Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Zāļu apraksts - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGazyvaro
ATĶ kodsL01XC15
Vielaobinutuzumab
RažotājsRoche Registration Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Gazyvaro 1000 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens 40 ml koncentrāta flakons satur 1000 mg obinutuzumaba (Obinutuzumab), kas atbilst koncentrācijai 25 mg/ml pirms atšķaidīšanas.

Obinutuzumabs ir IgG1 apakšklases 2. tipa humanizēta anti-CD20 monoklonāla antiviela, kas iegūta, humanizējot parentālās peļu B-Ly1 antivielas, un sintezēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnu līnijā, izmantojot rekombinantas DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši brūns šķidrums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniska limfoleikoze (HLL)

Gazyvaro kombinācijā ar hlorambucilu ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus, kuriem ir iepriekš neārstēta hroniska limfoleikoze (HLL) un blakusslimības, kuru dēļ pilnas devas fludarabīnu saturoša terapija viņiem nav piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Folikulāra limfoma (FL)

Gazyvaro kombinācijā ar bendamustīnu, kam seko balstterapija ar Gazyvaro, indicēts, lai ārstētu pacientus ar folikulāru limfomu (FL), kuriem nebija atbildes reakcija vai slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas terapijas laikā, vai 6 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Gazyvaro jālieto pieredzējuša ārsta stingrā uzraudzībā un vietā, kur nekavējoties pieejams viss reanimācijai nepieciešamais aprīkojums.

Devas

Audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) profilakse un premedikācija

Pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu (> 25 x 109/l), un/vai nieru darbības traucējumiem (CrCl < 70 ml/min) ir palielināts ASS risks un nepieciešama profilakse. Profilaksei jāizmanto atbilstoša hidratācija un urikostatiska līdzekļa (piemēram, allopurinola)

lietošana vai citu piemērotu zāļu, piemēram, urātoksidāzes (piemēram, rasburikāzes), ievadīšana, to sākot 12 – 24 stundas pirms Gazyvaro infūzijas uzsākšanas, atbilstoši pieņemtajai praksei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešams, pacientiem pirms katras nākamās infūzijas profilakse jāveic atkārtoti.

Infūzijas izraisītu reakciju (IIR) profilakse un premedikācija

Premedikācija infūzijas izraisītu reakciju riska mazināšanai ir norādīta 1. un 2. tabulā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Premedikācija ar kortikosteroīdiem ir ieteicama pacientiem ar FL un ir obligāti nepieciešama pacientiem ar HLL pirmajā ciklā (skatīt 1. tabulu). Premedikācija turpmāko infūziju laikā un cita veida premedikācija jālieto, kā norādīts tālāk.

Gazyvaro intravenozas infūzijas laikā kā IIR simptoms var rasties hipotensija. Tādēļ jāapsver antihipertensīvās terapijas pārtraukšana 12 stundas pirms un katras Gazyvaro infūzijas laikā, kā arī pirmajā stundā pēc zāļu ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Premedikācija, kas jāveic pirms Gazyvaro infūzijas, lai mazinātu infūzijas izraisītu reakciju risku pacientiem ar HLL (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Terapijas

Pacienti, kuriem

Premedikācija

Lietošana

cikla diena

nepieciešama premedikācija

 

 

 

 

Intravenozi

Jāpabeidz vismaz

 

 

kortikosteroīdi1

1 stundu pirms

1. cikls:

Visi pacienti

(obligāti)

Gazyvaro infūzijas

Pretsāpju/pretdrudža

 

1. diena

Vismaz 30 minūtes

 

līdzeklis iekšķīgi2

 

 

pirms Gazyvaro

 

 

Prethistamīna līdzeklis3

infūzijas

 

 

Intravenozi

Jāpabeidz vismaz

 

 

kortikosteroīdi1

1 stundu pirms

1. cikls:

 

(obligāti)

Gazyvaro infūzijas

Visi pacienti

Pretsāpju/pretdrudža

 

2. diena

Vismaz 30 minūtes

 

līdzeklis iekšķīgi2

 

 

 

pirms Gazyvaro

 

 

 

 

 

Prethistamīna līdzeklis3

infūzijas

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem, veicot

Pretsāpju/pretdrudža

 

 

iepriekšējo infūziju, nav bijis

 

 

līdzeklis iekšķīgi2

Vismaz 30 minūtes

 

IIR

 

pirms Gazyvaro

 

Pacienti, kuriem, veicot

Pretsāpju/pretdrudža

 

infūzijas

Visas

iepriekšējo infūziju, bijusi

līdzeklis iekšķīgi2

(1. vai 2. pakāpes) IIR

Prethistamīna līdzeklis3

 

turpmākās

 

 

 

Pacienti, kuriem, veicot

Intravenozi

Jāpabeidz vismaz

infūzijas

1 stundu pirms

 

iepriekšējo infūziju, bijusi

kortikosteroīdi1

 

3. pakāpes IIR VAI

 

Gazyvaro infūzijas

 

 

 

 

Pacienti, kuriem pirms nākamā

Pretsāpju/pretdrudža

Vismaz 30 minūtes

 

cikla limfocītu skaits ir

līdzeklis iekšķīgi2

pirms Gazyvaro

 

> 25 x 109/l

Prethistamīna līdzeklis3

infūzijas

1100 mg prednizona/prednizolona vai 20 mg deksametazona, vai 80 mg metilprednizolona. Hidrokortizonu nevajadzētu lietot, jo tas nebija efektīvs IIR rādītāja samazināšanā.

2piemēram, 1000 mg acetaminofēna/paracetamola.

3piemēram, 50 mg difenhidramīna.

2. tabula. Premedikācija, kas jāveic pirms Gazyvaro infūzijas, lai mazinātu infūzijas izraisītu reakciju risku pacientiem ar FL (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Terapijas

Pacienti, kuriem

Premedikācija

Lietošana

cikla diena

nepieciešama premedikācija

 

 

 

 

Intravenozi

Jāpabeidz vismaz

 

 

kortikosteroīdi1

1 stundu pirms

1. cikls:

Visi pacienti

(ieteicams)

Gazyvaro infūzijas

Pretsāpju/pretdrudža

 

1. diena

Vismaz 30 minūtes

 

līdzeklis iekšķīgi2

 

 

pirms Gazyvaro

 

 

Prethistamīna līdzeklis3

infūzijas

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem, veicot

Pretsāpju/pretdrudža

 

 

iepriekšējo infūziju, nav bijis

 

 

līdzeklis iekšķīgi2

Vismaz 30 minūtes

 

IIR

 

pirms Gazyvaro

 

Pacienti, kuriem, veicot

Pretsāpju/pretdrudža

 

infūzijas

Visas

iepriekšējo infūziju, bijusi

līdzeklis iekšķīgi2

(1. vai 2. pakāpes) IIR

Prethistamīna līdzeklis3

 

turpmākās

 

 

 

Pacienti, kuriem, veicot

 

Jāpabeidz vismaz

infūzijas

Intravenozi

iepriekšējo infūziju, bijusi

1 stundu pirms

 

kortikosteroīdi1

 

3. pakāpes IIR VAI

 

Gazyvaro infūzijas

 

Pacienti, kuriem pirms nākamā

Pretsāpju/pretdrudža

Vismaz 30 minūtes

 

cikla limfocītu skaits ir

līdzeklis iekšķīgi2

pirms Gazyvaro

 

> 25 x 109/l.

Prethistamīna līdzeklis3

infūzijas

1100 mg prednizona/prednizolona vai 20 mg deksametazona, vai 80 mg metilprednizolona. Hidrokortizonu nevajadzētu lietot, jo tas nebija efektīvs IIR rādītaja samazināšanā.

2piemēram, 1000 mg acetaminofēna/paracetamola.

3piemēram, 50 mg difenhidramīna.

Deva

Hroniska limfoleikoze (HLL, kombinācijā ar hlorambucilu1)

Pacientiem ar HLL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir norādīta 3. tabulā.

1. cikls

Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada pirmā 28 dienu terapijas cikla 1. dienā un 2. dienā (vai 1. dienas turpinājumā), kā arī 8. dienā un 15. dienā.

1. un 2. dienas infūzijai jāsagatavo divi infūziju maisi (100 mg 1. dienai un 900 mg 2. dienai). Ja pirmā maisa saturu ievada bez infūzijas ātruma izmaiņām un pārtraukumiem, otrā maisa saturu drīkst ievadīt tajā pašā dienā (devas ievadīšana nav jāatliek, premedikācija nav jāatkārto), ja ir pietiekami daudz laika un visu infūzijas laiku ir iespējams nodrošināt atbilstošus apstākļus un medicīnisku uzraudzību. Ja pirmo 100 mg ievadīšanas laikā ir veiktas infūzijas ātruma izmaiņas vai bijuši pārtraukumi, otrā maisa saturs jāievada nākamā dienā.

2. – 6. cikls

Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada katra terapijas cikla 1. dienā.

3. tabula. Gazyvaro deva, pacientiem ar HLL, kas jālieto 6 terapijas ciklus, no kuriem katrs ir 28 dienas ilgs

Cikls

Terapijas diena

Gazyvaro deva

 

 

 

 

1. diena

100 mg

 

 

 

 

2. diena

 

1. cikls

(vai 1. dienas

900 mg

turpinājums)

 

 

 

 

8. diena

1000 mg

 

 

 

 

15. diena

1000 mg

 

 

 

2. – 6. cikls

1. diena

1000 mg

1 Informāciju par hlorambucila devu skatīt 5.1. apakšpunktā.

Ārstēšanas ilgums

Seši terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs.

Novēlotas vai izlaistas devas

Ja plānotā Gazyvaro deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk; negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Jāsaglabā plānotie Gazyvaro terapijas starplaiki starp devām.

Folikulāra limfoma (FL)

Pacientiem ar FL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar bendamustīnu ir norādīta 4. tabulā.

Indukcijas terapija (kombinācijā ar bendamustīnu2) 1. cikls

Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar bendamustīnu ir 1000 mg, ko ievada pirmā 28 dienu terapijas cikla 1. dienā, 8. dienā un 15. dienā.

2.-6. cikls

Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar bendamustīnu ir 1000 mg, ko ievada katra 28 dienu terapijas cikla 1. dienā.

Balstterapija

Pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija pret indukcijas terapiju (t.i., pirmajiem 6 terapijas cikliem) ar Gazyvaro un bendamustīna kombināciju vai ir stabila slimība, jāturpina lietot Gazyvaro 1000 mg kā vienīgo balstterapijas līdzekli reizi 2 mēnešos divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

4. tabula. Gazyvaro deva, pacientiem ar FL, kas jālieto 6 terapijas ciklus, no kuriem katrs ir 28 dienas ilgs, kam seko balstterapija ar Gazyvaro

Cikls

Terapijas diena

Gazyvaro deva

 

 

 

 

1. diena

1000 mg

1. cikls

 

 

8. diena

1000 mg

 

 

 

 

15. diena

1000 mg

 

 

 

2. – 6. cikls

1. diena

1000 mg

 

 

 

 

Ik pēc diviem mēnešiem

 

Balstterapija

divus gadus vai līdz

1000 mg

slimības progresēšanai

 

(atkarībā no tā, kas

 

 

notiek pirmais)

 

2 Informāciju par bendamustīna devu skatīt 5.1. apakšpunktā.

Ārstēšanas ilgums

Seši terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs, kam seko balstterapija, zāles ievadot vienu reizi divos mēnešos divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

Novēlotas vai izlaistas devas

Ja plānotā Gazyvaro deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk; negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Indukcijas terapijas laikā jāsaglabā plānotie Gazyvaro terapijas starplaiki starp devām. Balstterapijas laikā turpmākajām devām jāsaglabā sākotnējais dozēšanas grafiks.

Devas pielāgošana terapijas laikā (visām indikācijām)

Gazyvaro devu nav ieteicams samazināt.

Informāciju par rīcību simptomātisku nevēlamo blakusparādību (arī IIR) gadījumā skatīt turpmāk (“IIR ārstēšana” vai 4.4. apakšpunkts).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 30 – 89 ml/min) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gazyvaro drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) nav pierādīta.

Aknu darbības traucējumi

Gazyvaro drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pierādīta. Specifiskus ieteikumus par devu nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Gazyvaro drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Gazyvaro ir paredzēts intravenozai lietošanai. Tas pēc atšķaidīšanas jāievada intravenozas infūzijas veidā caur šim nolūkam paredzētu sistēmu (skatīt 6.6. apakšpunktu). Gazyvaro infūzijas nedrīkst ievadīt intravenozas vienmomenta vai bolus injekcijas veidā.

Ieteikumus par Gazyvaro atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Norādījumi par infūzijas ātrumu ir sniegti 5. un 6. tabulā.

5. tabula. Standarta infūzijas ātrums pacientiem ar HLL, ja nav infūzijas izraisītu reakciju/paaugstinātas jutības (infūzijas izraisītas reakcijas gadījumā skatīt “IIR ārstēšana”)

Cikls

Terapijas diena

Infūzijas ātrums

 

 

 

 

1. diena

Ievadīt ar ātrumu 25 mg/h 4 stundu laikā.

 

(100 mg)

Nepalielināt infūzijas ātrumu.

 

2. diena

Ja, veicot iepriekšējo infūziju, neradās infūzijas

 

izraisīta reakcija, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h.

 

(jeb 1. dienas

 

Infūzijas ātrumu var palielināt pa 50 mg/h ik

1. cikls

turpinājums)

pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam

(900 mg)

 

400 mg/h.

 

 

 

8. diena

Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas

 

(1000 mg)

 

15. diena

ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās

 

(1000 mg)

infūzijas izraisīta reakcija, infūzijas var sākt ar

 

 

ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik

2. – 6. cikls

1. diena

pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam

(1000 mg)

400 mg/h.

 

 

 

 

6. tabula. Standarta infūzijas ātrums pacientiem ar FL, ja nav infūzijas izraisītu reakciju/paaugstinātas jutības (infūzijas izraisītas reakcijas gadījumā skatīt “IIR ārstēšana”)

Cikls

Terapijas diena

Infūzijas ātrums

 

 

 

 

1. diena

Ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Infūzijas ātrumu var

 

palielināt pa 50 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz

 

(1000 mg)

 

maksimālajam ātrumam 400 mg/h.

1. cikls

 

 

 

 

8. diena

 

 

(1000 mg)

 

 

15. diena

Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas

 

(1000 mg)

2. – 6. cikls

1. diena

ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās

(1000 mg)

infūzijas izraisīta reakcija, infūzijas var sākt ar

 

 

 

ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik

 

Ik pēc diviem

 

mēnešiem divus gadus

pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam

Balstterapija

vai līdz slimības

400 mg/h.

progresēšanai (atkarībā

 

 

 

 

no tā, kas notiek

 

 

pirmais)

 

IIR ārstēšana (visas indikācijas)

Lai ārstētu IIR, var būt uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, jāsamazina infūzijas ātrums vai pilnībā jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, kā norādīts turpmāk (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

4. pakāpe (dzīvībai bīstama reakcija): jāaptur infūzija un pilnībā jāpārtrauc ārstēšana.

3. pakāpe (smaga reakcija): uz laiku jāaptur infūzija un jāārstē simptomi. Pēc simptomu izzušanas infūziju var atsākt ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no iepriekš izmantotā ātruma (ātruma, kāds tika izmantots IIR rašanās laikā) un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar terapijas devai atbilstošiem soļiem un intervāliem (skatīt

5. un 6. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk. Ja pacientam rodas otra 3. pakāpes IIR, infūzija jāaptur un terapija pilnībā jāpārtrauc.

1. – 2. pakāpe (viegla līdz vidēji smaga reakcija): jāsamazina infūzijas ātrums un jāārstē simptomi. Infūziju var turpināt pēc simptomu izzušanas un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar soļiem un starplaikiem, kas atbilst ārstēšanas devai (skatīt 5. un 6. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Infūzijas izraisītas reakcijas (IIR)

Pacientiem, kuri saņem Gazyvaro, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NBP) bija IIR, kas radās galvenokārt pirmo 1000 mg infūzijas laikā. IIR var būt saistītas ar citokīnu atbrīvošanās sindromu, arī par kura rašanos ziņots, lietojot Gazyvaro. Pacientiem ar HLL, kuri saņēma kombinētu terapiju IIR novēršanai (atbilstoša kortikosteroīda, perorālā pretsāpju/prethistamīna līdzekļa deva, antihipertensīvo zāļu nelietošana pirmās infūzijas rītā un 1. cikla 1. dienas deva ievadīta 2 dienu laikā), kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā, novēroja visu pakāpju IIR sastopamības samazināšanos. 3. – 4. pakāpes IIR rādītāji (kas noteikti, pamatojoties uz salīdzinoši nelielu skaitu pacientu), pirms un pēc IIR mazināšanas pasākumu īstenošanas bija līdzīgi. Jāveic IIR mazināšanas pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēc pirmo 1000 mg infūzijas ar infūziju saistīto simptomu sastopamība un smaguma pakāpe būtiski samazinājās, un lielākajai daļai pacientu nākamajās Gazyvaro lietošanas reizēs nebija IIR (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākajai daļai pacientu, neatkarīgi no indikācijas, IIR bija vieglas līdz vidēji smagas un tās varēja novērst, palēninot vai uz laiku apturot pirmo infūziju, bet ziņots arī par smagām un dzīvībai bīstamām IIR, kuru gadījumā nepieciešama simptomātiska ārstēšana. IIR var būt klīniski neatšķiramas no imūnglobulīna E (IgE) mediētām alerģiskām reakcijām (piemēram, anafilakses). Pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu HLL gadījumā [> 25 x 109/l] var būt paaugstināts smagu IIR risks. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl< 50 ml/min) un pacientiem, kam Kumulatīvās slimības vērtēšanas skalas (Cumulative Illness Rating Scale; CIRS) punktu skaits ir > 6 un CrCl < 70 ml/min, IIR, tai skaitā smagu IIR, risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacientam rodas IIR, infūzija jāvada atbilstoši reakcijas pakāpei. Ja rodas 4. pakāpes IIR, infūzija jāaptur un ārstēšana pilnībā jāpārtrauc. Ja rodas 3. pakāpes IIR, infūzija jāpārtrauc uz laiku un simptomu ārstēšanai jālieto piemērotas zāles. Ja rodas 1. – 2. pakāpes IIR, infūzija jāpalēnina un atbilstoši jāārstē simptomi. Pēc simptomu izzušanas, izņemot 4. pakāpes IIR, infūziju var atsākt ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no iepriekš izmantotā ātruma un, ja pacientam nerodas tāda pati tādas pašas smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība, var atsākt infūzijas ātruma palielināšanu ar terapijas devai atbilstošiem soļiem un starplaikiem. Ja iepriekš izmantotā infūzijas ātruma panesamība pacientiem ar HLL nebija laba, turpmākajos ciklos jāievēro norādījumi par infūzijas ātrumu 1. cikla 1. un 2. dienai (skatīt 5. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Pacienti nedrīkst saņemt turpmākas Gazyvaro infūzijas, ja viņiem rodas:

akūti, dzīvībai bīstami respiratori simptomi;

4. pakāpes (t.i., dzīvībai bīstama) IIR vai

3. pakāpes (ilgstoša/recidivējoša) IIR otru reizi (pēc pirmās infūzijas atsākšanas vai nākamās infūzijas laikā).

Pacienti ar esošiem sirds vai plaušu darbības traucējumiem visu infūzijas laiku un pēc tās ir rūpīgi jāuzrauga. Gazyvaro intravenozo infūziju laikā var rasties hipotensija. Tādēļ jāapsver antihipertensīvās terapijas pārtraukšana 12 stundas pirms katras Gazyvaro infūzijas un tās laikā un pirmo stundu pēc zāļu ievadīšanas. Pacientiem ar akūtu hipertensīvās krīzes risku jānovērtē antihipertensīvo zāļu lietošanas pārtraukšanas sniegtie ieguvumi un risks.

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse

Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par anafilaksi. Paaugstinātu jutību var būt grūti atšķirt no IIR. Ja infūzijas laikā rodas aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju (piemēram, simptomi, kas parasti rodas pēc iepriekšējas iedarbības un ļoti retos gadījumos pirmās infūzijas laikā), infūzija ir jāaptur un ārstēšana pilnībā jāpārtrauc. Pacientus, kuriem ir diagnosticēta IgE mediēta paaugstināta jutība pret obinutuzumabu, nedrīkst ārstēt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS)

Lietojot Gazyvaro, ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu (ASS). Pacientiem, kuriem iespējams ASS risks (piemēram, pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu [> 25 x 109/l], un/vai nieru darbības traucējumiem [CrCl < 70 ml/min]), jānodrošina piemērota profilakse. Profilaksei jāizmanto atbilstoša hidratācija un urikostatiska līdzekļa (piemēram, allopurinola) lietošana vai citu piemērotu zāļu, piemēram, urātoksidāzes (piemēram, rasburikāzes),

ievadīšana, sākot 12 – 24 stundas pirms Gazyvaro infūzijas uzsākšanas, atbilstoši pieņemtajai praksei (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstēšanas pirmajās dienās visi pacienti ar palielinātu ASS risku rūpīgi jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot nieru darbībai un kālija un urīnskābes līmenim. Jāievēro visas papildu vadlīnijas atbilstoši pieņemtai praksei. Lai ārstētu ASS, jānovērš elektrolītu novirzes, jākontrolē nieru darbība un šķidruma līdzsvars un jānodrošina uzturoša aprūpe, tai skaitā dialīze, ja nepieciešams.

Neitropēnija

Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro ziņots par smagu un dzīvībai bīstamu neitropēniju, tai skaitā febrilu neitropēniju. Pacienti, kuriem rodas neitropēnija, rūpīgi jāuzrauga līdz neitropēnijas izzušanai, regulāri veicot laboratoriskas pārbaudes. Ja nepieciešama ārstēšana, tā jāveic saskaņā ar vietējām vadlīnijām, un jāapsver granulocītu kolonijstimulējošo faktoru (G-CSF) lietošana. Atbilstoši jāārstē jebkādas vienlaicīgas infekcijas pazīmes. Smagas vai dzīvībai bīstamas neitropēnijas gadījumā jāapsver devas ievadīšanas atlikšana. Pacientiem ar smagu neitropēniju, kas ilgst vairāk nekā 1 nedēļu, stingri ieteicama pretmikrobu profilakse visā terapijas laikā, līdz neitropēnija ir samazinājusies līdz 1. vai

2. pakāpei. Jāapsver arī pretvīrusu un pretsēnīšu profilakse (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ziņots arī par vēlīnas (rodas 28 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas) vai ilgstošas neitropēnijas (ilgst vairāk nekā 28 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas/pārtraukšanas) gadījumiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl < 50 ml/min) neitropēnijas risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Trombocitopēnija

Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro novērota smaga un dzīvībai bīstama trombocitopēnija, tai skaitā akūta trombocitopēnija (kas rodas 24 stundu laikā pēc infūzijas). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl < 50 ml/min) trombocitopēnijas risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem 1. ciklā ziņots arī par letāliem hemorāģiskiem traucējumiem. Skaidra saistība starp trombocitopēniju un hemorāģiskiem traucējumiem nav pierādīta.

Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas trombocitopēnija, īpaši pirmā cikla laikā; līdz traucējuma izzušanai regulāri jāveic laboratoriskas pārbaudes, un smagas vai dzīvībai bīstamas trombocitopēnijas gadījumā jāapsver devas atlikšana. Asins preparātu (t.i., trombocītu) transfūzija saskaņā ar iestādē spēkā esošo kārtību ir ārstējošā ārsta ziņā. Jāņem vērā jebkādi vienlaicīgi lietotie līdzekļi, kas var pastiprināt ar trombocitopēniju saistītos traucējumus, piemēram, trombocītu inhibitori un antikoagulanti, īpaši pirmā cikla laikā.

Esošu sirdsdarbības traucējumu pastiprināšanās

Pacientiem ar esošu sirds slimību ārstēšanas laikā ar Gazyvaro radās aritmijas (piemēram, priekškambaru fibrilācija un tahiaritmija), stenokardija, akūts koronārais sindroms, miokarda infarkts un sirds mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie traucējumi var rasties kā IIR un var būt letāli. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, rūpīgi jāuzrauga. Turklāt hidratācija šiem pacientiem jāveic piesardzīgi, lai nepieļautu iespējamu šķidruma pārslodzi.

Infekcijas

Gazyvaro nedrīkst lietot aktīvas infekcijas gadījumā un, apsverot Gazyvaro lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē ir recidivējošas vai hroniskas infekcijas, jāievēro piesardzība. Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro vai pēc tās pabeigšanas var rasties nopietnas bakteriālas, sēnīšu un jaunas vai reaktivētas vīrusu infekcijas. Ziņots par letāliem infekciju gadījumiem. Pacientiem, kuriem CIRS > 6 un CrCl < 70 ml/min, infekciju, tai skaitā, smagu infekciju, risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Ar anti-CD20 antivielām, tai skaitā ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem var notikt B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija, kas dažos gadījumos izraisa zibensveida hepatītu, aknu mazspēju un nāvi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Gazyvaro jāveic B hepatīta vīrusa skrīnings. Jānosaka vismaz B hepatīta virsmas antigēna (HBsAg) un B hepatīta serdes antivielu (HBcAb) statuss. Šīs analīzes var veikt, līdztekus nosakot citus piemērotus marķierus saskaņā ar vietējām vadlīnijām. Pacientus, kuriem ir aktīvs B hepatīts, nedrīkst ārstēt ar Gazyvaro. Pacientiem, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade, jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem pirms ārstēšanas uzsākšanas un viņi jāuzrauga un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskiem standartiem, lai nepieļautu hepatīta reaktivāciju.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.8. apakšpunktu). PML diagnoze jāapsver pacientam, kuram rodas jaunas vai mainās esošās neiroloģiskās izpausmes. PML simptomi ir nespecifiski un var būt dažādi atkarībā no skartā galvas smadzeņu apvidus. Bieži sastopami motori simptomi ar kortikospinālā trakta bojājuma pazīmēm (piemēram, muskuļu vājums, paralīze un jušanas traucējumi), jušanas patoloģijas, smadzenīšu simptomi un redzes lauka defekti. Var rasties dažas „kortikālas” pazīmes/simptomi (piemēram, afāzija vai vizuāli-telpiska dezorientācija). PML novērtēšana ietver, bet ne tikai, neirologa konsultāciju, galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklējumu (MRI) un lumbālpunkciju (cerebrospinālā šķidruma pārbaudi uz John Cunningham vīrusu DNS). Veicot iespējamas PML izmeklējumus, ārstēšana ar Gazyvaro ir jāpārtrauc un, ja tiek apstiprināta PML, ārstēšana ar Gazyvaro pilnībā jāpārtrauc. Jāapsver arī vienlaicīgi veiktas ķīmijterapijas vai imūnsupresīvās terapijas pārtraukšana. Pacients jānosūta pie neirologa PML novērtēšanai un ārstēšanai.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvām vai novājinātām vīrusu vakcīnām drošums pēc ārstēšanas ar Gazyvaro nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvām vīrusu vakcīnām ārstēšanas laikā un līdz B šūnu skaita normalizācijai nav ieteicama.

Obinutuzumaba iedarbība in utero un zīdaiņu vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām

Tā kā zīdaiņiem, kuru mātes grūtniecības laikā ir pakļautas Gazyvaro iedarbībai, var būt samazināts B šūnu skaits, jākontrolē, vai zīdaiņiem nesamazinās B šūnu skaits, un vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām jāatliek līdz brīdim, kad zīdaiņa B šūnu skaits ir normalizējies. Vakcinācijas drošums un veikšanas laiks jāpārrunā ar zīdaiņa ārstu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti, bet ierobežoti zāļu mijiedarbības apakšpētījumi veikti par iespējamu Gazyvaro un bendamustīna, CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons), FC (fludarabīns, ciklofosfamīds) un hlorambucila mijiedarbību. Mijiedarbības risku ar citām vienlaikus lietotām zālēm izslēgt nevar.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Obinutuzumabs nav citohroma P450 (CYP450), uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmu un tādu transportvielu kā P-glikoproteīns substrāts, inhibitors vai induktors. Tādēļ nav paredzama farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, kuras metabolizē šīs enzīmu sistēmas.

Lietošana vienlaikus ar Gazyvaro neietekmēja bendamustīna, FC, hlorambucila vai atsevišķu CHOP sastāvdaļu farmakokinētiku. Arī bendamustīnam, FC, hlorambucilam vai CHOP nebija novērojamas ietekmes uz Gazyvaro farmakokinētiku.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Obinutuzumaba imūnsupresīvās ietekmes dēļ ārstēšanas laikā un līdz B šūnu normalizācijai nav ieteicama vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Obinutuzumaba kombinācija ar hlorambucilu vai bendamustīnu var palielināt neitropēnijas smaguma pakāpi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Gazyvaro un 18 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcija.

Grūtniecība

Reproduktīvās spējas pētījums ar makaka sugas pērtiķiem nesniedza pierādījumus par toksisku ietekmi uz embriju/augli vai teratogēnu ietekmi, bet izraisīja pilnīgu B limfocītu zudumu pēcnācējiem. B šūnu skaits pēcnācējiem normalizējās un imunoloģiskā funkcija atjaunojās 6 mēnešu laikā pēc piedzimšanas. Obinutuzumaba koncentrācija serumā pēcnācējiem bija līdzīga kā mātītēm 28. dienā pēc dzemdībām. Koncentrācija pienā tajā pašā dienā bija ļoti maza, un tas liecina, ka obinutuzumabs šķērso placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par obinutuzumaba lietošanu grūtniecēm nav. Gazyvaro nedrīkst lietot grūtniecēm, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku.

Ja notikusi iedarbība grūtniecības laikā, zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ zīdaiņiem var būt samazināts B šūnu skaits. Ja zīdaiņa māte grūtniecības laikā bijusi pakļauta Gazyvaro iedarbībai, jāapsver, vai zīdaiņa vakcinēšana ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām nav jāatliek līdz brīdim, kad zīdaiņa B šūnu līmenis ir normas robežās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka obinutuzumabs izdalās mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Tā kā cilvēka imūnglobulīns G (IgG) izdalās mātes pienā un tā iespējamā uzsūkšanās un kaitējums zīdainim nav zināms, sievietēm jāiesaka pārtraukt barošanu ar krūti ārstēšanas ar Gazyvaro laikā un 18 mēnešus pēc pēdējās Gazyvaro devas lietošanas.

Fertilitāte

Specifiski pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu obinutuzumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Gazyvaro neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. IIR Gazyvaro pirmās infūzijas laikā rodas ļoti bieži, un pacientiem, kuriem rodas ar infūziju saistīti simptomi, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās zāļu blakusparādības konstatēja ārstēšanas un novērošanas laikā divos pivotālos klīniskos pētījumos BO21004/CLL11, N=781, un GAO4753g, N=396 pacienti, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar HLL un pacienti ar zemas malignitātes nehodžkina limfomu (zmNHL) (81,1% pacientu ar FL), kuriem nebija atbildes reakcija pret rituksimabu vai rituksimaba saturošu terapiju, vai arī slimība progresēja terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas. Šajos klīniskajos pētījumos Gazyvaro lietoja kombinācijā ar dažādiem ķīmijterapijas līdzekļiem (hlorambucilu HLL ārstēšanā, bendamustīnu zmNHL ārstēšanā) vai balstterapijā kā vienīgo līdzekli (tikai pacientiem ar zmNHL). Pētījuma GAO4753g protokols definēja pacientus ar zmNHL, ieskaitot FL, kā pētījuma populāciju. Tādēļ, lai iegūtu visaptverošāku drošuma informāciju, tālāk aprakstītā NBP analīze tika veikta visai pētījuma populācijai (t.i., pacientiem ar zmNHL).

7. tabulā apkopotas NBP, kas radās biežāk (atšķirība ≥ 2%) pacientiem ar HLL, kuri saņēma Gazyvaro un hlorambucilu nekā tiem, kuri saņēma tikai hlorambucilu vai rituksimabu un hlorambucilu (pētījums BO21004/CLL11), kā arī biežāk pacientiem ar zmNHL, kuri saņēma Gazyvaro un bendamustīnu, un no kuriem turpmāk daži pacienti saņēma balstterapiju ar Gazyvaro, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai bendamustīnu (pētījums GAO4753g).

Biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

7. tabula. Kopsavilkums par NBP, kuru ziņotā sastopamība ar Gazyvaro + ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem# bija lielāka (atšķirība ≥ 2%)

Biežums

Visas pakāpes

3. – 5. pakāpe

 

Gazyvaro + hlorambucils vai

Gazyvaro + hlorambucils vai

 

Gazyvaro + bendamustīns

Gazyvaro + bendamustīns

 

(indukcijas terapija), kam sekoja

(indukcijas terapija), kam sekoja

 

balstterapija ar Gazyvaro

balstterapija ar Gazyvaro

Infekcijas un infestācijas

 

 

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcija, sinusīts

 

Bieži

Urīnceļu infekcija, nazofaringīts,

Urīnceļu infekcija

 

mutes dobuma herpes, rinīts,

 

 

faringīts, plaušu infekcija, gripa

 

Retāk

 

Nazofaringīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

Asins un limfātiskās sistēmas trauc

ējumi

 

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Neitropēnija, trombocitopēnija

 

anēmija

 

Biežums

Visas pakāpes

3. – 5. pakāpe

 

Gazyvaro + hlorambucils vai

Gazyvaro + hlorambucils vai

 

Gazyvaro + bendamustīns

Gazyvaro + bendamustīns

 

(indukcijas terapija), kam sekoja

(indukcijas terapija), kam sekoja

 

balstterapija ar Gazyvaro

balstterapija ar Gazyvaro

Bieži

Leikopēnija, limfmezgla sāpes

Anēmija, leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Bieži

Audzēja sabrukšanas sindroms,

Audzēja sabrukšanas sindroms

 

hiperurikēmija

 

Retāk

 

Hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

Depresija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

Acs hiperēmija

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Bieži

Priekškambaru fibrilācija, sirds

 

 

mazspēja

 

Retāk

 

Priekškambaru fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

Hipertensija

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Ļoti bieži

Klepus

 

Bieži

Aizlikts deguns, rinoreja

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Caureja, aizcietējums

 

Bieži

Dispepsija, kolīts, hemoroīdi

Caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Alopēcija, nieze, svīšana naktī,

 

 

ekzēma

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistē

mas bojājumi

 

Ļoti bieži

Artralģija

 

Bieži

Muguras sāpes, skeleta muskuļu

 

 

sāpes krūšu kurvī, sāpes

 

 

ekstremitātē, kaulu sāpes

 

Retāk

 

Artralģija, muguras sāpes, skeleta

 

 

muskuļu sāpes krūšu kurvī

Nieru un urīnizvades sistēmas trauc

ējumi

 

Bieži

Dizūrija, urīna nesaturēšana

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

 

 

astēnija

 

Bieži

Sāpes krūšu kurvī

 

Retāk

 

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Samazināts leikocītu skaits,

Samazināts leikocītu skaits,

 

samazināts neitrofilo leikocītu

samazināts neitrofilo leikocītu

 

skaits, palielināta ķermeņa masa

skaits

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti biežiInfūzijas izraisītas reakcijas Infūzijas izraisītas reakcijas

#ar lielāku sastopamību (atšķirība starp terapijas grupām ≥ 2%). Norādīts tikai lielākais klīniskajos pētījumos novērotais biežums (pamatojoties uz pētījumu BO21004/ iepriekš neārstētas HLL gadījumā un GAO4753g/ pret rituksimabu nejutīgas zmNHL gadījumā)

5. pakāpes nevēlamās blakusparādības ar ≥ 2% atšķirību starp terapijas grupām nekonstatēja.

Pētījumā GAO4753g bendamustīna (B) grupas pacienti 6 mēnešus saņēma tikai indukcijas terapiju, savukārt pēc indukcijas perioda Gazyvaro un bendamustīna (G+B) grupas pacienti turpmāk saņēma balstterapiju ar Gazyvaro.

Balstterapijas periodā pētījumā GAO4753g biežākās nevēlamās blakusparādības bija klepus (15%), augšējo elpceļu infekcija (12%), neitropēnija (11%), sinusīts (10%), caureja (8%), infūzijas izraisītas reakcijas (8%), slikta dūša (8%), nogurums (8%), bronhīts (7%), artralģija (7%), paaugstināta ķermeņa temperatūra (6%), nazofaringīts (6%) un urīnceļu infekcijas (6%). Biežākās 3.-5. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija (10%) un anēmija, febrila neitropēnija, trombocitopēnija, sepse, augšējo elpceļu infekcija un urīnceļu infekcija (visas aptuveni 1%).

Nevēlamo blakusparādību profils FL slimnieku apakšgrupā atbilda nevēlamo blakusparādību profilam visā zmNHL slimnieku grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infūzijas izraisītas reakcijas (IIR)

Visbiežāk ziņotie (>5%) ar IIR saistītie simptomi bija slikta dūša, nogurums, drebuļi, hipotensija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, vemšana, aizdusa, pietvīkums, hipertensija, galvassāpes, tahikardija, reibonis un caureja. Ziņots arī par elpceļu un sirds simptomiem, piemēram, bronhospazmu, balsenes un rīkles kairinājumu, sēcošu elpošanu, balsenes tūsku un priekškambaru mirgošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hroniska limfoleikoze

IIR sastopamība Gazyvaro un hlorambucila grupā bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā. Ievadot pirmos 1000 mg Gazyvaro, IIR sastopamība bija 65% (20% pacientu radās 3. – 5. pakāpes IIR bez ziņojumiem par letālu iznākumu). Kopumā 7% pacientu radās IIR, kuras dēļ bija jāpārtrauc Gazyvaro lietošana. IIR sastopamība, veicot turpmākās infūzijas, bija 3%, ievadot otro 1000 mg devu, un 1% turpmāk. Par 3. – 5. pakāpes IIR ziņots tikai pirmo 1000 mg infūzijas laikā 1. ciklā.

Pacientiem, kuri IIR novēršanai saņēma kombinētu terapiju (atbilstošs kortikosteroīds, iekšķīgs analgētisks/prethistamīna līdzeklis, antihipertensīvo zāļu devas izlaišana pirmās infūzijas rītā un

1. cikla 1. dienas devas ievadīšana 2 dienās), kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā, tika novērots samazināts visu pakāpju IIR sastopamības biežums. 3.-4. pakāpes IIR (kas radās salīdzinoši maz pacientiem) biežums pirms un pēc profilaktisko pasākumu veikšanas bija līdzīgs.

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu

Pirmā ciklā IIR kopējā sastopamība pacientiem Gazyvaro un bendamustīna (G+B) grupā (55%) bija lielāka nekā pacientiem, kuri saņēma tikai B (42%) (par 3.-5. pakāpes IIR tika ziņots attiecīgi 9% un 2% pacientu, un nebija ziņojumu par letāliem notikumiem). Pacientiem, kuri saņēma G+B, IIR sastopamība bija lielākā 1. dienā (38%) un pakāpeniski mazinājās 2., 8. un 15. dienā (attiecīgi 25%, 7% un 4%). Otrajā ciklā IIR sastopamība pacientiem, kuri saņēma G+B (24%), bija mazāka nekā pacientiem, kuri saņēma tikai bendamustīnu (B) (32%). IIR sastopamība turpmāko infūziju laikā abās grupās bija līdzīga un ar katru nākamo ciklu mazinājās. IIR tika novērotas arī 8% pacientu Gazyvaro balstterapijas periodā. Infūzijas izraisīta reakcija, kuras dēļ bija jāpārtrauc Gazyvaro lietošana, radās pavisam 3% pacientu.

Neitropēnija un infekcijas

Hroniska limfoleikoze

Gazyvaro un hlorambucila grupā neitropēnijas sastopamība (41%) bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā; neitropēnija izzuda spontāni vai lietojot granulocītu kolonijstimulējošos faktorus. Infekcijas sastopamība bija 38% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 37% rituksimaba un hlorambucila grupā (par 3. – 5. pakāpes traucējumiem ziņots attiecīgi 12% un 14% un par letāliem gadījumiem < 1% pacientu abās terapijas grupās). Ziņots arī par ilgstošas neitropēnijas (2% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 4% rituksimaba un hlorambucila grupā) un vēlīnas neitropēnijas (16% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 12% rituksimaba un hlorambucila grupā) gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu

Neitropēnijas sastopamība Gazyvaro un bendamustīna (G+B) grupā bija lielāka nekā bendamustīna monoterapijas grupā (B) (attiecīgi 38% un 32%). Infekcijas sastopamība bija 65% G+B grupā un 56% B grupā (par 3.-5. pakāpes notikumiem tika ziņots attiecīgi 18% un 17% pacientu, bet par letālu notikumu – 5 pacientiem (3%) G+B grupā un 7 pacientiem (4%) B grupā).

Ziņots arī par ilgstošas neitropēnijas (3% G+B grupā) un vēlīnas neitropēnijas (7% G+B grupā) gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija

Hroniska limfoleikoze

Trombocitopēnijas sastopamība Gazyvaro un hlorambucila grupā (15%) bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā, īpaši pirmā cikla laikā. Četriem procentiem ar Gazyvaro un hlorambucilu ārstēto pacientu radās akūta trombocitopēnija (24 stundu laikā pēc Gazyvaro infūzijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hemorāģisku traucējumu vispārējā sastopamība ar Gazyvaro ārstēto grupā un ar rituksimabu ārstēto grupā bija līdzīga. Letālu hemorāģisku traucējumu skaits abās terapijas grupās bija līdzīgs; taču par visiem traucējumiem ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots 1. ciklā. Skaidra saistība starp trombocitopēniju un hemorāģiskiem traucējumiem nav pierādīta.

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu

Gazyvaro un bendamustīna kombinācijas (G+B) grupā trombocitopēnijas sastopamība (15%) bija mazāka nekā bendamustīna monoterapijas (B) grupā (25%). Asiņošanas notikumu (11% G+B, 10% B) un 3.-5. pakāpes asiņošanas notikumu (5% G+B, 3% B) sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga, un nebija ziņojumu par letāliem notikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Hroniska limfoleikoze

Pivotālā pētījumā 46% (156 no 336) pacientu ar HLL, kurus ārstēja ar Gazyvaro un hlorambucilu, bija 75 gadus vai vecāki (mediānais vecums 74 gadi). Šiem pacientiem radās nopietnākas nevēlamās blakusparādības nekā pacientiem līdz 75 gadu vecumam, kā arī nevēlamas blakusparādības ar letālu iznākumu.

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu

Pivotālā pētījumā par zmNHL 44% (85 no 194) pacientu Gazyvaro un bendamustīna kombinētās terapijas grupā bija 65 gadus vai vecāki. Klīniski nozīmīgas drošuma atšķirības starp šiem un jaunākiem pacientiem netika novērotas.

Nieru darbības traucējumi

Hroniska limfoleikoze

Pētījumā CLL11 27% (90 no 336) pacientu, kurus ārstēja ar Gazyvaro un hlorambucilu, bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCl <50 ml/min). Šiem pacientiem letālas nevēlamās blakusparādības un nopietnākas nevēlamās blakusparādības radās biežāk nekā pacientiem, kuriem CrCl bija ≥50 ml/min (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar CrCl < 30 ml/min no šī pētījuma tika izslēgti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu

Pivotālā pētījumā par zmNHL nelielai pacientu apakšgrupai, proti, 8% (15 no 194) pacientu, Gazyvaro un bendamustīna kombinētās terapijas grupā bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi

(CrCl < 50 ml/min). Šiem pacientiem būtiskas nevēlamas blakusparādības un blakusparādības, kuru rezultātā iestājās nāve, radās biežāk nekā pacientiem ar CrCl ≥ 50 ml/min (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu). Pacienti ar CrCl < 40 ml/min no šī pētījuma tika izslēgti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildu drošuma informācija no klīniskajiem pētījumiem

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa un zarnu trakta perforācija

Lietojot Gazyvaro, ziņots par kuņģa un zarnu trakta perforācijas gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar NHL. Pivotālā pētījumā GAO4753g 1% pacientu novēroja kuņģa un zarnu trakta perforāciju.

Esošu sirdsdarbības traucējumu pastiprināšanās

Ārstējot ar Gazyvaro, radās aritmijas (piemēram, priekškambaru fibrilācija un tahiaritmija), stenokardijas, akūta koronārā sindroma, miokarda infarkta un sirds mazspējas gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šie traucējumi var rasties kā IIR un būt letāli.

Laboratoriskās novirzes

Neilgi pēc pirmās Gazyvaro infūzijas novērota īslaicīga aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes [ASAT], alanīnaminotransferāzes [ALAT], sārmainās fosfatāzes) līmeņa paaugstināšanās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem klīniskos pētījumos nav pieejama. Klīniskos pētījumos ar Gazyvaro vienā infūzijā ievadītas devas no 50 mg līdz 2000 mg, ieskaitot. Šajos pētījumos ziņotā nevēlamo blakusparādību sastopamība un intensitāte nebija atkarīga no devas.

Pacientiem pārdozēšanas gadījumā infūzija nekavējoties jāpārtrauc vai jāsamazina un jānodrošina rūpīga uzraudzība. Jāapsver nepieciešamība regulāri kontrolēt asins šūnu skaitu un paaugstināto infekciju risku, kamēr pacientiem ir mazs B šūnu skaits.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC15

Darbības mehānisms

Obinutuzumabs ir rekombinanta monoklonāla humanizēta un glikoinženierijas ceļā iegūta IgG1 izotipa 2. tipa anti-CD20 antiviela. Tā ir specifiski vērsta pret CD20 transmembrānas antigēna ekstracelulāro cilpu uz ne-ļaundabīgu un ļaundabīgu pre-B un nobriedušu B limfocītu virsmas, bet ne uz asinsrades cilmes šūnu, pro-B šūnu, normālu plazmas šūnu vai citu normālu audu virsmas. Obinutuzumaba Fc daļas glikoinženierija nodrošina lielāku afinitāti pret FcɣRIII receptoriem uz imūno efektoršūnu, piemēram, dabīgo galētājšūnu (NK; natural killer), makrofāgu un monocītu virsmas, salīdzinot ar neglikoinženierētām antivielām.

Neklīniskos pētījumos obinutuzumabs inducē tiešu šūnu bojāeju un mediē no antivielām atkarīgo šūnu citotoksicitāti (ADCC; antibody dependent cellular cytotoxicity) un no antivielām atkarīgo šūnu fagocitozi (ADCP; antibody dependent cellular phagocytosis), piesaistot FcɣRIII pozitīvas imūnās efektoršūnas. Turklāt in vivo obinutuzumabs mediē zemas pakāpes no komplementa atkarīgo citotoksicitāti (CDC; complement dependent cytotoxicity). Salīdzinot ar 1. tipa antivielām, 2. tipa antivielai obinutuzumabam ekvivalentā devā ir raksturīga pastiprināta tiešas šūnu bojāejas ierosināšana un vienlaikus mazāka CDC. Obinutuzumabam kā glikoinženierētai antivielai ir raksturīga pastiprināta no antivielām atkarīgā šūnu citotoksicitāte (ADCC) un fagocitoze (ADCP), salīdzinot ar neglikoinženierētām antivielām ekvivalentā devā. Dzīvnieku modeļos obinutuzumabs mediē izteiktu B šūnu skaita samazināšanos un pretaudzēju efektivitāti.

Pivotālā klīniskā pētījumā (BO21004/CLL11) 91% (40 no 44) novērtējamo ar Gazyvaro ārstēto pacientu bija samazinājies B šūnu skaits (definēts kā CD19+ B-šūnu skaits < 0,07 x 109/l) terapijas perioda beigās, un tāds tas saglabājās pirmajos sešos novērošanas mēnešos. B šūnu skaita atjaunošanos 12 – 18 mēnešu laikā novēroja līdz 35% (14 no 40) pacientu bez progresējošas slimības un 13% (5 no 40) pacientu ar progresējošu slimību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hroniska limfoleikoze

Pacientiem ar iepriekš neārstētu hronisku limfoleikozi un blakusslimībām veica 3. fāzes, daudzcentru, atklātu, randomizētu, divu posmu, trīs grupu klīnisku pētījumu (BO21004/CLL11), kurā pētīja Gazyvaro un hlorambucila (GClb) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar rituksimabu un hlorambucilu (RClb) vai tikai hlorambucilu (Clb).

Pirms iekļaušanas pētījumā pacientiem bija jābūt dokumentētai CD20+ HLL un vienam vai abiem šiem blakusslimību rādītājiem: blakusslimību rādītājs (CIRS) lielāks par 6 vai pavājināta nieru darbība, nosakot pēc CrCl < 70 ml/min. Pacientus a neatbilstošu aknu darbību (3. pakāpes aknu funkcionālo testu rezultāti pēc Nacionālā vēža institūta – Nevēlamo blakusparādību vispārējiem terminoloģijas kritērijiem (ASAT, ALAT > 5 x NAR > 2 nedēļas; bilirubīns > 3 x NAR) un neatbilstošu nieru darbību (CrCl < 30 ml/min) izslēdza no pētījuma. Pacientus, kuriem viens vai vairāki atsevišķa orgāna/sistēmas darbības traucējumu novērtējums saskaņā ar CIRS definīciju bija 4, izņemot acis, ausis, degunu, rīkli un balseni, izslēdza no pētījuma.

Kopumā 781 pacientu attiecībā 2:2:1 randomizēja ārstēšanai ar Gazyvaro un hlorambucilu, rituksimabu un hlorambucilu vai tikai hlorambucilu. 1.a posmā 356 pacientiem Gazyvaro un hlorambucilu salīdzināja ar hlorambucila monoterapiju, 2. posmā 663 pacientiem Gazyvaro un hlorambucilu salīdzināja ar rituksimabu un hlorambucilu. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 8. tabulā un 1. – 3. attēlā.

Lielākajai daļai pacientu Gazyvaro ievadīja intravenozi kā 1000 mg sākumdevu pirmā terapijas cikla 1., 8. un 15. dienā. Lai pacientiem mazinātu infūziju izraisītu reakciju rādītāju, veica izmaiņas un 140 pacientiem pirmo Gazyvaro devu ievadīja divu dienu laikā (1. dienā [100 mg] un 2. dienā [900 mg]) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Katrā nākamā terapijas ciklā (2. – 6. ciklā) pacienti saņēma tikai 1000 mg Gazyvaro 1. dienā. Hlorambucilu lietoja iekšķīgi pa 0,5 mg/kg ķermeņa masas visu terapijas ciklu (1. – 6. cikla) 1. un 15. dienā.

Demogrāfiskie dati un sākotnējais raksturojums starp terapijas grupām bija labi līdzsvarots. Lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (95%) un vīrieši (61%). Mediānais vecums bija 73 gadi, 44% bija 75 gadus veci vai vecāki. Sākotnēji 22% pacientu bija A stadija pēc Binet klasifikācijas, 42% - B stadija pēc Binet klasifikācijas un 36% - C stadija pēc Binet klasifikācijas.

Mediānais blakusslimību novērtējuma punktu skaits bija 8, un 76% pētījumā iekļauto pacientu blakusslimību novērtējuma punktu skaits bija lielāks par 6. Mediānais aprēķinātais CrCl bija

62 ml/min, un 66% visu pacientu CrCl bija < 70 ml/min. Četrdesmit diviem procentiem pētījumā iekļauto pacientu bija gan CrCl < 70 ml/min, gan blakusslimību novērtējuma punktu skaits > 6.

Trīsdesmit četri procenti pacientu pētījumā bija iekļauti tikai blakusslimību novērtējuma punktu skaita dēļ, bet 23% pacientu bija iekļauti tikai pavājinātas nieru darbības dēļ.

Visbiežāk ziņotās blakusslimības (kā robežvērtību izmantojot 30% vai lielāku rādītāju) pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas ir asinsvadu sistēmas traucējumi (73%), sirds funkcijas traucējumi (46%), kuņģa-zarnu trakta traucējumi (38%), vielmaiņas un uztures traucējumi (40%), nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi (38%), skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi (33%).

8. tabula. Pētījuma BO21004/CLL11 efektivitātes datu kopsavilkums

 

1.a posms

2. posms

 

 

 

 

 

 

Hlorambucils

Gazyvaro +

Rituksimabs+

Gazyvaro +

 

hlorambucils

hlorambucils

hlorambucils

 

N=118

N= 238

N= 330

N= 333

 

 

 

 

 

 

Mediānais novērošanas laiks

Mediānais novērošanas laiks

 

22,8 mēneši

18,7 mēneši

 

 

 

 

 

Primārais mērķa kritērijs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS pēc pētnieka vērtējuma (PFS-INV)a

 

 

 

 

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

96 (81,4%)

93 (39,1%)

199 (60,3%)

104 (31,2%)

PFS mediānais ilgums (mēneši)

11,1

26,7

15,2

26,7

Riska attiecība (95% TI)

0,18 [0,13; 0,24]

0,39 [0,31; 0,49]

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

<0,0001

<0,0001

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS pēc IRC vērtējuma (PFS-IRC)a

 

 

 

 

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

90 (76,3%)

89 (37,4%)

183 (55,5%)

103 (30,9%)

PFS mediānais ilgums (mēneši)

11,2

27,2

14,9

26,7

Riska attiecība (95% TI)

0,19 [0,14; 0,27]

0,42 [0,33; 0,54]

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

<0,0001

<0,0001

Atbildes reakcijas rādītājs terapijas beigās

 

 

 

 

Analīzē iekļauto pacientu skaits

Pacienti ar atbildes reakciju (%)

37 (31,4%)

184 (77,3%)

214 (65,0%)

261 (78,4%)

Pacienti bez atbildes reakcijas (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%)

115 (35,0%)

72 (21,6%)

Atbildes reakcijas biežuma atšķirība,

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

(95% TI)

 

 

 

 

p vērtība (Chi kvadrāta tests)

<0,0001

0,0001

Pacientu ar pilnīgu atbildes reakciju

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

69 (20,7%)

skaitsc (%)

 

 

 

 

Molekulārā remisija terapijas beigāsd

 

 

 

 

Analīzē iekļauto pacientu skaits

MRD rādītājs negatīvse (%)

0 (0%)

45 (26,8%)

6 (2,5%)

61 (25,5%)

MRD rādītājs pozitīvsf (%)

90 (100%)

123 (73,2%)

238 (97,5%)

178 (74,5%)

MRD rādītāju atšķirība, (95% TI)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez notikuma

 

 

 

 

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits

103 (87,3%)

104 (43,7%)

208 (63,0%)

118 (35,4%)

(%)

Mediānais laiks līdz notikumam (mēneši)

10,8

26,1

14,3

26,1

 

 

 

 

 

 

1.a posms

2. posms

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

Rituksimabs+

Gazyvaro +

 

Hlorambucils

hlorambucils

hlorambucils

hlorambucils

 

N=118

N= 238

N= 330

N= 333

 

 

 

 

 

 

Mediānais novērošanas laiks

Mediānais novērošanas laiks

 

22,8 mēneši

18,7 mēneši

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,19 [0,14; 0,25]

0,43 [0,34; 0,54]

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

<0,0001

<0,0001

Laiks līdz jaunai pretleikozes terapijai

 

 

 

 

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

55 (16,5%)

(%)

Mediānais notikuma ilgums (mēneši)

14,8

-

30,8

-

Riska attiecība (95% TI)

0,24 [0,16; 0,35]

0,59 [0,42; 0,82]

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

<0,0001

<0,0018

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits

24 (20,3%)

22 (9,2%)

41 (12,4%)

28 (8,4%)

(%)

 

 

Mediānais laiks līdz notikumam (mēneši)

NS

NS

NS**

NS**

Riska attiecība (95% TI)

0,41 [0,23; 0,74]

0,66 [0,41; 1,06] **

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,0022

0,0849**

IRC (Independent Review Committee): neatkarīga vērtēšanas komiteja; PFS (progression free survival): dzīvildze bez slimības progresēšanas; HR (hazard ratio): riska attiecība; TI: ticamības intervāli, MRD (Minimal Residual Disease): minimālā atlieku slimība.

aDefinēts kā laiks kopš randomizācijas līdz pirmajām progresēšanas izpausmēm, recidīvam vai nāvei jebkāda cēloņa dēļ pēc pētnieka vērtējuma.

bstratificēts pēc Binet stadijas pētījuma sākumā.

cIetver 11 pacientus GClb grupā ar pilnīgu atbildes reakciju un nepilnīgu kaulu smadzeņu atlabšanu.

dAsinis un kaulu smadzenes kopā.

eMRD negativitāte ir definēta kā par 0,0001 mazāks rezultāts.

fIetver pacientus ar pozitīvu MRD rādītāju un pacientus, kuriem slimība progresējusi vai kuri miruši pēc

ārstēšanas pabeigšanas. NS = Nav sasniegts. ** Dati vēl nav pilnīgi.

Kopējā dzīvildze 1.a posmā ir parādīta 2. attēlā. Kopējā dzīvildze 2. posmā aizvien tiek novērota un dati vēl nav pilnīgi. PFS apakšgrupas analīzes rezultāti (t.i., dzimums, vecums, Binet stadijas, CrCl, CIRS novērtējuma punktu skaits, bēta2 mikroglobulīns, IGVH statuss, hromosomu patoloģijas, limfocītu skaits pētījuma sākumā) atbilda vispārējā ārstēt paredzēto pacientu (Intent-to-Treat) populācijā konstatētajiem rezultātiem. Slimības progresēšanas vai nāves risks visās apakšgrupās, izņemot pacientus ar 17p delēciju, GClb grupā bija mazāks nekā RClb grupā un Clb grupā. Nelielā pacientu ar 17p delēciju apakšgrupā novēroja tikai pozitīvu tendenci, salīdzinot ar Clb (HR=0,42; p=0,0892); netika novērots ieguvums, salīdzinot ar RClb. Apakšgrupās slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās bija robežās no 92% līdz 58%, GClb salīdzinot ar Clb, un no 72% līdz 29%, GClb, salīdzinot ar RClb.

1. attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieka vērtētai dzīvildzei bez slimības progresēšanas 1.a posmā

 

Clb

G-Clb

Mediānais laiks

11,1

26,7

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

 

0,18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI

 

 

 

(0,13–0,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p

 

 

 

< 0,0001

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

G-Clb (n = 238)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clb (n = 118)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

pakļauto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clb

G-Clb

TI, ticamības intervāls; PFS, dzīvildze bez slimības progresēšanas

2. attēls. Kaplan-Meier līkne kopējai dzīvildzei 1.a posmā

3. attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieka vērtētai dzīvildzei bez slimības progresēšanas 2. posmā

 

R-Clb

G-Clb

Mediānais laiks

15,2

26,7

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

 

0,39

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI

 

 

 

(0,31–0,49)

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p

 

 

 

< 0,0001

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

vērtība

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

G-Clb (n = 333)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R-Clb (n = 330)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

pakļauto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R-Clb

G-Clb

TI, ticamības intervāls; PFS, dzīvildze bez slimības progresēšanas

Dzīves kvalitāte

QLQC30 un QLQ-CLL-16 aptaujās, ko veica ārstēšanas periodā, nenovēroja būtiskas atšķirības nevienā apakšskalā. Novērošanas laikā iegūtie dati, īpaši par hlorambucila monoterapijas grupu, ir ierobežoti. Taču līdz šim novērošanas laikā nav konstatētas nozīmīgas dzīves kvalitātes atšķirības.

Ar veselību saistītas dzīves kvalitātes novērtējumi attiecībā uz nespēku visā ārstēšanas periodā neliecina par statistiski nozīmīgu atšķirību, kas liecina, ka Gazyvaro pievienošana hlorambucila shēmai nepastiprina nogurumu pacientiem.

Folikulāra limfoma

III fāzes, nemaskētā, daudzcentru, nejaušinātā klīniskā pētījumā (GAO4753g (GADOLIN)) tika vērtēti 396 pacienti ar zmNHL, kuriem nebija atbildes reakcijas rituksimaba vai rituksimabu saturošas (tostarp rituksimaba monoterapijas kā daļas no indukcijas terapijas vai balstterapijas) terapijas laikā vai kuru slimība progresēja 6 mēnešu laikā pēc pēdējās rituksimaba vai rituksimabu saturošās terapijas devas. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vai nu bendamustīna monoterapijas (B) (n = 202) grupā, vai Gazyvaro un bendamustīna kombinācijas (G+B) (n = 194) grupā un saņēma sešus terapijas ciklus, katrs cikls bija 28 dienas. Pacienti G+B grupā, kuriem indukcijas terapijas beigās slimība nebija progresējusi (t.i., pacienti ar pilnīgu atbildes reakciju (CR), daļēju atbildes reakciju (PR) vai stabilu slimību (SS)) turpināja saņemt Gazyvaro balstterapiju reizi divos mēnešos divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notika pirmais). Pacienti tika grupēti pēc reģiona, zmNHL apakštipa (folikulāra vai nefolikulāra), rituksimaba nejutības veida (nejutība pret iepriekš saņemtu rituksimaba monoterapiju vai pret rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju) un iepriekš saņemto terapiju skaita (≤ 2 vai > 2).

Demogrāfiskie dati un raksturlielumi pētījuma sākumā bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna 63 gadi, vairums pacientu bija indoeiropieši [88%] un vīrieši [58%]). Vairumam pacientu bija folikulāra limfoma (81%). Laika mediāna pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas brīža bija 3 gadi, un iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna bija 2 (diapazons no 1 līdz 10); 44% pacientu iepriekš bija saņēmuši 1 terapiju, bet 34% pacientu iepriekš bija saņēmuši 2 terapijas.

Gazyvaro tika ievadīts ar intravenozu infūziju kā 1000 mg absolūtā deva 1. cikla 1., 8. un 15. dienā un 2.-6. cikla 1. dienā, bet pacientiem, kuru slimība nebija progresējusi – vienu reizi ik pēc diviem

mēnešiem divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notika pirmais). Bendamustīns tika ievadīts intravenozi visu terapijas ciklu (1.-6. cikla) 1. un 2. dienā 90 mg/m2 dienas devā, lietojot kombinācijā ar Gazyvaro, vai 120 mg/m2 dienas devā, lietojot monoterapijā. Visus sešus terapijas ciklus G+B grupā saņēma 79,4% pacientu salīdzinājumā ar 66,7% pacientu B grupā.

Primārā analīze, pamatojoties uz neatkarīgas vērtēšanas komitejas (IRC) novērtējumu, parādīja, ka pacientiem ar zmNHL, kuri saņēma G+B, bet turpmāk – Gazyvaro balstterapiju, statistiski ticami par 45% samazinājās slimības progresēšanas (PD) vai nāves iestāšanās risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma tikai bendamustīnu. Slimības progresēšanas vai nāves iestāšanās riska samazināšanās zmNHL pacientu populācijā ir saistīts ar pacientu ar FL apakšgrupu.

Vairumam pacientu pētījumā GAO4753g bija folikulāra limfoma (FL) (81,1%). Efektivitātes rezultāti pacientiem ar folikulāru limfomu norādīti 9. tabulā. 11,6% pacientu bija marginālās zonas limfoma (MZL), bet 7,1% pacientu bija mazu limfocītu limfoma (MLL).

9. tabula Pētījuma GAO4753g (GADOLIN) efektivitātes datu kopsavilkums pacientiem ar FL

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

bendamustīns, kam seko

 

Bendamustīns

 

balstterapija ar

 

 

Gazyvaro

 

N=166

 

N= 155

 

 

 

 

 

Novērošanas laika

 

Novērošanas laika

 

mediāna: 20 mēneši

 

mediāna: 22 mēneši

 

 

 

 

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar FL

 

 

 

PFS pēc IRC vērtējuma (PFS-IRC)

 

 

 

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

90 (54,2%)

54 (34,8%)

PFS ilguma mediāna (mēneši) (95% TI)

13,8 (11,4; 16,2)

 

NS (22,5;-)

HR (95% TI)

0,48 (0,34; 0,68)

p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)

<0,0001

 

 

 

 

Sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

PFS pēc pētnieka vērtējuma (PFS-INV)

 

 

 

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

102 (61,4%)

62 (40,0%)

PFS ilguma mediāna (mēneši) (95% TI)

13,7 (11,0; 15,5)

29,2 (17,5;-)

HR (95% TI)

0,48 (0,35; 0,67)

p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)

<0,0001

 

 

 

 

Labākā kopējā atbildes reakcija (BOR) (pēc IRC

 

 

 

vērtējuma)§

 

 

 

Analīzē iekļauto pacientu skaits

Pacienti, kuriem bija atbildes reakcija (%) (CR/PR)

124 (77,0%)

122 (79,7%)

Atbildes reakcijas biežuma atšķirība (95% TI)

2,72 (-6,74; 12,18)

p vērtība (Cochran-Mantel-Haenszel tests)

 

0,6142

Pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Pacienti, kuriem bija daļēja atbildes reakcija (%)

93 (57,8%)

98 (64,1%)

Pacienti, kuriem bija stabila slimība (%)

18 (11,2%)

13 (8,5%)

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums (DOR; Duration of

 

 

 

response) (pēc IRC vērtējuma)

 

 

 

Analīzē iekļauto pacientu skaits

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

74 (58,3%)

36 (29,5%)

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

bendamustīns, kam seko

 

Bendamustīns

 

balstterapija ar

 

 

Gazyvaro

 

N=166

 

N= 155

 

 

 

 

 

Novērošanas laika

 

Novērošanas laika

 

mediāna: 20 mēneši

 

mediāna: 22 mēneši

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilguma mediāna (mēneši) (95%

11,9 (8,8; 13,6)

 

NS (25,4;-)

TI)

 

HR (95% TI)

0,36 (0,24; 0,54)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze (dati vēl nav galīgi)

 

 

 

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

36 (21,7%)

25 (16,1%)

Laika mediāna līdz notikumam (mēneši)

NS

 

NS

HR (95% TI)

0,71 (0,43; 1,19)

p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)

 

0,1976

 

 

 

 

IRC: neatkarīga vērtēšanas komiteja; PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; HR: risku attiecība; TI: ticamības intervāls,

NS = nav sasniegts

*Stratifikācijas faktori analīzei bija nejutības veids (pret rituksimaba monoterapiju vai pret rituksimabu + ķīmijterapiju) un iepriekš saņemto terapiju skaits (≤ 2 vai > 2). Stratifikācijas faktors pētījumā bija arī folikulāra limfoma vai nefolikulāra limfoma, taču tas nav piemērojams apakšgrupu analīzei par pacientiem ar folikulāru limfomu.

§ Labākā atbildes reakcija 12 mēnešu laikā pēc terapijas sākuma.

Nefolikulārā grupā PFS pēc IRC vērtējuma risku attiecība (HR) bija 0,94 [95% TI: 0,49; 1,90]. Galīgus secinājumus par efektivitāti MZL un MLL slimnieku apakšgrupā izdarīt nav iespējams.

4. attēls. Kaplan-Meier līkne IRC vērtētai dzīvildzei bez slimības progresēšanas pacientiem ar folikulāru limfomu

5. attēls. Kaplan-Meier līkne kopējai dzīvildzei pacientiem ar folikulāru limfomu

Post hoc analīze notika astoņus mēnešus pēc primārās datubāzes slēgšanas. Folikulārās limfomas pacientu novērošanas laika mediāna bija 24,1 mēnesis, un šajā laikā B grupā nomira 48 (28,1 %) pacienti, bet G+B grupā - 30 (18,3 %). G+B grupā novērotos ar OS uzlabošanos saistītos rezultātus pamatoja pēc OS stratificētā RA, kas saskaņā ar šīs post hoc analīzes rezultātiem bija 0,62 (95 % TI: 0,39; 0,98). Nevienā grupā netika sasniegta vidējā kopējā dzīvildze (OS). Post hoc analīzes laikā iegūtie rezultāti atbilst pirmās analīzes rezultātiem, to nozīme nemainās, un drošuma īpašības atbilst pirmās analīzes rezultātiem.

Apakšgrupu analīzes rezultāti

Apakšgrupu analīzes rezultāti bija saskanīgi ar FL slimnieku grupā iegūtajiem rezultātiem, un tas apliecina kopējā rezultāta robustumu.

6. attēls.

IRC vērtēts PFS folikulārās limfomas pacientu apakšgrupās*

*Iepriekš ieplānotā analīze, kas tika veikta par ārstēt paredzēto pētījuma populāciju, tika atkārtota FL pacientu grupā; analīze par divkāršu nejutību (t.i., nav atbildes reakcijas pret alkilējošu līdzekli saturošu shēmu vai slimība progresē šādas terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas) bija pētnieciska.

Pacientu ziņotie galarezultāti

Pamatojoties uz FACT-Lym aptauju un EQ-5D indeksa skalu, kas tika izpildīta terapijas laikā un novērošanas periodā, pivotālajā pētījumā ar veselību saistītā dzīves kvalitāte kopumā saglabājās, un starp grupām nebija nozīmīgas atšķirības. Taču pacientiem ar FL Gazyvaro pievienošana terapijai ar bendamustīnu par 2,2 mēnešiem palielināja laiku līdz ar veselību saistītās dzīves kvalitātes pasliktinājumam, kā noteikts ar FACY-Lym TOI skalu (mediāna 5,6 un 7,8 mēneši attiecīgi B un G+B grupā, HR = 0,83; 95% TI: 0,60; 1,13).

Imunogenitāte

Imunogenitātes pārbaudes rezultāti ir ļoti atkarīgi no vairākiem faktoriem, tai skaitā testa jutības un specifiskuma, testa metodikas, testa robustuma attiecībā uz asinsritē esošo Gazyvaro/antivielas daudzumu, rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laika, vienlaicīgi lietotām zālēm un pamatslimības. Šo iemeslu dēļ antivielu pret Gazyvaro un antivielu pret citām zālēm sastopamības salīdzinājums var būt maldinošs.

Pacientus pivotālā pētījumā BO21004/CLL11 pārbaudīja vairākos laika punktos, nosakot anti- terapeitiskās antivielas (ATA) pret Gazyvaro. 8 no 140 ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem randomizētajā fāzē un 2 no 6 ievadfāzē pēc 12 novērošanas mēnešiem ATA bija pozitīvas. Nevienam no šiem pacientiem neradās anafilaktiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ko uzskatītu par saistītām ar ATA, kā arī tās neietekmēja klīnisko atbildes reakciju.

Pivotālā pētījumā par zmNHL, GAO4753g, diviem G+B grupas pacientiem bija pozitīva HAHA (Human Anti-Human Antibody) atrade pētījuma sākumā un radās IIR. Nevienam pacientam neradās HAHA pret Gazyvaro tā terapijas laikā vai pēc tās beigām.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Gazyvaro visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniskai limfoleikozei un folikulārai limfomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lai analizētu FK datus par 469 zmNHL, 342 HLL un 130 DLBCL pacientiem no 1., 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuri lietoja obinutuzumabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, izveidoja populācijas farmakokinētikas (FK) modeli.

Uzsūkšanās

Obinutuzumabu ievada intravenozi, tādēļ dati par uzsūkšanos nav piemērojami. Pētījumi, izmantojot citus ievadīšanas veidus, nav veikti. Izmantojot populācijas FK modeli, pēc 6. cikla 1. dienas infūzijas

pacientiem ar HLL aprēķinātā mediānā Cmax vērtība bija 465,7 μg/ml, un AUC(τ) bija 8961 μg•d/ml, bet pacientiem ar zmNHL aprēķinātā mediānā Cmax vērtība bija 539,3 μg/ml un AUC(τ) vērtība bija 10956 μg•d/ml.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums centrālajā nodalījumā (2,98 l pacientiem ar HLL un 2,97 pacientiem ar zmNHL) ir aptuveni līdzīgs seruma tilpumam, kas liecina, ka izkliede notiek galvenokārt plazmā un zarnu šķidrumā.

Biotransformācija

Obinutuzumaba metabolisms nav tiešā veidā pētīts. Antivielas lielākoties tiek izvadītas katabolisma ceļā.

Eliminācija

Obinutuzumaba klīrenss 6. ciklā bija aptuveni 0,11 l dienā pacientiem ar HLL un 0,08 l dienā pacientiem ar zmNHL, un mediānais eliminācijas t½– 26,4 dienas pacientiem ar HLL un 36,8 dienas pacientiem ar zmNHL. Obinutuzumaba eliminācija ietver divus paralēlus ceļus, kas raksturo klīrensu - lineāru klīrensa ceļu un nelineāru klīrensa ceļu, kas mainās atkarībā no laika. Sākotnējās ārstēšanas laikā dominē nelineārais laika gaitā mainīgais klīrensa ceļš un tādēļ tas ir galvenais klīrensa veids. Turpinot ārstēšanu, šī ceļa ietekme mazinās un sāk dominēt lineārais klīrensa ceļš. Tas liecina par mērķa mediētu zāļu izkliedi (TMDD; target mediated drug disposition), kur sākotnēji lielais CD20 šūnu skaits izraisa strauju obinutuzumaba izvadīšanu no asinsrites. Taču tad, kad lielākā daļa CD20 šūnu ir saistījušās ar obinutuzumabu, TMDD ietekme uz FK ir samazināta.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka dzimums ir kovariante, kas daļēji izskaidro mainību pacientu vidū – vīriešiem līdzsvara koncentrācijas klīrenss (CLss) ir par 22% lielāks un izkliedes tilpums (V) – par 9% lielāks. Taču populācijas analīzes rezultāti liecina, ka iedarbības

atšķirība nav nozīmīga (aprēķinātais mediānais AUC un Cmax 6. ciklā pacientiem ar HLL sievietēm ir attiecīgi 11 282 µg•d/ml un 578,9 µg/ml un vīriešiem attiecīgi 8451 µg•d/ml un 432,5 µg/ml, bet AUC

un Cmax zmNHL gadījumā ir attiecīgi 13172 μg•d/ml un 635,7 μg/ml sievietēm un 9769 μg•d/ml un 481,3 μg/ml vīriešiem), kas liecina, ka, pamatojoties uz dzimumu, deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki

Obinutuzumaba populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecums neietekmēja obinutuzumaba farmakokinētiku. Nozīmīgas obinutuzumaba farmakokinētikas atšķirības pacientiem

līdz 65 gadu vecumam (n=375), 65 - 75 gadus veciem pacientiem (n=265) un par 75 gadiem vecākiem pacientiem (n=171) nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par obinutuzumaba farmakokinētiku bērniem nav veikti.

Nieru darbības traucējumi

Obinutuzumaba populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka kreatinīna klīrenss neietekmē obinutuzumaba farmakokinētiku. Obinutuzumaba farmakokinētika pacientiem ar viegliem (CrCl 50 - 89 ml/min, n=464) vai vidēji smagiem (CrCl 30 - 49 ml/min, n=106) nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl ≥90 ml/min, n=383). Farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 15 - 29 ml/min) ir ierobežoti (n=8), tādēļ ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi

Oficiāls farmakokinētikas pētījums pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumi, lai noteiktu obinutuzumaba kancerogēno potenciālu nav veikti.

Specifiski pētījumi dzīvniekiem, lai novērtētu obinutuzumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem obinutuzumabam nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem.

Uzlabots pre- un postnatālās attīstības (ePPND; enhanced pre and postnatal development) toksicitātes pētījums ar grūsnām makaka sugas pērtiķu mātītēm neliecināja par teratogēnu ietekmi. Taču obinutuzumaba lietošana vienreiz nedēļā no 20. dienas pēc apaugļošanās līdz dzemdībām izraisīja pilnīgu B šūnu izzušanu pērtiķu mazuļiem, ievadot reizi nedēļā intravenozi obinutuzumaba devas

25 mg/kg un 50 mg/kg (2 – 5 reizes lielākas par klīnisko iedarbību, nosakot pēc Cmax un AUC). Iedarbība uz pēcnācējiem 28. dienā pēc dzimšanas liecina, ka obinutuzumabs var šķērsot placentāro

barjeru. Koncentrācija mazuļa serumā 28. dienā pēc dzimšanas bija koncentrācijai mātītes serumā atbilstošā diapazonā, bet koncentrācija pienā tajā pašā dienā bija ļoti zema (mazāk nekā 0,5% no atbilstošā līmeņa mātītes serumā), kas liecina, ka mazuļi zāļu iedarbībai ir pakļauti in utero. B šūnu skaits normalizējās un imunoloģiskā funkcija atjaunojās 6 mēnešu laikā pēc dzimšanas.

26 nedēļas ilgajā pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem konstatēja paaugstinātas jutības reakcijas, un tās bija saistītas ar humanizēto antivielu atzīšanu par svešām makaka sugas pērtiķu organismā (0,7 – 6

reizes lielāka iedarbība par klīnisko, nosakot pēc Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijas apstākļos pēc 5, 25 un 50 mg/kg lietošanas vienreiz nedēļā). Konstatēja akūtas anafilaktiskas vai anafilaktoīdas

reakcijas un palielinātu sistēmiska iekaisuma un infiltrātu izplatību, kas atbilda imūno kompleksu mediētām paaugstinātas jutības reakcijām, piemēram, arterīts/periarterīts, glomerulonefrīts un serozs/adventīcijas iekaisums. Šo reakciju dēļ dalību pētījumā zāļu lietošanas un atlabšanas fāzēs neplānoti pārtrauca 6 no 36 ar obinutuzumabu ārstētiem dzīvniekiem; šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Toksisku ietekmi uz nierēm, kas būtu cēloniski saistīta ar obinutuzumabu, cilvēkiem nenovēroja.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts Trehalozes dihidrāts

Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi.

Pēc atšķaidīšanas

Pēc atšķaidīšanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām koncentrācijā no 0,4 līdz 20 mg/ml 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā un 48 stundas (ieskaitot infūzijas laiku) ≤ 30°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

40 ml koncentrāta 50 ml caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakonā ar (butilgumijas) aizbāzni. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par atšķaidīšanu

Gazyvaro jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam, izmantojot aseptisku metodi. Nekratīt flakonu.

HLL 2.-6. terapijas ciklam un visiem FL terapijas cikliem

Atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet polivinilhlorīda (PVH) vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisos, kuros ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.

Tikai HLL ārstēšanā – 1. terapijas ciklam

Lai atšķirtu divus sākotnējās 1000 mg devas infūzijai sagatavotos maisus, ieteicams izmantot dažāda izmēra maisus, lai atšķirtu 100 mg devu 1. cikla 1. dienai un 900 mg devu 1. cikla 1. dienai

(turpinājums) vai 2. dienai. Lai sagatavotu divus infūziju maisus, atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet 4 ml 100 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā un atlikušos 36 ml 250 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā, kurā ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām. Skaidri marķējiet katru infūziju maisu. Informāciju par infūziju maisu uzglabāšanas apstākļiem skatīt 6.3. apakšpunktā.

Lietojamā Gazyvaro deva

Nepieciešamais Gazyvaro

PVH vai ne-PVH poliolefīna

 

koncentrāta daudzums

infūziju maisa lielums

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Neizmantojiet citus atšķaidīšanas līdzekļus, piemēram, (5%) glikozes šķīdumu (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Maiss uzmanīgi jāapgriež, lai samaisītu šķīdumu un izvairītos no pārmērīgas putošanās. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst kratīt vai sasaldēt.

Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa.

Pēc Gazyvaro atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām nenovēroja nesaderību starp Gazyvaro koncentrācijā no 0,4 līdz 20,0 mg/ml un

-PVH, polietilēna (PE), polipropilēna vai poliolefīna maisiem;

-PVH, poliuretāna (PUR) vai PE infūziju komplektiem;

-pēc izvēles lietojamiem sistēmu filtriem, kuru kontaktvirsma ir gatavota no poliētersulfona (PĒS), trīs virzienu noslēdzošu infūzijas palīgrīku, kas izgatavots no polikarbonāta (PK), un poliēteruretāna (PĒU) katetriem.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/937/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2014. gada 23. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas