Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

GONAL-f (follitropin alfa) – Zāļu apraksts - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGONAL-f
ATĶ kodsG03GA05
Vielafollitropin alfa
RažotājsMerck Serono Europe Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 75 SV (5,5 mikrogrami) pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā flakonā ir 5,5 mikrogrami alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, kas atbilst 75 SV. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 75 SV.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulvera izskats: balta liofilizēta masa. Šķīdinātāja izskats: dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Sagatavotā šķīduma pH ir 6,5-7,5.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms)GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā

vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt– pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Injekcijas vieta katru dienu ir jāmaina.

Ieteikumus par GONAL-f pulvera un šķīdinātāja injekciju šķīduma pagatavošanai sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagasnevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tāregresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietotkontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vaiART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekamidaudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

 

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Metionīns

Polisorbāts 20

Koncentrēta fosforskābe

Nātrija hidroksīds

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Tūlītējai un vienreizējai lietošanai pēc pirmās atvēršanas un sagatavošanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

GONAL-f preparāts ir pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveris ir 3ml flakonos (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutila gumija) un alumīnija vāciņu ar noņemamu virsmu. 1 ml šķīdinātājs sagatavošanai ir vai nu 2 vai 3 ml flakonos (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni (ar teflonu pārklāta gumija), vai arī 1ml pilnšļircēs (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni.

Zāles ir iepakojumos pa 1 flakonam ar 1 flakonu šķīdinātāja vai arī iepakojumos pa 1, 5 vai 10 flakoniem ar 1, 5 vai 10 šķīdinātāja pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vienreizējai lietošanai.

GONAL-f pirms ievadīšanas jāsagatavo ar šķīdinātāju (skatīt punktu „Kā sagatavot un lietot GONAL-f pulveri un šķīdinātāju” lietošanas instrukcijā).

GONAL-f var vēl sagatavot ar alfa lutropīnu un ievadīt vienlaicīgi vienas injekcijas veidā. Šajā gadījumā vispirms ir jāsagatavo alfa lutropīns un tad tas jāizmanto, lai izšķīdinātu GONAL-f pulveri. Pētījumos pierādīts, ka vienlaicīga lietošana ar alfa lutropīnu būtiski neietekmē aktīvo vielu aktivitāti, stabilitāti un farmakokinētiskās vai farmakodinamiskās īpašības.

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 1 050 SV/1,75 ml (77 mikrogrami/1,75 ml), pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs vairākdevu flakons satur 87 mikrogramus alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 1 200 SV), lai pacients saņemtu 77 mikrogramus (atbilst 1 050 SV) 1,75 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulvera izskats: balta liofilizēta masa. Šķīdinātāja izskats: dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Sagatavotā šķīduma pH ir 6,5-7,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Turpmākajā tabulā norādīts tilpums, kas jāinjicē, lai ievadītu nozīmēto devu:

Deva (SV)

Injicējamais tilpums (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Nākamā injekcija jāveic nākamajā dienā tajā pašā laikā.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt– pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Sakarā ar to, ka daudzdevu GONAL-f ir paredzēts vairākām injekcijām un lai izvairītos no daudzdevu preparāta nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz izsmeļoša informācija.

Iespējamās lokālās reakcijas dēļ pret benzilspirtu divas dienas pēc kārtas nedrīkst injicēt vienā vietā.

Atsevišķi sagatavotie flakoni jāizmanto tikai vienam pacientam.

Ieteikumus par GONAL-f pulvera un šķīdinātāja injekciju šķīduma pagatavošanai sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme(skatīt 5.3. apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem ar 0,9% benzilspirtu sagatavots preparāts un pats 0,9% benzilspirts izraisīja attiecīgi nelielu asiņošanu un subakūtu iekaisumu pēc vienas subkutānas injekcijas vai vieglu iekaisumu un deģeneratīvas pārmaiņas pēc vienas intramuskulāras injekcijas.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Koncentrēta fosforskābe

Nātrija hidroksīds

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

Benzilspirts

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Sagatavotais šķīdums ir stabils 28 dienas temperatūrā līdz 25°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pēc sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

GONAL-f preparāts ir pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveris ir 3 ml flakonos (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutila gumija) un alumīnija vāciņu ar noņemamu virsmu. Šķīdinātājs sagatavošanai ir 2 ml pilnšļircēs (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni. Ievadīšanai paredzētās šļirces gatavotas no polipropilēna, rūpnieciski pievienotā adata gatavota no nerūsējoša tērauda.

Zāles ir iepakojumos pa 1 flakonam ar pulveri un 1 pilnšļircei ar šķīdinātāju sagatavošanai, kā arī ar 15 vienreizējas lietošanas šļircēm ievadīšanai, kas graduētas FSH vienībās.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

GONAL-f 1 050 SV/1,75 ml (77 mikrogrami/1,75 ml) pirms ievadīšanas sagatavo ar 2 ml šķīdinātāja.

GONAL-f 1 050 SV/1,75 ml (77 mikrogrami/1,75 ml) preparātu nedrīkst sagatavot ne ar vienu citu

GONAL-f konteineru.

Sagatavošanai drīkst izmantot tikai šķīdinātāju pilnšļircē, kas ir iepakojumā. Pēc tam pilnšļirce jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. GONAL-f daudzdevu kārbā ir šļirču komplekts, kas graduētas FSH vienībās. Var izmantot arī 1 ml šļirci, kas graduēta ml, ar rūpnieciski pievienotu adatu subkutānai lietošanai (skatīt punktu „Kā sagatavot un lietot GONAL-f pulveri un šķīdinātāju” lietošanas instrukcijā).

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml), pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs vairākdevu flakons satur 44 mikrogramus alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 600 SV),lai pacients saņemtu 33 mikrogramus (atbilst 450 SV) 0,75 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur

600 SV.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulvera izskats: balta liofilizēta masa. Šķīdinātāja izskats: dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Sagatavotā šķīduma pH ir 6,5-7,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Turpmākajā tabulā norādīts tilpums, kas jāinjicē, lai ievadītu nozīmēto devu:

Deva (SV)

Injicējamais tilpums (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Nākamā injekcija jāveic nākamajā dienā tajā pašā laikā.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms)GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt – pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Sakarā ar to, ka daudzdevu GONAL-f ir paredzēts vairākām injekcijām un lai izvairītos no daudzdevu preparāta nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz izsmeļoša informācija.

Iespējamās lokālās reakcijas dēļ pret benzilspirtu divas dienas pēc kārtas nedrīkst injicēt vienā vietā.

Atsevišķi sagatavotie flakoni jāizmanto tikai vienam pacientam.

Ieteikumus par GONAL-f pulvera un šķīdinātāja injekciju šķīduma pagatavošanai sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem – gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3.apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem ar 0,9% benzilspirtu sagatavots preparāts un pats 0,9% benzilspirts izraisīja attiecīgi nelielu asiņošanu un subakūtu iekaisumu pēc vienas subkutānas injekcijas vai vieglu iekaisumu un deģeneratīvas pārmaiņas pēc vienas intramuskulāras injekcijas.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Koncentrēta fosforskābe

Nātrija hidroksīds

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

Benzilspirts

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Sagatavotais šķīdums ir stabils 28 dienas temperatūrā līdz 25°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pēc sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

GONAL-f preparāts ir pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveris ir 3 ml flakonos (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutila gumija) un alumīnija vāciņu ar noņemamu virsmu. Šķīdinātājs sagatavošanai ir 1 ml pilnšļircēs (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni. Ievadīšanai paredzētās šļirces gatavotas no polipropilēna, rūpnieciski pievienotā adata gatavota no nerūsējoša tērauda.

Zāles ir iepakojumā pa 1 flakonam ar pulveri un 1 pilnšļircei ar šķīdinātāju sagatavošanai, kā arī ar 6 vienreizējas lietošanas šļircēm ievadīšanai, kas graduētas FSH vienībās.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

GONAL-f 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) pirms ievadīšanas sagatavo ar 1 ml šķīdinātāja.

GONAL-f 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) preparātu nedrīkst sagatavot ne ar vienu citu GONAL-f konteineru.

Sagatavošanai drīkst izmantot tikai šķīdinātāju pilnšļircē, kas ir iepakojumā. Pēc tam pilnšļirce jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. GONAL-f daudzdevu kārbā ir šļirču komplekts, kas graduētas FSH vienībās. Var izmantot arī 1 ml šļirci, kas graduēta ml, ar rūpnieciski pievienotu adatu subkutānai lietošanai (skatīt punktu „Kā sagatavot un lietot GONAL-f pulveri un šķīdinātāju” lietošanas instrukcijā).

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/031

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 300 SV/0,50 ml (22 mikrogrami/0,50 ml) pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs vairākdevu flakons satur 33 mikrogramus alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 450 SV), lai pacients saņemtu 22 mikrogramus (atbilst 300 SV) 0,5 ml. Katrs sagatavotā šķīduma ml satur

600 SV.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulvera izskats: balta liofilizēta masa. Šķīdinātāja izskats: dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Sagatavotā šķīduma pH ir 6,5-7,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Turpmākajā tabulā norādīts tilpums, kas jāinjicē, lai ievadītu nozīmēto devu:

Deva (SV)

Injicējamais tilpums (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

Nākamā injekcija jāveic nākamajā dienā tajā pašā laikā.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH)agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms)GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt– pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Sakarā ar to, ka daudzdevu GONAL-f ir paredzēts vairākām injekcijām un lai izvairītos no daudzdevu preparāta nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz izsmeļoša informācija.

Iespējamās lokālās reakcijas dēļ pret benzilspirtu divas dienas pēc kārtas nedrīkst injicēt vienā vietā.

Atsevišķi sagatavotie flakoni jāizmanto tikai vienam pacientam.

Ieteikumus par GONAL-f pulvera un šķīdinātāja injekciju šķīduma pagatavošanai sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas,gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vaiART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3.apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņotpar jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem ar 0,9% benzilspirtu sagatavots preparāts un pats 0,9% benzilspirts izraisīja attiecīgi nelielu asiņošanu un subakūtu iekaisumu pēc vienas subkutānas injekcijas vai vieglu iekaisumu un deģeneratīvas pārmaiņas pēc vienas intramuskulāras injekcijas.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Koncentrēta fosforskābe

Nātrija hidroksīds

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

Benzilspirts

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Sagatavotais šķīdums ir stabils 28 dienas temperatūrā līdz 25°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pēc sagatavošanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

GONAL-f preparāts ir pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveris ir 3ml flakonos (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutila gumija) un alumīnija vāciņu ar noņemamu virsmu. Šķīdinātājs sagatavošanai ir 1 ml pilnšļircēs (1. hidrolītiskās klases stikls) ar gumijas aizbāzni. Ievadīšanai paredzētās šļirces gatavotas no polipropilēna, rūpnieciski pievienotāadata gatavota no nerūsējoša tērauda.

Zāles ir iepakojumā pa 1 flakonam ar pulveri un 1 pilnšļircei ar šķīdinātāju sagatavošanai, kā arī ar 4 vienreizējas lietošanas šļircēm ievadīšanai, kas graduētas FSH vienībās.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

GONAL-f 300 SV/0,50 ml (22 mikrogrami/0,50 ml) pirms ievadīšanas sagatavo ar 0,75 ml šķīdinātāja.

GONAL-f 300 SV/0,50 ml (22 mikrogrami/0,50 ml) preparātu nedrīkst sagatavot ne ar vienu citu

GONAL-f konteineru.

Sagatavošanai drīkst izmantot tikai šķīdinātāju pilnšļircē, kas ir iepakojumā. Pēc tam pilnšļirce jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. GONAL-f daudzdevu kārbā ir šļirču komplekts, kas graduētas FSH vienībās. Var izmantot arī 1 ml šļirci, kas graduēta ml, ar rūpnieciski pievienotu adatu subkutānai lietošanai (skatīt punktu „Kā sagatavot un lietot GONAL-f pulveri un šķīdinātāju” lietošanas instrukcijā).

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/032

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 300 SV/0,5 ml (22 mikrogrami/0,5 ml) šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā šķīduma ml ir 600 SV alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 44 mikrogramiem).

Katrā 0,5 ml daudzdevu pildspalvveida pilnšļircē ir 300 SV (atbilst 22 mikrogramiem).

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7-7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacienti ārstēšanas kursa laikā jānodrošina ar pareizu pildspalvveida pilnšļirču skaitu, kā arī viņiem jāiemāca pareiza injekciju tehnika.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas devaparasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms)GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt– pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Tā kā GONAL-f pildspalvveida pilnšļirce ar daudzdevu kārtridžu ir paredzēta vairākām injekcijām, lai izvairītos no daudzdevu formas nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz skaidri norādījumi.

Ieteikumus par zāļu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas pamācībā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

 

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze

Metionīns

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts m-krezols

Koncentrēta fosforskābe Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt līdz 28 dienām temperatūrā līdz 25°C. Pacientam vajadzētu uzrakstīt uz GONAL-f pildspalvveida pilnšļirces pirmo lietošanas dienu.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25°C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml šķīdums injekcijām ir 3 ml kārtridžā (1. tipa stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un alumīnija gofrētu vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumā ir 1 pildspalvveida pilnšļirce un 8 adatas, kas paredzētas zāļu ievadīšanai, izmantojot pildspalvveida injicētāju.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas pamācību.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotais šķīdums jāiznīcina 28 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.

GONAL-f 300 SV/0,5 ml (22 mikrogrami/0,5 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotās adatas jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/033

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā šķīduma ml ir 600 SV alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 44 mikrogramiem).

Katrā 0,75 ml daudzdevu pildspalvveida pilnšļircē ir 450 SV (atbilst 33 mikrogramiem).

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7-7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacienti ārstēšanas kursa laikā jānodrošina ar pareizu pildspalvveida pilnšļirču skaitu, kā arī viņiem jāiemāca pareiza injekciju tehnika.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sā kumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt – pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Tā kā GONAL-f pildspalvveida pilnšļirce ar daudzdevu kārtridžu ir paredzēta vairākām injekcijām, lai izvairītos no daudzdevu formas nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz skaidri norādījumi.

Ieteikumus par zāļu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas pamācībā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vaiART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3.apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

 

Bieži: viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) Retāk: smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu) Reti:smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrā cijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze

Metionīns

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts m-krezols

Koncentrēta fosforskābe Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt līdz 28 dienām temperatūrā līdz 25°C. Pacientam vajadzētu uzrakstīt uz GONAL-f pildspalvveida pilnšļirces pirmo lietošanas dienu.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25°C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,75 ml šķīdums injekcijām ir 3 ml kārtridžā (1. tipa stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un alumīnija gofrētu vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumā ir 1 pildspalvveida pilnšļirce un 12 adatas, kas paredzētas zāļu ievadīšanai, izmantojot pildspalvveida injicētāju.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas pamācību.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotais šķīdums jāiznīcina 28 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.

GONAL-f 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotās adatas jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/034

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

GONAL-f 900 SV/1,5 ml (66 mikrogrami/1,5 ml) šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā šķīduma ml ir 600 SV alfa folitropīna (Follitropin alfa)*, (atbilst 44 mikrogramiem).

Katrā 1,5 ml daudzdevu pildspalvveida pilnšļircē ir 900 SV (atbilst 66 mikrogramiem).

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7-7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai sievietēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies – ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation – IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

GONAL-f kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

GONAL-f ir paredzēts lietošanai kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin - hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GONAL-f jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacienti ārstēšanas kursa laikā jānodrošina ar pareizu pildspalvveida pilnšļirču skaitu, kā arī viņiem jāiemāca pareiza injekciju tehnika.

Devas

Sniegtie GONAL-f devu ieteikumi atbilst urīna FSH. GONAL-f klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku GONAL-f kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo GONAL-f devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Starp ekvivalentām vienu devu saturošu GONAL-f preparātu un vairākas devas saturošu preparātu devām pierādīta bioekvivalence.

Sievietes, kurām nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

GONAL-f var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu var palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientam jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5 000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāku devu nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras.

Superovulācijai parasti izmanto 150-225 SV GONAL-f dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu – parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5-20. dienā).

Tad 24-48 h pēc pēdējās GONAL-f injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz

10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas GONAL-f lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150-225 SV GONAL-f. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija.

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms)GONAL-f terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. GONAL-f lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75-150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 -14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24-8 h pēc pēdējās GONAL-f un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

GONAL-f ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt– pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku pacientu populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. GONAL-f drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

GONAL-f drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

GONAL-f nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

GONAL-f ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā GONAL-f injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. GONAL-f pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Tā kā GONAL-f pildspalvveida pilnšļirce ar daudzdevu kārtridžu ir paredzēta vairākām njekcijām, lai izvairītos no daudzdevu formas nepareizas lietošanas, pacientam ir jāsniedz skaidri norādījumi.

Ieteikumus par zāļu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas pamācībā.

4.3.Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

GONAL–f nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

GONAL-f ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamās blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotuGONAL-f sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem – pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, GONAL-f terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī, parādoties pirmajām pazīmēm, ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās GONAL-f devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret GONAL-f. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik p ēc 7-14 dienām un vēlams pa 37,5-75 SV.

GONAL-f/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar GONAL-f/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3 000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto GONAL-f devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5 500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai mēreni izteikts OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vaiART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem– gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu saasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju.GONAL-f/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. GONAL-f nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4-6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

GONAL-f satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

GONAL-f un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo GONAL-f devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība GONAL-f terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

GONAL-f lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3.apakšpunktu).

Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt GONAL-f teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

GONAL-f nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

GONAL-f ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GONAL-f neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai mēreni izteikts olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija (gan saistīta ar OHSS, gan nesaistīta)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

 

Bieži:

viegls vai mēreni izteikts OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

GONAL-f pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, GONAL-f terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r-hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, GONAL-f bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva, un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, GONAL-f ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

Tabula: pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par GONAL-f un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

GONAL-f

urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75SV ampulu skaits)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

85,3

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu GONAL-f, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, eliminācija no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3-4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības – līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā GONAL-f nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze

Metionīns

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts m-krezols

Koncentrēta fosforskābe Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt līdz 28 dienām temperatūrā līdz 25°C. Pacientam vajadzētu uzrakstīt uz GONAL-f pildspalvveida pilnšļirces pirmo lietošanas dienu.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25°C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1,5 ml šķīdums injekcijām ir 3 ml kārtridžā (1. tipa stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un alumīnija gofrētu vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumā ir 1 pildspalvveida pilnšļirce un 20 adatas, kas paredzētas zāļu ievadīšanai, izmantojot pildspalvveida injicētāju.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas pamācību.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Neizlietotais šķīdums jāiznīcina 28 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.

GONAL-f 900 SV/1,5 ml (66 mikrogrami/1,5 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotās adatas jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/001/035

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. gada 20. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 20. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas