Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Zāļu apraksts - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFirdapse (Zenas)
ATĶ kodsN07XX05
Vielaamifampridine
RažotājsBioMarin Europe Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

FIRDAPSE 10 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur amifampridīna fosfātu, kas atbilst 10 mg amifampridīna (amifampridine). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Balta, apaļa tablete, plakana no vienas puses un ar dalījuma līniju otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma (LĪMS) simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

FIRDAPSE ir jādod dalītās devās trīs vai četras reizes dienā. Ieteicamā sākuma deva ir 15 mg amifampridīna dienā, kuru var palielināt ar 5 mg pieaugumu reizi četrās vai piecās dienās maksimāli līdz 60 mg dienā. Vienreizējā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.

Tabletes ir jālieto kopā ar ēdienu. Sīkāku informāciju par amifampridīna biopieejamību pēc ēšanas un tukšā dūšā skatīt 5.2. apakšpunktā.

Ģenētiskās atšķirības N-acetiltransferāžu (NAT) enzīmos var radīt dažādu amifampridīna sistēmisko iedarbību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja ārstēšana tiek pārtraukta, pacientiem var rasties atsevišķi LĪMS simptomi.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

FIRDAPSE jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Amifampridīna sākuma devu 5 mg (pusi tabletes) reizi dienā iesaka pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem nieru vai aknu darbības traucējumiem ieteiktā amifampridīna sākuma deva ir 10 mg dienā (5 mg divas reizes dienā) . Pacientu devu titrēšanai jābūt mērenākai nekā pacientiem bez nieru vai aknu darbības traucējumiem, devai palielinoties ar 5 mg

pieaugumu reizi septiņās dienās. Ja ir vērojams nevēlamas blakusparādības, pieaugoša devas titrēšana jāpārtrauc (skatīt.4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

FIRDAPSE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tikai iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Epilepsija.

Nekontrolēta astma.

Vienlaicīga sultoprīda lietošana (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga zāļu ar šauru terapeitisko intervālu lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas zināmas kā potenciālas QTc intervāla pagarinātājas.

Pacientiem ar iedzimtiem QT sindromiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru un aknu darbības traucējumi

Amifampridīna farmakokinētika tika izvērtēta vienas zāļu devas I fāzes pētījumā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ņemot vērā būtiska devas un iedarbības ilguma palielināšanās risku, pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem rūpīgi jāuzrauga. Amifampridīna deva pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem jātitrē lēnāk nekā pacientiem ar normālu nieru un aknu darbību. Pieaugoša devas titrēšana jāpārtrauc, ja ir novērojama jebkura nevēlama blakusparādība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Krampju lēkmes

Pakļaušana amifampridīna iedarbībai ir saistīta ar palielinātu epilepsijas lēkmju risku. Lēkmju risks ir atkarīgs no devas un palielinās pacientiem ar riska faktoriem, kas pazemina epilepsijas slieksni; ietverot lietošanu kombinācijā ar citām zālēm, zināmu ar potenciālu pazemināt epilepsijas slieksni (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lēkmes gadījumā ārstēšana jāpārtrauc.

Kancerogenitātes risks

2 gadu ilgā uztura kancerogenitātes pētījumā žurkām, kas tika ārstētas ar amifampridīnu (skatīt 5.3. apakšpunktu), tika novēroti labdabīgi un ļaundabīgi Švāna šūnu audzēji. Standarta in vitro un in vivo testu kopā amifampridīna genotoksicitāte netika konstatēta. Amifampridīna lietošanas un audzēju attīstības cilvēkam korelācija šobrīd nav zināma.

Lielākā daļa Švāna šūnu audzēju ir labdabīgi un asimptomātiski. Tie var rasties dažādās vietās, tādēļ klīniskās izpausmes var atšķirties. Švāna šūnu audzēja diagnoze jāapsver pacientiem, kam novēroti tādi simptomi kā veidojums, kas ir sāpīgs palpējot, vai kompresīvai neiropātijai līdzīgi simptomi.

Švāna šūnu audzēji pārsvarā ir lēni augoši un var pastāvēt mēnešiem un gadiem ilgi, neradot simptomus. Amifampridīna terapijas turpināšanas ieguvumi jāpārskata ikvienam pacientam, kam rodas Švāna šūnu audzējs.

Amifampridīns jālieto piesardzīgi pacientiem, kam ir paaugstināts Švāna šūnu audzēju rašanās risks, piemēram, pacientiem, kam anamnēzē ir tādi audzēji kā 2. tipa neirofibromatoze vai Švāna šūnu neirofibromatoze.

Ietekme uz sirdsdarbību

Klīniska un elektrokardiogrammas (EKG) uzraudzība ir indicēta ārstēšanas sākumā un ik gadu pēc tam. Gadījumos, kad ir vērojamas pazīmes vai simptomi, kas norāda uz sirds aritmiju, nekavējoties jāveic EKG. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem klīniski nozīmīgas morfoloģiskas pārmaiņas EKG pēc amifampridīna fosfāta lietošanas nenovēroja (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vienlaikus esošās slimības

Pacientiem ir jāizstāsta, ka viņiem jāinformē visi viņus konsultējošie ārsti, ka viņi lieto šīs zāles, jo var būt nepieciešama rūpīga blakus slimības, īpaši astmas, uzraudzība.

Acetilēšanas statuss

Amifampridīna farmakokinētiku un sistēmisko iedarbību ievērojami ietekmē kopējā polimorfisko N- acetiltransferāžu (NAT) enzīmu (acetilētāja fenotips) acetilēšanas aktivitāte un NAT2 genotips, kas mainās atkarībā no ģenētiskajām atšķirībām (skatīt 5.2. apakšpunktu), kā tas konstatēts pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem. Šajā pētījumā lēnajiem acetilētājiem konstatēja vairāk blakusparādību nekā ātrajiem acetilētājiem. Pētījuma drošuma profils atbilst blakusparādībām, kas novērotas FIRDAPSE lietotājiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības

Zāles, kas tiek izvadītas metabolisma vai aktīvas sekrēcijas ceļā

Nav datu par amifampridīna iedarbību uz citu zāļu metabolismu vai aktīvu sekrēciju. Tādēļ ir jāvelta īpašas rūpes pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu ārstēšanu ar zālēm, kas tiek izdalītas metabolisma vai aktīvas sekrēcijas ceļā. Uzraudzība ir ieteicama, tiklīdz tā iespējama. Nepieciešamības gadījumā ir jākoriģē vienlaicīgi lietojamo zāļu deva. Vienlaicīga zāļu ar šauru terapeitisko intervālu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vielas kas spēcīgi inhibē zāles metabolizējošus fermentus (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Spēcīgie citohroma P450 (CYP450) fermentu inhibitori, piemēram, cimetidīns, ketokonazols maz ticams, ka var inhibēt amifampridīna metabolismu, ietekmējot cilvēka NAT, uzsākot palielinātu pakļaušanu amifampridīna iedarbībai. In vitro veiktā CYP450 inhibīcijas pētījuma rezultāti liecina, ka amifampiridīns neietekmē ar metabolismu saistītās zāļu mijiedarbības reakcijas, inhibējot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 metabolismu vienlaicīgi ievadītām zālēm. Tomēr, uzsākot ārstēšanu ar spēcīgu fermentu inhibitoru, pacienti rūpīgi jāuzrauga attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām. Ja ārstēšana ar spēcīgu fermentu vai nieru transporta funkcijas inhibitoru ir pārtraukta, jāuzrauga iedarbība uz pacientu, jo var būt nepieciešama amifampridīna devas palielināšana.

Vielas, kas spēcīgi inducē fermentus, kas metabolizē zāles (skatīt 5.2. apakšpunktu)

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka pastāv maza zāļu mijiedarbības iespēja, inducējot CYP1A2, CYP2B6 un amifampridīnam inducējot CYP3A4 enzīmus.

Farmakodinamiskās mijiedarbības

Pamatojoties uz amifampridīna farmakodinamiskajām īpašībām, vienlaicīga lietošana ar sultoprīdu vai citām zālēm, kas zināmas kā QT intervāla pagarināšanos izraisošanas (piem., dizopiramīdu, cisprīdu, domperidonu, rifampicīnu un ketokonazolu), ir kontrindicēta, jo šī kombinācija var izraisīt palielinātu kambaru tahikardijas, jo īpaši torsade de pointes risku (skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu).

Kombinācijas, kas prasa piesardzību lietošanā

Zāles, kuras samazina epilepsijas slieksni

Vienlaicīga amifampridīna un vielu, kas samazina epilepsijas slieksni, lietošana var izraisīt paaugstinātu krampju risku. Lēmumam, pielietot prokonvulsantu vai epilepsijas slieksni samazinošas vielas, jābūt rūpīgi apsvērtam, ņemot vērā saistītos riska veidus. Šīs vielas ietver lielāko daļu antidepresantu (tricikliskos antidepresantus, selektīvos serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitorus), neiroleptiskos līdzekļus (fenotiazīnus un butirofenonus), meflokīnu, bupropionu un tramadolu (skatīt

4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuras būtu jāņem vērā

Zāles ar atropīnam līdzīgu iedarbību

Vienlaicīga FIRDAPSE un zāļu ar atropīnam līdzīgu iedarbību lietošana var samazināt abu aktīvo vielu iedarbību un tas ir jāņem vērā. Zāles ar atropīnam līdzīgu iedarbību ietver tricikliskos antidepresantus, lielāko daļu H1 atropīnam līdzīgo antihistamīna preparātu, antiholīnerģiskās zāles, zāles pret Parkinsona slimību, atropīnam līdzīgus spazmolītiķus, dizopiramīnu, fenotiazīna neiroleptiskos līdzekļus un klozapīnu.

Zāles ar holīnerģisku iedarbību

Vienlaicīga FIRDAPSE un zāļu ar holīnerģisku iedarbību (piemēram, tiešie vai netiešie holīnesterāzes inhibitori) lietošana var izraisīt abu zāļu pastiprinātu iedarbību, un tas ir jāņem vērā.

Zāles ar nedepolarizējošu miorelaksējošu iedarbību

Vienlaicīga FIRDAPSE un zāļu ar nedepolarizējošu miorelaksējošu iedarbību (piemēram, mivakūrijs, piperkūrijs) lietošana var izraisīt abu produktu samazinātu iedarbību, un tas ir jāņem vērā.

Zāles ar depolarizējošu miorelaksējošu iedarbību

Vienlaicīga FIRDAPSE un zāļu ar depolarizējošu miorelaksējošu iedarbību (piemēram, suksametonijs) lietošana var izraisīt abu produktu samazinātu iedarbību, un tas ir jāņem vērā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

FIRDAPSE grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar FIRDAPSE jālieto efektīva kontracepcijas metode. Atbilstoši klīniskie dati par amifampridīna iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Amifampridīnam nav pierādīta ietekme uz embrija un augļa dzīvotspēju un attīstību trušiem, taču žurkām novēroja palielinātu mātīšu skaitu, kuras dzemdēja nedzīvus pēcnācējus (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai amifampridīns izdalās cilvēka pienā. Pieejamie reproduktīvie dati par dzīvniekiem pierāda amifampridīna klātbūtni zīdošu mātīšu pienā. Neonatālajā periodā zīdītu dzīvnieku izvērtējums neliecināja par nevēlamām blakusparādībām, pakļaujot krūts pienā esoša amifampridīna iedarbībai. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar FIRDAPSE jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pieejami neklīniskie drošuma dati par amifampridīna ietekmi uz reproduktīvo funkciju. Fertilitātes traucējumi amifampridīna neklīniskajos pētījumos nav novēroti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamo blakusparādību dēļ, piemēram, miegainības, reiboņa, krampju un neskaidras redzes rezultātā amifampridīnam var būt maza vai mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lamberta-Ītona miastēnijas sindroms ir ļoti rets traucējums. Tādēļ ir maz informācijas par amifampridīna terapijas nevēlamām blakusparādībām nelielā pacientu skaita dēļ.

Parasti vairums ziņoto nevēlamo blakusparādību ir parestēzijas (piemēram, perifērās un peribukālās parestēzijas) un kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi (piemēram, sāpes epigastrijā, caureja, slikta dūša un sāpes vēderā). Vairumā gadījumu nevēlamo blakusparādību intensitāte un biežums ir atkarīgs no devas.

Zemāk esošajā 1. tabulā uzskaitītas ziņotās nevēlamās blakusparādības, lietojot FIRDAPSE:

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 to < 1/10), retāk (≥ 1/1000 to < 1/100), reti (≥ 1/10 000 to < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežums novērtēts, pamatojoties uz klīnisko pētījumu, kurā izvērtēja amifampridīna ietekmi uz sirds repolarizāciju vienā 30 mg vai 60 mg devā veseliem brīvprātīgajiem.

1. tabula: Nevēlamas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot FIRDAPSE

MedDRA

MedDRA

Biežums

orgānu sistēmu

ieteiktais termins

 

klasifikācija

 

 

Psihiskie traucējumi: Miega traucējumi, nemiers

Nav zināmi

Nervu sistēmas

Krampji, horeja, mioklonija, miegainība, nespēks,

Nav zināmi

traucējumi:

nogurums, galvassāpes

 

 

Reibonis1, hipoestēzija1, parestēzija1

Ļoti bieži

Acu bojājumi:

Neskaidra redze

Nav zināmi

 

 

 

Sirds funkcijas

Sirds ritma traucējumi, sirdsklauves

Nav zināmi

traucējumi:

 

 

Asinsvadu sistēmas

Reino sindroms

Nav zināmi

traucējumi:

 

 

Aukstas ekstremitātes1

Bieži

Elpošanas sistēmas

Bronhiālā hipersekrēcija, astmas lēkme astmātiskiem

Nav zināmi

traucējumi, krūšu

pacientiem vai pacientiem ar astmu anamnēzē, klepus

 

kurvja un videnes

 

 

slimības:

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Hipoestēzija mutes dobumā1, parestēzija mutes dobumā1,

Ļoti bieži

traucējumi:

perifēras un peribukālas parestēzijas, slikta dūša1

 

 

Sāpes vēderā

Bieži

 

 

 

 

Caureja, sāpes epigastrijā

Nav zināmi

 

 

 

Aknu un/vai žults

Paaugstināts aknu enzīmu (transamināžu) līmenis

Nav zināmi

izvades sistēmas

 

 

traucējumi:

 

 

Ādas un zemādas audu Hiperhidroze1, auksti sviedri1

Ļoti bieži

bojājumi:

 

 

1 Nevēlamās blakusparādības klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā novērtēja amifampridīna ietekmi uz sirds repolarizāciju, lietojot vienreizējas 30 mg vai 60 mg devas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Par pārdozēšanas gadījumiem ir maza pieredze. Akūtas pārdozēšanas izpausmes ietver vemšanu un sāpes vēderā. Pārdozēšanas gadījumā pacientam ir jāpārtrauc ārstēšana. Konkrēts antidots nav zināms. Atbalsta aprūpe jāsniedz pēc klīniskajām indikācijām, iekļaujot rūpīgu organisma stāvokļa galveno rādītāju uzraudzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles, ATĶ kods: N07XX05.

Darbības mehānisms

Amifampridīns bloķē sprieguma atkarīgos kālija kanālus, šādi paildzinot presinaptisko šūnu membrānu depolarizāciju. Paildzinātais darbības potenciāls palielina kalcija transportu nerva galā. Izraisītais iekššūnas kalcija koncentrācijas pieaugums atvieglo acetilholīnu saturošo pūslīšu eksocitozi, savukārt paildzinot neiromuskulāro transmisiju.

Tas uzlabo muskuļa spēku un miera stāvokļa kopējā muskuļa darbības potenciāla (SMDP) amplitūdas par vispārējo svērto vidējo starpību 1,69 mV (95 % TI 0,60 līdz 2,77).

Farmakodinamiskā iedarbība

Amifampridīna farmakodinamiskais profils tika pētīts virknei devu. Paredzamā, ar placebo kontrolētā, nejaušinātā pētījumā ar 26 Lamberta-Ītona miastēnijas sindroma (LĪMS) pacientiem ziņoja par amifampridīna tipveida ieteiktās maksimālās devas 60 mg/dienā klīnisko iedarbību (Sanders et al 2000). Divos turpmākajos pētījumos kopumā ar 57 LĪMS pacientiem tika ziņoti dati par augstākām amifampridīna devām. McEvoy et al 1989 ziņoja par īstermiņa pētījumu ar 12 LĪMS pacientiem, kurš parādīja, ka amifampridīna pielietošana devās līdz 100 mg/dienā trīs dienu periodā bija iedarbīga, ārstējot LĪMS autonomos un motoros simptomus. Sanders et al 1998 prezentēja datus par ārstēšanas ar amifampridīnu iedarbību un drošumu ar devām līdz 100 mg/dienā 45 LĪMS pacientiem, kuri tika ārstēti vidēji 31 mēnesi. Tādējādi, izņēmuma kārtā augstākas devas − maksimāli 80 mg/dienā − var būt ieguvums, ja tiek lietotas atbilstošos drošuma uzraudzības apstākļos. Ir ieteikts, ka devas titrēšana no 60 mg/dienā līdz 80 mg/dienā tiek veikta ar 5 mg pieaugumu reizi 7 dienās. Pieaugoša devas titrēšana jāpārtrauc, ja ir vērojama jebkura nevēlama blakusparādība vai EKG radītāju novirze no normas.

Lai novērtētu amifampridīna koncentrācijas farmakokinētikas-QTc attiecībā uz sirds repolarizāciju, veseliem brīvprātīgajiem lietoja vienreizējas 30 mg vai 60 mg amifampridīna fosfāta devas. Šo novērtējumu veica I fāzes, dubultaklā, randomizētā, krusteniskā pētījumā, kurā veseliem vīriešiem un sievietēm, kuri ir lēni acetilētāji (n = 52), noteica šo amifampridīna fosfāta devu ietekmi uz EKG, salīdzinot ar placebo un moksifloksacīnu (pozitīva kontrole). Amifampridīna fosfāta ietekme uz sirdsdarbību, atrioventrikulāro vadīšanu vai sirds depolarizāciju, novērtējot sirdsdarbību, PR un QRS intervālu ilgumu, netika novērota. Pēc amifampridīna fosfāta lietošanas jaunas, klīniski nozīmīgas morfoloģiskas izmaiņas EKG neattīstījās nevienam pacientam. Netika novērota amifampridīna fosfāta ietekme uz sirds repolarizāciju, kuru novērtēja, lietojot QTc intervālu.

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”.

Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas ievadīšanas amifampridīns ātri uzsūcas cilvēka organismā, sasniedzot maksimālās koncentrācijas plazmā (T max) 0,6 līdz 1,3 stundās (vidējie rādītāji).

Cilvēkam amifampridīna uzsūkšanās ātrumu un pakāpi ietekmē ēdiena uzņemšana (skatīt 2. tabulā). Novēroja samazinātu Cmax un AUC, un palielinātu laiku līdz maksimālajai koncentrācijai plazmā, pielietojot amifampridīna fosfātu ēšanas laikā, salīdzinot ar pielietojumu bez pārtikas. Pārtikas klātbūtnē laiks līdz Cmax (Tmax ) sasniegšanai palielinājās 2 reizes. Līdzīgi Cmax un AUC0-∞ vērtības tukšā dūšā bija lielākas nekā pēc ēšanas. Kopumā pārtika palēnināja, samazināja amifampridīna uzsūkšanos un mazināja iedarbību, vērtējot pēc Cmax un AUC, vidēji attiecīgi par ~44% un ~20%, pamatojoties uz vidējo ģeometrisko attiecību (rādītāji pēc ēšanas pret rādītājiem tukšā dūšā).

Acīmredzami, pārtikas efektivitātes pētījumā plazmas terminālais eliminācijas pusperiods svārstījās 3- 4 reizes. Biopieejamība bija apmēram 93-100%, pamatojoties uz nemetabolizēto amifampridīna atjaunošanos un 3-N-acetilētā amifampridīna metabolītu urīnā.

2. tabula: Amifampridīna PK parametri, pielietojot iekšķīgi vienu amifampridīna fosfāta devu pēc ēšanas un tukšā dūšā

 

Cmax

AUC0-∞

Tmax

Amifampridīns

(ng∙hr/ml)

(ng/ml)

(hr)

(hr)

20 mg

vidējā (SN), robežas

vidējā (SN),

vidējā (SN), robežas

vidējā (SN), robežas

 

robežas

 

 

 

 

 

Tukšā dūšā

59,1 (34,4), 16-137

117 (76,6),

0,637 (0,247), 0,25-1,5

2,5 (0,73), 1,23-4,31

(N=45)

 

22,1- 271

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc ēšanas*

40,6 (31,3), 2,81-132

109 (76,4), 9,66-292

1,31 (0,88), 0,5-4,0

2,28 (0,704), 0,822-3,78

(N=46)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Ēdot standartizētu ēdienu ar augstu tauku saturu

 

 

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem amifampridīna sistēmisko iedarbību ievērojami ietekmēja kopējā NAT enzīmu acetilēšanas aktivitāte un NAT2 genotips. NAT gēni ir augsti polimorfi un veido fenotipus ar dažādu acetilēšanas aktivitāti - no lēnas līdz ātrai. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem par ātriem acetilētājiem uzskatīja cilvēkus ar kofeīna metabolītu attiecību >0,3, bet par lēniem acetilētājiem uzskatīja pētījuma dalībniekus ar kofeīna metabolītu attiecību <0,2. Lēnajiem acetilētājiem novēroja ievērojami lielāku amifampridīna ekspozīciju salīdzinājumā ar ātrajiem acetilētājiem. Visās devās novēroja statistiski nozīmīgas atšķirības starp ātrajiem un lēnajiem acetilētājiem amifampridīna PK parametros - Cmax, AUC0-∞, t1/2 un klīrensā.

3. tabula: Vidējie PK paramateri veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas (5-30 mg) lēnā un ātrā acetilētāja fenotipa gadījumā

Amifampridīna

 

 

 

 

deva (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti (N)

 

 

 

Acetilētāja

Ātrais

Lēnais

Ātrais

 

Lēnais

Ātrais

 

Lēnais

Ātrais

 

Lēnais

fenotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējie amifampridīna PK parametri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

43,5

(ng∙hr/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

45,2

(ng∙hr/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Vidējā kofeīna metabolītu attiecība šiem 12 pacientiem pēc četru arvien lielāku devu lietošanas bija attiecīgi 0,408 ātrajiem acetilētājiem un 0,172 lēnajiem acetilētājiem.

Izkliede

Amifampridīna izplatīšanās tika pētīta žurkām. Pēc iekšķīgas, ar radioaktīvo oglekli [14C] iezīmētās amifampridīna lietošanas, radioaktīvais materiāls tika strauji absorbēts kuņģa-zarnu traktā un plaši izplatījās organismā. Kopumā, koncentrācijas audos bija līdzīgas vai augstākas, salīdzinot ar plazmas koncentrācijām, lielākās koncentrācijas bija izvadorgānos (aknās, nierēs un kuņģa-zarnu traktā) un dažos audos ar dziedzeru funkciju (asaru, siekalu, gļotu dziedzeros, hipofīzē un vairogdziedzerī).

Biotransformācija

Cilvēkiem veiktie in vitro un in vivo pētījumi liecina, ka amifampridīns tiek metabolizēts par vienu, nozīmīgāko 3-N-acetilēto amifampridīna metabolītu.

Eliminācija

Cilvēkiem 93,2% līdz 100% amifampridīna tiek izvadīts ar urīnu 24 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, (19%) amifampridīna veidā un 3-N-acetilētā amifampridīna metabolīta veidā (74,0% līdz 81,7%). Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 2,5 stundas amifampridīnam un 4 stundas 3-N- acetilētajam amifampridīna metabolītam.

Kopējo amifampridīna klīrensu galvenokārt veido metabolisms N-acetilēšanas ceļā, un acetilētāja fenotips ietekmē metabolismu un amifampridīna elimināciju lielākā pakāpē nekā eliminācija caur nierēm (skatīt 4. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Kopumā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vēroja lielāku amifampridīna iedarbību nekā pacientiem ar normālu nieru funkciju, tomēr NAT2 fenotips ietekmēja amifampridīna iedarbību vairāk nekā nieru funkcijas statuss (skatīt 4. tabulu). Smagi izteiktu nieru darbības traucējumu gadījumā amifampridīna iedarbība, vērtējot pēc AUC0–∞, bija līdz 2 reizēm lielāka lēnajiem acetilētājiem un līdz 3 reizēm lielāka ātrajiem acetilētājiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Vērtējot pēc Cmax, neatkarīgi no acetilēšanas statusa nieru darbības traucējumi tikai nedaudz ietekmēja iedarbību.

Nieru darbības traucējumi ietekmēja 3-N-acetilētā metabolīta iedarbības līmeni lielākā pakāpē nekā amifampridīna iedarbības līmeni. Smagi izteiktu nieru darbības traucējumu gadījumā 3-N-acetilētā metabolīta iedarbība, vērtējot pēc AUC0–∞, bija līdz 6,8 reizēm lielāka lēnajiem acetilētājiem un līdz 4 reizēm lielāka ātrajiem acetilētājiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Vērtējot pēc Cmax, neatkarīgi no acetilēšanas statusa nieru darbības traucējumi tikai nedaudz ietekmēja iedarbību. Lai gan metabolītam nevēro aktivitāti kālija kanālos, iespējamā akumulācijas izraisītā blakus ietekme nav zināma.

4. tabula: Vidējie amifampridīna PK parametri pacientiem ar normālu nieru funkciju un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas (10mg) lēnā un ātrā acetilētāja fenotipa gadījumā

Nieru

Norma

 

Viegli nieru darbības

Vidēji nieru

Smagi nieru

funkcijas

 

 

 

traucējumi

darbības traucējumi

darbības

statuss

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

Pacienti

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

Ātrais

Lēnais

 

Ātrais

Lēnais

Ātrais

Lēnais

Ātrais

Lēnais

fenotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējie amifampridīna PK

parametri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

 

16,1

81,3

14,3

32,8

(ng·h/ml)

 

Cmax

7,65

38,6

 

11,1

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

0,43

 

0,88

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63

t1/2 (h)

1,63

2,71

 

1,86

2,95

1,72

3,89

1,64

3,17

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējie 3-N-acetilētā amifampridīna PK parametri

AUC 0 -∞

(ng·h/ml)

Cmax

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

0,75

1,44

1,38

2,00

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (h)

4,32

4,08

5,35

7,71

13,61

6,99

18,22

15,7

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par amifampridīna farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav datu par amifampridīna farmakokinētiku bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecuma ietekme uz amifampridīna farmakokinētiku nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Drošuma farmakoloģijas pētījumos ar žurkām netika novērota ar elpošanas sistēmu saistīta iedarbība līdz 10 mg/kg vai centrālo nervu sistēmu saistīta iedarbība līdz 40 mg/kg.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem tika novērota iedarbība uz centrālo un veģetatīvo nervu sistēmu, aknu un nieru masas pieaugums un iedarbība uz sirdi (otrās pakāpes atrioventrikulāra blokāde). Izmantoto dzīvnieku jutīguma modeļu dēļ pētījumos ar dzīvniekiem netika sasniegtas iedarbības uz cilvēku drošuma robežas.

2 gadu ilgā uztura kancerogenitātes pētījumā žurkām amifampridīns nedaudz, bet statistiski nozīmīgi palielināja ar devu saistītu Švāna šūnu audzēju gadījumu skaitu abiem dzimumiem un endometrija karcinomu mātītēm. Šo rezultātu klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Amifampridīns nebija genotoksisks standarta in vitro un in vivo testu kombinācijā, bet pilnu karcinogenitātes pētījumu rezultāti nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu amifampridīna reproduktīvo un attīstības toksicitāti, veikti ar žurkām un trušiem, lietojot devas līdz 75 mg/kg dienā. Amifampridīnam nav nevēlamas blakusparādības uz tēviņu un mātīšu fertilitāti žurkām, lietojot devās līdz 75 mg/kg dienā. Ietekmi uz postnatālā perioda attīstību un fertilitāti nenovēroja arī ārstēto dzīvnieku pēcnācējiem. Perinatālā/postnatālā perioda reproduktivitātes pētījumā ar grūsnām žurkām, kuras ārstētas ar amifampridīnu, novēroja ar devu saistītu mātīšu, kas dzemdēja nedzīvus pēcnācējus, procentuālā īpatsvara palielināšanos (16,7%-20%), lietojot 22,5 mg/kg dienā un 75 mg/kg dienā (1,1 un 2,7 reizes lielāka deva nekā 80 mg dienas deva cilvēkam, pamatojoties uz Cmax). Taču līdzīgā pētījumā ar grūsniem trušiem, izvērtējot tieši pirms dzemdībām un lietojot devas līdz 57 mg/kg dienā, ietekmes uz embrija un augļa dzīvotspēju nebija.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Kalcija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Perforēti vienas devas sakausēti blisteri (sakausētas alumīnija-PVH/PVDH lamināta loksnes), kas satur 10 tabletes.

Vienā kastē ir 100 tablešu, ko veido 10 plāksnītes pa 10 tabletēm katrā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/601/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 23. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 1. decembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas