Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – Zāļu apraksts - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFycompa
ATĶ kodsN03AX22
Vielaperampanel
RažotājsEisai Europe Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Fycompa 2 mg apvalkotās tabletes

Fycompa 4 mg apvalkotās tabletes

Fycompa 6 mg apvalkotās tabletes

Fycompa 8 mg apvalkotās tabletes

Fycompa 10 mg apvalkotās tabletes

Fycompa 12 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Fycompa 2 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 2 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 2 mg tabletē ir 78,5 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Fycompa 4 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 4 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 4 mg tabletē ir 157,0 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Fycompa 6 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 6 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 6 mg tabletē ir 151,0 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Fycompa 8 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 8 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 8 mg tabletē ir 149,0 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Fycompa 10 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 10 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 10 mg tabletē ir 147,0 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Fycompa 12 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 12 mg perampanela (perampanel).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā 12 mg tabletē ir 145,0 mg laktozes (kā monohidrāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Fycompa 2 mg apvalkotās tabletes

Oranža, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E275 vienā pusē un “2” otrā pusē

Fycompa 4 mg apvalkotās tabletes

Sarkana, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E277 vienā pusē un “4” otrā pusē

Fycompa 6 mg apvalkotās tabletes

Sārta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E294 vienā pusē un “6” otrā pusē

Fycompa 8 mg apvalkotās tabletes

Violeta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E295 vienā pusē un “8” otrā pusē

Fycompa 10 mg apvalkotās tabletes

Zaļa, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E296 vienā pusē un “10” otrā pusē

Fycompa 12 mg apvalkotās tabletes

Zila, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iegravētu E297 vienā pusē un “12” otrā pusē

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Fycompa indicēts papildu terapijai parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar epilepsiju.

Fycompa ir indicēts papildu terapijai primāru ģeneralizētu toniski-klonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie un pusaudži

Fycompa jātitrē atbilstoši pacienta individuālajai atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp efektivitāti un panesamību.

Perampanels jālieto vienreiz dienā gulētiešanas laikā.

Parciāli krampji

Ir pierādīts, ka devās no 4 mg dienā līdz 12 mg dienā perampanels ir efektīvs parciālu krampju terapijai.

Ārstēšana ar Fycompa jāsāk ar devu 2 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg dienā (vai nu reizi nedēļā, vai reizi 2 nedēļās, ņemot vērā tālāk tekstā minētos apsvērumus par zāļu pusperiodu) līdz balstdevai no 4 mg dienā līdz 8 mg dienā. Lietojot 8 mg dienā, atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg dienā līdz 12 mg dienā. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nesaīsina

perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar

2 nedēļu intervāliem. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas saīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 1 nedēļas intervāliem.

Primāri ģeneralizēti toniski-kloniski krampji

Perampanela devas 8 mg/dienā ir izrādījušās efektīvas primāru ģeneralizētu tonisku-klonisku lēkmju gadījumā.

Ārstēšana ar Fycompa jāsāk ar devu 2 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg dienā (vai nu reizi nedēļā, vai reizi 2 nedēļās, ņemot vērā tālāk tekstā minētos apsvērumus par zāļu pusperiodu) līdz balstdevai līdz pat 8 mg dienā. Lietojot 8 mg dienā, atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 12 mg dienā, kas var būt efektīva daļai pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nesaīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 2 nedēļu intervāliem. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas

saīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 1 nedēļas intervāliem.

Pārtraukšana

Ārstēšanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski, lai mazinātu krampju atjaunošanās iespējamību. Tomēr, tā kā eliminācijas pusperiods ir garš un attiecīgi koncentrācijas samazināšanās plazmā ir lēna, absolūtas nepieciešamības gadījumā perampanela lietošanu var pārtraukt pēkšņi.

Izlaistas devas

Viena izlaista deva: tā kā perampanela eliminācijas pusperiods ir garš, pacientam jānogaida un nākamā deva jālieto ieplānotajā laikā.

Ja izlaista vairāk nekā 1 deva uz laiku, kas īsāks par 5 eliminācijas pusperiodiem (3 nedēļas pacientiem, kuri nelieto perampanela metabolismu inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (PEL),

1 nedēļa pacientiem, kuri lieto perampanela metabolismu inducējošus PEL (skatīt 4.5. apakšpunktu)), jāapsver iespēja atsākt terapiju no pēdējā devas līmeņa.

Ja pacients perampanelu pārtraucis lietot ilgāk par 5 eliminācijas pusperiodiem, ieteicams ievērot iepriekšējos norādījumus par sākuma devu.

Gados vecāki cilvēki (pēc 65 gadu vecuma)

Fycompa klīniskajos pētījumos par epilepsiju nebija pietiekams skaits dalībnieku pēc 65 gadu vecuma, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija atšķiras no tās, kāda ir jaunākiem cilvēkiem. Drošuma datu analīzē 905 ar perampanelu ārstētiem gados vecākiem cilvēkiem (dubultmaskētos pētījumos, kas veikti citām indikācijām, ne epilepsijai) netika konstatēta ar vecumu saistīta drošuma profila atšķirība. Kopā ar datiem, ka perampanela iedarbībai nav ar vecumu saistītas atšķirības, pētījuma rezultāti liecina, ka devas pielāgošana gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama. Perampanels piesardzīgi jālieto gados vecākiem cilvēkiem, ņemot vērā iespējamo zāļu mijiedarbību pacientiem, kas lieto vairākas zāles (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva jāpalielina, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesamību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem dozēšanu var sākt no 2 mg. Pacientiem deva jāpalielina pa 2 mg ne straujāk kā ik pēc 2 nedēļām atbilstoši panesamībai un efektivitātei.

Perampanela deva pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Perampanela drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Fycompa jālieto vienas perorālas devas veidā pirms gulētiešanas. To var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tablete jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. To nedrīkst sakost, sasmalcināt vai sadalīt. Tabletes nevar precīzi pārdalīt, jo tām nav dalījuma līnijas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kas vairāku indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas zālēm. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un uzvedības riska līmeni. Šā riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz paaugstināta riska iespēju, lietojot perampanelu. Tāpēc jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciska uzvedība, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Nervu sistēmas traucējumi

Perampanels var izraisīt reiboni un miegainību, tāpēc var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Fycompa deva 12 mg dienā var pavājināt progesteronu saturošu hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti; tādā gadījumā Fycompa lietošanas laikā ieteicams izmantot papildu nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kritieni

Ir paaugstināts kritienu risks, it īpaši gados vecākiem cilvēkiem; tā cēlonis nav skaidrs.

Agresija

Ir ziņots par agresīvu un naidīgu izturēšanās veidu pacientiem, kas terapijā saņem perampanelu. Klīniskajos pētījumos par agresiju, dusmām un aizkaitināmību biežāk ziņots gadījumos, kad ar perampanelu ārstētie pacienti saņēma lielākas devas. Vairākums ziņoto gadījumu bija viegli vai mēreni, un pacienti atguvās vai nu spontāni, vai pēc devas pielāgošanas. Tomēr dažiem pacientiem tika novērots draudīgs izturēšanās veids un vēlme nodarīt kaitējumu citiem cilvēkiem vai uzbrukt fiziski (< 1% perampanela klīniskajos pētījumos). Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka gadījumā, ja viņi pamana nozīmīgas pārmaiņas garastāvoklī vai izturēšanās veidā, viņiem nekavējoties jābrīdina veselības aprūpes speciālists. Ja parādās šādi simptomi, perampanela devas ir jāsamazina, bet, ja simptomi ir smagi, perampanela lietošana jāpārtrauc nekavējoties.

Atkarības iespējamība

Jāievēro piesardzība pacientiem, kam agrāk bijusi atkarība no kādas vielas, un jāvēro, vai pacientam nerodas perampanela atkarības simptomi.

Vienlaikus lietotas CYP3A inducējošas pretepilepsijas zāles

Atbildes reakcijas biežums pēc fiksētu devu perampanela pievienošanas bija mazāks, ja pacients vienlaikus saņēma CYP3A enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles (karbamazepīnu, fenitoīnu, okskarbazepīnu), salīdzinājumā ar pacientiem, kas vienlaikus saņēma enzīmu neinducējošas pretepilepsijas zāles. Pacientu reakcija jākontrolē, kad viņiem nomaina enzīmu neinducējošas pretepilepsijas zāles pret enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm un pretēji. Atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības vienā reizē devu var palielināt vai samazināt pa 2 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citas vienlaikus lietotas (ne pretepilepsijas) citohromu P450 inducējošas vai inhibējošas zāles

Pacientiem terapijā pievienojot vai atceļot citohroma P450 induktorus vai inhibitorus, rūpīgi jākontrolē panesamība un klīniskā atbildes reakcija, jo perampanela līmenis plazmā var pazemināties vai paaugstināties; iespējams, attiecīgi būs jāpielāgo perampanela deva.

Fycompa satur laktozi, tāpēc pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes–galaktozes malabsorbciju, šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Fycompa netiek uzskatīts par spēcīgu P450 vai UGT enzīmu induktoru vai inhibitoru (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Konstatēts, ka veselām sievietēm, kas 21 dienu saņēma Fycompa 12 mg devu (bet ne 4 vai 8 mg dienā) vienlaikus ar kombinētu perorālo kontracepcijas līdzekli, samazinājās levonorgestrela iedarbība (vidējie Cmax un AUC rādītāji samazinājās par 40%). Fycompa 12 mg neietekmē etinilestradiola AUC, bet Cmax samazinās par 18%. Tāpēc sievietēm, kam nepieciešams Fycompa 12 mg dienā, jāņem vērā progesteronu saturošu perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitātes samazināšanās un jālieto droša papildu kontracepcijas metode (intrauterīnā sistēma (IUS), prezervatīvs) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fycompa un citu pretepilepsijas līdzekļu mijiedarbība

Iespējamā mijiedarbība starp Fycompa (līdz 12 mg vienreiz dienā) un citiem pretepilepsijas līdzekļiem (PEL) tika izvērtēta klīniskos pētījumos un novērtēta populācijas FK analīzē no četriem apkopotiem 3. fāzes pētījumiem, tostarp pacientiem ar parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem. Šīs mijiedarbības ietekme uz vidējo līdzsvara koncentrāciju apkopota nākamajā tabulā.

Vienlaikus lietotie

PEL ietekme uz Fycompa

Fycompa ietekme uz PEL

PEL

koncentrāciju

koncentrāciju

Karbamazepīns

Samazināšanās 2,75 reizes

Samazināšanās <10%

Klobazāms

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Klonazepāms

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Lamotrigīns

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Levetiracetāms

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Okskarbazepīns

Samazināšanās 1,9 reizes

Pieaugums 35%1)

Fenobarbitāls

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Fenitoīns

Samazināšanās 1,7 reizes

Nav ietekmes

Topiramāts

19% samazināšanās

Nav ietekmes

Valproiskābe

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Zonisamīds

Nav ietekmes

Nav ietekmes

1)Netika novērtēts aktīvais metabolīts monohidroksikarbazepīns.

Tika konstatēts, ka daži pretepilepsijas līdzekļi, kas zināmi kā CYP450 3A enzīmu induktori (karbamazepīns, fenitoīns, okskarbazepīns), palielina perampanela klīrensu un tādējādi samazina perampanela koncentrāciju plazmā. Un otrādi – vienlaikus lietota CYP450 3A enzīmu induktora lietošanas pārtraukšana var palielināt perampanela koncentrāciju plazmā, un var būt nepieciešams samazināt devu.

Pētījumā, kas tika veikts ar veselām personām, karbamazepīns, kas zināms kā spēcīgs enzīmu induktors, par divām trešdaļām pazemināja perampanela līmeni.

Līdzīgi rezultāti tika konstatēti populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā. Fycompa kopējais klīrenss palielinājās, lietojot kopā ar karbamazepīnu (2,75 reizes), fenitoīnu (1,7 reizes) un okskarbazepīnu (1,9 reizes), kas zināmi kā enzīmu metabolisma induktori (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī ietekme jāņem vērā un jākontrolē, pacientu terapijas shēmā pievienojot vai atceļot šos pretepilepsijas līdzekļus.

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma Fycompa līdz 12 mg dienā, Fycompa klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja klonazepāma, levetiracetāma, fenobarbitāla, fenitoīna, topiramāta, zonisamīda, karbamazepīna, klobazāma, lamotrigīna un valproiskābes klīrensu, lietojot perampanela lielāko novērtēto devu (12 mg dienā).

Epilepsijas populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka perampanels par 26% samazina okskarbazepīna klīrensu. Enzīma citosoliskās reduktāzes ietekmē okskarbazepīns ātri metabolizējas par aktīvu metabolītu monohidroksikarbazepīnu. Perampanela ietekme uz monohidroksikarbazepīna koncentrāciju nav zināma.

Perampanela dozēšana jāveic līdz klīniskai iedarbībai neatkarīgi no citiem PEL.

Perampanela ietekme uz CYP3A substrātiem

Veseliem cilvēkiem Fycompa (20 dienas lietojot 6 mg vienreiz dienā) samazināja midazolāma AUC par 13%. Iespējams, ka midazolāma (vai citu jutīgu CYP3A substrātu) iedarbība samazinās vēl vairāk, ja lieto lielākas Fycompa devas.

Citohroma P450 induktoru ietekme uz perampanela farmakokinētiku

Sagaidāms, ka spēcīgi citohroma P450 induktori, piemēram, rifampicīns un asinszāle, samazinās perampanela koncentrāciju, un nav izslēgta iespējama lielāka aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā to klātbūtnē. Konstatēts, ka felbamāts samazina dažu zāļu koncentrāciju un var samazināt arī perampanela koncentrāciju

Citohroma P450 inhibitoru ietekme uz perampanela farmakokinētiku

Veseliem cilvēkiem CYP3A4 inhibitors ketokonazols (10 dienas lietojot 400 mg vienreiz dienā) palielināja perampanela AUC par 20% un pagarināja perampanela eliminācijas pusperiodu par 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Iespējams, ka ietekme ir lielāka, ja perampanelu kombinē ar CYP3A4 inhibitoru, kam ir garāks eliminācijas pusperiods nekā ketokonazolam, vai ja terapija ar inhibitoru ir ilgāka.

Levodopa

Veseliem cilvēkiem Fycompa (19 dienas lietojot 4 mg vienreiz dienā) neietekmēja levodopas Cmax vai AUC.

Alkohols

Farmakodinamikas mijiedarbības pētījumā ar veseliem cilvēkiem konstatēts, ka perampanela ietekme uz tādu darbību, kam nepieciešama veiklība un modrība, kā transportlīdzekļa vadīšana papildināja vai izteikti papildināja alkohola iedarbību. Perampanela vairākas 12 mg devas dienā paaugstināja dusmu, apjukuma un depresijas līmeni, kas novērtēts pēc Profile of Mood State 5 punktu novērtējuma skalas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šo ietekmi var novērot arī tad, ja Fycompa lieto kombinācijā ar citiem centrālo nervu sistēmu (CNS) nomācošiem līdzekļiem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Pusaudžu vecuma pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē 3. fāzes klīniskajos pētījumos nebija ievērojamas atšķirības starp šo populāciju un vispārējo populāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā un kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, Fycompa lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Grūtniecība

Dati par perampanela lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fycompa lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā ir konstatēta perampanela un/vai tā metabolītu izdalīšanās pienā (sīkāk skatīt 5.3. apakšpunktā). Nav zināms, vai perampanels izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Fycompa jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurkām tika konstatēti pagarināti un neregulāri meklēšanās cikli, lietojot lielu devu (30 mg/kg) mātītēm; tomēr šīs izmaiņas neietekmēja fertilitāti un agrīno embrionālo attīstību. Ietekme uz fertilitāti tēviņiem netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Perampanela ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pierādīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fycompa mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Perampanels var izraisīt reiboni un miegainību, tāpēc var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka, lai viņi nevada transportlīdzekli, neapkalpo sarežģītus

mehānismus un neveic nekādas potenciāli bīstamas darbības, pirms nav zināms, vai perampanels ietekmē viņu spēju to veikt (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visos kontrolētos un nekontrolētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar parciāliem krampjiem, 1639 cilvēki saņēma perampanelu, no kuriem 1147 tika ārstēti 6 mēnešus, bet 703 – ilgāk nekā 12 mēnešus.

Kontrolētajā un nekontrolētajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, 114 cilvēki saņēma perampanelu, no kuriem 68 tika ārstēti 6 mēnešus, bet 36 - ilgāk nekā 12 mēnešus.

Blakusparādības, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu

Kontrolētajos 3. fāzes klīniskajos pētījumos par parciāliem krampjiem pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 1,7%, 4,2% un 13,7% pacientu, kas nejaušināti saņēma perampanelu ieteiktajās devās attiecīgi pa 4 mg, 8 mg un 12 mg dienā, un 1,4% pacientu, kas nejaušināti saņēma placebo. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (≥1% perampanelu saņēmušo grupā kopā un vairāk kā placebo), kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija reibonis un miegainība.

Kontrolētajā 3. fāzes klīniskajā pētījumā par primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 4,9% pacientu, kas nejaušināti saņēma 8 mg perampanela, un 1,2% pacientu, kas nejaušināti saņēma placebo. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (≥2% perampanelu saņēmušo grupā un vairāk kā placebo), kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija reibonis.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Blakusparādības, kas tika konstatētas pēc Fycompa klīnisko pētījumu pilnas drošuma datubāzes pārskatīšanas, nākamajā tabulā uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un rašanās biežumam. Blakusparādību klasificēšanai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Samazināta ēstgriba

 

 

 

Pastiprināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

 

Agresija

Domas par

 

 

Dusmas

pašnāvību

 

 

Nemiers

Pašnāvības

 

 

Apjukuma stāvoklis

mēģinājums

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Ataksija

 

 

Miegainība

Dizartrija

 

 

 

Līdzsvara traucējumi

 

 

 

Uzbudināmība

 

Acu bojājumi

 

Diplopija

 

 

 

Redzes miglošanās

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Vertigo

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Slikta dūša

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Muguras sāpes

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Gaitas traucējumi

 

 

 

Nogurums

 

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

pieaugums

 

Traumas, saindēšanās un ar

 

Kritieni

 

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu datubāze par 196 pusaudžiem, kas dubultmaskētos pētījumos par parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem saņēma perampanelu, rāda, ka vispārējais drošuma profils pusaudžiem bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem, izņemot agresiju, ko pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par perampanela pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Ziņojumā par tīšu pārdozēšanu, ko varētu būt izraisījusi līdz 264 mg liela deva, pacientam bija psihiskā stāvokļa izmaiņas, uzbudinājums un agresīva uzvedība, kas izzuda bez sekām. Nav specifiska antidota pret perampanela iedarbību. Pacientam tiek indicēta vispārēja uzturoša ārstēšana, kā arī dzīvībai svarīgo pazīmju pārraudzība un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Tā kā perampanela eliminācijas pusperiods ir garš, šo zāļu izraisītā iedarbība var būt ilgstoša. Zemā renālā klīrensa dēļ maz ticams, ka tādi īpaši pasākumi kā piespiedu diurēze, dialīze vai hemoperfūzija sniegs kādu labumu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX22

Darbības mehānisms

Perampanels ir pirmais šīs klases selektīvais, jonotropās α-amino-3-hidroksi-5-metil-4- izoksazolpropionskābes (AMPS) glutamāta receptoru nekonkurējošs antagonists postsinaptiskajos neironos. Glutamāts ir primārais ierosinošais centrālās nervu sistēmas neiromediators centrālajā nervu sistēmā un ir saistīts ar daudziem neiroloģiskiem traucējumiem, ko izraisa neironu pārierosināšana. Tiek uzskatīts, ka glutamāta ierosinātā AMPS receptoru aktivācija ir atbildīga par visātrāko ierosinošo sinaptisko pārvadi galvas smadzenēs. In vitro pētījumos perampanels nekonkurēja ar AMPS par saistīšanos pie AMPS receptoriem, bet perampanela saistīšanos aizvietoja nekonkurējošie AMPS receptoru antagonisti, kas liecina, ka perampanels ir nekonkurējošs AMPS receptoru antagonists.

In vitro perampanels kavēja AMPS inducēto (bet ne NMDA inducēto) intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos. In vivo perampanels ievērojami pagarināja laiku līdz krampju attīstībai AMPS inducēto krampju modelī.

Precīzs perampanela pretepileptiskās darbības mehānisms cilvēka organismā vēl nav pilnībā noskaidrots.

Farmakodinamiskā iedarbība

Farmakokinētikas–farmakodinamikas (efektivitātes) analīzi veica, pamatojoties uz 3 efektivitātes pētījumu apvienoto datu analīzi par parciāliem krampjiem. Farmakokinētikas–farmakodinamikas (efektivitātes) analīzi veica arī vienā efektivitātes pētījumā par primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem. Abās analīzēs perampanela iedarbība korelēja ar krampju lēkmju biežuma samazināšanos.

Psihomotorās spējas.

Viena un vairākas devas pa 8 mg un 12 mg veseliem brīvprātīgajiem ietekmēja psihomotorās spējas no devas atkarīgā veidā. Perampanela ietekme uz tādu sarežģītu darbību kā transportlīdzekļa vadīšana papildināja vai izteikti papildināja alkohola iedarbību. Psihomotorās spējas sākotnējā līmenī atjaunojās 2 nedēļās pēc perampanela lietošanas pārtraukšanas.

Kognitīvā funkcija

Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem modrības un atmiņas novērtējumā, izmantojot standarta novērtējumu testus, netika novērota perampanela ietekme ne pēc vienas, ne vairākām perampanela devām līdz 12 mg dienā.

Ar placebo kontrolētā pētījumā pusaudžu vecuma pacientiem nozīmīgas izmaiņas izziņas spējās attiecībā pret placebo saņēmušajiem, nosakot ar Kognitīvās funkcijas novērtējuma zāļu izpētē (Cognitive Drug Research, CDR) sistēmas vispārējo izziņas spēju skalu (Global Cognition Score), lietojot perampanelu, nenovēroja. Atklātajā pagarinājumā pēc 52 nedēļu ilgas ārstēšanas ar perampanelu nozīmīgas izmaiņas vispārējā CDR sistēmas skalā nenovēroja (skatīt 5.1. apakšpunktu, sadaļu “Pediatriskā populācija”).

Modrība un garastāvoklis

Modrības līmenis (ierosinātais) veseliem cilvēkiem pazeminājās no devas atkarīgā veidā, lietojot no 4 līdz 12 mg perampanela dienā. Garastāvoklis pasliktinājās tikai pēc 12 mg devas dienā; garastāvokļa izmaiņas bija nelielas un atspoguļoja vispārēju modrības samazināšanos. Perampanela vairākas 12 mg devas dienā pastiprināja arī alkohola ietekmi uz modrību un veiklību un paaugstināja dusmu, apjukuma un depresijas līmeni, kas novērtēts pēc Profile of Mood State 5 punktu novērtējuma skalas.

Sirds elektrofizioloģija

Ja perampanelu lietoja līdz 12 mg dienā, tas nepagarināja QT intervālu un tam nebija no devas atkarīgas vai klīniski svarīgas ietekmes uz QRS ilgumu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Parciāli krampji

Perampanela efektivitāte parciālu krampju gadījumā tika pierādīta trijos 19 nedēļu papildu terapijas, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos daudzcentru pētījumos pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem. Pacientiem bija parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, un tie nebija pietiekami kontrolēti ne ar vienu no trim papildu PEL. Bija nepieciešams, lai 6 nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem būtu vairāk nekā piecas krampju lēkmes ar vairāk nekā 25 dienas ilgu bezkrampju periodu. Šajos trijos pētījumos pacientiem vidējais epilepsijas ilgums bija apmēram 21,06 gadi. No 85,3% līdz 89,1% pacientu lietoja divus vai trīs papildu PEL ar vienlaicīgu n. vagus stimulēšanu vai bez tās.

Divos pētījumos (304. un 305. pētījumā) perampanela devas 8 mg un 12 mg dienā salīdzināja ar placebo, bet trešajā pētījumā (306. pētījumā) perampanela devas 2 mg, 4 mg un 8 mg dienā salīdzināja ar placebo. Visos trijos pētījumos pēc 6 nedēļas ilgas sākotnējās fāzes, lai noteiktu sākotnējo krampju biežumu pirms randomizācijas, pacienti tika nejaušināti iekļauti, un notika titrācija līdz randomizētajai devai. Titrēšanas fāzes laikā visos trijos pētījumos terapija tika sākta ar 2 mg dienā, ik nedēļu palielinot to pa 2 mg dienā līdz mērķa devai. Cilvēkiem, kam radās nepanesamas blakusparādības, tika saglabāta tā pati deva vai deva tika samazināta līdz iepriekšējai panesamajai devai. Visos trīs

pētījumos titrēšanas fāzei sekoja 13 nedēļas ilga balstdevas fāze, kuras laikā pacientiem tika saglabāta stabila perampanela deva.

Summārie 50% atbildes reakcijas rādītāji bija placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% un 12 mg 35%. Statistiski ticama ietekme uz kampju biežuma samazināšanos 28 dienās (no sākotnējā līdz terapijas fāzei), salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota, lietojot perampanelu devās pa 4 mg dienā

(306. pētījums), 8 mg dienā (304., 305. un 306. pētījums) un 12 mg dienā (304. un 305. pētījums). Lietojot kombinācijā ar enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm, 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits 4 mg, 8 mg un 12 mg grupās attiecīgi bija 23,0%, 31,5% un 30,0%, bet, lietojot perampanelu kombinācijā ar enzīmu neinducējošām pretepilepsijas zālēm, tas attiecīgi bija 33,3%, 46,5% un 50,0%. Šie pētījumi pierādīja, ka perampanela lietošana vienreiz dienā devās no 4 mg līdz 12 mg kā papildu terapija šajā populācijā ir ievērojami efektīvāka nekā placebo.

Placebo kontrolētu pētījumu dati liecina, ka krampju kontroles uzlabošanos novēro, lietojot perampanelu vienreiz dienā pa 4 mg, un šis ieguvums pieaug, ja devu palielina līdz 8 mg dienā. Netika novērots efektivitātes ieguvums, vispārējā populācijā lietojot 12 mg devu, salīdzinājumā ar 8 mg devu. Ieguvums, lietojot 12 mg devu, tika novērots dažiem pacientiem, kas panesa 8 mg devu, un gadījumā, ja klīniskā reakcija uz šo devu bija nepietiekama. Krampju biežuma klīniski nozīmīga uzlabošanās attiecībā pret placebo tika panākta jau terapijas otrajā nedēļā, kad pacientu dienas deva bija 4 mg.

Klīniskajos pētījumos 1,7–5,8% pacientu, kas lietoja perampanelu, krampji izzuda 3 mēnešus ilgajā balstdevas periodā, salīdzinot ar 0–1,0% placebo grupā.

Atklāts pagarinājuma pētījums

Deviņdesmit septiņi procenti pacientu, kas pabeidza randomizētos pētījumus par pacientiem ar parciāliem krampjiem, tika iekļauti atklātā pagarinājuma pētījumā (n=1186). Pacientiem no randomizētā pētījuma terapija tika pārveidota uz perampanelu 16 nedēļu laikā, kam sekoja ilgstošs balstdevas periods (≥1 gads). Vidējā caurmēra dienas deva bija 10,05 mg.

Primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji

Perampanela kā papildu terapija pacientiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju, kam ir primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji, tika pierādīta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (332. pētījumā). Kritērijiem dalībai pētījumā atbilstošus pacientus, kas lietoja 1–3 PEL stabilā devā un kam 8 nedēļas ilgā sākotnējā periodā bija vismaz

3 primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji, nejaušināti iekļāva perampanela vai placebo grupā. Populāciju veidoja 164 pacienti (perampanels N=82, placebo N=82). Pacientiem devu titrēja četras nedēļas, līdz sasniedza mērķa devu 8 mg dienā vai lielāko panesamo devu, un ar titrēšanas perioda beigās sasniegto pēdējo devas līmeni viņus ārstēja vēl 13 nedēļas. Kopējais ārstēšanas periods bija 17 nedēļas. Pētījuma zāles deva reizi dienā.

50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem balstdevas periodā bija ievērojami lielāks perampanela grupā (58,0%) nekā placebo grupā (35,8%), P=0,0059. Lietojot kombinācijā ar enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm, 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits bija 22,2%, bet, lietojot perampanelu kombinācijā ar enzīmu neinducējošām pretepilepsijas zālēm, tas bija 69,4%. Perampanelu saņemošo pacientu, kas lietoja enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles, skaits bija neliels (n=9). Mediānās procentuālās primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju biežuma izmaiņas 28 dienās titrēšanas un balstdevas periodā (kopā) salīdzinājumā ar periodu pirms randomizācijas bija lielākas perampanela grupā (-76,5%) nekā placebo grupā (-38,4%), P<0,0001. Klīniskajos pētījumos 3 mēnešus ilgajā balstdevas periodā 30,9% (25/81) pacientu, kas lietoja perampanelu, PĢTK krampji izzuda, salīdzinot ar 12,3% (10/81) placebo grupā.

Citi ģeneralizētu krampju apakštipi

Perampanela efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem ar miokloniskajiem krampjiem, nav pierādīts. Pieejamie dati ir nepietiekami, lai izdarītu secinājumus.

Perampanela efektivitāte, ārstējot Petit mal lēkmes, nav pierādīta.

332. pētījumā par pacientiem ar PĢTK krampjiem ar vienlaicīgiem miokloniskajiem krampjiem no krampjiem atbrīvojās 16,7% (4/24) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 13,0% (3/23) placebo lietotāju. Pacientiem ar vienlaicīgām Petit mal lēkmēm tās izzuda 22,2% (6/27) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 12,1% (4/33) placebo lietotāju. No visu veidu krampjiem un lēkmēm atbrīvojās 23,5% (19/81) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 4,9% (4/81) placebo lietotāju.

Atklāta pagarinājuma fāze

No 140 pacientiem, kas pabeidza 332. pētījumu, 114 pacienti (81,4%) iesaistījās pagarinājuma fāzē. Pacientiem no randomizētā pētījuma terapijas līdzeklis uz perampanelu tika mainīts 6 nedēļās, kam sekoja ilgstošs balstdevas periods (≥1 gads). Pagarinājuma fāzē 73,7% pacientu saņēma par 4–8 mg dienā lielāku modālu perampanela dienas devu, bet 16,7% – par 8–12 mg dienā lielāku modālu dienas devu. Pagarinājuma fāzē PĢTK krampju biežuma samazināšanos par vismaz 50% novēroja 65,9% pacientu pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas (salīdzinājumā ar sākotnējo krampju biežumu pirms perampanela lietošanas). Šie dati atbilda datiem par krampju biežuma procentuālo izmaiņu un pierādīja, ka 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits ar PĢTK vispārīgi bija stabils laikā no apmēram 26. nedēļas līdz 2. gada beigām. Līdzīgus rezultātus ieguva, novērtējot visas krampju lēkmes un Petit mal lēkmes salīdzinājumā ar miokloniskiem krampjiem laika gaitā.

Pāriešana uz monoterapiju

Retrospektīvā klīniskās prakses pētījumā 51 pacients ar epilepsiju, kas perampanelu saņēma kā papildterapiju, pārgāja uz perampanela monoterapiju. Lielākajai daļai šo pacientu anamnēzē ir bijušas parciālas krampju lēkmes. Nākamajos mēnešos 14 no šiem pacientiem (27%) atgriezās pie papildterapijas. 34 (trīsdesmit četri) pacienti tika novēroti vismaz 6 mēnešus, un 24 no šiem pacientiem (71%) turpināja lietot perampanelu monoterapijā vismaz 6 mēnešus. 10 (desmit) pacienti tika novēroti vismaz 18 mēnešus, un 3 no šiem pacientiem (30%) turpināja lietot perampanelu monoterapijā vismaz 18 mēnešus.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Fycompa vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rezistentas epilepsijas (ar lokalizāciju saistītas un ar vecumu saistītas epilepsijas sindromu) terapijai (informāciju par lietošanu pusaudžiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Trijos pivotālos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos tika iekļauti 143 pusaudži 12–18 gadu vecumā. Par šiem pusaudžiem iegūtie rezultāti bija līdzīgi pieaugušo populācijā novērotajiem.

332. pētījumā tika iekļauti 22 pusaudži 12–18 gadu vecumā. Par šiem pusaudžiem iegūtie rezultāti bija līdzīgi pieaugušo populācijā novērotajiem.

Tika veikts 19 nedēļu ilgs randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar atklātu pagarinājuma fāzi (235. pētījums), lai novērtētu Fycompa (mērķa devas diapazons no 8 līdz 12 mg vienreiz dienā) kā papildu terapijas īslaicīgu ietekmi uz izziņas spējām 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pusaudžu vecuma pacientiem vecumā no 12 līdz mazāk par 18 gadiem ar nepietiekami kontrolētiem parciāliem krampjiem. Kognitīvo funkciju novērtēja ar Kognitīvās funkcijas novērtējuma zāļu izpētē (CDR) sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalu, kas ir kompleksa skala, ko veido 5 sadaļas, pārbaudot uzmanības spēju, uzmanības nepārtrauktību, epizodiskas sekundārās atmiņas kvalitāti, darba atmiņas kvalitāti un atmiņas ātrumu. Vidējās izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz dubultmaskētās ārstēšanas beigām (19 nedēļas) CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalā bija 1,1 (7,14) placebo grupā un (mīnus) –1,0 (8,86) perampanela grupā, atšķirība starp ārstēšanas grupām: LS vidējie rādītāji (95% TI) = (mīnus) –2,2 (–5,2, 0,8). Atšķirība starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīga

(p = 0,145). CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalas rādītāji pētījuma sākumā placebo un perampanela grupā bija attiecīgi 41,2 (10,7) un 40,8 (13,0). Pacientiem, kuri atklātajā pagarinājumā lietoja perampanelu, (n = 112), vidējās izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz atklātās ārstēšanas beigām (52 nedēļas) CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalā bija (mīnus) –1,0 (9,91). Tās nebija statistiski nozīmīgas (p = 0,96). Pēc ne ilgāk par 52 nedēļu ārstēšanas ar perampanelu (n = 114)

ietekmi uz kaulu augšanu nenovēroja. Ietekmi uz ķermeņa masu, augumu un dzimumattīstību pēc ne ilgāk par 104 nedēļu ārstēšanas nenovēroja (n = 114).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Perampanela farmakokinētika pētīta veseliem pieaugušiem cilvēkiem (vecuma diapazonā no 18 līdz 79 gadiem), pieaugušajiem un pusaudžiem ar parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, pieaugušajiem ar Parkinsona slimību, pieaugušajiem ar diabētisku neiropātiju, pieaugušajiem ar multiplo sklerozi un cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas perampanels viegli uzsūcas, un nekas neliecina par izteiktu pirmā loka metabolismu. Perampanela tablešu lietošana ar maltīti, kurai ir augsts tauku saturs, neietekmē perampanela maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vai kopējo koncentrāciju (AUC0-inf). Tmax kavējās par apmēram 1 stundu, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.

Izkliede

In vitro pētījumu dati liecina, ka apmēram 95% perampanela saistās ar plazmas proteīniem.

In vitro pētījumi liecina, ka perampanels nav organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1 un 1B3, organisko anjonu transportētāju (OAT) 1, 2, 3 un 4, organisko katjonu transportētāju (OCT) 1, 2 un 3, kā arī izplūdes transportētāja P-glikoproteīna un krūts vēža rezistences proteīna (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) substrāts vai būtisks inhibitors.

Biotransformācija

Perampanels intensīvi metabolizējas primārās oksidācijas un secīgas glikuronidācijas ceļā. Perampanela metabolisma mediators galvenokārt ir CYP3A, jo tā rāda klīnisko pētījumu rezultāti par veseliem pieaugušajiem, kam ievadīja radioaktīvi iezīmētu perampanelu, un apliecina pētījumi

in vitro, izmantojot rekombinantos cilvēka CYP un cilvēka aknu mikrosomas.

Pēc radioaktīvi iezīmēta perampanela ievadīšanas plazmā tika konstatētas tikai perampanela metabolītu pēdas.

Eliminācija

Pēc radioaktīvi iezīmēta perampanela devas ievadīšanas astoņiem pieaugušajiem vai gados vecākiem cilvēkiem apmēram 30% no atgūtās radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, bet 70% fēcēs. Urīnā un fēcēs atgūtā radioaktivitāte sastāvēja galvenokārt no oksidatīvu un konjugētu metabolītu maisījuma. Populācijas farmakokinētikas analīzē, apkopojot datus no 19 1. fāzes pētījumiem, perampanela caurmēra t1/2 bija 105 stundas. Lietojot kombinācijā ar spēcīgu CYP3A induktoru karbamazepīnu, caurmēra t1/2 bija 25 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Veseliem cilvēkiem perampanela koncentrācija plazmā palielinājās tieši proporcionāli ievadītajai devai 2–12 mg diapazonā. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, tika konstatēta lineāra saistība starp devu un perampanela koncentrāciju plazmā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Perampanela farmakokinētika pēc vienas 1 mg devas tika novērtēta 12 cilvēkiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi Child-Pugh A un B), salīdzinot ar 12 veseliem, demogrāfiski atbilstīgiem cilvēkiem. Nesaistīta perampanela vidējais šķietamais klīrenss cilvēkiem ar viegliem traucējumiem bija 188 ml/min, salīdzinot ar 338 ml/min atbilstošā kontroles grupā, bet cilvēkiem ar mēreniem traucējumiem tas bija 120 ml/min, salīdzinot ar 392 ml/min atbilstošā kontroles grupā. t1/2 bija garāks cilvēkiem ar viegliem traucējumiem (306 h vs. 125 h) un cilvēkiem ar vidēji smagiem traucējumiem (295 h vs. 139 h), salīdzinot ar veseliem, demogrāfiski atbilstošiem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Perampanela farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem formāli nav novērtēta. Perampanela eliminācija notiek gandrīz vienīgi metabolisma ceļā, kam seko strauja metabolītu izdalīšanās ar urīnu; perampanela metabolīti plazmā konstatēti tikai atlieku daudzumos. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuriem kreatinīna klīrenss bija 39– 160 ml/min un kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, kreatinīna klīrenss neietekmēja perampanela klīrensu. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, sākotnējais kreatinīna klīrenss neietekmēja perampanela klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, perampanela klīrenss sievietēm (0,54 l/h) bija par 18% zemāks nekā vīriešiem (0,66 l/h).

Gados vecāki cilvēki (pēc 65 gadu vecuma)

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem (vecuma diapazonā no

12 līdz 74 gadiem) un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem (vecuma diapazonā no 12 līdz 58 gadiem), kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 vai

12 mg perampanela dienā, netika konstatēts, ka vecums būtiski ietekmētu perampanela klīrensu. Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pusaudžu vecuma pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, apkopojot datus no 2. un 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem, nebija ievērojamas atšķirības starp šo populāciju un vispārējo populāciju.

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro

Zāles metabolizējošo enzīmu inhibēšana

Cilvēka aknu mikrosomās perampanelam (30 µmol/l) bija vāja inhibējoša ietekme uz CYP2C8 un UGT1A9 no galvenajiem aknu CYP un UGT.

Zāles metabolizējošo enzīmu inducēšana

Salīdzinot ar pozitīvām kontroles vielām (tostarp fenobarbitālu, rifampicīnu), tika konstatēts, ka perampanels vāji inducē CYP2B6 (30 µmol/l) un CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) no galvenajiem aknu CYP un UGT kultivētos cilvēka hepatocītos.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klīniskajos pētījumos blakusparādības netika novērotas, bet pētījumos ar dzīvniekiem tās tika novērotas, ja lietoja devas, kas līdzīgas klīniskajām devām, un iespējamā klīniskā nozīmība bija tāda, kā aprakstīts nākamajās rindkopās.

Fertilitātes pētījumos ar žurkām tika konstatēti pagarināti un neregulāri meklēšanās cikli, lietojot maksimālo panesamo devu (30 mg/kg) mātītēm; tomēr šīs izmaiņas neietekmēja fertilitāti un agrīno embrionālo attīstību. Netika novērota ietekme uz fertilitāti tēviņiem.

Izdalīšanās mātītes pienā žurkām tika izmērīta 10 dienas pēc dzemdībām. Līmenis sasniedza maksimālo pēc 1 stundas un 3,65 reizes pārsniedza līmeni plazmā.

Pirmsdzemdību un pēcdzemdību attīstības toksicitātes pētījumos žurkām, lietojot mātītei toksiskas devas, tika novērotas patoloģiskas dzemdības un aprūpēšanas stāvoklis, palielinājās nedzīvu dzimušo pēcnācēju skaits. Pēcnācēja uzvedības un reproduktīvā attīstība netika ietekmēta, bet daži fiziskās attīstības parametri bija nedaudz aizkavēti, kas, iespējams, ir perampanela sekundārās farmakoloģiskās ietekmes uz CNS dēļ. Placentas caurlaidība bija zema; auglī tika konstatēti 0,09% no ievadītās devas vai mazāk.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati liecina, ka perampanels nav genotoksisks un tam nav kancerogenitātes potenciāla. Ievadot maksimālās panesamās devas žurkām un pērtiķiem, radās farmakoloģiski izraisītas ietekmes CNS klīniskās pazīmes un samazināta terminālā ķermeņa masa. Nebija izmaiņu, kas būtu tieši attiecināmas uz perampanela klīnisko patoloģiju vai histopatoloģiju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Fycompa 2 mg, 4 mg apvalkotās tabletes

Kodols

Laktozes monohidrāts

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Povidons K-29/32

Magnija stearāts (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg apvalkotās tabletes

Kodols

Laktozes monohidrāts

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Povidons K-29/32

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts (E470b)

Fycompa 2 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze 2910

Talks

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Fycompa 4 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze 2910

Talks

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Fycompa 6 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze 2910

Talks

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Fycompa 8 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze 2910

Talks

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Fycompa 10 mg apvalkotās tabletes

Apvalks Hipromeloze 2910 Talks

Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

FD&C zilais #2 indigo karmīna-alumīnija krāsviela (E132)

Fycompa 12 mg apvalkotās tabletes

Apvalks Hipromeloze 2910 Talks

Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)

FD&C zilais #2 indigo karmīna-alumīnija krāsviela (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri

Fycompa 2 mg apvalkotās tabletes

Iepakojums pa 7 tikai pirmajai dozēšanas nedēļai, 28 un 98.

Fycompa 4 mg apvalkotās tabletes

4 mg – iepakojumi pa 7, 28, 84 un 98

Fycompa 6 mg apvalkotās tabletes

6 mg – iepakojumi pa 7, 28, 84 un 98

Fycompa 8 mg apvalkotās tabletes

8 mg – iepakojumi pa 7, 28, 84 un 98

Fycompa 10 mg apvalkotās tabletes 10 mg – iepakojumi pa 7, 28, 84 un 98

Fycompa 12 mg apvalkotās tabletes 12 mg – iepakojumi pa 7, 28, 84 un 98

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Lielbritānija

tel.: +44 (0)208 600 1400 fakss: +44 (0)208 600 1401 e-pasts: EUmedinfo@eisai.net

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/776/001-023

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 23/07/2012

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. 6. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fycompa 0,5 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 0,5 mg perampanela (perampanel).

Katrā 340 ml pudelē ir 170 mg perampanela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 175 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Balta vai pelēkbalta suspensija

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Fycompa indicēts papildu terapijai parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar epilepsiju.

Fycompa ir indicēts papildu terapijai primāru ģeneralizētu toniski-klonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Fycompa jātitrē atbilstoši pacienta individuālajai atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp efektivitāti un panesamību.

Perampanela suspensija jālieto vienreiz dienā gulētiešanas laikā.

To var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm, bet labāk vienmēr vienādos apstākļos. Tabletes nomaiņa pret suspensiju un pretēji veicama piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Parciāli krampji

Ir pierādīts, ka devās no 4 mg dienā līdz 12 mg dienā perampanels ir efektīvs parciālu krampju terapijai.

Ārstēšana ar Fycompa jāsāk ar devu 2 mg dienā (4 ml dienā). Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg (4 ml) dienā (vai nu reizi nedēļā, vai reizi 2 nedēļās, ņemot vērā tālāk tekstā minētos apsvērumus par zāļu pusperiodu) līdz balstdevai no 4 mg dienā (8 ml dienā) līdz 8 mg dienā (16 ml dienā). Lietojot 8 mg dienā (16 ml dienā), atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg dienā (4 ml dienā) līdz 12 mg dienā (24 ml dienā). Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nesaīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 2 nedēļu intervāliem. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas saīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt

4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 1 nedēļas intervāliem.

Primāri ģeneralizēti toniski-kloniski krampji

Perampanela devas 8 mg/dienā ir izrādījušās efektīvas primāru ģeneralizētu tonisku-klonisku lēkmju gadījumā.

Ārstēšana ar Fycompa jāsāk ar devu 2 mg dienā (4 ml dienā). Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt pa 2 mg (4 ml) dienā (vai nu reizi nedēļā, vai reizi 2 nedēļās, ņemot vērā tālāk tekstā minētos apsvērumus par zāļu pusperiodu) līdz balstdevai līdz pat 8 mg dienā (16 ml dienā). Lietojot 8 mg dienā (16 ml dienā), atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 12 mg dienā (24 ml dienā), kas var būt efektīva daļai pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nesaīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 2 nedēļu intervāliem. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas saīsina perampanela eliminācijas pusperiodu (skatīt 4.5. apakšpunktu), devu nedrīkst titrēt biežāk kā ar 1 nedēļas intervāliem.

Pārtraukšana

Ārstēšanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski, lai mazinātu krampju atjaunošanās iespējamību. Tomēr, tā kā eliminācijas pusperiods ir garš un attiecīgi koncentrācijas samazināšanās plazmā ir lēna, absolūtas nepieciešamības gadījumā perampanela lietošanu var pārtraukt pēkšņi.

Izlaistas devas

Viena izlaista deva: tā kā perampanela eliminācijas pusperiods ir garš, pacientam jānogaida un nākamā deva jālieto ieplānotajā laikā.

Ja izlaista vairāk nekā 1 deva uz laiku, kas īsāks par 5 eliminācijas pusperiodiem (3 nedēļas pacientiem, kuri nelieto perampanela metabolismu inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (PEL),

1 nedēļa pacientiem, kuri lieto perampanela metabolismu inducējošus PEL (skatīt 4.5. apakšpunktu)), jāapsver iespēja atsākt terapiju no pēdējā devas līmeņa.

Ja pacients perampanelu pārtraucis lietot ilgāk par 5 eliminācijas pusperiodiem, ieteicams ievērot iepriekšējos norādījumus par sākuma devu.

Gados vecāki cilvēki (pēc 65 gadu vecuma)

Fycompa klīniskajos pētījumos par epilepsiju nebija pietiekams skaits dalībnieku pēc 65 gadu vecuma, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija atšķiras no tās, kāda ir jaunākiem cilvēkiem. Drošuma datu analīzē 905 ar perampanelu ārstētiem gados vecākiem cilvēkiem (dubultmaskētos pētījumos, kas veikti citām indikācijām, ne epilepsijai) netika konstatēta ar vecumu saistīta drošuma profila atšķirība. Kopā ar datiem, ka perampanela iedarbībai nav ar vecumu saistītas atšķirības, pētījuma rezultāti liecina, ka devas pielāgošana gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama. Perampanels piesardzīgi jālieto gados vecākiem cilvēkiem, ņemot vērā iespējamo zāļu mijiedarbību pacientiem, kas lieto vairākas zāles (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva jāpalielina, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesamību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem dozēšanu var sākt no 2 mg (4 ml). Pacientiem deva jāpalielina pa 2 mg (4 ml) ne straujāk kā ik pēc 2 nedēļām atbilstoši panesamībai un efektivitātei.

Perampanela deva pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Perampanela drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Fycompa paredzēts iekšķīgai lietošanai.

Sagatavošana: pudelē iespiežamais adapteris (PIBA), kas ir komplektā zāļu kastītē, pirms lietošanas cieši jāievieto pudeles kaklā, kur tam jāpaliek visu pudeles lietošanas laiku. Šļirce perorālai ievadīšanai jāievieto PIBA, un deva jāizsūc no apgāztas pudeles. Vāciņš pēc katras lietošanas reizes jāuzliek atpakaļ. Vāciņš nevainojami der arī tad, kad ir ievietots PIBA.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Domas par pašnāvību

Ir ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kas vairāku indikāciju dēļ ārstēti ar pretepilepsijas zālēm. Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un uzvedības riska līmeni. Šā riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz paaugstināta riska iespēju, lietojot perampanelu. Tāpēc jākontrolē, vai pacientiem nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciska uzvedība, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Nervu sistēmas traucējumi

Perampanels var izraisīt reiboni un miegainību, tāpēc var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Fycompa deva 12 mg dienā var pavājināt progesteronu saturošu hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti; tādā gadījumā Fycompa lietošanas laikā ieteicams izmantot papildu nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kritieni

Ir paaugstināts kritienu risks, it īpaši gados vecākiem cilvēkiem; tā cēlonis nav skaidrs.

Agresija

Ir ziņots par agresīvu un naidīgu izturēšanās veidu pacientiem, kas terapijā saņem perampanelu. Klīniskajos pētījumos par agresiju, dusmām un aizkaitināmību biežāk ziņots gadījumos, kad ar perampanelu ārstētie pacienti saņēma lielākas devas. Vairākums ziņoto gadījumu bija viegli vai mēreni, un pacienti atguvās vai nu spontāni, vai pēc devas pielāgošanas. Tomēr dažiem pacientiem tika novērots draudīgs izturēšanās veids un vēlme nodarīt kaitējumu citiem cilvēkiem vai uzbrukt fiziski (< 1% perampanela klīniskajos pētījumos). Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka gadījumā, ja viņi pamana nozīmīgas pārmaiņas garastāvoklī vai izturēšanās veidā, viņiem nekavējoties jābrīdina veselības aprūpes speciālists. Ja parādās šādi simptomi, perampanela devas ir jāsamazina, bet, ja simptomi ir smagi, perampanela lietošana jāpārtrauc nekavējoties.

Atkarības iespējamība

Jāievēro piesardzība pacientiem, kam agrāk bijusi atkarība no kādas vielas, un jāvēro, vai pacientam nerodas perampanela atkarības simptomi.

Vienlaikus lietotas CYP3A inducējošas pretepilepsijas zāles

Atbildes reakcijas biežums pēc fiksētu devu perampanela pievienošanas bija mazāks, ja pacients vienlaikus saņēma CYP3A enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles (karbamazepīnu, fenitoīnu, okskarbazepīnu), salīdzinājumā ar pacientiem, kas vienlaikus saņēma enzīmu neinducējošas pretepilepsijas zāles. Pacientu reakcija jākontrolē, kad viņiem nomaina enzīmu neinducējošas pretepilepsijas zāles pret enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm un pretēji. Atkarībā no individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības vienā reizē devu var palielināt vai samazināt pa 2 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citas vienlaikus lietotas (ne pretepilepsijas) citohromu P450 inducējošas vai inhibējošas zāles

Pacientiem terapijā pievienojot vai atceļot citohroma P450 induktorus vai inhibitorus, rūpīgi jākontrolē panesamība un klīniskā atbildes reakcija, jo perampanela līmenis plazmā var pazemināties vai paaugstināties; iespējams, attiecīgi būs jāpielāgo perampanela deva.

Sorbīts

Fycompa satur sorbītu (E420), tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Jāievēro piesardzība, lietojot Fycompa suspensiju iekšķīgai lietošanai kopā ar citām sorbītu saturošām pretepilepsijas zālēm, jo, lietojot to kopā ar vairāk nekā 1 gramu sorbīta, var tikt ietekmēta dažu zāļu uzsūkšanās.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Fycompa netiek uzskatīts par spēcīgu P450 vai UGT enzīmu induktoru vai inhibitoru (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Konstatēts, ka veselām sievietēm, kas 21 dienu saņēma Fycompa 12 mg devu (bet ne 4 vai 8 mg dienā) vienlaikus ar kombinētu perorālo kontracepcijas līdzekli, samazinājās levonorgestrela iedarbība (vidējie Cmax un AUC rādītāji samazinājās par 40%). Fycompa 12 mg neietekmē etinilestradiola AUC, bet Cmax samazinās par 18%. Tāpēc sievietēm, kam nepieciešams Fycompa 12 mg dienā, jāņem vērā progesteronu saturošu perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitātes samazināšanās un jālieto droša papildu kontracepcijas metode (intrauterīnā sistēma (IUS), prezervatīvs) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fycompa un citu pretepilepsijas līdzekļu mijiedarbība

Iespējamā mijiedarbība starp Fycompa (līdz 12 mg vienreiz dienā) un citiem pretepilepsijas līdzekļiem (PEL) tika izvērtēta klīniskos pētījumos un novērtēta populācijas FK analīzē no četriem apkopotiem 3. fāzes pētījumiem, tostarp pacientiem ar parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem. Šīs mijiedarbības ietekme uz vidējo līdzsvara koncentrāciju apkopota nākamajā tabulā.

Vienlaikus lietotie

PEL ietekme uz Fycompa

Fycompa ietekme uz PEL

PEL

koncentrāciju

koncentrāciju

Karbamazepīns

Samazināšanās 2,75 reizes

Samazināšanās <10%

Klobazāms

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Klonazepāms

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Lamotrigīns

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Levetiracetāms

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Okskarbazepīns

Samazināšanās 1,9 reizes

Pieaugums 35%1)

Fenobarbitāls

Nav ietekmes

Nav ietekmes

Fenitoīns

Samazināšanās 1,7 reizes

Nav ietekmes

Topiramāts

19% samazināšanās

Nav ietekmes

Valproiskābe

Nav ietekmes

Samazināšanās <10%

Zonisamīds

Nav ietekmes

Nav ietekmes

1)Netika novērtēts aktīvais metabolīts monohidroksikarbazepīns.

Tika konstatēts, ka daži pretepilepsijas līdzekļi, kas zināmi kā CYP450 3A enzīmu induktori (karbamazepīns, fenitoīns, okskarbazepīns), palielina perampanela klīrensu un tādējādi samazina perampanela koncentrāciju plazmā. Un otrādi – vienlaikus lietota CYP450 3A enzīmu induktora lietošanas pārtraukšana var palielināt perampanela koncentrāciju plazmā, un var būt nepieciešams samazināt devu.

Pētījumā, kas tika veikts ar veselām personām, karbamazepīns, kas zināms kā spēcīgs enzīmu induktors, par divām trešdaļām pazemināja perampanela līmeni.

Līdzīgi rezultāti tika konstatēti populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā. Fycompa kopējais klīrenss palielinājās, lietojot kopā ar karbamazepīnu (2,75 reizes), fenitoīnu (1,7 reizes) un okskarbazepīnu (1,9 reizes), kas zināmi kā enzīmu metabolisma induktori (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī ietekme jāņem vērā un jākontrolē, pacientu terapijas shēmā pievienojot vai atceļot šos pretepilepsijas līdzekļus.

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma Fycompa līdz 12 mg dienā, Fycompa klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja klonazepāma, levetiracetāma, fenobarbitāla, fenitoīna, topiramāta, zonisamīda, karbamazepīna, klobazāma, lamotrigīna un valproiskābes klīrensu, lietojot perampanela lielāko novērtēto devu (12 mg dienā).

Epilepsijas populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka perampanels par 26% samazina okskarbazepīna klīrensu. Enzīma citosoliskās reduktāzes ietekmē okskarbazepīns ātri metabolizējas par aktīvu metabolītu monohidroksikarbazepīnu. Perampanela ietekme uz monohidroksikarbazepīna koncentrāciju nav zināma.

Perampanela dozēšana jāveic līdz klīniskai iedarbībai neatkarīgi no citiem PEL.

Perampanela ietekme uz CYP3A substrātiem

Veseliem cilvēkiem Fycompa (20 dienas lietojot 6 mg vienreiz dienā) samazināja midazolāma AUC par 13%. Iespējams, ka midazolāma (vai citu jutīgu CYP3A substrātu) iedarbība samazinās vēl vairāk, ja lieto lielākas Fycompa devas.

Citohroma P450 induktoru ietekme uz perampanela farmakokinētiku

Sagaidāms, ka spēcīgi citohroma P450 induktori, piemēram, rifampicīns un asinszāle, samazinās perampanela koncentrāciju, un nav izslēgta iespējama lielāka aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā to klātbūtnē. Konstatēts, ka felbamāts samazina dažu zāļu koncentrāciju un var samazināt arī perampanela koncentrāciju

Citohroma P450 inhibitoru ietekme uz perampanela farmakokinētiku

Veseliem cilvēkiem CYP3A4 inhibitors ketokonazols (10 dienas lietojot 400 mg vienreiz dienā) palielināja perampanela AUC par 20% un pagarināja perampanela eliminācijas pusperiodu par 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Iespējams, ka ietekme ir lielāka, ja perampanelu kombinē ar CYP3A4 inhibitoru, kam ir garāks eliminācijas pusperiods nekā ketokonazolam, vai ja terapija ar inhibitoru ir ilgāka.

Levodopa

Veseliem cilvēkiem Fycompa (19 dienas lietojot 4 mg vienreiz dienā) neietekmēja levodopas Cmax vai AUC.

Alkohols

Farmakodinamikas mijiedarbības pētījumā ar veseliem cilvēkiem konstatēts, ka perampanela ietekme uz tādu darbību, kam nepieciešama veiklība un modrība, kā transportlīdzekļa vadīšana papildināja vai izteikti papildināja alkohola iedarbību. Perampanela vairākas 12 mg devas dienā paaugstināja dusmu, apjukuma un depresijas līmeni, kas novērtēts pēc Profile of Mood State 5 punktu novērtējuma skalas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šo ietekmi var novērot arī tad, ja Fycompa lieto kombinācijā ar citiem centrālo nervu sistēmu (CNS) nomācošiem līdzekļiem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Pusaudžu vecuma pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē 3. fāzes klīniskajos pētījumos nebija ievērojamas atšķirības starp šo populāciju un vispārējo populāciju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā un kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, Fycompa lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Grūtniecība

Dati par perampanela lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu iedarbību žurkām vai trušiem, taču, lietojot žurku mātītēm toksiskas devas, novērota embriotoksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fycompa lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā ir konstatēta perampanela un/vai tā metabolītu izdalīšanās pienā (sīkāk skatīt 5.3. apakšpunktā). Nav zināms, vai perampanels izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Fycompa jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurkām tika konstatēti pagarināti un neregulāri meklēšanās cikli, lietojot lielu devu (30 mg/kg) mātītēm; tomēr šīs izmaiņas neietekmēja fertilitāti un agrīno embrionālo attīstību. Ietekme uz fertilitāti tēviņiem netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu). Perampanela ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pierādīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fycompa mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Perampanels var izraisīt reiboni un miegainību, tāpēc var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka, lai viņi nevada transportlīdzekli, neapkalpo sarežģītus

mehānismus un neveic nekādas potenciāli bīstamas darbības, pirms nav zināms, vai perampanels ietekmē viņu spēju to veikt (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visos kontrolētos un nekontrolētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar parciāliem krampjiem, 1639 cilvēki saņēma perampanelu, no kuriem 1147 tika ārstēti 6 mēnešus, bet 703 – ilgāk nekā 12 mēnešus.

Kontrolētajā un nekontrolētajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, 114 cilvēki saņēma perampanelu, no kuriem 68 tika ārstēti 6 mēnešus, bet 36 - ilgāk nekā 12 mēnešus.

Blakusparādības, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu

Kontrolētajos 3. fāzes klīniskajos pētījumos par parciāliem krampjiem pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 1,7%, 4,2% un 13,7% pacientu, kas nejaušināti saņēma perampanelu ieteiktajās devās attiecīgi pa 4 mg, 8 mg un 12 mg dienā, un 1,4% pacientu, kas nejaušināti saņēma placebo. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (≥1% perampanelu saņēmušo grupā kopā un vairāk kā placebo), kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija reibonis un miegainība.

Kontrolētajā 3. fāzes klīniskajā pētījumā par primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija 4,9% pacientu, kas nejaušināti saņēma 8 mg perampanela, un 1,2% pacientu, kas nejaušināti saņēma placebo. Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (≥2% perampanelu saņēmušo grupā un vairāk kā placebo), kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija reibonis.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Blakusparādības, kas tika konstatētas pēc Fycompa klīnisko pētījumu pilnas drošuma datubāzes pārskatīšanas, nākamajā tabulā uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un rašanās biežumam. Blakusparādību klasificēšanai ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Samazināta ēstgriba

 

 

 

Pastiprināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

 

Agresija

Domas par

 

 

Dusmas

pašnāvību

 

 

Nemiers

Pašnāvības

 

 

Apjukuma stāvoklis

mēģinājums

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Ataksija

 

 

Miegainība

Dizartrija

 

 

 

Līdzsvara traucējumi

 

 

 

Uzbudināmība

 

Acu bojājumi

 

Diplopija

 

 

 

Redzes miglošanās

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Vertigo

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Slikta dūša

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Muguras sāpes

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Gaitas traucējumi

 

 

 

Nogurums

 

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

pieaugums

 

Traumas, saindēšanās un ar

 

Kritieni

 

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu datubāze par 196 pusaudžiem, kas dubultmaskētos pētījumos par parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem saņēma perampanelu, rāda, ka vispārējais drošuma profils pusaudžiem bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem, izņemot agresiju, ko pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par perampanela pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Ziņojumā par tīšu pārdozēšanu, ko varētu būt izraisījusi līdz 264 mg liela deva, pacientam bija psihiskā stāvokļa izmaiņas, uzbudinājums un agresīva uzvedība, kas izzuda bez sekām. Nav specifiska antidota pret perampanela iedarbību. Pacientam tiek indicēta vispārēja uzturoša ārstēšana, kā arī dzīvībai svarīgo pazīmju pārraudzība un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Tā kā perampanela eliminācijas pusperiods ir garš, šo zāļu izraisītā iedarbība var būt ilgstoša. Zemā renālā klīrensa dēļ maz ticams, ka tādi īpaši pasākumi kā piespiedu diurēze, dialīze vai hemoperfūzija sniegs kādu labumu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX22

Darbības mehānisms

Perampanels ir pirmais šīs klases selektīvais, jonotropās α-amino-3-hidroksi-5-metil-4- izoksazolpropionskābes (AMPS) glutamāta receptoru nekonkurējošs antagonists postsinaptiskajos neironos. Glutamāts ir primārais ierosinošais centrālās nervu sistēmas neiromediators centrālajā nervu sistēmā un ir saistīts ar daudziem neiroloģiskiem traucējumiem, ko izraisa neironu pārierosināšana. Tiek uzskatīts, ka glutamāta ierosinātā AMPS receptoru aktivācija ir atbildīga par visātrāko ierosinošo sinaptisko pārvadi galvas smadzenēs. In vitro pētījumos perampanels nekonkurēja ar AMPS par saistīšanos pie AMPS receptoriem, bet perampanela saistīšanos aizvietoja nekonkurējošie AMPS receptoru antagonisti, kas liecina, ka perampanels ir nekonkurējošs AMPS receptoru antagonists.

In vitro perampanels kavēja AMPS inducēto (bet ne NMDA inducēto) intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos. In vivo perampanels ievērojami pagarināja laiku līdz krampju attīstībai AMPS inducēto krampju modelī.

Precīzs perampanela pretepileptiskās darbības mehānisms cilvēka organismā vēl nav pilnībā noskaidrots.

Farmakodinamiskā iedarbība

Farmakokinētikas–farmakodinamikas (efektivitātes) analīzi veica, pamatojoties uz 3 efektivitātes pētījumu apvienoto datu analīzi par parciāliem krampjiem. Farmakokinētikas–farmakodinamikas (efektivitātes) analīzi veica arī vienā efektivitātes pētījumā par primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem. Abās analīzēs perampanela iedarbība korelēja ar krampju lēkmju biežuma samazināšanos.

Psihomotorās spējas

Viena un vairākas devas pa 8 mg un 12 mg veseliem brīvprātīgajiem ietekmēja psihomotorās spējas no devas atkarīgā veidā. Perampanela ietekme uz tādu sarežģītu darbību kā transportlīdzekļa vadīšana papildināja vai izteikti papildināja alkohola iedarbību. Psihomotorās spējas sākotnējā līmenī atjaunojās 2 nedēļās pēc perampanela lietošanas pārtraukšanas.

Kognitīvā funkcija

Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem modrības un atmiņas novērtējumā, izmantojot standarta novērtējumu testus, netika novērota perampanela ietekme ne pēc vienas, ne vairākām perampanela devām līdz 12 mg dienā.

Ar placebo kontrolētā pētījumā pusaudžu vecuma pacientiem nozīmīgas izmaiņas izziņas spējās attiecībā pret placebo saņēmušajiem, nosakot ar Kognitīvās funkcijas novērtējuma zāļu izpētē (Cognitive Drug Research, CDR) sistēmas vispārējo izziņas spēju skalu (Global Cognition Score), lietojot perampanelu, nenovēroja. Atklātajā pagarinājumā pēc 52 nedēļu ilgas ārstēšanas ar perampanelu nozīmīgas izmaiņas vispārējā CDR sistēmas skalā nenovēroja (skatīt 5.1. apakšpunktu, sadaļu “Pediatriskā populācija”).

Modrība un garastāvoklis

Modrības līmenis (ierosinātais) veseliem cilvēkiem pazeminājās no devas atkarīgā veidā, lietojot no 4 līdz 12 mg perampanela dienā. Garastāvoklis pasliktinājās tikai pēc 12 mg devas dienā; garastāvokļa izmaiņas bija nelielas un atspoguļoja vispārēju modrības samazināšanos. Perampanela vairākas 12 mg devas dienā pastiprināja arī alkohola ietekmi uz modrību un veiklību un paaugstināja dusmu, apjukuma un depresijas līmeni, kas novērtēts pēc Profile of Mood State 5 punktu novērtējuma skalas.

Sirds elektrofizioloģija

Ja perampanelu lietoja līdz 12 mg dienā, tas nepagarināja QT intervālu un tam nebija no devas atkarīgas vai klīniski svarīgas ietekmes uz QRS ilgumu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Parciāli krampji

Perampanela efektivitāte parciālu krampju gadījumā tika pierādīta trijos 19 nedēļu papildu terapijas, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos daudzcentru pētījumos pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem. Pacientiem bija parciāli krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, un tie nebija pietiekami kontrolēti ne ar vienu no trim papildu PEL. Bija nepieciešams, lai 6 nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem būtu vairāk nekā piecas krampju lēkmes ar vairāk nekā 25 dienas ilgu bezkrampju periodu. Šajos trijos pētījumos pacientiem vidējais epilepsijas ilgums bija apmēram 21,06 gadi. No 85,3% līdz 89,1% pacientu lietoja divus vai trīs papildu PEL ar vienlaicīgu n. vagus stimulēšanu vai bez tās.

Divos pētījumos (304. un 305. pētījumā) perampanela devas 8 mg un 12 mg dienā salīdzināja ar placebo, bet trešajā pētījumā (306. pētījumā) perampanela devas 2 mg, 4 mg un 8 mg dienā salīdzināja ar placebo. Visos trijos pētījumos pēc 6 nedēļas ilgas sākotnējās fāzes, lai noteiktu sākotnējo krampju biežumu pirms randomizācijas, pacienti tika nejaušināti iekļauti, un notika titrācija līdz randomizētajai devai. Titrēšanas fāzes laikā visos trijos pētījumos terapija tika sākta ar 2 mg dienā, ik nedēļu palielinot to pa 2 mg dienā līdz mērķa devai. Cilvēkiem, kam radās nepanesamas blakusparādības, tika saglabāta tā pati deva vai deva tika samazināta līdz iepriekšējai panesamajai devai. Visos trīs

pētījumos titrēšanas fāzei sekoja 13 nedēļas ilga balstdevas fāze, kuras laikā pacientiem tika saglabāta stabila perampanela deva.

Summārie 50% atbildes reakcijas rādītāji bija placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% un 12 mg 35%. Statistiski ticama ietekme uz kampju biežuma samazināšanos 28 dienās (no sākotnējā līdz terapijas fāzei), salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota, lietojot perampanelu devās pa 4 mg dienā

(306. pētījums), 8 mg dienā (304., 305. un 306. pētījums) un 12 mg dienā (304. un 305. pētījums). Lietojot kombinācijā ar enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm, 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits 4 mg, 8 mg un 12 mg grupās attiecīgi bija 23,0%, 31,5% un 30,0%, bet, lietojot perampanelu kombinācijā ar enzīmu neinducējošām pretepilepsijas zālēm, tas attiecīgi bija 33,3%, 46,5% un 50,0%. Šie pētījumi pierādīja, ka perampanela lietošana vienreiz dienā devās no 4 mg līdz 12 mg kā papildu terapija šajā populācijā ir ievērojami efektīvāka nekā placebo.

Placebo kontrolētu pētījumu dati liecina, ka krampju kontroles uzlabošanos novēro, lietojot perampanelu vienreiz dienā pa 4 mg, un šis ieguvums pieaug, ja devu palielina līdz 8 mg dienā. Netika novērots efektivitātes ieguvums, vispārējā populācijā lietojot 12 mg devu, salīdzinājumā ar 8 mg devu. Ieguvums, lietojot 12 mg devu, tika novērots dažiem pacientiem, kas panesa 8 mg devu, un gadījumā, ja klīniskā reakcija uz šo devu bija nepietiekama. Krampju biežuma klīniski nozīmīga uzlabošanās attiecībā pret placebo tika panākta jau terapijas otrajā nedēļā, kad pacientu dienas deva bija 4 mg.

Klīniskajos pētījumos 1,7–5,8% pacientu, kas lietoja perampanelu, krampji izzuda 3 mēnešus ilgajā balstdevas periodā, salīdzinot ar 0–1,0% placebo grupā.

Atklāts pagarinājuma pētījums

Deviņdesmit septiņi procenti pacientu, kas pabeidza randomizētos pētījumus par pacientiem ar parciāliem krampjiem, tika iekļauti atklātā pagarinājuma pētījumā (n=1186). Pacientiem no randomizētā pētījuma terapija tika pārveidota uz perampanelu 16 nedēļu laikā, kam sekoja ilgstošs balstdevas periods (≥1 gads). Vidējā caurmēra dienas deva bija 10,05 mg.

Primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji

Perampanela kā papildu terapija pacientiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju, kam ir primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji, tika pierādīta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (332. pētījumā). Kritērijiem dalībai pētījumā atbilstošus pacientus, kas lietoja 1–3 PEL stabilā devā un kam 8 nedēļas ilgā sākotnējā periodā bija vismaz

3 primāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji, nejaušināti iekļāva perampanela vai placebo grupā. Populāciju veidoja 164 pacienti (perampanels N=82, placebo N=82). Pacientiem devu titrēja četras nedēļas, līdz sasniedza mērķa devu 8 mg dienā vai lielāko panesamo devu, un ar titrēšanas perioda beigās sasniegto pēdējo devas līmeni viņus ārstēja vēl 13 nedēļas. Kopējais ārstēšanas periods bija 17 nedēļas. Pētījuma zāles deva reizi dienā.

50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem balstdevas periodā bija ievērojami lielāks perampanela grupā (58,0%) nekā placebo grupā (35,8%), P=0,0059. Lietojot kombinācijā ar enzīmu inducējošām pretepilepsijas zālēm, 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits bija 22,2%, bet, lietojot perampanelu kombinācijā ar enzīmu neinducējošām pretepilepsijas zālēm, tas bija 69,4%. Perampanelu saņemošo pacientu, kas lietoja enzīmu inducējošas pretepilepsijas zāles, skaits bija neliels (n=9). Mediānās procentuālās primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju biežuma izmaiņas 28 dienās titrēšanas un balstdevas periodā (kopā) salīdzinājumā ar periodu pirms randomizācijas bija lielākas perampanela grupā (-76,5%) nekā placebo grupā (-38,4%), P<0,0001. Klīniskajos pētījumos 3 mēnešus ilgajā balstdevas periodā 30,9% (25/81) pacientu, kas lietoja perampanelu, PĢTK krampji izzuda, salīdzinot ar 12,3% (10/81) placebo grupā.

Citi ģeneralizētu krampju apakštipi

Perampanela efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem ar miokloniskajiem krampjiem, nav pierādīts. Pieejamie dati ir nepietiekami, lai izdarītu secinājumus.

Perampanela efektivitāte, ārstējot Petit mal lēkmes, nav pierādīta.

332. pētījumā par pacientiem ar PĢTK krampjiem ar vienlaicīgiem miokloniskajiem krampjiem no krampjiem atbrīvojās 16,7% (4/24) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 13,0% (3/23) placebo lietotāju. Pacientiem ar vienlaicīgām Petit mal lēkmēm tās izzuda 22,2% (6/27) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 12,1% (4/33) placebo lietotāju. No visu veidu krampjiem un lēkmēm atbrīvojās 23,5% (19/81) perampanela lietotāju, salīdzinot ar 4,9% (4/81) placebo lietotāju.

Atklāta pagarinājuma fāze

No 140 pacientiem, kas pabeidza 332. pētījumu, 114 pacienti (81,4%) iesaistījās pagarinājuma fāzē. Pacientiem no randomizētā pētījuma terapijas līdzeklis uz perampanelu tika mainīts 6 nedēļās, kam sekoja ilgstošs balstdevas periods (≥1 gads). Pagarinājuma fāzē 73,7% pacientu saņēma par 4–8 mg dienā lielāku modālu perampanela dienas devu, bet 16,7% – par 8–12 mg dienā lielāku modālu dienas devu. Pagarinājuma fāzē PĢTK krampju biežuma samazināšanos par vismaz 50% novēroja 65,9% pacientu pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas (salīdzinājumā ar sākotnējo krampju biežumu pirms perampanela lietošanas). Šie dati atbilda datiem par krampju biežuma procentuālo izmaiņu un pierādīja, ka 50% reaģējošo pacientu procentuālais skaits ar PĢTK vispārīgi bija stabils laikā no apmēram 26. nedēļas līdz 2. gada beigām. Līdzīgus rezultātus ieguva, novērtējot visas krampju lēkmes un Petit mal lēkmes salīdzinājumā ar miokloniskiem krampjiem laika gaitā.

Pāriešana uz monoterapiju

Retrospektīvā klīniskās prakses pētījumā 51 pacients ar epilepsiju, kas perampanelu saņēma kā papildterapiju, pārgāja uz perampanela monoterapiju. Lielākajai daļai šo pacientu anamnēzē ir bijušas parciālas krampju lēkmes. Nākamajos mēnešos 14 no šiem pacientiem (27%) atgriezās pie papildterapijas. 34 (trīsdesmit četri) pacienti tika novēroti vismaz 6 mēnešus, un 24 no šiem pacientiem (71%) turpināja lietot perampanelu monoterapijā vismaz 6 mēnešus. 10 (desmit) pacienti tika novēroti vismaz 18 mēnešus, un 3 no šiem pacientiem (30%) turpināja lietot perampanelu monoterapijā vismaz 18 mēnešus.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Fycompa vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rezistentas epilepsijas (ar lokalizāciju saistītas un ar vecumu saistītas epilepsijas sindromu) terapijai (informāciju par lietošanu pusaudžiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Trijos pivotālos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos tika iekļauti 143 pusaudži 12–18 gadu vecumā. Par šiem pusaudžiem iegūtie rezultāti bija līdzīgi pieaugušo populācijā novērotajiem.

332. pētījumā tika iekļauti 22 pusaudži 12–18 gadu vecumā. Par šiem pusaudžiem iegūtie rezultāti bija līdzīgi pieaugušo populācijā novērotajiem.

Tika veikts 19 nedēļu ilgs randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar atklātu pagarinājuma fāzi (235. pētījums), lai novērtētu Fycompa (mērķa devas diapazons no 8 līdz 12 mg vienreiz dienā) kā papildu terapijas īslaicīgu ietekmi uz izziņas spējām 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pusaudžu vecuma pacientiem vecumā no 12 līdz mazāk par 18 gadiem ar nepietiekami kontrolētiem parciāliem krampjiem. Kognitīvo funkciju novērtēja ar Kognitīvās funkcijas novērtējuma zāļu izpētē (CDR) sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalu, kas ir kompleksa skala, ko veido 5 sadaļas, pārbaudot uzmanības spēju, uzmanības nepārtrauktību, epizodiskas sekundārās atmiņas kvalitāti, darba atmiņas kvalitāti un atmiņas ātrumu. Vidējās izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz dubultmaskētās ārstēšanas beigām (19 nedēļas) CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalā bija 1,1 (7,14) placebo grupā un (mīnus) –1,0 (8,86) perampanela grupā, atšķirība starp ārstēšanas grupām: LS vidējie rādītāji (95% TI) = (mīnus) –2,2 (–5,2, 0,8). Atšķirība starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīga

(p = 0,145). CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalas rādītāji pētījuma sākumā placebo un perampanela grupā bija attiecīgi 41,2 (10,7) un 40,8 (13,0). Pacientiem, kuri atklātajā pagarinājumā lietoja perampanelu, (n = 112), vidējās izmaiņas (SN) no pētījuma sākuma līdz atklātās ārstēšanas beigām (52 nedēļas) CDR sistēmas vispārējo izziņas spēju t skalā bija (mīnus) –1,0 (9,91). Tās nebija statistiski nozīmīgas (p = 0,96). Pēc ne ilgāk par 52 nedēļu ārstēšanas ar perampanelu (n = 114)

ietekmi uz kaulu augšanu nenovēroja. Ietekmi uz ķermeņa masu, augumu un dzimumattīstību pēc ne ilgāk par 104 nedēļu ārstēšanas nenovēroja (n = 114).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Perampanela farmakokinētika pētīta veseliem pieaugušiem cilvēkiem (vecuma diapazonā no 18 līdz 79 gadiem), pieaugušajiem un pusaudžiem ar parciāliem krampjiem un primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, pieaugušajiem ar Parkinsona slimību, pieaugušajiem ar diabētisku neiropātiju, pieaugušajiem ar multiplo sklerozi un cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas perampanels viegli uzsūcas, un nekas neliecina par izteiktu pirmā loka metabolismu.

Perampanela suspensijas iekšķīgai lietošanai sastāvs mg ir bioloģiski līdzvērtīgs perampanela tabletēm, lietojot tukšā dūšā. Abos gadījumos lietojot vienu 12 mg devu ar maltīti, kurai ir augsts tauku saturs, perampanela suspensija iekšķīgai lietošanai sasniedz vienādu AUC0-inf koncentrāciju un apmēram par 23% zemāku Cmax koncentrāciju, un 2 stundu vēlāku maksimālo koncentrāciju (tmax) nekā tabletes. Tomēr populācijas farmakokinētikas analīze pierādīja, ka simulētos līdzsvara apstākļos Cmax un AUC koncentrācija perampanela suspensijai iekšķīgai lietošanai bija bioloģiski līdzvērtīgi tabletēm, lietojot tukšā dūšā un pēc ēšanas.

Perampanela suspensijas iekšķīgai lietošanai vienas 12 mg devas Cmax un AUC0-inf koncentrācija, lietojot ar maltīti, kurai ir augsts tauku saturs, bija attiecīgi apmēram par 22% un 13% zemāki nekā lietojot tukšā dūšā.

Izkliede

In vitro pētījumu dati liecina, ka apmēram 95% perampanela saistās ar plazmas proteīniem.

In vitro pētījumi liecina, ka perampanels nav organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1 un 1B3, organisko anjonu transportētāju (OAT) 1, 2, 3 un 4, organisko katjonu transportētāju (OCT) 1, 2 un 3, kā arī izplūdes transportētāja P-glikoproteīna un krūts vēža rezistences proteīna (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) substrāts vai būtisks inhibitors.

Biotransformācija

Perampanels intensīvi metabolizējas primārās oksidācijas un secīgas glikuronidācijas ceļā. Perampanela metabolisma mediators galvenokārt ir CYP3A, jo tā rāda klīnisko pētījumu rezultāti par veseliem pieaugušajiem, kam ievadīja radioaktīvi iezīmētu perampanelu, un apliecina pētījumi

in vitro, izmantojot rekombinantos cilvēka CYP un cilvēka aknu mikrosomas.

Pēc radioaktīvi iezīmēta perampanela ievadīšanas plazmā tika konstatētas tikai perampanela metabolītu pēdas.

Eliminācija

Pēc radioaktīvi iezīmēta perampanela devas ievadīšanas astoņiem pieaugušajiem vai gados vecākiem cilvēkiem apmēram 30% no atgūtās radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, bet 70% fēcēs. Urīnā un fēcēs atgūtā radioaktivitāte sastāvēja galvenokārt no oksidatīvu un konjugētu metabolītu maisījuma. Populācijas farmakokinētikas analīzē, apkopojot datus no 19 1. fāzes pētījumiem, perampanela caurmēra t1/2 bija 105 stundas. Lietojot kombinācijā ar spēcīgu CYP3A induktoru karbamazepīnu, caurmēra t1/2 bija 25 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Veseliem cilvēkiem perampanela koncentrācija plazmā palielinājās tieši proporcionāli ievadītajai devai 2–12 mg diapazonā. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, tika konstatēta lineāra saistība starp devu un perampanela koncentrāciju plazmā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Perampanela farmakokinētika pēc vienas 1 mg devas tika novērtēta 12 cilvēkiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi Child-Pugh A un B), salīdzinot ar 12 veseliem, demogrāfiski atbilstīgiem cilvēkiem. Nesaistīta perampanela vidējais šķietamais klīrenss cilvēkiem ar viegliem traucējumiem bija 188 ml/min, salīdzinot ar 338 ml/min atbilstošā kontroles grupā, bet cilvēkiem ar mēreniem traucējumiem tas bija 120 ml/min, salīdzinot ar 392 ml/min atbilstošā kontroles grupā. t1/2 bija garāks cilvēkiem ar viegliem traucējumiem (306 h vs. 125 h) un cilvēkiem ar vidēji smagiem traucējumiem (295 h vs. 139 h), salīdzinot ar veseliem, demogrāfiski atbilstošiem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Perampanela farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem formāli nav novērtēta. Perampanela eliminācija notiek gandrīz vienīgi metabolisma ceļā, kam seko strauja metabolītu izdalīšanās ar urīnu; perampanela metabolīti plazmā konstatēti tikai atlieku daudzumos. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuriem kreatinīna klīrenss bija 39– 160 ml/min un kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, kreatinīna klīrenss neietekmēja perampanela klīrensu. Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, sākotnējais kreatinīna klīrenss neietekmēja perampanela klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 12 mg perampanela dienā, un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem, kuri ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 mg perampanela dienā, perampanela klīrenss sievietēm (0,54 l/h) bija par 18% zemāks nekā vīriešiem (0,66 l/h).

Gados vecāki cilvēki (pēc 65 gadu vecuma)

Populācijas farmakokinētikas analīzē pacientiem ar parciāliem krampjiem (vecuma diapazonā no

12 līdz 74 gadiem) un pacientiem ar primāriem ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem (vecuma diapazonā no 12 līdz 58 gadiem), kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma līdz 8 vai

12 mg perampanela dienā, netika konstatēts, ka vecums būtiski ietekmētu perampanela klīrensu. Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pusaudžu vecuma pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, apkopojot datus no 2. un 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem, nebija ievērojamas atšķirības starp šo populāciju un vispārējo populāciju.

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Zāļu mijiedarbības novērtēšana in vitro

Zāles metabolizējošo enzīmu inhibēšana

Cilvēka aknu mikrosomās perampanelam (30 µmol/l) bija vāja inhibējoša ietekme uz CYP2C8 un UGT1A9 no galvenajiem aknu CYP un UGT.

Zāles metabolizējošo enzīmu inducēšana

Salīdzinot ar pozitīvām kontroles vielām (tostarp fenobarbitālu, rifampicīnu), tika konstatēts, ka perampanels vāji inducē CYP2B6 (30 µmol/l) un CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) no galvenajiem aknu CYP un UGT kultivētos cilvēka hepatocītos.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klīniskajos pētījumos blakusparādības netika novērotas, bet pētījumos ar dzīvniekiem tās tika novērotas, ja lietoja devas, kas līdzīgas klīniskajām devām, un iespējamā klīniskā nozīmība bija tāda, kā aprakstīts nākamajās rindkopās.

Fertilitātes pētījumos ar žurkām tika konstatēti pagarināti un neregulāri meklēšanās cikli, lietojot maksimālo panesamo devu (30 mg/kg) mātītēm; tomēr šīs izmaiņas neietekmēja fertilitāti un agrīno embrionālo attīstību. Netika novērota ietekme uz fertilitāti tēviņiem.

Izdalīšanās mātītes pienā žurkām tika izmērīta 10 dienas pēc dzemdībām. Līmenis sasniedza maksimālo pēc 1 stundas un 3,65 reizes pārsniedza līmeni plazmā.

Pirmsdzemdību un pēcdzemdību attīstības toksicitātes pētījumos žurkām, lietojot mātītei toksiskas devas, tika novērotas patoloģiskas dzemdības un aprūpēšanas stāvoklis, palielinājās nedzīvu dzimušo pēcnācēju skaits. Pēcnācēja uzvedības un reproduktīvā attīstība netika ietekmēta, bet daži fiziskās attīstības parametri bija nedaudz aizkavēti, kas, iespējams, ir perampanela sekundārās farmakoloģiskās ietekmes uz CNS dēļ. Placentas caurlaidība bija zema; auglī tika konstatēti 0,09% no ievadītās devas vai mazāk.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati liecina, ka perampanels nav genotoksisks un tam nav kancerogenitātes potenciāla. Ievadot maksimālās panesamās devas žurkām un pērtiķiem, radās farmakoloģiski izraisītas ietekmes CNS klīniskās pazīmes un samazināta terminālā ķermeņa masa. Nebija izmaiņu, kas būtu tieši attiecināmas uz perampanela klīnisko patoloģiju vai histopatoloģiju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420), šķidrs (kristālus veidojošs) Mikrokristāliskā celuloze (E460) Karmelozes nātrija sāls (E466) Poloksamērs 188

Simetikona emulsija (30%), kas satur attīrītu ūdeni, silikoneļļu, polisorbātu 65, metilcelulozi, silikagelu, makrogola stearātu, sorbīnskābi, benzoskābi un sērskābi

Bezūdens citronskābe (E330) Nātrija benzoāts (E211) Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc pirmās atvēršanas: 90 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polietilēntereftalāta (PET) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) aizdari; katrā pudelē ir 340 ml suspensijas, pudele ievietota ārējā iepakojuma kastītē.

Katrā kastītē ir viena pudele, divas graduētas 20 ml šļirces perorālās devas dozēšanai un ZBPE pudelē iespiežams adapteris (PIBA). Šļircēm perorālās devas dozēšanai ir graduētas iedaļas pa 0,5 ml.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Lielbritānija

tel.: +44 (0)208 600 1400 fakss: +44 (0)208 600 1401 e-pasts: EUmedinfo@eisai.net

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/776/024

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 23/07/2012

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. 6. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas