānotajās dienās vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu) un tās nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai sakošļāt. Ja deva ir izlaista, to var lietot līdz 12 stundām pēc noteiktā laika. Ja ir vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu devu, bet jālieto nākamā parastā nozīmētā deva.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Panobinostatu lieto kombinētas terapijas veidā, tādēļ pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jāiepazīstas ar informāciju par bortezomiba un deksametazona lietošanu.

Formelementu skaita samazināšanās asinīs

Ar panobinostatu ārstētajiem pacientiem ir novērotas hematoloģiskas blakusparādības, tajā skaitā smaga trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija (3.–4. pakāpe pēc CTC klasifikācijas). Tādēļ pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jānosaka pilna asinsaina, kas terapijas laikā bieži jākontrolē (īpaši pirms katras bortezomiba injekcijas, kā noteikts tā zāļu aprakstā).

Pirms terapijas uzsākšanas trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l, un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥1,0 x 109/l. Pirms jebkura terapijas cikla sākuma trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).

III fāzes pētījumā trombocītu skaits līdz sākotnējam parasti atjaunojās līdz nākamā 21 dienu cikla sākumam (skatīt 1. attēlu). Mediānais laiks līdz 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sākumam bija viens mēnesis, un mediānais laiks līdz atlabšanai bija 12 dienas.

1. attēls.

Trombocītu skaita mediāna laika gaitā (pētījums D2308, drošuma datu kopa,

 

1.-8. cikls)

Trombocīti 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Cikls:Diena

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN= panobinostats

BTZ= bortezomibs

Dex = deksametazons

Pacientiem ar 3. pakāpes trombocitopēniju pēc CTC klasifikācijas (trombocītu skaits <50 x 109/l kopā ar asiņošanu) panobinostata lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina nākamā deva. Atkarībā no klīniskajām indikācijām var būt nepieciešamas trombocītu transfūzijas (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

Pacientiem panobinostata terapijas laikā ir ziņots par asiņošanu. 4,2% pacientu ir ziņots par 3. vai 4. pakāpes asiņošanu pēc CTC klasifikācijas, tajā skaitā par letālas kuņģa-zarnu trakta un plaušu

asiņošanas gadījumiem. Tādēļ ārstiem un pacientiem jāzina par paaugstinātu trombocitopēnijas risku un asiņošanas iespējamību, īpaši pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai tiem, kuri ilgstoši lieto antikoagulantus.

Infekcijas

Panobinostatu lietojušajiem pacientiem ir ziņots par lokālām un sistēmiskām infekcijām, tajā skaitā pneimoniju, citām bakteriālām infekcijām, invazīvām sēnīšu infekcijām, piemēram, aspergilozi vai kandidozi, un vīrusu infekcijām, tajā skaitā B hepatīta un Herpes simplex vīrusa infekcijām. Dažas no šīm infekcijām (piemēram, pneimonija) ir bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, kā arī elpošanas vai vairāku orgānu mazspēju) un ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāatzīmē, ka, lai gan 3. un 4. pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 28% un 7% pacientu, febrila neitropēnija ir novērota 1% pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem un pacientiem jāzina, ka panobinostats paaugstina infekcijas risku.

Ar Farydak nedrīkst sākt ārstēt pacientus, kuriem ir aktīvas infekcijas. Pirms terapijas uzsākšanas ir jāizārstē pacientam esošās infekcijas. Panobinostata terapijas laikā pacienti jākontrolē, vai nerodas infekciju pazīmes un simptomi. Ja tiek noteikta infekcijas diagnoze, nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija infekcijas ārstēšanai un jāapsver nepieciešamība uz laiku vai pilnībā pārtraukt Farydak lietošanu.

Ja tiek noteikta invazīvas sistēmiskas sēnīšu infekcijas diagnoze, panobinostata lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ar Farydak ārstētiem pacientiem ir ziņots par izteiktu slikta dūšu, caureju, aizcietējumu un vemšanu, kuras dēļ dažkārt ir jālieto pretvemšanas un pretcaurejas līdzekļi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā periodiski jākontrolē šķidruma un elektrolītu līmenis, īpaši kālija, magnija un fosfātu līmenis, un tas ir jākoriģē saskaņā ar klīniskajām indikācijām, lai nepieļautu iespējamu organisma dehidratāciju un elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc ārsta ieskatiem un saskaņā ar vietējo klīnisko praksi var apsvērt profilaktisku pretvemšanas līdzekļu, piemēram, prohlorperazīnu, lietošanu. Pretvemšanas līdzekļi ar zināmu QT intervāla pagarināšanās risku, piemēram, dolasetrons, granisetrons, ondansetrons un tropisetrons, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Parādoties pirmajām asu vēdera sāpju, šķidras vēdera izejas vai caurejas pazīmēm, pacientam ir ieteicama terapija ar pretcaurejas līdzekļiem (piemēram, loperamīdu) vai jebkura papildu ārstēšana saskaņā ar vietējām ārstēšanas vadlīnijām. Pēc vajadzības var izmantot atbilstošu aizstājterapiju ar intravenozi ievadāmiem šķidrumiem un elektrolītiem. Zāles ar caureju veicinošām īpašībām jālieto piesardzīgi, jo var pastiprināties caureja. Pacientiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, lai apspriestu jebkura caureju veicinoša līdzekļa lietošanu.

Elektrokardiogrammas izmaiņas

Panobinostats var pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu).

III fāzes klīniskajā pētījumā pēc 20 mg lielu Farydak devu lietošanas kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu nebija ziņots par QTcF intervāla pagarināšanās līdz >500 msek gadījumiem. Apvienotie klīniskie dati par vairāk nekā 500 pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata monoterapiju dažādās devās un dažādu indikāciju gadījumā, liecina, ka 3. pakāpes QTc intervāla pagarināšanās (pēc CTC klasifikācijas; QTcF >500 msek) kopējā sastopamība bija aptuveni 1%, bet pēc 60 mg lielu vai lielāku devu lietošanas tā bija 5% vai lielāka. Torsades de pointes gadījumi nav novēroti.

Papildanalīzes rezultāti liecina, ka QTc intervāla pagarināšanās risks ar laiku nepaaugstinās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas ar Farydak uzsākšanas QTcF jābūt <480 msek.

Pirms terapijas uzsākšanas, kā arī periodiski tās laikā atbilstoši jākontrolē elektrolītu (piemēram, kālija, magnija un fosfora) līmenis un EKG, īpaši pacientiem ar smagām blakusparādībām kuņģa- zarnu traktā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Farydak piesardzīgi jālieto pacientiem ar pagarinātu QTc intervālu vai nozīmīgu tā pagarināšanās risku. Tas attiecas uz pacientiem ar:

pagarināta QT intervāla sindromu;

nekontrolētu vai nozīmīgu sirds slimību, tajā skaitā pēc nesen bijuša miokarda infarkta, pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju.

Vienlaicīgi lietojot zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Devas pielāgošana nepieciešama gadījumos, ja vienlaicīgi lieto līdzekļus, kas var paaugstināt panobinostata koncentrāciju plazmā, piemēram, spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. un 4.2. apakšpunktu).

Hepatotoksicitāte

Panobinostata lietošanas laikā pacientiem ir ziņots par aknu darbības traucējumiem, galvenokārt vieglu pārejošu aminotransferāžu un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos.

Pirms terapijas uzsākšanas, kā arī tās laikā regulāri jākontrolē aknu darbība. Ja aknu funkcionālo testu rezultāti norāda uz patoloģijām atbilstoši NCI-CTEP klasifikācijai, pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana, un pacients jānovēro, līdz aknu darbības rādītāju vērtības atjaunojas līdz normai vai līmenim pirms terapijas. Panobinostatu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieredzes un drošuma datu par lietošanu šajā populācijā. Jāapsver arī nepieciešamība pielāgot bortezomiba devu (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un 6. tabulu).

Gados vecāku pacientu populācija

Pacientus pēc 65 gadu vecuma ieteicams biežāk kontrolēt, īpaši vai nerodas trombocitopēnija un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem pēc 75 gadu vecuma atkarībā no viņu vispārējā stāvokļa un blakusslimībām var būt jāapsver kombinētās shēmas sastāvdaļu sākumdevas vai to lietošanas shēmu pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 induktori

Spēcīgi induktori var samazināt panobinostata efektivitāti, tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru, ieskaitot, bet ne tikai karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu, lietošanas (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto panobinostatu kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu, ir jālieto ļoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi trīs mēnešus pēc ārstēšanās beigām (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu un bortezomiba un deksametazona zāļu aprakstu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekli, papildus ir jāizmanto kontracepcijas barjermetodi.

Hipotireoze

Pētījumā D2308 tika ziņots par hipotireozi 8 no 381 pacienta, kurš ārstēts ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju, no kuriem 2 bija nepieciešama ārstēšana. Vairogdziedzera un hipofīzes funkcija jākontrolē, nosakot hormonu līmeni (piemēram, brīvo T4 un TSH) atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farydak metabolisms notiek gan ar CYP nepastarpinātu, gan ar CYP pastarpinātu procesu palīdzību. Aptuveni 40% panobinostata metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību. Metabolisms ar CYP2D6 un 2C19 starpniecību ir maznozīmīgs. Tādēļ zāles, kas var ietekmēt CYP3A4 enzīmu aktivitāti, var izmainīt panobinostata farmakokinētiku. Panobinostats ir P-gp substrāts,

Zāles, kas var paaugstināt panobinostata koncentrāciju plazmā

Vienas 20 mg panobinostata devas lietošana vienlaicīgi ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu palielināja panobinostata Cmax un AUC attiecīgi 1,6 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar monoterapijas veidā lietotu panobinostatu.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 un/vai P-gp inhibitori, ieskaitot, bet ne tikai ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, posakonazolu un nefazodonu, panobinostata deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem jādod norādījumi izvairīties uzturā lietot karambolas, greipfrūtus un to sulu, kā arī granātābolus un to sulu, jo ir zināms, ka šie produkti inhibē citohroma P450 3A enzīmus un var palielināt panobinostata biopieejamību.

Zāles, kas var pazemināt panobinostata koncentrāciju

Ar CYP3A4 starpniecību metabolizējas aptuveni 40% panobinostata. Multiplās mielomas klīniskajos pētījumos vienlaicīga deksametazona, kas atkarībā no devas lieluma ir vājš vai vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, lietošana par aptuveni 20% samazināja panobinostata iedarbību. Paredzams, ka spēcīgiem induktoriem būs izteiktāka ietekme, un ka tie var mazināt panobinostata efektivitāti, tādēļ ir jāizvairās vienlaikus lietot spēcīgus CYP3A4 induktorus, ieskaitot, bet ne tikai, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var paaugstināt panobinostats

Panobinostats attiecīgi 1,8 un 1,6 reizes palielināja CYP2D6 substrāta dekstrometorfāna Cmax un AUC. Nevar izslēgt, ka uz jutīgāku CYP2D6 substrātu ietekme var būt lielāka. No panobinostata lietošanas ir jāizvairās pacientiem, kuri jau saņem CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu (ieskaitot, bet ne tikai pimozīdu). Lietojot Farydak vienlaicīgi ar jutīgiem CYP2D6 substrātiem, piemēram, atomoksetīnu, dekstrometorfānu, metoprololu, nebivololu, prefenazīnu un pimozīdu, deva jātitrē individuāliem CYP2D6 substrātiem, pamatojoties uz zāļu panesību un bieži kontrolējot pacientus, vai nerodas nevēlamas reakcijas.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var pazemināt panobinostats

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Šobrīd nav zināms, vai panobinostats var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Turklāt jāņem vērā samazinātas kontracepcijas efektivitātes risks, nozīmējot vienlaicīgi ar panobinostatu deksametazonu, kas ir zināms vājš vai vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, tāpat kā citi enzīmi un transportsistēmas. Sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus ir jālieto kontracepcijas barjermetode.

Dati, kas ļautu izslēgt risku, ka panobinostats var būt enzīma CYP3A4 vājš induktors kuņģa zarnu traktā, nav pieejami. Tas potenciāli varētu izraisīt nedaudz samazinātu jutīgu CYP3A4 substrātu iedarbību.

Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība

QT intervāla pagarināšanās

Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem datiem, panobinostats var pagarināt QT intervālu. Vienlaicīga antiaritmisko līdzekļu (tajā skaitā, bet ne tikai amiodarona, dizopiramīda, prokaīnamīda, hinidīna un sotalola) un citu vielu, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu (tajā skaitā, bet ne tikai hlorohīna, halofantrīna, klaritromicīna, metadona, moksifloksacīna, bepridila un pimozīda) lietošana nav ieteicama. Pretvemšanas līdzekļi ar zināmu QT intervāla pagarināšanās risku, piemēram, dolasetrons, granisetrons, ondansetrons un tropisetrons, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Ņemot vērā ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultātus, pastāv liela varbūtība, ka panobinostata lietošana grūtniecēm radīs augļa bojāejas un skeleta attīstības anomāliju risku. Sievietēm reproduktīvā vecumā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Farydak ir jāveic grūtniecības tests, un ārstēšanas laikā un trīs mēnešus pēc Farydak pēdējās devas lietošanas jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus ir jālieto kontracepcijas barjermetode.

Citostatiskās un citotoksiskas iedarbības dēļ panobinostats var ietekmēt ārstēšanās laikā radušos spermatozoīdu kvalitāti. Seksuāli aktīviem vīriešiem, kuri lieto Farydak, un viņu partnerēm vīrieša ārstēšanas laikā un sešus mēnešus pēc Farydak pēdējās devas lietošanas jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode.

Ja panobinostatu lieto vienlaicīgi ar deksametazonu, kas ir zināms vājš līdz vidēji spēcīgs CYP3A4, kā arī citu enzīmu un transportsistēmu induktors, jāņem vērā, ka var samazināties hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. Turklāt pašlaik nav zināms, vai panobinostats var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tādēļ sievietēm, kuras izmanto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto kontracepcijas barjermetode.

Grūtniecība

Klīniski pētījumi par Farydak lietošanu grūtniecības laikā nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Panobinostata citostatiskās un citotoksiskās iedarbības dēļ auglis var tikt pakļauts lielam riskam. Grūtniecības laikā Farydak drīkst lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver potenciālo risku auglim. Ja to lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei lietošanas laikā iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai panobinostats izdalās cilvēka pienā. Ņemot vērā zāļu citostatisko/citotoksisko iedarbību, ārstēšanās laikā ar Farydak bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pamatojoties uz neklīniskajos pētījumos iegūtajiem datiem, ārstēšana ar Farydak var vājināt vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Farydak maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc Farydak lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Dati par panobinostata drošumu ir iegūti kopumā par 451 multiplās mielomas pacientu, kas ārstēts ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju un 278 pacientiem, kas ārstēti ar panobinostatu monoterapijas veidā.

Tālāk aprakstītos drošuma datus pamato III fāzes klīniskajā pētījumā (“Panorama 1”) iegūtie rezultāti 381 multiplās mielomas pacientam, kas ārstēts ar 20 mg panobinostata vienu reizi dienā, trīs reizes nedēļā, 2 nedēļas un 1 vienu nedēļu atpūtas periodu, kombinējot to ar bortezomibu un deksametazonu. Pētījuma laikā iedarbības ilguma mediāna bija 5,0 mēneši. 15,7% pacientu bija pakļauti pētāmo zāļu iedarbībai ≥48 nedēļas.

Visbiežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija caureja, nespēks, slikta dūša un vemšana.

Terapijas izraisītā hematoloģiskā toksicitāte izpaudās kā trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija un limfopēnija.

1,3% pacientu tika reģistrēts QTcF intervāls >480 un <500 msek, un 0,8% pacientu tika novērotas sākotnējā QTcF intervāla izmaiņas par >60 msek. Nevienam pacientam absolūtais QTcF intervāls nebija >500 msek.

Par sirds funkcijas traucējumiem (visbiežāk priekškambaru mirdzaritmiju, tahikardiju, sirdsklauvēm un sinusa tahikardiju) bija ziņots 17,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju, salīdzinot ar 9,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombināciju. Sinkopes gadījumi attiecīgi tika ziņoti 6,0% un 2,4% gadījumu.

Zāļu lietošana nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības tika pārtraukta 36,2% pacientu. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (NBP), kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija, bija caureja (4,5% gadījumu), astēnija un nespēks (katrs 2,9% gadījumu), kā arī pneimonija (1,3% gadījumu).

Ar pētījuma indikāciju (multiplo mielomu) nesaistītas nāves gadījumi ziņoti 6,8% ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar 3,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombināciju.

Klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

III fāzes pētījumā (“Panorama 1”) novērotās zāļu nevēlamās blakusparādības ir norādītas 7. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmas grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt katras nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

7. tabulā ietvertas nevēlamās blakusparādības, kas radās panobinostatu pievienojot bortezomiba un deksametazona kombinācijai. Biežuma kategorijas atspoguļo nevēlamās blakusparādības visu zāļu kombinācijai, t.i. panobinostats+bortezomibs+deksametazons. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar bortezomiba vai deksametazona terapiju, lūdzu skatīt attiecīgajos zaļu aprakstos.

7. tabula. III fāzes pētījumā multiplās mielomas pacientiem novērotās zāļu nevēlamās blakusparādības panobinostatam

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas, pneimonija

 

Bieži

Septisks šoks, urīnceļu infekcija, vīrusu infekcija,

 

 

mutes herpes, Clostridium difficile izraisīts kolīts,

 

 

vidusauss iekaisums, celulīts, sepse, gastroenterīts,

 

 

dziļo elpceļu infekcijas, kandidoze

 

Retāk

Sēnīšu pneimonija, B hepatīts, aspergiloze

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Pancitopēnija, trombocitopēnija, anēmija,

sistēmas traucējumia

 

leikopēnija, neitropēnija, limfopēnija

Endokrīnās sistēmas

Bieži

Hipotireoze

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hipofosfatēmijaa,

traucējumi

 

hiponatrēmijaa, hipokaliēmijaa

 

Bieži

Hiperglikēmija, dehidratācija, hipoalbuminēmija,

 

 

šķidruma aizture, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

 

 

hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Reibonis, galvassāpes

 

Bieži

Intrakraniāla asiņošana, sinkope, trīce, disgeizija

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktīvas asiņošana

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Bradikardija, priekškambaru fibrilācija, sinusa

 

 

tahikardija, tahikardija, sirdsklauves

 

Retāk

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Hipotensija

traucējumi

Bieži

Hipertensija, hematoma, ortostatiska hipotensija

 

Retāk

Hemorāģisks šoks

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Klepus, aizdusa

traucējumi, krūšu kurvja

Bieži

Elpošanas mazspēja, trokšņi plaušās, sēkšana,

un videnes slimības

 

deguna asiņošana

 

Retāk

Plaušu asiņošana, asiņu spļaušana

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā,

traucējumi

 

dispepsija

 

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, asiņaini izkārnījumi,

 

 

gastrīts, heilīts, vēdera pūšanās, sausa mute,

 

 

meteorisms

 

Retāk

Kolīts, asiņu vemšana, sāpes kuņģa-zarnu traktā

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Aknu darbības traucējumi, hiperbilirubinēmijaa

sistēmas traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

Ādas bojājumi, izsitumi, eritēma

bojājumi

Retāk

Petēhijas

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Locītavu tūska

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

Nieru mazspēja, hematūrija, urīna nesaturēšana

sistēmas traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nogurums, perifēra tūska, pireksija, astēnija

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Bieži

Drebuļi, savārgums

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Bieži

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, samazināts

 

 

glomerulārās filtrācijas ātrums, paaugstināts

 

 

sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, pagarināts

 

 

QT intervāls kardiogrammā, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīsa, paaugstināts

 

 

alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenisa,

 

 

paaugstināts aspartātaminotransferāzes (AsAT)

 

 

līmenisa

a Biežumu pamato laboratorisko parametru vērtības.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kuņģa-zarnu trakts

Viena no visbiežāk novērotajām nevēlamajām reakcijām ir toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas galvenokārt izpaužas kā caureja, slikta dūša un vemšana. Tomēr ir ziņots, ka šo reakciju dēļ terapiju pārtrauca relatīvi neliela pacientu daļa – caurejas dēļ 4,5% pacientu, un sliktas dūšas un vemšanas dēļ pa 0,5% pacientu. Pacientiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, ja rodas izteikta toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, turklāt var būt jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija

Multiplās mielomas īpašību dēļ un saistībā ar panobinostata un tā kombinācijas ar bortezomibu hematotoksicitāti bieži tiek novērota trombocitopēnija, bieži arī smaga. 256 pacientiem radās 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija (saskaņā ar CTC), un mediānais laiks līdz tās sākumam bija viens mēnesis. Tomēr trombocitopēnija ir pārejoša (mediānais laiks līdz atlabšanai ir 12 dienas), un to ir iespējams kontrolēt, pielāgojot devu un pārtraucot terapiju kopā ar trombocītu transfūziju vai bez tās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanās laikā 33,3% pacientu panobinostata, bortezomiba un deksametazona grupā un 10,3% pacientu placebo, bortezomiba un deksametazona grupā saņēma trombocītu masas pārliešanu.

Trombocitopēnijas dēļ terapija ir jāpārtrauc reti (1,6% pacientu). Vairumam pacientu, kuriem bija trombocitopēnija, nebija asiņošanas. 20,7% pacientu bija asiņošana, visbiežāk deguna asiņošana (4,7%), hematoma (2,6%) un konjunktīvas asiņošana (2,1%). 3. vai 4. pakāpes asiņošana (saskaņā ar CTC) bija 4,2% pacientu, un tā visbiežāk izpaudās kā kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pieci pacienti (1,3%) ir miruši ar asiņošanu saistītu gadījumu dēļ. No pacientiem, kuri miruši asiņošanas dēļ, vienam pacientam bija 4. pakāpes trombocitopēnija, trim pacientiem bija 3. pakāpes trombocitopēnija un vienam pacientam bija 1. pakāpes trombocitopēnija.

Neitropēnija

Ņemot vērā pētījuma laikā noteiktos laboratoriskos rādītājus, neitropēnija ir bieži novērota parādība (visu pakāpju – 75% gadījumu). Pirmreizēja neitropēnija visbiežāk bija 3. pakāpes (28% gadījumu), un ievērojami retākos gadījumos (6,6%) tā bija 4. pakāpes. Lai gan neitropēnija attīstījās daudziem pacientiem, febrila neitropēnija radās tikai daļai ārstēto pacientu (1,0% pacientu gan visu pakāpju, gan 3. un 4. pakāpes saskaņā ar CTC). Pacientiem ar neitropēniju ir nosliece uz infekcijām, galvenokārt augšējo elpceļu infekcijām un pneimoniju. Neitropēnijas dēļ terapiju pārtrauca tikai 0,3% pacientu.

Nogurums un astēnija

Par nogurumu un astēniju ir ziņots attiecīgi 41,2% un 22,0% pacientu. Par 3. un 4. pakāpes nespēku

(saskaņā ar CTC) ir ziņots attiecīgi 15,7% un 1,3% pacientu. 3. pakāpes astēnija ir novērota 9,4% pacientu, bet 4. pakāpes astēnija (saskaņā ar CTC) nav novērota nevienam pacientam. Noguruma un astēnijas dēļ terapiju pārtrauca 2,9% pacientu.

Infekcijas

Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu ir infekciju risks. Iespējamie veicinošie faktori var būt ķīmijterapija vai cilmes šūnu transplantācija anamnēzē, slimības raksturs vai ar Farydak lietošanu saistītā neitropēnija vai limfopēnija. Visbiežāk ziņotās infekcijas bija augšējo elpceļu infekcijas, pneimonija un nazofaringīts. Ir ziņots par pneimonijas vai sepses izraisītas nāves gadījumiem. Ziņots, ka infekciju dēļ terapiju pārtrauca 5% pacientu.

QT intervāla pagarināšanās un novirzes EKG

Parasti novēroja vieglu QTc intervāla pagarināšanos – 10,8% pacientu ziņoja par QTcF intervālu >450–≤480 msek, un 14,5% pacientu novērotā maksimālā sākotnējā QTcF intervāla pagarināšanās bija >30–≤60 msek. Nevienam pacientam nav novērots QTcF intervāls >500 msek.

Pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju ir ziņots par novirzēm EKG (elektrokardiogrammā), un tās galvenokārt ir saistītas ar ST-T depresiju (21,7%) un T viļņa izmaiņām (39,6%). Neatkarīgi no notikumu secības, par sinkopi ziņots 9% pacientu ar ST- T depresiju, 7,2% pacientu ar T viļņa izmaiņām un 4,9% pacientu, kuriem nebija neviena no šīm novirzēm EKG. Tāpat ir ziņots par koronāro sirds slimību (ieskaitot miokarda infarktu un išēmiju)

4,5% pacientu ar ST-T depresiju, 4,8% pacientu ar T viļņa izmaiņām un 2,7% pacientu, kuriem nav neviena no šīm novirzēm.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

Ar pētījuma indikāciju nesaistītu nāve gadījumu sastopamība ≥65 gadus veciem pacientiem bija 8,8% salīdzinājumā ar 5,4% <65 gadus vecajiem pacientiem.

Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ pārtrauca terapiju, radās 30%, 44% un 47% pacientu attiecīgi <65 gadus, 65–75 gadus un ≥75 gadus veciem pacientiem. Biežāk novērotās 3.–4. pakāpes blakusparādības (procenti norādīti attiecīgi <65 gadus, 65–75 gadus un ≥75 gadus veciem pacientiem) bija šādas: trombocitopēnija (60%, 74% un 91%), anēmija (16%, 17% un 29%), caureja (21%, 27% un 47%) un nespēks (18%, 28% un 47%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos iegūtā pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Novērotās nevēlamās reakcijas atbilda drošuma īpašībām un galvenokārt bija saistītas ar hematoloģiskiem un kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem, piemēram, trombocitopēnija, pancitopēnija, caureja, slikta dūša, vemšana un anoreksija. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē sirdsdarbība un jāvērtē elektrolītu līdzsvars un trombocītu skaits, kā arī pēc nepieciešamības jānodrošina uzturoša terapija. Nav zināms, vai panobinostats ir dializējams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX42

Darbības mehānisms

Farydak ir histona deacetilāzes (HDAC) inhibitors, kas nanomolārās koncentrācijās inhibē HDAC enzīma aktivitāti. HDAC katalizē acetilgrupas atdalīšanu no histona lizīna atliekām un dažiem ne- histonu proteīniem. HDAC aktivitātes inhibēšana izraisa pastiprinātu histona proteīnu acetilēšanu – epiģenētiskas izcelsmes izmaiņas, kas izraisa hromatīna atbrīvošanos, un tas savukārt izraisa transkripcijas aktivāciju. In-vitro panobinostats izraisīja acetilēto histonu un citu proteīnu uzkrāšanos, inducējot šūnas cikla apstāšanos un/vai dažu izmainītu šūnu apoptozi. Acetilēto histonu paaugstināts līmenis ir novērots ksenotransplantātu modeļos no pelēm, kuras ārstētas ar panobinostatu. Panobinostatam piemīt lielāka citotoksicitāte pret audzēja šūnām nekā pret normālām šūnām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Audzēja šūnu apstrāde ar panobinostatu izraisīja no devas atkarīgu H3 un H4 histona acetilēšanās pastiprināšanos gan in vitro, gan preklīniskajos dzīvnieku modeļu ksenotransplantātos, un tas norāda uz mērķtiecīgu inhibīciju. Turklāt panobinostata iedarbība izraisīja pastiprinātu galvenā G1 blokādes un diferenciācijas mediatora audzēja p21CDKNIA supresorgēna (no ciklīna atkarīgā kināzes inhibitorgēna 1/p21) ekspresiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu un refraktāru recidivējošu multiplo mielomu (pētījums D2308 – “Panorama 1”)

Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas efektivitāte un drošums ir vērtēts nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru III fāzes pētījumā pacientiem ar recidivējošu vai recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši 1-3 terapijas shēmas.

Pacienti saņēma panobinostatu (20 mg iekšķīgi vienu reizi dienā, trīs reizes nedēļā, 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļu atpūtas periods) kombinācijā ar bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenozas injekcijas veidā) un deksametazonu (20 mg). Zāles lietoja ne vairāk kā 16 ciklus (skatīt 1. un 2. tabulu).

Kopā 768 pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vai nu panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (n=387), vai placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (n=381), stratificējot pēc iepriekšējas bortezomiba lietošanas [jā (n=336 (43,8%)) vai nē (n=432 (56,3%))] un iepriekš saņemto pretmielomas zāļu shēmu skaita [1 iepriekš saņemta shēma (n=352; (45,8%)) un 2 –3 iepriekš saņemtas zāļu shēmas (n=416( 54,2%))]. Demogrāfiskie un slimības sākotnējie raksturlielumi abās pētījuma grupās bija labi līdzsvaroti un salīdzināmi.

Pacientu vecuma mediāna bija 63 gadi (28–84 gadi), un 42,1% pacientu bija vecāki par 65 gadiem. 53,0% visu pacientu bija vīrieši. Pētījuma populācijā bija 65,0% eiropeīdu, 30,2% aziātu un 2,9% melnādainu pacientu. 93% pacientu ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0–1. Iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna bija 1,0. Vairāk nekā pusei pacientu (57,2%) bija transplantētas cilmes šūnas, un 62,8% pacientu bija recidīvi pēc iepriekšējas pretvēža zāļu terapijas (piemēram, melfalāna (79,6%), deksametazona (81,1%), talidomīda (51,2%), ciklofosfamīda (45,3%), bortezomiba (43,0%), bortezomiba un deksametazona kombinācijas (37,8%) vai lenalidomīda (20,4%)). Vairāk nekā trešdaļai (35,8%) pacientu pirms terapijas bija recidivējoša un refraktāra slimība.

Mediānais novērošanas laiks panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā bija 28,75 mēneši, bet placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā – 29,04 mēneši.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) saskaņā ar modificētajiem Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (mEBMT – modified European Bone Marrow Transplant Group) kritērijiem un pētnieka vērtējumu. Pamatojoties uz pilnas analīzes kopas (FAS – full analysis set) rezultātiem, PFS vispārējā pacientu populācijā dažādās terapijas grupās statistiski nozīmīgi atšķīrās (stratificētā log-rank testa p vērtība <0,0001, 37% riska samazināšanās panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā salīdzinājumā ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupu) (Riska attiecība = 0,63 (95% TI: 0,52– 0,76)). PFS mediāna (95% TI) bija attiecīgi 12,0 (10,3–12,9) mēneši un 8,1 (7,6–9,2) mēneši.

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS – overall survival). OS statistiski būtiski neatšķīrās divās ārstēšanas grupās. OS mediāna bija 40,3 mēneši panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 35,8 mēneši placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (Riska attiecība: 0,94 (95 %TI: 0,78, 1,14)).

No iepriekš noteiktas apakšgrupas ar pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli (N=193), 76% pacientu iepriekš bija saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas. Šajā pacientu apakšgrupā (N=147), mediānais ārstēšanās ilgums panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā bija 4,5 mēneši un 4,8 mēneši placebo, bortezomiba un deksametazona grupā. PFS mediāna (95% TI) bija 12,5 mēneši (7,26, 14,03) panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 4,7 mēneši (3,71, 6,05) placebo, bortezomiba un deksametazona grupā [RA: 0,47 (0,31, 0,72)]. Iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna šiem pacientiem bija 3. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 8. tabulā, un Kaplana-Meijera PFS līknes ir redzamas 2. attēlā.

8. tabula. Dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

 

Farydak

 

Placebo

 

Bortezomibs un deksametazons

Bortezomibs un deksametazons

 

N=73

 

N=74

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

Mediāna, mēneši [95% TI]

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

Riska attiecība [95% TI]1

 

0,47 (0,31, 0,72)

1 Riska attiecība ir iegūta no stratificēta Koksa (Cox) modeļa.

2. attēls.

Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne multiplās mielomas

 

pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar

 

bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

bez slimības progresēšanas

% varbūtība

Dzīvildzes

 

 

 

 

 

 

 

Cenzēšanas laiks

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

Aprēķinātais risks= 0,47

95% TI [0,31; 0,72] Log-rank p-vērtība=0,0003 Kaplana- Meijera mediānas

PAN+BTZ+Dex: 12,48 mēneši PBO+BTZ+Dex: 4,70 mēneši

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Laiks (mēneši)

Riska pacientu skaits

Laiks (mēneši)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= panobinostats

PBO= placebo

BTZ= bortezomibs

Dex = deksametazons

Pacientu apakšgrupā, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli (n=147), kopējās atbildes reakcijas rādītājs, izmantojot mEBMT kritērijus, bija 59% panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 39% placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā. Atbildes reakcijas rādītāji ir apkopoti

9. tabulā.

9. tabula. Atbildes reakcijas rādītāji multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

 

Farydak

Placebo

 

Bortezomibs un deksametazons

Bortezomibs un deksametazons

 

N=73

N=74

Kopējā atbildes reakcija

(59%)

(39%)

[95% TI]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Pilnīga atbildes reakcija

(8%)

 

Gandrīz pilnīga atbildes

(14%)

(8%)

reakcija

 

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija

(37%)

(31%)

Klīniskā efektivitāte pret bortezomibu refraktāras multiplās mielomas pacientiem (pētījums DUS71 – “Panorama 2”)

Pētījums DUS71 bija divu posmu, vienas grupas, atklāts, daudzcentru, II fāzes perorāla panobinostata (20 mg) kombinācijā ar bortezomibu (1,3 mg/m2) un deksametazonu (20 mg) pētījums 55 pacientiem ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri bija refraktāri pret bortezomibu un iepriekš bija saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas. Pacientiem bija jābūt saņēmušiem IMiD (lenalidomīdu vai talidomīdu). Refraktaritāte pret bortezomibu bija definēta kā slimības progresēšana 60. dienā vai

60 dienu laikā pēc pēdējās bortezomibu saturošās zāļu shēmas saņemšanas.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējās atbildes reakcijas rādītāja (ORR) novērtējums saskaņā ar mEBMT kritērijiem pēc 8 terapijas cikliem.

Pacienti iepriekš bija saņēmuši intensīvu terapiju un vairākas zāļu shēmas (mediāna 4, diapazons 2– 11). Visi 55 pacienti iepriekš bija ārstēti ar bortezomibu un vismaz vienu IMiD (ar lenalidomīdu – 98,2%, ar talidomīdu – 69,1%). Vairumam (63,6%) pacientu iepriekš bija veikta transplantācija.

Pētāmo zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 4,6 mēneši (diapazons: 0,1–24,1 mēnesis). Pacienti sasniedza ORR (≥PR – daļēju atbildes reakciju) 34,5% un 52,7% (≥MR – minimālu atbildes reakciju)). Laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 1,4 mēneši, un tās ilguma mediāna bija

6,0 mēneši. OS mediāna bija 17,5 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošu vēzi panobinostats pēc iekšķīgas lietošanas strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, un Tmax ir līdz divām stundām. Iekšķīgi lietota panobinostata absolūtā biopieejamība bija aptuveni 21%. Pēc iekšķīgas lietošanas panobinostata farmakokinētika 10–30 mg devu diapazonā ir lineāra, bet pēc lielāku devu lietošanas AUC palielinās mazāk nekā proporcionāli devai.

Panobinostata kopējā iedarbība un tās atšķirības dažādiem pacientiem nemainījās atkarībā no tā, vai zāles lietoja pirms vai pēc ēšanas, tomēr pēc to lietošanas pēc ēšanas (t.i., gan pēc normālām brokastīm, gan pēc brokastīm ar lielu taukvielu saturu) Cmax samazinājās par <45% un Tmax pagarinājās par 1–2,5 stundām. Tā kā ēšana neietekmēja panobinostata kopējo biopieejamību (AUC), vēža pacienti to var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Panobinostats vidēji spēcīgi (aptuveni 90%) saistās ar cilvēka plazmas proteīniem. In vitro tā daļa eritrocītos neatkarīgi no koncentrācijas ir 0,60. Pamatojoties uz galīgajiem parametru aprēķina rezultātiem populācijas farmakokinētikas analīzē, koncentrācijas līdzsvara stāvoklī panobinostata izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 1 000 litru.

Biotransformācija

Panobinostats plaši metabolizējas, un liela daļa devas tiek metabolizēta pirms nonākšanas sistēmiskajā cirkulācijā. Ar panobinostata biotransformāciju saistītie metabolisma mehānismi ir reducēšanās, hidrolīze, oksidēšanās un glikuronizēšanās. Panobinostata oksidatīvajam metabolismam ir vismazākā nozīme, un ar šī procesa palīdzību eliminējas aptuveni 40% devas. Galvenais ar oksidēšanos saistītais enzīms ir citohroms P450 3A4 (CYP3A4), un nedaudz var būt iesaistīts arī CYP2D6 un 2C19.

Panobinostats veido no 6 līdz 9% no zāļu izraisītas iedarbības plazmā. Tiek uzskatīts, ka visu panobinostata farmakoloģisko aktivitāti nodrošina pamatviela.

Eliminācija

Pēc vienas ar [14C] iezīmētas panobinostata devas iekšķīgas lietošanas 29–51% ievadītās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, un 44–77% ar izkārnījumiem. Neizmainīts panobinostats urīnā veidoja <2,5% devas, bet izkārnījumos– <3,5% devas. Pārējais daudzums bija metabolītu veidā. Panobinostata šķietamais klīrenss (CLR/F) caur nierēm bija diapazonā no 2,4 līdz 5,5 l/h. Pamatojoties uz galīgajiem parametru aprēķina rezultātiem populācijas FK analīzē, panobinostata terminālais izvadīšanas pusperiods ir aptuveni 37 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Panobinostata lietošana multiplās mielomas pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav vērtēta.

Gados vecāku pacientu populācija

III fāzes klīniskajā pētījumā 162 no 387 pacientiem bija 65 gadus veci vai vecāki. Saskaņā ar apvienotajiem rezultātiem, kas iegūti 10 mg–80 mg lielu panobinostata devu lietošanas monoterapijas veidā pētījumos, panobinostata iedarbība 65 gadus vecu vai jaunāku pacientu plazmā bija līdzīga tai, kas tika novērota pacientiem pēc 65 gadu vecuma.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu ietekme uz panobinostata farmakokinētiku ir vērtēta I fāzes pētījumā 24 pacientiem ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar NCI-

CTEP klasifikāciju) panobinostata iedarbība plazmā palielinājās par attiecīgi 43% un 105%. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nieru darbības traucējumu ietekme uz panobinostata farmakokinētiku ir vērtēta I fāzes pētījumā 37 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem un atšķirīgu nieru darbību. Ņemot vērā sākotnējo urīna kreatinīna klīrensu, viegli, vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi nepalielināja panobinostata iedarbību plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Žurkām un suņiem pēc panobinostata lietošanas toksicitātes primārie mērķa orgāni bija eritropoētiskā, mielopoētiskā un limfātiskā sistēma. Vairogdziedzera izmaiņas, ieskaitot hormonu izmaiņas suņiem (pazemināts trijodtironīna (T3) līmenis) un žurkām (pazemināts trijodtironīna (T3) līmenis, tetrajodtironīna (T4) (vīriešu dzimumam) līmenis un vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis) tika novērots koncentrācijā, kas atbilst 7-220% iedarbībai no klīniski novērotā AUC cilvēkiem.

Kancerogenitāte un mutagenitāte

Panobinostata kancerogenitāte nav pētīta. In vitro panobinostats bija mutagēns Eimsa testā un saistībā ar endoreduplikāciju cilvēka perifēro asiņu limfocītos, kā arī izraisījis peļu limfomas L5178 šūnu DNS bojājumus in vivo pētījumā “COMET”. Minētais tiek saistīts ar panobinostata farmakoloģisko iedarbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurku mātītēm, lietojot ≥30 mg/kg devas, novēroja paaugstinātu augļa agrīnu rezorbciju. Suņiem novēroja prostatas atrofiju, kas kombinējas ar samazinātu sekretoro granulu skaitu, sēklinieku deģenerāciju, oligospermiju un palielinātu sēklinieku piedēkļa noārdīšanās produktu daudzumu, koncentrācija, kas atbilst 41-69% iedarbībai no klīniski novērotā AUC cilvēkiem. Pēc 4 nedēļu ilga atveseļošanās perioda šīs izmaiņas nebija pilnībā atgriezeniskas.

Pamatojoties uz datiem par dzīvniekiem, ir paredzams, ka panobinostata izraisītās augļa bojāejas un tā skeleta attīstības anomāliju riska varbūtība ir augsta. Embriju un augļa bojāeju, kā arī skeleta anomālijas (lieki krūšu kaula fragmenti, liekas ribas, sīku skeleta pārmaiņu sastopamības palielināšanās, novēlota pārkaulošanās un krūšu kaula pārmaiņas) novēroja, iedarbībai pārsniedzot 25% no klīniski novērotā AUC cilvēkiem.

Panobinostata ietekme uz dzemdībām un postnatālo augšanu un nobriešanu pētījumos ar dzīvniekiem netika vērtēta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Magnija stearāts

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Ciete, kukurūzas, preželatinēta

Kapsulas apvalks

Farydak 10 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Briljantzilais FCF (E133)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Farydak 15 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Farydak 20 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520) Šellakas glazūra

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/Alu blisteri pa 6 kapsulām.

Iepakojumi pa 6, 12 vai 24 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Farydak 10 mg cietās kapsulas

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg cietās kapsulas

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg cietās kapsulas

EU/1/15/1023/007-009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. gada 28. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas