Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fuzeon (enfuvirtide) – Zāļu apraksts - J05AX07

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFuzeon
ATĶ kodsJ05AX07
Vielaenfuvirtide
RažotājsRoche Registration Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Fuzeon 90 mg/ml pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Flakonā ir 108 mg enfuvirtīda (enfuvirtide).

Vienā ml pagatavotā šķīduma ir 90 mg enfuvirtīda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs. Satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) devā, t.i., praktiski nesatur nātriju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Fuzeon kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem indicēts ar HIV-1 inficētu pacientu ārstēšanai, kam neveiksmīgi veikta terapija ar shēmām, kas satur vismaz vienu līdzekli no šādām pretretrovīrusu līdzekļu grupām: proteāzes inhibitori, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, vai kas nepanes iepriekš veikto pretretrovīrusu terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lemjot par jaunu ārstēšanas shēmu pacientiem, kam bijusi neveiksmīga ārstēšana ar pretretrovīrusu shēmu, uzmanīgi jāapsver konkrētā pacienta ārstēšanas anamnēze un mutāciju iespēja dažādu lietoto zāļu dēļ. Ja iespējams, būtu ieteicama rezistences pārbaude (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Fuzeon drīkst parakstīt ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie un pusaudži 16 gadiem: ieteicamā deva ir 90 mg Fuzeon divreiz dienā, injicējot zemādā augšdelmā, augšstilba priekšējā virsmā vai vēdera priekšējā sienā.

Gadījumā, ja aizmirsts ievadīt Fuzeon devu, pacientiem jānorāda to ievadīt, tiklīdz par to atceras. Taču tad, ja līdz nākamās parastās devas ievadīšanai ir atlicis mazāk par 6 stundām, aizmirstā deva jāizlaiž.

Gados veci cilvēki: nav pieredzes pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

Bērni, kas ≥ 6 gadiem, un pusaudži: pieredze ar bērniem ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos tika izmantota tālāk 1. tabulā aprakstītā dozēšanas shēma:

1. tabula Devas bērniem

Ķermeņa masa (kg)

Deva, veicot injekciju divreiz

Injekcijas tilpums

 

dienā (mg devā)

(90 mg enfuvirtīda/ml)

11,0 – 15,5

0,3 ml

15,6 – 20,0

0,4 ml

20,1 – 24,5

0,5 ml

24,6 – 29,0

0,6 ml

29,1 – 33,5

0,7 ml

33,6 – 38,0

0,8 ml

38,1 – 42,5

0,9 ml

42,6

1,0 ml

Fuzeon nav ieteicams bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo nav pietiekami daudz datu par drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru mazspēju, ieskaitot tos, kam tiek veikta dialīze, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu mazspēja: nav pieejami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pacientiem ar aknu mazspēju (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Fuzeon drīkst ievadīt tikai zemādas injekcijas veidā. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Fuzeon jālieto kā kombinētas terapijas shēmas daļa. Lūdzu, skatīt arī atbilstošos citu kombinācijā lietoto pretretrovīrusu zāļu aprakstus. Tāpat kā citus pretretrovīrusu līdzekļus, arī enfuvirtīdu vēlams kombinēt ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, pret kuriem pacienta vīruss ir jutīgs (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Pacienti ir jāinformē, ka ar Fuzeon nevar izārstēt HIV-1 infekciju. Lai gan pierādīts, ka efektīva vīrusu nomākšana ar pretretrovīrusu terapiju būtiski samazina seksuālas transmisijas risku, tomēr zināms risks ir iespējams. Piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai jāveic saskaņā ar valstī spēkā esošām vadlīnijām.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka enfuvirtīds var traucēt imūnsistēmas darbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos, ar Fuzeonu ārstētiem pacientiem, novērota dažu bakteriālu infekciju, īpaši pneimonijas, biežuma palielināšanās, tomēr, tālākie epidemioloģiskie dati neapstiprināja bakteriālās pneimonijas biežuma palielināšanās saistību ar Fuzeon lietošanu.

Dažkārt enfuvirtīda terapija izraisīja palielinātas jutības reakcijas un retos gadījumos, atsākot lietošanu, atkal radās palielinātas jutības reakcijas. Šīs reakcijas izpaudās kā izsitumi, drudzis, slikta dūša un vemšana, drebuļi, pazemināts asinsspiediens un palielināts aknu transamināžu līmenis serumā dažādās kombinācijās un, iespējams, primāra imūnkompleksu reakcija, respiratorais distress un glomerulonefrīts. Pacientiem, kam rodas sistēmiskas palielinātas jutības reakcijas pazīmes/simptomi, jāpārtrauc ārstēšana ar enfuvirtīdu un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Ja radušās palielinātas jutības reakcijai atbilstošas pazīmes un simptomi, kas tiek uzskatītas par saistītām ar

enfuvirtīdu, terapiju ar enfuvirtīdu nedrīkst atsākt. Riska faktori, kas var liecināt par palielinātas jutības reakciju pret enfuvirtīdu rašanos vai smaguma pakāpi, nav noteikti.

Aknu slimība: Enfuvirtīda drošums un efektivitāte pacientiem ar izteiktu aknu pamatslimību nav specifiski pētīta. Pacientiem, kam ir hronisks vīrushepatīts B un C un kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks. Dažiem 3. fāzes pētījumos iekļautiem pacientiem vienlaikus bija vīrushepatīta B/C infekcija. Šiem pacientiem Fuzeon pievienošana nepalielināja aknu traucējumu sastopamību. Veicot vienlaikus pretvīrusu terapiju vīrushepatīta B vai C ārstēšanai, lūdzu, sk. arī atbilstošos šo zāļu aprakstus.

Fuzeon lietošana cilvēkiem, kas nav inficēti ar HIV-1, var izraisīt pretenfuvirtīda antivielu veidošanos, kas krusteniski reaģē ar HIV gp-41. Tas var dot viltus pozitīvu HIV testa rezultātu, kas noteikts, izmantojot anti - HIV ELISA metodi.

Nav pieredzes pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Dati ir ierobežoti pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu nieru mazspēju, un pacientiem, kam regulāri veic dialīzi. Šīm pacientu grupām Fuzeon jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze:

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi par mijiedarbību veikti tikai ar pieaugušiem.

Nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība starp enfuvirtīdu un vienlaikus lietotām CYP450 enzīmu metabolizētām zālēm.

Enfuvirtīda ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu metabolismu: In vivo cilvēka metabolisma pētījumā enfuviritīds, lietojot ieteikto devu-90 mg divreiz dienā, nenomāca CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisokvīna), CYP1A2 (kofeīna), CYP2C19 (mefenitoīna) un CYP2E1 (hlorzoksazona) substrātu metabolismu.

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz enfuvirtīda metabolismu: Atsevišķos farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumos ritonavira (spēcīga CYP3A4 inhibitora) vai sakvinavira lietošana kombinācijā ar ritonavira vai rifampicīna (spēcīga CYP3A4 induktora) balstdevu neizraisīja klīniski nozīmīgas enfuvirtīda farmakokinētikas pārmaiņas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība.

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par nelabvēlīgu iedarbību uz augļa attīstību. Enfuvirtīdu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti. Nav zināms, vai enfuvirtīds izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Sievietēm jānorāda, ka nedrīkst barot bērnu ar krūti, ja viņas saņem enfuvirtīdu, jo iespējama HIV pārnešana un blakusparādības ar krūti barotam zīdainim.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav pierādījumu, ka enfuvirtīds varētu ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, tomēr jāņem vērā enfuvirtīda blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma īpašību kopsavilkums

Drošuma dati galvenokārt attiecas uz TORO 1 un TORO 2 pētījumu apvienotajiem 48 nedēļu datiem (skatīt. 5.1. apakšpunktu). Drošuma rezultāti tiek izteikti kā pacientu, kam ir nevēlamas blakusparādības, skaits uz 100 pacientu gadiem, pakļaujot pacientu medikamenta ietekmei (izņemot reakcijas ievadīšanas vietā).

Biežākās ziņotās blakusparādības bija reakcijas ievadīšanas vietā, caureja un slikta dūša. Fuzeon pievienošana pamata antiretrovirālajai terapijai parasti nepalielināja lielākās daļas nevēlamo blakusparādību biežumu vai smaguma pakāpi.

b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

2. tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kas biežāk konstatētas pacientiem, kas lieto Fuzeon + OP, nekā pacientiem, kas lieto tikai OP, ar lietošanai pielāgoto palielinājumu vismaz 2 pacienti, kam ir blakne, uz 100 pacientu gadiem. Statistiski nozīmīgs palielinājums tika konstatēts

pneimonijas un limfadenopātijas gadījumā. Vairums blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma kategorijai. Biežuma grupas tiek definētas, pamatojoties uz šādiem kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas tika saistītas ar Fuzeon lietošanu, pamatojoties uz pētījumu TORO 1 un TORO 2 apvienotajiem datiem

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Sinusīts, ādas papiloma, gripa, pneimonija, ausu

 

infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Limfadenopātija

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Samazināta ēstgriba, anoreksija,

 

hipertrigliceridēmija, paaugstināts triglicerīdu

 

līmenis asinīs, cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme, nakts murgi, aizkaitināmība

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Perifēriska neiropātija

Bieži

Hipoestēzija, uzmanības traucējumi, trīce

 

 

Acu bojājumi

 

Bieži

Konjunktivīts

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži

Vertigo

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

 

videnes slimības

 

Bieži

Aizlikts deguns

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Pankreatīts, gastroezofageālā atviļņa slimība

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Sausa āda, seborejiskā ekzēma, apsārtums, pinnes

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Mialģija

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Nefrolitiāze, hematūrija

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

Bieži

Gripai līdzīga slimība, astēnija

 

 

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Reakcijas ievadīšanas vietā

 

Reakcijas ievadīšanas vietā (RIV) bija visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas radās 98 % pacientu (3. tabula). Vairums RIV radās pirmajā Fuzeon lietošanas nedēļā un izpaudās kā vieglas vai vidēji stipras sāpes vai diskomforts injekcijas vietā bez parasto aktivitāšu ierobežojumiem. Sāpju un

diskomforta stiprums nepalielinājās līdz ar ārstēšanas ilgumu. Pazīmes un simptomi parasti saglabājās 7 dienas vai īsāku laiku. Infekcija injekcijas vietā, tai skaitā abscess un celulīts, radās 1,5 % pacientu.

3. tabula Kopsavilkums par vietējai reakcijai ievadīšanas vietā raksturīgajām individuālajām pazīmēm/simptomiem, pamatojoties uz TORO 1 un TORO 2 pētījumu apvienotajiem datiem (% pacientu)

 

 

n = 663

 

Lietošanas pārtraukšanas

 

4 %

 

biežums RIV dēļ

 

 

 

Traucējums

Fuzeon

3. pakāpes

4. pakāpes

 

+ optimizēta

reakcijas (%)

reakcijas (%)

 

pamatterapijaa

 

 

Sāpes/diskomforts

96,1 %

11,0 %b

0 %b

Eritēma

90,8 %

23,8 %c

10,5 %c

Sabiezējums

90,2 %

43,5 %d

19,4 %d

Mezgliņi un cistas

80,4 %

29,1 %e

0,2 %e

Nieze

65,2 %

3,9 %f

Nav zināms

Asinsizplūdums

51,9 %

8,7 %g

4,7 %g

aJebkuras smaguma pakāpes

b3. pakāpe = stipras sāpes, kuru dēļ jālieto pretsāpju līdzekļi (vai narkotiskie pretsāpju līdzekļi ≤ 72 h) un/vai kas ierobežo parastās aktivitātes; 4. pakāpe = stipras sāpes, kuru dēļ nepieciešama stacionēšana vai stacionēšanas paildzināšana, kas izraisa nāvi vai ilgstošu vai nozīmīgu invaliditāti/darba nespēju, ir dzīvībai bīstamas vai medicīniski nozīmīgas.

c3. pakāpe = vidējais diametrs ≥ 50 mm, bet < 85 mm; 4. pakāpe = vidējais diametrs ≥ 85 mm. d3. pakāpe = vidējais diametrs ≥ 25 mm, bet < 50 mm; 4. pakāpe = vidējais diametrs ≥ 50 mm. e3. pakāpe = ≥ 3 cm; 4. pakāpe = ja jāveic drenāža.

f3. pakāpe = rezistenta pret lokālu terapiju vai tās dēļ nepieciešama perorāla vai parenterāla terapija; 4. pakāpe = nav definēta. g3. pakāpe = > 3 cm, bet ≤ 5 cm; 4. pakāpe = > 5 cm.

Turklāt nelielam skaitam pacientu bija ar enfuvirtīda lietošanu saistītas paaugstinātas jutības reakcijas, un dažos gadījumos, atsākot lietošanu, tās radās atkārtoti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas nevēlamās blakusparādības

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Enfuvirtīds, kā peptīds, var izraisīt ādas amiloidozi injekcijas vietā.

Laboratoriskas novirzes

Vairumam pacientu pētījuma laikā laboratorisko raksturlielumu toksiskuma pakāpe nemainījās, izņemot tos, kas minēti 4. tabulā. Līdz 48. nedēļai ieskaitot eozinofīlija [kas pārsniedz augšējo normas robežu > 0,7 x 109/l] biežāk radās pacientiem, kam tika veikta terapija, kurā bija iekļauts Fuzeon (12,4 pacienti, kam bija blakne, uz 100 pacientu gadiem), salīdzinot ar pacientiem, kam tika veikta tikai OP (5,6 pacienti, kam bija blakne, uz 100 pacientu gadiem). Lietojot augstāku eozinofīlijas slieksni

(> 1,4 x 109/l), eozinofīlijas biežums, kas tika pielāgots atbilstoši pacienta pakļaušanai medikamenta ietekmei, ir vienāds abās grupās (1,8 pacienti, kam bija blakne, uz 100 pacientu gadiem).

4. tabula Pacientiem, kas lietoja Fuzeon + OP vai tikai OP, konstatētās 3. un 4. pakāpes laboratoriskās novirzes, kas tika pielāgotas atbilstoši pacienta pakļaušanai medikamenta ietekmei un novērotas vairāk nekā 2 pacientiem, kam bija blakne, uz 100 pacientu gadiem

Laboratoriskie rādītāji

Fuzeon + OP

Tikai OP

Pakāpe

Uz 100 pacientu gadiem

Uz 100 pacientu gadiem

n

(Kopējie pacientu gadi,

(557,0)

(162,1)

pakļaujot pacientu

 

 

medikamenta ietekmei)

 

 

ALAT

 

 

3. pakāpe (> 5-10 x ANR)

4,8

4,3

4. pakāpe (> 10 x ANR)

1,4

1,2

Hemoglobīns

 

 

3. pakāpe (6,5-7,9 g/dl)

2,0

1,9

4. pakāpe (< 6,5 g/dl)

0,7

1,2

Kreatīnfosfokināze

 

 

3. pakāpe (> 5-10 x ANR)

8,3

8,0

4. pakāpe (> 10 x ANR)

3,1

8,6

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Klīniskā pētījumā lielākā lietotā deva, ko saņēma 12 pacienti, bija 180 mg vienreizēji zemādā. Šiem pacientiem neradās blakusparādības, kas nebūtu novērotas, lietojot ieteikto devu. Agrīnas pieejas programmas pētījumā vienam pacientam tika lietoti 180 mg Fuzeon vienu reizi, un tas neradīja blakusparādības.

Pārdozēšanas gadījumā ar enfuvirtīdu specifiska antidota nav. Pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvīrusu līdzekļi. ATĶ kods: J05A X07.

Darbības mehānisms: Enfuvirtīds pieder terapeitiskai grupai, ko sauc par fūzijas (savienošanās) inhibitoriem. Tas ir HIV-1 gp 41 strukturālas pārveidošanās un funkciju inhibitors, kas specifiski saistās ar šo vīrusa proteīnu ekstracelulāri, tādējādi bloķējot vīrusa šūnas un mērķšūnas membrānu savienošanos un novēršot vīrusa RNS nokļūšanu mērķšūnā.

Pretvīrusu darbība in vitro: Rekombinanta fenotipa HIV iekļūšanas testā 612 env gēnu saturošu HIV rekombinantu no HIV RNS paraugiem, kas paņemti pētījuma sākumā 3. fāzes pētījumu pacientiem, jutības pret enfuvirtīdu ģeometriski vidējā EK50 bija 0,259 g/ml (ģeometriski vidējā

vērtība + 2SN = 1,96 g/ml). Enfuvirtīds nomāca arī HIV-1 apvalka mediētu šūnas-šūnas saplūšanu. Enfuvirtīda un atbilstošu citu dažādu pretvīrusu grupu pārstāvju kombinētos pētījumos konstatēja sinerģistiskās pretvīrusu darbības pastiprināšanos un antagonisma trūkumu. Saistība starp HIV-1 in vitro jutību pret enfuvirtīdu un HIV-1 vairošanās nomākumu cilvēkam nav noteikta.

Rezistence pret pretretrovīrusu zālēm: Nepilnīga vīrusa nomākšana var izraisīt zāļu rezistenci pret vienu vai vairākām shēmas sastāvdaļām.

In vitro rezistence pret enfuvirtīdu: In vitro atlasīti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret enfuvirtīdu, kam ir aizvietotas aminoskābes (as) 36. – 38. pozīcijā gp 41 ārējā daļā. Šīs substitūcijas korelēja ar dažāda līmeņa samazinātu jutību pret enfuvirtīdu HIV noteiktas vietas mutantiem.

In vivo rezistence pret enfuvirtīdu: 3. fāzes klīniskos pētījumos env gēnu saturošiem HIV rekombinantiem variantiem, kas iegūti no HIV RNS paraugiem, kas ņemti līdz 24. nedēļai 187 pacientiem, konstatēja vairāk nekā 4 reizes samazinātu jutību pret enfuvirtīdu, salīdzinot ar atbilstošiem paraugiem pirms ārstēšanas. No šiem 185 (98,9 %) env gēniem specifiski bija aizvietotas as gp41 36. – 45. pozīcijā. Aizvietošanu novēroja biežumam samazinoties šādā secībā as 38., 43., 36., 40., 42. un 45. pozīcijā. Specifiskas atsevišķas substitūcijas šais gp41 vietās katra izraisīja dažādu rekombinantu vīrusu jutības samazināšanos pret enfuvirtīdu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Ģeometriski vidējā raksturlieluma pārmaiņas svārstījās no 15,2 reizēm V38M līdz 41,6 reizēm V38A. Nebija pietiekami paraugu ar vairākām substitūcijām, lai noteiktu to īpašības vai ietekmi uz vīrusu jutību pret enfuvirtīdu. Šo substitūciju saistība ar enfuvirtīda efektivitāti in vivo nav pierādīta. Vīrusu jutības samazināšanās korelēja ar rezistences pakāpi pret pamatterapiju pirms ārstēšanas (skatīt 6. tabulu).

Krustotā rezistence: Ņemot vērā enfuvirtīda jauno vīrusa mērķi, tas in vitro ir vienlīdz aktīvs gan pret dabiska tipa laboratorijas, gan klīniskiem izolātiem un pret vīrusiem, kas ir rezistenti pret 1, 2 vai 3 citām pretretrovīrusu līdzekļu grupām (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem). Bet mutācijas gp 41 36. – 45. as pozīcijā, kas rada rezistenci pret enfuvirtīdu, neradīs krustotu rezistenci pret citām pretretrovīrusu zāļu grupām.

Klīniski farmakodinamiskie dati

Pētījumi pacientiem, kas iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju: Fuzeon (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) klīniskā ietekme uz HIV RNS līmeni plazmā un CD4 šūnu skaitu pētīta 2 nejaušinātos, daudzcentru, kontrolētos pētījumos (TORO 1 un TORO 2), lietojot Fuzeon 48 nedēļas ilgi. Apzinātas ārstēšanas populācijā tika iekļauti 995 pacienti. Pacientu demogrāfiskie dati ietvēra vidējo sākotnējo HIV-1 RNS līmeni 5,2 log10 kopijas/ml un 5,1 log10 kopijas/ml un vidējo sākotnējo CD4 šūnu skaitu 88 šūnas/mm3 un 97 šūnas/mm3 attiecīgi Fuzeon + OP un OP grupās. Pacienti iepriekš bija lietojuši vidēji 12 pretretrovīrusu līdzekļus vidēji 7 gadus. Visi pacienti saņēma optimizētas pamatterapijas (OP) shēmas ar 3 – 5 pretretrovīrusu līdzekļiem, kas izvēlēti, ņemot vērā pacienta iepriekšējo ārstēšanas anamnēzi, kā arī sākotnējos vīrusu rezistences genotipiskos un fenotipiskos mērījumus.

48. nedēļā vīrusslodze < 400 kopijas/ml tika sasniegta 30,4 % pacientu, kas lietoja Fuzeon + OP, salīdzinot ar 12 % pacientu, kas lietoja tikai OP. Vidējā CD4 šūnu skaita palielināšanās bija lielāka pacientiem, kas lietoja Fuzeon + OP, nekā pacientiem, kas lietoja tikai OP (skatīt 5. tabulu).

5. tabula Nejaušinātas ārstēšanas rezultāti 48. nedēļā (TORO 1 un TORO 2 apkopotie pētījumi; analīze pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita)

Rezultāti

Fuzeon + OP

OP

Atšķirība starp

95 %

p vērtība

 

90 mg divreiz

(N = 334)

grupām

ticamības

 

 

dienā

 

 

intervāls

 

 

(N = 661)

 

 

 

 

HIV-1 RNS Log

-1,48

-0,63

LSM

(-1,073, -

<,0001

pārmaiņas, salīdzinot ar

 

 

- 0,85

0,628)

 

sākotnējo līmeni

 

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml)*

 

 

 

 

 

CD4+ šūnu skaita

+91

+45

LSM

25,1, 67,8

<,0001

pārmaiņas, salīdzinot ar

 

 

46,4

 

 

sākotnējo līmeni

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)#

 

 

 

 

 

HIV RNS mazināšanās

247 (37,4 %)

Starpības

2,16, 4,20

<,0001

> 1 log, salīdzinot ar

 

(17,1 %)

proporcija

 

 

sākotnējo līmeni**

 

 

3,02

 

 

HIV RNS < 400

201 (30,4 %)

Starpības

2,36, 5,06

<,0001

kopijas/ml**

 

(12,0 %)

proporcija

 

 

 

 

 

3,45

 

 

HIV RNS < 50

121 (18,3 %)

Starpības

1,76, 4,37

<,0001

kopijas/ml**

 

(7,8 %)

proporcija

 

 

 

 

 

2,77

 

 

Pārtraukuši

9 %

11 %

 

 

 

blakusparādību/

 

 

 

 

 

interkurentas slimības /

 

 

 

 

 

laboratorisku noviržu

 

 

 

 

 

dēļ

 

 

 

 

 

Pārtraukuši sakarā ar

4 %

N/P

 

 

 

reakciju ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Pārtraukuši citu

13 %

25 %

 

 

 

iemeslu dēļ†φ§

 

 

 

 

 

*Balstoties uz TORO 1 un TORO 2 pētījumu apkopotajiem rezultātiem apzinātas ārstēšanas populācijai, - vīrusslodze 48. nedēļā indivīdiem, kas neieradās uz pārbaudi novērošanas periodā, pārtrauca terapiju vai kam bija viroloģiski neveiksmīga terapija, aizstāta ar pēdējo novērošanu (LOCF).

#Pēdējā uz priekšu virzītā vērtība.

**M-H tests: lietošanas pārtraukšana vai viroloģiski neveiksmīga terapija, kas tiek uzskatīta par neveiksmi.

Procentuālais skaits, balstoties uz Fuzeon + OP (N=663) un OP (N=334) drošuma populāciju. Saucējā pacientiem,

kam netiek mainīta terapija: N=112.

φPētnieka vērtējumā.

§Ieskaitot pārtraukšanu, neierodoties uz novērošanu, atsakoties no ārstēšanas un citu iemeslu dēļ.

Fuzeon + OP terapija bija saistīta ar lielāku to pacientu, kas sasniedza < 400 kopijas/ml (vai

< 50 kopijas/ml), proporciju visās apakšgrupās, balstoties uz sākotnējo CD4, sākotnējo HIV-1 RNS, iepriekšējo pretretrovīrusu līdzekļu (PRVL) skaitu vai aktīvo PRVL skaitu OP shēmā. Tomēr indivīdiem, kam sākotnējais CD4 > 100 šūnas/mm3, sākotnējais HIV-1 RNS < 5,0 log10 kopijas/ml, 10 iepriekšēji PRVL un/vai citi aktīvi PRVL OP shēmā, bija lielākas iespējas sasniegt HIV-1 RNS < 400 kopijas/ml (vai < 50 kopijas/ml) abu terapiju gadījumā (skatīt 6. tabulu).

6. tabula Pacientu, kas sasniedza < 400 kopijas/ml un < 50 kopijas/ml, proporcija 48. nedēļā pa apakšgrupām (TORO 1 un TORO 2 apkopotie pētījumi; analīze pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita)

Apakšgrupas

HIV-1 RNS < 400 kopijas/ml

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

 

Fuzeon + OP

OP

Fuzeon + OP

OP

 

90 mg divas

(N=334)

90 mg divas reizes

(N=334)

 

reizes dienā

 

dienā

 

 

(N=661)

 

(N=661)

 

BL HIV-1 RNS < 5,0

118/269

26/144

77/269

18/144

log101 kopijas/ml

(43,9 %)

(18,1 %)

(28,6 %)

(12,5 %)

BL HIV-1 RNS ≥ 5,0

83/392

14/190

44/392

8/190

log101 kopijas/ml

(21,2 %)

(7,4 %)

(11,2 %)

(4,2 %)

Iepriekšējie PRVL

100/215

29/120

64/215

19/120

kopumā ≤ 101

(46,5 %)

(24,2 %)

(29,8 %)

(15,8 %)

Iepriekšējie PRVL

101/446

11/214

57/446

7/214

kopumā > 101

(22,6 %)

(5,1 %)

(12,8 %)

(3,3 %)

0 Aktīvi PRVL

9/112

0/53

4/112

0/53

pamatterapijā1,2

(8,0 %)

(0 %)

(3,5 %)

(0 %)

1 Aktīvi PRVL

56/194

7/95

34/194

3/95

pamatterapijā1,2

(28,9 %)

(7,4 %)

(17,5 %)

(3,2 %)

> 2 Aktīvi PRVL

130/344

32/183

77/334

22/183

pamatterapijā1,2

(37,8 %)

(17,5 %)

(22,4 %)

(12,0 %)

1Pārtraukšana vai viroloģiski neveiksmīga terapija, kas tiek uzskatīta par neveiksmi.

2Balstoties uz GSS punktu skaitu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Enfuvirtīda farmakokinētiskās īpašības vērtētas ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem un bērniem.

Uzsūkšanās: Enfuvirtīda absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc 90 mg enfuvirtīda ievadīšanas zemādā

vēdera priekšējā sienā bija 84,3 ± 15,5 %. Vidējā (± SN) Cmax bija 4,59 ± 1,5 g/ml, LZL bija 55,8 ± 12,1 g*h/ml. Enfuvirtīda uzsūkšanās no zemādas ir proporcionāla lietotai devai, ievadot 45 - 180 mg devu. Uzsūkšanās no zemādas, ievadot 90 mg devu, ir līdzīga, veicot injekciju vēderā

priekšējā sienā, augšstilbā vai rokā. Četros atsevišķos pētījumos (N = 9 – 12) minimālā koncentrācija līdzsvara apstākļos plazmā vidēji bija 2,6 – 3,4 g/ml.

Izkliede: Sadales tilpums līdzsvara apstākļos, ievadot intravenozi 90 mg enfuvirtīda, bija 5,5 ± 1,1 l. Ar HIV inficētā plazmā 92 % enfuvirtīda saistās ar plazmas olbaltumiem, ja koncentrācija plazmā ir

2 – 10 g/ml. Tas saistās galvenokārt ar albumīnu un mazākā mērā ar α-1 skābo glikoproteīnu. In vitro pētījumos citas zāles neizstūma enfuvirtīdu no saistīšanās vietām ar olbaltumiem, un arī enfuvirtīds neizstūma citas zāles no to saistīšanās vietām. Ziņots par nenozīmīgu enfuvirtīda līmeni cerebrospinālā šķidrumā HIV inficētiem pacientiem.

Biotransformācija: Kā peptīds enfuvirtīds tiks katabolizēts par to veidojošām aminoskābēm, pēc tam aminoskābes organismā tiks atkārtoti izmantotas. In vitro cilvēka mikrosomu pētījumi un in vivo pētījumi liecina, ka enfuvirtīds nav CYP450 enzīmu inhibitors. In vitro cilvēka mikrosomu un hepatocītu pētījumos C terminālas aminoskābes – fenilalanīna – amīda grupas hidrolīzes rezultātā veidojās dezaminēts metabolīts, un šā metabolīta veidošanās nav atkarīga no NADPH. Pēc enfuvirtīda lietošanas šis metabolīts ir konstatēts cilvēka plazmā, LZL ir 2,4 – 15 % no enfuvirtīda LZL.

Eliminācija: Enfuvirtīda klīrenss pēc intravenozas 90 mg ievades bija 1,4 ± 0,28 l/h, un eliminācijas pusperiods bija 3,2 ± 0,42 h. Pēc 90 mg enfuvirtīda ievades zemādā enfuvirtīda pusperiods ir

3,8 ± 0,6 h. Masas līdzsvara pētījumi, lai noteiktu enfuvirtīda eliminācijas ceļus, cilvēkam nav veikti.

Aknu darbības traucējumi: Enfuvirtīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi: Klīnisko pētījumu pacientu plazmas koncentrācijas datu analīze liecina, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem enfuvirtīda klīrenss netiek klīniski nozīmīgi ietekmēts. Pētījumā par nieru mazspēju enfuvirtīda AUC pacientiem ar smagu vai pēdējās stadijas nieru slimību palielinājās vidēji par 43 – 62%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Hemodialīze enfuvirtīda klīrensu nozīmīgi nemainīja. Mazāk nekā 13% devas tika izvadīti hemodialīzes laikā. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Gados veciem cilvēkiem: Par 65 gadiem vecākiem pacientiem enfuvirtīda farmakokinētika nav formāli pētīta.

Dzimums un ķermeņa masa: Klīnisko pētījumu pacientu plazmas koncentrācijas datu analīze liecina, ka enfuvirtīda klīrenss sievietēm ir par 20 % mazāks nekā vīriešiem – neatkarīgi no ķermeņa masas, un palielinās palielinātas ķermeņa masas gadījumā neatkarīgi no dzimuma (par 20 % lielāka 100 kg smagam pacientam un par 20 % mazāka 40 kg smagam pacientam, salīdzinot ar 70 kg smagu kontroles pacientu). Tomēr šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, un deva nav jāpielāgo.

Rase: Plazmas koncentrācijas datu analīze klīnisko pētījumu pacientiem liecina, ka enfuvirtīda klīrenss afroamerikāņiem un kaukāziešiem neatšķīrās. Citi farmakokinētikas pētījumi neliecina par atšķirību starp aziātiem un kaukāziešiem pēc zāļu līmeņa pielāgošanas ķermeņa masai.

Pediatriskā populācija: Enfuvirtīda farmakokinētika pētīta 37 bērniem. Lietojot 2 mg/kg divreiz dienā (maksimāli 90 mg divreiz dienā), enfuvirtīda koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušiem pacientiem, kas saņem 90 mg divreiz dienā. 25 bērniem 5 – 16 gadu vecumā, kas saņem 2 mg/kg devu divreiz dienā augšdelmā, augšstilba priekšējā virsmā vai vēdera priekšējā sienā, vidējais LZL līdzsvara apstākļos bija 54,3 ± 23,5 g*h/ml, Cmax bija 6,14 ± 2,48 g/ml un Cmin bija 2,93 ± 1,55 g/ml.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotokscitāti, kā arī vēlīnās embrionālās attīstības pētījumu rezultāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Ilgstoši kancerogenitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti.

Pētījumi ar jūrascūciņām liecina, ka enfuvirtīds var izraisīt vēlīna kontakta palielinātu jutību. Pētījumā žurku modelim par rezistenci pret gripas infekciju tika novērots IFN-γ veidošanas traucējums. Žurkām rezistence pret gripu un streptokoku infekciju bija tikai nedaudz vājināta. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Nātrija karbonāts

Mannīts

Nātrija hidroksīds

Sālsskābe

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pulveris 4 gadi

Šķīdinātājs 4 gadi

Uzglabāšanas laiks pēc šķīdināšanas

Pēc šķīdināšanas: uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 48 h 5 °C temperatūrā, sargājot no gaismas. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 h 2 °C-8 °C temperatūrā, izņemot gadījumu, ja šķīdināšana veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pulveris

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Šķīdinātājs

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pulveris

Flakons:

Aizbāznis:

Pārklājums:

Šķīdinātājs Flakons: Aizbāznis: Pārklājums:

3 ml bezkrāsaina 1. klases stikla flakons liofilizāta aizbāznis, gumija (nesatur lateksu). alumīnija pārklājums ar noņemamu vāciņu.

2 ml bezkrāsaina 1. klases stikla flakons gumijas aizbāznis (nesatur lateksu) alumīnija pārklājums ar noņemamu vāciņu

Iepakojuma lielums

60 flakoni ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai 60 flakoni ar šķīdinātāju

60 3 ml šļirces

60 1 ml šļirces

180 spirta salvetes

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pirms pirmās lietošanas reizes veselības aprūpes speciālistam pacientam jāsniedz norādījumi par Fuzeon lietošanu un ievadi.

Fuzeon drīkst šķīdināt tikai 1,1 ml ūdenī injekcijām. Pacientiem jāpaskaidro, ka flakonam jāpievieno ūdeni injekcijām un tad viegli jāpiesit flakonam ar pirksta galu, kamēr pulveris sāk šķīst. Flakonu nedrīkst kratīt vai griezt otrādi, lai samaisītu zāles – tas izraisīs putošanos. Kad pulveris sāk šķīst, pacients var flakonu nolikt malā, lai ļautu pulverim pilnīgi izšķīst. Var paiet 45 minūtes, kamēr pulveris izšķīst. Pēc injekciju ūdens pievienošanas pacients var viegli grozīt flakonu pirkstos, kamēr pulveris ir pilnīgi izšķīdis, tādējādi mazinot laiku, kas nepieciešams pulvera izšķīšanai. Pirms šķīdums tiek ievilkts šļircē ievadīšanai, pacientam jāapskata flakons, lai pārliecinātos, ka saturs ir pilnīgi izšķīdis un šķīdums ir dzidrs, bez burbuļiem un atsevišķām daļiņām. Ja ir redzamas atsevišķas daļiņas, flakonu nedrīkst lietot, un tas ir jāiznīcina vai jāatnes atpakaļ uz aptieku.

Šķīdinātāja flakons satur 2 ml injekciju ūdens, no kuriem 1,1 ml jāpaņem pulvera šķīdināšanai. Pacientiem jānorāda iznīcināt šķīdinātāja flakonā atlikušo ūdens daudzumu.

Fuzeon nesatur konservantus. Pēc pagatavošanas šķīdums jāinjicē nekavējoties. Ja pagatavoto šķīdumu nevar tūlīt injicēt, tas līdz lietošanai jāglabā ledusskapī un jāizlieto 24 h laikā. Pirms injicēšanas ledusskapī glabātais šķīdums jāsasilda līdz istabas temperatūrai.

1 ml pagatavotā šķīduma jāinjicē zemādā augšdelmā, vēdera priekšējā sienā vai augšstilba priekšējā virsmā. Injekcija jāveic citā vietā nevis tajā, kur veikta iepriekšējā injekcija un kur pašlaik nav reakcijas. Flakons ir piemērots tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/252/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

2003. gada 27. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

2008. gada 27. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas