Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Flixabi (infliximab) – Zāļu apraksts - L04AB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFlixabi
ATĶ kodsL04AB02
Vielainfliximab
RažotājsSamsung Bioepis UK Limited (SBUK)

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Flixabi 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 100 mg infliksimaba* (Infliximabum). Pēc sagatavošanas katrā ml ir 10 mg infliksimaba.

* Infliksimabs ir himēriskas cilvēka-peles IgG1 monoklonālās antivielas, kas ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību iegūtas Ķīnas kāmja olnīcu (ĶKO) šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Flixabi kombinācijā ar metotreksātu paredzēts, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus, kā arī uzlabotu fiziskās funkcijas:

pieaugušiem pacientiem ar aktīvu slimību, ja atbildes reakcija uz slimības gaitu modificējošām pretreimatisma zālēm (disease-modifying antirheumatic drugs – DMARD), tajā skaitā metotreksātu, nav bijusi pietiekama;

pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu un progresējošu slimību, kuri iepriekš nav saņēmuši

ārstēšanu ar metotreksātu vai citiem DMARD.

Šajās pacientu grupās novērota locītavu bojājuma progresēšanas palēnināšanās, nosakot rentgenogrāfiski (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Krona slimība pieaugušajiem

Flixabi ir paredzēts:

vidēji smagas vai smagas, aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem, neskatoties uz pilnu un atbilstošu kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu ārstēšanas kursu, nebija atbildes reakcijas uz ārstēšanu vai kuri nepanes šādu terapiju, vai tā ir medicīniski kontrindicēta;

fistulas veidojošas, aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem, neskatoties uz pilnu un atbilstošu tradicionālās terapijas (tajā skaitā antibiotiku, drenāžas un imūnsupresīvas terapijas) kursu, nebija atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Krona slimība bērniem

Flixabi ir paredzēts smagas, aktīvas Krona slimības ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz tradicionālo terapiju, tajā skaitā kortikosteroīdiem, imūnmodulatoriem un primāru diētas terapiju; vai kuri nepanes šādu terapiju, vai tā ir medicīniski kontrindicēta. Infliksimabs pētīts tikai kombinācijā ar tradicionālu imūnsupresīvu terapiju.

Čūlainais kolīts

Flixabi ir paredzēts vidēji smaga vai smaga, aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tajā skaitā kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kuri šādu terapiju nepanes vai kuriem tā ir medicīniski kontrindicēta.

Čūlainais kolīts bērniem

Flixabi ir paredzēts smaga, aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz

17 gadiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tajā skaitā kortikosteroīdiem un 6-MP vai AZA, kā arī pacientiem, kuri šādu terapiju nepanes vai kuriem tā ir medicīniski kontrindicēta.

Ankilozējošais spondilīts

Flixabi ir paredzēts smaga, aktīva ankilozējošā spondilīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju.

Psoriātiskais artrīts

Flixabi ir paredzēts aktīva un progresējoša psoriātiskā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju terapiju ar DMARD bijusi nepietiekama. Flixabi jālieto:

kombinācijā ar metotreksātu

vai monoterapijā pacientiem, kuriem ir metotreksāta nepanesība vai kuriem metotreksāts ir

kontrindicēts.

Pierādīts, ka infliksimabs uzlabo fiziskās funkcijas pacientiem ar psoriātisko artrītu un samazina perifēro locītavu bojājumu progresēšanas rādītāju, nosakot to rentgenoloģiski, pacientiem ar poliartikulāriem, simetriskiem slimības apakštipiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Psoriāze

Flixabi ir paredzēts vidēji smagas vai smagas psoriasis vulgaris ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija uz citu sistēmisku terapiju, tajā skaitā ciklosporīnu, metotreksātu vai psoralēnu un ultravioleto starojumu A (PUVA), vai kuriem tā ir medicīniski kontrindicēta, vai kas to nepanes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Flixabi terapija jāsāk un jāuzrauga kvalificētiem ārstiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta, zarnu iekaisīgu slimību, ankilozējošā spondilīta, psoriātiskā artrīta vai psoriāzes diagnosticēšanā un ārstēšanā. Flixabi jālieto intravenozi. Flixabi infūzijas jāievada kvalificētiem veselības aprūpes speciālistiem, kas ir apmācīti noteikt jebkurus ar infūziju saistītus traucējumus. Ar Flixabi ārstētiem pacientiem jāizsniedz lietošanas instrukcija un īpaša Brīdinājuma karte.

Flixabi terapijas laikā jākoriģē citu vienlaicīgi lietoto zāļu, piemēram, kortikosteroīdu un imūnsupresantu, deva.

Devas

Pieaugušie (≥ 18 gadi)

Reimatoīdais artrīts

3 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 3 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Flixabi jālieto vienlaicīgi ar metotreksātu.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu terapijas laikā. Ja pacientam pēc šī perioda nerodas pietiekama atbildes reakcija vai atbildes reakcija zūd, jāapsver pakāpeniska devas palielināšana par aptuveni 1,5 mg/kg līdz maksimālai 7,5 mg/kg ik pēc 8 nedēļām.

Alternatīvi var apsvērt 3 mg/kg lietošanu ik pēc 4 nedēļām. Ja tiek sasniegta adekvāta atbildes reakcija, pacientiem jāturpina lietot izraudzītā deva vai jāievēro devas lietošanas biežums. Terapijas turpināšana rūpīgi atkārtoti jāapsver pacientiem, kuriem nerodas terapeitiska atbildes reakcija pēc pirmajām

12 terapijas nedēļām vai pēc devas pielāgošanas.

Vidēji smaga vai smaga, aktīva Krona slimība

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg infūzija 2 nedēļas pēc pirmās infūzijas. Ja pacientam nav atbildes reakcijas pēc 2 devām, turpmāka terapija ar Flixabi nav lietderīga. Pieejamā informācija neapstiprina Flixabi turpmākas lietošanas lietderību pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas 6 nedēļu laikā pēc pirmās infūzijas.

Pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija uz terapiju, alternatīvās iespējas terapijas turpināšanai ir:

uzturošā terapija: papildu 5 mg/kg infūzijas deva 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, kam seko infūzija ik pēc 8 nedēļām, vai

atkārtota lietošana: 5 mg/kg infūzija, ja slimības pazīmes vai simptomi atkārtojas (skatīt sadaļu „Atkārtota lietošana” turpmākā tekstā un 4.4. apakšpunktu).

Kaut arī trūkst salīdzinošo datu, ierobežotie dati par pacientiem, kuriem sākumā bija atbildes reakcija uz

5 mg/kg devu, bet vēlāk izzuda, liecina, ka dažiem pacientiem atbildes reakcija varētu atjaunoties, ja paaugstina devu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem devas pielāgošana neizraisa terapeitisku ieguvumu, rūpīgi atkārtoti jāapsver terapijas turpināšana.

Fistulas veidojoša, aktīva Krona slimība

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg infūzijas 2. un 6. nedēļāpēc pirmās infūzijas. Ja pacientam nav atbildes reakcijas pēc 3 devām, turpmāka terapija ar Flixabi nav lietderīga.

Pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija uz terapiju, alternatīvās iespējas terapijas turpināšanai ir:

uzturošā terapija: papildu 5 mg/kg infūzijas devas ik pēc 8 nedēļām vai

atkārtota lietošana: 5 mg/kg infūzija, ja slimības pazīmes un simptomi atkārtojas, kam seko 5 mg/kg infūzija ik pēc 8 nedēļām (skatīt sadaļu „Atkārtota lietošana” turpmākā tekstā un

4.4. apakšpunktu).

Kaut arī trūkst salīdzinošo datu, ierobežotie dati par pacientiem, kuriem sākumā bija atbildes reakcija uz

5 mg/kg devu, bet vēlāk izzuda, liecina, ka dažiem pacientiem atbildes reakcija varētu atjaunoties, ja paaugstina devu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem devas pielāgošana neizraisa terapeitisku ieguvumu, rūpīgi atkārtoti jāapsver terapijas turpināšana.

Klīniskā pieredze par atkārtotu lietošanu Krona slimības gadījumā, ja slimības pazīmes un simptomi atkārtojas, ir ierobežota, un trūkst arī salīdzinošie dati par turpmākās ārstēšanas alternatīvo stratēģiju ieguvumu/risku.

Čūlainais kolīts

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 14 ārstēšanas nedēļās, proti, ar trīs devām. Pacientiem, kuriem devas pielāgošana neizraisa terapeitisku ieguvumu šajā laika posmā, rūpīgi atkārtoti jāapsver terapijas turpināšana.

Ankilozējošais spondilīts

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 6–8 nedēļām. Ja pacientam nav atbildes reakcijas pēc 6 nedēļām (t. i., pēc 2 devām), papildu terapija ar Flixabi nav lietderīga.

Psoriātiskais artrīts

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Psoriāze

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām. Ja pacientam nav atbildes reakcijas pēc 14 nedēļām (t. i., pēc 4 devām), papildu terapija ar Flixabi nav lietderīga.

Krona slimības un reimatoīdā artrīta atkārtota ārstēšana

Ja slimības pazīmes un simptomi atkārtojas, Flixabi var ievadīt vēlreiz 16 nedēļu laikā pēc pēdējās infūzijas. Klīniskajos pētījumos vēlīnas paaugstinātas jutības reakcijas bija sastopamas retāk un tika novērotas pēc mazāk nekā 1 gada ilgiem infliksimaba lietošanas pārtraukumiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Drošums un efektivitāte, ievadot atkārtoti pēc vairāk nekā 16 nedēļu ilga infliksimaba lietošanas pārtraukuma, nav pierādīti. Tas attiecas uz pacientiem gan ar Krona slimību, gan uz pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

Čūlainā kolīta atkārtota ārstēšana

Atkārtotas lietošanas drošums un efektivitāte, kura atšķiras no lietošanas ik pēc 8 nedēļām, nav pierādīti

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ankilozējošā spondilīta atkārtota ārstēšana

Atkārtotas lietošanas drošums un efektivitāte, kura atšķiras no lietošanas ik pēc 6 līdz 8 nedēļām, nav pierādīti (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Psoriātiskā artrīta atkārtota ārstēšana

Atkārtotas lietošanas drošums un efektivitāte, kura atšķiras no lietošanas ik pēc 8 nedēļām, nav pierādīti

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Psoriāzes atkārtota ārstēšana

Ierobežotā pieredze par psoriāzes atkārtotu ārstēšanu ar vienu infliksimaba devu pēc 20 nedēļām liecina par efektivitātes samazināšanos un lielāku infūzijas vieglu vai vidēji smagu reakciju sastopamību, salīdzinot ar sākotnējo indukcijas shēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ierobežotā pieredze par atkārtotu ārstēšanu pēc slimības uzliesmojuma ar atkārtotu indukcijas shēmu liecina par lielāku infūzijas reakciju, tajā skaitā smagu, sastopamību, salīdzinot ar 8 nedēļu uzturošo terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atkārtota ievadīšana visu indikāciju gadījumā

Ja tiek pārtraukta uzturošā terapija un ir nepieciešams atsākt ārstēšanu, atkārtotu indukcijas shēmu neiesaka izmantot (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādā situācijā Flixabi lietošana jāatsāk ar vienu devu un pēc tam jāievada uzturošā deva, kā aprakstīts iepriekš.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Specifiski infliksimaba pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Klīniskajos pētījumos netika novērotas nekādas nozīmīgas no vecuma atkarīgas klīrensa vai izkliedes tilpuma atšķirības. Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sīkāku informāciju par infliksimaba drošumu gados vecākiem pacientiem skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Infliksimabs šajās pacientu grupās nav pētīts. Ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Krona slimība (6–17 gadi)

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām. Pieejamie dati neatbalsta turpmāku infliksimaba lietošanu bērniem un pusaudžiem, kuriem nav atbildes reakcijas pirmo 10 ārstēšanas nedēļu laikā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem, lai saglabātu klīnisko ieguvumu, var būt nepieciešams īsāks starplaiks starp devas lietošanas reizēm, bet citiem var būt pietiekams ilgāks starplaiks starp devas lietošanas reizēm. Pacientiem, kuriem starplaiks starp devas lietošanas reizēm ir īsāks par 8 nedēļām, var būt augstāks blakusparādību rašanās risks. Ilgstošas terapijas ar saīsinātu starplaiku starp devas lietošanas reizēm nepieciešamība rūpīgi jāizvērtē tiem pacientiem, kuriem nav pierādīts papildu terapeitisks ieguvums pēc starplaika starp devas lietošanas reizēm izmaiņām.

Infliksimaba drošums un efektivitāte nav pētīta bērniem ar Krona slimību, kas jaunāki par 6 gadiem. Pašlaik pieejamie farmakokinētiskie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem, nevar sniegt.

Čūlainais kolīts (6–17 gadi)

5 mg/kg intravenozas infūzijas veidā, kam seko papildu 5 mg/kg devu infūzijas 2 un 6 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam – ik pēc 8 nedēļām. Pieejamie dati neatbalsta turpmāku ārstēšanu ar infliksimabu bērniem, kuriem nav atbildes reakcijas pirmo 8 terapijas nedēļu laikā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Infliksimaba drošums un efektivitāte nav pētīta bērniem ar čūlaino kolītu, kas jaunāki par 6 gadiem. Pašlaik pieejamie farmakokinētiskie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem, nevar sniegt.

Psoriāze

Infliksimaba drošums un efektivitāte psoriāzes ārstēšanā, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Juvenīlais idiopātiskais artrīts, psoriātiskais artrīts un ankilozējošais spondilīts

Infliksimaba drošums un efektivitāte juvenīla idiopātiskā artrīta, psoriātiskā artrīta un ankilozējošā spondilīta ārstēšanā, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Juvenīlais reimatoīdais artrīts

Infliksimaba drošums un efektivitāte juvenīlā reimatoīdā artrīta ārstēšanā, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Infliksimabs šajās pacientu grupās nav pētīts. Ieteikumus par devām nevar sniegt (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Flixabi jāievada intravenozi 2 stundu laikā. Visi pacienti, kuriem ievadīts Flixabi, vismaz 1–2 stundas pēc infūzijas beigām jānovēro, vai nerodas akūtas, ar infūziju saistītas reakcijas. Jābūt pieejamam aprīkojumam neatliekamās medicīniskās palīdzības sniegšanai, piemēram, adrenalīnam, antihistamīna līdzekļiem, kortikosteroīdiem un elpvadu caurulītēm. Lai mazinātu ar infūziju saistītas reakcijas risku, īpaši tad, ja tās radušās jau agrāk, pacientiem var ievadīt premedikāciju, piemēram, antihistamīna līdzekli, hidrokortizonu un/vai paracetamolu, un infūziju var ievadīt lēnāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īsāks infūzijas laiks pieaugušo indikāciju gadījumā

Rūpīgi izvēlētiem pieaugušiem pacientiem, kuri labi panesuši vismaz trīs pirmās 2 stundas ilgās Flixabi infūzijas (indukcijas fāze) un kas saņem uzturošo terapiju, var apsvērt nākamo infūziju ievadīšanu laikā, kas nav mazāks par 1 stundu. Ja pēc ātrāk ievadītas infūzijas rodas ar to saistīta reakcija un terapiju paredzēts turpināt, turpmākām infūzijām jāapsver ilgāks infūzijas ievadīšanas laiks. Infūzijas ātrāka ievadīšana, lietojot devu > 6 mg/kg, nav pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ieteikumus par sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pacienti ar paaugstinātu jutību pret infliksimabu (skatīt 4.8. apakšpunktu), citiem peles proteīniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām anamnēzē.

Pacienti ar tuberkulozi vai citām smagām infekcijām, piemēram, sepsi, abscesiem un oportūnistiskām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vidēji smagu vai smagu sirds mazspēju (3./4. klase pēc NYHA) (skatīt 4.4. un

4.8.apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs skaidri jāieraksta (vai jānorāda) pacienta lietā.

Infūzijas reakcijas un paaugstināta jutība

Infliksimaba lietošana bijusi saistīta ar akūtām infūzijas izraisītām reakcijām, tajā skaitā arī ar anafilaktisko šoku un vēlīnu paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Akūtas infūzijas reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskas reakcijas, var rasties infūzijas laikā (dažās sekundēs) vai pāris stundu laikā pēc tam. Ja rodas akūta infūzijas reakcija, infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Jābūt pieejamam neatliekamās palīdzības aprīkojumam un zālēm šo reakciju novēršanai, piemēram, adrenalīnam, antihistamīna līdzekļiem, kortikosteroīdiem un elpvadu caurulītēm). Vieglu un pārejošu reakciju profilaksei pacientam iepriekš var ievadīt, piemēram, antihistamīna līdzekli, hidrokortizonu un/vai paracetamolu.

Pret infliksimabu var rasties antivielas, to veidošanās ir saistīta ar palielinātu infūziju reakciju biežumu. Neliels infūziju reakciju procents bija nopietnas alerģiskas reakcijas. Novērota arī sakarība starp antivielu rašanos pret infliksimabu un samazinātu atbildes reakcijas laiku. Vienlaicīga lietošana ar imūnmodulatoriem bija ar mazāku antivielu pret infliksimabu rašanās sastopamību, kā arī retāku infūzijas reakciju rašanos. Vienlaicīgās imūnmodulatoru terapijas iedarbība bija lielāka epizodiski ārstētiem pacientiem, nekā tiem pacientiem, kas saņēma uzturošo terapiju. Pacientiem, kas pārtrauca imūnsupresantu lietošanu pirms infliksimaba terapijas uzsākšanas vai tās laikā, ir augstāks šo antivielu veidošanās risks. Antivielas pret infliksimabu ne vienmēr var noteikt seruma paraugā. Ja rodas nopietna reakcija, jāuzsāk simptomātiska ārstēšana un turpmāk Flixabi infūzijas nedrīkst ievadīt (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos ziņots par aizkavētas paaugstinātas jutības reakcijām. Pieejamie dati liecina, ka vēlīnas paaugstinātas jutības risks pieaug, palielinoties pārtraukumiem starp infliksimaba lietošanu. Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja viņiem rodas jebkādas vēlīnas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacienti pēc ilgāka laika saņem atkārtotu ārstēšanas kursu, viņi ir rūpīgi jāuzrauga, vai neparādās vēlīnas paaugstinātas jutības pazīmes un simptomi.

Infekcijas

Pacienti pirms un pēc Flixabi terapijas, kā arī tās laikā rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcija, ieskaitot tuberkulozi. Tā kā infliksimaba eliminācija var ilgt līdz pat sešiem mēnešiem, pacienti jānovēro visu šo laiku. Ja pacientam attīstās smaga infekcija vai sepse, turpmāk Flixabi vairs nedrīkst ievadīt.

Apsverot Flixabi lietošanu pacientiem ar hronisku infekciju vai recidivējošām infekcijām anamnēzē, tajā skaitā pacientiem, kas vienlaicīgi lieto imūnsupresīvu terapiju, jāievēro piesardzība. Pacientiem jāiesaka atbilstoši izvairīties no iespējamiem infekcijas riska faktoriem.

Audzēja nekrozes faktors alfa (TNFα tumor necrosis factor alpha) mediē iekaisuma procesu un

modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas. Eksperimentālie dati liecina, ka TNFα ļoti nepieciešams intracelulāras infekcijas likvidēšanai. Klīniskā pieredze liecina, ka dažiem ar infliksimabu ārstētiem pacientiem ir pavājināta organisma pretošanās spēja infekcijām.

Jāņem vērā, ka TNFα supresija var maskēt infekcijas simptomus, piemēram, drudzi. Lai mazinātu diagnostikas un ārstēšanas aizkavēšanos, ir svarīgi agrīni atklāt nopietnu infekciju atipiskās klīniskās pazīmes un retu vai neparastu infekciju raksturīgās klīniskās izpausmes.

Pacienti, kuri lieto TNF blokatorus, ir uzņēmīgāki pret nopietnām infekcijām.

Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem tika novērota tuberkuloze, bakteriālas infekcijas, tajā skaitā sepse un pneimonija, invazīvas sēnīšu, vīrusu un citas oportūnistiskas infekcijas. Dažas no šīm infekcijām ir bijušas letālas; visbiežāk aprakstītās oportūnistiskās infekcijas, kuru gadījumos mirstības rādītājs pārsniedz 5%, ir pneimocistoze, kandidoze, listerioze un aspergiloze.

Pacientiem, kuriem Flixabi lietošanas laikā attīstās jauna infekcija, ir rūpīgi jākontrolē, un tiem ir nepieciešama pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Ja pacientam attīstās jauna nopietna infekcija vai sepse, Flixabi lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk piemērota antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija, līdz tiek panākta infekcijas kontrole.

Tuberkuloze

Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem ziņots par aktīvas tuberkulozes gadījumiem. Jāatzīmē, ka lielākajā daļā gadījumu ziņots par ekstrapulmonālu tuberkulozi, kas izpaudusies kā lokāla vai diseminēta slimība.

Pirms Flixabi terapijas uzsākšanas visi pacienti jāpārbauda, vai nav aktīva vai neaktīva (latenta) tuberkuloze. Pārbaudē jāietver detalizēta medicīniskā anamnēze ar personisko tuberkulozes anamnēzi vai iespējamu iepriekšēju kontaktu ar tuberkulozi, kā arī iepriekšējā un/vai vienlaicīgā imūnsupresīvā terapija. Visiem pacientiem jāveic atbilstošas skrīninga pārbaudes, t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma (jāņem vērā vietēji izstrādātie ieteikumi). Šo pārbaužu veikšanu vēlams ierakstīt pacienta Brīdinājuma kartē. Ārstiem jāatceras, ka var iegūt maldinoši negatīvu tuberkulīna testa rezultātu, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar nomāktu imunitāti.

Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Flixabi terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos turpmāk minētajos gadījumos rūpīgi jāapsver Flixabi lietošanas ieguvuma/riska attiecība.

Ja ir diagnosticēta neaktīva (latenta) tuberkuloze, jāsāk tās ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem pirms Flixabi lietošanas uzsākšanas un atbilstoši vietējiem ieteikumiem.

Pacientiem, kuriem ir vairāki vai nozīmīgi tuberkulozes riska faktori un kuriem latentas tuberkulozes tests ir negatīvs, jāapsver prettuberkulozes terapijas nepieciešamība pirms Flixabi terapijas uzsākšanas.

Prettuberkulozes terapijas nepieciešamība jāapsver arī pirms Flixabi terapijas uzsākšanas pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nav pierādījumu par pilnvērtīga terapijas kursa saņemšanu.

Ziņots par dažiem aktīvās tuberkulozes gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar Flixabi latentās tuberkulozes terapijas laikā vai pēc tās.

Visi pacienti jāinformē, ka Flixabi terapijas laikā vai pēc tās, parādoties pazīmēm/simptomiem, kas liecina par tuberkulozi (piemēram, nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra), jāmeklē medicīniska palīdzība.

Invazīvas sēnīšu infekcijas

Ja Flixabi lietotājiem rodas nopietna sistēmiska saslimšana, jāapsver invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergilozes, kandidozes, pneimocistozes, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, diagnoze un, izmeklējot šādus pacientus, agrīnā stadijā jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze invazīvu sēnīšu infekciju diagnozes noteikšanā un terapijā.

Invazīva sēnīšu infekcija var izpausties ar diseminētu, nevis lokalizētu slimību, un dažiem pacientiem ar aktīvu infekciju var būt negatīvs antigēna un antivielu izmeklējums. Diagnostiskās izmeklēšanas laikā jāapsver piemērota empīriska pretsēnīšu terapija, ņemot vērā gan smagas sēnīšu infekcijas, gan pretsēnīšu terapijas radīto risku.

Pacientiem, kas uzturējušies vai ceļojuši ģeogrāfiskajos apgabalos, kur invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas, pirms Flixabi lietošanas uzsākšanas rūpīgi jāapsver Flixabi terapijas sniegtie ieguvumi un radītie riski.

Krona slimība ar fistulu veidošanos

Pacientiem, kuriem ir Krona slimība ar fistulu veidošanos ar akūtām strutojošām fistulām, nedrīkst uzsākt Flixabi terapiju, līdz nav novērsts iespējamās infekcijas avots, īpaši abscess (skatīt

4.3. apakšpunktu).

B hepatīta (HBV) reaktivācija

Pacientiem, kas ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji un saņem TNF-antagonistu, tajā skaitā infliksimabu, novērota B hepatīta reaktivācija. Daži gadījumi beidzās letāli.

Pirms ārstēšanas ar Flixabi pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu. Rūpīgi jānovēro, vai HBV nēsātājiem, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Flixabi, nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Atbilstoši dati par tādu pacientu ārstēšanu, kas ir HBV nēsātāji un saņem pretvīrusu terapiju vienlaicīgi ar TNF-antagonistu terapiju HBV reaktivācijas novēršanai, nav pieejami. Pacientiem, kuriem attīstās HBV infekcijas reaktivācija, Flixabi lietošana jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošo terapiju.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Infliksimaba pēcreģistrācijas periodā tika novērota dzelte un neinfekciozs hepatīts, dažos gadījumos ar autoimūna hepatīta pazīmēm. Atsevišķos gadījumos tika novērota aknu mazspēja, kā rezultātā bija nepieciešama aknu transplantācija vai iestājās nāve. Pacientiem ar aknu darbības traucējumu simptomiem vai pazīmēm jāizvērtē aknu bojājuma esamība. Ja parādās dzelte un/vai ALAT paaugstinās ≥ 5 reizes virs normas augšējās robežas, Flixabi lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk rūpīga šīs novirzes izmeklēšana.

TNF-alfa inhibitora un anakinras vienlaicīga ievadīšana

Klīniskajos pētījumos, lietojot vienlaicīgi anakinru un citu TNFα bloķējošo līdzekli – etanerceptu, novēroja nopietnas infekcijas un neitropēniju bez papildu klīniska ieguvuma salīdzinājumā ar etanercepta monoterapiju. Ņemot vērā etanercepta un anakinras kombinētajā terapijā novēroto nevēlamo blakusparādību raksturu, līdzīgu toksicitāti var izraisīt arī anakinras un citu TNFα bloķējošo līdzekļu kombinētā lietošana. Tāpēc Flixabi un anakinras kombinēta lietošana nav ieteicama.

Vienlaicīga TNF-alfa inhibitora un abatacepta lietošana

Klīniskajos pētījumos vienlaicīga TNF antagonistu un abatacepta lietošana bijusi saistīta ar paaugstinātu infekciju, tajā skaitā smagu infekciju, risku salīdzinājumā ar TNF antagonistu monoterapiju, nepalielinoties klīniskajam ieguvumam. Flixabi un abatacepta kombinācija nav ieteicama.

Lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Informācija par infliksimaba lietošanu kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu ārstēšanai kā infliksimabu, nav pietiekama. Flixabi lietošana kopā ar šādiem bioloģiskiem līdzekļiem nav ieteicama, jo pastāv paaugstināts infekcijas risks un iespējamas citas farmakoloģiskās mijiedarbības.

Bioloģisko DMARD maiņa

Nomainot terapiju no viena bioloģiskā līdzekļa uz citu, jāievēro piesardzība un jāturpina pacientu novērošana, jo bioloģiskās aktivitātes pārklāšanās dēļ var vēl vairāk paaugstināties nevēlamo blakusparādību, tajā skaitā infekcijas, risks.

Dzīvas vakcīnas/terapeitiskie infekciju izraisītāji

Pacientiem, kuri saņem pret-TNF terapiju, pieejami ierobežoti dati par atbildes reakciju uz vakcināciju ar dzīvām vakcīnām vai par sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām. Dzīvo vakcīnu

lietošana var izraisīt klīniskas infekcijas, tajā skaitā diseminētas infekcijas. Vienlaicīga dzīvo vakcīnu lietošana ar Flixabi nav ieteicama.

Zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti infliksimaba iedarbībai, ziņots par letāliem gadījumiem diseminētas Bacillus Calmette-Guérin (BCG) infekcijas dēļ pēc BCG vakcīnas ievadīšanas pēc dzimšanas. Pirms dzīvas vakcīnas ievadīšanas zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti infliksimaba ietekmei, ieteicams nogaidīt vismaz sešus mēnešus pēc dzimšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Cita veida terapeitisko infekcijas izraisītāju, piemēram, dzīvu, novājinātu baktēriju (piemēram, BCG instilācija urīnpūslī vēža terapijai), lietošana var izraisīt klīniskas infekcijas, ieskaitot diseminētas infekcijas. Ieteicams nelietot terapeitiskos infekcijas ierosinātājus vienlaicīgi ar Flixabi.

Autoimūni procesi

Anti-TNF terapijas radītais relatīvais TNFα deficīts var ierosināt autoimūnu procesu. Ja pacientam pēc Flixabi terapijas rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un pozitīvi pārbaužu rezultāti uz antivielām pret dubultspirāles DNS, turpmāku ārstēšanu ar Flixabi nedrīkst veikt (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Neiroloģiski traucējumi

TNF-bloķējošu līdzekļu, tajā skaitā infliksimaba, lietošana ir saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošu traucējumu, tajā skaitā multiplās sklerozes, un perifēru demielinizējošu traucējumu, tajā skaitā Gijēna–Barē sindroma, klīnisko simptomu un/vai rentgenoloģiskās atrades pirmreizēju rašanos vai to pastiprināšanos. Pacientiem ar agrāk esošiem vai pašreizējiem demielinizējošiem traucējumiem rūpīgi jāizvērtē anti-TNF terapijas ieguvumi un riski pirms Flixabi terapijas uzsākšanas. Ja rodas šādi traucējumi, jāapsver Flixabi lietošanas pārtraukšana.

Ļaundabīgi audzēji un limfoproliferatīvi traucējumi

TNF bloķējošo līdzekļu klīnisko pētījumu kontrolētajās daļās pacientiem, kas saņēma TNF bloķējošos līdzekļus, novēroja vairāk ļaundabīgu audzēju, tajā skaitā limfomas, gadījumus, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Infliksimaba klīnisko pētījumu laikā, ietverot visas apstiprinātās indikācijas, ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem limfomas sastopamība bija lielāka nekā vispārējā populācijā kopumā, bet limfomas rašanās bija reta. Pēcreģistrācijas periodā ar TNF antagonistu ārstētajiem pacientiem ir ziņots par leikozes gadījumiem. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir paaugstināts limfomas un leikozes pamatrisks, kas apgrūtina riska noteikšanu.

Pētnieciskā klīniskā pētījumā, kurā vērtēja infliksimaba lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētiem pacientiem biežāk ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Apsverot ārstēšanu pacientiem ar paaugstinātu ļaundabīga audzēja risku intensīvas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.

Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām, nevar izslēgt limfomas vai citu ļaundabīgu audzēju attīstības risku pacientiem, kas ārstēti ar TNF bloķējošiem līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Apsverot TNF bloķējošās terapijas nozīmēšanu pacientiem ar ļaundabīgu audzēju anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem radies ļaundabīgs audzējs, ir jāievēro piesardzība.

Piesardzība jāievēro arī pacientiem ar psoriāzi un plašu imūnsupresīvu terapiju vai ilgstošu PUVA terapiju anamnēzē.

Bērniem, pusaudžiem un gados jauniem pieaugušajiem (līdz 22 gadu vecumam), kuri ārstēti ar TNF blokatoriem, (terapija sākta ≤ 18 gadu vecumā), tajā skaitā infliksimabu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, kas dažos gadījumos bija letāli. Aptuveni pusē gadījumu tās bija limfomas. Pārējos gadījumos tie bija dažādi ļaundabīgi audzēji, tajā skaitā reti ļaundabīgi audzēji, kas parasti saistīti ar imūnās sistēmas nomākumu. Ar TNF blokatoriem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt ļaundabīgu audzēju attīstības risku.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar TNF blokatoriem, tajā skaitā infliksimabu, ziņots par hepatosplēnisku T šūnu limfomu (HSTŠL). Šim reti sastopamajam T šūnu limfomas veidam ir raksturīga ļoti agresīva slimības gaita, kas parasti ir letāla. Gandrīz visi šie pacienti vienlaicīgi ar TNF blokatoriem vai tieši pirms to lietošanas bija saņēmuši terapiju ar azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu. Lielākā daļa ar infliksimaba lietošanu saistīto gadījumu radās pacientiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu, un par tiem visbiežāk ziņots pusaugu zēniem vai gados jauniem pieaugušiem vīriešiem. Rūpīgi jāapsver iespējamais ar AZA vai 6-MP un Flixabi kombinācijas lietošanu saistītais risks. Pacientiem, kuri ārstēti ar Flixabi, nevar izslēgt hepatosplēniskas T šūnu limfomas attīstības risku (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ārstēšanā lietoja TNF blokatorus, ieskaitot infliksimabu, ziņots par melanomas un Merkela šūnu karcinomas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Retrospektīvā populācijas kohortas pētījumā, izmantojot Zviedrijas Nacionālā veselības reģistra datus, atklāta palielināta dzemdes kakla vēža sastopamība sievietēm ar reimatoīdo artrītu, kas ārstētas ar infliksimabu, salīdzinot ar pacientēm, kas nav ārstētas ar bioloģiskām zālēm, vai vispārējo populāciju, tajā skaitā par 60 gadiem vecākus cilvēkus. Sievietēm, kas ārstētas ar infliksimabu, arī tām, kas vecākas par 60 gadiem, jāturpina periodisks skrīnings.

Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kuriem ir paaugstināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kuriem anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic displāzijas skrīnings. Izmeklēšanā jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem. Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar infliksimabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tā kā nav apstiprināts iespējamais paaugstinātais vēža rašanās risks pacientiem ar nesen diagnosticētu displāziju, kas tiek ārstēti ar infliksimabu, rūpīgi jāizvērtē risks un ieguvumi katram pacientam un jāapsver terapijas pārtraukšana.

Sirds mazspēja

Flixabi jālieto piesardzīgi pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (1./2. klase pēc NYHA). Pacienti rūpīgi jānovēro, un Flixabi nedrīkst turpināt ievadīt pacientiem, kuriem rodas jauni simptomi vai pastiprinās jau esošie sirds mazspējas simptomi (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskās reakcijas

Saņemti ziņojumi par pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju un trombocitopēniju pacientiem, kuri saņem TNF blokatorus, tajā skaitā infliksimabu. Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja viņiem rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins diskrāzijām (piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums). Flixabi terapijas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem ir apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas patoloģijas.

Citi

Pieredze par infliksimaba lietošanas drošumu pacientiem, kuriem veiktas ķirurģiskas procedūras, tajā skaitā artroplastika, ir ierobežota. Plānojot ķirurģisku manipulāciju, jāņem vērā lielais infliksimaba eliminācijas pusperiods. Pacients, kuram Flixabi lietošanas laikā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās, rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas, un atbilstoši jārīkojas.

Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var norādīt uz fiksētu fibrozu striktūru klātbūtni, kam būtu nepieciešama ķirurģiska ārstēšana. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka infliximabs pasliktina vai izraisa fibrozas striktūras.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Nopietnu infekciju sastopamība ar infliksimabu ārstētiem 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pacientiem. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Infekcijas

Klīniskos pētījumos pediatriskiem pacientiem ziņots par proporcionāli biežāku infekcijas rašanos nekā pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinēšana

Visiem pediatriskiem pacientiem pirms Flixabi lietošanas uzsākšanas, ja iespējams, ieteicams veikt visas vakcinācijas atbilstoši pašlaik spēkā esošajam vakcinācijas kalendāram.

Ļaundabīgi audzēji un limfoproliferatīvas slimības

Bērniem, pusaudžiem un gados jauniem pieaugušajiem (līdz 22 gadu vecumam), kuri ārstēti ar TNF blokatoriem (terapija sākta ≤ 18 gadu vecumā), tajā skaitā infliksimabu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, kas dažos gadījumos bija letāli. Aptuveni pusē gadījumu tās bija limfomas. Pārējos gadījumos tie bija dažādi ļaundabīgi audzēji, tajā skaitā reti ļaundabīgi audzēji, kas parasti saistīti ar imūnās sistēmas nomākumu. Bērniem un pusaudžiem, kuri ārstēti ar TNF blokatoriem nevar izslēgt ļaundabīgu audzēju attīstības risku.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar TNF blokatoriem, tajā skaitā infliksimabu, ziņots par hepatosplēnisku T šūnu limfomu. Šim reti sastopamajam T šūnu limfomas veidam ir raksturīga ļoti agresīva slimības gaita, kas parasti ir letāla. Gandrīz visi šie pacienti vienlaicīgi ar TNF blokatoriem vai tieši pirms to lietošanas bija saņēmuši terapiju ar azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu. Lielākā daļa ar infliksimaba lietošanu saistīto gadījumu radās pacientiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu, un par tiem visbiežāk ziņots pusaugu zēniem vai gados jauniem pieaugušiem vīriešiem. Rūpīgi jāapsver iespējamais ar AZA vai 6-MP un Flixabi kombinācijas lietošanu saistītais risks. Pacientiem, kuri ārstēti ar Flixabi, nevar izslēgt hepatosplēniskas T šūnu limfomas attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Reimatoīdā artrīta, psoriātiskā artrīta un Krona slimības pacientiem novērots, ka vienlaicīga metotreksāta un citu imūnomodulatoru lietošana samazina antivielu veidošanos pret infliksimabu un paaugstina infliksimaba koncentrāciju plazmā. Tomēr šie rezultāti ir apšaubāmi nepilnīgo infliksimaba un infliksimaba antivielu serumā noteikšanas metožu dēļ.

Kortikosteroīdiem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz infliksimaba farmakokinētiku.

Flixabi lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu ārstēšanai kā

Flixabi, ieskaitot anakinru un abataceptu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvu vakcīnu nozīmēšana vienlaicīgi ar Flixabi nav ieteicama. Ieteicams arī vismaz 6 mēnešus pēc dzimšanas neievadīt dzīvas vakcīnas zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti infliksimaba iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapeitiskos infekcijas ierosinātājus nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Flixabi (skatīt

4.4.apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemērota kontracepcijas metode, lai novērstu grūtniecību un jāturpina tās lietošana vēl vismaz 6 mēnešus pēc pēdējās Flixabi lietošanas.

Grūtniecība

Vidēji liels skaits (apmēram 450) prospektīvi novērotu grūtniecību, kuru laikā lietots infliksimabs un ir zināms grūtniecības iznākums, tajā skaitā ierobežots skaits (apmēram 230) grūtniecību, kuru laikā infliksimabs lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par negaidītu ietekmi uz grūtniecības iznākumu. Tā kā infliksimabs inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā varētu ietekmēt jaundzimušā normālo imūno atbildes reakciju. Augļa attīstības toksicitātes pētījumā, kas veikts ar pelēm, izmantojot analogas

antivielas, kas selektīvi inhibē peles TNFα funkcionālo aktivitāti, netika iegūti pierādījumi par toksicitāti mātītei, embriotoksicitāti vai teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pieejamā klīniskā pieredze ir pārāk ierobežota, lai pilnībā izslēgtu risku, tāpēc Flixabi lietošana grūtniecības laikā lietot nav ieteicama.

Infliksimabs šķērso placentu, un zīdaiņiem tas atklāts serumā līdz 6 mēnešus pēc dzimšanas. Pēc pakļaušanas infliksimaba ietekmei in utero zīdaiņiem var būt paaugstināts infekcijas, tajā skaitā nopietnas diseminētas infekcijas, kas var kļūt letāla, rašanās risks. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG) lietošana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti infliksimaba iedarbībai, nav ieteicama vismaz

6 mēnešus pēc dzimšanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ziņots arī par agranulocitozes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai infliksimabs Tā kā cilvēka imūnglobulīni nedrīkst barot bērnu ar krūti.

izdalās cilvēka pienā un vai pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas sistēmiski. izdalās mātes pienā, sieviete vismaz 6 mēnešus pēc Flixabi terapijas

Fertilitāte

Preklīniskie dati nav pietiekami, lai izdarītu secinājumus par infliksimaba ietekmi uz auglību un vispārējo reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Flixabi var maz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc Flixabi lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos biežāk ziņotā nevēlamā zāļu blakusparādība (ZBP) bija augšējo elpceļu infekcija, kas radās 25,3% pacientu infliksimaba grupā, salīdzinot ar 16,5% pacientu kontroles grupā. Nopietnākās ar TNF blokatoru lietošanu saistītās ZBP, par kurām ziņots infliksimaba lietotājiem, ir HBV reaktivizācija, sastrēguma sirds mazspēja, nopietnas infekcijas (tajā skaitā sepse, oportūniska infekcija un tuberkuloze), seruma slimība (vēlīnas paaugstinātas jutības reakcijas), hematoloģiskas reakcijas, sistēmiska sarkanā vilkēde/vilkēdei līdzīgs sindroms, demielinizējošas slimības, hepatobiliāras komplikācijas, limfoma, HSTŠL, leikoze, Merkela šūnu karcinoma, melanoma, ļaundabīgi audzēji bērniem, sarkoidoze/sarkoidozei līdzīga reakcija, zarnas vai perianāls abscess (Krona slimības gadījumā) un nopietnas infūzijas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā norādītas ZBP, pamatojoties uz klīnisko pētījumu pieredzi, kā arī blakusparādības, dažas ar letālu iznākumu, kas novērotas pēcreģistrācijas periodā. Katrā orgānu sistēmu klasē blakusparādības ir norādītas atbilstoši sastopamības biežumam, izmantojot šādas kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula

Nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: vīrusu infekcija (piemēram, gripa, herpes vīrusa infekcija).

Bieži: bakteriālas infekcijas (piemēram, sepse, celulīts, abscess). Retāk: tuberkuloze, sēnīšu infekcijas (piemēram, kandidoze).

Reti: meningīts, oportūnistiskas infekcijas (piemēram, invazīva sēnīšu infekcija [pneimocistoze, histoplazmoze, aspergiloze, kokcidioidomikoze, kriptokokoze, blastomikoze], bakteriālas infekcijas [atipiska mikobaktēriju infekcija, listerioze, salmoneloze] un vīrusu infekcijas [ar citomegalovīrusu]), parazītu infekcijas, B hepatīta reaktivizācija.

Nav zināmi: vakcīnas izraisīta infekcija (pēc infliksimaba ietekmes in utero)*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti:

limfoma, nehodžkina limfoma, Hodžkina slimība, leikoze,

Nav zināmi:

melanoma, dzemdes kakla vēzis.

hepatosplēniska T šūnu limfoma (galvenokārt pusaudžiem un

 

jauniem pieaugušiem ar Krona slimību un čūlaino kolītu),

 

Merkela šūnu karcinoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

neitropēnija, leikopēnija, anēmija, limfadenopātija.

Retāk:

trombocitopēnija, limfopēnija, limfocitoze.

Reti:

Agranulocitoze (tajā skaitā zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti

 

infliksimaba iedarbībai), trombotiska trombocitopēniskā purpura,

 

pancitopēnija, hemolītiskā anēmija, idiopātiska

 

trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

alerģisks elpošanas sistēmas simptoms.

Retāk:

anafilaktiska reakcija, vilkēdei līdzīgs sindroms, seruma slimība

 

vai seruma slimībai līdzīga reakcija.

Reti:

anafilaktiskais šoks, vaskulīts, sarkoidozei līdzīga reakcija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs.

Retāk:

amnēzija, uzbudinājums, apjukums, miegainība, nervozitāte.

Reti:

apātija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

galvassāpes.

Bieži:

vertigo, reibonis, hipoestēzija, parestēzija.

Retāk:

krampji, neiropātija.

Reti:

transversāls mielīts, centrālās nervu sistēmas demielinizējošas

 

slimības (multiplajai sklerozei līdzīga slimība un redzes nerva

 

iekaisums), perifēras demielinizējošas slimības (piemēram,

 

Gijēna-Barē sindroms, hroniska iekaisīga demielinizējoša

 

polineiropātija un multifokāla motorā neiropātija)

Acu bojājumi

 

Bieži:

konjunktivīts.

Retāk:

keratīts, periorbitāla tūska, miežagrauds.

Reti:

endoftalmīts.

Nav zināmi:

pārejošs aklums infūzijas laikā vai 2 stundu laikā pēc tās

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

tahikardija, sirdsklauves.

Retāk:

sirds mazspēja (pirmreizēja vai esošās pastiprināšanās), aritmija,

Reti:

sinkope, bradikardija.

cianoze, izsvīdums perikardā.

Nav zināmi:

miokarda išēmija/miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipotensija, hipertensija, ekhimoze, karstuma viļņi, pietvīkums.

Retāk: perifēra išēmija, tromboflebīts, hematoma.

Reti: asinsrites mazspēja, petēhijas, asinsvadu spazmas

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

augšējo elpceļu infekcija, sinusīts.

Bieži:

dziļo elpceļu infekcija (piemēram, bronhīts, pneimonija), aizdusa,

Retāk:

epistakse.

plaušu tūska, bronhu spazmas, pleirīts, izsvīdums pleirā.

Reti:

intersticiāla plaušu slimība (tajā skaitā strauji progresējoša

 

slimība, plaušu fibroze un pneimonīts)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

sāpes vēderā, slikta dūša.

Bieži:

asiņošana kuņģa un zarnu traktā, caureja, dispepsija,

Retāk:

gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums.

zarnas perforācija, zarnas stenoze, divertikulīts, pankreatīts,

 

heilīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: aknu darbības traucējumi, paaugstināts transamināžu līmenis.

Retāk: hepatīts, hepatocelulārs bojājums, holecistīts. Reti: autoimūns hepatīts, dzelte.

Nav zināmi: aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: psoriāzes rašanās vai paasinājums, tajā skaitā pustulāra psoriāze

(galvenokārt uz plaukstām un pēdām), nātrene, izsitumi, nieze, hiperhidroze, sausa āda, sēnīšu izraisīts dermatīts, ekzēma, alopēcija.

Retāk: bulozi izsitumi, onihomikoze, seboreja, rozācija, ādas papiloma, hiperkeratoze, patoloģiska ādas pigmentācija.

Reti: toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, daudzformu eritēma, furunkuloze.

Nav zināmi: dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija, mialģija, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

urīnceļu infekcija.

Retāk:

pielonefrīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

vaginīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

ar infūziju saistīta reakcija, sāpes.

Bieži:

sāpes krūtīs, nespēks, drudzis, reakcija injekcijas vietā, drebuļi,

Retāk:

tūska.

dzīšanas traucējumi.

Reti:

granulomatozi bojājumi

Izmeklējumi

 

Retāk:

pozitīvs rezultāts autoantivielu testā.

Reti:

patoloģisks komplementa faktors

* tajā skaitā govju tuberkuloze (diseminēta BCG infekcija), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos ar infūziju saistītu reakciju definēja kā jebkādu nevēlamu notikumu infūzijas laikā vai 1 stundas laikā pēc infūzijas. III fāzes klīniskajos pētījumos ar infūziju saistīta reakcija radās 18% ar infliksimabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 5% ar placebo ārstēto pacientu. Kopumā ar infūziju saistīta reakcija proporcionāli radās lielākam skaitam ar infliksimaba monoterapiju ārstēto pacientu nekā pacientiem, kuri infliksimabu saņēma vienlaicīgi ar imūnmodulatoriem. Aptuveni 3% pacientu pārtrauca ārstēšanu ar infūziju saistītu reakciju dēļ, un visi pacienti atveseļojās, lietojot medikamentozu

terapiju vai bez tās. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar infliksimabu un kuriem radās ar infūziju saistīta reakcija indukcijas fāzē līdz 6. nedēļai, 27% radās ar infūziju saistīta reakcija uzturošās terapijas periodā – laikā no 7. līdz 54. nedēļai. No pacientiem, kuriem indukcijas fāzē ar infūziju saistītas reakcijas netika novērotas, 9% radās ar infūziju saistīta reakcija uzturošās terapijas laikā.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu (ASPIRE) pirmās 3 infūzijas bija jāievada 2 stundu laikā. Turpmāko infūziju laiku pacientiem, kuriem nebija radušās smagas ar infūziju saistītas reakcijas, varēja saīsināt, bet ne īsāku par 40 minūtēm. Šajā pētījumā sešdesmit seši procenti pacientu (686 no 1040) saņēma vismaz vienu saīsinātu infūziju, kuras ilgums bija 90 minūtes vai mazāk, un 44% pacientu (454 no 1040) saņēma vismaz vienu saīsinātu infūziju, kuras ilgums bija 60 minūtes vai mazāk. Starp ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu saīsinātu infūziju, 15% pacientu novēroja ar infūziju saistītas reakcijas, bet 0,4% pacientu šīs reakcijas bija smagas.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar Krona slimību (SONIC) ar infūziju saistītas reakcijas radās 16,6% (27/163) pacientu, kuri saņēma infliksimaba monoterapiju, 5% (9/179) pacientu, kuri saņēma infliksimabu kombinācijā ar AZA, un 5,6% (9/161) pacientu, kuri saņēma AZA monoterapiju. Novērota viena nopietna ar infūziju saistīta reakcija (< 1%) pacientam, kurš saņēma infliksimaba monoterapiju.

Pēcreģistrācijas periodā anafilaksei līdzīgas reakcijas, tajā skaitā balsenes/rīkles tūska un smagas bronhu spazmas, un krampju gadījumi bija saistīti ar infliksimaba lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots par pārejoša redzes zuduma gadījumiem, kas radās infliksimaba infūzijas laikā vai 2 stundas pēc tās beigām. Ziņots arī par miokarda išēmijas/infarkta un aritmijas gadījumiem (daži letāli), daži cieši saistīti ar infliksimaba infūziju.

Infūzijas reakcijas pēc atkārtotas infliksimaba ievadīšanas

Klīniskais pētījums pacientiem ar vidēji smagu vai smagu psoriāzi tika plānots, lai novērtētu ilgstošas uzturošās terapijas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar atkārtotu terapiju ar infliksimaba indukcijas shēmu (ne vairāk par četrām infūzijām 0., 2., 6. un 14. nedēļā) pēc slimības uzliesmojuma. Pacienti nesaņēma nekādu vienlaicīgu imūnsupresīvu terapiju. Atkārtotās terapijas grupā 4% (8/219) pacientu bija smagas infūzijas reakcijas salīdzinājumā ar < 1% (1/222) uzturošās terapijas grupā. Vairums smago infūzijas reakciju radās otrās infūzijas laikā 2. nedēļā. Starplaiks starp pēdējo uzturošo devu un pirmo atkārtotās indukcijas devu variēja no 35 līdz 231 dienai. Simptomi bija, bet ne tikai, aizdusa, nātrene, sejas tūska un hipotensija. Visos gadījumos ārstēšana ar infliksimabu tika pārtraukta un/vai tika uzsākta cita terapija, un pazīmes un simptomi pilnībā izzuda.

Vēlīna paaugstināta jutība

Klīniskajos pētījumos vēlīnas paaugstinātas jutības reakcijas bija retāk sastopamas un radās pēc mazāk nekā 1 gadu ilgiem infliksimaba lietošanas pārtraukumiem. Psoriāzes pētījumos vēlīnas paaugstinātas jutības reakcijas radās terapijas sākumā. Pazīmes un simptomi ietvēra mialģiju un/vai artralģiju ar drudzi un/vai izsitumiem, dažiem pacientiem bija arī nieze, sejas, roku vai lūpu tūska, apgrūtināta rīšana, nātrene, rīkles iekaisums un galvassāpes.

Dati par vēlīnu paaugstinātas jutības reakciju sastopamību pēc infliksimaba lietošanas pārtraukšanas ilgāk par 1 gadu nav pietiekami, bet klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liecina par vēlīnu paaugstinātas jutības reakciju riska paaugstināšanos līdz ar infliksimaba lietošanas pārtraukuma ilguma palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienu gadu ilgā klīniskā pētījumā ar atkārtotām infūzijām pacientiem ar Krona slimību (ACCENT I pētījums) seruma slimībai līdzīgu reakciju sastopamība bija 2,4%.

Imūngenitāte

Pacientiem, kuriem radās antivielas pret infliksimabu, daudz biežāk (apmēram 2–3 reizes) radās ar infūziju saistītas reakcijas. Vienlaicīga imūnsupresantu lietošana samazināja ar infūziju saistīto reakciju biežumu.

Klīniskos pētījumos, lietojot 1 un vairākas infliksimaba devas no 1 līdz 20 mg/kg robežās, antivielas pret infliksimabu tika konstatētas 14% pacientu, kuri saņēma jebkādu imūnsupresantu, un 24% pacientu, kuri nesaņēma imūnsupresantu terapiju. Reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri saņēma ieteikto atkārtotu devu shēmu kopā ar metotreksātu, 8% pacientu radās antivielas pret infliksimabu. Pacientiem

ar psoriātisko artrītu, kuri saņēma 5 mg/kg kopā ar metotreksātu vai bez tā, antivielas radās kopumā 15% pacientu (antivielas radās 4% pacientu, kas sākuma stāvoklī saņēma metotreksātu un 26% pacientu, kas sākuma stāvoklī nesaņēma metotreksātu). Krona slimības pacientiem, kuri saņēma uzturošo terapiju, antivielas pret infliksimabu radās kopumā 3,3% pacientu, kuri saņēma imūnsupresantus, un 13,3% pacientu, kuri nesaņēma imūnsupresantus. Antivielu sastopamība bija 2– 3 reizes augstāka tiem pacientiem, kas tika ārstēti epizodiski. Metodoloģisko nepilnību dēļ negatīvie rezultāti neizslēdza antivielu esamību pret infliksimabu. Dažiem pacientiem, kuriem radās augsti antivielu titri pret infliksimabu, tika novērota samazināta efektivitāte. Psoriāzes pacientiem, kas ārstēti ar infliksimaba uzturošo devu, vienlaikus nelietojot imūnmodulatorus, aptuveni 28% gadījumu rādās

antivielas pret infliksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu sadaļu „Infūzijas reakcijas un paaugstināta jutība”).

Infekcijas

Pacientiem, kas saņem infliksimabu, tika novērota tuberkuloze, bakteriālas infekcijas, tajā skaitā sepse un pneimonija, invazīvas sēnīšu, vīrusu un citas oportūnistiskas infekcijas. Dažas no šīm infekcijām bija letālas. Visbiežāk ziņotās oportūnistiskās infekcijas, kuru gadījumos mirstības rādītājs bija >5%, ir pneimocistoze, kandidoze, listerioze un aspergiloze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos 36% ar infliksimabu ārstētu pacientu saņēma ārstēšanu infekcijas dēļ, salīdzinot ar 25% ar placebo ārstētu pacientu.

Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos nopietnu infekciju, tajā skaitā pneimonijas, sastopamība bija salīdzinoši lielāka ar infliksimabu + metotreksātu ārstētiem pacientiem nekā ārstējot tikai ar metotreksāta monoterapiju, it sevišķi, lietojot 6 mg/kg vai lielākas devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķos ziņojumos, kas saņemti pēcreģistrācijas periodā, infekcijas bija visbiežāk novērotā nopietnā nevēlamā blakusparādība. Daži gadījumi beigušies letāli. Gandrīz 50% ziņoto nāves gadījumu bija saistīti ar infekciju. Ziņots par tuberkulozes, reizēm letālas, gadījumiem, tajā skaitā par miliāru tuberkulozi un tuberkulozi ar ekstrapulmonālu lokalizāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi audzēji un limfoproliferatīvi traucējumi

Infliksimaba klīniskos pētījumos, kur tika ārstēti 5 780 pacienti, kas atbilda 5 494 pacientgadiem, novēroti 5 limfomas gadījumi un 26 nelimfomas ļaundabīgie audzēji, bet ar placebo ārstēto pacientu grupā limfomas gadījumi netika novēroti un novēroja 1 nelimfomas ļaundabīgā audzēja gadījumu no 1 600 placebo pacientiem, kas atbilda 941 pacientgadam.

Ilgstošā infliksimaba klīnisko pētījumu drošuma novērošanā līdz 5 gadiem, kas atbilda

6 234 pacientgadiem (3 210 pacientiem), ziņots par 5 limfomas un 38 cita ļaundabīga audzēja (nelimfomas) gadījumiem.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par ļaundabīgu audzēju, tajā skaitā limfomas, gadījumiem (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pētnieciskā klīniskā pētījumā pacientiem ar vidēji smagu vai smagu HOPS, kas bija smēķētāji pašlaik vai agrāk, 157 pieaugušos pacientus ārstēja ar infliksimabu līdzīgās devās kā reimatoīdā artrīta un Krona slimības gadījumā. Deviņiem no šiem pacientiem radās ļaundabīgi audzēji, tajā skaitā 1 limfoma. Novērošanas ilguma mediāna bija 0,8 gadi (sastopamība 5,7% [95% TI 2,65%–10,6%]. Ziņots par vienu ļaundabīga audzēja gadījumu 77 kontroles pacientu grupā (novērošanas ilguma mediāna 0,8 gadi; sastopamība 1,3% [95% TI 0,03%–7,0%]). Lielākā daļa ļaundabīgo audzēju attīstījās plaušās vai galvā un kaklā.

Populācijas retrospektīvā kohortas pētījumā atklāja palielinātu dzemdes kakla vēža sastopamību sievietēm ar reimatoīdo artrītu, kas ārstētas ar infliksimabu, salīdzinot ar pacientēm, kas nav ārstētas ar bioloģiskām zālēm, vai vispārējo populāciju, tajā skaitā tām, kas vecākas par 60 gadiem (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Bez tam pēcreģistrācijas periodā ziņots par hepatosplēnisku T šūnu limfomu pacientiem, kuri ārstēti ar infliksimabu, un vairums šo gadījumu radās pacientiem ar Krona slimību un čūlaino kolītu, un lielākā daļa bija pusaudži vai gados jauni pieauguši vīrieši (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

II fāzes pētījumā, kurā vērtēja infliksimaba lietošanu sastrēguma sirds mazspējas (SSM) gadījumā, lielāku mirstību sirds mazspējas pastiprināšanās dēļ novēroja ar infliksimabu ārstētiem pacientiem, īpaši tiem, kas saņēma vislielāko devu – 10 mg/kg (t.i., divreiz lielāku nekā maksimālā apstiprinātā deva). Šajā pētījumā 150 pacientiem ar 3./4. klases (pēc NYHA) SSM (kreisā kambara izsviedes frakcija

≤ 35%) ievadīja trīs infliksimaba infūzijas 5 mg/kg, 10 mg/kg vai placebo 6 nedēļas. Pēc 38 nedēļām 9 no 101 ar infliksimabu ārstētā pacienta (2 saņēma 5 mg/kg un 7 –10 mg/kg) nomira salīdzinājumā ar vienu nāves gadījumu 49 ar placebo ārstēto pacientu grupā.

Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par sirds mazspējas pastiprināšanos ar vai bez identificētiem veicinošiem faktoriem pacientiem, kuri lietoja infliksimabu. Pēcreģistrācijas periodā ir arī bijuši ziņojumi par jauniem, iepriekš nenovērotiem sirds mazspējas gadījumiem, tajā skaitā arī tādiem pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi sirds-asinsvadu slimība. Daži no šiem pacientiem bija jaunāki par 50 gadiem.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma infliksimabu, tika novērota viegla vai vidēja ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās bez progresēšanas līdz smagam aknu bojājumam. Novēroja ALAT paaugstināšanos ≥ 5 reizes virs normas augšējās robežas (NAR) (skatīt 2. tabulu). Aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos (ALAT daudz biežāk nekā ASAT) novēroja lielākajai daļai infliksimabu saņēmušo pacientu, salīdzinot ar kontroli, gan lietojot infliksimabu monoterapijas veidā, gan lietojot kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Liela daļa aminotransferāžu noviržu bija pārejošas, tomēr nelielam skaitam pacientu novēroja ilgstošāku to paaugstināšanos. Kopumā pacientiem, kuriem paaugstinājās ASAT un ALAT līmenis, nebija simptomu, un novirzes samazinājās vai izzuda, turpinot vai pārtraucot infliksimaba lietošanu, vai arī mainot vienlaicīgi lietoto terapiju. Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas saņēma infliksimabu, novēroja dzelti un hepatītu, dažiem ar autoimūna hepatīta pazīmēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula

Pacientu sadalījums pēc ALAT līmeņa paaugstināšanās klīniskajos pētījumos

Indikācija

Pacientu skaits3

Novērošanas laika

≥ 3 x NAR

≥ 5 x NAR

 

 

 

mediāna (nedēļās)4

 

 

 

 

 

placebo

Infliksi-

placebo

Infliksi-

placebo

Infliksi-

placebo

Infliksi-

 

 

mabs

 

mabs

 

mabs

 

mabs

Reimatoīdais

1 087

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

artrīts1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krona slimība2

1 034

53,7

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krona slimība

N/A

N/A

53,0

N/A

4,4%

N/A

1,5%

bērniem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čūlainais kolīts

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čūlainais kolīts

N/A

N/A

49,4

N/A

6,7%

N/A

1,7%

bērniem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankilozējošais

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

spondilīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriātiskais

18,1

39,1

0.0%

6,8%

0,0%

2,1%

artrīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriasis

1 175

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

vulgaris

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Placebo pacienti saņēma metotreksātu, bet infliksimaba pacienti saņēma gan infliksimabu, gan metotreksātu.

2Placebo pacienti divos III fāzes Krona slimības pētījumos, ACCENT I un ACCENT II, saņēma sākuma devu 5 mg/kg infliksimaba pētījuma sākumā un placebo uzturošās terapijas fāzē. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo uzturošās terapijas grupā un tad vēlāk pārcelti uz infliksimaba grupu, ALAT analīzē ir iekļauti infliksimaba grupā. IIIb fāzes Krona slimības pētījumā SONIC placebo pacienti saņēma AZA 2,5 mg/kg/dienā kā aktīvo kontroli papildus placebo infliksimaba infūzijām.

3Pacientu skaits, kuriem paaugstinājās ALAT līmenis.

4Novērošanas laika mediāna pamatojas uz ārstētajiem pacientiem.

Antinukleārās antivielas (ANA)/antidubultspirāles DNS (dsDNS) antivielas

Klīniskajos pētījumos aptuveni puse ar infliksimabu ārstēto pacientu, kas bija ANA negatīvi sākumstāvoklī, pētījuma laikā kļuva par ANA pozitīviem, salīdzinot ar aptuveni vienu piekto daļu no placebo ārstētiem pacientiem. Anti-dsDNS antivielas atklāja aptuveni 17% ar infliksimabu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0% placebo ārstēto pacientu. Pēdējā novērtējumā par anti-dsDNS pozitīviem kļuva 57% ar infliksimabu ārstēto pacientu. Taču ziņojumi par vilkēdi vai vilkēdei līdzīgu sindromu bija retāki (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Juvenīlā reimatoīdā artrīta pacienti

Infliksimabu pētīja klīniskajā pētījumā 120 pacientiem (vecuma diapazons 4-17 gadi) ar aktīvu juvenīlo reimatoīdo artrītu, neraugoties uz metotreksāta lietošanu. Pacienti saņēma 3 vai 6 mg/kg infliksimaba 3 devu indukcijas shēmas veidā (attiecīgi 0., 2. un 6. nedēļā vai 14., 16. un 20. nedēļā), kam katras

8 nedēļas sekoja uzturošas terapija kombinācijā ar metotreksātu.

Infūzijas reakcijas

Juvenīlā reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri saņēma 3 mg/kg, ar infūziju saistītas reakcijas novēroja 35% pacientu, kamēr grupā, kas saņēma 6 mg/kg, reakcijas novēroja 17,5% pacientu. Infliksimaba 3 mg/kg grupā 4 pacientiem (no 60) novēroja smagas ar infūziju saistītas reakcijas un 3 pacientiem ir aprakstītas reakcijas, kuras, iespējams, bija anafilaktiskas (2 no šiem pacientiem novērotās infūzijas reakcijas bija smagas). 6 mg/kg grupā 2 pacientiem (no 57) novēroja smagas ar infūziju saistītas reakcijas un, iespējams, ka vienam no šiem pacientam novērota anafilaktiska reakcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūngenitāte

Antivielas pret infliksimabu radās 38% pacientu, kuri saņēma 3 mg/kg, kamēr pacientiem, kuri saņēma 6 mg/kg, tās radās 12% gadījumu. Salīdzinot ar 6 mg/kg grupu, 3 mg/kg grupā antivielu titrs bija ievērojami lielāks.

Infekcijas

Infekcijas novēroja 68% (41/60) bērnu, kuri 52 nedēļas saņēma 3 mg/kg, 65% (37/57) bērnu, kuri

38 nedēļas saņēma 6 mg/kg infliksimaba un 47% (28/60) bērnu, kuri 14 nedēļas saņēma placebo (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Bērni ar Krona slimību

REACH pētījumā tika ziņots par šādām blakusparādībām, kas biežāk tika novērotas bērniem ar Krona slimību (skatīt 5.1. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem ar Krona slimību: anēmija (10,7%), asinis izkārnījumos (9,7%), leikopēnija (8,7%), pietvīkums (8,7%), vīrusu infekcija (7,8%), neitropēnija (6,8%), kaulu lūzums (6,8%), bakteriāla infekcija (5,8%) un elpceļu alerģiska reakcija (5,8%). Citi īpaši apsvērumi aplūkoti turpmāk.

Ar infūziju saistītas reakcijas

REACH pētījumā 17,5% randomizētu pacientu bija 1 vai vairākas infūzijas reakcijas. Nopietnu infūzijas reakciju nebija, un 2 pacientiem REACH pētījumā bija nebūtiskas anafilaktiskas reakcijas.

Imūngenitāte

Antivielas pret infliksimabu tika atklātas 3 (2,9%) pediatriskiem pacientiem.

Infekcijas

REACH pētījumā tika ziņots par infekciju 56,3% randomizētu pacientu, kas tika ārstēti ar infliksimabu. Par infekciju tika ziņots biežāk pacientiem, kas saņēma infūziju ik pēc 8 nedēļām, salīdzinot ar tiem,

kas saņēma infūziju ik pēc 12 nedēļām (attiecīgi 73,6% un 38,0%), bet nopietnas infekcijas bija 3 pacientiem, kas saņēma infūziju ik pēc 8 nedēļām, un 4 pacientiem, kas saņēma infūziju ik pēc

12 nedēļām uzturošās terapijas grupā. Visbiežāk tika ziņots par augšējo elpceļu infekciju un faringītu, un visbiežākā nopietnā infekcija, par kuru tika ziņots, bija abscess. Tika ziņots par trīs pneimonijas gadījumiem (1 nopietns) un diviem herpes zoster gadījumiem (abi viegli).

Čūlainais kolīts bērniem

Nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots čūlainā kolīta pētījumā bērniem (C0168T72) un čūlainā kolīta pētījumos pieaugušajiem (ACT 1 un ACT 2), kopumā bija līdzīgas. C0168T72 pētījumā visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija augšējo elpceļu infekcijas, faringīts, sāpes vēderā, drudzis un galvassāpes. Visbiežākā nevēlamā blakusparādība bija čūlainā kolīta paasinājums, kuru biežāk novēroja pacientiem, kuriem devu ievadīja ik pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar terapijas shēmu vienu ik pēc 8 nedēļām.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Kopumā 8 (13,3%) no 60 ārstēto pacientu bija viena vai vairākas infūzijas reakcijas, 4 no 22 (18,2%) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 8 nedēļām, un 3 no 23 (13,0%) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 12 nedēļām uzturošās terapijas grupā. Ziņojumu par nopietnām infūzijas reakcijām nebija. Visas infūzijas reakcijas bija vieglas vai vidēji smagas.

Imūngenitāte

Līdz 54. nedēļai antivielas pret infliksimabu tika atklātas 4 (7,7%) pacientiem.

Infekcijas

C0168T72 pētījumā tika ziņots par infekcijām 31 (51,7%) no 60 ārstētiem pacientiem, un 22 (36,7%) pacientiem bija nepieciešama perorāla vai parenterāla antibakteriālā terapija. C0168T72 pētījumā pacientu ar infekciju īpatsvars bija līdzīgs kā Krona slimības pētījumā bērniem (REACH), taču lielāks nekā īpatsvars čūlainā kolīta pētījumos pieaugušajiem (ACT 1 un ACT 2). Kopējā infekciju sastopamība C0168T72 pētījumā bija 13/22 (59%) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 8 nedēļām uzturošās terapijas grupā un 14/23 (60,9%) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 12 nedēļām uzturošās terapijas grupā. Augšējo elpceļu infekcija (7/60 [12%]) un faringīts (5/60 [8%]) bija visbiežāk ziņotās elpošanas sistēmas infekcijas. Par nopietnām infekcijām ziņoja 12% (7/60) no visiem ārstētajiem pacientiem.

Šajā pētījumā bija vairāk pacientu 12–17 gadu vecuma grupā nekā 6–11 gadu vecuma grupā (45/60 [75,0%]) salīdzinājumā ar 15/60 [25,0%]). Lai gan pacientu skaits katrā apakšgrupā ir pārāk mazs, lai izdarītu jebkādus galīgos secinājumus par vecuma ietekmi uz zāļu lietošanas drošumu, jaunāko pacientu grupā bija lielāks pacientu īpatsvars ar nopietnām nevēlamām blakusparādībām un ar zāļu lietošanas pārtraukšanu nevēlamo blakusparādību dēļ nekā vecāko pacientu grupā. Kaut arī pacientu ar infekcijām īpatsvars bija lielāks jaunāko pacientu grupā, nopietnu infekciju īpatsvars bija līdzīgs abās vecuma grupās. Kopumā nevēlamo blakusparādību un infūzijas reakciju īpatsvars bija līdzīgas 6–11 un 12–

17 gadu vecuma grupās.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā spontānas nopietnas blakusparādības, lietojot infliksimabu bērniem, bija ļaundabīgi audzēji, ieskaitot hepatosplēnisku T šūnu limfomu, pārejošas aknu enzīmu līmeņa novirzes, sistēmiskai sarkanai vilkēdei līdzīgus sindromus un pozitīvas autoantivielas (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti (vecumā ≥ 65 gadiem)

Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri ārstēti ar infliksimaba un metotreksāta kombināciju, nopietnu infekciju sastopamība bija lielāka vecuma grupā no 65 gadiem (11,3%) nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam (4,6%). Pacientiem, kas lietoja tikai metotreksātu, nopietnu infekciju sastopamība pacientiem no 65 gadu vecuma bija 5,2%, salīdzinot ar 2,7% pacientiem līdz 65 gadu vecumam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumu par pārdozēšanas gadījumiem nav. Vienreizējas devas līdz 20 mg/kg ievadītas bez toksiskas ietekmes.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēja nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods:

L04AB02.

Flixabi ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Darbības mehānisms

Infliksimabs ir himēriska cilvēka un peles monoklonāla antiviela, kas ar lielu afinitāti saistās gan pie šķīstošām, gan transmembrānu TNFα formām, bet ne pie limfotoksīna α (TNFβ).

Farmakodinamiskā iedarbība

Infliksimabs inhibē TNFα funkcionālo aktivitāti dažādās in vitro bioloģiskās testu sistēmās. Infliksimabs pasargāja no slimības transgēnās peles, kurām attīstās poliartrīts kā konstitucionālas cilvēka TNFα ekspresijas sekas, un ievadot to pēc slimības sākuma, tas nodrošināja bojāto locītavu sadzīšanu. In vivo infliksimabs strauji veido stabilus kompleksus ar cilvēka TNFα – process, kas notiek vienlaikus ar TNFα

bioloģiskās aktivitātes samazināšanos.

Reimatoīdā artrīta pacientu locītavās konstatēts paaugstināts TNFα daudzums, un tas korelē ar paaugstinātu slimības aktivitāti. Reimatoīdā artrīta gadījumā terapija ar infliksimabu mazināja iekaisuma šūnu infiltrāciju locītavas iekaisušās vietās, kā arī to molekulu ekspresiju, kuras nosaka celulāro adhēziju, hemotaksi un audu sabrukšanu. Pēc terapijas ar infliksimabu pacientu asins serumā samazinājās interleikīns-6 (IL-6) un C reaktīvais proteīns (CRP), un reimatoīdā artrīta pacientiem ar pazeminātu hemoglobīna līmeni attiecīgi paaugstinājās hemoglobīna līmenis, salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Vēlāk nenovēroja būtisku limfocītu skaita samazināšanos perifērajās asinīs vai to proliferatīvās atbildes reakcijas samazināšanos uz in vitro mitogēno stimulāciju salīdzinājumā ar neārstēto pacientu šūnām. Psoriāzes pacientiem ārstēšana ar infliksimabu izraisīja epidermas iekaisuma samazināšanos un keratocītu diferenciācijas normalizēšanos psoriātiskajos perēkļos. Psoriātiskā artrīta gadījumā īslaicīga ārstēšana ar infliksimabu samazināja T šūnu un asinsvadu skaitu sinovijā un psoriātiski pārmainītā ādā.

Resnās zarnas biopsijas, kas ņemtas pirms un 4 nedēļas pēc infliksimaba lietošanas, histoloģiskā analīzē konstatēja izteiktu nosakāmā TNFα samazināšanos. Infliksimaba terapija Krona slimības pacientiem bija saistīta arī ar būtisku parasti paaugstinātā iekaisuma marķiera – C reaktīvā proteīna (CRP) – līmeņa pazemināšanos. Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem minimāli tika ietekmēts kopējais leikocītu skaits perifēriskās asinīs, lai gan limfocītu, monocītu un neitrofilo leikocītu pārmaiņas atspoguļoja novirzi normas robežu virzienā. Mononukleārās šūnas perifēriskās asinīs (PBMC – peripheral blood mononuclear cells) ar infliksimabu ārstētiem pacientiem uzrādīja nepavājinātu proliferatīvu atbildes reakciju uz kairinātāju, salīdzinot ar neārstētiem pacientiem. Pēc infliksimaba terapijas nenovēroja nozīmīgas citokīnu veidošanās pārmaiņas, ko izraisīja stimulētas PBMC. Biopsijā iegūtas zarnu gļotādas lamina propria mononukleāro šūnu analīze liecināja, ka infliksimaba terapijas rezultātā

samazinājās TNFα un interferonu γ ekspresēt spējīgo šūnu skaits. Papildu histoloģiskie pētījumi sniedza

pierādījumus, ka ārstēšana ar infliksimabu samazina iekaisuma šūnu infiltrāciju bojātā zarnu apvidū un iekaisuma marķieru klātbūtni šajos apvidos. Zarnu gļotādas endoskopisko pētījumu rezultāti uzrādīja gļotādas dzīšanas pazīmes ar infliksimabu ārstētiem pacientiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts pieaugušajiem

Infliksimaba efektivitāte tika izvērtēta divos daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, pivotālos klīniskajos pētījumos: ATTRACT un ASPIRE. Abos pētījumos atļāva vienlaicīgi lietot folijskābi, perorālos kortikosteroīdus stabilās devās (≤ 10 mg dienā) un/vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus

(NPL).

Primārie mērķa kritēriji bija pazīmju un simptomu samazināšanās, vērtējot pēc Amerikas Reimatoloģijas koledžas kritērijiem (ACR20 pētījumā ATTRACT, laika perioda ACR-N pētījumā ASPIRE), strukturālo locītavu bojājumu novēršana, kā arī fizisko funkciju uzlabošanās. Pazīmju un simptomu samazināšanās tika noteikta kā uzlabošanās vismaz par 20% (ACR20) gan jutīgās, gan pietūkušās locītavās un 3 no 5 tālāk minētajiem kritērijiem: eksperta kopējais novērtējums (1), pacienta kopējais novērtējums (2), funkciju/darbnespējas apmērs (3), sāpju vizuālo analogu skala (4) un eritrocītu grimšanas ātrums vai C reaktīvais proteīns (5). ACR-N izmanto tādus pašus kritērijus kā ACR20, ko aprēķina, izmantojot mazāko procentuālo uzlabošanos, vērtējot pietūkušo locītavu skaitu, jutīgo locītavu skaitu un piecu atlikušo ACR atbildes reakcijas sastāvdaļu mediānu. Strukturālos locītavu bojājumus (erozijas un locītavas spraugas sašaurināšanās) gan rokās, gan pēdās noteica, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli kopējā van der Heijde modificētā Šarpa skalā (0–440). Pacienta fizisko funkciju vidējās pārmaiņas laika gaitā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, noteica, izmantojot veselības stāvokļa novērtējuma aptauju (HAQ – Health Assessment Questionnaire; skala 0–3).

ATTRACT pētījumā vērtēja atbildes reakcijas pēc 30, 54 un 102 nedēļām placebo kontrolētā pētījumā 428 pacientiem ar reimatoīdo artrītu, neskatoties uz ārstēšanu ar metotreksātu. Aptuveni 50% pacientu bija 3. funkcionālās klases smaguma slimība. Pacienti saņēma placebo, infliksimabu 3 mg/kg vai

10 mg/kg 0., 2. un 6. nedēļā un tad ik pēc 4 vai 8 nedēļām. Visi pacienti saņēma stabilas metotreksāta devas (mediāna 15 mg/nedēļā) 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā un turpināja lietot stabilu devu visu pētījuma laiku.

54. nedēļas rezultāti (ACR20, kopējā van der Heijde modificētā Šarpa skala un HAQ) parādīti 3. tabulā. Augstākā klīniskās atbildes reakcijas pakāpe (ACR50 un ACR70) tika novērota visās infliksimaba grupās 30. un 54. nedēļā, salīdzinot ar tām, kas saņēma tikai metotreksātu.

54. nedēļā visās ar infliksimabu ārstēto pacientu grupās novēroja strukturālo locītavu bojājumu (erozijas un locītavu spraugas sašaurināšanās) progresēšanas palēnināšanos (3. tabula).

54. nedēļā novērotā ietekme saglabājās 102 nedēļas. Tā kā vairāki pacienti pārtrauca dalību pētījumā, ietekmes atšķirību apjomu infliksimaba un metotreksāta monoterapijas grupās nav iespējams noteikt.

3. tabula

Ietekme uz ACR20, strukturāliem locītavu bojājumiem un fiziskām funkcijām 54. nedēļā,

ATTRACT

 

 

 

Infliksimabsb

 

 

 

Kontrol-

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

Visas

 

infliksimaba

 

grupaa

ik 8 ned.

ik 4 ned.

ik 8 ned.

ik 4 ned.

 

grupasb

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar ACR20 atbildes

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

reakciju/

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

pārbaudītie pacienti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais punktu skaitsd (van der Heijde modificēta Šarpa skala)

 

 

 

Izmaiņas, salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

sākotnējo līmeni (vidējais ±

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

SNc)

 

 

 

 

 

 

Mediānac

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(starpkvartiļu intervāls)

(0,5, 9,7)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

Pacienti bez

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

pasliktināšanās/pārbaudītie

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

(53%)

pacienti (%)c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQ pārmaiņas laikā,

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākotnējo

stāvoklie (pārbaudītie

 

 

 

 

 

 

pacienti)

 

 

 

 

 

 

Vidējais ± SNc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

aKontrolgrupa = visiem pacientiem bija aktīvs RA, neraugoties uz ārstēšanu ar stabilām metotreksāta devām 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā, un pētījuma laikā deva netika mainīta. Vienlaicīgi bija atļauta stabilu perorālu kortikosteroīdu devu

(< 10 mg dienā) un/vai NPL lietošana, papildus lietoja folātus.

bVisas infliksimaba devas lietoja kombinācijā ar metotreksātu un folātu, daži pacienti lietoja arī kortikosteroīdus un/vai NPL.

cp < 0,001, katrai infliksimaba terapijas grupai, salīdzinot ar kontrolgrupu.

dLielākas vērtības liecina par lielāku locītavu bojājumu.

eHAQ = veselības stāvokļa novērtējuma aptauja (Health Assessment Questionnaire); lielākas vērtības liecina par mazāku

darbnespēju.

ASPIRE pētījumā vērtēja atbildes reakcijas pēc 54 nedēļām 1 004 ar metotreksātu neārstētiem pacientiem ar agrīnu (slimības ilgums ≤ 3 gadi, mediāna 0,6 gadi) aktīvu reimatoīdo artrītu (pietūkušu un jutīgu locītavu skaita mediāna attiecīgi 19 un 31). Visi pacienti saņēma metotreksātu (deva optimizēta līdz 20 mg nedēļā līdz 8. nedēļai) un vai nu placebo, 3 mg/kg vai 6 mg/kg infliksimaba 0., 2. un 6. nedēļā un ik pēc 8 nedēļām pēc tam. 54. nedēļas rezultāti norādīti 4. tabulā.

Pēc 54 ārstēšanas nedēļām abas infliksimaba + metotreksāta devas sniedza statistiski nozīmīgi labāku pazīmju un simptomu uzlabošanos nekā metotreksāta monoterapija, vērtējot pēc pacientu īpatsvara, kas sasniedz ACR20, 50 un 70 atbildes reakciju.

ASPIRE pētījumā vairāk nekā 90% pacientu bija vismaz divi novērtējami rentgenizmeklējumi. Strukturālo bojājumu progresēšanas rādītāja mazināšanos novēroja 30. un 54. nedēļā infliksimaba un metotreksāta kombinētās terapijas grupā, salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju.

4. tabula

Ietekme uz ACRn, strukturāliem locītavu bojājumiem un fiziskām funkcijām 54. nedēļā, ASPIRE

 

 

Infliksimabs + MTX (metotreksāts)

 

Placebo + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

Kombinācijā

Randomizētie subjekti

ACR uzlabošanās procentuāli

 

 

 

 

Vidējais ± SNa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli

 

 

 

 

kopējā van der Heijde modificētā Šarpa

 

 

 

 

skalā b

 

 

 

 

Vidējais ± SNa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Mediāna

0,43

0,00

0,00

0,00

Vidējā uzlabošanās no HAQ sākotnējā

 

 

 

 

stāvokļa laikā no 30. līdz 54. nedēļaic

 

 

 

 

Vidējais ± SNd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

ap < 0,001, katrai infliksimaba terapijas grupai, salīdzinot ar kontrolgrupu.

bLielākas vērtības liecina par lielāku locītavu bojājumu.

cHAQ = veselības stāvokļa novērtējuma aptauja (Health Assessment Questionnaire); lielākas vērtības liecina par mazāku darbnespēju.

dp = 0,030 un < 0,001 attiecīgi 3 mg/kg un 6 mg/kg terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo + MTX.

Dati, kas atbalsta devas titrēšanu reimatoīdā artrīta gadījumā, iegūti ATTRACT, ASPIRE un START pētījumā. START bija randomizēts, daudzcentru, dubultmaskēts, 3 grupu, paralēlu grupu drošuma pētījums. Vienā no pētījuma grupām (2. grupā, n = 329) pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju tika atļauta devas titrēšana, palielinot devu par 1,5 mg/kg no 3 līdz 9 mg/kg. Vairumam šo pacientu (67%) devas titrēšana nebija nepieciešama. Klīnisku atbildes reakciju sasniedza 80% pacientu, kuriem bija nepieciešama devas titrēšana, un lielākai daļai no viņiem (64%) bija nepieciešama tikai vienreizēja devas palielināšana par 1,5 mg/kg.

Krona slimība pieaugušajiem

Indukcijas terapija vidēji smagas un smagas, aktīvas Krona slimības gadījumā

Infliksimaba vienas devas terapijas efektivitāti vērtēja 108 pacientiem ar aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI – Crohn’s Disease Activity Index) ≥ 220 ≤ 400) randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, devas-atbildes reakcijas vērtējošā pētījumā. No šiem 108 pacientiem 27 ārstēja ar ieteicamo infliksimaba devu – 5 mg/kg. Visiem pacientiem iepriekšējā tradicionālā terapija nebija pietiekami efektīva. Vienlaicīga stabilu tradicionālās terapijas devu lietošana bija atļauta, un 92% pacientu turpināja saņemt šo terapiju.

Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem bija klīniska atbildes reakcija, kas izteikta kā CDAI mazināšanās par ≥ 70 punktiem no sākotnējās vērtības pēc 4 nedēļām un bez Krona slimības zāļu devu palielināšanas vai ķirurģiskas iejaukšanās. Pacientus, kuriem 4. nedēļā novēroja iedarbību, novēroja līdz 12. nedēļai. Sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu īpatsvars klīniskās remisijas fāzē

4. nedēļā (CDAI < 150) un klīniskā atbildes reakcija laika gaitā.

4. nedēļā pēc vienreizējas devas ievadīšanas 22/27 (81%) ar infliksimabu ārstētiem pacientiem, kas saņēma 5 mg/kg devu, novēroja klīnisku atbildes reakciju, salīdzinot ar 4/25 (16%) ar placebo ārstēto pacientu (p < 0,001). 4. nedēļā 13/27 (48%) ar infliksimabu ārstēto pacientu sasniedza arī klīnisku remisiju (CDAI < 150), salīdzinot ar 1/25 (4%) ar placebo ārstēto pacientu. Atbildes reakciju novēroja 2 nedēļu laikā, maksimumu – 4. nedēļā. Pēdējā novērojumā 12. nedēļā 13/27 (48%) ar infliksimabu ārstēto pacientu vēl arvien bija atbildes reakcija.

Uzturošā terapija vidēji smagas un smagas, aktīvas Krona slimības gadījumā pieaugušajiem

Atkārtotas infliksimaba infūzijas lietošanas efektivitāte tika pētīta 1 gada klīniskajā pētījumā (ACCENT I). Kopumā 573 pacienti ar aktīvu vidēji smagu vai smagu Krona slimību (CDAI ≥ 220 ≤ 400) saņēma vienu 5 mg/kg infūziju 0. nedēļā. 178 no 580 iesaistītajiem pacientiem (30,7%) bija definēta smaga slimības pakāpe (CDAI > 300 un vienlaicīgi lietoti kortikosteroīdi un/vai imūnsupresanti), kas atbilst attiecīgajā indikācijā definētajai populācijai (skatīt 4.1. apakšpunktu).

2. nedēļā visi pacienti tika izvērtēti attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju un randomizēti vienā no trijām terapijas grupām: placebo uzturošās terapijas grupā, 5 mg/kg uzturošās terapijas grupā un 10 mg/kg uzturošās terapijas grupā. Visas 3 grupas saņēma atkārtotas infūzijas 2., 6. nedēļā un ik pēc 8 nedēļām turpmāk.

No 573 randomizētajiem pacientiem 335 pacientiem (58%) novēroja klīnisko atbildes reakciju līdz

2. nedēļai. Šie pacienti tika klasificēti kā pacienti ar atbildes reakciju 2. nedēļā un tika iekļauti primārajā analīzē (skatīt 5. tabulu). Starp pacientiem, kuri tika klasificēti kā pacienti bez atbildes reakcijas

2. nedēļā, 32% (26/81) placebo uzturošās terapijas grupā un 42% (68/163) infliksimaba grupā klīnisko atbildes reakciju sasniedza līdz 6. nedēļai. Vēlāk nebija atšķirības starp grupām attiecībā uz pacientu ar vēlīnu atbildes reakciju skaitu.

Viens no primārajiem mērķa kritērijiem bija pacientu ar klīnisku remisiju (CDAI < 150) īpatsvars

30. nedēļā un laiks, kurā pacienti zaudēja atbildes reakciju uz terapiju līdz 54. nedēļai. Kortikosteroīdu devas pakāpeniska samazināšana bija atļauta pēc 6. nedēļas.

5. tabula

Ietekme uz atbildes reakcijas un remisijas rādītāju, dati no ACCENT I (pacienti, kuriem bija atbildes reakcija 2. nedēļā)

 

ACCENT I (pacienti, kuriem bija atbildes reakcija 2. nedēļā)

 

 

 

Pacientu %

 

 

Placebo uzturošā

Infliksimaba uzturošā

Infliksimaba uzturošā

 

 

terapija 5 mg/kg

terapija 10 mg/kg

 

terapija

 

 

 

(n = 113)

(n = 112)

 

(n = 110)

 

 

 

(p vērtība)

(p vērtība)

 

 

 

Laika mediāna līdz atbildes

 

 

38 nedēļas

> 54 nedēļas

reakcijas zaudēšanai līdz

19 nedēļas

 

 

(0,002)

(< 0,001)

54. nedēļai

 

 

 

 

 

 

 

30. nedēļa

 

 

Klīniskā atbildes reakcijaa

27,3

 

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

 

 

 

Klīniskā remisija

20,9

 

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

 

 

 

Remisija bez steroīdu lietošanas

10,7 (6/56)

 

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

 

 

(0,008)

(0,001)

 

 

 

 

54. nedēļa

 

 

Klīniskā atbildes reakcijaa

15,5

 

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

 

 

 

Klīniskā remisija

13,6

 

28,3

38,4

 

 

(0,007)

(< 0,001)

 

 

 

Ilgstoša remisija bez steroīdu

5,7 (3/53)

 

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

lietošanasb

 

(0,075)

(0,002)

 

 

aCDAI samazināšanās ≥ 25% un ≥ 70 punktiem.

bCDAI < 150 30. un 54. nedēļā un nav saņemti kortikosteroīdi 3 mēnešus pirms 54. nedēļas pacientiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus.

Sākot ar 14. nedēļu pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, bet kuriem vēlāk klīniskais ieguvums zuda, bija atļauts pāriet uz infliksimaba devu par 5 mg/kg lielāku nekā sākotnēji randomizētā deva. Astoņdesmit deviņi procenti (50/56) pacientu, kuri pēc 14. nedēļas zaudēja klīnisko atbildes reakciju, saņemot infliksimaba 5 mg/kg uzturošo terapiju, atguva atbildes reakciju, saņemot infliksimabu 10 mg/kg devā.

Infliksimaba uzturošās terapijas grupā, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupu, 30. un 54. nedēļās novēroja dzīves kvalitātes uzlabošanos, ar slimību saistītu hospitalizāciju biežuma un kortikosteroīdu lietošanas samazināšanos.

Infliksimabs ar vai bez AZA tika vērtēts randomizētā, dubultaklā, aktīvā salīdzinājuma pētījumā (SONIC) 508 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (CDAI ≥ 220 ≤ 450), kuri iepriekš nebija ārstēti ar bioloģiskām zālēm un imūnsupresantiem un kuriem slimības ilguma mediāna bija 2,3 gadi. Sākotnējā stāvoklī 27,4% pacientu saņēma sistēmiskos kortikosteroīdus, 14,2% pacientu saņēma budezonīdu un 54,3% pacientu saņēma 5-ASA savienojumus. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu AZA monoterapiju, infliksimaba monoterapiju vai infliksimaba + AZA kombinēto terapiju. Infliksimabu ievadīja 5 mg/kg devā 0., 2. un 6. nedēļā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām.

AZA lietoja 2,5 mg/kg dienā.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā bez kortikosteroīdu lietošanas, kas tika definēta kā pacienti ar klīnisku remisiju (CDAI < 150), kas vismaz 3 nedēļas nebija lietojuši iekšķīgi sistēmiskos kortikosteroīdus (prednizonu vai līdzīgus) vai budezonīdu devā > 6 mg/dienā. Rezultāti norādīti 6. tabulā. Pacienti ar gļotādas atveseļošanos īpatsvaru 26. nedēļā bija ievērojami lielāks infliksimaba + AZA kombinācijas grupā (43,9%, p < 0,001) un infliksimaba monoterapijas grupās (30,1%, p = 0,023), salīdzinot ar AZA monoterapijas grupu (16,5%).

6. tabula

Pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza klīnisku remisiju 26. nedēļā bez kortikosteroīdu lietošanas, SONIC

 

AZA

Infliksimaba

Infliksimaba + AZA

 

monoterapija

monoterapija

kombinētā terapija

26. nedēļa

 

 

 

Visi randomizētie pacienti

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

56,8% (96/169)

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

 

 

* p-vērtība katrai infliksimaba terapijas grupai, salīdzinot ar AZA monoterapiju.

Līdzīgas tendences klīniskas remisijas sasniegšanā bez kortikosteroīdu lietošanas novēroja 50. nedēļā. Turklāt, lietojot infliksimabu, novēroja dzīves kvalitātes uzlabošanos, nosakot pēc IBDQ.

Indukcijas terapija fistulas veidojošas, aktīvas Krona slimības gadījumā

Lietošanas efektivitāti vērtēja randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 94 pacientiem ar fistulas veidojošu Krona slimību, kuriem fistulas bija vismaz 3 mēnešus. Trīsdesmit vienu no šiem pacientiem ārstēja ar 5 mg/kg infliksimaba. Aptuveni 93% pacientu iepriekš bija saņēmuši antibiotiku vai imūnsupresīvu terapiju.

Vienlaicīga stabilu tradicionālās terapijas devu lietošana bija atļauta, un 83% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šīm terapijām. Pacienti saņēma trīs devas vai nu placebo, vai infliksimaba 0., 2. un

6. nedēļā. Pacientus novēroja 26 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem bija klīniska atbildes reakcija, kas izteikta kā sākotnējo fistulu skaita, kas drenē, viegli uzspiežot, samazināšanās par ≥50% vismaz divās vizītēs pēc kārtas (ar 4 nedēļu starplaiku), bez lietoto zāļu devu palielināšanas vai ķirurģiskas iejaukšanās Krona slimības dēļ.

Sešdesmit astoņi procenti (21/31) ar infliksimabu ārstētu pacientu, kuri saņēma 5 mg/kg devu shēmu, bija klīniska atbildes reakcija, salīdzinot ar 26% (8/31) ar placebo ārstētu pacientu (p = 0,002). Laika mediāna līdz atbildes reakcijai ar infliksimabu ārstēto pacientu grupā bija 2 nedēļas. Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 12 nedēļas. Turklāt 55% ar infliksimabu ārstētu pacientu slēdzās visas fistulas, salīdzinot ar 13% ar placebo ārstētu pacientu (p = 0,001).

Uzturošā terapija fistulas veidojošas, aktīvas Krona slimības gadījumā

Pacientiem ar fistulas veidojošu Krona slimību atkārtotas infliksimaba infūzijas efektivitāte tika pētīta 1 gadu ilgā klīniskajā pētījumā (ACCENT II). Pavisam kopā 306 pacienti saņēma 3 devas 5 mg/kg infliksimaba 0., 2. un 6. nedēļā. Sākotnējā stāvoklī 87% pacientu bija starpenes fistula, 14% vēdera sienas fistula un 9% rektovagināla fistula. CDAI novērtējuma punktu mediāna bija 180 punkti.

14. nedēļā 282 pacientiem novērtēja klīnisko atbildes reakciju un viņus randomizēja placebo vai 5 mg/kg infliksimaba lietošanai ik pēc 8 nedēļām līdz 46. nedēļai.

Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 14. nedēļā (195/282), tika analizēts primārais mērķa kritērijs, kas bija laiks no randomizācijas līdz klīniskās atbildes reakcijas zaudēšanai (skatīt 7. tabulu). Kortikosteroīdu devas pakāpeniska samazināšana bija atļauta pēc 6. nedēļas.

7. tabula

Ietekme uz atbildes reakcijas rādītāju, dati no ACCENT II (pacienti, kuriem bija atbildes reakcija 14. nedēļā)

 

ACCENT II (pacienti, kuriem bija atbildes reakcija

 

 

14. nedēļā)

 

 

Placebo

Infliksimaba

 

 

uzturošā terapija

p-vērtība

 

uzturošā terapija

 

(5 mg/kg)

 

(n = 99)

 

 

(n = 96)

 

 

 

 

Laika mediāna līdz atbildes reakcijas

14 nedēļas

> 40 nedēļas

< 0,001

zaudēšanai līdz 54. nedēļai

 

 

 

54. nedēļa

 

 

 

Atbildes reakcija attiecībā uz fistulu (%)a

23,5

46,2

0,001

Pilnīga atbildes reakcija attiecībā uz fistulu

19,4

36,3

0,009

(%)b

 

 

 

aDrenējošos fistulu skaita samazināšanās par ≥ 50%, salīdzinot ar sākotnējo skaitu ≥ 4 nedēļu laikā.

bNav nevienas drenējošas fistulas.

Sākot ar 22. nedēļu, pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, bet kas vēlāk to zaudēja, atļāva pāriet uz atkārtotu aktīvu ārstēšanu ik pēc 8 nedēļām, lietojot par 5 mg/kg infliksimaba lielāku devu par sākotnēji randomizēto. 57% (12/21) no pacientiem infliksimaba 5 mg/kg grupā, kuriem terapiju nomainīja fistulas atbildes reakcijas zuduma dēļ pēc 22. nedēļas, bija atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu ar infliksimabu 10 mg/kg ik pēc 8 nedēļām.

Līdz 54. nedēļai nebija nozīmīgas atšķirības starp placebo grupas un infliksimaba grupas pacientiem attiecībā uz visu fistulu ilgstošu noslēgšanos, tādiem simptomiem kā proktalģija, abscesi un urīnceļu infekcija, vai arī ārstēšanas laikā jaunatklātām fistulām.

Uzturošā terapija ar infliksimabu ik pēc 8 nedēļām nozīmīgi samazināja ar slimību saistīto hospitalizāciju un operāciju skaitu, salīdzinot ar placebo. Turklāt tika novērota kortikosteroīdu lietošanas samazināšanās un dzīves kvalitātes uzlabošanās.

Čūlainais kolīts pieaugušajiem

Infliksimaba drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos (ACT 1 un ACT 2), kuros piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu un smagu, aktīvu čūlaino kolītu (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopijas apakšrezultāts ≥ 2), kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju [perorālu kortikosteroīdu lietošanu, aminosalicilātiem un/vai imūnmodulatoriem (6-MP, AZA)]. Vienlaicīgi bija atļauts lietot perorālos aminosalicilātus, kortikosteroīdus un/vai imūnmodulatorus stabilās devās. Abos pētījumos pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo, infliksimabu 5 mg/kg vai infliksimabu 10 mg/kg 0., 2., 6.,

14. un 22. nedēļā, un – ACT 1 30., 38. un 46. nedēļā. Kortikosteroīdu devas samazināšana bija atļauta pēc 8. nedēļas.

8. tabula

Ietekme uz klīnisko atbildes reakciju, klīnisko remisiju un gļotādas sadzīšanu 8. un 30. nedēļā. Kombinētās terapijas dati no ACT 1 un ACT 2

 

Placebo

 

Infliksimabs

 

 

5 mg/kg

10 mg/kg

Kombinētā terapija

 

 

Randomizētie indivīdi

Indivīdu procentuālais īpatsvars ar klīnisku atbildes reakciju un ilgstošu

klīnisko atbildes reakciju

Klīniskā atbildes reakcija 8. nedēļāa

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Klīniskā atbildes reakcija 30. nedēļāa

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Ilgstoša atbildes reakcija (klīniskā

 

 

 

 

atbildes reakcija gan 8. nedēļā, gan

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

30. nedēļā)a

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

Infliksimabs

 

 

 

5 mg/kg

 

10 mg/kg

Kombinētā terapija

 

 

 

 

Randomizētie indivīdi

 

 

Indivīdu procentuālais īpatsvars ar klīnisku remisiju un ilgstošu remisiju

 

 

 

Klīniskā remisija 8. nedēļāa

10,2%

 

36,4%

 

29,8%

33,1%

Klīniskā remisija 30. nedēļāa

13,1%

 

29,8%

 

36,4%

33,1%

Ilgstoša remisija (remisija gan

5,3%

 

19,0%

 

24,4%

21,7%

8. nedēļā, gan 30. nedēļā)a

 

 

 

 

 

 

 

 

Indivīdu procentuālais īpatsvars ar gļotādas sadzīšanu

 

 

 

 

Gļotādas sadzīšana 8. nedēļāa

32,4%

 

61,2%

 

60,3%

60,7%

Gļotādas sadzīšana 30. nedēļāa

27,5%

 

48,3%

 

52,9%

50,6%

a p < 0,001, katrai infliksimaba terapijas grupai salīdzinājumā ar placebo.

Infliksimaba efektivitāte līdz 54. nedēļai tika novērtēta ACT 1 pētījumā.

Pēc 54 nedēļām klīniskā atbildes reakcija bija vērojama 44,9% pacientu kombinētajā infliksimaba terapijas grupā, turpretī placebo grupā klīniskā atbildes reakcija bija vērojama tikai 19,8% pacientu

(p < 0,001). Klīniskā remisija un gļotādas atveseļošanās 54. nedēļā bija vērojama lielākai daļai pacientu kombinētajā infliksimaba terapijas grupā, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 34,6%, salīdzinot ar

16,5%, p < 0,001, un 46,1%, salīdzinot ar 18,2%, p < 0,001). Ilgstoša atbildes reakcija un ilgstoša remisija pēc 54. nedēļā lielākai daļai pacientu bija kombinētajā infliksimaba terapijas grupā, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 37,9%, salīdzinot ar 14,0%, p < 0,001; un 20,2%, salīdzinot ar 6,6%,

p < 0,001).

Lielāka daļa pacientu kombinētajā infliksimaba terapijas grupā varēja pārtraukt lietot kortikosteroīdus, saglabājot klīnisku remisiju, salīdzinot ar placebo grupu, gan 30. nedēļā (22,3%, salīdzinot ar 7,2%,

p ≤ 0,001, apvienotie ACT 1 un ACT 2 dati), gan 54. nedēļā (21,0%, salīdzinot ar 8,9%, p = 0,022, ACT 1 dati).

ACT 1 un ACT 2 pētījumu un to pagarinājumu apvienoto datu analīze, kas veikta no sākotnējā stāvokļa līdz 54. nedēļai, uzrādīja ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju un ķirurģisko procedūru samazināšanos, lietojot infliksimabu. Ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizācijas gadījumu skaits bija nozīmīgi mazāks ārstēšanas grupās, kurās lietoja 5 un 10 mg/kg infliksimaba, nekā placebo grupā (vidējais hospitalizāciju skaits uz 100 pacientgadiem: 21 un 19, salīdzinot ar 40 placebo grupā; attiecīgi p = 0,019 un p = 0,007). Ar čūlaino kolītu saistīto ķirurģisko procedūru skaits arī bija mazāks ārstēšanās grupās, kurās lietoja 5 un 10 mg/kg infliksimaba, nekā placebo grupā (vidējais ķirurģisku procedūru skaits uz 100 pacientgadiem: 22 un 19, salīdzinot ar 34; attiecīgi p = 0,145 un p = 0,022).

Pacientu īpatsvars, kuriem tika veikta kolektomija jebkurā laikā 54 nedēļu periodā pēc pētāmo zāļu pirmās infūzijas, tika iegūts un apkopots no ACT 1 un ACT 2 pētījumiem un to pagarinājumiem. Grupā, kura lietoja 5 mg/kg infliksimaba (28/242 vai 11,6% [N.S.]), un grupā, kura lietoja 10 mg/kg infliksimaba (18/242 vai 7,4% [p = 0,011]), kolektomija tika veikta mazākam skaitam pacientu nekā placebo grupā (36/244; 14,8%).

Kolektomijas sastopamības samazināšanos pārbaudīja arī citā randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (C0168Y06) hospitalizētiem pacientiem (n = 45) ar vidēji smagu vai smagu, aktīvu čūlaino kolītu, kad netika novērota atbildreakcija pēc intravenozas (i.v.) kortikosteroīdu lietošanas, un kura gadījumā tādēļ bija lielāks kolektomijas risks. Nozīmīgi mazāk kolektomijas gadījumu bija infūzijas pētījuma

3 mēnešos pacientiem, kuri saņēma vienu 5 mg/kg infliksimaba devu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 29,2%, salīdzinot ar 66,7%, p = 0,017).

ACT 1 un ACT 2 pētījumos infliksimabs uzlaboja dzīves kvalitāti, ko apstiprināja statistiski nozīmīga uzlabošanās abos slimībai specifiskos rādītājos, IBDQ, un vispārējā 36 punktu īsās SF-36 anketas vērtējumā.

Ankilozējošais spondilīts pieaugušajiem

Infliksimaba efektivitāti un lietošanas drošums ir vērtēts divos daudzcentru, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu, kura smaguma pakāpe pēc Bath

ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksa (BASDAI) ir ≥ 4, un muguras sāpēm, kuru smaguma pakāpe pēc 10 punktu skalas ir ≥ 4.

Pirmajā pētījumā (P01522), kurā bija 3 mēnešus ilga dubultmaskētā fāze, 70 pacienti 0., 2. un 6. nedēļā saņēma vai nu infliksimabu (5 mg/kg), vai placebo (katrā grupā bija 35 pacienti). 12. nedēļā placebo grupas pacienti uzsāka infliksimaba lietošanu (5 mg/kg) ik pēc 6 nedēļām līdz pētījuma 54. nedēļai. Pēc pētījuma pirmā gada beigām 53 pacienti līdz 102. nedēļai turpināja savu dalību pētījuma nemaskētajā pagarinājuma fāzē.

Otrajā klīniskajā pētījumā (ASSERT) 279 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo

(1. grupa, n = 78), vai 5 mg/kg infliksimaba (2. grupa, n = 201), ko ievadīja 0., 2. un 6. nedēļā, kā arī ik pēc 6 nedēļām līdz pētījuma 24. nedēļai. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki ik pēc 6 nedēļām līdz pētījuma 96. nedēļai turpināja saņemt infliksimabu. 1. grupa saņēma 5 mg/kg infliksimaba. 2. grupā pacienti, kuru vērtējums pēc BASDAI bija vismaz ≥ 3 divos apmeklējumos pēc kārtas, sākot ar infūziju 36. nedēļā un pēc tam līdz pētījuma 96. nedēļai saņēma 7,5 mg/kg infliksimaba ik pēc 6 nedēļām.

ASSERT pētījumā simptomu un pazīmju uzlabošanos novēroja jau 2. nedēļā. 24. nedēļā placebo grupā pacientu skaits, kuri sasniedza ASAS 20 atbildes reakciju, bija 15 no 78 (19%), bet grupā, kas saņēma 5 mg/kg infliksimaba, tas bija 123 no 201 (61%) (p < 0,001). 2. grupā bija 95 pētījuma dalībnieki, kuri turpināja saņemt 5 mg/kg devas ik pēc 6 nedēļām. 102. nedēļā terapiju ar infliksimabu joprojām saņēma

80 pētījuma dalībnieki, no kuriem 71 (89%) sasniedza ASAS 20 atbildes reakciju.

Arī P01522 pētījumā simptomu un pazīmju uzlabošanos novēroja jau 2. nedēļā. 12. nedēļā placebo grupā pacientu skaits, kuri sasniedza BASDAI 50 atbildes reakciju, bija 3 no 35 (9%), bet grupā, kas saņēma 5 mg/kg devas, tas bija 20 no 35 (57%) (p < 0,01). 53 pētījuma dalībnieki turpināja saņemt 5 mg/kg devas ik pēc 6 nedēļām. 102. nedēļā terapiju ar infliksimabu joprojām saņēma 49 pētījuma dalībnieki, no kuriem 30 (61%) sasniedza BASDAI 50 atbildes reakciju.

Abos pētījumos ievērojami uzlabojās pacientu fiziskās funkcijas un dzīves kvalitāte, kas tika noteikta pēc BASFI, kā arī pēc SF-36 fizisko parametru vērtējuma.

Psoriātiskais artrīts pieaugušajiem

Efektivitāti un drošumu novērtēja divos daudzcentru, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar aktīvu psoriātisko artrītu.

Pirmajā klīniskajā pētījumā (IMPACT) infliksimaba efektivitāti un drošumu pētīja 104 pacientiem ar aktīvu poliartikulāru psoriātisko artrītu. 16 nedēļu dubultmaskētās pētījuma fāzes laikā pacienti saņēma vai nu 5 mg/kg infliksimaba devu, vai placebo 0., 2.,6 un 14. nedēļā (katrā grupā bija 52 pacienti).

Sākot ar 16. nedēļu placebo pacientiem uzsāka infliksimaba terapiju, un visi pacienti attiecīgi saņēma 5 mg/kg infliksimaba devu ik pēc 8. nedēļām līdz 46. nedēļai. Pēc pirmā pētījuma gada 78 pacienti turpināja dalību atklātā pagarinājumā līdz 98. nedēļai.

Otrajā klīniskajā pētījumā (IMPACT 2) infliksimaba efektivitāti un drošumu pētīja 200 pacientiem ar aktīvu psoriātisko artrītu (≥ 5 pietūkušas locītavas un ≥ 5 jutīgas locītavas). 46% pacientu turpināja lietot stabilu metotreksāta devu (≤ 25 mg nedēļā). 24 nedēļas ilgajā dubultmaskētajā fāzē pacienti saņēma vai nu 5 mg/kg infliksimaba, vai placebo 0., 2., 6., 14. un 22. nedēļā (100 pacienti katrā grupā).

16. nedēļā 47 ar placebo ārstētie pacienti ar uzlabošanos < 10%, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, attiecībā uz pietūkušajām un jutīgajām locītavām pārgāja uz infliksimaba indukcijas terapiju (agrīna maiņa). 24. nedēļā visi ar placebo ārstētie pacienti pārgāja uz infliksimaba indukcijas terapiju. Visi pacienti turpināja lietot zāles līdz 46. nedēļai.

Galvenie IMPACT un IMPACT 2 efektivitātes rezultāti ir parādīti 9. tabulā.

9. tabula

Ietekme uz ACR un PASI IMPACT un IMPACT 2 pētījumos

 

 

IMPACT

 

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Placebo

InfliksimabsInfliksimabs

Placebo

InfliksimabsInfliksimabs

 

(16. nedēļa)

(16. nedēļa) (98. nedēļa)

(24. nedēļa)

(24. nedēļa) (54. nedēļa)

Randomizēto pacientu skaits

N/Pa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR atbildes reakcija (% pacientu)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

ACR20 atbildes reakcija*

5(10%)

34 (65%)

48 (62%)

 

(16%)

54 (54%)

 

53 (53%)

ACR50 atbildes reakcija*

0(0%)

24 (46%)

35 (45%)

 

(4%)

41(41%)

 

33 (33%)

ACR70 atbildes reakcija*

0(0%)

15 (29%)

27 (35%)

 

(2%)

27 (27%)

 

20 (20%)

PASI atbildes reakcija (%

pacientu)b

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

N/P

 

 

 

 

PASI 75 atbildes reakcija**

 

 

 

(1%)

50 (60%)

 

40 (48,8%)

 

 

 

 

 

* ITT-analīzē pacienti, par kuriem nebija datu, tika iekļauti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

a IMPACT pētījuma 98. nedēļas dati ietver gan pacientus, kas pārgājuši no placebo lietošanas, gan infliksimaba lietotājus, kas iesaistījās atklātā pētījuma pagarinājumā.

a Pamatojoties uz pacientiem ar PASI ≥ 2,5 sākotnējā stāvoklī IMPACT pētījumā un pacientiem ar 3% BSA psoriātisku ādas bojājumu sākotnējā stāvoklī IMPACT 2 pētījumā.

** PASI 75 atbildes reakcija IMPACT nav ietverta mazā N dēļ; p < 0,001 infliksimabam salīdzinājumā ar placebo 24. nedēļā

IMPACT 2 pētījumā.

IMPACT un IMPACT 2 pētījumā klīnisko atbildes reakciju novēroja jau 2. nedēļā un tā saglabājās attiecīgi līdz 98. un 54. nedēļai. Efektivitāte pierādīta gan lietojot vienlaicīgi ar metotreksātu, gan atsevišķi. Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem novēroja psoriātiskā artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (tādu kā pietūkušas locītavas, sāpīgo/jutīgo locītavu skaits, daktilīts, un entezopātijas pazīmes) samazināšanos.

Rentgenoloģiskās izmaiņas izvērtēja IMPACT 2. Plaukstu un pēdu rentgenogrammas tika veiktas uzsākot dalību pētījumā, 24. un 54. nedēļā. Infliksimaba lietošana samazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanas rādītāju, salīdzinot ar placebo terapiju, 24. nedēļā nosakot mērķa kritēriju, kas bija kopējā modificētā vdH-S novērtējuma punktu skaita izmaiņas no sākotnējā stāvokļa (vidējais ± SN novērtējuma punktu skaits bija 0,82 ± 2,62 placebo grupā, salīdzinot ar –0,70 ± 2,53 infliksimaba grupā, p < 0,001). Infliksimaba grupā vidējās kopējā modificētā vdH-S novērtējuma punktu skaita izmaiņas saglabājās zem 0 54. nedēļā.

Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem novēroja arī nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc HAQ. Nozīmīgu ar veselību saistītas dzīves kvalitātes uzlabošanos konstatēja arī nosakot pēc SF-

36 fiziskās un psihiskās komponentes kopējā novērtējuma punktu skaita IMPACT 2 pētījumā.

Psoriāze pieaugušajiem

Infliksimaba efektivitāti novērtēja divos daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos pētījumos: SPIRIT un EXPRESS. Pacientiem abos pētījumos bija psoriasis vulgaris (ķermeņa virsmas laukums [Body Surface Area, BSA] ≥ 10% un psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indeksa [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] vērtējums ≥ 12). Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI uzlabošanos par ≥ 75% 10. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

SPIRIT pētījumā vērtēja infliksimaba indukcijas terapijas efektivitāti 249 pacientiem ar psoriasis vulgaris, kas iepriekš bija saņēmuši PUVA vai sistēmisku terapiju. Pacienti saņēma 3 vai 5 mg/kg infliksimaba vai placebo infūzijas 0., 2. un 6. nedēļā. Pacienti ar PGA novērtējuma punktu skaitu ≥ 3 bija piemēroti to pašu zāļu papildu infūzijai 26. nedēļā.

SPIRIT pētījumā pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju 10. nedēļā, bija 71,7% 3 mg/kg infliksimaba grupā, 87,9% 5 mg/kg infliksimaba grupā un 5,9% placebo grupā (p < 0,001). 26. nedēļā (20 nedēļas pēc pēdējās indukcijas devas), 30% pacientu 5 mg/kg grupā un 13,8% pacientu 3 mg/kg grupā novēroja PASI 75 atbildreakciju. Laikā no 6. līdz 26. nedēļai psoriāzes simptomi pakāpeniski atjaunojās ar laika mediānu līdz slimības recidīvam > 20 nedēļas. Rikošeta efektu nenovēroja.

EXPRESS pētījumā novērtēja infliksimaba indukcijas terapijas un uzturošās terapijas efektivitāti 378 pacientiem ar psoriasis vulgaris. Pacienti saņēma 5 mg/kg infliksimaba vai placebo infūzijas 0., 2. un 6. nedēļā, kam sekoja uzturošā terapija ik pēc 8 nedēļām līdz 22. nedēļai placebo grupā un līdz 46. nedēļai infliksimaba grupā. 24. nedēļā placebo grupa pārgāja uz infliksimaba indukcijas terapiju (5 mg/kg), kam sekoja infliksimaba uzturošā terapija (5 mg/kg). Nagu psoriāzi novērtēja, izmantojot

Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)). Iepriekšēju terapiju ar PUVA, metotreksātu, ciklosporīnu vai acitretīnu bija saņēmuši 71,4% pacientu, kaut gan viņiem noteikti nebija jābūt rezistentiem pret terapiju. Galvenie rezultāti ir norādīti 10. tabulā. Ar infliksimabu ārstētiem pacientiem nozīmīgas PASI 50 atbildes reakcijas novēroja jau 1. vizītē (2. nedēļā) un

PASI 75 atbildes reakciju – 2. vizītē (6. nedēļa). Pacientu apakšgrupai, kas iepriekš bija pakļauti sistēmiskai terapijai, iedarbība bija līdzīga kā vispārējā pētījuma populācijā.

10. tabula

PASI atbildes reakcijas, PGA atbildes reakcijas un pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem visi nagi tika izārstēti 10., 24. un 50. nedēļā. EXPRESS

 

Placebo → infliksimabs

Infliksimabs

 

5 mg/kg

 

5 mg/kg

 

(24. nedēļā)

 

 

10. nedēļa

 

 

 

N

 

≥ 90% uzlabošanās

(1,3%)

172 (57,1%)a

≥ 75% uzlabošanās

(2,6%)

242 (80,4%)a

≥ 50% uzlabošanās

(7,8%)

274 (91,0%)

PGA nav (0) vai minimāla (1)

(3,9%)

242 (82,9%)ab

PGA nav (0), minimāla (1) vai neliela (2)

(18,2%)

275 (94,2%)ab

24. nedēļa

 

 

 

N

 

≥ 90% uzlabošanās

(1,3%)

161 (58,3%)a

≥ 75% uzlabošanās

(3,9%)

227 (82,2%)a

≥ 50% uzlabošanās

(6,5%)

248 (89,9%)

PGA nav (0) vai minimāla (1)

(2,6%)

203 (73,6%)a

PGA nav (0), minimāla (1) vai neliela (2)

(19,5%)

246 (89,1%)a

50. nedēļa

 

 

 

N

 

≥ 90% uzlabošanās

(50,0%)

127 (45,2%)

≥ 75% uzlabošanās

(76,5%)

170 (60,5%)

≥ 50% uzlabošanās

(89,7%)

193 (68,7%)

PGA nav (0) vai minimāla (1)

(67,6%)

149 (53,0%)

PGA nav (0), minimāla (1) vai neliela (2)

(86,8%)

189 (67,3%)

Visi nagi tīric

 

 

 

10. nedēļa

1/65 (1,5%)

16/235 (6,8%)

24. nedēļa

3/65 (4,6%)

58/223 (26,0%)a

50. nedēļa

27/64 (42,2%)

92/226 (40,7%)

ap < 0,001, katrai infliksimaba terapijas grupai, salīdzinot ar kontroles grupu.

bn = 292.

cAnalīze pamatojas uz pētāmām personām ar nagu psoriāzi sākotnējā stāvoklī (81,8% pētāmo personu). Vidējais NAPSI novērtējuma punktu skaits sākotnējā stāvoklī bija 4,6 infliksimaba un 4,3 placebo grupā.

Nozīmīgu uzlabošanos salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem novēroja DLQI (p < 0,001), kā arī fiziskās un garīgās komponentes novērtējuma punktu skaitā SF36 (p < 0,001 katras komponentes salīdzinājumam).

Pediatriskā populācija

Krona slimība bērniem (vecumā no 6 līdz 17 gadiem)

REACH pētījumā 112 pacientiem (no 6 līdz 17 gadu vecumam, vecuma mediāna 13,0 gadi) ar vidēji smagu un smagu, aktīvu Krona slimību (pediatriskā CDAI mediāna bija 40) un nepietiekamu atbildreakciju uz tradicionālo terapiju 0., 2. un 6. nedēļā saņēma5 mg/kg infliksimaba. Visiem pacientiem bija jālieto stabila 6-MP, AZA vai MTX deva (35% pacientu sākotnējā stāvoklī lietoja arī kortikosteroīdus). Pacientus, kuriem 10. nedēļā pēc pētnieka vērtējuma bija klīniskā atbildes reakcija, randomizēja, un viņi kā uzturošo terapiju saņēma 5 mg/kg infliksimaba ik pēc 8 nedēļām vai ik pēc

12 nedēļām. Ja uzturošās terapijas laikā atbildes reakcijas uz terapiju izzuda, bija atļauta pāreja uz lielākas devas lietošanu (10 mg/kg) un/vai īsāku starplaiku starp devām (ik pēc 8 nedēļām). Trīsdesmit diviem (32) vērtējamiem pediatriskiem pacientiem terapija tika mainīta (9 dalībniekiem uzturošās terapijas grupā, kur zāles tika ievadītas ik pēc 8 nedēļām, un 23 dalībniekiem uzturošās terapijas grupā, kur zāles tika ievadītas ik pēc 12 nedēļām). Pēc terapijas maiņas divdesmit četriem no šiem pacientiem

(75,0%) atjaunojās klīniskā atbildes reakcija uz terapiju.

Pētāmo personu īpatsvars, kuriem 10. nedēļā bija radusies klīniskā atbildes reakcija, bija 88,4% (99/112). To pētījuma dalībnieku īpatsvars, kuriem 10. nedēļā bija panākta klīniska remisija, bija 58,9%

(66/112).

Pētījuma 30. nedēļā pētījuma dalībnieku īpatsvars, kuriem bija radusies klīniska remisija, bija lielāks ik pēc 8 nedēļām lietojamas uzturošas terapijas grupā (59,6%, 31/52) nekā ik pēc 12 nedēļām lietojamas uzturošās terapijas grupā (35,3%, 18/51;p = 0,013). Pētījuma 54. nedēļā ik pēc 8 nedēļām un ik pēc

12 nedēļām lietojamas uzturošās terapijas grupās šis rādītājs bija attiecīgi 55,8% (29/52) un 23,5%

(12/51) (p < 0,001).

Datus par fistulām ieguva no PCDAI novērtējuma skalas. No 22 pētījuma dalībniekiem, kuriem sākotnējā stāvoklī bija fistulas, apvienotajā ik pēc 8 nedēļām un ik pēc 12 nedēļām lietojamas uzturošās terapijas grupā pētījuma 10., 30. un 54. nedēļā pilnīga fistulu atbildes reakcija bija panākta attiecīgi

63,6% (14/22), 59,1% (13/22) un 68,2% (15/22) pacientu.

Bez tam, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tika novērota statistiski un klīniski nozīmīga dzīves kvalitātes uzlabošanās, auguma palielināšanās, kā arī nozīmīga kortikosteroīdu lietošanas samazināšanās.

Čūlainais kolīts bērniem (no 6 līdz 17 gadiem)

Infliksimaba drošumu un efektivitāti novērtēja daudzcentru, randomizētā, atklātā, paralēlu grupu klīniskajā pētījumā (C0168T72) 60 pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem vecuma mediāna 14,5 gadi) ar vidēji smagu un smagu, aktīvu čūlaino kolītu (Meijo indekss no 6 līdz 12; endoskopsijas apakšrezultāts ≥ 2), kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju.

Sākotnējā stāvoklī 53% pacientu terapijā saņēma imūnmodulatorus (6-MP, AZA un/vai MTX) un 62% pacientu saņēma kortikosteroīdus. Imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un kortikosteroīdu devas samazināšana bija atļauta pēc 0. nedēļas.

Visi pacienti saņēma indukcijas terapiju ar 5 mg/kg infliksimaba 0., 2. un 6. nedēļā. Pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz infliksimabu 8. nedēļā (n = 15), turpmāk nesaņēma zāles un tika iekļauti drošuma novērošanā. 8. nedēļā 45 pacienti tika randomizēti un kā uzturošās terapijas shēmu saņēma

5 mg/kg infliksimaba vai nu ik pēc 8 nedēļām, vai ik pēc 12 nedēļām.

Pacientu ar klīnisku atbildes reakciju 8. nedēļā īpatsvars bija 73,3% (44/60). Klīniskā atbildes reakcija 8. nedēļā bija līdzīga pacientiem ar vienlaicīgu imūnmodulatoru lietošanu sākotnējā stāvoklī vai bez tās. Klīniskā remisija 8. nedēļā bija 33,3% (17/51) pacientu, novērtējot pēc pediatriskā čūlainā kolīta aktivitātes indeksa (PUCAI Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index).

54. nedēļā pacientu ar klīnisku remisiju īpatsvars, novērtējot pēc PUCAI indeksa, bija 38% (8/21) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 8 nedēļām uzturošās terapijas grupā un 18% (4/22) pacientiem, kuri saņēma infūziju ik pēc 12 nedēļām uzturošās terapijas grupā. Attiecībā uz pacientiem, kuri sākotnējā stāvoklī saņēma kortikosteroīdus, pacientu ar remisiju, kuri nesaņēma kortikosteroīdus

54. nedēļā un kuri saņēma infūziju reizi 8 nedēļās balstterapijas grupā, īpatsvars bija 38,5% (5/13) un 0% (0/13) pacientu, kuri saņēma infūziju ik pēc 12 nedēļām uzturošās terapijas grupā.

Šajā pētījumā 12–17 gadu vecuma grupā bija vairāk pacientu nekā 6–11 gadu vecuma grupā (45/60, salīdzinot ar 15/60). Lai gan pacientu skaits katrā apakšgrupā ir pārāk mazs, lai izdarītu jebkādus galīgos secinājumus par vecuma ietekmi, jaunākajā pacientu grupā bija vairāk pacientu, kuriem tika palielināta deva vai pārtraukta terapija sakarā ar nepietiekošu efektivitāti.

Citas pediatriskās indikācijas

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur infliksimabu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās reimatoīdā artrīta, juvenīlā idiopātiskā artrīta,

psoriātiskā artrīta, ankilozējošā spondilīta, psoriāzes un Krona slimības indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vienreizējas 1, 3, 5, 10 vai 20 mg/kg infliksimaba intravenozas infūzijas izraisīja devai proporcionālu maksimālās koncentrācijas serumā (Cmax) un laukuma zem koncentrācijas un laika līknes (AUC) palielināšanos. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā mediāna Vd 3,0–4,1 litri) nebija atkarīgs no ievadītās devas un norādīja, ka infliksimabs galvenokārt izplatās vaskulārā daļā. Farmakokinētikas atkarību no laika nenovēroja. Infliksimaba eliminācijas ceļi nav noskaidroti. Urīnā netika atrasts neizmainīts infliksimabs. Reimatoīdā artrīta pacientiem nenovēroja nozīmīgu vecuma vai ķermeņa masas ietekmi uz klīrensu vai izkliedes tilpumu. Infliksimaba farmakokinētika gados vecākiem pacientiem nav pētīta. Pētījumi pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Lietojot vienreizējas 3, 5 vai 10 mg/kg devas, Cmax mediāna bija attiecīgi 77, 118 un

227 mikrogrami/ml. Terminālā eliminācijas pusperioda mediāna, lietojot šādas devas, bija robežās no 8 līdz 9,5 dienām. Lielākajai daļai pacientu infliksimabu varēja noteikt asins serumā vismaz 8 nedēļas pēc ieteicamās vienreizējās devas 5 mg/kg ievadīšanas Krona slimības gadījumā un uzturošās terapijas 3 mg/kg devas ievadīšanas ik pēc 8 nedēļām reimatoīdā artrīta gadījumā.

Atkārtota infliksimaba ievadīšana (5 mg/kg 0., 2. un 6. nedēļā fistulas veidojošās Krona slimības gadījumā, 3 vai 10 mg/kg ik pēc 4 vai 8 nedēļām reimatoīdā artrīta gadījumā) pēc 2. devas izraisīja nelielu infliksimaba uzkrāšanos serumā. Pēc tam netika novērota klīniski nozīmīga infliksimaba uzkrāšanās. Lielākajai daļai pacientu ar fistulas veidojošo Krona slimību infliksimabs tika konstatēts asins serumā 12 nedēļas (diapazons 4–28 nedēļas) pēc terapijas kursa.

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētikas datu analīze, pamatojoties uz datiem, kas iegūti no pacientiem ar čūlaino kolītu (N = 60) un Krona slimību (N = 112), juvenīlo reimatoīdo artrītu (N = 117) un Kavasaki slimību (N = 16) kopējā vecuma diapazonā no 2 mēnešiem līdz 17 gadiem, liecināja, ka infliksimaba iedarbība bija nelineāri atkarīga no ķermeņa masas. Pēc 5 mg/kg infliksimaba ievadīšanas ik pēc 8 nedēļām prognozētā infliksimaba iedarbības mediāna līdzsvara koncentrācijā (laukums zem koncentrācijas-laika līknes līdzsvara koncentrācijā, AUCss) pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 gadiem līdz 17 gadiem bija par apmēram 20% zemāka nekā prognozētā zāļu iedarbības mediāna līdzsvara koncentrācijā pieaugušajiem. AUCss mediāna bērniem vecumā no 2 gadiem līdz mazāk nekā 6 gadiem tika prognozēts par aptuveni 40% mazāka nekā pieaugušajiem, kaut gan pacientu skaits, uz kura pamata veikts šis aprēķins, ir ierobežots.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Infliksimabs neveido krusteniskas reakcijas ar citu sugu, izņemot cilvēka un šimpanzes, TNFα. Tādēļ standarta preklīnisko datu par infliksimaba lietošanas drošumu nav daudz. Attīstības toksicitātes pētījumos ar pelēm, izmantojot analogas antivielas, kas selektīvi inhibē peles TNFα funkcionālo aktivitāti, nenovēroja ne toksicitāti mātei, ne embriotoksicitāti, ne teratogenitāti. Fertilitātes un vispārējās reproduktīvās funkcijas pētījumos grūsno peļu skaits samazinājās pēc šo pašu analogo antivielu ievadīšanas. Nav zināms, vai to izraisīja ietekme uz tēviņiem un/vai mātītēm. 6 mēnešu atkārtotu devu toksicitātes pētījumā pelēm, lietojot tās pašas analogās peļu anti-TNFα antivielas, novēroja kristāliskus nosēdumus dažu peļu tēviņu acu lēcu kapsulās. Specifiski oftalmoloģiski izmeklējumi pacientiem, lai noskaidrotu šīs atrades nozīmi cilvēkiem, nav veikti.

Ilgtermiņa pētījumi, lai noskaidrotu infliksimaba kancerogēno iedarbību, nav veikti. Pētījumos ar pelēm ar TNFα deficītu, tās pakļaujot zināmu audzēju ierosinātāju un/vai veicinātāju iedarbībai, audzēju skaita palielināšanos nenovēroja.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Polisorbāts 80

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

36 mēneši.

Pierādīts, ka lietošanai sagatavotais šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 25 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāļu ievadīšanu ieteicams sākt pēc iespējas ātrāk un izlietot tās 3 stundu laikā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas. Ja tās neizlieto nekavējoties, par to uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs, un tam nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām 2 °C–8 °C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. klases stikla flakons ar gumijas aizbāzni un gofrētu alumīnija vāciņu, ko pārklāj plastmasas vāciņš. Flakons satur 100 mg infliksimaba.

Flixabi ir pieejams iepakojumos, kas satur 1 flakonu, un multipakās, kas satur 2, 3, 4 un 5 (2, 3, 4 un 5 iepakojumi pa 1) flakonus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1.Aprēķiniet devu un nepieciešamo Flixabi flakonu skaitu. Katrā Flixabi flakonā ir 100 mg infliksimaba. Aprēķiniet kopējo nepieciešamo sagatavotā Flixabi šķīduma tilpumu.

2.Katra Flixabi flakona saturu izšķīdiniet 10 ml ūdens injekcijām aseptiskos apstākļos, izmantojot šļirci ar 21. izmēra (0,8 mm) vai tievāku adatu. Noņemiet no flakona vāciņu un notīriet virsmu ar 70% spirta salveti. Caur gumijas korķīša centru ieduriet šļirces adatu flakonā un virziet injekciju ūdens strūklu pret flakona stikla sieniņu. Viegli pavirpiniet flakonu, lai liofilizētais pulveris izšķīstu. Izvairieties no ilgstošas vai enerģiskas kratīšanas. NEKRATIET. Parasti šķīdums sagatavošanas laikā putojas. Atstājiet sagatavoto šķīdumu uz 5 minūtēm. Pārbaudiet, vai šķīdums ir bezkrāsains vai viegli iedzeltens un opalescējošs. Šķīdumā var veidoties dažas smalkas caurspīdīgas daļiņas, jo infliksimabs ir proteīns. Nelietojiet šķīdumu, ja redzamas duļķainas daļiņas, mainījusies krāsa vai redzamas svešas daļiņas.

3.Atšķaidiet kopējo sagatavotā Flixabi šķīduma devu līdz 250 ml ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Neatšķaidiet sagatavoto Flixabi šķīdumu ar citiem šķīdinātājiem. To var panākt, atvelkot sagatavotajam Flixabi tilpumam atbilstošu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda infūziju šķīduma tilpumu no 250 ml stikla pudeles vai infūziju maisiņa. Lēnām ievadiet kopējo sagatavotā Flixabi šķīduma tilpumu 250 ml infūziju pudelē vai maisiņā. Lēnām samaisiet.

4.Infūziju šķīdumu ievadiet laika periodā, kas nav īsāks par ieteikto infūzijas laiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojiet tikai infūzijas komplektu ar infūzijas sistēmā esošu sterilu,

apirogēnu, proteīnus maz saistošu filtru (poru izmērs 1,2 mikrometri vai mazāks). Tā kā šķīdums nesatur konservantus, infūziju ieteicams sākt pēc iespējas ātrāk vai 3 stundu laikā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas. Sagatavojot un atšķaidot aseptiskos apstākļos, Flixabi infūziju šķīdumu var izlietot 24 stundās, ja tas uzglabāts temperatūrā 2 °C–8 °C. Neglabājiet neizlietoto infūziju šķīduma daļu atkārtotai lietošanai.

5.Nav veikti fizikālās un bioķīmiskās saderības pētījumi, lai novērtētu Flixabi lietošanu vienlaikus ar citiem līdzekļiem. Neievadiet Flixabi infūzijas veidā vienā intravenozā sistēmā ar citām zālēm.

6.Pirms lietošanas Flixabi vizuāli pārbaudiet, vai nav redzamas svešas daļiņas un vai nav mainījusies krāsa. Nelietojiet šķīdumu, ja redzamas duļķainas daļiņas, mainījusies krāsa vai redzamas svešas daļiņas.

7.Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Samsung Bioepis UK Limited

3000 Hillswood Drive

Chertsey

Surrey KT16 0RS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1106/001

EU/1/16/1106/002

EU/1/16/1106/003

EU/1/16/1106/004

EU/1/16/1106/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 26/05/2016

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas