Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Zāļu apraksts - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGenvoya
ATĶ kodsJ05AR
Vielaelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
RažotājsGilead Sciences International Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 150 mg elvitegravīra (elvitegravir), 150 mg kobicistata (cobicistat), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda (tenofovir alafenamide).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 61 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Zaļa kapsulas formas apvalkotā tablete, tās izmērs ir 19 mm x 8,5 mm, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „510” otrā tabletes pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Genvoya ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcija bez jebkādām zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret jebkuru no integrāzes inhibitoru klases zālēm, emtricitabīnu vai tenofovīru (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg

Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu.

Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Genvoya deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Genvoya lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete.

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min.

Genvoya terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem paredzamais CrCl ir < 30 ml/min, jo dati par Genvoya lietošanu šajā populācijā ir ierobežoti (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Genvoya lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem paredzamais CrCl ārstēšanas laikā kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Genvoya lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Genvoya lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Genvoya drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu < 35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Genvoya tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga lietošana ar šādām zālēm, jo iespējamas nopietnas vai dzīvībai bīstamas nevēlamas blakusparādības vai viroloģiskās atbildes reakcijas zudums un rezistences veidošanās pret Genvoya (skatīt 4.5. apakšpunktu):

alfa 1-adrenoreceptoru antagonisti: alfuzosīns;

antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, hinidīns;

antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

antimikobakteriāli līdzekļi: rifampicīns;

melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi: dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns;

kuņģa-zarnu trakta motoriku veicinoši līdzekļi: cisaprīds;

augu izcelsmes zāles: asinszāle (hypericum perforatum);

HMG Co-A reduktāzes inhibitori: lovastatīns, simvastatīns;

neiroleptiskie līdzekļi: pimozīds;

PDE-5 inhibitori: sildenafils pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai;

nomierinošie/miega līdzekļi: perorāli lietots midazolāms, triazolāms.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.

Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.

Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret B hepatīta vīrusu (HBV). Genvoya terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Genvoya lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Aknu slimība

Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas

mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri saņem Genvoya vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Nefrotoksicitāte

Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās, tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Dažas zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Genvoya (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kontracepcijas prasības

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vai nu hormonālās kontracepcijas līdzeklis, kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu norgestimātu, vai arī jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Ietekme, kādu rada Genvoya vienlaicīga lietošana ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem, kas satur progestagēnu, kas nav norgestimāts, nav zināma, un tāpēc no tās vajadzētu izvairīties.

Palīgvielas

Genvoya satur laktozes monohidrātu. Tādēļ, šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (ieskaitot PI un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus [NNRTI]) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai.

Elvitegravīrs

Elvitegravīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, un zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt elvitegravīra iedarbību. Genvoya lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A, var izraisīt mazāku elvitegravīra koncentrāciju plazmā un samazināt Genvoya terapeitisko iedarbību (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu). Elvitegravīrs var inducēt CYP2C9 un/vai inducējamos uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmus, tādējādi samazinot šo enzīmu substrātu koncentrāciju plazmā.

Kobicistats

Kobicistats ir spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP3A inhibitors un arī CYP3A substrāts. Kobicistats ir arī vājš CYP2D6 inhibitors, un tā metabolizēšanās nelielā apjomā norit ar CYP2D6 starpniecību. Zāles, kas inhibē CYP3A, var samazināt kobicistata klīrensu, tādēļ palielinās kobicistata koncentrācija plazmā.

Būtiskam kopējās iedarbības pieaugumam, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, visvairāk pakļautas zāles, kas galvenokārt atkarīgas no CYP3A metabolisma un kam ir izteikts pirmā loka metabolisms (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu).

Kobicistats ir šādu transportieru inhibitors: P-glikoproteīns (P-gp), krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP), organisko anjonu transporta polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3. Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir P-gp, BCRP, OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Emtricitabīns

In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp emtricitabīnu un citām zālēm ir neliels. Emtricitabīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas eliminējas aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā, var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.

Tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīdu transportē P-gp un BCRP. Zāles, kas spēcīgi ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos. Tomēr, lietojot vienlaicīgi ar Genvoya sastāvā ietilpstošo kobicistatu, kobicistats nodrošina gandrīz maksimālu P-gp inhibīciju, kas izraisa palielinātu tenofovīra alafenamīda pieejamību ar tādu kopējo iedarbību, kas līdzīga kā pēc atsevišķi lietota tenofovīra alafenamīda 25 mg devā. Tādējādi pēc Genvoya lietošanas nav paredzama tenofovīra alafenamīda kopējās iedarbības tālāka pastiprināšanās, lietojot kombinācijā ar citu P-gp un/vai BCRP inhibitoru (piem., ketokonazolu). Nav zināms, vai vienlaicīga Genvoya un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību. In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp tenofovīra alafenamīdu un citām zālēm ir neliels. Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A4 inhibitors in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir OATP substrāts in vitro. Pie OATP un BCRP inhibitoriem pieskaitāms ciklosporīns.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, perifēru vazospazmu vai išēmiju (piemēram, dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns), miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi (piemēram, simvastatīns, lovastatīns) vai ilgstošu vai pastiprinātu sedāciju vai elpošanas nomākumu (piemēram, perorāli lietots midazolāms vai triazolāms). Genvoya vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A

starpniecību, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, cisaprīdu, pimozīdu, alfuzosīnu un sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas inducē CYP3A, piemēram, asinszāle (hypericum perforatum), rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citas mijiedarbības

Kobicistats un tenofovīra alafenamīds nav cilvēka UGT1A1 inhibitori in vitro. Nav zināms, vai kobicistats, emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori.

Mijiedarbības starp Genvoya sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām (elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu), kas lietotas atsevišķi un/vai kombinācijā, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Genvoya kopā ar citām zālēm.

1. tabula. Genvoya atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols (200 mg divas reizes

Elvitegravīrs:

Lietojot kopā ar Genvoya,

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi

AUC: ↑ 48%

ketokonazola maksimālā dienas

dienā)2

Cmin: ↑ 67%

deva nedrīkst pārsniegt 200 mg

 

Cmax: ↔

dienā. Vienlaicīgas lietošanas

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var

gadījumā nepieciešama piesardzība

 

un ieteicama klīniskā uzraudzība.

 

pieaugt ketokonazola un/vai

 

 

kobicistata koncentrācija.

 

Itrakonazols3

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

Vorikonazols3

no Genvoya sastāvdaļām.

nepieciešama klīniskā uzraudzība.

Posakonazols3

 

Lietojot kopā ar Genvoya,

Flukonazols

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

itrakonazola maksimālā dienas deva

 

var pieaugt itrakonazola,

nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā.

 

flukonazola un posakonazola

 

 

koncentrācija.

Ieteicams veikt ieguvuma/riska

 

 

attiecības novērtējumu, lai

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var

pamatotu vorikonazola un Genvoya

 

pieaugt vai samazināties

vienlaicīgu lietošanu.

 

vorikonazola koncentrācija.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

Antimikobakteriālie līdzekļi

 

 

Rifabutīns (150 mg katru otro

Vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu,

Genvoya un rifabutīna vienlaicīga

dienu)/elvitegravīrs (150 mg reizi

spēcīgu CYP3A induktoru, var

lietošana nav ieteicama.

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

ievērojami samazināt kobicistata un

 

dienā)

elvitegravīra koncentrāciju plazmā,

Ja tomēr šāda kombinācija ir

 

tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās

nepieciešama, ieteicamā rifabutīna

 

iedarbības zudumu un rezistences

deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā

 

attīstību.

noteiktās dienās (piemēram,

 

 

pirmdien-trešdien-piektdien).

 

Rifabutīns:

Pastiprināti jāuzrauga ar rifabutīna

 

AUC: ↔

lietošanu saistītās nevēlamās

 

Cmin: ↔

blakusparādības, tostarp

 

Cmax: ↔

neitropēnija un uveīts, jo ir

 

25-O-dezacetil-rifabutīns

paredzama dezacetil-rifabutīna

 

iedarbības palielināšanās. Vēl

 

AUC: ↑ 525%

lielāka rifabutīna devas

 

Cmin: ↑ 394%

samazināšana nav pētīta. Jāņem

 

Cmax: ↑ 384%

vērā, ka 150 mg deva divreiz nedēļā

 

Elvitegravīrs:

var nesniegt optimālo rifabutīna

 

iedarbības efektu, tādējādi radot

 

AUC: ↓ 21%

rifamicīna rezistences un ārstēšanas

 

Cmin: ↓ 67%

neveiksmes risku.

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta ārstēšanai

 

Ledipasvīrs (90 mg reizi

Ledipasvīrs:

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā

dienā)/sofosbuvīrs (400 mg reizi

AUC: ↑ 79%

ledipasvīra/sofosbuvīra vai

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi

Cmin: ↑ 93%

Genvoya devas pielāgošana nav

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmax: ↑ 65%

nepieciešama.

dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi

Sofosbuvīrs:

 

dienā)/tenofovīra alafenamīds

 

(10 mg reizi dienā)5

AUC: ↑ 47%

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 28%

 

 

Sofosbuvīra metabolīts GS-566500:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↑ 53%

 

 

Cmin: ↑ 225%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

Sofosbuvīrs (400 mg reizi

Sofosbuvīrs:

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā

dienā)/velpatasvīrs (100 mg reizi

AUC: ↑ 37%

sofosbuvīra/velpatasvīra vai

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi

Cmin: Nav

Genvoya devas pielāgošana nav

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

nepieciešama.

Cmax: ↔

dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi

 

 

 

dienā)/tenofovīra alafenamīds (10

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007:

 

mg reizi dienā)5

 

 

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 58%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmin: ↑ 60%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nav

 

 

Cmax: ↓ 20%

 

Boceprevīrs

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ar boceprevīru

 

no Genvoya sastāvdaļām.

var nevēlami ietekmēt tenofovīra

 

 

alafenamīda intracelulāro aktivāciju

 

 

un klīnisko pretvīrusu efektivitāti,

 

 

tāpēc Genvoya un boceprevīra

 

 

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Klaritromicīna deva jānosaka,

 

no Genvoya sastāvdaļām.

pamatojoties uz pacienta kreatinīna

 

 

klīrensu un ņemot vērā kobicistata

 

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

iedarbību uz kreatinīna klīrensu un

 

var mainīt klaritromicīna un/vai

kreatinīna koncentrāciju serumā

 

kobicistata koncentrāciju.

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

 

Pacientiem, kuriem kreatinīna

 

 

klīrenss ir lielāks par vai vienāds ar

 

 

60 ml/min: klaritromicīna devas

 

 

pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

Pacientiem, kuriem kreatinīna

 

 

klīrenss ir no 30 ml/min līdz

 

 

60 ml/min:

 

 

klaritromicīna deva jāsamazina par

 

 

50%.

Telitromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

 

no Genvoya sastāvdaļām.

ieteicama klīniskā uzraudzība.

 

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

 

 

var mainīt telitromicīna un/vai

 

 

kobicistata koncentrāciju.

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns (200 mg divas

Vienlaicīga lietošana ar

Karbamazepīns samazina

reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg

karbamazepīnu, spēcīgu CYP3A

elvitegravīra un kobicistata

reizi dienā)/kobicistats (150 mg

induktoru, var ievērojami samazināt

koncentrāciju plazmā, kas var

reizi dienā)

kobicistata koncentrāciju plazmā.

izraisīt zāļu terapeitiskās iedarbības

 

 

zudumu un rezistences attīstību.

 

Elvitegravīrs:

Genvoya vienlaicīga lietošana ar

 

AUC: ↓ 69%

karbamazepīnu ir kontrindicēta

 

Cmin: ↓ 97%

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Karbamazepīns:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Karbamazepīna-10,11-epoksīds:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

Visi kortikosteroīdi, izņemot uz ādas lietojamie

 

Kortikosteroīdi, ko primāri

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Genvoya un kortikosteroīdu, ko

metabolizē CYP3A (ieskaitot

no Genvoya sastāvdaļām.

metabolizē CYP3A (piem.,

betametazonu, budezonīdu,

 

flutikazona propionāts vai citi

flutikazonu, mometazonu,

Vienlaicīgi lietojot ar Genvoya, šo

inhalējamie vai nazālie

prednizonu, triamcinolonu).

zāļu koncentrācija plazmā var

kortikosteroīdi) vienlaicīga

 

palielināties , izraisot kortizola

lietošana, var palielināt

 

koncentrācijas samazināšanos

kortikosteroīdu sistēmiskās

 

serumā.

iedarbības attīstības risku, tostarp

 

 

Kušinga sindromu un virsnieru

 

 

nomākumu.

 

 

Vienlaicīga CYP3A metabolizētu

 

 

kortikosteroīdu lietošana nav

 

 

ieteicama, ja vien potenciālais

 

 

ieguvums pacientam neatsver risku,

 

 

šādā gadījumā pacientiem

 

 

nepieciešama kortikosteroīdu

 

 

sistēmiskās iedarbības novērošana.

 

 

Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu

 

 

lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no

 

 

CYP3A metabolisma, piemēram,

 

 

beklometazona intranazālās vai

 

 

inhalējamās zāļu formas, jo īpaši

 

 

lietojot ilgstoši.

ANTACĪDI

 

 

Magniju/alumīniju saturoša

Elvitegravīrs (antacīda suspensija

Lietojot vienlaicīgi ar antacīdiem,

antacīda suspensija (20 ml

pēc ± 2 stundām):

elvitegravīra koncentrācija plazmā

vienreizējā deva)/elvitegravīrs

AUC: ↔

pazeminās; to izraisa lokālu

(50 mg vienreizējā deva)/ritonavīrs

Cmin: ↔

kompleksu veidošanās kuņģa-zarnu

(100 mg vienreizējā deva)

Cmax: ↔

traktā, nevis kuņģa pH pārmaiņas.

 

Elvitegravīrs (vienlaicīga

Ieteicams ievērot vismaz 4 stundu

 

starplaiku starp Genvoya un

 

lietošana):

antacīda lietošanu.

 

AUC: ↓ 45%

 

 

Cmin: ↓ 41%

Informāciju par citiem skābi

 

Cmax: ↓ 47%

mazinošiem līdzekļiem (piemēram,

 

 

H2-receptoru antagonisti un protonu

 

 

sūkņa inhibitori) skatīt Pētījumi,

 

 

kas veikti ar citām zālēm.

UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

 

 

Multivitamīni

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tā kā lietojot vienlaicīgi Genvoya

 

no Genvoya sastāvdaļām.

ar multivitamīniem, elvitegravīra

 

 

katjonu kompleksu veidošanās

 

 

sekas nevar izslēgt, ieteicams

 

 

ieturēt vismaz 4 stundu intervālu

 

 

starp Genvoya un multivitamīnu

 

 

devu lietošanu.

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

Metformīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Pacientiem, kuri lieto Genvoya,

 

no Genvoya sastāvdaļām.

nepieciešama rūpīga uzraudzība un

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

metformīna devu pielāgošana.

 

 

 

kobicistats atgriezeniski inhibē

 

 

MATE1 un var pieaugt metformīna

 

 

koncentrācija.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

 

 

Metadons

Metadons:

Metadona devas pielāgošana nav

(80-120 mg)/elvitegravīrs (150 mg

AUC: ↔

nepieciešama.

reizi dienā)/kobicistats (150 mg

Cmin: ↔

 

reizi dienā)

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Buprenorfīns/naloksons (16/4 līdz

Buprenorfīns:

Buprenorfīna/naloksona devas

24/6 mg)/elvitegravīrs (150 mg

AUC: ↑ 35%

pielāgošana nav nepieciešama.

reizi dienā)/kobicistats (150 mg

Cmin: ↑ 66%

 

reizi dienā)

Cmax: ↑ 12%

 

 

Naloksons:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS

LĪDZEKĻI

 

Norgestimāts

Norelgestromīns:

Nepieciešams ievērot piesardzību,

(0,180/0,215/0,250 mg reizi

AUC: ↔

lietojot Genvoya vienlaicīgi ar

dienā)/etinilestradiols (0,025 mg

Cmin: ↔

hormonālās kontracepcijas līdzekli.

reizi

Hormonālās kontracepcijas

Cmax: ↔

dienā)/emtricitabīns/tenofovīra

līdzeklim jāsatur vismaz 30 µg

 

alafenamīds (200/25 mg reizi

Norgestrels:

etinilestradiola un progestagēnu

dienā)6

norgestimātu vai pacientiem jālieto

 

AUC: ↔

alternatīva uzticama kontracepcijas

 

Cmin: ↔

metode (skatīt 4.4. un

 

Cmax: ↔

4.6. apakšpunktu).

 

Etinilestradiols:

Ievērojama progesterona līmeņa

 

pieauguma ilglaicīgais efekts nav

 

AUC: ↔

 

zināms. Ietekme, kādu rada

 

Cmin: ↔

 

Genvoya vienlaicīga lietošana ar

 

Cmax:

 

perorālās kontracepcijas līdzekļiem,

 

 

kas satur progestagēnu, kas nav

 

 

norgestimāts, nav zināma, un tāpēc

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

 

procentos1

 

Norgestimāts (0,180/0,215 mg reizi

 

Norgestimāts:

no tās vajadzētu izvairīties.

dienā)/etinilestradiols (0,025 mg

 

AUC: ↑ 126%

 

reizi dienā)/elvitegravīrs (150 mg

 

Cmin: ↑ 167%

 

reizi dienā)/kobicistats (150 mg

 

Cmax: ↑ 108%

 

reizi dienā)4

 

Etinilestradiols:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 25%

 

 

 

Cmin: ↓ 44%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

Digoksīns (0,5 mg vienreizējā

 

Digoksīns:

Lietojot digoksīnu kombinācijā ar

deva)/kobicistats (150 mg

 

AUC: ↔

Genvoya, ieteicams uzraudzīt

atkārtotas devas)

 

Cmax: ↑ 41%

digoksīna līmeni.

Dizopiramīds

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

Flekainīds

 

no Genvoya sastāvdaļām.

nepieciešama piesardzība un

Sistēmisks lidokaīns

 

 

ieteicama klīniskā uzraudzība.

Meksiletīns

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

 

Propafenons

 

var pieaugt šo antiaritmisko

 

 

 

līdzekļu koncentrācija.

 

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

Metoprolols

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

Timolols

 

no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya, ieteicama klīniskā

 

 

 

uzraudzība un var būt nepieciešama

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

devas samazināšana.

 

 

var pieaugt beta-blokatoru

 

 

 

koncentrācija.

 

Amlodipīns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

Diltiazēms

 

no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya, ieteicama terapeitiskās

Felodipīns

 

 

iedarbības un nevēlamo

Nikardipīns

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

blakusparādību klīniskā uzraudzība.

Nifedipīns

 

var pieaugt kalcija kanālu blokatoru

 

Verapamils

 

koncentrācija.

 

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

 

Bosentāns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Var apsvērt alternatīvu endotelīna

 

 

no Genvoya sastāvdaļām.

receptoru antagonistu lietošanu.

 

 

Šo zāļu un Genvoya vienlaicīga

 

 

 

lietošana var samazināt

 

 

 

elvitegravīra un/vai kobicistata

 

 

 

koncentrāciju, tādējādi izraisot zāļu

 

 

 

terapeitiskās iedarbības zudumu un

 

 

 

rezistences attīstību.

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

 

 

no Genvoya sastāvdaļām.

ieteicams uzraudzīt starptautisko

 

 

 

standartizēto koeficientu

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var

(international normalised ratio,

 

 

mainīties varfarīna koncentrācija.

INR). INR jāturpina uzraudzīt arī

 

 

 

pirmajās nedēļās pēc Genvoya

 

 

 

terapijas pārtraukšanas.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

Dabigatrāns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot dabigatrānu vienlaicīgi ar

 

no Genvoya sastāvdaļām.

P-gp inhibitoriem, ieteicama

 

 

klīniskā uzraudzība. Koagulācijas

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var

analīzes palīdz identificēt pacientus,

 

pieaugt dabigatrāna koncentrācija.

kuriem ir paaugstināts asiņošanas

 

 

risks pastiprinātās dabigatrāna

 

 

iedarbības dēļ.

INHALĒJAMIE BETA-AGONISTI

 

 

Salmeterols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga salmeterola un

 

no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya lietošana nav ieteicama.

 

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

 

 

var palielināt salmeterola

 

 

koncentrāciju plazmā un izraisīt

 

 

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

 

 

nevēlamās blakusparādības.

 

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Rosuvastatīns (10 mg vienreizējā

Elvitegravīrs:

Lietojot rosuvastatīnu kopā ar

deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi

AUC: ↔

elvitegravīru un kobicistatu var

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmin: ↔

novērot pārejošu rosuvastatīna

dienā)

Cmax: ↔

koncentrācijas paaugstināšanos.

 

Rosuvastatīns:

Lietojot rosuvastatīnu kombinācijā

 

ar Genvoya, devas pielāgošana nav

 

AUC: ↑ 38%

nepieciešama.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga atorvastatīna un

Pitavastatīns

no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya lietošana nav ieteicama.

 

 

Ja atorvastatīna lietošana ir absolūti

 

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru

nepieciešama, jālieto mazākā

 

un kobicistatu, var pieaugt

iespējamā atorvastatīna deva un

 

atorvastatīna un pitavastatīna

jāveic rūpīga drošuma uzraudzība.

 

koncentrācija.

Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar

 

 

 

 

pitavastatīnu, nepieciešams ievērot

 

 

piesardzību.

Pravastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

Fluvastatīns

no Genvoya sastāvdaļām.

devu pielāgošana nav nepieciešama.

 

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru

 

 

un kobicistatu, sagaidāma pārejoša

 

 

šo HMG Co-A reduktāzes

 

 

inhibitoru koncentrācijas

 

 

paaugstināšanās.

 

Lovastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Genvoya lietošana vienlaicīgi ar

Simvastatīns

no Genvoya sastāvdaļām.

lovastatīnu vai simvastatīnu ir

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5) INHIBITORI

 

Sildenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Genvoya lietošana vienlaicīgi ar

Tadalafils

no Genvoya sastāvdaļām.

sildenafilu plaušu hipertensijas

Vardenafils

PDE-5 inhibitori galvenokārt

ārstēšanai ir kontrindicēta.

 

 

 

metabolizējas ar CYP3A

Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar

 

starpniecību. Lietojot vienlaicīgi ar

tadalafilu plaušu hipertensijas

 

Genvoya, var pieaugt sildenafila un

ārstēšanai, nepieciešams ievērot

 

tadalafila koncentrācija plazmā,

piesardzību un var rasties

 

tādējādi palielinot PDE-5 inhibitoru

nepieciešamība apsvērt devas

 

izraisīto nevēlamo blakusparādību

samazināšanu.

 

risku.

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

 

 

 

 

Genvoya erektilās disfunkcijas

 

 

ārstēšanai, ieteicamā vienreizējā

 

 

deva ir ne vairāk kā 25 mg

 

 

sildenafila 48 stundu laikā, ne

 

 

vairāk kā 2,5 mg vardenafila

 

 

72 stundu laikā vai ne vairāk kā

 

 

10 mg tadalafila 72 stundu laikā.

ANTIDEPRESANTI

 

 

Sertralīns (50 mg vienreizējā

Elvitegravīrs:

Genvoya vienlaicīga lietošana

deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi

AUC: ↔

neietekmē sertralīna koncentrāciju.

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmin: ↔

Devas pielāgošana vienlaicīgas

dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi

Cmax: ↔

lietošanas gadījumā nav

dienā)/tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīds:

nepieciešama.

(10 mg reizi dienā)5

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sertralīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Tricikliskie antidepresanti (TCA)

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Ieteicama rūpīga antidepresanta

Trazodons

no Genvoya sastāvdaļām.

devas titrēšana un atbildes reakcijas

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes

 

uzraudzība.

inhibitori (SSAI)

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

 

Escitaloprāms

var būt palielināta antidepresantu

 

 

koncentrācija.

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya,

Sirolīms

no Genvoya sastāvdaļām.

ieteicama terapeitiskās iedarbības

Takrolīms

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

uzraudzība.

 

 

 

var pieaugt šo imūnsupresantu

 

 

koncentrācija.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

ar Genvoya

 

procentos1

 

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

 

Buspirons

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga Genvoya un triazolāma

Klorazepāts

no Genvoya sastāvdaļām.

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

Diazepāms

 

4.3. apakšpunktu). Citu

Estazolāms

Triazolāms galvenokārt

nomierinošo/miega līdzekļu

Flurazepāms

metabolizējas ar CYP3A

lietošanas gadījumā var būt

Lorazepāms

starpniecību. Vienlaicīga lietošana

nepieciešama devas samazināšana

Triazolāms

ar Genvoya var palielināt šo zāļu

un ir ieteicama zāļu koncentrācijas

Zolpidēms

koncentrāciju plazmā un izraisīt

uzraudzība.

 

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

 

 

nevēlamās blakusparādības.

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var

 

 

būt palielināta citu benzodiazepīnu,

 

 

arī diazepāma, koncentrācija.

 

 

Pamatojoties uz lorazepāma

 

 

ne-CYP mediētiem eliminācijas

 

 

ceļiem, lietojot vienlaicīgi ar

 

 

Genvoya nav paredzama ietekme uz

 

 

koncentrāciju plazmā.

 

Perorāli lietots midazolāms (viena

Midazolāms:

Vienlaicīga Genvoya un perorālā

2,5 mg deva)/tenofovīra

AUC: ↔

midazolāma lietošana ir

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

Cmax: ↔

kontrindicēta (skatīt

Intravenozi lietots midazolāms

Midazolāms galvenokārt

4.3. apakšpunktu).

 

(viena 1 mg deva)/tenofovīra

metabolizējas ar CYP3A

 

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

starpniecību. Kobicistata klātbūtnes

 

 

dēļ vienlaicīga lietošana ar

 

 

Genvoya var palielināt šo zāļu

 

 

koncentrāciju plazmā un izraisīt

 

 

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

 

 

nevēlamās blakusparādības.

 

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

 

 

Kolhicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Var būt nepieciešama kolhicīna

 

no Genvoya sastāvdaļām.

devas samazināšana. Nav ieteicama

 

 

vienlaicīga Genvoya un kolhicīna

 

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

lietošana pacientiem ar nieru vai

 

var palielināt šo zāļu koncentrāciju

aknu darbības traucējumiem.

 

plazmā.

 

N/A = nav attiecināms

1Ja pieejami dati no zāļu mijiedarbības pētījumiem.

2Šie pētījumi tika veikti ar elvitegravīru, kas bija papildināts ar ritonavīru.

3Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība.

4Šajā pētījumā tika izmantots elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts.

Šis pētījums tika veikts, izmantojot Genvoya.

Šis pētījums tika veikts, izmantojot emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām, nav novērota un nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Genvoya sastāvdaļām un šādām zālēm: entekavīru, famciklovīru, ribavirīnu, famotidīnu un omeprazolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Genvoya lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Genvoya vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Dati par Genvoya lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu atsevišķi lietota elvitegravīra, kobicistata vai emtricitabīna kaitīgu ietekmi saistītu ar auglības parametriem, grūtniecību, augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību. Tenofovīra alafenamīda pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tenofovīra alafenamīda kaitīgu ietekmi uz auglības parametriem, grūtniecību vai augļa attīstību (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Genvoya lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai elvitegravīrs, kobicistats vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka elvitegravīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā.

Informācija par elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Genvoya nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par Genvoya iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes parametriem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Genvoya ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros Genvoya saņēma 2 396 pacientu. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos līdz 144. nedēļai bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un galvassāpes (6%) (apkopotie dati no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 866 iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma Genvoya).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sastopamības biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

anēmija1

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

neparasti sapņi

Retāk

depresija2

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša

Bieži:

caureja, vemšana, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās

Retāk:

dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi

Retāk:

angioneirotiskā tūska1,3, nieze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nespēks

1Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja emtricitabīna klīniskajos

pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

2Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja elvitegravīra klīniskajos

pētījumos, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

3Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n=1 563).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņas

Kobicistats palielina kreatinīna koncentrāciju serumā, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju un neietekmējot nieru glomerulu funkciju. Genvoya klīniskajos pētījumos kreatinīna koncentrācija serumā palielinājās 2. ārstēšanas nedēļā un saglabājās konstanta līdz 144. nedēļai. Iepriekš neārstētiem pacientiem pēc 144 ārstēšanas nedēļām sākotnējā vērtība bija mainījusies vidēji par 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). 144. nedēļā sākotnējās vērtības vidējā palielināšanās Genvoya grupā bija mazāka nekā elvitegravīra 150 mg/kobicistata 150 mg/emtricitabīna 200 mg/tenofovīra disoproksila (fumarāta) 245 mg (E/C/F/TDF) grupā (atšķirība -0,04; p < 0,001).

Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Šo

raksturlielumu pieauguma mediāna 144. nedēļā no sākumstāvokļa Genvoya grupā bija lielāka nekā E/C/F/TDF grupā (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Izmaiņu mediāna (Q1, Q3), vērtējot kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa, bija 0,2 (-0,3; 0,7) Genvoya grupā un 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF grupā (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).

Pediatriskā populācija

Genvoya drošums ar HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem vērtēts 48 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106). Drošuma profils 50 pacientiem pusaudžu vecumā, kurus ārstēja ar Genvoya, bija līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Genvoya drošums 248 iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 6) vai pacientiem ar vīrusu supresiju (n = 242), kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (pēc

Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112). Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Genvoya drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra tenofovīra disoproksila fumarātu [TDF] 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz Genvoya. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju bija līdzīgi kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Genvoya pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, arī organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.

Tā kā elvitegravīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka tos varētu lielā apmērā izdalīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Emtricitabīnu var izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā; 3 stundas ilgā dialīzē, kas sākas 1,5 stundas laikā pēc emtricitabīna lietošanas, var izvadīt aptuveni 30% no emtricitabīna devas. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR18.

Darbības mehānisms

Elvitegravīrs ir HIV-1 integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integrāze ir HIV-1 kodēts enzīms, kas nepieciešams vīrusu replikācijai. Integrāzes inhibīcija novērš HIV-1 DNS integrāciju saimnieka dezoksiribonukleīnskābē (DNS), bloķējot HIV-1 provīrusa veidošanos un vīrusa infekcijas izplatīšanos.

Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 (CYP) enzīmu inhibitors. Kobicistats inhibē CYP3A mediēto metabolismu un palielina CYP3A substrātu, piemēram, elvitegravīra, sistēmisko iedarbību, ja CYP3A atkarīga metabolisma dēļ ir ierobežota biopieejamība un saīsināts eliminācijas pusperiods.

Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezokscitidīna nukleozīdu analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV reversās transkriptāzes (RT) starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.

Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt šūnās un, tā kā tam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā TDF spēj koncentrēt tenofovīru perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMS) (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz farmakoloģiski aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV RT starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS un izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Elvitegravīrs, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds uzrādīja sinerģisku pretvīrusu iedarbību šūnu kultūrā. Pētījumos elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda sinerģiskā pretvīrusu iedarbība saglabājās arī kobicistata klātbūtnē.

Elvitegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnās, monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Elvitegravīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,02 līdz 1,7 nM. Elvitegravīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,1 līdz 1,3 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtība 0,53 nM).

Kobicistats neuzrāda pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1, kā arī nekavē elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu iedarbību.

Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ). Emtricitabīna 50% EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).

Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijas un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un

CD4+-T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N un O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).

Rezistence

In vitro

Samazināta jutība pret elvitegravīru visbiežāk bija saistīta ar primārām integrāzes mutācijām T66I, E92Q un Q148R. Izolētajā šūnu kultūrā tika konstatētas arī citas integrāzes mutācijas – H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K. HIV-1 ar T66A/K, Q148H/K un N155H substitūcijām, kas bija izolētas pret raltegravīru, uzrādīja krustenisku rezistenci pret elvitegravīru.

In vitro netika novērota rezistence pret kobicistatu, jo tam nepiemīt pretvīrusu aktivitāte.

Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.

HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu ir vērojama HIV-1 RT K65R mutācijas ekspresija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija. HIV-1 izolātiem ar K65R mutāciju ir zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.

Iepriekš neārstēti pacienti

Veicot apkopoto datu analīzi, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacietiem, kuri lietoja Genvoya 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 un kuriem apstiprinātas viroloģiskas neveiksmes laikā, 144. nedēļā vai agrīni pārtraucot pētījumu zāļu lietošanu bija 400 HIV-1 RNS kopiju/ml. Līdz 144. nedēļai vienu vai vairākas ar primāru rezistenci pret elvitegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu saistītas mutācijas konstatēja HIV-1 izolātos 12 no 22 pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem un sapārotiem sākotnējā stāvokļa un Genvoya terapijas neveiksmes izolātiem (12 no 866 pacientiem [1,4%]) salīdzinājumā ar 12 no 20 terapijas neveiksmes izolātiem no pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem E/C/F/TDF terapijas grupā (12 no 867 pacientiem [1,4%]). HIV-1 izolātos no

12 Genvoya grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2). HIV-1 izolātos no 12 E/C/F/TDF grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētajās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) un L210W

(n = 1) un integrāzes mutācijas E92Q/V (n = 4) un Q148R (n = 2) un N155H/S (n = 3). Vairumā HIV-1 izolātu no abu terapijas grupu pacientiem, kuros bija konstatējamas ar rezistenci pret elvitegravīru saistītas mutācijas, bija konstatējamas gan ar rezistenci pret emtricitabīnu, gan elvitegravīru saistītas mutācijas.

Fenotipa analīzē pacientiem populācijā, kurā pētīta galīgā rezistences attīstība, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru bija 7 no 22 pacientiem (32%) Genvoya grupā un 7 no

20 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu bija

8 pacientiem (36%) Genvoya grupā un 7 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā. Viens pacients Genvoya grupā (1 no 22 [4,5%]) un 2 pacienti E/C/F/TDF grupā (2 no 20 [10%]) bija ar samazinātu jutību pret tenofovīru.

Pacienti ar vīrusu supresiju

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu un trešo līdzekli (GS-US-292-0109,

n = 959), līdz 96. nedēļai konstatēja trīs HIV-1 pacientus ar attīstījušos rezistenci pret Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma Genvoya (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda

rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem Genvoya komponentiem.

Krusteniskā rezistence ar HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem ar vīrusu supresiju

Pret elvitegravīru rezistentajiem vīrusiem ir dažādas pakāpes krusteniskā rezistence pret INSTI raltegravīru atkarībā no mutāciju veida un skaita. Vīrusiem, kuriem raksturīga T66I/A mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret raltegravīru, lai gan lielākā daļa citu mutāciju ir saistītas ar samazinātu jutību pret raltegravīru. Vīrusi, kuriem raksturīga rezistences pret elvitegravīru vai raltegravīru mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret dolutegravīru.

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

K65R un K70E mutācijas izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.

Klīniskie dati

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pacienti

Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Genvoya (n = 866) reizi dienā, vai 150 mg elvitegravīra/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabīna/245 mg tenofovīra dizoproksila (fumarāta) (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā. Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu un 10% bija aziāti. Deviņpadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija

4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3–7,0), un 23% pacientu vīrusu slodze sākumstāvoklī bija

> 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons 0‒1 360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.

144. nedēļā Genvoya tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS

< 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Apkopotie dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir parādīti 3. tabulā.

3. tabula. Apkopoti dati par viroloģisko iznākumu 48. un 144. nedēļā pētījumā GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111a,b

 

48. nedēļa

144. nedēļa

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

92%

90%

84%

80%

Ārstēšanas atšķirība

2,0% (95% TI: -0,7% līdz 4,7%)

4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%)

HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mlc

4%

4%

5%

4%

Nav datu par viroloģisko

4%

6%

11%

16%

iznākumu 48. vai 144. nedēļas

 

 

 

 

logā

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

1%

2%

1%

3%

lietošana blakusparādības vai

 

 

 

 

nāves dēļd

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

2%

4%

9%

11%

lietošana citu iemeslu dēļ, un

 

 

 

 

pēdējos pieejamajos datos

 

 

 

 

HIV-1 RNS < 50 kopiju/mle

 

 

 

 

Trūkst datu par laika logu, bet

1%

< 1%

1%

1%

pētījuma zāles tika lietotas

 

 

 

 

 

48. nedēļa

144. nedēļa

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Pacientu ar HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kopiju/ml īpatsvars (%)

 

 

 

 

katrā apakšgrupā

 

 

 

 

Vecums

 

 

 

 

< 50 gadu

716/777 (92%)

680/753 (90%)

647/777 (83%)

602/753 (80%)

≥ 50 gadu

84/89 (94%)

104/114 (91%)

82/89 (92%)

92/114 (81%)

Dzimums

 

 

 

 

Vīrietis

674/733 (92%)

673/740 (91%)

616/733 (84%)

603/740 (81%)

Sieviete

126/133 (95%)

111/127 (87%)

113/133 (85%)

91/127 (72%)

Rase

 

 

 

 

Melnādainais

197/223 (88%)

177/213 (83%)

168/223 (75%)

152/213 (71%)

Nav melnādainais

603/643 (94%)

607/654 (93%)

561/643 (87%)

542/654 (83%)

Vīrusu slodze sākumstāvoklī

 

 

 

 

≤ 100 000 kopiju/ml

629/670 (94%)

610/672 (91%)

567/670 (85%)

537/672 (80%)

> 100 000 kopiju/ml

171/196 (87%)

174/195 (89%)

162/196 (83%)

157/195 (81%)

CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī

 

 

 

 

< 200 šūnu/mm3

96/112 (86%)

104/117 (89%)

93/112 (83%)

94/117 (80%)

≥ 200 šūnu/mm3

703/753 (93%)

680/750 (91%)

635/753 (84%)

600/750 (80%)

HIV-1 RNS < 20 kopiju/ml

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

Ārstēšanas atšķirība

0,4% (95% TI: -

3,0% līdz 3,8%)

5,4% (95% TI: -1,5% līdz 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts

a48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot).

bAbos pētījumos pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,

> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl, 50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV).

cIetvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis

blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

dIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu.

eIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākumstāvokļa līdz 48. nedēļai bija 230 šūnu/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 211 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 326 šūnas/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 305 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,06) līdz 144. nedēļai.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Randomizētajā, atklātajā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 1 436) ar vīrusu nomākumu (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar efavirenzu (EFV)/emtricitabīnu (FTC)/ TDF, ar FTC/TDF plus atazanavīru (kas papildināts vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz terapiju ar Genvoya. Pirms iesaistīšanās pētījumā pacientiem, lietojot sākotnējo shēmu, vajadzēja būt panāktam vīrusu nomākumam (HIV-1 RNS

< 50 kopiju/ml), kas saglabājies stabils vismaz 6 mēnešus, un viņiem vajadzēja būt inficētiem ar HIV-1 bez mutācijām, kas būtu saistītas ar rezistenci pret kādu no Genvoya sastāvdaļām. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu grupā, kurai sākotnējo terapiju nomainīja uz Genvoya (n = 959) vai arī grupā, kas turpināja sākotnējo pretretrovīrusu terapijas shēmu (n = 477). Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21–77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1 951). Pacienti tika stratificēti pēc iepriekšējās terapijas shēmas. Skrīninga brīdī 42% pacientu lietoja FTC/TDF plus atazanavīru (terapija papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru), 32% pacientu lietoja E/C/F/TDF, un 26% pacientu lietoja EFV/FTC/TDF.

Terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra TDF, uz Genvoya uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu (4. tabula).

4. tabula. Viroloģiskais iznākums 48.a un 96.b nedēļā pētījumā GS-US-292-0109

 

 

48. nedēļa

 

96. nedēļa

 

Genvoya

 

Sākotnējā shēma

Genvoya

 

Sākotnējā shēma

 

(n = 959)

 

(n = 477)

(n = 959)

 

(n = 477)

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

97%

 

93%

93%

 

89%

Ārstēšanas atšķirība

4,1% (95% TI: 1,6% līdz 6,7%;

3,7% (95% TI:

0,4% līdz 7,0%;

 

p < 0,001c)

p < 0,017c)

HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mld

1%

1%

2%

2%

Nav datu par viroloģisko

2%

6%

5%

9%

iznākumu

48. nedēļas/96. nedēļas logā

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

 

 

 

 

 

 

lietošana blakusparādības

1%

1%

1%

3%

vai nāves dēļe

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma zāļu

 

 

 

 

 

 

lietošana citu iemeslu dēļ,

 

 

 

 

 

 

un pēdējos pieejamajos

1%

4%

3%

6%

datos HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiju/mlf

 

 

 

 

 

 

Trūkst datu par laika logu,

 

 

 

 

 

 

bet pētījuma zāles tika

0%

< 1%

1%

< 1%

lietotas

 

 

 

 

 

 

Pacientu ar HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiju/ml īpatsvars

 

 

 

 

 

 

atkarībā no iepriekšējās

 

 

 

 

 

 

terapijas shēmas

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96%

90%

90%

86%

FTC/TDF plus papildināts

97%

92%

92%

88%

atazanavīrs

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavirenzs; FTC = emtricitabīns; TDF = tenofovīra disoproksila fumarāts E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot).

b

96. nedēļas logs ilga no 630. līdz 713. dienai (ieskaitot).

c

Pārākuma testa, kurā salīdzināja viroloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH testa, stratificējot pēc

 

iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus papildināts atazanavīrs vai E/C/F/TDF).

d

Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 96. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi

 

pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis

 

blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu

 

slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

e

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā

 

rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu.

fIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

Pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem

Atklātajā klīniskajā pētījumā GS-US-292-0112 vērtēja Genvoya efektivitāti un drošumu 242 pacientiem ar HIV-1 infekciju un viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀKG: 30–69 ml/min). Pacientiem vismaz 6 mēnešus pirms pārejas uz terapiju ar Genvoya bija bijis vīrusu nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml). Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons 24–82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija balta ādas krāsa, 18% pacientu bija melna ādas krāsa, un 14% pacientu bija aziāti. Trīspadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Sākumstāvoklī 80 pacientiem (33%) aGFĀKG bija < 50 ml/min, un 162 pacientiem aGFĀKG bija ≥ 50 ml/min. aGFĀ mediāna sākumstāvoklī bija

56 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons 126–1 813).

144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz Genvoya 83,1% pacientu (197/237 pacienti) HIV-1 RNS daudzums joprojām bija < 50 kopiju/ml.

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Genvoya efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā GS-US-292-1249 pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV-1 un hronisku B hepatītu. 69 no 72 pacientiem bija iepriekš saņēmuši TDF saturošu pretretrovīrusu terapiju. Sākot ārstēšanu ar Genvoya, 72 pacientiem bija HIV nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus ar HBV DNS nomākumu vai bez tā un kompensēta aknu darbība. Vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: 28-67), 92% pacientu bija vīrieši, 69% bija baltādaini, 18% bija melnādaini un 10% bija aziāti. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 636 šūnas/mm3 (diapazons: 263-1498). 86% pacientu (62/72) bija nomākts HBV (HBV DNS < 29 SV/ml) un 42% (30/72) sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi.

No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBe 48. nedēļā. No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBsAg pozitīvi, 3/70 (4,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBs 48. nedēļā.

48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja HIV-1 RNS < 50 kopijas /ml pēc pāriešanas uz Genvoya. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija -2 šūnas/mm3. 92% pacientu (66/72 pacientiem) bija HBV DNS < 29 SV/ml, izmantojot „trūkst datu = neveiksme” analīzi 48. nedēļā. No tiem 62 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī bija HBV nomākums, 59 joprojām bija nomākums un par 3 datu nebija. No tiem 10 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī nebija HBV nomākuma (HBV DNS ≥ 29SV/ml), 7 izveidojās nomākums, 2 bija konstatējami dati, bet par 1 datu trūka.

Klīniskie dati par Genvoya lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.

Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana, salīdzinot ar E/C/F/TDF, tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc DXA analīzes datiem gūžas kaulā (vidējās izmaiņas: -0,8% salīdzinājumā ar -3,4%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļā (vidējās izmaiņas: -0,9% salīdzinājumā ar -3,0%, p < 0,001) pēc 144 ārstēšanas nedēļām.

KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 96 nedēļas pēc pāriešanas uz Genvoya no TDF ietverošas shēmas, salīdzinot ar uzturošo TDF ietverošu shēmu.

Izmaiņas nieru darbības rādītājos

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana tika saistīta ar zemāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (pēc 144 ārstēšanas nedēļām izmantojot Kokrofta-Golta metodi paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma noteikšanai un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā un pēc

96 ārstēšanas nedēļām – albumīna un kreatinīna attiecību urīnā), salīdzinot ar E/C/F/TDF (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca Genvoya lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F/TDF grupā (p < 0,001).

Uzlabots nieru drošuma profils 96. nedēļas laikā tika uzturēts pacientiem, kuri pārgāja uz Genvoya, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja lietot TDF ietverošu shēmu.

Pediatriskā populācija

Atklātajā pētījumā GS-US-292-0106 vērtēja Genvoya efektivitāti, drošumu un farmakokinētiku iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar HIV-1 infekciju. Piecdesmit pacientiem vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons no 12 līdz 17), 44% pacientu bija vīriešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija

4,6 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: no 95 līdz 1 110), un mediānais CD4+ % bija 23% (diapazons: no 7 līdz 45%). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.

Pēc 48 nedēļām viroloģiskās atbildes biežums pret Genvoya iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar

HIV-1 infekciju bija līdzīgs atbildes biežumam pētījumos, kuros piedalījušies iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Deviņdesmit diviem procentiem (46/50) no pacientiem, kuri lietoja Genvoya, tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopiju/ml. CD4+ šūnu skaita vidējais pieaugums 48. nedēļā no sākumstāvokļa bija 224 šūnas/mm3. Trim pacientiem 48. nedēļā bija viroloģiskā neveiksme; netika atklāta vīrusa rezistence pret Genvoya.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Genvoya vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas kopā ar uzturu pacientiem ar HIV-1 infekciju maksimālā koncentrācija plazmā elvitegravīram tika novērota aptuveni 4 stundas pēc devas lietošanas, kobicistatam - 3 stundas pēc devas lietošanas, emtricitabīnam - 3 stundas pēc devas lietošanas un tenofovīra alafenamīdam -

1 stundu pēc devas lietošanas. Elvitegravīra vidējās Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī pacientiem ar HIV-1 infekciju bija attiecīgi 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml un

0,45 ± 0,26 µg/ml, kas nodrošina inhibīcijas koeficientu aptuveni 10 (Ctrough koeficients: olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam). Kobicistata atbilstošās vidējās

Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml un 0,05 ± 0,13 µg/ml, bet emtricitabīna vērtības bija 1,9 ± 0,5 µg/ml,

13 ± 4,5 µg•h/ml un 0,14 ± 0,25 µg/ml. Tenofovīra alafenamīda vidējās Cmax un AUCtau vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 0,16 ± 0,08 µg/ml un 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Lietojot elvitegravīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC salīdzinājumā ar tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem pieauga par 22% un 36%, bet augsta tauku satura maltītes gadījumā bija attiecīgi 56% un 91%. Lietošana kopā ar vieglu maltīti neietekmēja kobicistata iedarbību, un, kaut arī augsta tauku satura maltītes gadījumā novēroja mērenu Cmax un AUC samazināšanos par attiecīgi 24% un 18%, netika konstatētas atšķirības tā veicinošajā ietekmē uz elvitegravīra farmakoloģisko iedarbību. Lietojot emtricitabīnu ar vieglu maltīti vai augsta tauku satura maltīti, zāļu iedarbība nemainījās. Genvoya lietošana kopā ar vieglu maltīti (~400 kcal, 20% tauku) vai augsta tauku satura maltīti (~800 kcal, 50% tauku) salīdzinājumā tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību klīniski nozīmīgā apmērā (lietojot kopā ar vieglu vai augsta tauku satura maltīti, AUC bija attiecīgi aptuveni par 15% un 18% lielāks salīdzinājumā ar to, kad zāles bija lietotas tukšā dūšā).

Izkliede

Apmēram 98-99% elvitegravīra saistās ar plazmas olbaltumvielām un diapazonā no 1 ng/ml līdz

1,6 μg/ml saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas. Vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 1,37.

Apmēram 97-98% kobicistata saistās ar plazmas olbaltumvielām, un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 2.

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02-200 µg/ml robežās. Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0.

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas 0,01–25 μg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.

Biotransformācija

Elvitegravīrs primāri tiek oksidatīvi metabolizēts ar CYP3A starpniecību un sekundāri glikuronizēts ar UGT1A1/3 enzīmu starpniecību. Pēc perorālas papildinātā [14C] elvitegravīra lietošanas elvitegravīrs bija dominējošā viela plazmā un veidoja apmēram 94% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas. Aromātiskie un alifātiskie hidroksilācijas vai glikuronizācijas metabolīti sastopami ļoti nelielā daudzumā, un tiem piemīt ievērojami mazāka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1, kas neatstāj iespaidu uz kopējo elvitegravīra pretvīrusu aktivitāti.

Kobicistats metabolizējas CYP3A (galvenais ceļš) un CYP2D6 mediētas oksidācijas ceļā (mazāk nozīmīgais ceļš) bez glikuronizācijas. Pēc perorālas [14C] kobicistata lietošanas 99% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas veidoja kobicistats neizmainītā veidā.

In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP enzīmu inhibitors. Pēc [14C]-emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo metabolītu veidā. Emtricitabīna

biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.

Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos cilvēkiem perorāli lietota 10 mg tenofovīra alafenamīda deva Genvoya sastāvā nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju

plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu E/C/F/TDF sastāvā.

In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C]-radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā - urīnskābe.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]elvitegravīra/ritonavīra lietošanas 94,8% devas izdalījās izkārnījumos, kas atbilda elvitegravīra hepatobiliārai izvadīšanai; 6,7% no lietotās devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais elvitegravīra terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni

12,9 stundas.

Pēc perorālas [14C]-kobicistata lietošanas 86% devas izdalījās izkārnījumos un 8,2% devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais kobicistata terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3,5 stundas, un kobicistata iedarbība nodrošina elvitegravīra Ctrough vērtību aptuveni 10 reižu lielākā līmenī nekā olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam.

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz

tenofovīram. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra plazmas mediānais pusperiods ir attiecīgi 0,51 un 32,37 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts no organisma caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums, dzimums un etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.

Populācijas farmakokinētikas analīze, ietverot datus par pacientiem ar HIV infekciju no Genvoya 2. un 3. fāzes pētījumiem, liecināja, ka pētītajā vecuma diapazonā (12 līdz 82 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz tenofovīra alafenamīda iedarbību.

Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība

24 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri lietoja Genvoya pētījumā GS-US-292-0106, bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pēc Genvoya lietošanas (5. tabula).

5. tabula. Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

 

 

Pusaudži

 

 

 

Pieaugušie

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23 840,1

8 240,8

14 424,4

242,8

275,8

22 797,

9 459,1

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

0 (34,7)

(33,9)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2 229,6

1 202,4

2 265,0

121,7

14,6

2 113,1

1 450,3

2 056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

N/A

10,0

287,3

20,6

95,2

N/A

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

EVG = elvitegravīrs; COBI = kobicistats; FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīda fumarāts; TFV = tenofovīrs N/A = nav attiecināms

Dati parādīti kā vidējās vērtības (%CV). a n = 24 pusaudži; n = 19 pieaugušie

bn = 23 pusaudži

c n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušie

dn = 15 pusaudži

Nieru darbības traucējumi

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra, kobicistata, tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl > 15, bet < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda pētījumos. Vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml).

Aknu darbības traucējumi

Elvitegravīrs un kobicistats metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. HIV-1 neinficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Nav pētīta elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta. Ierobežotie populācijas farmakokinētiskās analīzes (n = 24) dati norāda, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu in vitro baktēriju mutagenitātes testā (Eimsa tests) un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām, lietojot devas līdz 2 000 mg/kg. In vitro hromosomu aberācijas testā elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu pēc metaboliskas aktivācijas; tomēr bez aktivācijas novēroja pretrunīgu rezultātu.

Kobicistatam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos. Pētījumi ar trušiem ex vivo un pētījumi ar suņiem in vivo liecina, ka vismaz 11 reižu lielākā koncentrācijā, nekā tika sasniegta cilvēkiem pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas, kobicistatam piemīt vāji izteiktas spējas izraisīt QT intervāla pagarināšanos un tas var izraisīt arī nelielu PR intervāla pagarināšanos un kreisā kambara funkcijas samazināšanos. Pēc tam, kad klīniskā pētījumā 35 veseliem cilvēkiem tika veikta ehokardiogrāfija sākumstāvoklī un pēc 150 mg kobicistata lietošanas reizi dienā vismaz 15 dienas, netika konstatētas klīniski nozīmīgas kreisā kambara funkcijas pārmaiņas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja kobicistata ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr, lietojot 125 mg/kg/dienā. žurkām pieauga pēcimplantācijas abortu skaits un mazinājās mazuļu ķermeņa masa, kā arī ievērojami samazinājās mātīšu ķermeņa masa.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Elvitegravīram, kobicistatam un emtricitabīnam ir pierādīts zems kancerogenitātes potenciāls pelēm un žurkām.

Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.

Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos.

Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc TDF lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar TDF. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem

neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze (monohidrāta veidā)

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidroksipropilceluloze

Silīcija dioksīds

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Polietilēnglikols (E1521)

Talks (E553B)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagēla mitruma absorbents un poliestera gredzens.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. 19. novembrī

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas