Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glivec (imatinib) – Zāļu apraksts - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGlivec
ATĶ kodsL01XE01
Vielaimatinib
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Glivec 50 mg cietās kapsulas

Glivec 100 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Glivec 50 mg cietās kapsulas

Viena kapsula satur 50 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Glivec 100 mg cietās kapsulas

Viena kapsula satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Glivec 50 mg cietās kapsulas

Baltas vai dzeltenas krāsas pulveris gaiši dzeltenā vai oranži dzeltenā necaurredzamā kapsulā ar marķējumu “NVR SH”.

Glivec 100 mg cietās kapsulas

Baltas vai dzeltenas krāsas pulveris oranžā vai pelēcīgi oranžā necaurredzamā kapsulā ar marķējumu “NVR SI”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Glivec ir indicēts:

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem, kam nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kam pirmās līnijas terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzama.

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē.

pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFR pārkārtošanos.

Glivec ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Glivec ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai.

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu.

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Glivec efektivitāti pieaugušiem un pediatrijas pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Glivec lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā. Pacientiem (bērniem), kas kapsulu norīt nespēj, to saturu atļauts šķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Tā kā pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka

preparāts toksiski ietekmē fertilitāti, un potenciālais risks cilvēka auglim nav zināms, fertilas sievietes, kas atver šī preparāta kapsulas, ir jābrīdina, ka ar kapsulu saturu jāapietas piesardzīgi un ir jāizvairās no tā saskares ar ādu un acīm, kā arī jāizvairās to ieelpot (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pēc kapsulu atvēršanas tūlīt jāmazgā rokas.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums 15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs 30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs 20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.

Glivec rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu skaits asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība izteiktāka nekā hepatosplenomegālija.

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Glivec terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrota.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar hronisku un progresējušu CML ir ieteicamas attiecīgi 340 mg/m2 liela preparāta dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu atļauts lietot vienā reizē vai sadalīt 2 daļās, no kurām vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Pediatriskajai praksei ieteiktās devas pašlaik pamato no ļoti neliela pacientu skaita iegūti dati (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu pieredzes nav.

Devas palielināšana no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var tikt apsvērta bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Glivec uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Glivec var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Glivec devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Glivec monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Glivec tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Glivec deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Glivec deva ir

400 mg/dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Glivec deva ir 800 mg dienā.

Devas korekcija nevēlamu blakusparādību gadījumā

Ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja Glivec lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, atkarīgi no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju ir atļauts turpināt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (Upper Limit of Normal - ULN) vai aknu transamināžu daudzums normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 5 reizes, nākamās Glivec devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz lielumam, kas ir <1,5 ULN, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līmenī, kas ir <2,5 ULN. Pēc tam, samazinot Glivec dienas devu, terapiju ir atļauts turpināt. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz

300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Indikācijas, kad, smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, nepieciešams samazināt preparāta devu vai terapiju pārtraukt, ir norādītas turpmākajā tabulā.

Devas korekcija neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

100 mg)

un/vai trombocītu

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

 

daudzums <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

 

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

CML hroniskā fāze,

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

MDS/MPD un GIST

un/vai trombocītu

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(sākotnējā deva – 400 mg)

daudzums <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

(deva 400 mg)

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANC

 

 

 

<1,0 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

<50 x 109/l, atkārto p. 1. un terapiju

 

 

 

turpina ar samazinātu, 300 mg lielu

 

 

 

Glivec devu.

CML hroniskā fāze

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

pediatrijas pacientiem

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(deva 340 mg/m2)

trombocītu daudzums

 

75 x 109/l.

 

<50 x 109/l

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

 

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANC

 

 

 

<1,0 x109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

<50 x109/l, atkārto p. 1. un terapiju

 

 

 

turpina ar samazinātu, 260 mg/m2 lielu

 

 

 

Glivec devu.

CML akcelerācijas fāze un

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocītu

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākotnējā deva – 600 mg)

daudzums <10 x 109/l

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

 

 

 

1 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina

 

 

 

ar 300 mg lielu Glivec devu.

CML akcelerācijas fāze

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

bērniem un blastu krīze

un/vai trombocītu

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākotnējā deva -

daudzums <10 x 109/l

 

biopsija).

340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec devu samazina līdz 260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

 

 

 

1 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina

 

 

 

ar 200 mg/m2 lielu Glivec devu.

DFSP

ANC <1,0 x 109/l

1.

Pārtraukt Glivec terapiju, līdz ANC

(sākumdeva 800 mg)

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

2.

Atsākt ārstēšanu ar Glivec 600 mg

 

trombocīti <50 x 109/l

 

 

 

devā.

 

 

3.

Ja ANC atkal ir <1,0 x 109/l un/vai

 

 

 

trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1.

 

 

 

punktu un atsāciet terapiju ar mazāku

 

 

 

Glivec devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilu skaits

 

 

aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

 

 

Īpašas pacientu grupas

Pediatrija: nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatiniba vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības pārbaudes

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

 

ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja

 

kopējā bilirubīna līmenis ir ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR

 

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR

 

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē

 

ASAT = aspartāta aminotransferāze

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt nepietiekamas efektivitātes gadījumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: ar gados vecākiem cilvēkiem specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas preparāta farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Gados vecākiem cilvēkiem specifiskas preparāta devas ieteikt nav nepieciešams.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Glivec ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot Glivec kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem) lietošana var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Glivec vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu fermentu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ir jāievēro, ka GIST slimniekiem iespējamas metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu disfunkciju (skatīt

4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto Glivec, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (eksudatīvs pleirīts, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādējādi ir ļoti ieteicams kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā iepriekš nosauktās parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem, kuriem anamnēzē ir sirds slimības. Tādējādi, ja pacientam ir sirds darbības traucējumi, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimībām

Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēniskā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika pielietoti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/CEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplāziskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofīlu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīti ar augstu eozinofīlu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un seruma troponīna noteikšana. Ja kādas no šo pārbaužu rezultātiem uzrāda novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ir aprakstīta gan kuņģa- zarnu trakta, gan intratumorālā asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievērojot pieejamos datus, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi) nav konstatēti. Tādēļ GIST slimnieki, ievērojot jebkādas etioloģijas asiņošanas iespēju, paaugstināta riska grupā neietilpst. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un asiņošanas tendence ir attiecināmas uz GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem šāda veida pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa- zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Glivec pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstības risku, pirms ārstēšanas ar Glivec uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Glivec terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar Glivec ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kam CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Kā ieteikts apakšpunktā 4.2., Glivec terapiju ir iespējams pārtraukt vai samazināt preparāta devu.

Pacientiem, kas saņem Glivec, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, paaugstināta alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto minimālā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas blakusparādības (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicams regulāri pārbaudīt bērna augumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē P450 izofermenta CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba vielmaiņas procesus un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu objektiem gadījumā, ja imatinibu ievadīja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu preparāta iedarbības pastiprinājumu (vidējās Cmax un AUC vērtības pieauga par attiecīgi 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot Glivec un CYP3A4 grupas fermentu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg Glivec deva, salīdzinot ar lielumiem, kas novēroti, rifampicīnu nelietojot, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās par vismaz attiecīgi 54% un 74%. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar Glivec saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt Glivec

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot Glivec un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Glivec var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā (t.i., triazol-benzodiazepīnus, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatorus, dažus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, t.i., statīnus u.c.).

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro apstākļos Glivec koncentrācijas, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izofermentu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, tomēr piesardzība jāievēro, lietojot

CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja veikt klīnisku uzraudzību.

In vitro Glivec nomāc paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg Glivec un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas Glivec un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus Glivec un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par Glivec lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet zāļu-zāļu mijiedarbība starp imatinibu un

ķīmijterapijas režīmiem nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var tikt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ lietojot Glivec kombinācijā jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas Glivec. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Glivec grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja preparātu lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos ar cilvēka mātes pienu ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties ar cilvēka mātes pienu. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un asinīs ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietēm, kuras lieto imatinibu, barot bērnu ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma Glivec, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar Glivec pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā tiem ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reiboņi, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes stāvokļi, kas var izraisīt nevēlamas blakusparādības, ko, sakarā blakusslimību simptomu dažādību, slimības progresiju un dažādu zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt.

CML klīnisko pētījumu laikā sakarā ar to izraisītām nevēlamām blakusparādībām zāļu lietošana tika pārtraukta 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas. GIST pētījumu laikā sakarā ar šo zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām terapija tika pārtraukta 4% pacientu.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas. Salīdzinot ar GIST slimniekiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar blakusslimību. Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3 vai 4 smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – intratumorālu asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas parādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt vieta, kur novēro kuņģa – zarnu trakta asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta asiņošana dažkārt var būt smaga vai nāvējoša. Visbiežāk ( 10% gadījumu), abos gadījumos aprakstītās, ar šo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izpaudušās kā viegls nelabums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vājums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visu pētījumu laikā bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – virs acu dobumiem un ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti ir bijušas smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos preparātus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot Glivec devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, imatinibu kombinējot ar lielu ķīmijterapijas devu shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Jaukta tipa nevēlamām blakusparādībām, kas izpaužas kā, piemēram, pleiras eksudāts, ascīts, plaušu tūska un straujš svara pieaugums ar virspusēju tūsku vai bez tās, ir iespējams piešķirt kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku atliekot Glivec lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr atsevišķos gadījumos var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem blastu krīzes apstākļos un kompleksu klīnisku eksudatīvu pleirītu, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Klīniskajos pētījumos, kuros iesaistīti bērni, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz preparāta lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to biežums.

Tabula Nr. 1 Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

 

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalciēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, jušanas traucējumi

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulāra tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

 

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, nepatīkama sajūta vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

 

aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, zarnu iekaisīga slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulāri izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

 

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

 

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

 

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija9,

 

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas

 

biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt Glivec pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos

pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds mazspēju pacientiem ar transformētu CML novēroja biežāk nekā pacientiem ar hronisku CML.

4Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML

(CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

10Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar

GIST.

11Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija. Lietojot lielas preparāta devas 750 mg (I fāzes pētījuma laikā), parādību novēro biežāk, tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, salīdzinot ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju), novēro 4 un 6 reizes biežāk (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju). Pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4 smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Laika vidējais intervāls starp neitropēnijas un trombocitopēnijas epizodēm ir attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot preparāta devu, vai Glivec lietošanu pārtraucot. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, t.s. neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās dažu mēnešu laikā tūlīt pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST 3. un 4. smaguma pakāpes anēmija ir aprakstīta attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu. Vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai intratumorālu asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija nevienam pacientam neattīstījās. Leikocītu (White Blood Cells - WBC) un neitrofilu daudzuma samazinājumu galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo parametru vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmija

CML slimniekiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa palielināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot preparāta lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko raksturlielumu patoloģisku pārmaiņu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML slimnieku. GIST slimniekiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši fatāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par preparāta devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem Glivec pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā saņemto ziņojumu iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:

Pieaugušo populācija

1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu periodā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram attīstījās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un attīstījās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto- onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocītu augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt procesus šūnā, ko mediē šo receptoru kināžu aktivācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielu – tirozīna kināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) slimniekiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet- derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un c-

Kit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Glivec efektivitāti pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas pakāpe un dzīvildze bez progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabojumu vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divu I fāzes un viena II fāzes pētījumu laikā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot Glivec monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija

(Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar Glivec, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu –

5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu 60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi Glivec un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar Glivec ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm Glivec, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti tabulā Nr. 2.

Tabula Nr. 2 Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

 

Glivec

IFN + Ara-C

Labākā atbildes reakcija

n=553

n=553

Hematoloģiskā atbildes reakcija

 

 

CHR proporcija n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% TI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija

 

 

Nozīmīga reakcija n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% TI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

 

 

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

*p<0,001, Fišera tests

**molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas

ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%,

asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela (36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies 3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar Glivec, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi

CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā Glivec grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar

IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks Glivec grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% Glivec grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā Glivec grupā laika gaitā arī samazinājās.

Glivec un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās Glivec un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam

iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz Glivec. Glivec terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto Glivec datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Glivec pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) Glivec pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem Glivec grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl

transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem,

4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu

blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar 25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt tabulu Nr. 3. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt tabulu Nr. 3.). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīda blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdu blastu krīzi. 95 pacienti (37%) slimības akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti), kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija

600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, ko aprakstīja kā vai nu pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkums vai slimības atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Salīdzinot ar pacientiem, ko ārstēja ar 400 mg lielu preparāta devu (16%, p=0,0220), starp pacientiem, ko ārstēja ar 600 mg lielu preparāta devu (33%), atbildes reakcija iestājās biežāk. Pašlaik gaidāmo vidējo dzīvildzi iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem vērtē kā attiecīgi 7,7 un 4,7 mēnešus ilgu.

Limfoīda blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas pakāpe bija 70%. Tās ilgums – 2 līdz 3 mēneši.

Tabula Nr. 3 Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

 

Pētījums 0110

 

Pētījums 0109

Pētījums 0102

 

37 mēnešu dati

 

40,5 mēnešu dati

38 mēnešu dati

 

Hroniskā fāze,

 

Akcelerācijas fāze

Mieloīda blastu

 

Neveiksmīga terapija

 

(n=235)

krīze

 

ar IFN

 

 

(n=260)

 

(n=532)

 

 

 

 

 

% pacientu (TI95%)

 

Hematoloģiska atbildes reakcija1

95% (92,3–96,3)

 

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija CHR)

 

 

 

 

Nav leikozes simptomu (No

Nav piemērojams

12%

5%

evidence of leukaemia - NEL)

 

 

 

 

Atgriešanā hroniskā fāzē

Nav piemērojams

17%

18%

(Return to chronic phase -

 

 

 

 

RTC)

 

 

 

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

 

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

reakcija2

 

 

 

 

Pilnīga

53%

20%

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2]

 

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr.

0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: I fāzes pētījumā, kura laikā paaugstināja preparāta devas, pavisam tika iekļauti 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11), kā arī ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15). Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija, izmantojot vairākus preparātus. Pacienti saņēma 260 (n = 5), 340 (n = 9), 440 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielām preparāta devas dienā. No 9 pacientiem ar hronisku CML, par kuriem pieejamai citoģenēzes dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju, kur MCyR pakāpe bija 77%.

Kopumā atklāta tipa, daudzcentru, monogrupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma Glivec

340 mg/m2/dienā devu, jo netika novērota toksicitātes parādības, kam būtu nepieciešama devas samazināšana. 8 nedēļu laikā pēc Glivec terapijas uzsākšanas pediatrijas pacientiem ar CML novēroja strauju atbildes reakciju veidošanos, sasniedzot 78% no pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas (CHR). Augstais CHR līmenis saistīts ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakcijas (CCyR) veidošanos 65% apmērā, kas ir salīdzināms ar rezultātiem pieaugušiem pacientiem. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR pakāpe bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 līdz

10 mēnešu laikā, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķinātajiem 5,6 mēnešiem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Glivec visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 4.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā

(p=0,02).

211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 4.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 4 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā lietojot i.v.;

 

MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi;

 

VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.;

 

IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h);

 

CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 h);

 

Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

Konsolidācijas

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h);

terapija I, III, V

 

6-MP 25 mg/m 1.-20. dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

terapija II, IV

 

VM26 60 mg/m 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

 

Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.; VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.; CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h); Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.;

 

Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā

terapija

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h); etoposīds

 

250 mg/m2 4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā

 

lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (3 h);

 

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām

terapija

MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā

 

lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

 

 

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

 

 

 

Indukcijas-

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

konsolidācijas

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.;

terapija

 

Doksorubicīns 50 mg/m 4. dienā lietojot i.v. (24 h);

 

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2

 

1. dienā lietojot i.v. (24 h);

 

Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

 

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6- MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar Glivec (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Glivec tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot Glivec dienas devu) intensitātes terapiju ar Glivec. Ilgstoša Glivec lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju

5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez Glivec, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

Tabula Nr. 5 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

terapija 1

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

(3 nedēļas)

MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: VIENĪGI 1. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(3 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā

 

ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot IV): 2. un 3. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, IV): 1., 8., un 15. dienā

terapija 1

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, IV): 3. un 4. dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 1

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 8. un 15. dienā

terapija 2

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot IV): 3. un 4 dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44 dienā

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2 lietojot IV vai PO

Cikli 1–4

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1., 29. dienā

 

VCR (1.5 mg/m2, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, PO): 8.-28. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

CPM (300 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

MESNA IV 29.-33. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

 

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

 

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-56. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etoposīds, MTX = metotreksāts, IV = intravenozi, SC = subkutāni, IT = intratekāli, PO = perorāli, IM = intramuskulāri, ARA-C = citozīna arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir

<0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze Glivec lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā Glivec tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās

7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Glivec devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar Glivec, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno Glivec dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no

23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma Glivec 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma Glivec vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi

47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Glivec lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Glivec novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Glivec dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots

35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Glivec pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem

65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no

200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi

Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 6.

Tabulā Nr. 6 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

 

Visi devu lielumi (n = 147)

 

400 mg (n = 73)

 

600 mg (n = 74)

Labākā atbildes reakcija

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

(0,7)

Daļēja atbildes reakcija

(66,7)

Slimības (stāvokļa) stabilizācija

(15,6)

Slimības (stāvokļa) progresija

(12,2)

Nav vērtējams

(3,4)

Nav zināms

(1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir

68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošuma dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Glivec drošuma īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Glivec adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: Glivec 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.

Glivec ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Glivec grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā Glivec grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti tabulā Nr. 7. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 7

Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP

 

 

riska klasifikācijas kritērijiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska

Riska

 

Pacient

Gadījumu skaits /

Kopējā riska

RFS indeksi (%)

kritērijs

līmenis

u

Pacientu skaits

attiecība

12. mēnesis

24. mēnesis

(95%TI)*

 

 

 

īpatsva

 

 

 

 

 

 

Glivec vs placebo

Glivec vs

Glivec vs

 

 

 

 

 

 

 

rs %

 

 

 

 

 

 

placebo

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Zems

 

29,5

0/86 vs. 2/90

N.E.

100 vs. 98,7

100 vs. 95,5

NIH

Vidējs

 

25,7

4/75 vs. 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs. 94,8

97,8 vs. 89,5

 

Augsts

44,8

21/140 vs. 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs. 64,0

80,7 vs. 46,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti zems

20,7

0/52 vs. 2/63

N.E.

100 vs. 98,1

100 vs. 93,0

AFIP

Zems

 

25,0

2/70 vs. 0/69

N.E.

100 vs. 100

97,8 vs. 100

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējs

 

24,6

2/70 vs. 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 vs. 90,8

97,9 vs. 73,3

 

Augsts

29,7

16/84 vs. 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs. 56,1

79,9 vs. 41,5

 

 

 

 

 

 

 

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

 

 

 

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabula Nr. 8, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 8,

2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

Tabula Nr. 8 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar Glivec (pētījums SSGXVIII/AIO)

 

 

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

 

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

 

 

 

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls.

Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

P < 0,0001

 

 

 

Riska attiecība 0,46

 

 

 

(95% Tl, 0,32-0,65)

 

 

 

 

 

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

│││Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

 

2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

P = 0,019

Riska attiecība 0,45 (95% Tl, 0,22-0,89)

 

 

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

│││Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

 

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar Glivec devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz

49 gadiem, kas ārstēti ar Glivec, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) Glivec devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no

4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Glivec lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz

520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Glivec farmakokinētika

Glivec farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg. Preparāta farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7, vai 28 dienā, kad preparāta koncentrācija plazmā ir sasniegusi stabilu lielumu.

Uzsūkšanās

Vidējā absolūtā biopieejamība no zāļu formas kapsulās ir 98%. Imatiniba plazmas AUC izmaiņu koeficients starp dažādiem pacientiem ir robežās no 40–60% pēc devas perorālas ievadīšanas. To lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums samazinājās nedaudz (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), ar nelielu AUC samazināšanos (7,4%), salīdzinot ar preparāta lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz preparāta absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz eksperimentiem in vitro, klīniski nozīmīgas imatiniba koncentrācijas, kas saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais vielmaiņas produkts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga cilmjvielas aktivitātei. Šī vielmaiņas produkta AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC lieluma. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatiniba un tā N-demetilētais vielmaiņas produkts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošo radioaktīvo savienojumu (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktīvo savienojumu daudzumu nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti pierāda, ka CYP3A4 ir galvenais P450 ferments, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50

118 M) uzrāda spēju inhibēt imatiniba vielmaiņas procesus tā, ka tam ir klīniska nozīme.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības ir attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l līdz 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu vielmaiņas procesu, kuru mediatori ir CYP2D6 un CYP3A4/5, inhibīcija. Imatinibs nekavē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela vielmaiņas procesus. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas

7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas). Neizmainīts imatinibs tiek izdalīts daudzumā, kas atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 ir aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, preparātu ir iespējams lietot reizi dienā. Lietojot perorāli un palielinot devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg, vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devas lielumam. Devas atkārtojot, imatiniba (farmako)kinētika nemainās. Ja preparātu lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos preparāts kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Farmakokinētika GIST slimniekiem

GIST slimniekiem preparāta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos, lietojot vienādu preparāta devu (400 mg dienā), ir 1,5 reizes spēcīgāka kā tā, ko novēro CML slimniekiem. Ievērojot iepriekšēju pacientu grupu farmakokinētikas analīzi GIST slimniekiem, ir trīs mainīgu faktoru lielumi (albumīnu, WBC un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu vai palielināts WBC daudzums samazina (imatiniba) (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus, kā būtu jākoriģē preparāta devas lielums. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju, kā rezultātā tiek vājināti vielas vielmaiņas procesi.

Farmakokinētika atšķirīgās pacientu grupās

Ievērojot datus, kas iegūti, analizējot preparāta farmakokinētiku atšķirīgās AML slimnieku grupās, ir ievērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs (klīrensa) izmaiņas nav pietiekami lielas, lai devas korekciju būtu iespējams pamatot ar pacienta ķermeņa masu. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumu laikā perorāla imatiniba deva pediatriskiem pacientiem uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja preparāta iedarbību, kas atbilst 400 mg un 600 mg lielām imatiniba devām, ko izmanto pieaugušu pacientu ārstēšanai. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/m2 lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas kumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti caur nierēm ievērojamā daudzumā neizdalās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, pie kā imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka imatiniba nesaistītās formas klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kam ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba (lietošanas) preklīniskais drošuma profils ir vērtēts, izmantojot žurkas, suņus, pērtiķus un trušus.

Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām. Žurkām un suņiem novēro arī kaulu smadzeņu izmaiņas.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu daudzuma pieaugumu un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazinājumu. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu fermentu daudzuma pieaugums, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa BUN un kreatinīna koncentrācijas pieaugumu. Žurkām 13 nedēļas ilga pētījuma laikā, lietojot 6 mg/kg lielas preparāta devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa epitēlija pārejoša hiperplāzija bez pārmaiņām serumā vai urīna parametros. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.

39 nedēļas ilga pētījuma laikā, izmantojot pērtiķus un lietojot zemāko preparāta devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu – deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level) nav noteikta. Terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku audu kodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam genotoksiskas ietekmes nav. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Reprodukcijas spējas pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu daudzums. Lietojot devu ≤20 mg/kg, parādību nenovēroja. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazinājumu. Ja preparātu 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu preparāta devu, žurku mātītēm ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šo parādību nenovēroja.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, izmantojot žurkas, kas saņēma perorālas preparāta devas, dzīvnieku grupā, kas saņēma 45 mg/kg preparāta dienā, grūsnības 14 vai 15 dienā novēroja sarkanus izdalījumus no maksts. Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0 vai 4 pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. F1 paaudzē, lietojot minēto devu, no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai to ķermeņa masa bija mazāka, kā arī, sasniedzot prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās atnešanās skaits. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte traucēta nav, tomēr, lietojot 45 mg/kg preparāta dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kas neietekmē (NOEL- no observed effect level) šādā veidā dzīvnieku mātītes un F1 paaudzes pēcnācējus, ir 15 mg/kg preparāta dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Žurkām, organoģenēzes periodā ievadot preparātu ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, imatinibs ir teratogēns. Teratogenitātes izpausmes ir eksencefālija vai galvas smadzeņu trūce, iztrūkstoši/samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli. Lietojot devu ≤30 mg/kg, parādību nenovēroja.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/kg/dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/kg/dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (sieviešu dzimuma indivīdiem) un prepūcija dziedzera papillomu veidošanās. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papilloma/karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai

800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomu, tievās zarnas adenokarcinomu, epitēlijķermenīšu adenomu, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļu ar atrofētiem dziedzeriem papillomu/karcinomu veidošanās tika novērota lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šo novērojumu mehānisms un saistība starp karcinogenitātes pētījumu žurkām un cilvēkiem pagaidām nav zināma.

Ne-neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Vissvarīgākās izmaiņas bija saistītas ar sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Glivec 50 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs: Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks: Želatīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)

Apdrukas tinte: Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Šellaka

Sojas lecitīns

Glivec 100 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs: Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks: Želatīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)

Apdrukas tinte: Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Šellaka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri.

Glivec 50 mg cietās kapsulas

Iepakojumi pa 30 kapsulām.

Glivec 100 mg cietās kapsulas

Iepakojumi pa 24, 48, 96, 120 un 180 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Glivec 50 mg cietās kapsulas

EU/1/01/198/001

Glivec 100 mg cietās kapsulas

EU/1/01/198/002-006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 07. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 07. novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Glivec 100 mg apvalkotās tabletes

Glivec 400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Glivec 100 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Glivec 400 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Glivec 100 mg apvalkotās tabletes

Ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas apvalkotās tabletes. Tabletes vienā pusē aplis ar marķējumu “NVR”, otrā pusē – marķējums “SA” un dalījuma līnija.

Glivec 400 mg apvalkotās tabletes

Ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas, ovālas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām un marķējumu “glivec” tabletes vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Glivec ir indicēts:

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem, kam nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas

(bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kam pirmās līnijas terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzama.

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē.

pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFR pārkārtošanos.

Glivec ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Glivec ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai.

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu.

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Glivec efektivitāti pieaugušiem un pediatrijas pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Glivec lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.

Gadījumiem, kad jāizmato citas devas, nevis 400 mg un 800 mg (skatīt devu ieteikumus zemāk), ir pieejama 100 mg dalāma tablete.

Gadījumiem, kad jāizmanto 400 mg vai lielākas devas (skatīt turpmākos devu ieteikumus), ir pieejamas nedalāmas tabletes pa 400 mg.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā. Dienas devu iespējams lietot vienā reizē vai arī sadalīt, lietojot divas reizes – no rīta un vakarā.

Ja pacients apvalkotās tabletes norīt nespēj, tās atļauts iejaukt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu

(aptuveni 50 ml uz 100 mg tableti vai 200 ml uz 400 mg tableti), samaisot ar karoti. Iegūtā suspensija tūlīt pēc tablešu izšķīšanas ir jāizdzer.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums 15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs 30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs 20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.

Glivec rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu skaits asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība izteiktāka nekā hepatosplenomegālija.

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Glivec terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrota.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar hronisku un progresējušu CML ir ieteicamas attiecīgi 340 mg/m2 liela preparāta dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu atļauts lietot vienā reizē vai sadalīt 2 daļās, no kurām vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Pediatriskajai praksei ieteiktās devas pašlaik pamato no ļoti neliela pacientu skaita iegūti dati (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu pieredzes nav.

Devas palielināšana no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var tikt apsvērta bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Glivec uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Glivec var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Glivec devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Glivec monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Glivec tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Glivec deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Glivec deva ir

400 mg/dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Glivec deva ir 800 mg dienā.

Devas korekcija nevēlamu blakusparādību gadījumā

Ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja Glivec lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, atkarīgi no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju ir atļauts turpināt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (Upper Limit of Normal - ULN) vai aknu transamināžu daudzums normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 5 reizes, nākamās Glivec devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz lielumam, kas ir <1,5 ULN, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līmenī, kas ir <2,5 ULN. Pēc tam, samazinot Glivec dienas devu, terapiju ir atļauts turpināt. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz

300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Indikācijas, kad, smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, nepieciešams samazināt preparāta devu vai terapiju pārtraukt, ir norādītas turpmākajā tabulā.

Devas korekcija neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

100 mg)

un/vai trombocītu

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

 

daudzums <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

 

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

CML hroniskā fāze,

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

MDS/MPD un GIST

un/vai trombocītu

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(sākotnējā deva – 400 mg)

daudzums <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

(deva 400 mg)

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANC

 

 

 

<1,0 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

<50 x 109/l, atkārto p. 1. un terapiju

 

 

 

turpina ar samazinātu, 300 mg lielu

 

 

 

Glivec devu.

CML hroniskā fāze

ANC <1,0 x 109/l

1.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

pediatrijas pacientiem

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(deva 340 mg/m2)

trombocītu daudzums

 

75 x 109/l.

 

<50 x 109/l

2.

Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo

 

 

 

devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANC

 

 

 

<1,0 x109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

<50 x109/l, atkārto p. 1. un terapiju

 

 

 

turpina ar samazinātu, 260 mg/m2 lielu

 

 

 

Glivec devu.

CML akcelerācijas fāze un

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocītu

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākotnējā deva – 600 mg)

daudzums <10 x 109/l

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

 

 

 

1 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina

 

 

 

ar 300 mg lielu Glivec devu.

CML akcelerācijas fāze

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

bērniem un blastu krīze

un/vai trombocītu

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākotnējā deva -

daudzums <10 x 109/l

 

biopsija).

340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec devu samazina līdz 260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC

 

 

 

1 x 109/l un trombocītu daudzums

 

 

 

20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina

 

 

 

ar 200 mg/m2 lielu Glivec devu.

DFSP

ANC <1,0 x 109/l

1.

Pārtraukt Glivec terapiju, līdz ANC

(sākumdeva 800 mg)

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

2.

Atsākt ārstēšanu ar Glivec 600 mg

 

trombocīti <50 x 109/l

 

 

 

devā.

 

 

3.

Ja ANC atkal ir <1,0 x 109/l un/vai

 

 

 

trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1.

 

 

 

punktu un atsāciet terapiju ar mazāku

 

 

 

Glivec devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilu skaits

 

 

aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

 

 

Īpašas pacientu grupas

Pediatrija: nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatiniba vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības pārbaudes

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

 

ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja

 

kopējā bilirubīna līmenis ir ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR

 

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR

 

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē

 

ASAT = aspartāta aminotransferāze

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt nepietiekamas efektivitātes gadījumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: ar gados vecākiem cilvēkiem specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas preparāta farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Gados vecākiem cilvēkiem specifiskas preparāta devas ieteikt nav nepieciešams.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Glivec ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot Glivec kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem) lietošana var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Glivec vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu fermentu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ir jāievēro, ka GIST slimniekiem iespējamas metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu disfunkciju (skatīt

4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto Glivec, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (eksudatīvs pleirīts, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādējādi ir ļoti ieteicams kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā iepriekš nosauktās parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem, kuriem anamnēzē ir sirds slimības. Tādējādi, ja pacientam ir sirds darbības traucējumi, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimībām

Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēniskā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika pielietoti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/CEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplāziskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofīlu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīti ar augstu eozinofīlu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un seruma troponīna noteikšana. Ja kādas no šo pārbaužu rezultātiem uzrāda novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ir aprakstīta gan kuņģa- zarnu trakta, gan intratumorālā asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievērojot pieejamos datus, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi) nav konstatēti. Tādēļ GIST slimnieki, ievērojot jebkādas etioloģijas asiņošanas iespēju, paaugstināta riska grupā neietilpst. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un asiņošanas tendence ir attiecināmas uz GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem šāda veida pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa- zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Glivec pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstības risku, pirms ārstēšanas ar Glivec uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Glivec terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar Glivec ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kam CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Kā ieteikts apakšpunktā 4.2., Glivec terapiju ir iespējams pārtraukt vai samazināt preparāta devu.

Pacientiem, kas saņem Glivec, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, paaugstināta alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto minimālā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas blakusparādības (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicams regulāri pārbaudīt bērna augumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē P450 izofermenta CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba vielmaiņas procesus un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu objektiem gadījumā, ja imatinibu ievadīja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu preparāta iedarbības pastiprinājumu (vidējās Cmax un AUC vērtības pieauga par attiecīgi 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot Glivec un CYP3A4 grupas fermentu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg Glivec deva, salīdzinot ar lielumiem, kas novēroti, rifampicīnu nelietojot, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās par vismaz attiecīgi 54% un 74%. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar Glivec saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt Glivec

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot Glivec un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Glivec var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā (t.i., triazol-benzodiazepīnus, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatorus, dažus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, t.i., statīnus u.c.).

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro apstākļos Glivec koncentrācijas, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izofermentu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, tomēr piesardzība jāievēro, lietojot

CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja veikt klīnisku uzraudzību.

In vitro Glivec nomāc paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg Glivec un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas Glivec un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus Glivec un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par Glivec lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet zāļu-zāļu mijiedarbība starp imatinibu un

ķīmijterapijas režīmiem nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var tikt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ lietojot Glivec kombinācijā jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas Glivec. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Glivec grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja preparātu lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos ar cilvēka mātes pienu ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties ar cilvēka mātes pienu. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un asinīs ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietēm, kuras lieto imatinibu, barot bērnu ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma Glivec, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar Glivec pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā tiem ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reiboņi, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes stāvokļi, kas var izraisīt nevēlamas blakusparādības, ko, sakarā blakusslimību simptomu dažādību, slimības progresiju un dažādu zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt.

CML klīnisko pētījumu laikā sakarā ar to izraisītām nevēlamām blakusparādībām zāļu lietošana tika pārtraukta 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas. GIST pētījumu laikā sakarā ar šo zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām terapija tika pārtraukta 4% pacientu.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas. Salīdzinot ar GIST slimniekiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar blakusslimību. Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3 vai 4 smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – intratumorālu asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas parādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt vieta, kur novēro kuņģa – zarnu trakta asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta asiņošana dažkārt var būt smaga vai nāvējoša. Visbiežāk ( 10% gadījumu), abos gadījumos aprakstītās, ar šo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izpaudušās kā viegls nelabums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vājums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visu pētījumu laikā bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – virs acu dobumiem un ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti ir bijušas smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos preparātus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot Glivec devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, imatinibu kombinējot ar lielu ķīmijterapijas devu shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Jaukta tipa nevēlamām blakusparādībām, kas izpaužas kā, piemēram, pleiras eksudāts, ascīts, plaušu tūska un straujš svara pieaugums ar virspusēju tūsku vai bez tās, ir iespējams piešķirt kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku atliekot Glivec lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr atsevišķos gadījumos var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem blastu krīzes apstākļos un kompleksu klīnisku eksudatīvu pleirītu, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Klīniskajos pētījumos, kuros iesaistīti bērni, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz preparāta lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to.

Tabula Nr. 1 Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

 

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalciēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, jušanas traucējumi

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulāra tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

 

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, nepatīkama sajūta vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

 

aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, zarnu iekaisīga slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulāri izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

 

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

 

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

 

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija9,

 

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas

 

biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt Glivec pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots

nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds mazspēju pacientiem ar transformētu CML novēroja biežāk nekā pacientiem ar hronisku CML.

4Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML

(CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

10Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar

GIST.

11Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija. Lietojot lielas preparāta devas 750 mg (I fāzes pētījuma laikā), parādību novēro biežāk, tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, salīdzinot ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju), novēro 4 un 6 reizes biežāk (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju). Pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4 smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Laika vidējais intervāls starp neitropēnijas un trombocitopēnijas epizodēm ir attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot preparāta devu, vai Glivec lietošanu pārtraucot. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, t.s. neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās dažu mēnešu laikā tūlīt pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST 3. un 4. smaguma pakāpes anēmija ir aprakstīta attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu. Vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai intratumorālu asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija nevienam pacientam neattīstījās. Leikocītu

(White Blood Cells - WBC) un neitrofilu daudzuma samazinājumu galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo parametru vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmija

CML slimniekiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa palielināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot preparāta lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko raksturlielumu patoloģisku pārmaiņu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML slimnieku. GIST slimniekiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši fatāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par preparāta devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem Glivec pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā saņemto ziņojumu iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:

Pieaugušo populācija

1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu periodā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram attīstījās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un attīstījās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto- onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru

(CSF-1R) un trombocītu augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta).

Imatinibs var arī inhibēt procesus šūnā, ko mediē šo receptoru kināžu aktivācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielu – tirozīna kināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) slimniekiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet- derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un c-

Kit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Glivec efektivitāti pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas pakāpe un dzīvildze bez progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabojumu vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divu I fāzes un viena II fāzes pētījumu laikā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot Glivec monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar Glivec, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu –

5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu 60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi Glivec un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar Glivec ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm Glivec, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti tabulā Nr. 2.

Tabula Nr. 2 Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

 

Glivec

IFN + Ara-C

Labākā atbildes reakcija

n=553

n=553

Hematoloģiskā atbildes reakcija

 

 

CHR proporcija n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% TI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija

 

 

Nozīmīga reakcija n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% TI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

 

 

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela (36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies 3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar Glivec, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi

CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā Glivec grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar

IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks Glivec grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% Glivec grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā Glivec grupā laika gaitā arī samazinājās.

Glivec un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās Glivec un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam

iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz Glivec. Glivec terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto Glivec datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Glivec pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) Glivec pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem Glivec grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl

transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem,

4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu

blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar 25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt tabulu Nr. 3. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt tabulu Nr. 3.). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīda blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdu blastu krīzi. 95 pacienti (37%) slimības akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti), kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija

600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, ko aprakstīja kā vai nu pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkums vai slimības atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Salīdzinot ar pacientiem, ko ārstēja ar 400 mg lielu preparāta devu (16%, p=0,0220), starp pacientiem, ko ārstēja ar 600 mg lielu preparāta devu (33%), atbildes reakcija iestājās biežāk. Pašlaik gaidāmo vidējo dzīvildzi iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem vērtē kā attiecīgi 7,7 un 4,7 mēnešus ilgu.

Limfoīda blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas pakāpe bija 70%. Tās ilgums – 2 līdz 3 mēneši.

Tabula Nr. 3 Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

 

Pētījums 0110

 

Pētījums 0109

Pētījums 0102

 

37 mēnešu dati

 

40,5 mēnešu dati

38 mēnešu dati

 

Hroniskā fāze,

 

Akcelerācijas fāze

Mieloīda blastu

 

Neveiksmīga terapija

 

(n=235)

krīze

 

ar IFN

 

 

(n=260)

 

(n=532)

 

 

 

 

 

% pacientu (TI95%)

 

Hematoloģiska atbildes reakcija1

95% (92,3–96,3)

 

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija CHR)

 

 

 

 

Nav leikozes simptomu (No

Nav piemērojams

12%

5%

evidence of leukaemia - NEL)

 

 

 

 

Atgriešanā hroniskā fāzē

Nav piemērojams

17%

18%

(Return to chronic phase -

 

 

 

 

RTC)

 

 

 

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

 

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

reakcija2

 

 

 

 

Pilnīga

53%

20%

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2]

 

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr.

0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: I fāzes pētījumā, kura laikā paaugstināja preparāta devas, pavisam tika iekļauti 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11), kā arī ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15). Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija, izmantojot vairākus preparātus. Pacienti saņēma 260 (n = 5), 340 (n = 9), 440 (n = 7) un

570 mg/m2 (n = 5) lielām preparāta devas dienā. No 9 pacientiem ar hronisku CML, par kuriem pieejamai citoģenēzes dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju, kur MCyR pakāpe bija 77%.

Kopumā atklāta tipa, daudzcentru, monogrupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma Glivec

340 mg/m2/dienā devu, jo netika novērota toksicitātes parādības, kam būtu nepieciešama devas samazināšana. 8 nedēļu laikā pēc Glivec terapijas uzsākšanas pediatrijas pacientiem ar CML novēroja strauju atbildes reakciju veidošanos, sasniedzot 78% no pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas (CHR). Augstais CHR līmenis saistīts ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakcijas (CCyR) veidošanos 65% apmērā, kas ir salīdzināms ar rezultātiem pieaugušiem pacientiem. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR pakāpe bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 līdz

10 mēnešu laikā, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķinātajiem 5,6 mēnešiem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Glivec visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 4.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā

(p=0,02).

211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 4.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 4 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā lietojot i.v.;

 

MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi;

 

VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.;

 

IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h);

 

CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 h);

 

Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

Konsolidācijas

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h);

terapija I, III, V

 

6-MP 25 mg/m 1.-20. dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

terapija II, IV

 

VM26 60 mg/m 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

 

Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.; VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.;

CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h); Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.;

 

Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā

terapija

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h); etoposīds

 

250 mg/m2 4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā

 

lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (3 h);

 

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h);

 

Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām

terapija

MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā

 

lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

 

 

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas-

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

konsolidācijas

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.;

terapija

 

Doksorubicīns 50 mg/m 4. dienā lietojot i.v. (24 h);

 

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2

 

1. dienā lietojot i.v. (24 h);

 

Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

 

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6- MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar Glivec (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Glivec tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot Glivec dienas devu) intensitātes terapiju ar Glivec. Ilgstoša Glivec lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju

5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez Glivec, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

Tabula Nr. 5 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

terapija 1

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

(3 nedēļas)

MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: VIENĪGI 1. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(3 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā

 

ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot IV): 2. un 3. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, IV): 1., 8., un 15. dienā

terapija 1

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, IV): 3. un 4. dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 1

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 8. un 15. dienā

terapija 2

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot IV): 3. un 4 dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44 dienā

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2 lietojot IV vai PO

Cikli 1–4

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1., 29. dienā

 

VCR (1.5 mg/m2, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, PO): 8.-28. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

CPM (300 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

MESNA IV 29.-33. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

 

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

 

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-56. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etoposīds, MTX = metotreksāts, IV = intravenozi, SC = subkutāni, IT = intratekāli, PO = perorāli, IM = intramuskulāri, ARA-C = citozīna arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir

<0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze Glivec lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā Glivec tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās

7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Glivec devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar Glivec, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno Glivec dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no

23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma Glivec 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma

Glivec vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi

47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Glivec lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Glivec novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Glivec dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots

35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Glivec pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem

65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi

Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 6.

Tabulā Nr. 6 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

 

Visi devu lielumi (n = 147)

 

400 mg (n = 73)

 

600 mg (n = 74)

Labākā atbildes reakcija

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

(0,7)

Daļēja atbildes reakcija

(66,7)

Slimības (stāvokļa) stabilizācija

(15,6)

Slimības (stāvokļa) progresija

(12,2)

Nav vērtējams

(3,4)

Nav zināms

(1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir

68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošuma dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Glivec drošuma īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Glivec adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: Glivec 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.

Glivec ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Glivec grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā Glivec grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju.

Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti tabulā Nr. 7. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 7

Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP

 

 

riska klasifikācijas kritērijiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska

Riska

 

Pacient

Gadījumu skaits /

Kopējā riska

RFS indeksi (%)

 

attiecība

 

 

kritērijs

līmenis

u

Pacientu skaits

12. mēnesis

24. mēnesis

(95%TI)*

 

 

 

īpatsva

Glivec vs placebo

Glivec vs

Glivec vs

 

 

 

 

 

 

 

rs %

 

 

 

 

 

 

placebo

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zems

 

29,5

0/86 vs. 2/90

N.E.

100 vs. 98,7

100 vs. 95,5

NIH

Vidējs

 

25,7

4/75 vs. 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs. 94,8

97,8 vs. 89,5

 

Augsts

44,8

21/140 vs. 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs. 64,0

80,7 vs. 46,6

 

Ļoti zems

20,7

0/52 vs. 2/63

N.E.

100 vs. 98,1

100 vs. 93,0

AFIP

Zems

 

25,0

2/70 vs. 0/69

N.E.

100 vs. 100

97,8 vs. 100

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējs

 

24,6

2/70 vs. 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 vs. 90,8

97,9 vs. 73,3

 

Augsts

29,7

16/84 vs. 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs. 56,1

79,9 vs. 41,5

 

 

 

 

 

 

 

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

 

 

 

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabula Nr. 8, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 8,

2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

Tabula Nr. 8 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar Glivec (pētījums SSGXVIII/AIO)

 

 

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

 

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

 

 

 

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls.

Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

P < 0,0001

 

 

 

Riska attiecība 0,46

 

 

 

(95% Tl, 0,32-0,65)

 

 

 

 

 

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

│││Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

 

2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

P = 0,019

Riska attiecība 0,45 (95% Tl, 0,22-0,89)

 

 

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

│││Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

 

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar Glivec devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz

49 gadiem, kas ārstēti ar Glivec, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums)

Glivec devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no

4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Glivec lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Glivec farmakokinētika

Glivec farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg. Preparāta farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7, vai 28 dienā, kad preparāta koncentrācija plazmā ir sasniegusi stabilu lielumu.

Uzsūkšanās

Vidējā absolūtā imatiniba biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC izmaiņu koeficients starp dažādiem pacientiem ir robežās no 40–60% pēc devas perorālas ievadīšanas. To lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums samazinājās nedaudz (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), ar nelielu AUC samazināšanos (7,4%), salīdzinot ar preparāta lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz preparāta absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz eksperimentiem in vitro, klīniski nozīmīgas imatiniba koncentrācijas, kas saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais vielmaiņas produkts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga cilmjvielas aktivitātei. Šī vielmaiņas produkta AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC lieluma. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatiniba un tā N-demetilētais vielmaiņas produkts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošo radioaktīvo savienojumu (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktīvo savienojumu daudzumu nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti pierāda, ka CYP3A4 ir galvenais P450 ferments, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50

118 M) uzrāda spēju inhibēt imatiniba vielmaiņas procesus tā, ka tam ir klīniska nozīme.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības ir attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l līdz 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu vielmaiņas procesu, kuru mediatori ir CYP2D6 un CYP3A4/5, inhibīcija. Imatinibs nekavē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela vielmaiņas procesus. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas

7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas). Neizmainīts imatinibs tiek izdalīts daudzumā, kas atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 ir aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, preparātu ir iespējams lietot reizi dienā. Lietojot perorāli un palielinot devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg, vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devas lielumam. Devas atkārtojot, imatiniba (farmako)kinētika nemainās. Ja preparātu lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos preparāts kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Farmakokinētika GIST slimniekiem

GIST slimniekiem preparāta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos, lietojot vienādu preparāta devu (400 mg dienā), ir 1,5 reizes spēcīgāka kā tā, ko novēro CML slimniekiem. Ievērojot iepriekšēju pacientu grupu farmakokinētikas analīzi GIST slimniekiem, ir trīs mainīgu faktoru lielumi (albumīnu, WBC un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu vai palielināts WBC daudzums samazina (imatiniba) (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus, kā būtu jākoriģē preparāta devas lielums. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju, kā rezultātā tiek vājināti vielas vielmaiņas procesi.

Farmakokinētika atšķirīgās pacientu grupās

Ievērojot datus, kas iegūti, analizējot preparāta farmakokinētiku atšķirīgās AML slimnieku grupās, ir ievērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs (klīrensa) izmaiņas nav pietiekami lielas, lai devas korekciju būtu iespējams pamatot ar pacienta ķermeņa masu. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumu laikā perorāla imatiniba deva pediatriskiem pacientiem uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja preparāta iedarbību, kas atbilst 400 mg un 600 mg lielām imatiniba devām, ko izmanto pieaugušu pacientu ārstēšanai. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/m2 lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas kumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti caur nierēm ievērojamā daudzumā neizdalās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, pie kā imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka imatiniba nesaistītās formas klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kam ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba (lietošanas) preklīniskais drošuma profils ir vērtēts, izmantojot žurkas, suņus, pērtiķus un trušus.

Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām. Žurkām un suņiem novēro arī kaulu smadzeņu izmaiņas.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu daudzuma pieaugumu un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazinājumu. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu fermentu daudzuma pieaugums, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa BUN un kreatinīna koncentrācijas pieaugumu. Žurkām 13 nedēļas ilga pētījuma laikā, lietojot 6 mg/kg lielas preparāta devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa epitēlija pārejoša hiperplāzija bez pārmaiņām serumā vai urīna parametros. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.

39 nedēļas ilga pētījuma laikā, izmantojot pērtiķus un lietojot zemāko preparāta devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu – deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level) nav noteikta. Terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku audu kodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam genotoksiskas ietekmes nav. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Reprodukcijas spējas pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu daudzums. Lietojot devu ≤20 mg/kg, parādību nenovēroja. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazinājumu. Ja preparātu 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu preparāta devu, žurku mātītēm ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šo parādību nenovēroja.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, izmantojot žurkas, kas saņēma perorālas preparāta devas, dzīvnieku grupā, kas saņēma 45 mg/kg preparāta dienā, grūsnības 14 vai 15 dienā novēroja sarkanus izdalījumus no maksts. Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0 vai 4 pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. F1 paaudzē, lietojot minēto devu, no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai to ķermeņa masa bija mazāka, kā arī, sasniedzot prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās atnešanās skaits. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte traucēta nav, tomēr, lietojot 45 mg/kg preparāta dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kas neietekmē (NOEL- no observed effect level) šādā veidā dzīvnieku mātītes un F1 paaudzes pēcnācējus, ir 15 mg/kg preparāta dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Žurkām, organoģenēzes periodā ievadot preparātu ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, imatinibs ir teratogēns. Teratogenitātes izpausmes ir eksencefālija vai galvas smadzeņu trūce, iztrūkstoši/samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli. Lietojot devu ≤30 mg/kg, parādību nenovēroja.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/kg/dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/kg/dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (sieviešu dzimuma indivīdiem) un prepūcija dziedzera papillomu veidošanās. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papilloma/karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai

800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomu, tievās zarnas adenokarcinomu, epitēlijķermenīšu adenomu, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļu ar atrofētiem dziedzeriem papillomu/karcinomu veidošanās tika novērota lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šo novērojumu mehānisms un saistība starp karcinogenitātes pētījumu žurkām un cilvēkiem pagaidām nav zināma.

Ne-neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Vissvarīgākās izmaiņas bija saistītas ar sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Hipromeloze

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Makrogols

Talks

Hipromeloze

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Glivec 100 mg apvalkotās tabletes

PVH/alumīnija blisteri.

Iepakojumi pa 20, 60, 120 vai 180 apvalkotām tabletēm.

Glivec 400 mg apvalkotās tabletes

PVDH/alumīnija blisteri.

Iepakojumi pa 10, 30 vai 90 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Glivec 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/01/198/007

EU/1/01/198/008

EU/1/01/198/011

EU/1/01/198/012

Glivec 400 mg apvalkotās tabletes

EU/1/01/198/009

EU/1/01/198/010

EU/1/01/198/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 07. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 07. novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas