Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glubrava (metformin hydrochloride / pioglitazone...) – Zāļu apraksts - A10BD05

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGlubrava
ATĶ kodsA10BD05
Vielametformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride
RažotājsTakeda Pharma A/S

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Glubrava 15 mg/850 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 15 mg pioglitazona (pioglitazone) (hidrohlorīda veidā) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, apvalkotas un ar iespiedumu ‘15/850’ vienā pusē un ‘4833M’ otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Glubrava ir paredzēts kā otrās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, it īpaši pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kuri nevar sasniegt pietiekamu glikēmijas kontroli, izmantojot tikai maksimāli panesamo perorāli lietojamā metformīna devu.

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c samazināšanās). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas ieguvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Glubrava ieteicamā deva ir 30 mg pioglitazona dienā un 1700 mg metformīna hidrohlorīda dienā (šo devu var uzņemt, lietojot vienu tableti Glubrava 15 mg/850 mg divas reizes dienā).

Pirms pacients pāriet uz Glubrava, ir jāapsver pioglitazona devas pielāgošana (pievienojot optimālajai metformīna devai).

Var apsvērt tiešu pāreju no metformīna monoterapijas uz Glubrava, ja tas atbilst klīniskajam stāvoklim.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacientiem

Tā kā metformīns izdalās caur nierēm, un vecāka gadagājuma pacientiem ir nosliece uz pavājinātu nieru darbību, tiem pacientiem, kas lieto Glubrava, regulāri jākontrolē nieru funkcionālais stāvoklis (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana jāuzsāk ar mazāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā ar insulīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Nieru darbības traucējum

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Glubrava, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min

Metformīns

Pioglitazona

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

 

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

 

 

devas samazināšana.

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

Maksimālā diennakts deva ir 45 mg.

 

maksimālās devas.

 

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

 

Aknu darbības traucējumi

Glubrava nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Glubrava drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes norij, uzdzerot glāzi ūdens. Lietojot Glubrava ēšanas laikā vai arī uzreiz pēc tam, var samazināt gastrointestinālos traucējumus, kas saistīti ar metformīna lietošanu.

4.3.Kontrindikācijas

Glubrava ir kontrindicēts pacientiem:

-ar paaugstinātu jutību pret aktīvo(-ajām) vielu(-ām) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-ar I–IV pakāpes sirds mazspēju vai sirds mazspēju anamnēzē (pēc Ņujorkas Sirds Asociācijas (NYHA) klasifikācijas);

-ar urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē;

-ar neprecizētu makroskopisku hematūriju;

-ar akūtu vai hronisku slimību, kura var izraisīt audu hipoksiju, piemēram, sirds vai elpošanas mazspēju, nesen pārciestu miokarda infarktu, šoku;

-ar aknu darbības traucējumiem;

-ar akūtu alkohola intoksikāciju, alkoholismu;

-jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze);

-diabēta prekomu;

-smaga nieru mazspēja (GFĀ <30 ml/min);

-ar akūtiem stāvokļiem, kas var ietekmēt nieru darbību:

-dehidratāciju;

-smagu infekciju;

-šoku;

-ar jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāru ievadīšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-barojot ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav klīniskas pieredzes pioglitazona lietošanai trīskāršā kombinācijā ar citiem perorāliem pretdiabēta līdzekļiem.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā Glubrava lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc Glubrava lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pavājināta nieru darbība vecāka gadagājuma pacientiem ir bieža un bez simptomiem. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad nieru funkcija var pavājināties, piemēram, uzsākot antihipertensīvu vai diurētisku līdzekļu terapiju un uzsākot ārstēšanu ar NPL.

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Pioglitazons var radīt šķidruma aizturi organismā, kas var pastiprināt vai arī izraisīt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības riska faktors (piem., miokarda infarkts vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai

tūskas pazīmes un simptomi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, kad pioglitazonu lietoja kopā ar insulīnu, kā arī gadījumos, kad pioglitazonu lietoja pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga insulīna un Glubrava lietošana var palielināt tūskas veidošanās risku. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots arī par perifēru tūsku un sirds mazspēju pacientiem, kuri vienlaukus lieto pioglitazonu un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ieskaitot selektīvus COX-2 inhibitorus. Pasliktinoties sirdsdarbībai, Glubrava lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebo tika

pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem jāievēro piesardzība, lietojot kombinācijā ar insulīnu, jo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un ieguvumu samērs gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā.

Urīnpūšļa vēzis

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 pacientiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz 10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % TI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļa vēža diagnosticēšanas brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi (0,02 %). Arī epidemioloģiskie pētījumi norādīja uz nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža risku ar pioglitazonu ārstētiem diabēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, lai gan ne visi pētījumi norādīja uz statistiski nozīmīgi palielinātu risku.

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāizvērtē pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums, smēķēšanas anamnēze, atsevišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram, ciklofosfamīds vai iepriekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu, jāizmeklē jebkāda veida makroskopiska hematūrija.

Pacientiem jāsniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt.

Aknu darbības kontrole

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā saņemti reti ziņojumi par aknu enzīmu paaugstināšanos un hepatocelulāru disfunkciju saistītā ar pioglitazona lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu, cēloniska sakarība nav noteikta. Tādēļ ar Glubrava ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms Glubrava terapijas sākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Glubrava terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc Glubrava terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja Glubrava terapijas laikā AlAT līmenis 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT saglabājas trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšanu jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmu līmenis. Lēmums par Glubrava

terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (4 % relatīvā samazināšanās) un hematokrīta (4,1 % relatīvā samazināšanās) rādītāju pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Salīdzinošā kontrolētā klīniskā pētījumā ar pioglitazonu līdzīgas pārmaiņas tika novērotas ar metformīnu (relatīva hemoglobīna 3-4 % un hematokrīta 3,6-4,1 % rādītāju pazemināšanās) ārstētiem pacientiem.

Hipoglikēmija

Pacienti, kuri saņem pioglitazonu divkāršā perorālā terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas samazināšana.

Redzes traucējumi

Pēcreģistrācijas ziņojumi par jaunas slimības sākumu vai diabētiskas makulas tūskas pastiprināšanos ar turpmāku redzes pasliktināšanos ir saņemti saistībā ar tiazolidīndioniem, ieskaitot pioglitazonu. Daudzi no šiem pacientiem ir sūdzējušies par vienlaicīgu perifēru tūsku. Nav noskaidrots, vai makulas tūskai ir tieša saistība ar pioglitazonu, bet, nozīmējot zāles, jāņem vērā makulas tūskas iespēju, ja pacients sūdzas par redzes traucējumiem; jāapsver piemēroti oftalmoloģiski risinājumi.

Operācijas

Tā kā Glubrava satur metformīna hidrohlorīdu, tā lietošana jāpārtrauc, kad tiek veikta operācija ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Glubrava lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Policistisks olnīcu sindroms

Pastiprinātas insulīna darbības rezultātā ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var atjaunot ovulāciju. Šīm pacientēm pastāv grūtniecības iestāšanās iespējamība. Pacientes jābrīdina par grūtniecības iestāšanās iespējamību un, ja viņas vēlas grūtniecību vai tā ir jau iestājusies, ārstēšana ir jāpārtrauc (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Citi

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm konstatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu klīnisko pētījumu apvienotu analīzi par kaulu lūzumu nevēlamām blakusparādībām vairāk nekā

8100 pacientiem, kuri lietoja pioglitazonu, un 7400 pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

Lūzumus novēroja 2,6 % sieviešu, kuras lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7 % sieviešu, kuras tika ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās vīriešiem, kuri tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3 %), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5 %), netika novērota.

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kuras ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kuras ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kuras lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1 %; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5 %; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kuras ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7 %) pret salīdzināmu terapiju (2,1 %) netika novērota. Tādējādi novērotais lūzumu riska pieaugums sievietēm, lietojot pioglitazonu, šajā pētījumā ir 0,5 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

Daži epidemioloģiski pētījumi liecina par līdzīgi paaugstinātu lūzumu risku gan vīriešiem, gan sievietēm.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu pacientu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei. Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav oficiālu pētījumu par Glubrava mijiedarbību. Turpmākie apgalvojumi atspoguļo informāciju, kas ir pieejama par atsevišķām aktīvajām vielām (pioglitazonu un metformīnu).

Pioglitazons

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P450 2C8 inhibitors) izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināšanos. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīgi lietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona AUC samazināšanos par 54 %. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams palielināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Glikokortikoīdiem (lietojot sistēmiski un lokāli), beta-2 agonistiem un diurētiskiem līdzekļiem piemīt iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Pacientam jābūt informētam par to un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs, sevišķi terapijas sākumā. Ja nepieciešams, antihiperglikēmisko zāļu devu jāpielāgo citu zāļu terapijas un tās pārtraukšanas laikā.

AKE inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, antihiperglikēmisko zāļu devu jāpielāgo citu zāļu terapijas un tās pārtraukšanas laikā.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē digoksīna, varfarīna, fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par galvenā inducējamā citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi,

piemēram, ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem, ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilglutarilkoenzīma A (HMGCoA) reduktāzes inhibitoriem, nav raksturīga.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Alkohols

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Glubrava lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar Glubrava, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Katjonus saturošas zāles, kas tiek izvadītas nieru kanāliņu sekrēcijas procesā (piem., cimetidīns) var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot ar kopīgo nieru kanāliņu transporta sistēmu. Pētījums, kurā piedalījās septiņas praktiski veselas brīvprātīgas personas, pierādīja, ka cimetidīns, kas tika lietots pa 400 mg divas reizes dienā, palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) par 50 % un Cmax par 81 %. Tādejādi, vienlaikus nozīmējot katjonus saturošas zāles, kas tiek izvadītas nieru kanāliņu sekrēcijas procesā , ir stingri jākontrolē glikēmija, un, izmainot diabēta ārstēšanu, jāapsver devas pielāgošana ieteicamo devu robežās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Glubrava sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Ja paciente plāno grūtniecību, ārstēšana ar Glubrava jāpārtrauc.

Grūtniecība

Pioglitazons

Dati par pioglitazona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pioglitazona pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais riks cilvēkam nav zināms.

Metformīns

Dati par metformīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda teratogēnus efektus vai neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Glubrava grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Ja grūtniecība ir iestājusies, ārstēšana ar Glubrava jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pioglitazons izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par piogliatzona un metformīna izdalīšanos žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Glubrava ir kontrindicēts zīdīšanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota pioglitazona ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

Metformīns neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti, pat pielietojot devu 600 mg/kg dienā, kas, salīdzinot ķermeņa virsmas laukumu, aptuveni trīs reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Glubrava neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Tika veikti klīniskie pētījumi ar Glubrava tabletēm un pioglitazona un metformīna vienlaikus lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tika pierādīta arī Glubrava bioekvivalence ar vienlaikus lietotu pioglitazonu un metformīnu (skatīt 5.2 apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu, var būt sāpes vēderā, caureja, ēstgribas zudums, slikta dūša un vemšana – šīs blakusparādības vērojamas ļoti bieži, bet parasti vairumā gadījumu pāriet spontāni. Laktacidoze, kas ir nopietna blakusparādība, iespējama ļoti reti (< 1/10 000) (skatīt 4.4. apakšpunktu), un citas blakusparādības kā kaulu lūzumi, ķermeņa masas palielināšanās un tūska iespējamas biežāk (≥ 1/100 to < 1/10) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas dubultmaskētos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtā sastopamības biežuma. Sastopamības biežums noteikts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma un tad nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamā

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

blakusparādība

Pioglitazons

 

Metformīns

 

Glubrava

Infekcijas un

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

bieži

 

 

 

bieži

infekcija

 

 

 

 

 

sinusīts

retāk

 

 

 

retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

 

 

 

 

un neprecizēti audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

urīnpūšļa vēzis

retāk

 

 

 

retāk

Asins un limfātiskās

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

bieži

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

paaugstināta jutība un

nav zināmi

 

 

 

nav zināmi

alerģiskas reakcijas1

 

 

 

 

 

Nevēlamā

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

blakusparādība

Pioglitazons

 

Metformīns

 

Glubrava

Vielmaiņas un uztures

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

samazināta B12

 

 

ļoti reti

 

ļoti reti

vitamīna absorbcija2

 

 

 

 

 

laktacidoze

 

 

ļoti reti

 

ļoti reti

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

hipoestēzija

bieži

 

 

 

bieži

bezmiegs

retāk

 

 

 

retāk

galvassāpes

 

 

 

 

bieži

garšas sajūtas

 

 

bieži

 

bieži

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

redzes traucējumi3

bieži

 

 

 

bieži

makulas tūska

nav zināmi

 

 

 

nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

 

traucējumi4

 

 

 

 

 

vēdersāpes

 

 

ļoti bieži

 

ļoti bieži

caureja

 

 

ļoti bieži

 

ļoti bieži

meteorisms

 

 

 

 

retāk

apetītes zudums

 

 

ļoti bieži

 

ļoti bieži

slikta dūša

 

 

ļoti bieži

 

ļoti bieži

vemšana

 

 

ļoti bieži

 

ļoti bieži

Aknu un/vai žults

 

 

 

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Hepatīts5

 

 

nav zināmi

 

nav zināmi

Ādas un zemādas

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

eritēma

 

 

ļoti reti

 

ļoti reti

nieze

 

 

ļoti reti

 

ļoti reti

nātrene

 

 

ļoti reti

 

ļoti reti

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

kaulu lūzumi6

bieži

 

 

 

bieži

artralģija

 

 

 

 

bieži

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

hematūrija

 

 

 

 

bieži

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

un krūts slimības

 

 

 

 

 

erektīlā disfunkcija

 

 

 

 

bieži

Vispārēji traucējumi

 

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Tūska7

 

 

 

 

bieži

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

ķermeņa masas

bieži

 

 

 

bieži

pieaugums8

 

 

 

 

 

alanīnaminotransferāzes

nav zināmi

 

 

 

nav zināmi

līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās9

 

 

 

 

 

Nevēlamā

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

blakusparādība

Pioglitazons

 

Metformīns

 

Glubrava

izmaiņas aknu

 

 

nav zināmi

 

nav zināmi

funkcionālajos testos5

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Ilgstoša metformīna lietošana bija saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos un ar tā līmeņa samazināšanos serumā. Ieteicams ņemt vērā šo etioloģisko faktoru, ja pacientam novēro megaloblastisku anēmiju.

3Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas.

4Kuņģa-zarnu trakta traucējumi visbiežāk parādās ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu pāriet spontāni.

5Atsevišķi ziņojumi: izmaiņas aknu funkcionālajos testos vai hepatīts, kas pāriet pēc metformīna lietošanas pārtraukšanas.

6Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu nevēlamo blakusparādību ziņojumiem randomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos vairāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 pacientiem ar salīdzināmu terapiju ārstētās grupās 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kuras lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6 %) nekā sievietēm, kuras lietoja salīdzināmu terapiju (1,7 %). Vīriešiem, kuri tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3 %), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5 %).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1 %) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5 %) sievietēm, kuras ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7 %), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1 %), netika novērota. Pēcreģistrācijas periodā novēroti kaulu lūzumi gan vīriešiem, gan sievietēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

7Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos tūska tika reģistrēta 6,3 % pacientu, kurus ārstēja ar pioglitazonu un metformīnu, savukārt, sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana metformīna terapijai tūsku izraisīja 2,2 % pacientu. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšanu nebija jāpārtrauc.

8Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2 – 3 kg gada laikā. Kombinētos pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,5 kg gada laikā.

9Ar pioglitazonu veiktos klīniskos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu pazeminājās vidējais aknu enzīmu līmenis.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Iznākuma pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu nekā lietojot placebo, kad tos pievienoja terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns. . Tomēr tas neveicināja mirstības pieaugumu šajā pētījumā. Šajā pētījumā pacientiem, kas saņem pioglitazonu un insulīnu, lielāka pacientu ar sirds mazspēju procentuālā attiecība tika novērota

pacientiem ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem (9,7% salīdzinot ar 4,0%). Pacientiem, kas lieto insulīnu bez pioglitazona, sirds mazspējas biežums bija 8,2% ≥ 65 gadus veciem pacientiem, salīdzinot ar 4,0% pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem. Par sirds mazspēju ziņots pioglitazona plašas lietošanas laikā, un biežāk, ja pioglitazons tika lietots kombinācijā ar insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dati par Glubrava pārdozēšanu nav pieejami.

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Metformīna izteikta pārdozēšana (vai vienlaikus pastāvošs laktacidozes risks) var izraisīt laktacidozi, kas ir neatliekams medicīnisks stāvoklis un jāārstē slimnīcā.

Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, kombinēts perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis, ATĶ kods: A10BD05.

Glubrava sastāvā ir kombinētas divas aktīvās vielas ar antihiperglikēmisku iedarbību, kurām ir papildinošs iedarbības mehānisms, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: pioglitazons – tiazolidīndionu grupas līdzeklis, un metformīna hidrohlorīds – biguanīdu grupas līdzeklis. Tiazolidīndioni galvenokārt iedarbojas, samazinot insulīnrezistenci, bet biguanīdi galvenokārt darbojas, samazinot endogēno glikozes produkciju aknās.

Pioglitazona un metformīna kombinācija

Nejaušinātā, dubultmaskētā, paralēlo grupu pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar vidējo sākotnējo HbA1c 9,5 % tika pētīta fiksēta pioglitazona 15 mg/metformīna 850 mg devas kombinācija tabletē, lietojot divas reizes dienā (N = 201); pioglitazona 15 mg deva divas reizes dienā (N = 189) un metformīna 850 mg deva divas reizes dienā (N = 210). 12 nedēļas pirms sākumstāvokļa mērījumu veikšanas tika pārtraukta iepriekšējā pretdiabēta zāļu lietošana. Pēc 24 ārstēšanas nedēļām, primārais mērķa parametrs – vidējā aritmētiskā HbA1c izmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli kombinācijas grupā bija -1,83 %; pioglitazona grupā -0,96 % (p < 0,0001) un -0,99 % metformīna grupā (p < 0,0001).

Šajā pētījumā konstatētās drošuma īpašības atspoguļo atsevišķo produktu zināmās nevēlamās blakusparādības un neliecina par jebkādām jaunām drošuma problēmām.

Pioglitazons

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences mazināšanu pret insulīnu. Pioglitazons darbojas, aktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoru aktivētos gamma receptorus), tādējādi palielinot aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu dzīvniekiem. Pierādīts, ka

ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina perifērisko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālās glikēmijas kontrole. Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0 % pēc pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplan-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole (izteikta kā HbA1c < 8,0 %) saglabājās 69 % ar pioglitazonu ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar 50 % pacientu, kas saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja pioglitazonu un gliklazīdu,

pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā vidējā HbA1c pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējiem raksturlielumiem, pēc viena gada abās ārstēšanas grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās biežums otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz

12 mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1c samazinājās vidēji par 0,45 %, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu. Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina par šīs iedarbības saglabāšanos.

Vienu gadu ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, kā arī neliela, taču statistiski nenozīmīga, ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanās. Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

Kardiovaskulāro iznākumu rezultātu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā papildus esošai pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjektu vidējais vecums bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacientu saņēma insulīnu kombinācijā ar metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītos pētījumā, pacientam bija jābūt vienam vai vairākiem sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārais sindroms, koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija miokarda infarkts anamnēzē, un apmēram 20 % bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija vismaz divi no kardiovaskulārajiem kritērijiem anamnēzē. Gandrīz visi subjekti (95 %) saņēma kardiovaskulāros līdzekļus (beta blokatori, AKE inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāti, diurētiski līdzekļi, aspirīns, statīni, fibrāti).

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķa kritērijs, kas bija apkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas, koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājas revaskularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas saistībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās tūskas, ķermeņa masas pieauguma un sirds mazspējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Metformīns

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku darbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju, tādēļ neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var iedarboties ar triju mehānismu palīdzību:

-samazinot glikozes producēšanu aknās, kavējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi

-muskuļos mēreni palielinot insulīna jutību, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un utilizāciju

-aizkavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina specifisko glikozes transportētāju membrānā (GLUT-1 un GLUT-4) transportēšanas spēju.

Cilvēka organismā metformīns, neatkarīgi no tā iedarbības uz glikēmiju, labvēlīgi ietekmē lipīdu metabolismu. Tas ir konstatēts, lietojot terapeitiskas devas kontrolētos vidēja ilguma un ilgstošos klīniskos pētījumos: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Prospektīvā randomizētā (UKPDS) pētījumā tika pierādīta intensīvas asins glikozes līmeņa kontroles ilglaicīga labvēlīga ietekme 2. tipa diabēta slimniekiem. Analizējot rezultātus par pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kuri tika ārstēti ar metformīnu pēc neveiksmīgas terapijas ar diētu vien, tika konstatēts:

-jebkuru ar diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska ievērojama samazināšanās metformīna grupā (29,8 gadījumi/1000 pacientgadiem) salīdzinājumā ar diētu vien

(43,3 gadījumi/1000 pacientgadiem), p = 0,0023, un salīdzinājumā ar kombinētās sulfonilurīnvielas terapijas un insulīna monoterapijas grupām,

(40,1 gadījumi/1000 pacientgadiem), p = 0,0034;

-ar diabētu saistītās mirstības absolūtā riska izteikta samazināšanās: metformīns –

7,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, salīdzinot ar diētu vien – 12,7 gadījumi/1000 pacientgadiem, p = 0,017;

-vispārējās mirstības absolūtā riska izteikta samazināšanās: metformīns –

13,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, salīdzinot ar diētu vien – 20,6 gadījumi/1000 pacientgadiem (p = 0,011), un salīdzinājumā ar kombinētās sulfonilurīnvielas terapijas un insulīna monoterapijas grupām – 18,9 gadījumi/1000 pacientgadiem (p = 0,021);

-miokarda infarkta absolūtā riska izteikta samazināšanās: metformīns –

11 gadījumi/1000 pacientgadiem, salīdzinot ar diētu vien – 18 gadījumi/1000 pacientgadiem (p = 0,01).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Glubrava visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Glubrava

Bioekvivalences pētījumi ar brīvprātīgiem veseliem cilvēkiem pierādījuši Glubrava bioekvivalenci attiecībā pret pioglitazona un metformīna lietošanu atsevišķās tabletēs.

Uzturam nebija ietekmes uz pioglitazona sistēmisko iedarbību (AUC) un maksimālo koncentrāciju (Cmax), nozīmējot Glubrava veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, lietojot metformīnu, paēdušam cilvēkam AUC un Cmax bija mazāki (13 % pioglitazonam un 28 % metformīnam). Tmax bija aizkavēts apmēram par 1,9 stundām pioglitazonam un par 0,8 stundām metformīnam.

Sekojošais izklāstījums atspoguļo Glubrava atsevišķo aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.

Pioglitazons

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un neizmainīta pioglitazona maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc lietošanas. Koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli, lietojot 2-60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4-7 zāļu lietošanas dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savienojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80 %.

Izkliede

Aprēķinātais izkliedes tilpums cilvēkam ir 0,25 l/kg.

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99 %).

Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P450 2C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvais elements tika konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55 %) un mazākā daudzumā urīnā (45 %). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5-6 h, un tā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16-23 h.

Linearitāte/nelinearitāte

Vienas devas pētījumi terapeitiskās devas diapazonā uzrādīja farmakokinētisko linearitāti.

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem un jauniem cilvēkiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pioglitazona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, bet zāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pioglitazona kopējā koncentrācija plazmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski samazinās patiesais klīrenss vienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc perorālas metformīna devas tmax tiek sasniegts 2,5 stundās. Metformīna 500 mg tabletes absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem ir apmēram 50-60 %. Pēc perorālas lietošanas neabsorbētā daļa, kas tika konstatēta fēcēs, bija 20-30 %.

Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Tiek pieņemts, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika nav lineāra. Lietojot metformīna parastās devas un devu shēmas, līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta 24–48 stundu laikā un parasti bija mazāka par 1 μg/ml. Kontrolētos klīniskos pētījumos metformīna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) nepārsniedza 4 μg/ml, pat lietojot maksimālās devas.

Uzturs samazina metformīna uzsūkšanās apjomu un nedaudz aizkavē to. Pēc 850 mg devas lietošanas tika konstatēta par 40 % mazāka maksimālā koncentrācija plazmā, par 25 % mazāks AUC un par

35 min ilgāks laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā. Šīs samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir niecīga. Metformīns izplatās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir mazāka nekā maksimālā koncentrācija plazmā un tiek sasniegta apmēram vienā un tajā pašā laikā. Iespējams, ka sarkanās asins šūnas ir izplatīšanās sekundārā vieta. Vidējais Vd ir 63–276 l robežās.

Biotransformācija

Metformīns tiek izvadīts neizmainītā veidā ar urīnu. Cilvēka organismā nav identificēti metabolīti.

Eliminācija

Metformīna nieru klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina, ka metformīns tiek eliminēts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas procesos. Pēc perorālas devas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 6,5 stundas. Ja nieru darbība ir pavājināta, renālais klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīna klīrensam, un tādējādi pagarinās eliminācijas pusperiods, izraisot metformīna līmeņa paaugstināšanos plazmā.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc iekšķīgas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātinoša un pilnīga. Tiek uzskatīts, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ar kombinēto preparātu Glubrava nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem. Sekojošie dati ir konstatēti pētījumos, kas tika veikti atsevišķi ar pioglitazonu vai metformīnu.

Pioglitazons

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju, anēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot pioglitazonu, konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību.

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes pētījumos. Palielinātu urīnpūšļa epitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem) sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Tumorogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par metformīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Vides riska novērtējums (VRN)

Nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Kroskarmelozes nātrijs

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 8000

Talks

Titāna dioksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri: iepakojumā pa 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 un 180 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2007. 11. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 17. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas