Giotrif (afatinib) – Zāļu apraksts - L01XE13

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes

GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes

GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes

GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 20 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 118 mg laktozes (monohidrāta veidā).

GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 30 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 176 mg laktozes (monohidrāta veidā).

GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 40 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 235 mg laktozes (monohidrāta veidā).

GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 50 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 294 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes

Balta līdz iedzeltena, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T20” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.

GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes

Tumši zila, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T30” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.

GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes

Gaiši zila, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T40” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.

GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes

Tumši zila, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar iespiestu kodu “T50” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

GIOTRIF monoterapijas veidā ir indicēts

pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar epidermālā augšanas faktora receptora (EGFR) TKI, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (non-small cell lung cancer (NSŠPV)) ar aktivētu(-ām) EGFR mutāciju(-ām) ārstēšanai;

lokāli progresējoša vai metastātiska plakanšūnu histoloģijas NSŠPV ārstēšanai gadījumos, kad audzējs progresē platīna preparātu saturošas ķīmijterapijas veikšanas laikā vai pēc tās

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GIOTRIF jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža Ārstēšana ar GIOTRIF jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

EGFR mutācijas statuss jānosaka pirms GIOTRIF terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā deva ir 40 mg vienreiz dienā.

Šīs zāles jālieto atsevišķi no uztura. Uzturu nedrīkst lietot vismaz 3 stundas pirms un vismaz 1 stundu pēc šo zāļu lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšana ar GIOTRIF jāturpina līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacients to vairs nepanes (skatīt 1. tabulu turpmāk).

Devas palielināšana

Devas palielināšanu maksimāli līdz 50 mg dienā var apsvērt pacientiem, kuri panes devu no 40 mg dienā (t.i., kuriem nav caurejas, ādas izsitumu, stomatīta un citu > 1. CTCAE pakāpes nevēlamu blakusparādību) ārstēšanas pirmā cikla laikā (21 diena NSŠPV ar EGFR mutāciju un 28 dienas plakanšūnu NSŠPV gadījumā). Devu nedrīkst palielināt nevienam pacientam, kuram tā iepriekš samazināta. Maksimālā dienas deva ir 50 mg.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Simptomātiskas nevēlamas blakusparādības (piemēram, smagu/pastāvīgu caureju vai ar ādu saistītas nevēlamas blakusparādības) var veiksmīgi novērst, pārtraucot ārstēšanu uz laiku un samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar GIOTRIF pilnībā, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

1. tabula. Informācija par devas pielāgošanu nevēlamu blakusparādību gadījumā

aNCI vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji.

bCaurejas gadījumā nekavējoties jālieto pretcaurejas līdzekļi (piemēram, loperamīds) un pastāvīgas caurejas gadījumā to lietošana jāturpina līdz vēdera izeja vairs nav mīksta.

cCaureja > 48 stundas un/vai izsitumi > 7 dienas.

dJa pacients nepanes 20 mg dienā, jāapsver pastāvīga GIOTRIF lietošanas pārtraukšana.

Ja pacientam akūti rodas vai pastiprinās respiratori simptomi, jādomā par intersticiālu plaušu slimību

(IPS) un līdz stāvokļa novērtēšanai zāļu lietošana jāpārtrauc. Ja tiek diagnosticēta IPS, GIOTRIF lietošana jāpārtrauc pilnībā un nepieciešamības gadījumā jāsāk piemērota ārstēšana

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaista deva

Ja izlaista deva, tā jālieto tajā pašā dienā, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr, ja 8 stundu laikā jālieto nākamā plānotā deva, izlaistā deva nav jālieto.

P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru lietošana

Ja nepieciešami P-gp inhibitori, to lietošana jāpielāgo, t.i. laika intervālam starp P-gp inhibitora un Giotrif devas lietošanu jābūt pēc iespējas garākam. Tas nozīmē 6 stundas (ja P-gp inhibitors nozīmēts divreiz dienā) vai 12 stundas (ja P-gp inhibitors nozīmēts vienreiz dienā) pēc Giotrif lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika konstatēta pastiprināta afatiniba iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem (aGFĀ 60 – 89 ml/min/1,73 m²), vidēji smagiem (aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m²) vai smagiem (aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo. Ir jākontrolē pacienti ir smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m²), un nepanesības gadījumā ir jāveic GIOTRIF devas korekcija.

Ārstēšana ar GIOTRIF nav ieteicama pacientiem ar aGFĀ <15 ml/min/1,73 m² vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem afatiniba iedarbība nav būtiski izmainīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo. Šīs zāles nav pētītas pacientiem ar smagiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Ārstēšana šajā populācijā nav ieteicama

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

GIOTRIF nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā NSŠPV indikācijas gadījumā. Tādēļ bērnu vai pusaudžu ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama.

Lietošanas veids

Šīs zāles ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. Ja veselu tableti norīt nav iespējams, to var disperģēt aptuveni 100 ml negāzēta dzeramā ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Tablete jāiemet ūdenī, nesaspiežot to, un laiku pa laikam jāapmaisa

līdz 15 minūtēm ilgi, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Dispersija jālieto nekavējoties. Glāze jāizskalo ar aptuveni 100 ml ūdens, kas arī jāizdzer. Dispersiju var ievadīt arī caur kuņģa zondi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret afatinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR mutācijas statusa novērtēšana

Novērtējot pacienta EGFR mutācijas statusu, ir svarīgi izvēlēties labi validētu un robustu metodiku, lai izvairītos no viltus negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem.

Caureja

Ārstēšanas laikā ar GIOTRIF ziņots par caureju, tajā skaitā smagu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Caureja var izraisīt dehidratāciju ar nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, kas retos gadījumos ir beigušies letāli. Caureja parasti radās pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā. Trešās pakāpes caureja visbiežāk radās pirmo sešu ārstēšanas nedēļu laikā.

Svarīga ir proaktīva caurejas ārstēšana, kas ietver atbilstošu hidratāciju apvienojumā ar pretcaurejas līdzekļiem, īpaši pirmo sešu ārstēšanas nedēļu laikā, un tā jāsāk, parādoties pirmajām caurejas pazīmēm. Jālieto pretcaurejas līdzekļi (piemēram, loperamīds) un, ja nepieciešams, to deva jāpalielina līdz lielākajai ieteicamajai apstiprinātajai devai. Pretcaurejas līdzekļiem jābūt pacientiem viegli pieejamiem, lai ārstēšanu varētu uzsākt, parādoties pirmajām caurejas pazīmēm, un turpināt,

līdz 12 stundas vēdera izeja vairs nav mīksta. Pacientiem ar smagu caureju var būt jāpārtrauc zāļu lietošana uz laiku un jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnībā

(skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas dehidratācija, var būt intravenozi jāievada elektrolīti un šķidrumi.

Ar ādu saistītas nevēlamās blakusparādības

Ar šīm zālēm ārstētiem pacientiem ziņots par izsitumiem/akni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Parasti izsitumi izpaužas kā viegli vai vidēji smagi eritematozi un aknes veida izsitumi, kas var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautās vietās. Pacientiem, kuri ir pakļauti saules iedarbībai, ieteicams valkāt aizsargapģērbu un lietot aizsarglīdzekli pret sauli. Agrīna iejaukšanās (lietojot, piemēram, mīkstinošus līdzekļus, antibiotikas) dermatoloģisku reakciju gadījumā var veicināt GIOTRIF terapijas turpināšanu. Arī pacientiem ar smagām ādas reakcijām uz laiku var būt jāpārtrauc terapija, jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu), jāveic papildu terapeitiska iejaukšanās un jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze šādu dermatoloģisku traucējumu ārstēšanā.

Ziņots par ādas reakcijām ar bullu, pūšļu veidošanos un ādas lobīšanos, tajā skaitā par retiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem un toksisko epidermālo nekrolīzi. Ja pacientam rodas smagas reakcijas ar bullu, pūšļu veidošanos vai ādas lobīšanos, ārstēšana ar šīm zālēm uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sieviešu dzimums, samazināta ķermeņa masa un nieru darbības traucējumi

Pacientēm sievietēm, pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu un esošiem nieru darbības traucējumiem novērota izteiktāka afatiniba iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tas var paaugstināt nevēlamu blakusparādību, īpaši caurejas, izsitumu/aknes un stomatīta risku. Pacientiem ar šiem riska faktoriem ieteicama rūpīgāka uzraudzība.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Saņemti ziņojumi par IPS vai IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām (piemēram, infiltrāciju plaušās, pneimonītu, akūtu respiratorā distresa sindromu, alerģisku alveolītu), arī par letāliem gadījumiem pacientiem, kuri saņem GIOTRIF NSŠPV ārstēšanai. Par IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām ziņots 0,7% no pacientiem, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF visos klīniskajos pētījumos (tostarp 0,5% pacientu ar ≥ 3. CTCAE pakāpes IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām). Lietošana pacientiem, kuriem anamnēzē ir IPS, nav pētīta.

Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jānovērtē visi pacienti, kuriem akūti sākušies un/vai neizskaidrojamu iemeslu dēļ pastiprinājušies plaušu simptomi (elpas trūkums, klepus, drudzis). Kamēr notiek šo simptomu izmeklēšana, ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja tiek diagnosticēta IPS, GIOTRIF lietošana pilnībā jāpārtrauc un nepieciešamības gadījumā jāsāk piemērota ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi

Ārstēšanas ar šīm zālēm laikā mazāk nekā 1% pacientu ziņots par aknu mazspēju, tajā skaitā letāliem gadījumiem. Šiem pacientiem bija tādi jaucējfaktori kā esoša aknu slimība un/vai ar pamata ļaundabīgās slimības progresēšanu saistītas blakusslimības. Pacientiem ar esošu aknu slimību ieteicams periodiski pārbaudīt aknu darbību. Pamatpētījumos 2,4% (LUX-Lung 3) un 1,6% (LUX-Lung 8) pacientu ar normāliem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem, kas ārstēti ar 40 mg

dienā, novēroja 3. pakāpei atbilstošu alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanos. Pētījumā LUX-Lung 3 3. pakāpei atbilstoša ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās bija aptuveni 3,5 reizes lielāka pacientiem ar patoloģiskiem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem . 3. pakāpei atbilstoša ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās pacientiem ar patoloģiskiem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem pētījumā LUX-Lung 8 netika konstatēta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem pasliktinās aknu darbība, var būt jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem GIOTRIF lietošanas laikā rodas smagi aknu darbības traucējumi, ārstēšana jāpārtrauc.

Keratīts

Pacients ar tādiem simptomiem kā akūts acs iekaisums vai tā pastiprināšanās, asarošana, jutība pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai sarkana acs nekavējoties jānosūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Ja tiek diagnosticēts keratīts, rūpīgi jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas sniegtie ieguvumi un risks. Šīs zāles piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnezē ir keratīts, čūlains keratīts vai izteikts acu sausums. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu veidošanās riska faktors (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds kreisā kambara darbība

Sirds kreisā kambara disfunkcija ir saistīta ar HER2 inhibīciju. Pamatojoties uz pieejamiem klīnisko pētījumu datiem, nav norāžu, ka šīs zāles izraisa nevēlamu ietekmi uz sirds kontraktilitāti. Tomēr šīs zāles nav pētītas pacientiem ar patoloģisku sirds kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) vai nozīmīgām sirds slimībām anamnēzē. Pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem un tiem, kas slimo ar kādu slimību, kas ietekmē KKIF, jāapsver sirdsdarbības kontrole, tajā skaitā KKIF novērtēšana pirms ārstēšanas un tās laikā. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas nozīmīgas sirds slimības pazīmes/simptomi, jāapsver sirdsdarbības kontrole, tajā skaitā KKIF novērtēšana.

Pacientiem, kuriem izsviedes frakcija ir zem iestādes noteiktās normas apakšējās robežas, jāapsver kardiologa konsultācija, kā arī ārstēšanas pārtraukšana uz laiku vai pilnībā.

Ar P-glikoproteīnu (P-gp) saistītas mijiedarbības

Vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgiem P-gp induktoriem var samazināt afatiniba iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība ar zāļu transporta sistēmām

P-gp un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) inhibitoru ietekme uz afatinibu

In vitro pētījumos pierādīts, ka afatinibs ir P-gp un BCRP substrāts. Lietojot spēcīgu P-gp un BCRP inhibitoru ritonavīru (200 mg divreiz dienā trīs dienas) 1 stundu pirms vienreizējas GIOTRIF 20 mg devas, afatiniba iedarbība palielinājās par 48% (laukums zem līknes (AUC0-∞) un par 39% (maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax)). Turpretim, ja ritonavīru lietoja vienlaicīgi vai 6 stundas pēc 40 mg GIOTRIF, afatiniba relatīvā biopieejamība bija attiecīgi 119% (AUC0-∞) un 104% (Cmax) un 111% (AUC0-∞) un 105% (Cmax). Tādēļ ieteicams nozīmēt spēcīgus P-gp inhibitorus (to vidū, bet ne tikai, ritonavīrs, ciklosporīns A, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, verapamils, hinidīns, takrolims, nelfinavīrs, sakvinavīrs un amiodarons) ievērojot laika intervālu, vēlams 6 vai 12 stundas pēc GIOTRIF (skatīt 4.2. apakšpunktu).

P-gp induktoru ietekme uz afatinibu

Iepriekš veikta ārstēšana ar rifampicīnu (600 mg vienreiz dienā septiņas dienas), spēcīgu P-gp induktoru, afatiniba iedarbību plazmā pēc vienreizējas GIOTRIF 40 mg devas lietošanas samazināja

par 34% (AUC0-∞) un 22% (Cmax). Spēcīgi P-gp induktori (to vidū, bet ne tikai rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls vai divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)) var

samazināt afatiniba iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Afatiniba ietekme uz P-gp substrātiem

Pamatojoties uz in vitro datiem, afatinibs ir vidēji spēcīgs P-gp inhibitors. Tomēr, pamatojoties uz klīniskiem datiem, uzskata par maz ticamu, ka GIOTRIF lietošana izraisīs citu P-gp substrātu koncentrācijas plazmā pārmaiņas.

Mijiedarbība ar BCRP

In vitro pētījumi liecināja, ka afatinibs ir transportvielas BCRP substrāts un inhibitors. Afatinibs var palielināt iekšķīgi lietotu BCRP substrātu (to vidū, bet ne tikai rosuvastatīna un sulfasalazīna) biopieejamību.

Uztura ietekme uz afatinibu

Lietojot GIOTRIF treknas maltītes laikā, afatiniba iedarbība nozīmīgi samazinājās par aptuveni 50%,

vērtējot pēc Cmax, un par 39%, vērtējot pēc AUC0-∞. Šīs zāles jālieto atsevišķi no uztura (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Piesardzības nolūkā reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar GIOTRIF. Terapijas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Mehāniski visas pret EGFR vērstās zāles var kaitēt auglim.

Afatiniba pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot devas līdz pat mātītes nāvi izraisošam devu līmenim, teratogenitātes pazīmes nekonstatēja. Nevēlamās blakusparādības bija saistītas tikai ar toksiska līmeņa devām. Tomēr dzīvniekiem sasniegtā sistēmiskā iedarbība bija vai nu līdzīgā diapazonā, vai mazāka, nekā novērots pacientiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Informācija par šo zāļu lietošanu grūtniecēm nav pieejama vai ir ierobežota. Risks cilvēkam nav zināms. Ja zāles lietotas grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība GIOTRIF lietošanas laikā vai pēc tā lietošanas, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina, ka afatinibs izdalās pienā

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot to vērā, iespējama afatiniba izdalīšanās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Sievietēm jānorāda, ka viņas nedrīkst barot bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi cilvēkiem ar afatinibu nav veikti. Pieejamie neklīniskie toksikoloģijas dati liecina par ietekmi uz reproduktīvās sistēmas orgāniem, lietojot lielākas devas, tādēļ nevar izslēgt šo zāļu nevēlamu ietekmi uz cilvēka fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

GIOTRIF nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā dažiem pacientiem ziņots par acu nevēlamām blakusparādībām (konjunktivītu, acu sausumu, keratītu) (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamo blakusparādību veids parasti bija saistīts ar afatiniba darbības mehānismu – EGFR inhibīciju. Nevēlamo blakusparādību apkopojums redzams 2. tabulā. Biežākās nevēlamās blakusparādības bija caureja un ar ādu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu), kā arī stomatīts un paronīhija (skatīt arī 3., 4. un 5. tabulu). Kopumā ņemot, samazinot devu

(skatīt 4.2. apakšpunktu), samazinājās bieži sastopamo nevēlamo blakusparādību biežums.

Pacientiem, kurus ārstēja ar 40 mg GIOTRIF vienreiz dienā, nevēlamu blakusparādību dēļ devu samazināja 57% pacientu pētījumā LUX-Lung 3 un 25% pacientu pētījumā LUX-Lung 8. Ar GIOTRIF ārstēto pacientu vidū terapiju nevēlamu blakusparādību caurejas un izsitumu/aknes dēļ pārtrauca attiecīgi 1,3% un 0% pacientu pētījumā LUX-Lung 3 un 3,8% un 2,0% pacientu pētījumā LUX-Lung 8.

Saskaņā ar ziņojumiem IPS līdzīgas nevēlamās blakusparādības ir konstatētas 0,7% ar afatinibu ārstēto pacientu. Ziņots par ādas reakcijām ar bullu, pūšļu veidošanos un ādas lobīšanos, tajā skaitā par retiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem un toksisko epidermālo nekrolīzi, kaut gan šiem gadījumiem bija iespējama alternatīva etioloģija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

2. tabulā apkopta informācija par nevēlamo blakusparādību biežumu, kas iegūta visos NSŠPV pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, lietojot 40 mg vai 50 mg GIOTRIF dienā monoterapijas veidā. Nevēlamo blakusparādību biežuma norādīšanai izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti

(< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums atbilstoši biežuma grupai

1Ietver paronīhiju, nagu infekciju, naga gultnes infekciju.

2Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju, gļotādas eroziju, gļotādas čūlas.

3Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu.

4Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu.

5Ietver niezi, ģeneralizētu niezi.

6Ietver sausu ādu, ādas lobīšanos.

7Pamatojoties uz pēcreģistrācijas periodā iegūto pieredzi.

8. Ietver nagu bojājumus, oniholīzi, nagu toksicitāti, onihoklāzi, nagu ieaugšanu, nagu drupšanu, onihomadēzi, naga krāsas izmaiņas, nagu distrofiju, rievas uz nagiem un onihogrifozi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības ar GIOTRIF ārstētiem pacientiem, kas pētījumos LUX-Lung 3 un LUX-Lung 7 radušās vismaz 10% pacientu, ir apkopotas 3. un 4. tabulā atbilstoši Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

3. tabula. Pētījumā LUX-Lung 3 ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības

1Ietver paronīhiju, nagu infekciju, naga gultnes infekciju.

2Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju, gļotādas eroziju, gļotādas čūlas.

3Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu.

4Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu.

5Ietver sausu ādu, ādas lobīšanos.

6Ietver niezi, ģeneralizētu niezi.

4. tabula. Pētījumā LUX-Lung 7 ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības

1Ietver paronīhiju, nagu infekciju, nagu gultnes infekciju

2Ietver cistītu, urīnceļu infekciju

3Ietver hipokaliēmiju, pazeminātu kālija koncentrāciju asinīs

4Ietver rinoreju, deguna iekaisumu

5Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, gļotādas eroziju

6Ietver izsitumu apzīmēšanai ieteicamo terminu grupu

7Ietver niezi, ģeneralizētu niezi

8Ietver aknes veida dermatītu, akni

Patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes (to vidū arī paaugstinātu ALAT un ASAT līmeni) novēroja pacientiem, kuri saņem 40 mg GIOTRIF. Šī paaugstināšanās bija galvenokārt īslaicīga un tās dēļ nebija jāpārtrauc zāļu lietošana. 2. pakāpei atbilstošu ALAT līmeņa paaugstināšanos (> 2,5 – 5,0 reizes virs normas augšējās robežas (NAR)) konstatēja < 8% ar šīm zālēm ārstēto pacientu. 3. pakāpei atbilstošu (> 5,0 - 20,0 reizes virs NAR) paaugstināšanos konstatēja < 4% ar GIOTRIF ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības ar GIOTRIF ārstētiem pacientiem, kas ir konstatētas vismaz 10% pacientu klīniskajā pētījumā LUX-Lung 8, sadalījumā pa Nacionālā Vēža institūta Vispārīgās toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpēm ir apkopotas 5. tabulā.

5. tabula. Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības pētījumā LUX-Lung 8*

* Pacienti ar visu cēloņu nevēlamajām blakusparādībām saskaņā ar ziņojumiem.

1Ietver paronīhiju, nagu infekciju, nagu gultnes infekciju.

2Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju, gļotādas eroziju, gļotādas čūlas.

3Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu.

4Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu.

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes (to vidū arī paaugstinātu ALAT un ASAT līmeni) novēroja pacientiem, kuri saņem 40 mg GIOTRIF. Šī paaugstināšanās bija galvenokārt īslaicīga un tās dēļ nebija jāpārtrauc zāļu lietošana. 2. pakāpei atbilstoša ALAT līmeņa paaugstināšanās tika konstatēta 1%, bet 3. pakāpei atbilstoša paaugstināšanās – 0,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Lielākā afatiniba deva, kas pētīta ierobežotam skaitam pacientu I fāzes klīniskajos pētījumos, bija

160 mg vienreiz dienā trīs dienas un 100 mg vienreiz dienā divas nedēļas. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot šīs devas, bija galvenokārt dermatoloģiski (izsitumi/akne) un kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja). Pārdozēšana diviem veseliem pusaudžiem, katrs no kuriem bija lietojis 360 mg afatiniba (lietojot vairākas zāles vienlaikus), bija saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu, astēniju, reiboni, galvassāpēm, sāpēm vēderā un paaugstinātu amilāzes līmeni (< 1,5 reizes virs NAR). Abiem pusaudžiem šīs nevēlamās blakusparādības izzuda.

Ārstēšana

Specifiska antidota šo zāļu pārdozēšanas gadījumā nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, GIOTRIF lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbalstoša aprūpe.

Ja nepieciešams, neuzsūkušos afatinibu var izvadīt, izraisot vemšanu vai veicot kuņģa skalošanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE13.

Darbības mehānisms

Afatinibs ir spēcīgs un selektīvs, neatgriezenisks ErbB grupas blokators. Afatinibs kovalenti saistās ar visiem ErbB grupas locekļu EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 un ErbB4 veidotiem homo- un heterodimēriem un neatgriezeniski bloķē to pārvadītos signālus.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ļaundabīga fenotipa veidošanos nosaka patoloģiska ErbB signālu pārvade, ko izraisa receptoru mutācijas un/vai amplifikācija, un/vai receptoru ligandu pārmērīga ekspresija. EGFR mutācija nosaka konkrētu plaušu vēža molekulu apakštipu.

Neklīniskos slimības modeļos ar ErbB ceļa regulācijas traucējumiem afatinibs kā vienīgais līdzeklis efektīvi bloķē ErbB receptoru signālu pārvadi, kas izraisa audzēja augšanas inhibīciju vai audzēja regresiju. NSŠPV audzēji ar bieži sastopamām aktivētām EGFR mutācijām (Del 19, L858R) un vairākām retākām EGFR mutācijām 18. (G719X) un 21. (L861Q) eksonā ir īpaši jutīgi pret ārstēšanu ar afatinibu neklīniskos un klīniskos apstākļos. Uz NSŠPV audzējiem ar insercijas mutācijām

20. eksonā novēroja ierobežotu neklīnisku un/vai klīnisku iedarbību.

Sekundārās T790M mutācijas iegūšana ir viens no galvenajiem iegūtās rezistences pret afatinibu mehānismiem, un T790M saturošās alēles kopiju skaits šūnā korelē ar rezistences pakāpi in vitro. Slimībai afatiniba lietošanas laikā progresējot, T790M mutāciju konstatē aptuveni 50% pacientu audzēju, un šajos gadījumos par vienu no nākamajām ārstēšanas iespējām var tikt uzskatīta pret T790M iedarbīgu EGFR TKI lietošana. Preklīniskajos pētījumos ir izteikti pieņēmumi par citiem iespējamiem rezistences pret afatinibu veidošanās mehānismiem, un klīniski ir novērota MET gēnu amplifikācija.

Klīniskā efektivitāte un drošums

GIOTRIF lietošana pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar EGFR mutācijām

LUX-Lung 3

Pirmās izvēles terapijas gadījumā GIOTRIF efektivitāti un drošumu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR mutāciju (IIIB vai IV stadija) vērtēja globālā, randomizētā, daudzcentru atklātā pētījumā. Pacientiem veica skrīningu attiecībā uz 29 dažādām EGFR mutācijām, izmantojot uz polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) balstītu metodi (TheraScreen®: EGFR29 mutācijas komplekts, Qiagen Manchester Ltd). Pacientus randomizēja (2:1) ārstēšanai ar 40 mg GIOTRIF vienreiz dienā vai līdz pat sešiem pemetrekseda/cisplatīna cikliem. Starp randomizētajiem pacientiem 65% bija sievietes, mediānais vecums bija 61 gads, sākotnējais ECOG veiktspējas statuss bija 0 (39%) vai 1 (61%), 26% bija baltās rases pārstāvji un 72% - aziāti. 89 % pacientu bija bieži sastopamas EGFR mutācijas (Del 19 vai L858R).

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS), ko noteicis neatkarīgs vērtētājs; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze un audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji. Analīzes veikšanas brīdī (2013. gada 14. novembrī) 176 pacientiem

(76,5 %) afatiniba grupā un 70 pacientiem (60,9 %) ķīmijterapijas grupā bija PFS analīzi papildinošs notikums, t.i., slimības progresēšana (saskaņā ar neatkarīgu, centralizētu vērtējumu) vai iestājusies nāve. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 1. attēlā, kā arī 6. un 7. tabulā.

LUX-Lung 6

GIOTRIF efektivitāti un drošumu mongoloīdās rases pacientiem ar IIIB/IV stadijas EGFR mutācijas pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku adenokarcinomu plaušā vērtēja randomizētā, daudzcentru atklātā pētījumā. Līdzīgi kā LUX-Lung 3, pacientiem ar iepriekš neārstētu NSŠPV tika veikts skrīnings nolūkā konstatēt EGFR mutācijas, izmantojot TheraScreen®: EGFR29 Mutācijas komplektu (Qiagen Manchester Ltd). No randomizētajiem pacientiem 65 % bija sievietes, vidējais vecums bija 58 gadi, un visi pacienti bija mongoloīdās rases. Pacienti ar bieži sastopamām EGFR mutācijām veidoja 89 % no pētījuma populācijas.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) saskaņā ar centralizētu, neatkarīgu vērtējumu; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze un audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji.

Abos pētījumos tika konstatēts nozīmīgs PFS uzlabojums pacientiem ar EGFR mutāciju, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF (salīdzinājumā ar ķīmijterapiju). Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 1. attēlā (LUX- Lung 3), kā arī 6. un 7. tabulā (LUX-Lung 3 un 6). 7. tabulā ir parādīti iznākumi pacientu ar divām bieži sastopamām EGFR mutācijām (Del 19 un L858R) apakšgrupās.

1. attēls. PFS Kaplāna-Meijera līkne neatkarīga vērtētāja skatījumā atbilstoši LUX-Lung 3 pētījuma terapijas grupai (vispārējā populācija)

6. tabula. GIOTRIF efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar pemetreksedu/cisplatīnu (LUX-Lung 3), gemcitabīnu/cisplatīnu (LUX-Lung 6) (neatkarīgs pārskats)

1PFS/OS p vērtības pamats ir stratificētais logaritmisko rangu tests; objektīvās atbildes reakcijas rādītāju p vērtības pamats ir loģistiskā regresija

2PR= pilnīga atbildes reakcija; DR= daļēja atbildes reakcija

7. tabula. GIOTRIF PFS un OS efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar pemetreksedu/cisplatīnu (LUX-Lung 3), gemcitabīnu/cisplatīnu (LUX-Lung 6) iepriekš definētajās EGFR mutāciju apakšgrupās Del 19 un L858R (neatkarīgs pārskats)

1 PFS/OS p vērtības pamats ir stratificētais logaritmisko rangu tests

Iepriekš definētajā bieži sastopamo mutāciju (Del 19 un L858R kopā) apakšgrupā GIOTRIF un ķīmijterapijas lietotājiem vidējā PFS bija attiecīgi 13,6 mēneši, salīdzinot ar 6,9 mēnešiem (RA 0,48; 95 % TI 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) pētījumā LUX-Lung 3, un 11,0 mēneši, salīdzinot ar 5,6 mēnešiem (RA 0,24; 95 % TI 0,17-0,35; p<0,0001; N=324) pētījumā LUX-Lung 6.

PFS ieguvumu pavadīja ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās un laika līdz stāvokļa pasliktināšanai pagarināšanās (skatīt 8. tabulu). Vispārējās dzīves kvalitātes, vispārējā veselības stāvokļa, kā arī fizisko, lomu, kognitīvo, sociālo un emocionālo funkciju vidējie rādītāji laika gaitā GIOTRIF lietotājiem bija nozīmīgi labāki.

8. tabula. Simptomu iznākumi GIOTRIF lietotājiem, salīdzinot ar ķīmijterapijas lietotājiem, pētījumos LUX-Lung 3 un LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 un QLQ-LC13)

avērtības norādītas GIOTRIF salīdzinājumā ar ķīmijterapiju; p vērtības pamats ir loģistiskā regresija

bpasliktināšanās aizkavēšanās p vērtības pamats ir stratificētais logaritmisko rangu tests

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 bija vienas grupas, II fāzes pētījums 129 ar EGFR TKI iepriekš neārstētiem pacientiem ar IIIB vai IV stadijas plaušu adenokarcinomu un EGFR mutācijām. Pacienti zāles saņēma kā pirmās izvēles (N=61) vai otrās izvēles terapiju (N=68) (t.i., pēc vienas iepriekš neveiksmīgi lietotas ķīmijterapijas shēmas). 61 pacientam, ko ārstēja ar pirmās izvēles terapiju, saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu apstiprinātā ORR bija 65,6% un DCR bija 86,9%. Saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu mediānā PFS bija 12,0 mēneši. Efektivitāte pacientu grupā, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju (N=68;

ORR 57,4%; vidējā PFS 8 mēneši saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu) bija vienlīdz izteikta. Atjauninātā mediānā OS pirmās un otrās izvēles terapijas gadījumā bija attiecīgi 31,7 mēneši un 23,6 mēneši.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 ir randomizēts, vispasaules, atklāts IIb fāzes pētījums, kurā tiek pētīta GIOTRIF efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku plaušu adenokarcinomu (IIIB vai IV stadija) ar EGFR mutācijām pirmās izvēles terapijā. Lietojot TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd., tika veikts pacientu skrīnings, lai konstatētu aktivētu EGFR mutāciju esamību (Del 19 un/vai L858R). Veicot randomizāciju, pacienti (N=319) attiecībā 1:1 tika iedalīti grupās, lai lietotu GIOTRIF® 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā (N=160) vai gefitinibu 250 mg iekšķīgi vienu reizi dienā (N=159). Randomizācija tika veikta, ņemot vērā EGFR mutāciju statusu (Del 19; L858R) un to, vai ir konstatētas metastāzes galvas smadzenēs (jā; nē).

No randomizētajiem pacientiem 62% bija sievietes, vidējais vecums bija 63 gadi, 16% pacientu bija metastāzes galvas smadzenēs, sākotnējais ECOG veiktspējas statuss bija 0 (31%) vai 1 (69%), 57% bija aziāti, un 43% nebija aziāti. Pacientiem bija audzēja paraugs ar EGFR mutāciju, kas klasificēts vai nu kā 19. eksona delēcija (58%), vai arī kā 21. eksona L858R substitūcijas (42%).

Starp papildu primārajiem mērķa kritērijiem ir PFS saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu un OS. Starp sekundārajiem mērķa kritērijiem ir ORR un DCR. Salīdzinot ar gefitinibu, GIOTRIF būtiski uzlaboja PFS un ORR pacientiem ar pozitīviem EGFR mutāciju rādītājiem. Efektivitātes rādītāji ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. GIOTRIF un gefitiniba (LUX-Lung 7) efektivitātes rādītāju salīdzinājums, pamatojoties uz 2015. gada augustā veikto primāro analīzi.

1OS rādītāji, pamatojoties uz 2016. gada aprīlī veikto primāro OS analīzi, notikumu rādītājiem esot 109 (68,1%) GIOTRIF grupā un 117 (73,6%) gefitiniba grupā

2 PFS/OS p-vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu kritēriju; objektīvā atbildes reakcijas rādītāja p-vērtība, pamatojoties uz stratificēto loģistisko regresiju

3PR=pilna atbildes reakcija; DR=daļēja atbildes reakcija

PFS riska koeficients pacientiem ar DEL 19 mutācijām un L858R mutācijām bija 0,76 (95% TI [0,55, 1,06]; p=0.1071) afatiniba grupā un 0,71 (95% TI [0,47, 1,06]; p=0,0856) gefitiniba grupā.

GIOTRIF lietošana pacientiem ar plakanšūnu histoloģijas NSŠPV

Zāļu GIOTRIF efektivitāte un drošums, tās lietojot kā otrās izvēles zāles pacientiem ar progresējošu plakanšūnu histoloģijas NSŠPV, tika pētīta randomizētā, atklātā, vispasaules, 3. fāzes pētījumā LUX-Lung 8. Pacienti, kuriem kā pirmā izvēle tika veikti vismaz 4 platīnu saturoši terapijas cikli, pēc tam attiecībā 1:1 tika randomizēti grupās, kurās pacienti līdz progresēšanai saņēma GIOTRIF 40 mg vai erlotinibu 150 mg. Randomizācija tika veikta pa rasēm (Austrumāzijas pret ne-Austrumāzijas). Primārais mērķa kritērijs bija PFS; galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija OS. Pārējie sekundārie mērķa kritēriji bija ORR, DCR, audzēja lieluma izmaiņa un HRQOL.

No 795 randomizētajiem pacientiem lielākā daļa bija vīrieši (84%), baltā rase (73%), pašreizēji vai izbijuši smēķētāji (95%) ar sākotnējo vispārējā stāvokļa rādītāju ECOG 1 (67%) un ECOG 0 (33%). GIOTRIF kā otrās izvēles zāles salīdzinājumā ar erlotinibu nozīmīgi uzlaboja PFS un OS pacientiem ar plakanšūnu NSŠPV. Efektivitātes rādītāji OS primārās analīzes veikšanas laikā, ietverot visus randomizētos pacientus, ir apkopoti 2. attēlā un 10. tabulā.

10. tabula. GIOTRIF un erlotiniba efektivitātes rādītāju salīdzinājums pētījumā LUX-Lung 8, pamatojoties uz primārās OS analīzes rezultātiem, ietverot visus randomizētos pacientus

1CR=pilnīga atbildes reakcija; PR=daļēja atbildes reakcija

2PFS/OS p vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu testu; objektīvo atbildes reakciju rādītāja p vērtība, pamatojoties uz loģistisko regresiju.

Kopīgā dzīvildzes riska attiecība pacientiem < 65 gadu vecumā bija 0,68 (95% TI 0,55; 0,85), bet pacientiem 65 gadu vecumā un vairāk tā bija 0,95 (95% TI 0,76; 1,19).

2. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes pa terapijas grupām pētījumā LUX-Lung 8

PFS ieguvumu papildināja ar slimību saistīto simptomu mazināšanās un laika līdz pasliktinājumam pagarināšanās (skatīt 11. tabulu).

11. tabula. GIOTRIF un erlotiniba lietotājiem konstatēto simptomu rādītāju salīdzinājums pētījumā LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 un QLQ-LC13)

aGIOTRIF un erlotiniba rādītāju salīdzinājums, p vērtība, pamatojoties uz loģistisko regresiju

blaika līdz pasliktinājumam p vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu testu

cp vērtības nav koriģētas attiecībā uz daudzveidību

Efektivitāte EGFR negatīviem audzējiem nav zināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus šīm zālēm visās pediatriskās populācijas apakšgrupās NSŠPV indikācijas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas GIOTRIF lietošanas afatiniba Cmax novēroja aptuveni 2 – 5 stundas pēc devas lietošanas. Cmax un AUC0-∞ vērtības GIOTRIF devu diapazonā no 20 mg līdz 50 mg palielinājās nedaudz vairāk kā proporcionāli. Lietojot kopā ar treknu maltīti, afatiniba sistēmiskā iedarbība salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā samazinās par 50% (Cmax) un 39% (AUC0-∞). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem, kas iegūti dažādu audzēju veidu klīniskajos pētījumos, lietojot uzturu

3 stundu laikā pirms vai 1 stundas laikā pēc GIOTRIF lietošanas, AUCτ,ss samazinājās vidēji par 26%. Tādēļ uzturu nedrīkst lietot vismaz 3 stundas pirms un vismaz 1 stundu pēc GIOTRIF lietošanas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Izkliede

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 95% afatiniba. Afatinibs saistās ar olbaltumvielām gan nekovalenti (tradicionāls saistīšanas veids ar olbaltumvielām), gan kovalenti.

Biotransformācija

In vivo enzīmu katalizētām metaboliskām reakcijām afatiniba gadījumā ir nenozīmīga loma. Galvenie cirkulējošie afatiniba metabolīti bija kovalenti savienojumi ar olbaltumvielām.

Eliminācija

Afatiniba izvadīšana no cilvēka organisma notiek galvenokārt ar izkārnījumiem. Pēc 15 mg afatiniba lietošanas iekšķīgi lietojama šķīduma veidā 85,4% devas izdalījās izkārnījumos un 4,3% - urīnā. Afatiniba pamatsavienojums veidoja 88% no atgūtās devas. Afatiniba efektīvais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 37 stundas. Tādējādi afatiniba līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 8 dienu laikā pēc vairāku afatiniba devu lietošanas, kas izraisīja 2,77-kārtīgu (AUC0-∞) un 2,11-kārtīgu (Cmax) uzkrāšanos. Ilgāk nekā 6 mēnešus ar afatinibu ārstētiem pacientiem aplēstais terminālais eliminācijas pusperiods bija 344 h.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Mazāk nekā 5% vienreizējas afatiniba devas izdalās caur nierēm. Afatiniba iedarbība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tika salīdzināta ar veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 40 mg

GIOTRIF devas lietošanas. Salīdzinot ar veselo pacientu kontroles grupu, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8; aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m² saskaņā ar Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formulu) iedarbība bija 101% (Cmax) un 122% (AUC0-tz). Salīdzinot ar veselo pacientu kontroles grupu, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8; aGFĀ

15 – 29 ml/min/1,73 m² saskaņā ar MDRD formulu) iedarbība bija 122% (Cmax) un 150% (AUC0-tz). Ņemot vērā šī pētījuma un populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātus no dažādu veidu audzēju klīniskajiem pētījumiem, tiek secināts, ka sākumdeva pacientiem ar viegliem (aGFĀ

60 - 89 ml/min/1,73 m²), vidēji smagiem (aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m²) vai smagiem (aGFĀ 15 - 29 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo, taču ir jākontrolē pacienti ar

smagiem traucējumiem (skatīt “Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās” tālāk tekstā un 4.2. apakšunktu). GIOTRIF lietošana nav pētīta pacientiem ar aGFĀ <15 ml/min/1,73 m² vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze.

Aknu darbības traucējumi

Afatinibs tiek izvadīts galvenokārt ar žulti/izkārnījumiem. Pētāmām personām ar viegliem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība pēc vienreizējas GIOTRIF 50 mg devas lietošanas bija līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem. Tas atbilst populācijas farmakokinētikas datiem, kas iegūti no klīniskiem pētījumiem dažāda veida audzēju gadījumā (skatīt „Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās” turpmāk). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Afatiniba farmakokinētika pētāmām personām ar smagiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nav pētīta

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās

Populācijas farmakokinētikas analīzi veica 927 vēža slimniekiem (764 ar NSŠPV), kuri saņem GIOTRIF monoterapiju. Nevienai no šādām pārbaudītajām kovariantēm sākumdevas pielāgošana nebija nepieciešama.

Vecums

Nozīmīgu vecuma (diapazonā no 28 līdz 87 gadiem) ietekmi uz afatiniba farmakokinētiku nekonstatēja.

Ķermeņa masa

Iedarbība plazmā (AUCτ,ss) 42 kg smagam pacientam palielinājās par 26% (2,5. procentīle) un 95 kg smagam pacientam samazinājās par 22% (97,5. procentīle), salīdzinot ar 62 kg smagu pacientu (mediānā ķermeņa masa vispārējās pacientu populācijas pacientiem).

Dzimums

Sievietēm iedarbība plazmā (AUCτ,ss, koriģēts pēc ķermeņa masas) bija par 15% lielāka nekā vīriešiem.

Rase

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kas ietver aziātu, baltās un melnās rases grupas, rase neietekmēja afatiniba farmakokinētiku. Dati par melnās rases grupām bija ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Afatiniba iedarbība mēreni palielinājās līdz ar kreatinīna klīrensa (CrCL, aprēķinot pēc Cockcroft Gault formulas) samazināšanos, t.i., pacientam ar CrCL 60 ml/min vai 30 ml/min afatiniba iedarbība

(AUCτ,ss) palielinājās attiecīgi par 13% un 42% un pacientam ar CrCL 90 ml/min vai 120 ml/min samazinājās attiecīgi par 6% un 20%, salīdzinot ar pacientu, kuram CrCL ir 79 ml/min (mediānais

CrCL pacientiem analizētā vispārējā pacientu populācijā).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, nosakot pēc patoloģiskiem aknu analīžu rezultātiem, nekonstatēja nozīmīgas afatiniba iedarbības pārmaiņas. Dati par vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija ierobežoti.

Citi pacientu raksturlielumi/raksturīgie faktori

Citi pacientu raksturlielumi/raksturīgie faktori, kas nozīmīgi ietekmē afatiniba iedarbību: ECOG veiktspējas vērtējums, laktātdehidrogenāzes līmenis, sārmainās fosfatāzes līmenis un kopējais olbaltumvielu līmenis. Šo atsevišķo kovarianšu ietekmi neuzskatīja par klīniski būtisku. Smēķēšana anamnēzē, alkohola lietošana (ierobežoti dati) vai metastāzes aknās būtiski neietekmēja afatiniba farmakokinētiku.

Cita informācija par zāļu savstarpēju mijiedarbību

Mijiedarbība ar zāļu saistīšanas transporta sistēmām

In vitro dati liecināja, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 un OCT3 transportvielu inhibīcijas dēļ uzskatāma par maz iespējamu.

Mijiedarbība ar citohroma P450 (CYP) enzīmiem

Cilvēkiem konstatēja, ka enzīmu katalizētām reakcijām ir nenozīmīga loma afatiniba metabolismā. Aptuveni 2% afatiniba devas metabolizēja FMO3, un no CYP3A4 atkarīgā N-demetilācija bija pārāk maz izteikta, lai to varētu noteikt kvantitatīvi. Afatinibs nav CYP enzīmu inhibitors vai induktors, tādēļ šīm zālēm nav raksturīga mijiedarbība ar citām zālēm, kuras modulē CYP enzīmus vai metabolizē CYP enzīmi.

UDF-glikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibīcijas ietekme uz afatinibu

In vitro dati liecināja, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu UGT1A1 inhibīcijas dēļ uzskatāma par maz iespējamu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vienreizēju devu perorāla lietošana pelēm un žurkām liecināja par nelielu afatiniba akūtas toksicitātes iespējamību. Perorāli lietotu atkārtotu devu pētījumos, kas ilga līdz 26 nedēļām žurkām vai

līdz 52 nedēļām pundurcūciņām, galveno ietekmi konstatēja uz ādu (ādas pārmaiņas, epitēlija atrofija un folikulīts žurkām), kuņģa-zarnu traktu (caureja, erozijas kuņģī, epitēlija atrofija žurkām un pundurcūciņām) un nierēm (papilāra nekroze žurkām). Atkarībā no atrades šīs pārmaiņas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija klīniski atbilstoša līmeņa diapazonā vai virs tā. Turklāt abām sugām dažādos orgānos novēroja farmakodinamiski mediētu epitēlija atrofiju.

Reproduktīvā toksicitāte

Pamatojoties uz darbības mehānismu, visas pret EGFR vērstās zāles, to vidū arī GIOTRIF, var nodarīt kaitējumu auglim. Ar afatinibu veiktie embrija un augļa attīstības pētījumi neliecināja par teratogenitāti. Attiecīgā kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) bija vai nu nedaudz lielāka (2,2 reizes žurkām), vai mazāka (0,3 reizes trušiem) nekā pacientiem konstatētā.

Žurkām iekšķīgi lietots radioaktīvi iezīmēts afatinibs 11. laktācijas dienā izdalījās mātīšu pienā.

Fertilitātes pētījums žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot līdz maksimālai panesamai devai, neliecināja par nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti. Kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) žurku tēviņiem un mātītēm bija tāda, kā novērota pacientiem vai mazāka (attiecīgi 1,3 un 0,51 reizi).

Pētījumā ar žurkām, lietojot līdz pat maksimālajām panesamajām devām, nozīmīga ietekme uz pre- /postnatālo attīstību netika konstatēta. Lielākā kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) žurku mātītēm bija mazāka par pacientiem novēroto (0,23 reizes).

Fototoksicitāte

In vitro 3T3 tests liecināja, ka afatinibs var būt fototoksisks.

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumi ar GIOTRIF nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze (E460)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

A tipa krospovidons

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Polisorbāts 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 un 50 mg apvalkotās tabletes

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Polisorbāts 80 (E433)

Indigo karmīns (E132), alumīnija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH perforēts dozējamu vienību blisteris. Katrs blisteris kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu ir iepakots laminētā alumīnija paciņā un satur 7 x 1 apvalkotās tabletes. Iepakojuma lielums ir 7 x 1, 14 x 1 vai 28 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 25. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.