Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gilenya (fingolimod hydrochloride) – Zāļu apraksts - L04AA27

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGilenya
ATĶ kodsL04AA27
Vielafingolimod hydrochloride
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

GILENYA 0,5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg fingolimoda (Fingolimodum) (hidrohlorīda formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

16 mm kapsula ar koši dzeltenu, necaurspīdīgu vāciņu un baltu, necaurspīdīgu korpusu; uz vāciņa ar melnu tinti uzraksts „FTY 0.5 mg”, bet uz korpusa ar dzeltenu tinti uzdrukātas divas radiālas joslas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Gilenya ir indicēts lietošanai kā atsevišķs, slimību modificējošs ārstēšanas līdzeklis ļoti aktīvas recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumos, šādām pacientu grupām:

-pacientiem ar ļoti aktīvu slimību, neskatoties uz pilnīgu un adekvāti veiktu ārstēšanas kursu ar vismaz vienu slimību modificējošu ārstēšanas līdzekli (izņēmumus un informāciju par

izskalošanas periodiem skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā);

vai

-pacientiem, kuriem strauji attīstās smaga, recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze, kas definēta kā 2 vai vairāki invaliditāti izraisoši uzliesmojumi viena gada laikā, un kuriem ir 1 vai vairāki gadolīniju uzkrājošie bojājumi smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklējumā, vai arī būtiska T2 bojājumu palielināšanās salīdzinājumā ar iepriekšējās magnētiskās rezonanses izmeklējuma rezultātu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze multiplās sklerozes ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Gilenya deva ir viena 0,5 mg kapsula iekšķīgi vienu reizi dienā. Gilenya var lietot maltītes laikā vai tukšā dūšā.

Ja ārstēšana ar Gilenya tika pārtraukta:

1 vai vairākas dienas pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā;

vairāk nekā 7 dienas 3. un 4. ārstēšanas nedēļas laikā;

vairāk nekā 2 nedēļas pēc viena ārstēšanas mēneša,

pacients jāuzrauga tieši tāpat kā pēc pirmreizējas Gilenya lietošanas (pēc pirmās zāļu devas). Ja ārstēšana tika pārtraukta uz īsāku laiku nekā augstāk minēts, terapija jāturpina ar nākamo devu, kā plānots (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pacientiem vecākiem par 65 gadiem lietojot Gilenya jāievēro piesardzība, jo nav pietiekami daudz datu par tā lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pivotālos pētījumos Gilenya nav pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un multiplo sklerozi. Pamatojoties uz klīniskās farmakoloģijas pētījumiem, pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) Gilenya nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai arī pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, uzsākot ārstēšanu šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Cukura diabēta slimnieki

Gilenya lietošana nav pētīta multiplās sklerozes slimniekiem, kuriem vienlaikus ir cukura diabēts. Šiem pacientiem Gilenya lietošanas laikā jāievēro piesardzība, jo var palielināties makulas tūskas rašanās risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem regulāri jāveic oftalmoloģiskas pārbaudes, lai savlaicīgi diagnosticētu makulas tūsku.

Pediatriskā populācija

Gilenya drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

4.3.Kontrindikācijas

Pierādīts imūndeficīta sindroms.

Pacienti ar palielinātu oportūnistisko infekciju risku, tai skaitā pacienti ar nomāktu imunitāti (tai skaitā pacienti, kuri šobrīd saņem imūnsupresīvu ārstēšanu, vai tie, kuriem imunitātes nomākums radies pēc iepriekšējas ārstēšanas).

Smagas aktīvas infekcijas, aktīvas hroniskas infekcijas (hepatīts, tuberkuloze). Pierādīts aktīvs ļaundabīgs audzējs.

Smagi aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Bradiaritmija

Gilenya terapijas sākšana izraisa pārejošu sirdsdarbības ātruma samazināšanos un var būt saistīta arī ar atrioventrikulārās vadīšanas kavēšanu, tai skaitā ar pārejošiem, spontāni izzudušiem pilnas atrioventrikulārās (AV) blokādes gadījumiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pēc pirmās devas lietošanas sirdsdarbības ātrums sāk samazināties vienas stundas laikā, un maksimālais samazinājums ir 6 stundu laikā. Šis efekts pēc devas lietošanas saglabājas nākamajās dienās, lai gan parasti tas izpaužas vieglākā formā, un parasti izzūd nākamo nedēļu laikā. Turpinot zāļu lietošanu, vidējais sirdsdarbības ātrums atjaunojas tuvu sākotnējam līmenim viena mēneša laikā.

Tomēr individuāliem pacientiem sirdsdarbības ātrums var neatjaunoties līdz sākotnējam līmenim līdz pirmā mēneša beigām. Vadīšanas traucējumi parasti ir pārejoši un asimptomātiski. To gadījumā terapija parasti nav nepieciešama, un tie izzūd terapijas pirmo 24 stundu laikā. Ja nepieciešams, sirdsdarbības ātruma samazināšanos, ko izraisa fingolimod var novērst parenterāli lietojot atropīnu vai izoprenalīnu.

Visiem pacientiem ir jāveic EKG un asinsspiediena mērījumi pirms un 6 stundas pēc pirmās Gilenya devas. Visi pacienti 6 stundas jānovēro, vai neattīstās ar bradikardiju saistīti simptomi ar sirdsdarbības ātruma un asinsspiediena mērījumiem ik pēc stundas. Ir ieteicama nepārtraukta (reālā laika) EKG uzraudzība šo 6 stundu laikā.

Ja pēc devas lietošanas rodas ar bradiaritmiju saistīti simptomi, pēc vajadzības jāsāk atbilstoša aprūpe un pacienti jānovēro, līdz simptomi izzuduši. Ja pacientam ir nepieciešama farmakoloģiska iejaukšanās uzraudzības laikā pēc pirmās devas, jāuzsāk uzraudzība arī uz nakti (nakts laikā) medicīnas iestādē, un pēc otrās Gilenya devas lietošanas jāatkārto tāda pati uzraudzība kā pēc pirmās devas.

Ja sirdsdarbības ātrums 6. stundā ir zemākais pēc pirmās devas lietošanas (pieņemot, ka maksimālais farmakodinamiskais efekts uz sirdi var būt vēl nav izpaudies), jāpagarina uzraudzība par vismaz

2 stundām un līdz brīdim, kamēr sirdsdarbības ātrums palielinās. Papildus, ja pēc 6 stundām sirdsdarbības ātrums ir <45 sitieni minūtē, vai EKG rāda pirmreizējo otrās vai lielākas pakāpes AV blokādi, vai tā rāda, ka QT intervāls ir ≥500 msek, jāpagarina uzraudzība (uzraudzība vismaz vienu nakti) līdz tam brīdim, kamēr simptomi izzūd. Ja jebkurā laikā rodas trešās pakāpes AV blokāde, tad arī jāpagarina uzraudzība (uzraudzība vismaz vienu nakti).

Ļoti retos gadījumos ziņots par T-viļņa inversiju pacientiem, kuri ārstēti ar fingolimodu. T-viļņa inversijas gadījumā, ārstam jāpārliecinās, ka nav saistītas miokarda išēmijas pazīmes vai sipmtomi. Ja ir aizdomas par miokarda išēmiju, ir ieteicama kardiologa konsultācija.

Gilenya nedrīkst lietot pacientiem ar Mobitz II tipa otrās vai lielākas pakāpes AV blokādi, sinusa mezgla vājuma sindromu, vai sinuatriālo sirds blokādi, ar simptomātisku bradikardiju anamnēzē vai ar atkārtojusies sinkopi, vai pacienti ar nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos (QTc >470 msek (sievietēm) vai >450 msek (vīriešiem)). Tā kā pacienti ar išēmisku sirds slimību (tai skaitā stenokardiju), cerebrovaskulāru slimību, miokarda infarktu anamnēzē, sastrēguma sirds mazspēju, sirds apstāšanos anamnēzē, nekontrolētu hipertensiju vai nozīmīgu miega apnoju var slikti panest nozīmīgu bradikardiju, šādi pacienti nedrīkst lietot Gilenya. Minētiem pacientiem ārstēšanu ar Gilenya var apsvērt tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Ja tiek apsvērta ārstēšana ar Gilenya, ir nepieciešama kardiologa konsultācija pirms ārstēšanas uzsākšanas, lai noteiktu vispiemērotāko uzraudzību, ir ieteicama uzraudzības pagarināšana vismaz uz vienu nakti, uzsākot ārstēšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gilenya lietošana nav pētīta pacientiem ar aritmiju, kuras gadījumā nepieciešama terapija ar Ia klases (piemēram, hinidīnu, dizopiramīdu) vai III klases (piemēram, amiodaronu, sotalolu) antiaritmiskajiem līdzekļiem. Ia un III klases antiaritmisko līdzekļu lietošana pacientiem ar bradikardiju tiek saistīta ar torsades de pointes gadījumiem. Tā kā Gilenya terapijas sākšana izraisa sirdsdarbības ātruma samazināšanos, Gilenya nedrīkst lietot vienlaikus ar šīm zālēm.

Ir ierobežota pieredze ar Gilenya, lietojot to pacietiem, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar bēta blokatoriem, sirdsdarbības-ātrumu-samazinošiem kalcija kanālu blokatoriem (tādiem kā verapamils vai diltiazēms), vai citām vielām, kuras var samazināt sirdsdarbības ātrumu (piemēram, ivabradīns, digoksīns, antiholīnesterāzes līdzekļi vai pilokarpīns). Tā kā ārstēšanas uzsākšana ar Gilenya arī ir saistīta ar sirdsdarbības ātruma samazināšanos (skatīt arī 4.8. apakšpunktā „Bradiaritmija”), vienlaicīga šo vielu lietošana ārstēšanas uzsākšanas ar Gilenya laikā var būt saistīta ar smagu bradikardiju un sirds blokādi. Iespējamas aditīvas iedarbības uz sirdsdarbības ātrumu dēļ, ārstēšanu ar Gilenya nedrīkst uzsākt pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto šīs vielas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Minētiem pacientiem ārstēšanu ar Gilenya var apsvērt tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz

iespējamo risku. Ja tiek apsvērta ārstēšana ar Gilenya, ir nepieciešama kardiologa konsultācija par pāriešanu uz sirdsdarbības ātrumu nesamazinošām zālēm pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ja nav iespējams pārtraukt sirdsdarbības ātrumu samazinošu zāļu lietošanu, ir nepieciešama kardiologa konsultācija, lai noteiktu vispiemērotāko uzraudzību pēc pirmās devas lietošanas, ir ieteicama uzraudzības pagarināšana vismaz uz vienu nakti (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Gilenya lietošanas atkārtota atsākšana, var ietekmēt sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāro vadīšanu, kas ir atkarīga no pārtraukuma ilguma un laika, kopš ārstēšanas uzsākšanas ar Gilenya. Ja ārstēšana ar Gilenya tika pārtraukta:

1 vai vairākas dienas pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā;

vairāk nekā 7 dienas 3. un 4. ārstēšanas nedēļas laikā;

vairāk nekā 2 nedēļas pēc viena ārstēšanas mēneša.

pacients jāuzrauga tieši tāpat kā pēc pirmreizējas Gilenya lietošanas (pēc pirmās zāļu devas). Ja ārstēšana tika pārtraukta uz īsāku laiku nekā augstāk minēts, terapija jāturpina ar nākamo devu, kā plānots.

QT intervāls

Pētot fingolimoda 1,25 vai 2,5 mg devu ietekmi uz QT intervālu zāļu koncentrācijas līdzsvara stāvoklī, kad vēl arvien bija tā negatīvā hronotropā ietekme, tika atklāts, ka fingolimoda lietošana izraisīja QTcI pagarinājumu un 90% TI augšējā robeža bija ≤13,0 ms. Fingolimoda un QTcI pagarinājuma saistība nav atkarīga no devas vai kopējās iedarbības. Ne pēc absolūtās vērtības, ne pēc pārmaiņas, salīdzinot ar QTcI vērtību pirms terapijas sākšanas, nav pastāvīga signāla par biežāku QTcI robežvērtību rašanos, kas būtu saistīta ar fingolimoda lietošanu.

Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Multiplās sklerozes pētījumos nenovēroja klīniski būtisku QTc intervāla pagarināšanos, bet klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar QT intervāla pagarināšanos.

Pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, hipokaliēmiju vai iedzimtu QT intervāla pagarināšanos, jāizvairās no zāļu, kas var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos, lietošanas.

Infekcijas

Gilenya galvenā farmakodinamiskā ietekme ir devas atkarīga perifēro limfocītu skaita samazināšana līdz 20-30% no to daudzuma pirms terapijas uzsākšanas. Tas saistīts ar atgriezenisku limfocītu aizturēšanu limfātiskajos audos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas ar Gilenya uzsākšanas jābūt pieejamiem nesen (piemēram, pēdējo 6 mēnešu laikā vai pēc iepriekšējas terapijas pārtraukšanas) veiktas pilnas asinsainas kontroles rezultātiem. Ieteicams regulāri veikt pilnu asinsainas kontroli ārstēšanas laikā 3. mēnesī un vismaz vienu reizi gadā pēc tam un infekcijas simptomu gadījumā. Ja apstiprināts absolūtais limfocītu skaits <0,2x109/l, ārstēšana jāpārtrauc līdz rādītāja normalizācijai, jo klīniskajos pētījumos pacientiem ar absolūto limfocītu skaitu <0,2x109/l ārstēšana ar fingolimodu tika pārtraukta.

Gilenya lietošanas uzsākšana jāatliek pacientiem ar smagas pakāpes aktīvu infekciju līdz infekcijas izzušanai.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Gilenya nepieciešams novērtēt pacientu imunitāti pret varicella vīrusu (vējbakām). Pirms Gilenya lietošanas uzsākšanas pacientiem, kuriem anamnēzē nav veselības aprūpes speciālista apstiprināts vējbaku saslimšanas gadījums, vai nav dokumentēts pilns vakcinācijas kurss pret vējbakām, ieteicams noteikt antivielas pret varicella zoster vīrusu. Pirms terapijas uzsākšanas ar Gilenya pacientiem, kuriem antivielu testā iegūts negatīvs rezultāts, ir ieteicams veikt pilno vakcinācijas kursu pret vējbakām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gilenya lietošanas uzsākšana jāatliek par 1 mēnesi, lai vakcinācija iedarbotos pilnībā.

Gilenya iedarbība uz imūno sistēmu var palielināt infekciju, tai skaitā oportūnistisku infekciju risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem terapijas laikā attīstās infekcijas simptomi, jāizmanto efektīvas diagnozes noteikšanas un terapijas stratēģijas. Gilenya lietojošiem pacientiem jānorāda, ka terapijas laikā viņiem par infekcijas simptomiem jāinformē savs ārsts.

Ja pacientam rodas nopietna infekcija, jāapsver Gilenya lietošanas pārtraukšana, un pirms terapijas atsākšanas jāveic ieguvuma un riska analīze.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aptuveni 2-3 gadus ilgas ārstēšanas (kaut arī tieša cēloņsakarība ar ārstēšanas ilgumu nav zināma) ziņots par kriptokoku izraisītiem meningīta (sēnīšu infekcija) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir kriptokoku izraisīta meningīta simptomi un pazīmes (piemēram, galvassāpes ar psihiskā stāvokļa izmaiņām – apjukumu, halucinācijām un/vai personības izmaiņām), nekavējoties jāveic diagnostiska izmeklēšana. Ja tiek diagnosticēts kriptokoku izraisīts meningīts, fingolimoda lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Ja fingolimoda lietošanas atsākšana ir pamatota, nepieciešama daudznozaru ārstu konsultācija (piemēram, infekcijas slimību speciālista).

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Fingolimoda terapijas laikā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju.

PML ir oportūnistiska infekcija, kuru izraisa Džona Kaningema vīruss (John Cunningham virus, JCV), un tā var būt letāla vai izraisīt smagu invaliditāti. PML gadījumi radās pēc aptuveni 2-3 gadus ilgas ārstēšanas monoterapijā pacientiem, kuri iepriekš natalizumabu nav lietojuši (kaut arī tieša cēloņsakarība ar ārstēšanas ilgumu nav zināma). Papildu PML gadījumi radās pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar natalizumabu (zināma saistība ar PML). PML var attīstīties vienīgi tad, ja pacientam ir JCV infekcija. Ja tiek veikts JCV izmeklējums, ir jāņem vērā, ka limfopēnijas ietekme uz antivielu pret JCV izmeklējumu rezultātu precizitāti nav pētīta ar fingolimodu ārstētiem pacientiem. Jāatzīmē arī, ka nekonstatējot JCV antivielu klātbūtni, nevar izslēgt turpmāku šīs infekcijas iespējamību. Pirms uzsākt ārstēšanu ar fingolimodu, ir jābūt pieejamam sākotnējam (parasti 3 iepriekšējo mēnešu laikā) magnētiskās rezonanses izmeklējumam (MRI), ko izmantot salīdzināšanai ar turpmāko MRI rezultātiem. Regulāros (atbilstoši vietējām klīniskajām vadlīnijām un rekomendācijām) MRI ārstiem jāpievērš uzmanība bojājumiem, kas varētu liecināt par PML. Pacientiem, kuriem ir paaugstināts PML risks, MRI var uzskatīt par pastiprinātas uzraudzības sastāvdaļu. Ja rodas aizdomas par PML, diagnozes precizēšanai nekavējoties jāveic MRI un jāpārtrauc ārstēšana ar fingolimodu, līdz tiek izslēgta PML.

Fingolimoda izvadīšanai pēc terapijas pārtraukšanas nepieciešams līdz divus mēnešus ilgs laiks, tādēļ šai laikā jāturpina infekcijas uzraudzība. Pacientiem jānorāda, ka, ja divu mēnešu laikā pēc terapijas beigām viņam attīstās infekcijas simptomi, par to ir jāinformē savs ārsts.

Makulas tūska

Par makulas tūsku ar redzes simptomiem vai bez tiem ziņots 0,5% fingolimoda 0,5 mg lietojošu pacientu, un tā radusies galvenokārt terapijas pirmo 3-4 mēnešu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ 3-4 mēnešus pēc terapijas sākšanas ieteicams veikt oftalmoloģisku izmeklēšanu. Ja terapijas laikā pacienti ziņo par redzes traucējumiem, jāveic acs dibena, tai skaitā makulas, izmeklēšana.

Palielināts makulas tūskas risks ir pacientiem, kuriem anamnēzē ir uveīts, kā arī cukura diabēta slimniekiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gilenya lietošana nav pētīta multiplās sklerozes slimniekiem ar cukura diabētu. Multiplās sklerozes slimniekiem ar cukura diabētu vai uveītu anamnēzē pirms terapijas sākšanas ieteicams veikt oftalmoloģisku izmeklēšanu un kontroles izmeklējumus terapijas laikā.

Gilenya lietošanas turpināšana pacientiem ar makulas tūsku nav tikusi vērtēta. Ja pacientam attīstās makulas tūska, Gilenya lietošanu ieteicams pārtraukt. Pēc makulas tūskas izzušanas lēmumu par terapijas ar Gilenya atsākšanu jāpieņem, ievērojot iespējamo ieguvumu un risku katram pacientam.

Aknu darbība

Ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu, it īpaši alanīna aminotransferāžu (AlAT), gamma glutamiltransferāžu (GGT) un aspartāta transamināžu (AST), līmeni ar Gilenya ārstētiem multiplās sklerozes pacientiem. Klīniskos pētījumos 8,0% pacientu, kas lietoja fingolimodu 0,5 mg, salīdzinot ar 1,9% placebo lietojošo pacientu, AlAT līmenis paaugstinājās 3 un vairāk reizes, pārsniedzot normas augšējo robežu (NĀR). 1,8% fingolimodu lietojošo pacientu un 0,9% placebo lietojošo pacientu aknu transamināžu līmenis paaugstinājās 5 un vairāk reizes, pārsniedzot NĀR. Klīniskajos pētījumos fingolimoda lietošana tika pārtraukta tad, ja līmenis paaugstinājās vairāk nekā 5 reizes, pārsniedzot NĀR. Dažiem pacientiem pēc ārstēšanas atsākšanas novēroja aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās recidīvus, kas norāda uz saistību ar fingolimoda lietošanu. Klīniskos pētījumos transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumi radās visā ārstēšanas periodā garumā, kaut arī lielākā daļa – pirmo 12 mēnešu laikā. Pēc fingolimoda lietošanas pārtraukšanas aknu transamināžu līmenis serumā normalizējās 2 mēnešu laikā.

Gilenya lietošana nav pētīta pacientiem, kuriem pirms terapijas diagnosticēja smagu aknu bojājumus (C klase pēc Child-Pugh), tādēļ šiem pacientiem zāles lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Saistībā ar fingolimoda imūnsupresīvo iedarbību, pacientiem ar aktīvu vīrusu hepatītu ārstēšanas uzsākšana jāatliek līdz hepatīta izzušanai.

Pirms ārstēšanas ar Gilenya uzsākšana jābūt pieejamiem neseniem (vismaz pēdējo 6 mēnešu laikā veiktu analīžu) aknu transamināžu un bilirubīna līmeņa rādītājiem. Ja nav novēroti klīniskie simptomi, ārstēšanas laikā 1., 3., 6., 9. un 12. mēnesī un periodiski pēc tam jākontrolē aknu transamināžu līmenis. Ja aknu transamināžu līmenis paaugstinās 5 un vairāk reizes, pārsniedzot NĀR, pārbaudes jāveic biežāk nosakot arī bilirubīna un sārmainās fosfatāzes (ALP) līmeni serumā. Ja atkārtotās pārbaudēs apstiprinās aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās 5 un vairāk reizes, pārsniedzot NĀR, ārstēšana ar Gilenya jāpārtrauc un to drīkst atsāk vienīgi pēc aknu transamināžu līmeņa normalizēšanās.

Pacientiem, kuriem attīstās simptomi, kas liecina par aknu disfunkciju, piemēram, neizskaidrojamas izcelsmes slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, nespēks, anoreksija vai dzelte un/vai tumšs urīns, jānosaka aknu enzīmu līmenis, un, ja pierādīti būtiski aknu bojājumi (piemēram, aknu transamināžu līmenis 5 reizes pārsniedz NĀR un/vai konstatēta bilirubīna līmeņa serumā paaugstināšanās), Gilenya lietošana jāpārtrauc. Ārstēšanas atsākšana būs atkarīga no tā, vai tiks vai netiks noteikti citi aknu bojājumu cēloņi un ieguvuma pacientam no ārstēšanas atsākšanas, salīdzinot ar iespējamo aknu bojājumu risku.

Lai gan nav datu, ka pacientiem ar diagnosticētu aknu slimību Gilenya lietošanas laikā būtu palielināts aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās risks, lietojot Gilenya pacientiem ar smagu aknu slimību anamnēzē jāievēro piesardzība.

Mijiedarbība ar seroloģiskiem izmeklējumiem

Tā kā fingolimods samazina limfocītu skaitu asinīs, jo notiek to izkliede sekundārajos limfātiskajos orgānos, Gilenya lietotājiem limfocītu apakšpopulāciju noteikšanai nevar izmantot limfocītu skaitu perifērajās asinīs. Laboratoriskiem izmeklējumiem, kuros tiek izmantotas asinīs esošās mononukleārās šūnas, nepieciešams lielāks asins tilpums, jo samazinās asinīs esošo limfocītu skaits.

Ietekme uz asinsspiedienu

Pacienti ar hipertensiju, ko nevarēja kontrolēt ar zālēm, tika izslēgti no pirms-reģistrācijas klīniskajiem pētījumiem, tādēļ pacientiem ar hipertensiju, ko nevar kontrolēt ar zālēm, jāpievērš pastiprināta uzmanība.

MS klīniskajos pētījumos, pacientiem, kuri lietoja fingolimodu 0,5 mg, aptuveni 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas sistoliskais asinsspiediens paaugstinājās vidēji par 3 mm Hg un diastoliskais asinsspiediens paaugstinājās vidēji par 1 mm Hg, un tie saglabājās nemainīgi visu ārstēšanas laiku. Divus gadus ilgā placebo kontrolētā pētījumā, par hipertensiju kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 6,5% pacientu fingolimoda 0,5 mg grupā un 3,3% pacientu placebo grupā. Tādēļ ārstēšanas laikā ar Gilenya regulāri jākontrolē asinsspiediens.

Ietekme uz elpošanas sistēmu

Terapijas ar Gilenya laikā, sākot no 1. mēneša, tika novērots neliels devas atkarīgs forsētas izelpas tilpuma (forced expiratory volume; FEV1) un oglekļa monoksīda difūzijas kapacitātes (diffusion capacity for carbon monoxide; DLCO) mazinājums, kas turpmāk bija stabils. Piesardzība jāievēro, lietojot Gilenya pacientiem ar smagu plaušu slimību, plaušu fibrozi un hronisku obstruktīvu plaušu slimību (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Atgriezeniskais mugurējās encefalopātijas sindroms

Ziņots par retiem atgriezeniskā mugurējās encefalopātijas sindroma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) gadījumiem, lietojot 0,5 mg devu klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ziņots par sekojošiem simptomiem: pēkšņas stipras galvassāpes, slikta dūša, vemšana, psihiskā stāvokļa izmaiņas, redzes traucējumi un krampji. PRES simptomi parasti ir atgriezeniski, tomēr var tālāk attīstīties līdz išēmiskam insultam vai cerebrālajai hemorāģijai. Aizkavēta diagnoze un ārstēšana var novest līdz paliekošām neiroloģiskām komplikācijām. Ja ir aizdomas par PRES, jāpārtrauc Gilenya lietošana.

Iepriekšēja ārstēšana ar imūnsistēmu nomācošiem vai imūnmodulējošiem līdzekļiem

Netika veikti pētījumi ar mērķi novērtēt Gilenya efektivitāti un drošumu, veicot terapijas maiņu no ārstēšanas ar teriflunomīdu, dimetilfumarātu vai alemtuzumabu uz ārstēšanu ar Gilenya. Pacientiem, veicot terapijas maiņu no ārstēšanas ar slimību modificējošu ārstēšanas līdzekli uz ārstēšanu ar Gilenya, jāņem vērā citu ārstēšanas līdzekļu eliminācijas pusperiodi un darbības mehānismi, lai novērstu papildus iedarbību uz imūnsistēmu, un tajā pašā laikā samazinātu slimības reaktivācijas risku. Ieteicams veikt pilnu asinsainas kontroli pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Gilenya, lai nodrošinātu, ka iepriekšējās terapijas radītā imūnā iedarbība (piemēram, citopēnija) ir beigusies.

Parasti ārstēšanu ar Gilenya var uzsākt uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar interferonu vai glatiramera acetātu.

Pēc ārstēšanas ar dimetilfumarātu izskalošanas periodam jābūt pietiekamam, lai pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Gilenya pilna asinsaina būtu normas robežās.

Saistībā ar natalizumaba ilgo eliminācijas pusperiodu, parasti eliminācija ilgst līdz pat 2-3 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Teriflunomīds arī tiek lēni izvadīts no plazmas. Bez paātrinātas eliminācijas procedūras plazmas attīrīšana no teriflunomīda var aizņemt no pāris mēnešiem līdz pat 2 gadiem. Teriflunomīda zāļu aprakstā aprakstītā paātrinātas eliminācijas procedūra ir ieteicama, vai arī izskalošanas periodam jābūt ne īsākam par 3,5 mēnešiem. Jāievēro piesardzība saistībā ar kumulatīvu imūno iedarbību, veicot terapijas maiņu no ārstēšanas ar natalizumabu vai teriflunomīdu uz ārstēšanu ar Gilenya.

Alemtuzumabam piemīt izteikta un ilgstoša imūnsupresīva iedarbība. Tā kā šīs iedarbības faktiskais ilgums nav zināms, nav ieteicams uzsākt ārstēšanu ar Gilenya pēc alemtuzumaba lietošanas, ja, vienīgi, šādas terapijas ieguvumi būtiski atsver riskus individuālajam pacientam.

Lēmums par ilgstošu vienlaikus ārstēšanu ar kortikosteroīdiem jāpieņem tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas.

Vienlaikus lietošana ar spēcīgiem CYP450 induktoriem

Jāievēro piesardzība, lietojot fingolimoda un spēcīgu CYP450 induktoru kombināciju. Nav ieteicama vienlaikus lietošana ar asinszāli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bazālo šūnu karcinoma

Ir ziņots par bazālo šūnu karcinomu (BŠK) pacientiem, kuri saņēma Gilenya (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pie zāļu lietošanas uzsākšanas, jāveic ādas bojājumu uzraudzība un vismaz pēc gada, un vēlāk, vismaz, reizi gadā, ieteicama ādas medicīniska pārbaude, ņemot vērā ādas klīnisko novērtējumu. Ja tiek konstatēti aizdomīgi ādas bojājumi, pacients jānosūta uz konsultāciju pie dermatologa.

Terapijas pārtraukšana

Ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt Gilenya terapiju, pamatojoties uz fingolimoda eliminācijas pusperiodu, jāievēro 6 nedēļu intervāls bez ārstēšanas, lai fingolimods tiktu izvadīts no asinsrites (skatīt 5.2. apakšpunktu). Limfocītu skaits progresējoši atgriežas normālajā līmenī 1-2 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Uzsākot citu terapiju šajā laika posmā, turpināsies vienlaikus fingolimoda iedarbība. Imūnsistēmu nomācošo zāļu lietošana drīz pēc Gilenya terapijas pārtraukšanas var radīt aditīvu iedarbību uz imūno sistēmu, tādēļ jāievēro piesardzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Antineoplastiskie, imūnmodulējošie vai imūnsistēmu nomācoši līdzekļi

Antineoplastiskos, imūnmodulējošos vai imūnsistēmu nomācošos līdzekļus nedrīkst lietot kopā ar Gilenya, jo pastāv aditīvas iedarbības risks uz imūno sistēmu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, ja pacientam maina terapiju pēc ilgstošas imūno sistēmu ietekmējošu līdzekļu, piemēram, natalizumaba, teriflunomīda vai mitoksantrona, lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos īsa kortikosteroīdu kursa lietošana vienlaikus recidīvu terapijā nebija saistīta ar biežāku infekcijas rašanos.

Vakcinācija

Gilenya lietošanas laikā un divus mēnešus pēc terapijas beigām vakcinācija var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas, jo tās var radīt infekcijas risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Bradikardiju inducējošas vielas

Pētīta fingolimoda lietošana kopā ar atenololu un diltiazēmu. Kad mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem fingolimodu lietoja kopā ar atenololu, uzsākot fingolimoda lietošanu, sirdsdarbības ātrums samazinājās par papildus 15%, bet šādas iedarbības nav diltiazēma gadījumā. Nedrīkst uzsākt terapiju ar Gilenya pacientiem, kuri lieto bēta blokatorus vai citas vielas, kas var izraisīt sirdsdarbības ātruma samazināšanos, piemēram, Ia un III klases antiaritmiskos līdzekļus, kalcija kanāla blokatorus, (tādus kā verapamils vai diltiazēms), ivabradīnu, digoksīnu, antiholīnesterāzes līdzekļus vai pilokarpīnu, iespējamas aditīvas iedarbības uz sirdsdarbības ātrumu dēļ (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu). Ja šādiem pacientiem tiek apsvērta ārstēšana ar Gilenya, ir nepieciešama kardiologa konsultācija par pāriešanu uz sirdsdarbības ātrumu nesamazinošām zālēm vai atbilstošu uzraudzību ārstēšanas uzsākšanai, ir ieteicama uzraudzība vismaz vienu nakti, ja nav iespējams pārtraukt sirdsdarbības ātrumu samazinošu zāļu lietošanu.

Citu vielu ietekme uz fingolimoda farmakokinētisku

Fingolimodu metabolizē galvenokārt CYP4F2. Citi enzīmi, piemēram, CYP3A4, var ietekmēt tā metabolismu, it īpaši spēcīgas CYP3A4 indukcijas gadījumā. Nav sagaidāms, ka spēcīgi transporta proteīnu inhibitori ietekmēs fingolimoda izkliedi. Fingolimodu lietojot kopā ar ketokonazolu, fingolimoda un fingolimoda fosfāta iedarbība (AUC) palielinājās 1,7 reizes, jo tika inhibēts CYP4F2. Piesardzība jāievēro, lietojot fingolimodu kopā ar vielām, kas var inhibēt CYP3A4 (proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, dažiem makrolīdu grupas līdzekļiem, piemēram, klaritromicīnu vai telitromicīnu).

Vienlaikus lietojot karbamazepīnu 600 mg divas reizes dienā līdzsvara stāvokļa koncentrācijā un vienreizēju fingolimoda 2 mg devu, fingolimoda un tā metabolītu AUC samazinājās par 40%. Citi spēcīgi CYP3A4 enzīma induktori, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls, fenitoīns, efavirenzs un asinszāle varētu samazināt fingolimoda un tā metabolītu AUC vismaz līdz iepriekšminētam līmenim. Tā kā tas iespējams var ietekmēt efektivitāti, jāievēro piesardzība, lietojot tos vienlaicīgi. Savukārt, vienlaikus lietošana ar asinszāli nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fingolimoda ietekme uz citu vielu farmakokinētisku

Maz iespējams, ka fingolimods varētu mijiedarboties ar CYP450 enzīmu substrātiem vai galveno transportproteīnu substrātiem.

Fingolimoda lietošana kopā ar ciklosporīnu neietekmēja ciklosporīna vai fingolimoda iedarbību. Tādēļ nav sagaidāms, ka fingolimods mainīs CYP3A4 substrātu farmakokinētiku.

Fingolimoda lietošana kopā ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem (etinilestradiolu un levonorgestrelu) neradīja pārmaiņas perorālo kontraceptīvo līdzekļu iedarbībā. Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citiem perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem, izņemot progestagēnu saturošus līdzekļus, tomēr nav sagaidāms, ka fingolimods ietekmēs to iedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija sievietēm

Pirms terapijas uzsākšanas sievietēm reproduktīvā vecumā jābūt negatīvam grūtniecības testa rezultātam, un jānodrošina konsultācija par iespējamu nopietnu risku auglim un nepieciešamību lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi Gilenya lietošanas laikā. Tā kā nepieciešami aptuveni divi mēneši, lai pēc terapijas pārtraukšanas fingolimods tiktu izvadīts no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), šai laikā arī ir iespējams risks auglim un jāturpina lietot pretapaugļošanās metode.

Grūtniecība

Terapijas laikā sievietei nedrīkst iestāties grūtniecība un ieteicama aktīva pretapaugļošanās līdzekļu izmantošana. Ja sievietei Gilenya lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ieteicams pārtraukt Gilenya lietošanu.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte, tai skaitā spontāno abortu un orgānu bojājumu, galvenokārt atvērta arteriālā vada un sirds kambaru starpsienas bojājumu, rašanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Turklāt ir zināms, ka fingolimoda ietekmētais receptors (sfingozīna 1-fosfāta receptors) saistīts ar asinsvadu veidošanos embrioģenēzes laikā. Dati par fingolimoda lietošanu grūtniecības laikā ir ļoti ierobežoti.

Nav informācijas par fingolimoda ietekmi uz dzemdībām.

Barošana ar krūti

Laktācijas periodā fingolimods izdalās dzīvnieku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā zīdaiņiem iespējamas nopietnas fingolimoda izraisītas blakusparādības, Gilenya lietošanas laikā sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Preklīniskos pētījumos iegūtie dati neliecina, ka fingolimods varētu būt saistīts ar palielinātu fertilitātes samazināšanās risku (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Gilenya neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr, uzsākot ārstēšanu ar Gilenya, var attīstīties reibonis vai miegainība. Uzsākot ārstēšanu ar Gilenya, pacientus ieteicams novērot 6 stundas (skatīt 4.4. apakšpunktā „Bradiaritmija”).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošumu

Gilenya drošuma populācija izveidota no diviem III fāzes ar placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem un viena III fāzes aktīvi kontrolēta klīniska pētījuma ar recidivējoši-remitējošas multiplās sklerozes pacientiem. Tā ietver kopumā 2 431 Gilenya (0,5 vai 1,25 mg) pacientus. D2301 pētījums (FREEDOMS) bija 2 gadus ilgs, ar placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 854 pacienti lietoja fingolimodu (placebo grupa: 418 pacientu). D2309 pētījums (FREEDOMS II) bija 2 gadus ilgs, ar placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 728 pacienti ar multiplo sklerozi lietoja fingolimodu (placebo grupa: 355 pacientu). Apkopotajos datos no šiem diviem pētījumiem nopietnākās Gilenya 0,5 mg izraisītās blakusparādības bija infekcijas, makulas tūska un pārejoša atrioventrikulārā blokāde pēc terapijas uzsākšanas. Biežākās blakusparādības (rašanās biežums ≥10%) Gilenya 0,5 mg terapijas grupā bija gripa, sinusīts, galvassāpes, caureja, muguras sāpes, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un klepus. Biežākā blakusparādība, par kuru ziņots Gilenya 0,5 mg terapijas grupā un kuras dēļ tika pārtraukta terapija, bija AlAT līmeņa paaugstināšanās (2,2%). D2302 pētījumā (TRANSFORMS), kas ilga 1 gadu, kurā piedalījās 849 fingolimodu lietojoši pacienti un kurā par salīdzināmo terapiju tika izmantots bēta-1a interferons, novērotās blakusparādības kopumā līdzinājās ar placebo kontrolētos pētījumos novērotajām blakusparādībām, ievērojot pētījumu ilguma atšķirību.

Blakusparādības, kas D2301 (FREEDOMS) un D2309 (FREEDOMS II) pētījumos attīstījās Gilenya 0,5 mg grupā, apkopotas tālāk. Biežums noteikts, ievērojot šādu dalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

Gripa

 

Sinusīts

Bieži:

Herpes vīrusu infekcijas

 

Bronhīts

 

Tinea versicolor

Retāk:

Pneimonija

Nav zināmi**

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

 

Kriptokoku izraisītas infekcijas

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Bazālo šūnu karcinoma

Reti***:

Limfoma

Nav zināmi***:

Kapoši sarkoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Limfopēnija

 

Leikopēnija

Retāk:

Trombocitopēnija

Nav zināmi***:

Perifēra tūska

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi***:

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā izsitumi, nātrene un

 

angioedēma pēc terapijas uzsākšanas

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

Depresija

Retāk:

Nomākts garastāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Reibonis

 

Migrēna

Reti*:

Atgriezeniskais mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

 

Acu bojājumi

 

Bieži:

Redzes miglošanās

Retāk:

Makulas tūska

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Bradikardija

 

Atrioventrikulāra blokāde

Ļoti reti***:

T-viļņa inversija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Klepus

Bieži:

Elpas trūkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Caureja

Retāk***:

Slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Ekzēma

 

Alopēcija

 

Nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Muguras sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Astēnija

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (paaugstināts AlAT, gamma-

 

glutamiltransferāzes, aspartāta transamināzes līmenis)

Bieži:

Paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs

Retāk:

Samazināts neitrofīlu skaits

*Nav ziņots pētījumos FREEDOMS, FREEDOMS II un TRANSFORMS. Iedalījums sastopamības biežuma grupā balstījās uz fingolimoda iedarbību uz apmēram 10 000 pacientu, kas lietoja to klīniskos pētījumos.

**Pēcreģistrācijas periodā ziņots par PML un kriptokoku izraisītām infekcijām (to starpā kriptokoku izraisīta meningīta gadījumiem) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

***Nevēlamās blakusparādības no spontānajiem ziņojumiem un literatūras datiem

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Infekcijas

Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos kopējais infekciju (65,1%) biežums 0,5 mg devas grupā bija līdzīgs biežumam placebo grupā. Taču dziļo elpceļu infekcijas, pārsvarā bronhīts un retāk herpes infekcijas un pneimonija, biežāk attīstījās Gilenya lietotājiem.

Ziņots par dažām diseminētām herpes infekcijām, tai skaitā nāves gadījumiem, pat lietojot tikai 0,5 mg devu.

Zāļu pēcreģistrācijas pieredzes laikā ir ziņots par oportūnistisku patogēnu izraisītiem infekciju gadījumiem, tādiem kā vīrusu (piemēram, varicella zoster vīruss (VZV), Džona Kuningama vīruss (JCV), izraisot progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju, herpes simplex vīruss (HSV)), sēnīšu (piemēram, kriptokoki, tai skaitā kriptokoku izraisīts meningīts) vai baktēriju (piemēram, atipiskas mikobaktērijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Makulas tūska

Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos makulas tūska attīstījās 0,5% pacientu, kuri lietoja ieteicamo devu 0,5 mg, kā arī 1,1% pacientu, kuri lietoja lielāko devu 1,25 mg. Lielākā daļa gadījumu radās terapijas pirmajos 3-4 mēnešos. Daži pacienti sūdzējās par redzes miglošanos vai redzes asuma mazināšanos, bet citi bija asimptomātiski, un viņiem diagnoze tika noteikta veicot regulāro oftalmoloģisko pārbaudi. Makulas tūska parasti samazinājās vai spontāni izzuda pēc Gilenya lietošanas pārtraukšanas. Atkārtotas rašanās risks pēc zāļu lietošanas atsākšanas nav pētīts.

Makulas tūska biežāk radās multiplās sklerozes slimniekiem, kuriem anamnēzē bija uveīts (17% pacientu ar uveītu anamnēzē un 0,6% pacientu, kuriem anamnēzē uveīta nebija). Gilenya lietošana nav pētīta multiplās sklerozes slimniekiem ar cukura diabētu - slimību, kas saistīta ar palielinātu makulas tūskas rašanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nieru transplantācijas klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās arī pacienti ar cukura diabētu, fingolimoda 2,5 mg un 5 mg lietošana palielināja makulas tūskas rašanās biežumu 2 reizes.

Bradiaritmija

Gilenya lietošanas sākšana izraisa pārejošu sirdsdarbības ātruma samazināšanos un var būt saistīta arī ar kavētu atrioventrikulāro vadīšanu. Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos maksimālais sirdsdarbības ātruma samazinājums tika novērots 6 stundu laikā pēc terapijas sākšanas, un Gilenya 0,5 mg grupā vidējais sirdsdarbības ātrums mazinājās par 12-13 sitieniem minūtē. Pacientiem Gilenya 0,5 mg grupā sirdsdarbības ātrums, kas mazāks par 40 sitieniem minūtē, tika novērots reti. Vidējais sirdsdarbības ātrums atjaunojas tuvu sākotnējam līmenim viena pastāvīgas lietošanas mēneša laikā. Bradikardija parasti bija asimptomātiska, taču dažiem pacientiem radās viegli vai vidēji smagi simptomi, tostarp hipotensija, reibonis, nespēks un/vai sirdsklauves, kas izzuda pirmo 24 stundu laikā pēc terapijas sākšanas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos pēc terapijas sākšanas pirmās pakāpes atrioventrikulārā blokāde (pagarināts PR EKG) tika atklāts 4,7% pacientu fingolimoda 0,5 mg grupā, 2,8% pacientu, kuriem intramuskulāri tika ievadīts bēta-1a interferons, kā arī 1,6% pacientu placebo grupā. Otrās pakāpes atrioventrikulārā blokāde tika atklāta mazāk nekā 0,2% Gilenya 0,5 mg lietotāju. Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par pārejošiem, spontāni izzudušiem pilnas AV blokādes atsevišķiem gadījumiem, kuri tika novēroti 6 stundu uzraudzības periodā pēc pirmās Gilenya devas lietošanas. Pacienti atveseļojās spontāni. Vadīšanas traucējumi, kuri tika novēroti gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, parasti bija pārejoši, asimptomātiski un izzuda pirmo

24 stundu laikā pēc terapijas sākšanas. Lai arī lielākajai daļai pacientu nebija nepieciešama medicīniska terapija, vienam pacientam Gilenya 0,5 mg grupā asimptomātiska otrās pakāpes (Mobitz I tipa) atrioventrikulārā blokāde tika ārstēta ar izoprenalīnu.

Pēcreģistrācijas periodā atsevišķi, ar aizkavēto sākumu gadījumi, tai skaitā pārejoša asistole un neizskaidrojama nāve, notika 24 stundu laikā pēc pirmās devas. Šie gadījumi bija mulsinoši vienlaicīgi lietotu zāļu un/vai esošas slimības dēļ. Cēloņsakarība starp šiem gadījumiem un Gilenya nav skaidra.

Asinsspiediens

Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos Gilenya 0,5 mg lietošana tika saistīta ar sistoliskā asinsspiediena palielināšanos vidēji par aptuveni 3 mm Hg un diastoliskā asinsspiediena palielināšanos vidēji par aptuveni 1 mm Hg, un tā izpaudās aptuveni 1 mēnesi pēc terapijas sākšanas. Šis palielinājums, turpinot terapiju, neizzuda. Par hipertensiju tika ziņots 6,5% pacientu fingolimoda 0,5 mg grupā un 3,3% placebo grupā. Pēcreģistrācijas periodā pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas tika ziņots par hipertensijas gadījumiem, un pirmajā ārstēšanas dienā var būt nepieciešama ārstēšana ar prethipertensijas zālēm vai Gilenya lietošanas pārtraukšana (skatīt arī 4.4. apakšpunktā „Ietekme uz asinsspiedienu”).

Aknu funkcijas

Ziņots par paaugstinātu enzīmu līmeni ar Gilenya ārstētiem multiplās sklerozes pacientiem. Klīniskajos pētījumos asimptomātiska AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā ≥3x NAR (normās augšējā robeža) un ≥5x NAR radās attiecīgi 8,0% un 1,8% pacientu Gilenya 0,5 mg terapijas grupā. Dažiem pacientiem, atsākot terapiju, atkārtoti paaugstinājās aknu transamināžu līmenis, apliecinot saistību ar šīm zālēm. Klīniskos pētījumos transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumi radās visā ārstēšanas periodā garumā, kaut arī lielākā daļa – pirmo 12 mēnešu laikā. AlAT līmenis kļuva normāls aptuveni 2 mēnešu laikā pēc Gilenya lietošanas pārtraukšanas. Nelielai daļai pacientu (N=10 1,25 mg grupā, N=2 0,5 mg grupā), kuriem AlAT līmenis paaugstinājās ≥5x NAR un kuri turpināja lietot Gilenya, AlAT līmenis normalizējās aptuveni 5 mēnešu laikā (skatīt arī 4.4. apakšpunktā „Aknu darbība”).

Nervu sistēmas traucējumi

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar lielākām fingolimoda devām (1,25 mg vai 5,0 mg), reti radās ar nervu sistēmu saistītas blakusparādības, tostarp išēmisks un hemorāģisks insults, atipiski neiroloģiski traucējumi, piemēram, akūtam diseminētam encefalomielītam (ADEM) līdzīgi gadījumi.

Vaskulāri traucējumi

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar lielākām fingolimoda devām (1,25 mg), reti radās perifēro artēriju oklūzija.

Elpošanas sistēma

Gilenya terapijas laikā, sākot no 1. mēneša, tika novērots neliels devas atkarīgs forsētas izelpas tilpuma (forced expiratory volume; FEV1) un oglekļa monoksīda difūzijas kapacitātes (diffusion capacity for carbon monoxide; DLCO) mazinājums, kas turpmāk bija stabils. 24. mēnesī paredzētā FEV1 procentuālais mazinājums, salīdzinot ar vērtību terapijas sākumā, fingolimoda 0,5 mg grupā bija 2,7%, bet placebo grupā – 1,2%, taču šī atšķirība izzuda pēc terapijas pārtraukšanas. DLCO gadījumā mazinājums 24. mēnesī bija 3,3% fingolimoda 0,5 mg grupā un 2,7% placebo grupā.

Limfomas

Gan klīnisko pētījumu laikā, gan pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par dažāda veida limfomas gadījumiem, tostarp par fatālu Epšteina-Barra vīrusa (EBV) pozitīvu B-limfocītu limfomas gadījumu. Klīniskos pētījumos limfomas gadījumu (B-limfocītu un T-limfocītu) sastopamības biežums bija lielāks nekā tas bija paredzams vispārējā populācijā.

Hemofagocitozes sindroms

Ļoti reti ziņots par hemofagocitozes sindroma [haemophagocytic syndrome (HPS)] gadījumiem ar fatālu iznākumu pacientiem, ārstētiem ar fingolimodu, kuriem jau bija infekcija. HPS ir rets stāvoklis, kas tika aprakstīts saistībā ar infekcijām, imūnsupresiju un dažām autoimūnām slimībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veseli brīvprātīgie labi panesa atsevišķas devas, kas līdz 80 reizēm pārsniedza ieteicamos devu (0,5 mg). Pie 40 mg devas sliekšņa 5 no 6 pētījuma dalībniekiem radās viegla spiediena vai diskomforta sajūta krūšu kurvī, kas klīniski atbilda nelielai elpceļu reaktivitātei.

Fingolimods var inducēt bradikardiju ārstēšanas uzsākšanas laikā. Sirdsdarbības ātrums parasti sāk samazināties vienas stundas laikā pēc pirmās devas lietošanas, un straujākais samazinājums ir

6 stundu laikā. Negatīvs Gilenya hronotrops efekts saglabājas ilgāk par 6 stundām un pakāpeniski pavājinās sekojošo ārstēšanas dienu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu sīkākai informācijai). Tika ziņots par lēnu atrioventrikulāro vadīšanu, ar atsevišķiem ziņojumiem par pārejošiem, spontāni izzudušiem pilnas atrioventrikulārās (AV) blokādes gadījumiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ja pārdozēšana notika, pirmo reizi lietojot Gilenya, ir svarīgi novērot pacientus ar nepārtrauktu (reāla laika) EKG un veikt sirdsdarbības ātruma un asinsspiediena mērījumus ik pēc stundas vismaz pirmo 6 stundu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Papildus, ja pēc 6 stundām sirdsdarbības ātrums ir <45 sitieni minūtē, vai EKG rāda pirmreizējo otrās vai lielākas pakāpes AV blokādi vai tā rāda, ka QT intervāls ir ≥500 msek, jāpagarina uzraudzība (uzraudzība vismaz vienu nakti) līdz tam brīdim, kamēr simptomi izzūd. Ja jebkurā laikā rodas trešās pakāpes AV blokāde, tad arī jāpagarina uzraudzība (uzraudzība vismaz vienu nakti).

Ne dialīze, ne plazmas aizstāšana neļauj izvadīt fingolimodu no organisma.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA27

Darbības mehānisms

Fingolimods ir sfingozīna 1-fosfāta receptoru modulators. Sfingozīnkināze fingolimodu metabolizē par aktīvu metabolisma produktu fingolimoda fosfātu. Nelielā nanomolārā koncentrācijā fingolimoda fosfāts piesaistās uz limfocītu virsmas esošam sfingozīna 1-fosfāta (S1P) 1. tipa receptoram, kā arī viegli šķērso hematoencefālisko barjeru, piesaistoties pie S1P 1. tipa receptora uz nervu šūnu virsmas centrālajā nervu sistēmā (CNS). Kā limfocītu S1P receptoru funkcionālais antagonists fingolimoda fosfāts bloķē limfocītu spēju pamest limfmezglus un tā izraisa to sadalījuma maiņu, nevis skaita mazināšanos. Pētījumi ar dzīvniekiem pārādīja, ka šīs sadalījuma maiņas dēļ samazinās patogēno limfocītu, tai skaitā iekaisumu veicinošu Th17, infiltrācija CNS, kur tie būtu iesaistīti nervu iekaisuma un audu bojājumu norisēs. Pētījumi ar dzīvniekiem un eksperimenti in vitro liecina, ka fingolimods arī mijiedarbojas ar S1P receptoriem uz nervu šūnu virsmas.

Farmakodinamiskā iedarbība

4-6 stundu laikā pēc pirmās 0,5 mg fingolimoda devas limfocītu skaits perifērajā asinsritē mazinās līdz aptuveni 75% no to skaita pirms terapijas. Turpinot zāles lietot vienu reizi dienā, divas nedēļas limfocītu skaits turpina samazināties un sasniedz minimumu aptuveni 500 šūnas/mikrolitrā jeb 30% no to skaita pirms terapijas. Astoņpadsmit procentiem pacientu vismaz vienā gadījumā panāktais minimālais limfocītu skaits bija mazāks par 200 šūnām/mikrolitrā. Zāles ilgstoši lietojot reizi dienā, limfocītu skaits saglabājas mazs. Vairums T un B limfocītu regulāri šķērso limfātiskos orgānus, un tieši šīs šūnas galvenokārt ietekmē fingolimods. Aptuveni 15-20% T limfocītu ir efektoru atmiņas fenotips, proti, šīs šūnas ir nozīmīgas perifērās imūnās uzraudzības nodrošināšanai. Tā kā šīs apakšpopulācijas limfocīti limfātiskos orgānus parasti nešķērso, fingolimods tos neietekmē. Perifēro limfocītu skaita palielināšanos var novērot dažu dienu laikā pēc fingolimoda lietošanas pārtraukšanas, un normāls to skaits parasti tiek sasniegts viena līdz divu mēnešu laikā. Ilgstoša fingolimoda lietošana izraisa vieglu neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos līdz aptuveni 80% no to skaita pirms terapijas sākšanas. Fingolimoda lietošana monocītu skaitu neietekmē.

Uzsākot terapiju, fingolimods izraisa pārejošu sirdsdarbības ātruma un atrioventrikulārās vadīšanas samazināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Maksimālais sirdsdarbības ātruma samazinājums novērojams 6 stundu laikā pēc devas lietošanas un 70% negatīvās hronotropās iedarbības izpaužas jau pirmajā dienā. Turpinot zāļu lietošanu, sirdsdarbības ātrums viena mēneša laikā atjaunojas līdz vērtībai pirms terapijas sākšanas. Fingolimoda ierosinātu sirdsdarbības ātruma mazinājumu var novērst ar parenterāli lietotu atropīnu vai izoprenalīnu. Salmeterols inhalāciju veidā arī nodrošina vidēji spēcīgu pozitīvu hronotropo efektu. Sākot fingolimoda lietošanu, palielinās priekšlaicīgu sirds priekškambaru kontrakciju skaits, taču nepalielināts priekškambaru mirgošanas/plandīšanās vai sirds kambaru aritmijas vai ektopijas biežums. Fingolimoda lietošana nav saistīta ar sirds izsviedes mazināšanos. Fingolimoda terapija neietekmē sirds autonomās reakcijas, tai skaitā sirdsdarbības ātruma diennakts pārmaiņas un reakciju pret fizisku slodzi.

Fingolimoda lietošana, lietojot vienreizējas vai vairākas 0,5 un 1,25 mg devas divas nedēļas, nav saistīta ar nosakāmu elpceļu pretestības palielināšanos, kā noteikts ar FEV1 un forsētas izelpas plūsmas ātrumu (FEF) 25-75. Taču vienreizējas fingolimoda devas ≥5 mg (kas ir 10 reizes lielākas par ieteicamo devu) ir saistītas ar devas atkarīgu elpceļu pretestības palielināšanos. Fingolimoda terapija ar daudzām 0,5, 1,25 vai 5 mg devām nav saistīta ar oksigenācijas vai skābekļa desaturācijas traucējumiem fiziskas slodzes laikā un elpceļu reaktivitātes palielināšanos pret metaholīnu. Fingolimoda lietotājiem ir normāla bronhodilatācijas reakcija pret inhalējamiem bēta agonistiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Gilenya efektivitāte pierādīta divos pētījumos, kuros pacienti ar recidivējošu-remitējošu multiplo sklerozi (RRMS) lietoja fingolimodu 0,5 mg un 1,25 mg devā vienu reizi dienā. Abos pētījumos piedalījās pacienti, kuriem iepriekšējo 2 gadu laikā bija ≥2 recidīvi vai iepriekšējā gada laikā bija ≥1 recidīvs. Paplašinātajā invalidātes stāvokļa skalā (Expanded Disability Status Score – EDSS) rādītājs bija no 0 līdz 5,5 punktiem. Trešais pētījums, kurā pētīja to pašu pacientu populāciju, tika pabeigts pēc Gilenya reģistrācijas.

D2301 pētījums (FREEDOMS) bija 2 gadus ilgs, nejaušināts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts III fāzes pētījums, kurā piedalījās 1 272 pacienti (n=425 saņēma 0,5 mg devu, 429 saņēma 1,25 mg devu, 418 saņēma placebo). Vidējie sākumstāvokļa raksturlielumi bija: vecums 37 gadi, slimības ilgums 6,7 gadi un EDSS punktu skaits 2,0. Pētījuma rezultāti redzami tālāk 1. tabulā. 0,5 mg un 1,25 mg devas grupas nozīmīgi neatšķīrās ne pēc viena mērķa kritērija.

1. tabula: D2301 pētījums (FREEDOMS): galvenie rezultāti

 

 

Fingolimods

Placebo

 

 

0,5 mg

 

Klīniskie mērķa kritēriji

 

 

Recidīvu gada intensitātes rādītājs (primārais

0,18**

0,40

mērķa kritērijs)

 

 

Pacientu daudzums procentos, kuriem pēc

70%**

46%

24 mēnešiem nebija radies recidīvs

 

 

3-mēnešus ilga invaliditātes progresēšanas riska

17%

24%

attiecība†

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,70 (0,52, 0,96)*

 

KMR mērķa kritēriji

 

 

Jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

mediāna (vidējais) 24 mēnešu laikā

 

 

Gd uzkrājošu bojājumu skaita mediāna (vidējais)

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

24 mēnešu laikā

 

 

Smadzeņu tilpuma pārmaiņu procentos mediāna

-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)

(vidējais) 24 mēnešu laikā

 

 

Invaliditātes progresēšana definēta kā 3-mēnešos apstiprināta EDSS palielināšanās

 

par 1 punktu

 

 

**

p<0,001, *p<0,05 salīdzinot ar placebo

 

 

Visas klīnisko mērķa kritēriju analīzes tikai veiktas ārstēt paredzētā pacientu populācijā. KMR analīzei izmantota vērtējamā datu kopa.

Pacienti, kuri pabeidza 24 mēnešu ilgu pamatpētījumu FREEDOMS, varēja tikt iekļauti devu maskētā pagarinājuma pētījumā (D2301E1) un saņemt fingolimodu. Kopumā, 920 pacienti tika iekļauti (n=331 turpināja lietot 0,5 mg, 289 – 1,25 mg, 155 pārgāja no placebo uz 0,5 mg un 145 pārgāja no placebo uz 1,25 mg). Pēc 12 mēnešiem (36. mēnesis), 856 pacienti (93%) bija joprojām iekļauti. Laika sprīdī no 24. līdz 36. mēnesim recidīvu gada intensitātes rādītājs (annualised relapse rate) (ARR) pacientiem, kuri pamatpētījumā saņēma 0,5 mg fingolimoda un kuri turpināja lietot 0,5 mg, bija 0,17 (0,21 pamatpētījumā). ARR pacientiem, kuri pārgāja no placebo uz 0,5 mg fingolimoda, bija 0,22 (0,42 pamatpētījumā).

Līdzīgi rezultāti tika novēroti 2 gadu ilgā, nejaušinātā, dubultmaskētā (double-blind), ar placebo kontrolētā III fāzes atkārtojuma pētījumā ar fingolimodu, kurā piedalījās 1 083 pacienti (n=358 lietoja 0,5 mg, 370 lietoja 1,25 mg, 355 lietoja placebo) ar RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Vidējie sākumstāvokļa raksturlielumi bija: vecums 41 gadi, slimības ilgums 8,9 gadi un EDSS punktu skaits 2,5.

2. tabula: D2309 pētījums (FREEDOMS 2): galvenie rezultāti

 

 

Fingolimods

Placebo

 

 

0,5 mg

 

Klīniskie mērķa kritēriji

 

 

Recidīvu gada intensitātes rādītājs (primārais

0,21**

0,40

mērķa kritērijs)

 

 

Pacientu daudzums procentos, kuriem pēc

71,5%**

52,7%

24 mēnešiem nebija radies recidīvs

 

 

3-mēnešus ilga invaliditātes progresēšanas riska

25%

29%

attiecība†

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,83 (0,61, 1,12)

 

KMR mērķa kritēriji

 

 

Jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

mediāna (vidējais) 24 mēnešu laikā

 

 

Gd uzkrājošu bojājumu skaita mediāna (vidējais)

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

24 mēnešu laikā

 

 

Smadzeņu tilpuma pārmaiņu procentos mediāna

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

(vidējais) 24 mēnešu laikā

 

 

Invaliditātes progresēšana definēta kā 3-mēnešos apstiprināta EDSS palielināšanās

 

par 1 punktu

 

 

**

p<0,001 salīdzinot ar placebo

 

 

Visas klīnisko mērķa kritēriju analīzes tikai veiktas ārstēt paredzētā pacientu populācijā. KMR analīzei izmantota vērtējamā datu kopa.

D2302 pētījums (TRANSFORMS) bija 1 gadu ilgs, nejaušināts, dubultmaskēts, dubulta placebo, aktīvi (ar bēta-1a interferonu) kontrolēts III fāzes klīniskais pētījums, kurā piedalījās 1 280 pacienti (n=429 saņēma 0,5 mg devu, 420 saņēma 1,25 mg devu, 431 pacienti reizi nedēļā saņēma 30 µg bēta- 1a interferonu intramuskulāras injekcijas veidā). Vidējie sākumstāvokļa raksturlielumi bija: vecums 36 gadi, slimības ilgums 5,9 gadi un EDSS punktu skaits 2,0. Pētījuma rezultāti redzami tālāk

3. tabulā. 0,5 mg un 1,25 mg devas grupas nozīmīgi neatšķīrās ne pēc viena mērķa kritērijiem.

3. tabula: D2302 pētījums (TRANSFORMS): galvenie rezultāti

 

 

Fingolimods

Bēta-1a

 

 

0,5 mg

interferons,

 

 

 

30 μg

Klīniskie mērķa kritēriji

 

 

Recidīvu gada intensitātes rādītājs (primārais

0,16**

0,33

mērķa kritērijs)

 

 

Pacientu daudzums procentos, kuriem pēc

83%**

71%

12 mēnešiem nebija radies recidīvs

 

 

3-mēnešus ilga invaliditātes progresēšanas riska

6%

8%

attiecība†

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,71 (0,42, 1,21)

 

KMR mērķa kritēriji

 

 

Jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

mediāna (vidējais) 12 mēnešu laikā

 

 

Gd uzkrājošu bojājumu skaita mediāna (vidējais)

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

12 mēnešu laikā

 

 

Smadzeņu tilpuma pārmaiņu procentos mediāna

-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)

(vidējais) 12 mēnešu laikā

 

 

Invaliditātes progresēšana definēta kā 3-mēnešos apstiprināta EDSS palielināšanās

 

par 1 punktu

 

 

*

p<0,01,** p<0,001, salīdzinot ar bēta-1a interferonu

 

Visas klīnisko mērķa kritēriju analīzes tikai veiktas ārstēt paredzētā pacientu populācijā. KMR analīzei izmantota vērtējamā datu kopa.

Pacienti, kuri pabeidza 12 mēnešu ilgu pamatpētījumu TRANSFORMS, varēja tikt iekļauti devu maskētā pagarinājuma pētījumā (D2302E1) un saņemt fingolimodu. Kopumā, 1 030 pacienti tika iekļauti, tomēr 3 no šiem pacientiem nesaņēma ārstēšanu (n=356 turpināja lietot 0,5 mg, 330 – 1,25 mg, 167 pārgāja no interferona bēta-1a uz 0,5 mg un 174 pārgāja no interferona bēta-1a uz

1,25 mg). Pēc 12 mēnešiem (24. mēnesis), 882 pacienti (86%) bija joprojām iekļauti. Laika sprīdī no 12. līdz 24. mēnesim recidīvu gada intensitātes rādītājs (annualised relapse rate) (ARR) pacientiem, kuri pamatpētījumā saņēma 0,5 mg fingolimoda un kuri turpināja lietot 0,5 mg, bija 0,20 (0,19 pamatpētījumā). ARR pacientiem, kuri pārgāja no interferona bēta-1a uz 0,5 mg fingolimoda, bija 0,33 (0,48 pamatpētījumā).

Apvienotie D2301 un D2302 pētījumu rezultāti liecina par stabilu un statistiski nozīmīgu recidīvu gada intensitātes rādītāja samazināšanos, salīdzinot ar kontroles terapiju, apakšgrupās, kas veidotas pēc dzimuma, vecuma, iepriekš veiktās multiplās sklerozes terapijas, slimības aktivitātes vai invaliditātes pakāpes pētījuma sākumā.

Sīkāka klīnisko datu analīze pierāda pastāvīgu ārstēšanas efektivitāti ļoti aktīvas recidivējošas remitējošas multiplās sklerozes pacientu apakšgrupās.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Gilenya pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās sklerozes gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Informācija par farmakokinētiku iegūta par veseliem brīvprātīgajiem, nieru transplantāta recipientiem un multiplās sklerozes pacientiem.

Farmakoloģiski aktīvais metabolīts, kurš nodrošina zāļu efektivitāti, ir fingolimoda fosfāts.

Uzsūkšanās

Fingolimoda absorbcija ir lēna (tmax 12-16 stundas) un plaša (≥85%). Šķietamā absolūtā perorālā biopieejamība ir 93% (95% ticamības intervāls: 79-111%). Līdzsvara koncentrācija asinīs tiek sasniegta 1-2 mēnešu laikā, kopš zāles sāktas lietot vienu reizi dienā, un līmenis līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 10 reizes augstāks nekā pēc sākotnējās devas lietošanas.

Pārtika neietekmē fingolimoda Cmax vai kopējo iedarbību (AUC). Fingolimoda fosfāta Cmax nedaudz samazinājās par 34%, bet AUC saglabājās nemainīgs. Tādēļ Gilenya var lietot neatkarīgi no pārtikas uzņemšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Fingolimods intensīvi nonāk eritrocītos, un asins šūnās esošā daļa ir 86%. Fingolimoda fosfāta uzņemšana asins šūnās ir mazāka – <17%. Fingolimods un fingolimoda fosfāts stipri piesaistās pie proteīniem (>99%).

Fingolimods plaši izkliedējas organisma audos, un tā izkliedes tilpums ir aptuveni 1 200 260 litri. Pētījumā ar četriem veseliem indivīdiem, kuri saņēma vienu intravenozu ar radioaktīvu jodu marķētu fingolimoda analoga devu, pierādīts, ka fingolimods iekļūst smadzenēs. Pētījumā ar 13 vīriešu dzimtes multiplās sklerozes pacientiem, kuri saņēma 0,5 mg Gilenya dienā, vidējais fingolimoda (un fingolimoda fosfāta) daudzums spermas ejakulātā līdzsvara stāvoklī bija apmērām 10 000 reizes mazāks nekā perorāli ieņemtajā devā (0,5 mg).

Biotransformācija

Cilvēkam fingolimods tiek pārveidots ar atgriezenisku stereoselektīvu fosforilēšanu par farmakoloģiski aktīvo fingolimoda fosfāta (S)-enantiomēru. Fingolimods tiek izvadīts ar oksidatīvu biotransformāciju, ko galvenokārt katalizē CYP4F2 un, iespējams, citi izoenzīmi, un sekojošu noārdīšanu līdzīgi taukskābēm par neaktīviem metabolītiem. Novērota arī farmakoloģiski neaktīvu nepolāru fingolimoda keramīda analogu veidošanās. Galvenais enzīms, kas atbildīgs par fingolimoda metabolismu ir gandrīz noteikts un tas varētu būt vai nu CYP4F2, vai CYP3A4.

Pēc vienreizējas iekšķīgas [14C]fingolimoda lietošanas galvenie ar fingolimodu saistītie savienojumi asinīs, kā noteikts pēc to ietekmes uz AUC līdz 34 dienas ilgi pēc pilnīgi radioaktīvi iezīmētu savienojumu devas lietošanas, ir pats fingolimods (23%), fingolimoda fosfāts (10%) un neaktīvi metabolīti (M3 karboksilskābes metabolīts (8%), M29 keramīda metabolīts (9%) un M30 keramīda metabolīts (7%)).

Eliminācija

Fingolimoda klīrenss asinīs ir 6,3 2,3 l/h, bet vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir 6-9 dienas. Izvadīšanas terminālajā posmā fingolimoda un fingolimoda fosfāta līmenis asinīs pazeminās sinhroni, tādēļ abiem šiem savienojumiem eliminācijas pusperiods ir līdzīgs.

Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 81% devas neaktīvu metabolītu formā tiek lēni izvadīti ar urīnu. Fingolimods un fingolimoda fosfāts neizmainītā formā ar urīnu netiek izvadīti, taču ir galvenie savienojumi fēcēs, kur katra šī savienojuma daudzums ir mazāks par 2,5% devas. Pēc 34 dienām izvadītais lietotās devas daudzums ir 89%.

Linearitāte

Pēc vairākkārtējas 0,5 mg vai 1,25 mg devas lietošanas vienu reizi dienā fingolimoda un fingolimoda fosfāta koncentrācija palielinās šķietami devai proporcionāli.

Īpašības specifiskās pacientu grupās

Fingolimoda un fingolimoda fosfāta farmakokinētika vīriešiem un sievietēm, dažādas etniskās izcelsmes pacientiem vai pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem neatšķiras.

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B un C klase pēc Child-Pugh) fingolimoda Cmax saglabājās nemainīgs, bet fingolimoda AUC palielinājās par attiecīgi par 12%, 44% un 103%. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) fingolimoda fosfāta Cmax samazinājās par 22% un AUC būtiski nemainījās. Fingolimoda fosfāta farmakokinētiskās īpašības nav pētītas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem fingolimoda šķietamais eliminācijas pusperiods saglabājās nemainīgs, bet pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem tas palielinājās par 50%.

Fingolimod nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot fingolimodu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā pieredze un farmakokinētiskie dati par pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežoti. Pacientiem no 65 gadu vecuma Gilenya jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pieejami ierobežoti dati, kas iegūti nieru transplantācijas pētījumā, kurā piedalījās arī 7 bērni no 11 gadu vecuma (pētījums FTY720A0115). Šo datu salīdzinājumam ar informāciju, kas iegūta par pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem, ir ierobežota nozīme, un nav iespējams veikt pamatotus secinājumus par fingolimoda farmakokinētiskajām īpašībām bērniem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Fingolimoda drošuma īpašības vērtētas neklīniskajos pētījumos ar pelēm, žurkām, suņiem un mērkaķiem. Vairākām sugām galvenie mērķa orgāni bija limfātiskā sistēma (limfopēnija un limfātiska atrofija), plaušas (palielināta to masa, gludo muskuļu hipertrofija bronhoalveolārās saiknes vietā) un sirds (negatīva hronotropa iedarbība, asinsspiediena paaugstināšanās, perivaskulāras pārmaiņas un miokarda deģenerācija); tikai žurkām, 2 gadu pētījumā lietojot 0,15 mg/kg un augstākas devas, kas aptuveni 4 reizes pārsniedza cilvēka sistēmisko iedarbību (AUC), lietojot 0,5 mg dienas devu, mērķa orgāni bija arī asinsvadi (vaskulopātija).

Divus gadus ilgā bioloģiskā eksperimentā ar žurkām, kurām perorālā fingolimoda deva sasniedza maksimālo panesamo devu 2,5 mg/kg, kas atbilst aptuveni 50 reižu palielinājuma robežai, pamatojoties uz sistēmisko kopējo iedarbību (AUC) cilvēkam pēc 0,5 mg devas, netika iegūti pierādījumi par kancerogenitāti. Taču 2 gadus ilgā pētījumā ar pelēm, lietojot devas no 0,25 mg/kg, kas atbilst aptuveni 6 reižu palielinājuma robežai, pamatojoties uz sistēmisko kopējo iedarbību (AUC) cilvēkam pēc 0,5 mg dienas devas, tika novērota ļaundabīgas limfomas sastopamības palielināšanās.

Pētījumos ar dzīvniekiem fingolimods nebija ne mutagēns, ne klastogēns.

Fingolimods neietekmēja spermatozoīdu skaitu/kustīgumu un fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm devā līdz lielākajai pārbaudītajai devai (10 mg/kg), kas atbilst aptuveni 150 reižu palielinājuma robežai, pamatojoties uz sistēmisko kopējo iedarbību (AUC) cilvēkam pēc dienas devas 0,5 mg.

Devās no 0,1 mg/kg fingolimods žurkām bija teratogēns. Zāļu iedarbība žurkām, lietojot šo devu, bija līdzīga kā pacientiem, lietojot terapeitisko devu (0,5 mg). Biežākās augļa malformācijas vēdera dobumā bija atvērts arteriālais vads un sirds kambaru starpsienas defekti. Teratogēnā iedarbība trušiem nav pilnībā izvērtēta, tomēr, lietojot 1,5 mg/kg un augstākas devas novēroja embrija-augļa mirstības pieaugumu, un lietojot 5 mg/kg devu novēroja izdzīvojušo augļu skaita samazināšanos un augļu augšanas aizturi. Zāļu iedarbība trušiem, lietojot šo devu, bija līdzīga kā pacientiem.

Žurkām pēc devām, kas mātei neizraisīja toksicitāti, F1 paaudzes mazuļu dzīvildze agrīnā pēcdzemdību periodā bija mazināta. Taču fingolimoda iedarbība neietekmēja F1 ķermeņa masu, attīstību, uzvedību un fertilitāti.

Laktācijas laikā fingolimods izdalās eksperimenta dzīvnieku pienā koncentrācijā, kas ir 2-3 reizes lielāka par tā koncentrāciju mātes plazmā. Fingolimods un tā metabolīti grūsnām trušu mātītēm šķērsoja placentas barjeru.

Vides riska novērtējums (VRN)

Nav sagaidāms, ka Gilenya lietošana pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi radītu risku videi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas kodols:

Magnija stearāts

Mannīts

Kapsulas apvalks:

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Apdrukas tinte: Šellaka (E904) Bezūdens etilspirts Izopropilspirts Butilspirts

Propilēnglikols Attīrīts ūdens

Koncentrēts amonjaka šķīdums Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Dimetikons

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteri ar 7, 28 vai 98 cietajām kapsulām vai vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 84 (3 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

PVH/PVDH/alumīnija perforēts blisters ar atsevišķām devām, kas satur 7 x 1 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/677/001-006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 23. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas