Filgrastim ratiopharm (filgrastim) – Zāļu apraksts - L03AA02

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Filgrastim ratiopharm 30 MSV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus starptautisko vienību [MSV] (600 µg) filgrastima.

Katra pilnšļirce satur 30 MSV (300 µg) filgrastima 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastimu (rekombinantais metionila cilvēka granulocītu koloniju stimulētājfaktors) ražo Escherichia coli K802, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

4.1 Terapeitiskās indikācijas

kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≤ 0,5 x 10 /l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas inf kcija , indicēta ilgstoša Filgrastim ratiopharm lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocāītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

ZFilgrastim ratiopharm indicēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 10 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad nevar izmantot citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas.

4.2 Devas un lietošanas veids

Īpašas prasības

Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze darbā ar granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (granulocyte-colony stimulating factor — G-CSF) un hematoloģijā, kā arī vajadzīgais diagnostikas aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asiņu cilmes šūnu kontroli.

vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Filgrastima ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ko ievada subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc

ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās. Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifērisko asiņu cilmes šūnu transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastims jālieto devā 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā subkutāni 4–5 dienas pēc kārtas. Piektajā dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz ses j i dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas uz kg saņēmēja ķermeņa masas.

skaits virs 1,5 x 109/l. Kad panākta atbildreakcij , jānos ka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai saglabātu atbilstošu neitrofilo leikocītu skaitu, vajadzīga ilgstoša zāļu lietošana katru

Pacientiem ar HIV infekcijuvairs

Neitroplesēnijas novēršanai

Filgrastima ieteicamā ākumdeva 0,1 MSV (1 μg)/kg dienā, ievadot subkutānas injekcijas veidā, un maksimā ā titrējamā deva ir 0,4 MSV (4 μg)/kg dienā, līdz izdevies panākt un saglabāt normālo neitrofiāo ikocītu skaitu (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos šādām devām atbildreakciju novēroja > 90 % pacientu, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās.

ZNelielam skaitam pacientu (< 10 %) neitropēnijas novēršanai bija vajadzīgas devas līdz 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā.

Normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skata saglabāšanai. Ieteicams pielāgot sākumdevu, pārejot uz zāļu subkutānu injicēšanu katru otro dienu devā 30 MSV (300 μg) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai neitrofilo skaits saglabātos > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai ANC saglabātos virs > 2,0 x 109/l, devu 30 MSV (300 μg) bija nepieciešams ievadīt 1 līdz 7 dienas nedēļā, un vidējais zāļu lietošanas biežums bija 3 dienas nedēļā. Lai ANC saglabātu > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Specifiskas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Filgrastima klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits vecāka gadagājuma pacientu, taču īpaši pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ietiekamus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastima farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Ieteicamās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem m elo upresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

Filgrastimu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām (sk.vairstālāk).

Filgrastimu nedrīkst lietot pac ent em ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana sindromu), kuras gadījumā ir patoloģiska citoģenēt ska (sk. tālāk).

Īpaši piesardzības pasākumi p cientiem ar akūtu mieloīdu leikēmiju

Ļaundablesīgo šūnu augšana

Granulocītu koloniju timulētājfaktors var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām ne-mieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastimaā drošība un efektivitāte, lietojot to pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku Zmielogēnu leikēmiju, nav apstiprināta. Tādēļ filgrastims nav indicēts šādu traucējumu ārstēšanai. Īpaša uzmanība j pievērš tam, lai hroniskas mieloīdas leikēmijas saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloīdas

leikēmijas.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošību un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastims jālieto piesardzīgi.

Nav apstiprināta filgrastima drošība un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem līdz 55 gadu vecumam ar labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)].

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastima terapiju vairāk kā 6 mēnešu garumā, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pirms citotoksisku līdzekļu lietošanas

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteikto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu . Ja paredzama perifērisko asiņu cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmantasība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja,

vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēš nu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

+

Ieteiktais minimālais skaits, kas ir 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematolonavģiskos rādītājus. Par minimālos skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos, savukārt m zāks sk its — ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem do oriem, k m tiek veikta perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliemvairsdonoriem nerada nekādus nepastarpinātus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas c lmes šūnu tran plantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsver ma enīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, l i kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastimalesdrošība un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēta.

35ā% pētījumos pi dalījušos pacientu pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tostarp divos gadījumos tika ziņots par leikocītu

Zskaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk kā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti leikoferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kam ir zināmi hemostāzes traucējumi.

Filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3 % pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Nelielam skaitam pacientu radās hematūrija vai proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošība un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav apstiprināta.

pieaugumu. Filgrastima lietošanas pirmajās 2–3 dienās ieteicams noteikt ANC. P c tam pirmajās divās

nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk balstterapijas laikā — reizi nedēļā

vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastimu devā 30 MSV (300 μg) dienā, pacientaēANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, a ins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastima lietošanas re zēm.

Īpaši piesardzības pasākumi s rpjve da anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastimu pacientiem r sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju,lespacientiem jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Palīgvi as

Filgrastimāratiopharm satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes Znepanesību.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastima drošība un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti, nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluorouracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastima darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav apstiprināta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Nav pietiekamas informācijas par filgrastima lietošanu grūtniecēm. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (sk. apakšpunktu 5.3.). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Filgrastimu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Nav zināms, vai filgrastims cilvēkiem izdalās mātes pienā. Filgrastima izdalīšanās dzīvniekutaspienā nav pētīta. Lēmums par bērna zīdīšanas turpināšanu vai pārtraukšanu vai par filgrastima terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas pozitīvo ietekmi uz bērnu un filgr tima terapijas radīto ieguvumu sievietei.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Filgrastimam ir neliela vai viduvēja ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekistrļus un apkalpotē mehānismus. Ja pacients jūt nogurumu, jāievēro piesardzība, vadot tran por līdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos Filgrastim ratiopharm lietoja 541 paci nts arğvēzi un 188 veseli brīvprātīgie. Šajos klīniskajos pētījumos novērotais Filgrastim ratiopha m d ošības profils bija identisks kā šajos pētījumos izmantotajām atsauces zālēm.

Klāīniskajoslespētījumos biežākā nevēlamā blakusparādība saistībā ar filgrastimu, lietojot ieteiktajā devā, bija vieg i izteiktas vai mērenas sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 10 % pacientu, un smagas

Zs pes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 3 % pacientu. Muskuļu sāpes parasti ārstē ar standarta prets pju īdzekļiem. Mazāk izplatītas nevēlamās blakusparādības ir urīna izvades traucējumi,

liel koties viegla vai mērena dizūrija.

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar filgrastimu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju, mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, iekaisušu kaklu, aizcietējumu un nenoteikta rakstura sāpēm.

Lietojot ieteiktās devas, attiecīgi 50, 35 un 25 % pacientu paaugstinājās laktāta dehidrogenāzes (LDH) un sārmainās fosfatāzes līmenis, kā arī urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes (GGT) līmenis serumā; šī paaugstināšanās bija atgriezeniska, atkarīga no devas un parasti viegli vai mēreni izteikta.

veseliem pacientiem, kuri saņēma filgra timu; šīm blakusparādībām nebija klīnisku seku. Ļoti retos gadījumos novērota a trīta imptomu pastiprināšanās.

Ļoti retos gadījumos ziņots par s mptomiem, kas ļauj domāt par smagu alerģisku reakciju.

Pētījumos, kuros pied lījušies PBPC donori, ir ziņots par galvassāpēm, kuru cēlonis varētu būt filgrastima lietošana.

Veseliem donoriemvairsun pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (sk. apakšpunktu 4.4.).

Parasti m donori m pēcreģistrācijas periodā ziņots par pulmonālām blakusparādībām, (asins

un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju n ilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas; parasti šādas blakusparādības novēro mazāk kā 10 % pacientu. Ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu.

Novērota pārejoša urīnskābes līmeņa serumā p ugstināš nās, kā arī pienskābes dehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās; šīs bl kusp rādības nebija saistītas ar klīniskiem simptomiem. Novērota arī pārejoša, mēre i izteikta glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā.

izsitumi.

Ilgstošas zāļu lietošan l ikā 2 % pacientu ar SHN radās ādas vaskulīts. Ir reģistrēti arī daži proteīnūrijas/hematūrij s g dījumi.

Pārtraucotlesfi grastima terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1–2 dienu laikā parasti samazinās par 50 %, b t pēc tam 1–7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

Z5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulētājfaktori; ATĶ kods: L03AA02.

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Filgrastim ratiopharm, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastims), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastims var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem

pacientiem pirms ārstēšanas var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastima lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normāli vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1–2 dienu laikā samazinās par 50 %, un pēc tam 1– 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastima lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastimu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc ķīmijterapijas sākšanas akūtas mielogēnas leikēmijas gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža biežuma un dokumentēto infekciju biežuma samazināšanās nav konstatēta. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Ar filgrastimu mobilizētu alogēnu PBPC saņēmējiem novēroja ievērojami traujāku hematoloģisku

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF li tošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu

transplantācijas akūtas leikēmijas pacientiem liecina par paaugstinātu TpS risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality – TRM) un fatāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši

G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā kūt s ai hroniskas mielogēnas leikēmijas pacientiem netika konstatēta ietekme uz TpS risku, TRM un fatāliem iznākumiem. Alogēno

transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma kontrolētā pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas TpS risku vai ar ārstēšanu saistītu agrīnu

Pirms alogēnas PBPC transplantācijas, filgrastima lietošana veseliem donoriem PBPC mobilizācijas nolūkā no lielākās daļas donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām ļauj iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg saņēmēja ķermeņa masas. Veseliem donoriem lieto devu 10 μg/kg dienā subkutānas injekcijas veidā 4–5 dienas pēc kārtas.

Filgrastima lietošana pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu (ciklisku vai idiopātisku) neitropēniju) uz ilgāku laiku palielina absolūto neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs un samazina infekciju un ar to saistīto traucējumu biežumu.

Filgrastima lietošana ar HIV inficētiem pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu līdzekļu lietošanas shēmu. Nav pierādījumu, ka ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, pastiprinātos HIV replicēšanās.

kuros piedalījušies pacienti ar krūts vēzi, plaušu vēzi un ne-Hodžkina limfomu. Netika konst tēt būtiskas atšķirības starp Filgrastim ratiopharm un atsauces preparātu attiecībā uz smagas nei ropēnij s ilgumu un febrilas neitropēnijas biežumu.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Nejaušinātā, aizklātā, krustotā vienas devas pētījumā, kurā piedalījās 196 istrve eli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka Filgrastim ratiopharm farmakokinētiskais profils pēc subkutānas un intravenozas

ievadīšanas bija pielīdzināms atsauces preparāta farmakokinētiskajamğprof lam.

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas ievadīšanas filgrastimrea klī nss notika pēc pirmā loka vielmaiņas principa. Filgrastima eliminācijas pusperiods se umā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss

ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta filgrastima infūzija 28 di nu garumā pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņunavtransplantācijas, ne adīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu. Pastā pozitī a lineāra sakarība starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi no tā, vai to iev da intr enozi, vai subkutāni. Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8–16 stundas. Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Pacientiem, kuri slimovairsar ēzi, Filgra tim ratiopharma un atsauces preparāta farmakokinētiskais profils bija salīdzināms gan pēc vien eizēja , gan atkārtotas subkutānas ievadīšanas.

5.3 Preklīniskie dati par d ošību

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespēj mu k ncerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotulesdevu tok icitātes standartpētījumos iegūtie preklīniskie dati liecināja par paredzamu farmako oģi ku i darbību, tostarp leikocītu skaita pieaugumu, mieloīdu hiperplāziju kaulu smadzenēs, asinsradiāārpus kaulu smadzenēm un liesas palielināšanos.

ZIetekme uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību, nedz arī uz žurku grūsnību netika konstatēta. Pētījumos ar žurk m un trušiem nav iegūti dati, ka filgrastimam varētu būt teratogēna iedarbība. Trušiem novēroja biež ku embrija bojāeju, taču kroplības netika novērotas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe

Nātrija hidroksīds

Sorbīts (E420)

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2 Nesaderība

Filgrastim ratiopharm nedrīkst izšķīdināt nātrija hlorīda šķīdumā.

Zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot apakšpunktā 6.6 minētos.

Atšķaidītu filgrastimu var absorbēt stikls un plastmasa, ja vien tas nav atšķaidīts saskaņā ar apakšpunktā 6.6 dotajiem norādījumiem.

nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lie otājs, un no mālos apstākļos uzglabāšanas laikam nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav tikusi veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos ap ākļos.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastima kopējā deva ir mazāka par 30 MSV (300 μg), tas jāievada kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) cilvēka albumīnu šķīduma.

Ja Filgrastim ratiopharm ir atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, tas ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tostarp PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu.

Filgrastim ratiopharm sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā mikrobioloģiska piesārņojuma iespējamo risku, Filgrastim ratiopharm šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Filgrastim ratiopharm 48 MSV/0,8 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus starptautisko vienību [MSV] (600 µg) filgrastima.

Katra pilnšļirce satur 48 MSV (480 µg) filgrastima 0,8 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastimu (rekombinantais metionila cilvēka granulocītu koloniju stimulētājfaktors) ražo Escherichia coli K802, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

4.1 Terapeitiskās indikācijas

kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≤ 0,5 x 10 /l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas inf kcija , indicēta ilgstoša Filgrastim ratiopharm lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocāītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

ZFilgrastim ratiopharm indicēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 10 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad nevar izmantot citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas.

4.2 Devas un lietošanas veids

Īpašas prasības

Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze darbā ar granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (granulocyte-colony stimulating factor — G-CSF) un hematoloģijā, kā arī vajadzīgais diagnostikas aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asiņu cilmes šūnu kontroli.

vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Filgrastima ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ko ievada subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc

ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās. Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifērisko asiņu cilmes šūnu transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastims jālieto devā 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā subkutāni 4–5 dienas pēc kārtas. Piektajā dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz ses j i dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas uz kg saņēmēja ķermeņa masas.

skaits virs 1,5 x 109/l. Kad panākta atbildreakcij , jānos ka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai saglabātu atbilstošu neitrofilo leikocītu skaitu, vajadzīga ilgstoša zāļu lietošana katru

Pacientiem ar HIV infekcijuvairs

Neitroplesēnijas novēršanai

Filgrastima ieteicamā ākumdeva 0,1 MSV (1 μg)/kg dienā, ievadot subkutānas injekcijas veidā, un maksimā ā titrējamā deva ir 0,4 MSV (4 μg)/kg dienā, līdz izdevies panākt un saglabāt normālo neitrofiāo ikocītu skaitu (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos šādām devām atbildreakciju novēroja > 90 % pacientu, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās.

ZNelielam skaitam pacientu (< 10 %) neitropēnijas novēršanai bija vajadzīgas devas līdz 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā.

Normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skata saglabāšanai. Ieteicams pielāgot sākumdevu, pārejot uz zāļu subkutānu injicēšanu katru otro dienu devā 30 MSV (300 μg) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai neitrofilo skaits saglabātos > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai ANC saglabātos virs > 2,0 x 109/l, devu 30 MSV (300 μg) bija nepieciešams ievadīt 1 līdz 7 dienas nedēļā, un vidējais zāļu lietošanas biežums bija 3 dienas nedēļā. Lai ANC saglabātu > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Specifiskas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Filgrastima klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits vecāka gadagājuma pacientu, taču īpaši pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ietiekamus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastima farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Ieteicamās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem m elo upresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

Filgrastimu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām (sk.vairstālāk).

Filgrastimu nedrīkst lietot pac ent em ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana sindromu), kuras gadījumā ir patoloģiska citoģenēt ska (sk. tālāk).

Īpaši piesardzības pasākumi p cientiem ar akūtu mieloīdu leikēmiju

Ļaundablesīgo šūnu augšana

Granulocītu koloniju timulētājfaktors var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām ne-mieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastimaā drošība un efektivitāte, lietojot to pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku Zmielogēnu leikēmiju, nav apstiprināta. Tādēļ filgrastims nav indicēts šādu traucējumu ārstēšanai. Īpaša uzmanība j pievērš tam, lai hroniskas mieloīdas leikēmijas saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloīdas

leikēmijas.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošību un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastims jālieto piesardzīgi.

Nav apstiprināta filgrastima drošība un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem līdz 55 gadu vecumam ar labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)].

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastima terapiju vairāk kā 6 mēnešu garumā, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pirms citotoksisku līdzekļu lietošanas

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteikto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu . Ja paredzama perifērisko asiņu cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmantasība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja,

vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēš nu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

+

Ieteiktais minimālais skaits, kas ir 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematolonavģiskos rādītājus. Par minimālos skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos, savukārt m zāks sk its — ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem do oriem, k m tiek veikta perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliemvairsdonoriem nerada nekādus nepastarpinātus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas c lmes šūnu tran plantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsver ma enīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, l i kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastimalesdrošība un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēta.

35ā% pētījumos pi dalījušos pacientu pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tostarp divos gadījumos tika ziņots par leikocītu

Zskaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk kā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti leikoferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kam ir zināmi hemostāzes traucējumi.

Filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3 % pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Nelielam skaitam pacientu radās hematūrija vai proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošība un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav apstiprināta.

pieaugumu. Filgrastima lietošanas pirmajās 2–3 dienās ieteicams noteikt ANC. P c tam pirmajās divās

nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk balstterapijas laikā — reizi nedēļā

vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastimu devā 30 MSV (300 μg) dienā, pacientaēANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, a ins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastima lietošanas re zēm.

Īpaši piesardzības pasākumi s rpjve da anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastimu pacientiem r sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju,lespacientiem jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Palīgvi as

Filgrastimāratiopharm satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes Znepanesību.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastima drošība un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti, nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluorouracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastima darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav apstiprināta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Nav pietiekamas informācijas par filgrastima lietošanu grūtniecēm. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (sk. apakšpunktu 5.3.). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Filgrastimu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Nav zināms, vai filgrastims cilvēkiem izdalās mātes pienā. Filgrastima izdalīšanās dzīvniekutaspienā nav pētīta. Lēmums par bērna zīdīšanas turpināšanu vai pārtraukšanu vai par filgrastima terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas pozitīvo ietekmi uz bērnu un filgr tima terapijas radīto ieguvumu sievietei.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Filgrastimam ir neliela vai viduvēja ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekistrļus un apkalpotē mehānismus. Ja pacients jūt nogurumu, jāievēro piesardzība, vadot tran por līdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos Filgrastim ratiopharm lietoja 541 paci nts arğvēzi un 188 veseli brīvprātīgie. Šajos klīniskajos pētījumos novērotais Filgrastim ratiopha m d ošības profils bija identisks kā šajos pētījumos izmantotajam atsauces zālēm.

Klāīniskajoslespētījumos biežākā nevēlamā blakusparādība saistībā ar filgrastimu, lietojot ieteiktajā devā, bija vieg i izteiktas vai mērenas sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 10 % pacientu, un smagas

Zs pes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 3 % pacientu. Muskuļu sāpes parasti ārstē ar standarta prets pju īdzekļiem. Mazāk izplatītas nevēlamās blakusparādības ir urīna izvades traucējumi,

liel koties viegla vai mērena dizūrija.

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar filgrastimu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju, mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, iekaisušu kaklu, aizcietējumu un nenoteikta rakstura sāpēm.

Lietojot ieteiktās devas, attiecīgi 50, 35 un 25 % pacientu paaugstinājās laktāta dehidrogenāzes (LDH) un sārmainās fosfatāzes līmenis, kā arī urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes (GGT) līmenis serumā; šī paaugstināšanās bija atgriezeniska, atkarīga no devas un parasti viegli vai mēreni izteikta.

veseliem pacientiem, kuri saņēma filgra timu; šīm blakusparādībām nebija klīnisku seku. Ļoti retos gadījumos novērota a trīta imptomu pastiprināšanās.

Ļoti retos gadījumos ziņots par s mptomiem, kas ļauj domāt par smagu alerģisku reakciju.

Pētījumos, kuros pied lījušies PBPC donori, ir ziņots par galvassāpēm, kuru cēlonis varētu būt filgrastima lietošana.

Veseliem donoriemvairsun pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (sk. apakšpunktu 4.4.).

Parasti m donori m pēcreģistrācijas periodā ziņots par pulmonālām blakusparādībām, (asins

un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju n ilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas; parasti šādas blakusparādības novēro mazāk kā 10 % pacientu. Ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu.

Novērota pārejoša urīnskābes līmeņa serumā p ugstināš nās, kā arī pienskābes dehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās; šīs bl kusp rādības nebija saistītas ar klīniskiem simptomiem. Novērota arī pārejoša, mēre i izteikta glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā.

izsitumi.

Ilgstošas zāļu lietošan l ikā 2 % pacientu ar SHN radās ādas vaskulīts. Ir reģistrēti arī daži proteīnūrijas/hematūrij s g dījumi.

Pārtraucotlesfi grastima terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1–2 dienu laikā parasti samazinās par 50 %, b t pēc tam 1–7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

Z5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulētājfaktori; ATĶ kods: L03AA02.

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Filgrastim ratiopharm, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastims), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastims var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem

pacientiem pirms ārstēšanas var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastima lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normāli vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1–2 dienu laikā samazinās par 50 %, un pēc tam 1– 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastima lietošana pacientiem, kuri veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastimu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc ķīmijterapijas sākšanas akūtas mielogēnas leikēmijas gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža biežuma un dokumentēto infekciju biežuma samazināšanā nav konstatēta. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Ar filgrastimu mobilizētu alogēnu PBPC saņēmējiem novēroja ievērojami traujāku hematoloģisku

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF li tošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu

transplantācijas akūtas leikēmijas pacientiem liecina par paaugstinātu TpS risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality – TRM) un fatāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši

G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā kūt s ai hroniskas mielogēnas leikēmijas

pacientiem netika konstatēta ietekme uz TpS risku, TRM un fatāliem iznākumiem. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma kontrolētā pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas TpS risku vai ar ārstēšanu saistītu agrīnu

Pirms alogēnas PBPC transplantācijas, filgrastima lietošana veseliem donoriem PBPC mobilizācijas nolūkā no lielākās daļas donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām ļauj iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg saņēmēja ķermeņa masas. Veseliem donoriem lieto devu 10 μg/kg dienā subkutānas injekcijas veidā 4–5 dienas pēc kārtas.

Filgrastima lietošana pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu (ciklisku vai idiopātisku) neitropēniju) uz ilgāku laiku palielina absolūto neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs un samazina infekciju un ar to saistīto traucējumu biežumu.

Filgrastima lietošana ar HIV inficētiem pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu līdzekļu lietošanas shēmu. Nav pierādījumu, ka ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, pastiprinātos HIV replicēšanās.

kuros piedalījušies pacienti ar krūts vēzi, plaušu vēzi un ne-Hodžkina limfomu. Netika konst tēt būtiskas atšķirības starp Filgrastim ratiopharm un atsauces preparātu attiecībā uz smagas nei ropēnij s ilgumu un febrilas neitropēnijas biežumu.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Nejaušinātā, aizklātā, krustotā vienas devas pētījumā, kurā piedalījās 196 istrve eli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka Filgrastim ratiopharm farmakokinētiskais profils pēc subkutānas un intravenozas

ievadīšanas bija pielīdzināms atsauces preparāta farmakokinētiskajamğprof lam.

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas ievadīšanas filgrastimrea klī nss notika pēc pirmā loka vielmaiņas principa. Filgrastima eliminācijas pusperiods se umā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss

ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta filgrastima infūzija 28 di nu garumā pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņunavtransplantācijas, ne adīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu. Pastā pozitī a lineāra sakarība starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi no tā, vai to iev da intr enozi, vai subkutāni. Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8–16 stundas. Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Pacientiem, kuri slimovairsar ēzi, Filgra tim ratiopharma un atsauces preparāta farmakokinētiskais profils bija salīdzināms gan pēc vien eizēja , gan atkārtotas subkutānas ievadīšanas.

5.3 Preklīniskie dati par d ošību

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespēj mu k ncerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotulesdevu tok icitātes standartpētījumos iegūtie preklīniskie dati liecināja par paredzamu farmako oģi ku i darbību, tostarp leikocītu skaita pieaugumu, mieloīdu hiperplāziju kaulu smadzenēs, asinsradiāārpus kaulu smadzenēm un liesas palielināšanos.

ZIetekme uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību, nedz arī uz žurku grūsnību netika konstatēta. Pētījumos ar žurk m un trušiem nav iegūti dati, ka filgrastimam varētu būt teratogēna iedarbība. Trušiem novēroja biež ku embrija bojāeju, taču kroplības netika novērotas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe

Nātrija hidroksīds

Sorbīts (E420)

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2 Nesaderība

Filgrastim ratiopharm nedrīkst izšķīdināt nātrija hlorīda šķīdumā.

Zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm izņemot apakšpunktā 6.6 minētos.

Atšķaidītu filgrastimu var absorbēt stikls un plastmasa, ja vien tas nav atšķaidīts saskaņā ar apakšpunktā 6.6 dotajiem norādījumiem.

nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lie otājs, un no mālos apstākļos uzglabāšanas laikam nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav tikusi veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos ap ākļos.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastima kopējā deva ir mazāka par 30 MSV (300 μg), tas jāievada kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) cilvēka albumīnu šķīduma.

Ja Filgrastim ratiopharm ir atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, tas ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tostarp PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu.

Filgrastim ratiopharm sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā mikrobioloģiska piesārņojuma iespējamo risku, Filgrastim ratiopharm šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai.