Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Faslodex (fulvestrant) – Zāļu apraksts - L02BA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFaslodex
ATĶ kodsL02BA03
Vielafulvestrant
RažotājsAstraZeneca UK Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Faslodex 250 mg šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta (fulvestrant) 5 ml šķīduma.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains vai dzeltens viskozs šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Faslodex indicēts pēcmenopauzes sievietēm ar vietēji progresējošu vai metastatisku, estrogēna receptoru pozitīvu krūts vēzi slimības recidīva novēršanai pretestrogēnu papildterapijas laikā vai pēc tās vai tad, ja slimība progresē, veicot terapiju ar pretestrogēnu līdzekli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušām sievietēm (tostarp gados vecākiem cilvēkiem)

Ieteicamā deva ir 500 mg ik pēc viena mēneša, ar papildus 500 mg devas ievadīšanu divas nedēļas pēc sākotnējās devas.

Īpašas populācijas

Pie nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >30 ml/min) devas pielāgošana netiek ieteikta. Drošība un efektivitāte pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), nav pētīta, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.4).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tā kā fulvestranta iedarbība var būt paaugstināta, šiem pacientiem Faslodex jālieto ar piesardzību. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.2).

Pediatriskā populācija

Nav noteikta Faslodex drošība un efektivitāte bērniem no dzimšanas līdz18 gadiem. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti apakšpunktos 5.1 un 5.2, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Faslodex jāievada kā divas sekojošas 5 ml injekcijas, ievadot lēni (1 - 2 minūtes/injekcija) intramuskulāri vienā no sēžas muskuļiem (gluteālā apvidū).

Ja Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā (muguras-sēžas) apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ

jāievēro piesardzība.

Detalizētāku lietošanas instrukciju skatīt apakšpunktā. 6.6.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt apakšpunktu 4.6).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.2).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Faslodex uzmanīgi jālieto pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.2, 4.3 un 5.2).

Faslodex uzmanīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Intramuskulārā ievadīšanas veida dēļ Faslodex uzmanīgi jālieto, ārstējot pacientus, kuriem ir hemorāģiska diatēze, trombocitopēnija, vai tiem, kuri saņem antikoagulantu terapiju.

Trombembolijas gadījumi parasti novēroti sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, un tie ir novēroti klīniskajos pētījumos ar Faslodex (skatīt apakšpunktu 4.8). Tas jāņem vērā, izrakstot Faslodex riska pacientēm.

Saistībā ar Faslodex injekcijām ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā, arī par sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju, neiropātiskām sāpēm un perifēru neiropātiju. Kad Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Nav ilgtermiņa pētījumu datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Ņemot vērā fulvestranta darbības mehānismu, pastāv potenciāls osteoporozes risks.

Traucējoša ietekme uz analīzēm estradiola antivielu noteikšanai

Tā kā fulvestranta ķīmiskā struktūra ir līdzīga estradiola struktūrai, fulvestrants var traucēt izdarīt estradiola noteikšanas analīzes, kuru pamatā ir estradiola antivielu līmeņa noteikšana, un analīžu rezultāti var norādīt uz pseidopaaugstinātu estradiola līmeni.

Pediatriskā populācija

Faslodex nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un efektivitāti šai pacientu grupai (skatīt apakšpunktu 5.1).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskās mijiedarbības pētījums ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts) parāda, ka fulvestrants neinhibē CYP3A4. Klīniskās mijiedarbības pētījumos ar rifampicīnu (CYP3A4 induktors) un ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoru) nekonstatēja klīniski nozīmīgas fulvestranta klīrensa pārmaiņas. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto fulvestrantu un CYP3A4 inhibitorus vai induktorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanās laikā lietot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Faslodex ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.3). Pierādīts, ka pēc vienreizējas intramuskulāras devas ievadīšanas žurkām un trušiem fulvestrants šķērso placentu. Pētījumos ar

dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos, tostarp palielināta augļa anomāliju un nāves gadījumu sastopamība (skatīt apakšpunktu 5.3). Ja Faslodex lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim un iespējamo grūtniecības pārtraukšanās risku.

Zīdīšanas periods

Faslodex lietošanas laikā krūts barošana jāpārtrauc. Fulvestrants izdalās ar pienu žurku mātītēm zīdīšanas laikā. Nav zināms, vai fulvestrants izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Ņemot vērā nopietnu fulvestranta izraisītu blakusparādību iespēju zīdaiņiem, lietošana zīdīšanas laikā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Fertilitāte

Faslodex ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Faslodex neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tā kā lietojot Faslodex ļoti bieži ziņots par astēniju, pacientiem, kuriem rodas šī blakusparādība jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Šajā apakšpunktā apkopota informācijā par visām blakusparādībām, kas reģistrētas klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos un spontānajos ziņojumos. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir reakcijas injekcijas vietā, astēnija, slikta dūša un paaugstināts aknu enzīmu līmenis (AlAT, AsAT sārmainā fosfatāze).

Blakusparādību biežums tika noteikts apkopojot drošības analīzi Faslodex 500 mg terapijas grupai pētījumos CONFIRM (pētījums D6997C00002), FINDER 1 (pētījums D6997C00004), FINDER 2 (pētījums D6997C00006) un NEWEST (pētījums D6997C00003), salīdzinot Faslodex 500 mg ar Faslodex 250 mg. Blakusparādību sastopamības biežums tika noteikts ņemot vērā visus ziņotos gadījumus, neatkarīgi no pētnieka cēloņsakarību novērtējuma.

Tālāk norādītās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu grupai (OSG). Blakusparādību biežums norādīts sekojoši: ļoti bieži (1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Blakusparādību biežums

Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu grupām un sastopamības biežumam

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcijas

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Samazināts trombocītu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksijaa

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Vēnu trombembolijaa, karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

 

 

 

 

Bieži

Vemšana, caureja

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Ļoti bieži

Paaugtināts aknu enzīmu līmenis

traucējumi

 

(ALAT, ASAT, sārmainā fosfatāze) a

 

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis

 

 

 

 

Retāk

Aknu mazspējac, hepatīts,

 

 

paaugstināts GGT (gamma

 

 

glutamiltransferāzes) līmenis

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

 

 

 

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas

Bieži

Muguras sāpesa

bojājumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk

Vagināla moniliāze, leikoreja,

 

 

vagināla hemorāģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Astēnijaa, reakcijas injekcijas vietāb

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Retāk

Hemorāģijas injekcijas vietā, asins

 

 

izplūdumi/ hematomas injekcijas

 

 

vietā, sēžas nerva iekaisums,

 

 

neiralģijac, perifēra neiropātija

aIeskaitot blakusparādības, kurām tiešu saistību ar Faslodex nevar izvērtēt sakarā ar pamatā esošu slimību.

bPie reakcijas injekcijas vietā neietilpst hemorāģijas injekcijas vietā un asins izplūdumi/ hematomas injekcijas vietā, sēžas nerva iekaisums, neiralģija un perifēra neiropātija.

cŠāds notikums nav novērots būtiskākajos klīniskajos pētījumos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Biežums aprēķināts, izmantojot punkta aplēses 95% ticamības intervāla augšējo robežvērtību. Tas ir aprēķināts kā 3/560 (kur 560 ir pacientu skaits būtiskākajos klīniskajos pētījumos), kas atbilst biežuma kategorijai “retāk”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieredzes par pārdozēšanu cilvēkam. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka, lietojot lielākas fulvestranta devas, nenovēro citas reakcijas, izņemot tās, kas ir tieši vai netieši saistīta ar pretestrogēnu darbību (skatīt apakšpunktu 5.3). Pārdozēšanas gadījumā ieteicama simptomātiska un uzturoša terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas, pretestrogēnu līdzeklis, ATĶ kods: LO2BA03.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Fulvestrants ir konkurējošs estrogēnu receptoru (ER) antagonists ar līdzīgu afinitāti kā estradiolam. Fulvestrants bloķē estrogēnu trofisko iedarbību, nedarbojoties daļēji agonistiski (līdzīgi estrogēniem). Darbības mehānisms ir saistīts ar estrogēnu receptoru olbaltuma daļas nomākšanu.

Klīniskos pētījumos pēcmenopauzes perioda sievietēm ar primāru krūts vēzi pierādīja, ka fulvestrants nozīmīgi nomāc ER olbaltumu ER pozitīvos audzējos, salīdzinot ar placebo. Novēroja arī stipru progesterona receptoru ekspresijas mazināšanos, kā arī iekšējas estrogēniem agonistiskas iedarbības iztrūkumu. Tāpat arī pierādījās, ka neoadjuvanta fulvestranta 500 mg lietošana nomāc ER un proliferācijas marķieri Ki67 lielākā mērā nekā fulvestrants 250 mg pēcmenopauzes krūts vēža

gadījumā.

Klīniskā efektivitāte un drošība pie progresējoša krūts vēža

III fāzes klīniskais pētījums tika veikts 736 pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai slimība bija progresējusi pēc progresējušas slimības endokrīnās terapijas. Pētījumā piedalījās 423 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā (AE apakšgrupa) un 313, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi aromatāzes inhibitoru terapijas laikā (AI apakšgrupa). Šajā pētījuma tika salīdzināta Faslodex 500 mg (n=362) un Faslodex 250 mg (n=374) efektivitāte un lietošanas drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze bez slimības progresijas (DzBP), galvenie sekundārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija objektīvas reakcijas biežums (ORB), klīniskā ieguvuma biežums (KIB) un kopējā dzīvildze (KDz).CONFIRM pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 2.tabulā.

2. tabula. Primārā efektivitātes mērķa parametra (DzBP) un galveno sekundārās efektivitātes mērķa parametru rezultātu apkopojums CONFIRM pētījumā

Mainīgais

Aprēķina

Faslodex

Faslodex

Grupu salīdzinājums

 

lielums

metode;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

salīdzinājuma

(N=362)

(N=374)

 

 

 

 

Riska attiecība

95% TI

p-

 

veids

 

 

 

 

 

 

 

vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DzBP

K-M mediāna

 

 

 

 

 

 

mēnešos;

 

 

 

 

 

 

riska attiecība

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

6,5

5,5

0,80

0,68; 0,94

0,006

- AE apakšgrupa (n=423)

8,6

5,8

0,76

0,62; 0,94

0,013

- AI apakšgrupa (n=313)a

5,4

4,1

0,85

0,67; 1,08

0,195

KDzb

K-M mediāna

 

 

 

 

 

 

mēnešos;

 

 

 

 

 

 

riska attiecība

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

26,4

22,3

0,81

0,69; 0,96

0,016c

- AE apakšgrupa (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63; 0,99

0,038 c

- AI apakšgrupa (n=313)a

24,1

20,8

0,86

0,67; 1,11

0,241 c

Mainīgais

Aprēķina

Faslodex

Faslodex

Grupu salīdzinājums

 

lielums

metode;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

salīdzinājuma

(N=362)

(N=374)

 

 

 

 

Absolūtā atšķirība

95% TI

 

 

veids

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORBd

% pacienšu,

 

 

 

 

 

 

kam bija OR,

 

 

 

 

 

 

absolūtā

 

 

 

 

 

 

atšķirība %

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

13,8

14,6

-0,8

-5,8; 6,3

 

- AE apakšgrupa (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2; 9,3

 

- AI apakšgrupa (n=205)a

7,3

8,3

-1,0

-5,5; 9,8

 

Mainīgais

Aprēķina

Faslodex

Faslodex

Grupu salīdzinājums

 

lielums

metode;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

salīdzinājuma

(N=362)

(N=374)

 

 

 

 

Riska attiecība

95% TI

p-

 

veids

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtība

KIBe

% pacienšu,

 

 

 

 

 

 

kam bija KI;

 

 

 

 

 

 

absolūtā

 

 

 

 

 

 

atšķirība %

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

45,6

39,6

6,0

-1,1; 13,3

 

- AE apakšgrupa (n=423)

52,4

45,1

7,3

-2,2; 16,6

 

- AI apakšgrupa (n=313)a

36,2

32,3

3,9

-6,1; 15,2

 

aFaslodex ir indicēts pacientēm, kuru slimība ir recidivējusi vai progresējusi pēc anti-estrogēnu terapijas. AI apakšgrupas rezultāti ir nepārliecinoši.

bKDz novērtēta, veicot galīgās dzīvildzes analīzes, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

cNominālā p vērtība, nepielāgojot to rezultātu daudzveidībai, kas veidojusies starp sākotnējām kopējās dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 50 %, un atjauninātām dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

dORB tika vērtēts pacientēm, kurām reakcija bija vērtējama pētījuma sākumā (t.i., pacientes, kurām pētījuma sākumā bija novērtējama slimība: 240 pacientes Faslodex 500 mg grupā un 261 paciente Faslodex 250 mg grupā).

ePacienti ar labāko objektīvās atbildes reakciju pie pilnīgas atbildes, daļējas atbildes reakcijas vai stabilas

slimības >24 nedēļas.

DzBP: dzīvildze bez progresijas; ORB: objektīvas reakcijas biežums; OR: objektīva reakcija; KIB: klīniska ieguvuma biežums; KI: klīniskais ieguvums; KDz: kopējā dzīvildze; K M: Kaplana-Meiera; TI: ticamības intervāls; AI: aromatāzes inhibitoru terapija; AE: antiestrogēnu terapija.

Divus III fāzes klīniskos pētījumus kopumā pabeidza 851 pēcmenopauzes perioda sievietes ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai pēc tās vai progresējusi pēc endokrīnas terapijas progresējošas slimības gadījumā. 77% no pētījuma populācijas bija estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis. Šais pētījumos salīdzināja drošību un efektivitāti, lietojot Faslodex 250 mg reizi mēnesī salīdzinot ar 1 mg anastrozolu (aromatāzes inhibitors) reizi dienā. Kopumā Faslodex 250 mg mēneša deva bija vismaz tikpat efektīva kā anastrozols attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresijas, objektīvo atbildreakciju un laiku līdz nāvei. Nevienam no šiem mērķa parametriem nekonstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām. Primārais mērķa parametrs bija laiks jeb dzīvildze bez slimības progresijas. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka slimība progresēja 83% pacienšu, kuras saņēma Faslodex, salīdzinot ar 85% pacienšu, kuras saņēma anastrozolu. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka riska attiecība Faslodex 250 mg pret anastrozolu attiecībā uz dzīvildzi bez progresijas bija

0,95 (95% TI 0,82 – 1,10). Objektīvās atbildreakcijas pakāpe, lietojot Faslodex 250 mg, bija 19,2%, salīdzinot ar 16,5%, lietojot anastrozolu. Vidējais laiks līdz nāvei bija 27,4 mēneši ar Faslodex ārstētām pacientēm un 27,6 mēneši ar anastrozolu ārstētām pacientēm. Faslodex 250 mg un anastrozola riska attiecība, vērtējot laiku līdz nāvei, bija 1,01 (95% TI 0,86 – 1,19).

Ietekme uz pēcmenopauzes endometriju

Preklīniskie dati neliecina par fulvestranta stimulējošo ietekmi uz pēcmenopauzes endometriju (skatīt 5.3. apakšpunktu). 2 nedēļu pētījumā ar veselām pēcmenopauzes perioda brīvprātīgām sievietēm, kuras lietoja 20 μg etilestradiola dienā, konstatēja, ka iepriekšēja terapija ar Faslodex 250 mg nozīmīgi samazināja pēcmenopauzes endometrija stimulāciju, salīdzinot ar iepriekšēju placebo lietošanu, vērtējot pēc endometrija biezuma mērījumiem ar ultraskaņu.

Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantas terapijas laikā krūts vēža pacientēm, kas ārstētas ar Faslodex 500 mg vai Faslodex 250 mg, klīniski nozīmīgas izmaiņas uz endometrija biezumu

nenovēroja, kas norāda uz agonistu efekta trūkumu. Nav pietiekamu pētījumu par nevēlamo iedarbību uz endometriju krūts vēža pacientēm. Nav pieejami dati par endometrija morfoloģiju.

Divos īstermiņa pētījumos (1 un 12 nedēļas) premenopauzes pacientēm ar labdabīgu ginekoloģisku saslimšanu, nenovēroja nozīmīgu endometrija biezuma atšķirību (mērot ar ultraskaņu) starp fulvestranta un placebo grupām.

Ietekme uz kaulu sistēmu

Nav ilgtermiņa datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantā terapija ar Faslodex 500 mg vai Faslodex 250 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas kaulu marķieru rādītājos serumā.

Pediatriskā populācija

Faslodex nav indicēts lietošanai bērniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Faslodex visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Atklātā II fāzes pētījumā noteica fulvestranta drošumu, efektivitāti un farmakokinētiku 30 meitenēm vecumā no 1 līdz 8 gadiem ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (MAS). Pediatrijas pacienti saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Šajā 12 mēnešu pētījumā noteica virkni MAS mērķa kritēriju un konstatēja asiņošanas no maksts biežuma samazināšanos un vecumam atbilstošas kaulu attīstības samazināšanos. Bērniem fulvestranta koncentrācijas līdzsvara stāvoklī šajā pētījumā bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).Šajā nelielajā pētījumā nekonstatēja jaunus drošības riskus, bet 5 gadu dati vēl nav pieejami.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc Faslodex ilgstošas darbības intramuskulāras injekcijas fulvestrants uzsūcas lēnām, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc aptuveni 5 dienām. Faslodex 500 mg shēmas izmantošanas gadījumā tiek sasniegta kopējā iedarbība, kas atbilst vai ir tuvu līdzsvara stāvoklim, pirmajā ārstēšanas mēnesī (vidējais [CV]: attiecīgi AUC 475 [33,4%] ng.dienas/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Līdzsvara stāvoklī fulvestranta koncentrācija plazmā saglabājas relatīvi šaurā robežā un atšķirība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju ir aptuveni 3 reizes. Pēc intramuskulāras ievades, lietojot 50 – 500 mg devu, iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai.

Izplatība

Fulvestrants izplatās plaši un ātri. Lielais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vdss) (aptuveni 3 – 5 l/kg) liecina, ka savienojuma izplatība ir galvenokārt ekstravaskulāra. Fulvestrants izteikti (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem. Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) frakcijas ir galvenie saistīšanās komponenti. Netika veikti mijiedarbības pētījumi par konkurējošu saistīšanos ar olbaltumiem. Dzimumhormonu saistošā globulīna (DHSG) nozīme nav noteikta.

Biotransformācija

Fulvestranta metabolisms nav pilnībā izvērtēts, bet ietver vairāku iespējamo biotransformācijas ceļu kombinācijas, kas ir tādas pašas kā endogēniskiem steroīdiem. Konstatētie metabolīti (ietver 17 ketona, sulfona, 3-sulfāta, 3- un 17-glikuronīda metabolītus) ir vai nu mazāk aktīvi, vai tiem piemīt fulvestrantam līdzīga iedarbība pretestrogēnu modeļos. Pētījumi ar cilvēka aknu preparātiem un rekombinantiem cilvēka enzīmiem liecina, ka CYP3A4 ir vienīgais fulvestranta oksidēšanā iesaistītais P-450 izoenzīms, tomēr in vivo vairāk dominē ne-P450 ceļi. In vitro dati liecina, ka fulvestrants neinhibē CYP450 izoenzīmus.

Eliminācija

Fulvestrants tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā. Galvenais izvadīšanas veids ir ar

izkārnījumiem, mazāk nekā 1% zāļu izdalās ar urīnu. Fulvestrantam ir liels klīrenss –

11 ± 1,7 ml/min/kg, kas liecina par augstu izdalīšanās pakāpi caur aknām. Terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) pēc intramuskulāras ievades nosaka pēc absorbcijas ātruma un tas ir 50-dienas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot III fāzes pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzi, nekonstatēja fulvestranta farmakokinētisko īpašību atšķirību vecuma (33 - 89 gadi), ķermeņa masas (40- 127 kg) vai rases dēļ.

Nieru darbības traucējumi

Viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ietekmes uz fulvestranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā.

Aknu darbības traucējumi

Fulvestranta farmakokinētika ir izvērtēta vienas devas klīniskajā pētījumā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Tika lietota lielas devas īsākas darbības intramuskulāra injekcija. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem AUC (laukums zem līknes) bija līdz 2,5 reizes lielāks salīdzinot ar veseliem pacientiem. Sagaidāms, ka pacienti, kuri saņem FASLODEX, šāda apjoma iedarbības paaugstināšanos panesīs labi. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) netika izvērtēti.

Pediatriskā populācija

Fulvestranta farmakokinētiku noteica klīniskā pētījumā 30 meitenēm ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (skatīt apakšpunktu 5.1). Pediatrijas pacienti bija vecumā no 1 līdz 8 gadiem un saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Ģeometriskā vidējā (standarta novirze) līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija (Cmin,ss) un AUCss bija attiecīgi 4,2 (0,9) ng/mL un 3680 (1020) ng*hr/ml. Lai gan iegūtie dati bija ierobežoti, bērniem fulvestranta minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ir līdzīgas kā pieaugušajiem.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Fulvestranta akūtā toksicitāte ir zema.

Faslodex un citu fulvestranta zāļu formu panesamība vairāku devu pētījumos bija laba visām dzīvnieku sugām. Vietējas reakcijas, tostarp miozīts un granulomatu veidošanās injekcijas vietā, tika saistītas ar šķīdinātāju. Bet miozīta smaguma pakāpe trušiem palielinās, lietojot fulvestrantu, salīdzinot ar kontroles fizioloģiskā šķīduma lietošanu. Toksicitātes pētījumā, ievadot vairākas fulvestranta devas intramuskulāri žurkām un suņiem, fulvestranta pretestrogēnu iedarbība izraisīja vairumu novēroto reakciju, īpaši mātīšu dzimumorgānos, kā arī citos pret hormoniem jutīgos orgānos abu dzimumu pārstāvjiem. Dažiem suņiem pēc ilgstošas (12 mēnešu ilgas) zāļu lietošanas novēroja artrīta attīstību dažādos audos.

Pētījumos ar suņiem pēc perorālas un intravenozas ievades novēroja ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu (nelielu ST segmenta pacēlumu EKG [lietojot iekšķīgi] un sinusa mezgla apstāšanos vienam sunim [pēc intravenozas ievades]). Šīs pārmaiņas radās pie augstākiem iedarbības līmeņiem nekā izmantoja pacientiem (Cmax > 15 reizes lielāka) un tādēļ tām ir ierobežota nozīme cilvēka drošībai, lietojot klīnisko devu.

Fulvestrantam genotoksiskas īpašības nekonstatēja.

Lietojot klīniskai devai līdzīgu devu, fulvestranta ietekme uz vairošanos un embrija/augļa attīstību atbilda tā pretestrogēnu iedarbībai. Žurkām novēroja pārejošu mātīšu auglības vājināšanos un embriju dzīvildzes samazināšanos, distociju un palielinātu augļa anomāliju, tostarp pēdas pamatnes izliekuma, sastopamību. Lietojot trušiem fulvestrantu, neizdevās saglabāt grūsnību. Novēroja placentas masas palielināšanos un augļu zudumu pēc implantācijas. Konstatēja palielinātu augļa pārmaiņu sastopamību

trušiem (iegurņa joslas un 27. presakrālā mugurkaula skriemeļa novirze atpakaļ).

Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām (ievadot Faslodex intramuskulāri) konstatēja palielinātu olnīcu granulozo šūnu labdabīgu audzēju sastopamību žurku mātītēm, lietojot lielu devu — 10 mg uz žurku 15 dienās — un palielinātu sēklinieku Lēdiga šūnu audzēju sastopamību tēviņiem. Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm (lietojot zāles katru dienu perorāli) konstatēja palielinātu olnīcu dzimumšūnu un stromas audzēju (gan labdabīgu, gan ļaundabīgu) sastopamību, lietojot devas 150 un 500 mg/kg dienā. Devu līmenis, pie kāda nenovēroja šo ietekmi, bija 10 mg uz žurku 30 dienu laikā un 20 mg/kg dienā pelēm. Šādu audzēju indukcija atbilst no farmakoloģijas atkarīgām endokrīnās atpakaļsaistes izmaiņām gonadotropīna līmenī, ko izraisa antiestrogēni dzīvniekiem, kuri iziet pārošanās ciklu, tādēļ šīs atradnes nav uzskatāmas par būtiskām attiecībā uz fulvestranta lietošanu sievietēm pēc menopauzes iestāšanās, kurām ir progresējošs krūts vēzis.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Etilspirts (96 procentīgs)

Benzilspirts

Benzilbenzoāts

Rīcineļļa

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt ledusskapī (2°C - 8°C).

Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C - 8°C diapazona. Tas nozīmē, ka jāizvairās no uzglabāšanas temperatūrā virs 30°C un, ka uzglabāšanas ilgums vietā, kur vidējā zāļu uzglabāšanas temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C - 8 C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt ledusskapī 2°C - 8°C. Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Faslodex četru gadu uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas (skatīt 6.3 apakšpunktu). Temperatūra, kas zemāka par 2°C neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par – 20°C.

Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

BD SafetyGlide ir Becton Dickinson and Company preču zīme un tai ir CE apzīmējums: CE 0050.

Pilnšļirces iepakojumā ir:

Viena caurspīdīga 1. klases stikla tipa pilnšļirce ar polistirēna virzuļa stieni, slēgta ar atverot sabojājamu aizdari, kas satur Faslodex 5 ml šķīdumu injekcijai.

Iepakojumā ir arī drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam. vai

Divas caurspīdīgas 1. klases stikla tipa pilnšļirces ar polistirēna virzuļa stieni, slēgtas ar atverot sabojājamu aizdari, kas katra satur Faslodex 5 ml šķīdumu injekcijām. Katrā iepakojumā ir drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam.

Ne visi iepakojumi tirgū var būt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi lietošanai

Injekcija jāizdara saskaņā ar vadlīnijām par intramuskulārām liela tilpuma injekcijām.

PIEZĪME: ja Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Brīdinājums – pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatas (BD SafetyGlide zemādas adatas ar aizsarguzmavu). Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai. Instrukcija katrai no šļircēm:

Izņemiet stikla šļirces korpusu no paplātes un pārbaudiet,

1.attēls

vai tas nav bojāts.

 

Atplēsiet drošības adatas (SafetyGlide™) ārējo iepakojumu.

Parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas pārmaiņām.

Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi palokiet atpakaļ un uz priekšu, līdz vāciņš atvienojas un ir noņemams, to nepagriežot (skatīt 1.attēlu).

Ar taisnu kustību uz augšu noņemiet vāciņu (A). Lai

2.attēls

saglabātu sterilitāti, nepieskarieties šļirces uzgalim (B)

 

(skatīt 2. attēlu).

 

 

Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lok un grieziet, līdz

3. attēls

 

adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).

 

Pirms pavērst šļirci tā, ka tā vairs nav vertikāli,

 

 

pārliecinieties, ka šļirce ir cieši piestiprināta pie Luer

 

 

savienotāja.

 

Taisni novelciet no adatas uzgali, lai nesabojātu adatas

 

 

galu.

 

Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas.

 

Noņemiet adatas pārklājumu.

 

 

Izspiediet no šļirces lieko gaisu.

 

Lēnām ievadiet intramuskulāri (1-2 minūtes injekcijai)

4. attēls

sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas

 

slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt

 

4.attēlu).

 

5. attēls

Pēc injekcijas nekavējoties ar vienu pirkstu piesitiet aktivācijas sviras plecam, lai aktivētu aizsargmehānismu (skatīt 5.attēlu).

PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem. Saklausiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir pilnībā pārklāts.

Likvidēšana

Pilnšļirces ir tikai vienreizējai lietošanai.

Neizmantotās zāles vai atkritumi jālikvidē atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca UK Limited

Charter Way,

Macclesfield,

Cheshire

SK10 2NA

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/03/269/001

EU/1/03/269/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 10. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 10. marts

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas