Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firmagon (degarelix) – Zāļu apraksts - L02BX02

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFirmagon
ATĶ kodsL02BX02
Vieladegarelix
RažotājsFerring Pharmaceuticals A/S

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

FIRMAGON 80 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 80 mg degareliksa (acetāta veidā) (degarelix). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs ml šķīduma satur 20 mg degareliksa

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Pulveris: balts līdz dzeltenbalts pulveris Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains šķīdums

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

FIRMAGON ir gonadotropīna atbrīvojošā hormona (GnAH) antagonists, kas ir indicēts progresējoša hormonatkarīga priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem vīriešiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Sākumdeva

Balstdeva – ievadīšana reizi mēnesī

240 mg ievada kā divas secīgas

80 mg ievada ar vienu subkutānu injekciju

subkutānas injekcijas pa 120 mg

 

Pirmā balstdeva jāievada vienu mēnesi pēc sākumdevas ievadīšanas.

Degareliksa terapeitiskā iedarbība jāuzrauga, izmantojot klīniskos raksturlielumus un nosakot prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeni serumā. Klīniskos pētījumos pierādīts, ka testosterona (T) izdalīšanās tiek nomākta uzreiz pēc sākumdevas ievadīšanas un 96% pacientu pēc trim dienām, bet 100% pacientu – pēc viena mēneša testosterona līmenis serumā atbilst medikamentozai kastrācijai (T0,5 ng/ml). Ilgstošā terapijā, lietojot balstdevu līdz 1 gadam, pierādīts, ka 97% pacientu ir pastāvīgi pazemināts testosterona līmenis (T0,5 ng/ml).

Ja pacienta klīniskā reakcija ir vājāka nekā vēlams, jāapstiprina, ka testosterona līmenis serumā saglabājas pietiekami pazemināts.

Tā kā degarelikss neierosina strauju testosterona līmeņa paaugstināšanos, pēc terapijas sākšanas tai nav jāpievieno antiandrogēns līdzeklis, lai novērstu strauju līmeņa paaugstināšanos.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki un pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

Gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi, nav veikti, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācijaFIRMAGON lietošana bērniem un pusaudžiem progresējoša hormonatkarīga priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem vīriešiem nav atbilstoša.

Lietošanas veids

FIRMAGON pirms ievadīšanas ir jāizšķīdina. Norādījumus par izšķīdināšanu un ievadīšanu lūdzam skatīt 6.6. apakšpunktā.

FIRMAGON paredzēts TIKAI subkutānai ievadīšanai, nedrīkst ievadīt intravenozi. Intramuskulārā ievadīšana nav ieteicama, par cik nav veikti pētījumi.

FIRMAGON tiek ievadīts ar subkutānu injekciju vēdera apvidū. Injekcijas vieta periodiski jāmaina. Injekcija jāievada apvidū, kas netiks pakļauts spiedienam, piemēram, tālāk no jostas vai siksnas un tālāk no ribām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz QT/QTc intervālu

Ilgstoša antiandrogēnu terapija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos. Apstiprinošā pētījumā, kurā FIRMAGON tika salīdzināts ar leiprorelīnu, periodiski (reizi mēnesī) tika veikta elektrokardiogramma (EKG); abās terapijas grupās QT/QTc intervāls pārsniedza 450 ms aptuveni 20% pacientu un 500 ms 1% un 2% pacientu, kas attiecīgi saņēma degareliksu un leiprorelīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). FIRMAGON nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē koriģēts QT intervāls vairāk par 450 ms; pacientiem, kuriem anamnēzē ventrikulāra tahikardija (torsades de pointes) vai tās riska faktori; un pacientiem, kas vienlaikus lieto zāles, kas var pagarināt QT intervālu. Tādēļ šiem pacientiem rūpīgi jāizvērtē ārstēšanas ar FIRMAGON ieguvuma/riska attiecība (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Plašā QT intervāla pētījumā tika novērots, ka degareliksam nav raksturīga ietekme uz QT/QTc intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar zināmiem aknu darbības traucējumiem vai aizdomām par aknu darbības traucējumiem netika ieļauti ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar degareliksu. Tika novērota viegla, pārejoša ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas nebija saistīta ar bilirubīna paaugstināšanos vai klīnisko simptomu pastiprināšanos. Pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem vai ar aizdomām par aknu darbības traucējumiem ārstēšanas laikā ieteicams kontrolēt aknu funkciju. Degareliksa farmakokinētika ir tikusi pētīta pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu ).

Nieru darbības traucējumi

Degarelikss nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tādēļ jāievēro piesardzība.

Paaugstināta jutība

Degarelikss nav pētīts pacientiem ar smagu neārstētu astmu, anafilaktiskām reakcijām vai izteiktu nātreni vai angioneirotisko tūsku anamnēzē.

Kaulu blīvuma pārmaiņas

Medicīniskā literatūrā ziņots par samazinātu kaulu blīvumu vīriešiem, kuriem veikta orhektomija vai kuri saņēmuši terapiju ar GnAH agonistu. Sagaidāms, ka ilgstoša testosterona izdalīšanās nomākšana vīriešiem ietekmēs kaulu blīvumu. Ārstēšanas ar degareliksu laikā kaulu blīvums netika mērīts.

Glikozes tolerance

Samazināta glikozes tolerance tika novērota vīriešiem, kuriem bijusi orhektomija vai kuri bijuši ārstēti ar GnAH agonistiem. Var attīstīties vai saasināties diabēts; tādēļ diabēta pacientiem, saņemot

antiandrogēno terapiju, būtu nepieciešams biežāk kontrolēt glikozes līmeni asinīs. Degareliksa ietekme uz insulīnu un glikozes līmeni nav pētīta.

Kardiovaskulāra slimība

Medicīniskā literatūrā pacientiem, kuriem tiek veikta androgēnu līmeni pazeminoša terapija, ziņots par kardiovaskulāru slimību, piemēram, par insultu un miokarda infarktu. Tāpēc jāņem vērā visi kardiovaskulārā riska faktori.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm.

Tā kā antiandrogēnā terapija var pagarināt QTc intervālu, degareliksa vienlaikus lietošana kopā ar zālēm, kas zināmas kā QTc intervāla pagarinātāji vai zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes) tādas kā IA klases (piemēram, hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (tādi kā amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskie līdzekļi, metadons, moksifloksacīns, antipsihotiskie līdzekļi, un citi, rūpīgi jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Degarelikss nav cilvēka CYP450 sistēmas substrāts, un nav konstatēts, ka in vitro tas nozīmīgā apjomā inducē vai inhibē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5. Tādēļ klīniski nozīmīga farmakokinētiska zāļu mijiedarbība attiecībā uz metabolismu, kas saistīts ar šiem izoenzīmiem, ir maz iespējama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nav attiecīgu indikāciju FIRMAGON lietošanai sievietēm.

Fertilitāte

Tā kā tiek nomākta testosterona aktivitāte, FIRMAGON var samazināt vīriešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Firmagon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz. Tomēr nogurums un reibonis ir biežas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

III. fāzes apstiprinošā klīniskā pētījumā (N=409) visbiežāk novērotās degareliksa terapijas izraisītās blakusparādības bija saistītas ar testosterona līmeņa pazemināšanas sagaidāmo fizioloģisko ietekmi, tai skaitā karstuma viļņi un ķermeņa masas palielināšanās (par ko ziņots attiecīgi 25% un 7% pacientu, kuri saņēmuši ārstēšanu vienu gadu), un nevēlamas blakusparādības injekcijas vietā. Tika ziņots par pārejošiem drebuļiem, drudzi vai gripai līdzīgu slimību, kas radās stundas laikā pēc devas saņemšanas (attiecīgi 3%, 2% un 1% pacientu).

Ziņotās blakusparādības injekcijas vietā bija galvenokārt sāpes un apsārtums, par ko ziņots attiecīgi 28% un 17% pacientu, retāk ziņots par pietūkumu (6%), sacietējumu (4%) un mezgliņu (3%). Šīs blakusparādības radās galvenokārt sākumdevas ievadīšanas laikā, savukārt balstterapijas laikā ar devu 80 mg to rašanās biežums uz 100 injekcijām bija: 3 sāpju gadījumi un <1 gadījumu – apsārtums, pietūkums, mezgliņš un sacietējums. Vairums ziņoto blakusparādību bija pārejošas, vieglas līdz vidēji smagas pakāpes, un to dēļ terapija tika pārtraukta ļoti retos gadījumos (<1%). Ļoti reti tika ziņots par nopietnām reakcijām injekcijas vietā, piemēram, infekcija injekcijas vietā, injekcijas vietas abscess vai nekroze, kas varētu prasīt ķirurģisku ārstēšanu/drenāžu.

Blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk minētās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas, ņemot vērā to rašanās biežumu: ļoti bieži

(≥1/10), bieži ( ≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādību biežums ziņots par 1259 ārstētiem pacientiem ar kopējo pacientgadu skaitu 1781 (II un III fāzes pētījumi un pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi).

MedDRA Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(OSK)

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija*

 

Neitropēnisks

limfātiskās

 

 

 

drudzis

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstinātas jutības

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

reakcijas

reakcijas

Vielmaiņas un

 

Ķermeņa

Hiperglikēmija/cuku

 

uztures traucējumi

 

masas

ra diabēts,

 

 

 

palielināšanās

paaugstināts

 

 

 

 

holesterīna līmenis,

 

 

 

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

samazināšanās,

 

 

 

 

samazināta apetīte,

 

 

 

 

kalcija līmeņa

 

 

 

 

izmaiņas asinīs

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Depresija,

 

traucējumi

 

 

dzimumdziņas

 

 

 

 

zudums*

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis,

Mentālās darbības

 

traucējumi

 

galvassāpes

traucējumi,

 

 

 

 

hipoestēzija

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirds aritmija

Miokarda infarkts,

traucējumi

 

 

(ieskaitot

sirds mazspēja

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

fibrilāciju),

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

sirdsdarbība, QT

 

 

 

 

pagarināšanās

 

 

 

 

(skatīt 4.4 un 4.5.

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma

 

Hipertensija,

 

traucējumi

viļņi*

 

vazovagālas

 

 

 

 

reakcijas (ieskaitot

 

 

 

 

hipotensiju)

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Aizdusa

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Caureja, slikta

Aizcietējumi,

 

traucējumi

 

dūša

vemšana, sāpes

 

 

 

 

vēderā, diskomforts

 

 

 

 

vēderā, sausa mute

 

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts

Paaugstināts

izvades sistēmas

 

aknu

bilirubīna līmenis,

traucējumi

 

transamināžu

paaugstināts

 

 

līmenis

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis

Ādas un zemādas

 

Hiperhidroze

Nātrene, mezglveida

audu bojājumi

 

(ieskaitot

izaugumi ādā,

 

 

svīšanu

allopēcija, nieze,

 

 

naktīs)*,

eritēma

 

 

izsitumi

 

Skeleta-muskuļu

 

Skeleta-

Osteoporoze/osteopē

un saistaudu

 

muskuļu sāpes

nija, artralģija,

sistēmas bojājumi

 

un

muskuļu nespēks,

 

 

diskomforts

muskuļu krampji,

 

 

 

locītavu

 

 

 

pietūkums/stīvums

Nieru un

 

 

Pollakiūrija,

urīnizvades

 

 

steidzama

sistēmas

 

 

nepieciešamība

traucējumi

 

 

urinēt, dizūrija,

 

 

 

niktūrija, nieru

 

 

 

mazspēja, urīna

 

 

 

nesaturēšana

Reproduktīvās

 

Ginekomastija

Sāpes sēkliniekos,

sistēmas

 

*,

sāpes krūtīs, sāpes

traucējumi un krūts

 

sēklinieku

iegurnī, dzimumceļu

slimības

 

atrofija*,

iekaisums,

 

 

erektīlā

ejakulācijas

 

 

disfunkcija*

traucējumi

Vispārēji

Nevēlamas

Drebuļi,

Savārgums,

traucējumi un

reakcijas

pireksija,

perifēriska tūska

reakcijas

injekcijas

nogurums*,

 

ievadīšanas vietā

vietā

gripai līdzīga

 

 

 

slimība

 

*Testosterona izdalīšanās nomākšanas fizioloģiskās sekas

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izmaiņas laboratoriskajos rādītājos

Izmaiņas laboratoriskajos rādītājos, kas vērojamas viena ārstēšanas gada laikā III fāzes apstiprinošā pētījumā (N=409), degareliksam bija vienā līmenī kā GnAH-agonistam (leiprorelīns), kuru lietoja kā salīdzinošās zāles. Izteikti izmainīti (>3* ANR) aknu transamināžu rādītāji (ASAT, ALAT un GGT) tika novēroti 2-6% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar abām zālēm.

Ievērojama hematoloģisko rādītāju samazināšanās, hematokrīts (≤0,37) un hemoglobīns (≤115 g/l) tika novēroti attiecīgi 40% un 13-15% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar abām zālēm. Nav zināms, cik lielā mērā hematoloģisko rādītāju samazināšanos nosaka pamatsaslimšana ar priekšdziedzera vēzi un cik tā bija antiandrogēnās terapijas sekas. Izteikti izmainīti kālija (≥5,8 mmol/l), kreatinīna (≥177 μmol/l) un urea (≥10,7 mmol/l) rādītāji tika novēroti attiecīgi 6%, 2% un 15% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas saņēma degareliksu un attiecīgi 3%, 2 un 14% pacientu, kas saņēma leiprorelīnu.

Izmaiņas EKG

Izmaiņas EKG, kas vērojamas viena ārstēšanas gada laikā III fāzes apstiprinošā pētījumā (N=409), degareliksam bija vienā līmenī kā GnAH-agonistam (leiprorelīns), kuru lietoja kā salīdzinošās zāles. Trīs (<1%) no 409 pacientiem degareliksa grupā un četriem (2%) no 201 pacienta 7,5 mg leiprorelīna grupā novēroja QTcF ≥ 500 ms. No pētījuma sākuma līdz tā beigām, QTcF vidējās izmaiņas bija 12,0 ms, lietojot degareliksu, un 16,7 ms, lietojot leiprorelīnu.

Tas, ka degareliksam nav raksturīga ietekme uz sirds repolarizāciju (QTcF intervālu), sirdsdarbības ātrumu, AV impulsu pārvadi, sirds depolarizāciju un T vai U viļņa morfoloģiju, ir apstiprināts plašā QT intervāla pētījumā ar veselām pētāmām personām (n = 80), kas degareliksu saņēma 60 minūtes ilgas i. v. infūzijas veidā. Vidējā sasniegtā Cmax bija 222 ng/ml, kas ir aptuveni 3–4 reizes lielāka par priekšdziedzera vēža ārstēšanas laikā sasniegto Cmax.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav klīniskas pieredzes ar akūtas degareliksa pārdozēšanas sekām. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāuzrauga un, ja nepieciešams, jāveic atbilstoša balstterapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrinoloģiskie preparāti, citi hormonu antagonisti un tiem līdzīgas zāļu vielas, ATĶ kods: L02BX02

Darbības mehānisms

Degarelikss ir selektīvs gonadotropīna atbrīvojošā hormona (GnAH) antagonists, kas konkurenti un atgriezeniski piesaistās pie hipofīzes GnAH receptoriem, tā strauji mazinot gonadotropīna, luteinizējošā hormona (LH) un folikulstimulējošā hormona (FSH) un, tādējādi, arī testosterona (T) izdalīšanos sēkliniekos. Ir zināms, ka priekšdziedzera karcinoma ir jutīga pret androgēniem, un to ietekmē ārstēšana, kas samazina androgēnu daudzumu. Pretēji GnAH agonistiem, GnAH antagonisti pēc terapijas sākšanas neierosina luteinizējošā hormona (LH) un sekojošu testosterona izdalīšanās pastiprināšanos/audzēja stimulēšanu un iespējamu simptomātisku iekaisuma hiperēmiju.

Viena 240 mg degareliksa deva, pēc kuras ik mēnesi ievada balstdevu pa 80 mg, strauji izraisa LH, (FSH) un pēc tam arī testosterona koncentrācijas mazināšanos. Dihidrotestosterona (DHT) koncentrācija serumā samazinās līdzīgi testosterona koncentrācijai.

Degarelikss efektīvi nomāc testosterona izdalīšanos, panākot līmeni, kas ir zemāks par medikamentozās kastrācijas līmeni 0,5 ng/ml. Ievadot balstdevu pa 80 mg mēnesī, pastāvīgs testosterona nomākums vismaz vienu gadu bija 97% pacientu. Degareliksa terapijas laikā pēc atkārtotas injicēšanas netika novērota pat niecīga testosterona līmeņa paaugstināšanās. Vidējais testosterona līmenis pēc viena terapijas gada bija 0,087 ng/ml (starpkvartiļu intervāls 0,06 – 0,15) N = 167.

III fāzes apstiprinošā pētījuma rezultāti

Degareliksa efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā, daudzcentru, nejaušinātā, paralēlu grupu pētījumā ar kontrolētu aktīvu salīdzināmo līdzekli. Pētījumā noteica divu dažādu degareliksa lietošanas shēmu ar sākumdevu 240 mg (40 mg/ml) mēnesī, kam sekoja 160 mg (40 mg/ml) vai 80 mg (20 mg/ml) devas subkutāna ievadīšana vienreiz mēnesī, efektivitāti un drošumu, salīdzinot ar 7,5 mg leiprorelīna ievadīšanu intramuskulāri pacientiem ar priekšdziedzera vēzi, kuriem nepieciešama antiandrogēnu terapija. Kopumā 620 pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trīs terapijas grupām, no tiem pētījumu pabeidza 504 (81%) pacienti. Degareliksa 240/80 mg terapijas grupā pētījumu pārtrauca 41 pacients (20%), salīdzinot ar 32 pacientiem (16%) leiprorelīna grupā.

No 610 ārstētiem pacientiem

31% bija lokalizēts priekšdziedzera vēzis

29% bija lokāli progresējis priekšdziedzera vēzis

20% bija priekšdziedzera vēzis ar metastāzēm

7% nebija zināms par metastāžu esamību vai neesamību

13% iepriekš bija veikta radikāla ķirurģiska operācija vai staru terapija un bija paaugstinājies PSA līmenis

Pacientu demogrāfiskais raksturojums dažādās terapijas grupās bija līdzīgs. Vidējais vecums bija 74 gadi (diapazons: 47 līdz 98 gadi). Primārais mērķis bija pierādīt, ka 12 mēnešu terapijas laikā degarelikss ļauj efektīvi panākt un saglabāt testosterona līmeņa pazemināšanu zem 0,5 ng/ml. Tika izvēlēta viszemākā efektīvā degareliksa balstdeva 80 mg.

Testosterona (T) līmeņa ≤0,5 ng/ml panākšana serumā

FIRMAGON efektīvi panāk testosterona līmeņa pazemināšanos, skatīt 2. tabulu.

2.tabula. Pacientu īpatsvars, kuriem pēc terapijas sākšanas panākts T≤0,5 ng/ml.

Laiks

Degarelikss 240/80 mg

Leiprorelīns 7,5 mg

1.diena

52%

0%

3.diena

96%

0%

7.diena

99%

1%

14.diena

100%

18%

28.diena

100%

100%

Izvairīšanās no straujas testosterona līmeņa paaugstināšanās

Strauja testosterona līmeņa paaugstināšanās tika definēta kā testosterona līmenis, kas pirmo 2 nedēļu laikā pārsniedz sākotnējo līmeni par ≥15%. Nevienam no pacientiem, kas tika ārstēti ar degareliksu, neradās strauja testosterona līmeņa paaugstināšanās; 3.dienā testosterona līmenis vidēji bija pazeminājies par 94%.Vairumam pacientu, kas tika ārstēti ar leiprorelīnu, strauji paaugstinājās testosterona līmenis; 3. dienā testosterona līmenis vidēji bija paaugstinājies par 65%. Šī atšķirība bija statistiski nozīmīga (p<0,001).

1.attēls. Testosterona līmeņa procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar terapijas sākumu, dažādās terapijas grupās līdz 28.dienai (vidējais lielums ar starpkvartiļu intervāliem).

Pētījumā galvenais mērķa kritērijs bija testosterona nomākšanas rādītāji vienu gadu pēc ārstēšanas ar degareliksu vai leiprorelīnu. Degareliksa klīniskais ieguvums, salīdzinot ar leiprorelīnu kopā ar antiandrogēnu, ārstēšanas sākuma fāzē nav pierādīts.

Testosterona līmeņa atjaunošanās

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar PSA līmeņa paaugstināšanos pēc lokālas terapijas (galvenokārt radikālas prostatas rezekcijas un apstarošanas), FIRMAGON tika lietots septiņus mēnešus, kam sekoja septiņu mēnešu ilgs novērošanas periods. Vidējais laiks, kad tika sasniegta testosterona līmeņa atjaunošanās (>0,5 ng/ml, virs kastrācijas līmeņa) pēc terapijas pārtraukšanas, bija 112 dienas (skaitot no novērošanas perioda sākuma, proti, 28 dienas pēc pēdējās injekcijas). Vidējais laiks, līdz testosterona līmenis sasniedza 1,5 ng/ml (virs normas apakšējās robežas), bija 168 dienas.

Ilgtermiņa iedarbība

Veiksmīga atbildes reakcija pētījumā tika definēta kā medikamentozās kastrācijas panākšana 28.dienā un tās saglabāšana līdz 364.dienai, kā arī neviena no noteiktajām testosterona koncentrācijām nepārsniedza 0,5 ng/ml.

3.tabula. Kumulatīvā varbūtība, ka testosterona līmenis no 28. līdz 364. dienai ir ≤0,5 ng/ml.

 

Degarelikss 240/80 mg

Leiprorelīns 7,5 mg

 

N = 207

N = 201

Pacientu skaits, kuriem

bija atbildes reakcija

 

 

Atbildes reakcijas

97,2%

96,4%

rādītājs (ticamības

(93,5; 98,8%)

(92,5; 98,2%)

intervāls)*

 

 

* Aplēses grupā pēc Kaplāna-Meiera metodes

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeņa pazemināšanās panākšana

Klīniskā pētījuma programmas laikā audzēja lielums tieši netika noteikts, taču bija netieša labvēlīga audzēja reakcija, par ko liecināja vidējā PSA līmeņa mazināšanās degareliksa grupā par 95% pēc 12 mēnešiem.

Vidējais PSA līmenis pētījuma sākumā bija:

degareliksa 240/80 mg terapijas grupā – 19,8 ng/ml (starpkvartiļu intervāls: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

leiprorelīna 7,5 mg terapijas grupā – 17,4 ng/ml (starpkvartiļu intervāls: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

2.attēls. PSA līmeņa procentuālās izrmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, dažādās terapijas grupās līdz 56.dienai (vidējais lielums ar starpkvartiļu intervāliem).

Pro cen tuāl ās izm aiņ as

PSA līmeņa procentuālās izmaiņas no 0 līdz 56.dienai

Laikskopšpirmāsdevas(dienas)

Terapijas grupa

 

 

Degarelikss 240@40/80@20

 

Leiprorelīns 7,5 mg

 

 

 

 

 

 

Iepriekš ieplānotai analīzei 14.dienā un 28.dienā šī atšķirība bija statistiski nozīmīga (p<0,001).

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmenis divas nedēļas pēc degareliksa ievadīšanas bija pazeminājies par 64%, pēc viena mēneša – par 85%, pēc trīs mēnešiem – par 95%, un tas saglabājās nomākts (aptuveni par 97%) visā vienu gadu ilgās ārstēšanas laikā.

No 56.līdz 364.dienai procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, degareliksa un salīdzināmā līdzekļa grupā nebija nozīmīgi atšķirīga.

Ietekme uz prostatas tilpumu

Trīs mēnešus ilga terapija ar degareliksu (240/80 mg devu shēma) par 37% samazināja prostatas tilpumu, kas mērīts ar transrektālu ultrasonogrāfiju (TRUS), pacientiem, kam bija nepieciešama hormonāla terapija pirms staru terapijas, un pacientiem, kam tika apsvērta medicīniskas kastrācijas nepieciešamība. Prostatas tilpuma samazināšanās bija līdzīga apjomam, kas tika sasniegts, lietojot goserelīnu kopā ar antiandrogēnisku aizsardzību.

Ietekme uz QT/QTc intervālu

Apstiprinošā pētījumā, kurā FIRMAGON tika salīdzināts ar leiprorelīnu, periodiski tika veikta elektrokardiogramma. Abās terapijas grupās QT/QTc intervāls pārsniedza 450 ms aptuveni 20% pacientu. No pētījuma sākuma līdz tā beigām vidējā starpība FIRMAGON terapijas grupā bija 12,0 ms, bet leiprorelīna grupā – 16,7 ms.

Antivielas pret degareliksu

Pēc vienu gadu ilgas terapijas ar FIRMAGON antivielas pret degareliksu radās 10% pacientu un 29% pacientu pēc ārstēšanas ar FIRMAGON līdz 5,5 gadiem. Nav liecību, ka antivielu veidošanās ietekmē FIRMAGON terapijas efektivitāti vai drošumu pēc 5,5 gadu ilgas ārstēšanas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus FIRMAGON visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 240 mg degareliksa subkutānas ievadīšanas 40 mg/ml koncentrācijā priekšdziedzera vēža

pacientiem reģistrācijas pētījumā CS21, AUC0.-28.dienai bija 635 (602-668) *ng/ml dienā, Cmax bija 66,0 (61,0-71,0) ng/ml un to novēroja pie tmax 40 (37-42) stundas. Vidējie rādītāji, ievadot 80 mg līdzekļa

20 mg/ml koncentrācijā bija aptuveni 11-12 ng/ml pēc sākumdevas un 11-16 ng/ml pēc balstdevas. Cmax sasniegšanas degareliksa koncentrācija plazmā pazeminās divās fāzēs, un pēc balstdevas lietošanas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t½) ir 29 dienas. Ilgo eliminācijas pusperiodu pēc subkutānas ievadīšanas rada ļoti lēnā degareliksa izdalīšanās no depo, kas veidojas injekcijas vietā(s). Zāļu farmakokinētiskās īpašības ietekmē to koncentrācija šķīdumā injekcijām. Līdz ar to Cmax un biopieejamībai ir tendence samazināties palielinoties devas koncentrācijai, bet pusperiods palielinās. Tādēļ nedrīkst lietot citas devas koncentrācijas, kā vien ieteiktās.

Izkliede

Izkliedes tilpums veseliem, gados vecākiem vīriešiem ir aptuveni 1 l/kg. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aprēķināta aptuveni 90%.

Biotransformācija

Degareliksam raksturīga parastā peptīdu noārdīšana aknu un/vai žults izvades sistēmā, un tas tiek izvadīts galvenokārt ar izkārnījumiem kā peptīda fragmenti. Pēc subkutānas ievadīšanas plazmas paraugos nav noteikti nozīmīgi metabolīti. In vitro pētījumos pierādīts, ka degarelikss nav cilvēka CYP450 sistēmas substrāts.

Eliminācija

Veseliem vīriešiem, pēc vienas intravenozas devas ievadīšanas, aptuveni 20-30% devas tika izvadīti ar urīnu, tādēļ var uzskatīt, ka cilvēkam aptuveni 70-80% tiek izvadīti caur aknu un/vai žults izvades sistēmu. Degareliksa klīrenss veseliem gados vecākiem vīriešiem pēc vienas intravenozas devas ievadīšanas (0,864-49,4 μg/kg) ir 35 – 50 ml/h/kg.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav veikti farmakokinētiskie pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar nieru darbības traucējumiem. Tikai aptuveni 20-30% ievadītās degareliksa devas nemainītā veidā tiek izvadīti caur nierēm. Veicot

III. fāzes apstiprinošā pētījuma datu populāciju farmakokinētikas analīzi, pierādīts, ka degareliksa klīrenss pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem samazinās par aptuveni 23%, tādēļ devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama. Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti maz, tādēļ šajā pacientu populācijā ieteicams ievērot piesardzību.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Farmakokinētiskā pētījumā degareliksa īpašības pētītas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem. Salīdzinot ar veselām personām, pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav novērotas pastiprinātas iedarbības izpausmes. Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem nav nepieciešama. Pacienti ar smagu aknu disfunkciju pētījumos nav piedalījušies, tādēļ šai pacientu grupā jāievēro piesardzība.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Reproduktīvos pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka degarelikss izraisa tēviņu neauglību. Šīs parādības pamatā ir savienojuma farmakoloģiskā iedarbība, un šī ietekme ir atgriezeniska.

Mātīšu reproduktīvās toksicitātes pētījumos degareliksam konstatēja iedarbību, kas bija sagaidāma, zinot tā farmakoloģiskās īpašības. Tas izraisīja devas atkarīgu laika līdz pārošanās brīdim un grūsnībai pagarināšanos, dzelteno ķermeņu skaita samazināšanos un pre- un post-implantācijas bojāejas gadījumu skaita, abortu biežuma, agrīnas embrija/augļa bojāejas gadījumu skaita, priekšlaicīgu dzemdību skaita un dzemdību ilguma palielināšanos.

Standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Kā in vitro, tā arī in vivo pētījumos QT intervāla pagarināšanas pazīmes nekonstatēja.

Akūtas, subakūtas un hroniskas toksicitātes pētījumos ar žurkām un mērkaķiem pēc subkutānas degareliksa ievadīšanas netika novērota mērķa orgānu toksicitāte. Pēc subkutānas degareliksa ievadīšanas lielā devā dzīvniekiem radās ar zālēm saistīts lokāls kairinājums.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts (E421)

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc izšķīdināšanas

Pierādīts, ka zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 2 stundas 250C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties, ja vien atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģisko piemaisījumu rašanās risku. Ja tās neizlieto nekavējoties, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem jāuzņemas lietotājam.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I tipa stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noraujamu alumīnija plombējumu. Flakonā 80 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai.

I tipa stikla pilnšļirce ar elastomēra virzuļa sprūdu, uzgaļa vāciņu un marķējuma līniju pie 4 ml. Pilnšļircē 4,2 ml šķīdinātāja.

Virzuļa stienis. Flakona adapters.

Injekcijas adata (25G 0,5 x 25 mm).

Iepakojumu lielumi

FIRMAGON ir pieejams 2 iepakojuma lielumos:

iepakojums ar 1 paliktni, kurā ir 1 pulvera flakons, 1 šķīdinātāja pilnšļirce, 1 virzuļa stienis, 1 flakona adapters un 1 adata;

iepakojums ar 3 paliktņiem, kurā ir 3 pulvera flakoni, 3 šķīdinātāja pilnšļirces, 3 virzuļa stieņi, 3 flakona adapteri un 3 adatas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Rūpīgi jāievēro norādījumi par šķīduma pagatavošanu.

Citu koncentrāciju ievadīšana nav ieteicama, jo gēla depo veidošanos ietekmē koncentrācija. Pagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram šķidrumam bez neizšķīdušām daļiņām.

PIEZĪME

FLAKONUS NEDRĪKST KRATĪT

Iepakojumā ir viens pulvera flakons un viena pilnšļirce ar šķīdinātāju, kas jāsagatavo subkutānai injekcijai.

1. Noņemiet flakona adaptera iepakojuma vāciņu. Pulvera flakonam pievienojiet adapteri, to nospiežot uz leju, līdz smaile izduras caur gumijas aizbāzni un adapters nofiksējas savā vietā.

2. Sagatavojiet pilnšļirci, pievienojot virzuļa stieni.

3. Noņemiet pilnšļirces vāciņu.

Pulvera flakonam pievienojiet šļirci, to uzskrūvējot uz adaptera. Ievadiet visu

šķīdinātāju pulvera flakonā.

4. Lai nepieļautu putu veidošanos, izvairieties kratīt flakonu.

Šļircei paliekot pievienotai pie adaptera, ar riņķveida kustību uzmanīgi saskalojiet, līdz šķidrums izskatās dzidrs, bez neizšķīduša pulvera vai daļiņām. Ja pulveris pielīp flakona malai virs šķidruma virsmas, flakonu var nedaudz sašķiebt.

Nelielu burbulīšu gredzens uz šķidruma virsmas ir pieņemams. Parasti šķīdināšanas procedūra aizņem dažas minūtes, tomēr dažos gadījumos var būt vajadzīgas pat 15 minūtes.

5. Apvērsiet flakonu otrādi un ievelciet šķidrumu līdz injekciju šļirces atzīmei.

Vienmēr ievelciet šļircē precīzu šķidruma tilpumu un izvadiet visus gaisa burbulīšus.

6. Atvienojiet šļirci no flakona adaptera un pievienojiet šļircei adatu dziļai subkutānai injekcijai.

7. Leņķis nedrīkst būt mazāks par

Veiciet dziļu subkutānu injekciju. Lai to veiktu, satveriet vēdera ādu, paceliet uz augšu zemādas audus un dziļi ievadiet adatu.

45 grādiem.

Tūlīt pēc izšķīdināšanas lēni injicējiet

4 ml FIRMAGON 80 mg.

8. Nedrīkst injicēt zonās, kurās pacients tiks pakļauts spiedienam, piemēram, ap jostasvietu vai ribu tuvumā.

Nedrīkst injicēt tieši vēnā. Nedaudz atvelciet virzuli, lai pārbaudītu, vai netiek ievilktas asinis.

Ja šļircē parādās asinis, zāles vairs nedrīkst lietot. Pārtrauciet procedūru un izmetiet šļirci un adatu (pagatavojiet pacientam jaunu devu).

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Dānija

Tel: +45 88 33 88 34

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/504/001

EU/1/08/504/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 17/02/2009

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 19/09/2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{DD/MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

FIRMAGON 120 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 120 mg degareliksa (acetāta veidā) (degarelix). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs ml šķīduma satur 40 mg degareliksa.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Pulveris: balts līdz dzeltenbalts pulveris Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains šķīdums

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

FIRMAGON ir gonadotropīna atbrīvojošā hormona (GnAH) antagonists, kas ir indicēts progresējoša hormonatkarīga priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem vīriešiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Sākumdeva

Balstdeva – ievadīšana reizi mēnesī

240 mg ievada kā divas secīgas

80 mg ievada ar vienu subkutānu injekciju

subkutānas injekcijas pa 120 mg

 

Pirmā balstdeva jāievada vienu mēnesi pēc sākumdevas ievadīšanas.

Degareliksa terapeitiskā iedarbība jāuzrauga, izmantojot klīniskos raksturlielumus un nosakot prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeni serumā. Klīniskos pētījumos pierādīts, ka testosterona (T) izdalīšanās tiek nomākta uzreiz pēc sākumdevas ievadīšanas un 96% pacientu pēc trim dienām, bet 100% pacientu – pēc viena mēneša testosterona līmenis serumā atbilst medikamentozai kastrācijai (T0,5 ng/ml). Ilgstošā terapijā, lietojot balstdevu līdz 1 gadam, pierādīts, ka 97% pacientu ir pastāvīgi pazemināts testosterona līmenis (T0,5 ng/ml).

Ja pacienta klīniskā reakcija ir vājāka nekā vēlams, jāapstiprina, ka testosterona līmenis serumā saglabājas pietiekami pazemināts.

Tā kā degarelikss neierosina strauju testosterona līmeņa paaugstināšanos, pēc terapijas sākšanas tai nav jāpievieno antiandrogēns līdzeklis, lai novērstu strauju līmeņa paaugstināšanos.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki un pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

Gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi, nav veikti, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācijaFIRMAGON lietošana bērniem un pusaudžiem progresējoša hormonatkarīga priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem vīriešiem nav atbilstoša.

Lietošanas veids

FIRMAGON pirms ievadīšanas ir jāizšķīdina. Norādījumus par izšķīdināšanu un ievadīšanu lūdzam skatīt 6.6. apakšpunktā.

FIRMAGON paredzēts TIKAI subkutānai ievadīšanai, nedrīkst ievadīt intravenozi. Intramuskulārā ievadīšana nav ieteicama, par cik nav veikti pētījumi.

FIRMAGON tiek ievadīts ar subkutānu injekciju vēdera apvidū. Injekcijas vieta periodiski jāmaina. Injekcija jāievada apvidū, kas netiks pakļauts spiedienam, piemēram, tālāk no jostas vai siksnas un tālāk no ribām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz QT/QTc intervālu

Ilgstoša antiandrogēnu terapija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos. Apstiprinošā pētījumā, kurā FIRMAGON tika salīdzināts ar leiprorelīnu, periodiski (reizi mēnesī) tika veikta elektrokardiogramma (EKG); abās terapijas grupās QT/QTc intervāls pārsniedza 450 ms aptuveni 20% pacientu un 500 ms 1% un 2% pacientu, kas attiecīgi saņēma degareliksu un leiprorelīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). FIRMAGON nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē koriģēts QT intervāls vairāk par 450 ms; pacientiem, kuriem anamnēzē ventrikulāra tahikardija (torsades de pointes) vai tās riska faktori; un pacientiem, kas vienlaikus lieto zāles, kas var pagarināt QT intervālu. Tādēļ šiem pacientiem rūpīgi jāizvērtē ārstēšanas ar FIRMAGON ieguvuma/riska attiecība (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Plašā QT intervāla pētījumā tika novērots, ka degareliksam nav raksturīga ietekme uz QT/QTc intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar zināmiem aknu darbības traucējumiem vai aizdomām par aknu darbības traucējumiem netika ieļauti ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar degareliksu. Tika novērota viegla, pārejoša ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas nebija saistīta ar bilirubīna paaugstināšanos vai klīnisko simptomu pastiprināšanos. Pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem vai ar aizdomām par aknu darbības traucējumiem ārstēšanas laikā ieteicams kontrolēt aknu funkciju. Degareliksa farmakokinētika ir tikusi pētīta pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Degarelikss nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tādēļ jāievēro piesardzība.

Paaugstināta jutība

Degarelikss nav pētīts pacientiem ar smagu neārstētu astmu, anafilaktiskām reakcijām vai izteiktu nātreni, vai angioneirotisku tūsku anamnēzē.

Kaulu blīvuma pārmaiņas

Medicīniskā literatūrā ziņots par samazinātu kaulu blīvumu vīriešiem, kuriem veikta orhektomija vai kuri saņēmuši terapiju ar GnAH agonistu. Sagaidāms, ka ilgstoša testosterona izdalīšanās nomākšana vīriešiem ietekmēs kaulu blīvumu. Ārstēšanas ar degareliksu laikā kaulu blīvums netika mērīts.

Glikozes tolerance

Samazināta glikozes tolerance tika novērota vīriešiem, kuriem bijusi orhektomija vai kuri bijuši ārstēti ar GnAH agonistiem. Var attīstīties vai saasināties diabēts; tādēļ diabēta pacientiem, saņemot

antiandrogēno terapiju, būtu nepieciešams biežāk kontrolēt glikozes līmeni asinīs. Degareliksa ietekme uz insulīnu un glikozes līmeni nav pētīta.

Kardiovaskulāra slimība

Medicīniskā literatūrā pacientiem, kuriem tiek veikta androgēnu līmeni pazeminoša terapija, ziņots par kardiovaskulāru slimību, piemēram, par insultu un miokarda infarktu. Tāpēc jāņem vērā visi kardiovaskulārā riska faktori.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm.

Tā kā antiandrogēnā terapija var pagarināt QTc intervālu, degareliksa vienlaikus lietošana kopā ar zālēm, kas zināmas kā QTc intervāla pagarinātāji vai zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes) tādas kā IA klases (piemēram, hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (tādi kā amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskie līdzekļi, metadons, moksifloksacīns, antipsihotiskie līdzekļi, un citi, rūpīgi jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Degarelikss nav cilvēka CYP450 sistēmas substrāts, un nav konstatēts, ka in vitro tas nozīmīgā apjomā inducē vai inhibē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5. Tādēļ klīniski nozīmīgas farmakokinētiskas zāļu mijiedarbības attiecībā uz metabolismu, kas saistīts ar šiem izoenzīmiem, ir maz iespējamas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nav attiecīgu indikāciju FIRMAGON lietošanai sievietēm.

Fertilitāte

Tā kā tiek nomākta testosterona aktivitāte, FIRMAGON var samazināt vīriešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Firmagon neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz. Tomēr nogurums un reibonis ir biežas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

III. fāzes apstiprinošā klīniskā pētījumā (N=409) visbiežāk novērotās degareliksa terapijas izraisītās blakusparādības bija saistītas ar testosterona līmeņa pazemināšanas sagaidāmo fizioloģisko ietekmi, tai skaitā karstuma viļņi un ķermeņa masas palielināšanās (par ko ziņots attiecīgi 25% un 7% pacientu, kuri saņēmuši ārstēšanu vienu gadu), un nevēlamas blakusparādības injekcijas vietā. Tika ziņots par pārejošiem drebuļiem, drudzi vai gripai līdzīgu slimību, kas radās stundas laikā pēc devas saņemšanas (attiecīgi 3%, 2% un 1% pacientu).

Ziņotās blakusparādības injekcijas vietā bija galvenokārt sāpes un apsārtums, par ko ziņots attiecīgi 28% un 17% pacientu, retāk ziņots par pietūkumu (6%), sacietējumu (4%) un mezgliņu (3%). Šīs blakusparādības radās galvenokārt sākumdevas ievadīšanas laikā, savukārt balstterapijas laikā ar devu 80 mg to rašanās biežums uz 100 injekcijām bija: 3 sāpju gadījumi un <1 gadījumu – apsārtums, pietūkums, mezgliņš un sacietējums. Vairums ziņoto blakusparādību bija pārejošas, vieglas līdz vidēji smagas pakāpes, un to dēļ terapija tika pārtraukta ļoti retos gadījumos (<1%). Ļoti reti tika ziņots par nopietnām reakcijām injekcijas vietā, piemēram, infekcija injekcijas vietā, injekcijas vietas abscess vai nekroze, kas varētu prasīt ķirurģisku ārstēšanu/drenāžu.

Blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk minētās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas, ņemot vērā to rašanās biežumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži ( ≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1.tabula. Blakusparādību biežums, ziņots par 1259 ārstētiem pacientiem ar kopējo pacientgadu skaitu 1781 (II un III fāzes pētījumi un pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi).

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(OSK)

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija*

 

Neitropēnisks

limfātiskās

 

 

 

drudzis

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstinātas jutības

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

reakcijas

reakcijas

Vielmaiņas un

 

Ķermeņa

Hiperglikēmija/cuku

 

uztures traucējumi

 

masas

ra diabēts,

 

 

 

palielināšanās

paaugstināts

 

 

 

 

holesterīna līmenis,

 

 

 

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

samazināšanās,

 

 

 

 

samazināta apetīte,

 

 

 

 

kalcija līmeņa

 

 

 

 

izmaiņas asinīs

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Depresija,

 

traucējumi

 

 

dzimumdziņas

 

 

 

 

zudums*

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis,

Mentālās darbības

 

traucējumi

 

galvassāpes

traucējumi,

 

 

 

 

hipoestēzija

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirds aritmija

Miokarda infarkts,

traucējumi

 

 

(ieskaitot

sirds mazspēja

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

fibrilāciju),

 

 

 

 

paātrināta

 

 

 

 

sirdsdarbība, QT

 

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

 

 

 

 

4.4 un 4.5.

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma

 

Hipertensija,

 

traucējumi

viļņi*

 

vazovagālas

 

 

 

 

reakcijas (ieskaitot

 

 

 

 

hipotensiju)

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Aizdusa

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Caureja, slikta

Aizcietējumi,

 

traucējumi

 

dūša

vemšana, sāpes

 

 

 

 

vēderā, diskomforts

 

 

 

 

vēderā, sausa mute

 

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts

Paaugstināts

izvades sistēmas

 

aknu

bilirubīna līmenis,

traucējumi

 

transamināžu

paaugstināts

 

 

līmenis

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis

Ādas un zemādas

 

Hiperhidroze

Nātrene, mezglveida

audu bojājumi

 

(ieskaitot

izaugumi ādā,

 

 

svīšanu

allopēcija, nieze,

 

 

naktīs)*,

eritēma

 

 

izsitumi

 

Skeleta-muskuļu

 

Skeleta-

Osteoporoze/osteopē

un saistaudu

 

muskuļu sāpes

nija, artralģija,

sistēmas bojājumi

 

un

muskuļu nespēks,

 

 

diskomforts

muskuļu krampji,

 

 

 

locītavu

 

 

 

pietūkums/stīvums

Nieru un

 

 

Pollakiūrija,

urīnizvades

 

 

steidzama

sistēmas

 

 

nepieciešamība

traucējumi

 

 

urinēt, dizūrija,

 

 

 

niktūrija, nieru

 

 

 

mazspēja, urīna

 

 

 

nesaturēšana

Reproduktīvās

 

Ginekomastija

Sāpes sēkliniekos,

sistēmas

 

*,

sāpes krūtīs, sāpes

traucējumi un krūts

 

sēklinieku

iegurnī, dzimumceļu

slimības

 

atrofija*,

iekaisums,

 

 

erektīlā

ejakulācijas

 

 

disfunkcija*

traucējumi

Vispārēji

Nevēlamas

Drebuļi,

Savārgums,

traucējumi un

reakcijas

pireksija,

perifēriska tūska

reakcijas

injekcijas

nogurums*,

 

ievadīšanas vietā

vietā

gripai līdzīga

 

 

 

slimība

 

*Testosterona izdalīšanās nomākšanas fizioloģiskās sekas

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izmaiņas laboratoriskajos rādītājos

Izmaiņas laboratoriskajos rādītājos, kas vērojamas viena ārstēšanas gada laikā III fāzes apstiprinošā pētījumā (N=409), degareliksam bija vienā līmenī kā GnAH-agonistam (leiprorelīns), kuru lietoja kā salīdzinošās zāles. Izteikti izmainīti (>3* ANR) aknu transamināžu rādītāji (ASAT, ALAT un GGT) tika novēroti 2-6% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar abām zālēm.

Ievērojama hematoloģisko rādītāju samazināšanās, hematokrīts (≤0,37) un hemoglobīns (≤115 g/l) tika novēroti attiecīgi 40% un 13-15% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar abām zālēm. Nav zināms, cik lielā mērā hematoloģisko rādītāju samazināšanos nosaka pamatsaslimšana ar priekšdziedzera vēzi un cik tā bija antiandrogēnās terapijas sekas. Izteikti izmainīti kālija ( mmol/l),5,8 kreatinīna ( μmol/l)177 un urea ( mmol/l)10,7 rādītāji tika novēroti attiecīgi 6%, 2% un 15% pacientu ar normāliem rādītājiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, un kas saņēma degareliksu un 3%, 2 un 14% pacientu, kas attiecīgi saņēma leiprorelīnu.

Izmaiņas EKG

Izmaiņas EKG, kas vērojamas viena ārstēšanas gada laikā III fāzes apstiprinošā pētījumā (N=409), degareliksam bija vienā līmenī kā GnAH-agonistam (leiprorelīns), kuru lietoja kā salīdzinošās zāles. Trīs (<1%) no 409 pacientiem degareliksa grupā un četriem (2%) no 201 pacienta leiprorelīna 7,5 mg grupā novēroja QTcF ≥ 500 ms. No pētījuma sākuma līdz tā beigām, QTcF vidējās izmaiņas bija 12,0 ms, lietojot degareliksu, un 16,7 ms, lietojot leiprorelīnu.

Tas, ka degareliksam nav raksturīga ietekme uz sirds repolarizāciju (QTcF intervālu), sirdsdarbības ātrumu, AV impulsu pārvadi, sirds depolarizāciju un T vai U viļņa morfoloģiju, ir apstiprināts plašā QT intervāla pētījumā ar veselām pētāmām personām (n = 80), kas degareliksu saņēma 60 minūtes ilgas i. v. infūzijas veidā. Vidējā sasniegtā Cmax bija 222 ng/ml, kas ir aptuveni 3–4 reizes lielāka par priekšdziedzera vēža ārstēšanas laikā sasniegto Cmax.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav klīniskas pieredzes ar akūtas degareliksa pārdozēšanas sekām. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāuzrauga un, ja nepieciešams, jāveic atbilstoša balstterapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrinoloģiskie preparāti, citi hormonu antagonisti un tiem līdzīgas zāļu vielas, ATĶ kods: L02BX02

Darbības mehānisms

Degarelikss ir selektīvs gonadotropīna atbrīvojošā hormona (GnAH) antagonists, kas konkurenti un atgriezeniski piesaistās pie hipofīzes GnAH receptoriem, tā strauji samazinot gonadotropīna, luteinizējošā hormona (LH) un folikulstimulējošā hormona (FSH) un, tādējādi arī testosterona (T) izdalīšanos sēkliniekos. Ir zināms, ka priekšdziedzera karcinoma ir jutīga pret androgēniem, un to ietekmē ārstēšana, kas samazina androgēnu daudzumu. Pretēji GnAH agonistiem, GnAH antagonisti pēc terapijas sākšanas neierosina luteinizējošā hormona (LH) un sekojošu testosterona izdalīšanās pastiprināšanos/audzēja stimulēšanu un iespējamu simptomātisku iekaisuma hiperēmiju.

Viena 240 mg degareliksa deva, pēc kuras ik mēnesi ievada balstdevu pa 80 mg, strauji izraisa LH, (FSH) un pēc tam arī testosterona koncentrācijas mazināšanos. Dihidrotestosterona (DHT) koncentrācija serumā samazinās līdzīgi testosterona koncentrācijai.

Degarelikss efektīvi nomāc testosterona izdalīšanos, panākot līmeni, kas ir zemāks par medikamentozās kastrācijas līmeni 0,5 ng/ml. Ievadot balstdevu pa 80 mg mēnesī, pastāvīgs testosterona nomākums vismaz vienu gadu bija 97% pacientu. Degareliksa terapijas laikā pēc atkārtotas injicēšanas netika novērota pat niecīga testosterona līmeņa paaugstināšanās. Vidējais testosterona līmenis pēc viena terapijas gada bija 0,087 ng/ml (starpkvartiļu intervāls 0,06 – 0,15) N = 167.

III fāzes apstiprinošā pētījuma rezultāti

Degareliksa efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā, daudzcentru, nejaušinātā, paralēlu grupu pētījumā ar kontrolētu aktīvu salīdzināmo līdzekli. Pētījumā noteica divu dažādu degareliksa lietošanas shēmu ar sākumdevu 240 mg (40 mg/ml) mēnesī, kam sekoja 160 mg (40 mg/ml) vai 80 mg (20 mg/ml) devas subkutāna ievadīšana vienreiz mēnesī, efektivitāti un drošumu, salīdzinot ar 7,5 mg leiprorelīna ievadīšanu intramuskulāri pacientiem ar priekšdziedzera vēzi, kuriem nepieciešama antiandrogēnu terapija. Kopumā 620 pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trīs terapijas grupām, no tiem pētījumu pabeidza 504 (81%) pacienti. Degareliksa 240/80 mg terapijas grupā 41 pacients (20%) pētījumu pārtrauca, piemēram , salīdzinot ar leiprorelīna grupu 32 pacienti (16%).

No 610 ārstētiem pacientiem

31% bija lokalizēts priekšdziedzera vēzis

29% bija lokāli progresējis priekšdziedzera vēzis

20% bija priekšdziedzera vēzis ar metastāzēm

7% nebija zināms par metastāžu esamību vai neesamību

13% iepriekš bija veikta radikāla ķirurģiska operācija vai staru terapija un bija paaugstinājies PSA līmenis

Pacientu demogrāfiskais raksturojums dažādās terapijas grupās bija līdzīgs. Vidējais vecums bija 74 gadi (diapazons: 47 līdz 98 gadi). Primārais mērķis bija pierādīt, ka 12 mēnešu terapijas laikā degarelikss ļauj efektīvi panākt un saglabāt testosterona līmeņa pazemināšanu zem 0,5 ng/ml. Tika izvēlēta viszemākā efektīvā degareliksa balstdeva 80 mg.

Testosterona (T) līmeņa ≤0,5 ng/ml panākšana serumā

FIRMAGON efektīvi panāk testosterona līmeņa pazemināšanos, skatīt 2. tabulu.

2.tabula. Pacientu īpatsvars, kuriem pēc terapijas sākšanas panākts T≤0,5 ng/ml.

Laiks

Degarelikss 240/80 mg

Leiprorelīns 7,5 mg

1.diena

52%

0%

3.diena

96%

0%

7.diena

99%

1%

14.diena

100%

18%

28.diena

100%

100%

Izvairīšanās no straujas testosterona līmeņa paaugstināšanās

Strauja testosterona līmeņa paaugstināšanās tika definēta kā testosterona līmenis, kas pirmo 2 nedēļu laikā pārsniedz sākotnējo līmeni par ≥15%. Nevienam no pacientiem, kas tika ārstēti ar degareliksu, neradās strauja testosterona līmeņa paaugstināšanās; 3.dienā testosterona līmenis vidēji bija pazeminājies par 94%.Vairumam pacientu, kas tika ārstēti ar leiprorelīnu, strauji paaugstinājās testosterona līmenis; 3. dienā testosterona līmenis vidēji bija paaugstinājies par 65%. Šī atšķirība bija statistiski nozīmīga (p<0,001).

1.attēls. Testosterona līmeņa procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar terapijas sākumu, dažādās terapijas grupās līdz 28.dienai (vidējais lielums ar starpkvartiļu intervāliem).

Pētījumā galvenais mērķa kritērijs bija testosterona nomākšanas rādītāji vienu gadu pēc ārstēšanas ar degareliksu vai leiprorelīnu. Degareliksa klīniskais ieguvums, salīdzinot ar leiprorelīnu kopā ar antiandrogēnu, ārstēšanas sākuma fāzē nav pierādīts.

Testosterona līmeņa atjaunošanās

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar PSA līmeņa paaugstināšanos pēc lokālas terapijas (galvenokārt radikālas prostatas rezekcijas un apstarošanas), FIRMAGON tika lietots septiņus mēnešus, kam sekoja septiņu mēnešu ilgs novērošanas periods. Vidējais laiks, kad tika sasniegta testosterona līmeņa atjaunošanās (>0,5 ng/ml, virs kastrācijas līmeņa) pēc terapijas pārtraukšanas, bija 112 dienas (skaitot no novērošanas perioda sākuma, proti, 28 dienas pēc pēdējās injekcijas). Vidējais laiks, līdz testosterona līmenis sasniedza 1,5 ng/ml (virs normas apakšējās robežas), bija 168 dienas.

Ilgtermiņa iedarbība

Veiksmīga atbildes reakcija pētījumā tika definēta kā medikamentozās kastrācijas panākšana 28.dienā un tās saglabāšana līdz 364.dienai, kā arī neviena no noteiktajām testosterona koncentrācijām nepārsniedza 0,5 ng/ml.

3.tabula. Kumulatīvā varbūtība, ka testosterona līmenis no 28. līdz 364. dienai ir ≤0,5 ng/ml.

 

Degarelikss 240/80 mg

Leiprorelīns 7,5 mg

 

N = 207

N = 201

Pacientu skaits, kuriem

bija atbildes reakcija

 

 

Atbildes reakcijas

97,2%

96,4%

rādītājs (ticamības

(93,5; 98,8%)

(92,5; 98,2%)

intervāls)*

 

 

* Aplēses grupā pēc Kaplāna-Meiera metodes

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeņa pazemināšanās panākšana

Klīniskā pētījuma programmas laikā audzēja lielums tieši netika noteikts, taču bija netieša labvēlīga audzēja reakcija, par ko liecināja vidējā PSA līmeņa mazināšanās degareliksa grupā par 95% pēc 12 mēnešiem.

Vidējais PSA līmenis pētījuma sākumā bija:

degareliksa 240/80 mg terapijas grupā – 19,8 ng/ml (starpkvartiļu intervāls: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

leiprorelīna 7,5 mg terapijas grupā – 17,4 ng/ml (starpkvartiļu intervāls: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

2.attēls. PSA līmeņa procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, dažādās terapijas grupās līdz 56.dienai (vidējais lielums ar starpkvartiļu intervāliem).

Iepriekš ieplānotai analīzei 14.dienā un 28.dienā šī atšķirība bija statistiski nozīmīga (p<0,001).

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmenis divas nedēļas pēc degareliksa ievadīšanas bija pazeminājies par 64%, pēc viena mēneša – par 85%, pēc trīs mēnešiem – par 95%, un tas saglabājās nomākts (aptuveni par 97%) visā vienu gadu ilgās ārstēšanas laikā.

No 56.līdz 364.dienai procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, degareliksa un salīdzināmā līdzekļa grupā nebija nozīmīgi atšķirīga.

Ietekme uz prostatas tilpumu

Trīs mēnešus ilga terapija ar degareliksu (240/80 mg devu shēma) par 37% samazināja prostatas tilpumu, kas mērīts ar transrektālu ultrasonogrāfiju (TRUS), pacientiem, kam bija nepieciešama hormonāla terapija pirms staru terapijas, un pacientiem, kam tika apsvērta medicīniskas kastrācijas nepieciešamība. Prostatas tilpuma samazināšanās bija līdzīga apjomam, kas tika sasniegts, lietojot goserelīnu kopā ar antiandrogēnisku aizsardzību.

Ietekme uz QT/QTc intervālu

Apstiprinošā pētījumā, kurā FIRMAGON tika salīdzināts ar leiprorelīnu, periodiski tika veikta elektrokardiogramma. Abās terapijas grupās QT/QTc intervāls pārsniedza 450 ms aptuveni 20% pacientu. No pētījuma sākuma līdz tā beigām vidējā starpība FIRMAGON terapijas grupā bija 12,0 ms, bet leiprorelīna grupā – 16,7 ms.

Antivielas pret degareliksu

Pēc vienu gadu ilgas terapijas ar FIRMAGON antivielas pret degareliksu radās 10% pacientu un 29% pacientu pēc ārstēšanas ar FIRMAGON līdz 5,5 gadiem. Nav liecību, ka antivielu veidošanās ietekmē FIRMAGON terapijas efektivitāti vai drošumu pēc 5,5 gadu ilgas ārstēšanas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus FIRMAGON visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 240 mg degareliksa subkutānas ievadīšanas 40 mg/ml koncentrācijā priekšdziedzera vēža

pacientiem reģistrācijas pētījumā CS21, AUC0.-28.dienai bija 635 (602-668) *ng/ml dienā, Cmax bija 66,0 (61,0-71,0) ng/ml un to novēroja pie tmax pie 40 (37-42) stundām. Vidējie rādītāji, ievadot 80 mg

līdzekļa 20 mg/ml koncentrācijā bija aptuveni 11-12 ng/ml pēc sākumdevas un 11-16 ng/ml pēc balstdevas. Cmax sasniegšanas degareliksa koncentrācija plazmā pazeminās divās fāzēs, un pēc balstdevas lietošanas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t½) ir 29 dienas. Ilgo eliminācijas pusperiodu pēc subkutānas ievadīšanas rada ļoti lēnā degareliksa izdalīšanās no depo, kas veidojas injekcijas vietā(s). Zāļu farmakokinētiskās īpašības ietekmē to koncentrācija šķīdumā injekcijām. Līdz ar to Cmax un biopieejamībai ir tendence samazināties palielinoties devas koncentrācijai, bet pusperiods palielinās. Tādēļ nedrīkst lietot citas devas koncentrācijas, kā vien ieteiktās.

Izkliede

Izkliedes tilpums veseliem, gados vecākiem vīriešiem ir aptuveni 1 l/kg. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aprēķināta aptuveni 90%.

Biotransformācija

Degareliksam raksturīga parastā peptīdu noārdīšana aknu un/vai žults izvades sistēmā, un tas tiek izvadīts galvenokārt ar izkārnījumiem kā peptīda fragmenti. Pēc subkutānas ievadīšanas plazmas paraugos nav noteikti nozīmīgi metabolīti. In vitro pētījumos pierādīts, ka degarelikss nav cilvēka CYP450 sistēmas substrāts.

Eliminācija

Veseliem vīriešiem, pēc vienas intravenozas devas ievadīšanas, aptuveni 20-30% devas tika izvadīti ar urīnu, tādēļ var uzskatīt, ka cilvēkam aptuveni 70-80% tiek izvadīti caur aknu un/vai žults izvades sistēmu. Degareliksa klīrenss veseliem gados vecākiem vīriešiem pēc vienas intravenozas devas ievadīšanas (0,864-49,4 μg/kg) ir 35 – 50 ml/h/kg.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav veikti farmakokinētiskie pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar nieru darbības traucējumiem. Tikai aptuveni 20-30% ievadītās degareliksa devas nemainītā veidā tiek izvadīti caur nierēm. Veicot

III. fāzes apstiprinošā pētījuma datu populāciju farmakokinētikas analīzi, pierādīts, ka degareliksa klīrenss pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem samazinās par aptuveni 23%, tādēļ devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama. Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti maz, tādēļ šajā pacientu populācijā ieteicams ievērot piesardzību.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Farmakokinētiskā pētījumā degareliksa īpašības pētītas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem. Salīdzinot ar veselām personām, pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav novērotas pastiprinātas iedarbības izpausmes. Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem nav nepieciešama. Pacienti ar smagu aknu disfunkciju pētījumos nav piedalījušies, tādēļ šai pacientu grupā jāievēro piesardzība.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Reproduktīvos pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka degarelikss izraisa tēviņu neauglību. Šīs parādības pamatā ir savienojuma farmakoloģiskā iedarbība, un šī ietekme ir atgriezeniska.

Mātīšu reproduktīvās toksicitātes pētījumos degareliksam konstatēja iedarbību, kas bija sagaidāma, zinot tā farmakoloģiskās īpašības. Tas izraisīja devas atkarīgu laika līdz pārošanās brīdim un grūsnībai pagarināšanos, dzelteno ķermeņu skaita samazināšanos un pre- un post-implantācijas bojāejas gadījumu skaits, abortu biežuma, agrīnas embrija/augļa bojāejas gadījumu skaita, priekšlaicīgu dzemdību skaita un dzemdību ilguma palielināšanos.

Standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Kā in vitro, tā arī in vivo pētījumos QT intervāla pagarināšanās pazīmes nekonstatēja.

Akūtas, subakūtas un hroniskas toksicitātes pētījumos ar žurkām un mērkaķiem pēc subkutānas degareliksa ievadīšanas netika novērota mērķa orgānu toksicitāte. Pēc subkutānas degareliksa ievadīšanas lielā devā dzīvniekiem radās ar zālēm saistīts lokāls kairinājums.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts (E421)

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc izšķīdināšanas

Pierādīts, ka zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 2 stundas 250C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties, ja vien atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģisko piemaisījumu rašanās risku. Ja tās neizlieto nekavējoties, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem jāuzņemas lietotājam.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I tipa stikla flakoni ar brombutilgumijas aizbāzni un noraujamu alumīnija plombējumu. Flakonā 120 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai.

I tipa stikla pilnšļirces ar elastomēra virzuļa sprūdu, uzgaļa vāciņu un marķējuma līniju pie 3 ml. Šļircē 3 ml šķīdinātāja.

Virzuļa stieņi. Flakona adapteri

Adatas injekcijai (25G 0,5 x 25 mm)

Iepakojuma lielums

Iepakojums ar 2 paliktņiem, kurā ir 2 pulvera flakoni, 2 šķīdinātāja pilnšļirces, 2 virzuļa stieņi, 2 flakona adapteru un 2 adatas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rūpīgi jāievēro norādījumi par šķīduma pagatavošanu.

Citu koncentrāciju ievadīšana nav ieteicama, jo gēla depo veidošanos ietekmē koncentrācija. Pagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram šķidrumam bez neizšķīdušām daļiņām.

PIEZĪME

FLAKONUS NEDRĪKST KRATĪT

Iepakojumā ir divi pulvera flakoni un divas pilnšļirces ar šķīdinātāju, kas jāsagatavo subkutānai injekcijai. Tādēļ turpmāk aprakstītā procedūra jāveic divas reizes.

1. Noņemiet flakona adaptera iepakojuma vāciņu. Pulvera flakonam pievienojiet adapteri, to nospiežot uz leju, līdz smaile izduras caur gumijas aizbāzni un adapters nofiksējas savā vietā.

2. Sagatavojiet pilnšļirci, pievienojot virzuļa stieni.

3. Noņemiet pilnšļirces vāciņu.

Pulvera flakonam pievienojiet šļirci, to uzskrūvējot uz adaptera. Ievadiet visu

šķīdinātāju pulvera flakonā.

4. Lai nepieļautu putu veidošanos, izvairieties kratīt flakonu.Šļircei paliekot pievienotai pie adaptera, ar riņķveida kustību uzmanīgi saskalojiet, līdz šķidrums izskatās dzidrs, bez neizšķīduša pulvera vai daļiņām. Ja pulveris pielīp flakona malai virs šķidruma virsmas, flakonu var nedaudz sašķiebt.

Nelielu burbulīšu gredzens uz šķidruma virsmas ir pieņemams. Parasti šķīdināšanas procedūra aizņem dažas minūtes, tomēr dažos gadījumos var būt vajadzīgas pat 15 minūtes.

5. Apvērsiet flakonu otrādi un ievelciet šķidrumu līdz injekciju šļirces atzīmei.

Vienmēr ievelciet šļircē precīzu šķidruma tilpumu un izvadiet visus gaisa burbulīšus.

6. Atvienojiet šļirci no flakona adaptera un pievienojiet šļircei adatu dziļai subkutānai injekcijai.

7. Veiciet dziļu subkutānu injekciju. Lai to veiktu, satveriet vēdera ādu, paceliet uz augšu zemādas audus un dziļi ievadiet adatu.

Leņķis nedrīkst būt mazāks par 45 grādiem.

Tūlīt pēc izšķīdināšanas lēni injicējiet 3 ml FIRMAGON

120 mg.

8. Nedrīkst injicēt zonās, kurās pacients tiks pakļauts spiedienam, piemēram, ap jostasvietu vai ribu tuvumā.

Nedrīkst injicēt tieši vēnā. Nedaudz atvelciet virzuli, lai pārbaudītu, vai netiek ievilktas asinis. Ja šļircē parādās asinis, zāles vairs nedrīkst lietot. Pārtrauciet procedūru un izmetiet šļirci un adatu (pagatavojiet pacientam jaunu devu).

9. Atkārtojiet šķīduma pagatavošanas procedūru otrai devai. Izvēlieties citu injekcijas vietu

un injicēiet 3 ml.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Dānija

Tel: +45 88 33 88 34

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/504/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 17/02/2009

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 19/09/2013

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{DD/MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas