Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Zāļu apraksts - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGlybera
ATĶ kodsC10 AX10
Vielaalipogene tiparvovec
RažotājsuniQure biopharma B.V.  

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Glybera 3 × 1012 genoma kopiju/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

2.1.Vispārējs apraksts

Alipogēna tiparvovecs (alipogene tiparvovec) vektorā satur cilvēka lipoproteīnu lipāzes (LPL) gēna

variantu LPLS447X. Vektors ietver proteīna apvalku, kas atvasināts no adeno asociētā vīrusa serotipa 1 (AAV1), citomegālijas vīrusa (CMV) promoteru, murkšķa hepatīta vīrusa pēctranskripcijas regulācijas elementu un no AAV2 atvasinātus apvērstus terminālos atkārtojumus. Alipogēna tiparvovecu ražo, izmantojot insektu šūnas un rekombinantu bakulovīrusa tehnoloģiju.

2.2.Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

Katrs alipogēna tiparvoveca flakons satur 1 ml ekstrahējama šķīduma, kurš satur 3 × 1012 genoma kopiju (gk).

Katrs pacientam speciāli paredzētais iepakojums satur pietiekamu daudzumu flakonu, lai katra pacienta deva veidotu 1 × 1012 LPLS447X gk/kg ķermeņa masas.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur no 47,5 mg nātrija katrā ievadīšanas reizē 27 injekcijas vietās līdz 105,6 mg nātrija katrā ievadīšanas reizē 60 injekcijas vietās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs līdz viegli lāsmojošs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Glybera ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem, kuriem diagnosticēts ģimenē pārmantots lipoproteīnu lipāzes deficīts (LPLD) un kuriem, neskatoties uz tauku ierobežojumu diētā, radušās smagas vai vairākkārtējas pankreatīta lēkmes. LPLD diagnoze ir jāapstiprina, veicot ģenētiskas pārbaudes. Indikācija attiecas tikai uz pacientiem, kuriem LPL proteīns ir nosakāmā līmenī (skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Glybera jālieto tikai tādā gadījumā, ja LPLD diagnoze apstiprināta ar atbilstošām ģenētiskajām pārbaudēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Glybera terapija jāordinē un jāvada ārsta uzraudzībā, kurš ir kompetents LPLD pacientu ārstēšanā un gēnu terapijas pielietošanā, pilnā apmērā apspriežoties ar pacientu. Glybera ievadīšanas laikā vienmēr jābūt viegli pieejamai atbilstošai medicīniskajai palīdzībai un uzraudzībai gadījumiem, ja pēc zāļu lietošanas rodas anafilaktiskas reakcijas.

Devas

Glybera ievadīšanas kopējā maksimālā deva ir 1 × 1012 gk/kg ķermeņa masas.

Glybera ir apstiprināts lietošanai tikai vienam terapijas kursam. Nav pieejami dati par atkārtotu Glybera ievadīšanu, tādēļ Glybera nedrīkst ievadīt atkārtoti.

Glybera ievada vienu reizi intramuskulāru injekciju sērijas veidā kājās. Deva injekcijas vietā ir

1,5 × 1012 gk vai 0,5 ml injekciju šķīduma. Katrā injekcijas vietā jāizmanto viena 1 ml šļirce ar skaidriem 0,5 ml tilpuma marķējumiem. Ievadīšanas daudzums vienā injekcijas vietā nedrīkst pārsniegt 0,5 ml. Šļirces nedrīkst izmantot vairāk par vienu reizi.

Ārstēšana ir jānovēro, nosakot neitralizējošo antivielu un T-šūnu reakciju uz AAV1 un LPLS447X un T-šūnu reakciju salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un arī 6 un 12 mēnešus pēc terapijas.

Lai aprēķinātu flakonu skaitu, pacienta ķermeņa masu nosaka, noapaļojot līdz nākamam veselam kilogramam. Pacienta ķermeņa masu jādala ar 3, un jānoapaļo līdz nākamam veselam skaitlim. Tas ir ievadāmo flakonu skaits.

Lai aprēķinātu injekciju vietu un šļirču skaitu, pacienta ķermeņa masu nosaka, noapaļojot līdz nākamam veselam kilogramam. Pacienta ķermeņa masu jādala ar 3, tad šis skaitlis, nenoapaļojot to, jāpareizina ar 2 un jānoapaļo līdz nākamam veselam skaitlim. Šis skaitlis norāda injekcijas vietas un kopējo nepieciešamo šļirču (katra uzpildīta ar 0,5 ml) skaitu pacienta ārstēšanai.

Turpmāk ievietotajā tabulā norādīts tipisku devu plānojums, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu:

Ķermeņa masa

Flakonu skaits (1ml)

1 ml šļirču (katra

Injekcijas vietu skaits

 

 

uzpildīta ar 0,5 ml)

 

 

 

skaits

 

Trīs dienas pirms un 12 nedēļas pēc Glybera ievadīšanas ir jāveic terapija ar imūnsupresīviem līdzekļiem; ir ieteicams lietot ciklosporīnu (3 mg/kg/dienā) un mikofenolāta mofetilu (2 x 1 g/dienā). Turklāt pusstundu pirms Glybera injicēšanas intravenozi bolus veidā jāievada metilprednizolona 1 mg/kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Pieejami ierobežoti dati par Glybera lietošanu gados vecākiem pacientiem. Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Var būt nepieciešams pielāgot imūnsupresantu devu.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Ir ierobežota pieredze par Glybera lietošanu pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Glybera devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ievadīšanas veids

Lietojot intramuskulāras injekcijas, pacients saņems vairākas injekcijas pa 0,5 ml (katrā šļircē viena injekcija) gan augšstilbu, gan apakšstilbu muskuļos, ievērojot aseptiskus nosacījumus, piemēram, lietojot jodu.

Pirms intramuskulāras ievadīšanas ir ieteicams veikt spinālu vai reģionālu anestēziju nepieciešamo injekciju skaita dēļ. Ja pastāv šādas procedūras kontrindikācijas, tās vietā ir ieteicams izmantot dziļu sedāciju.

Glybera nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai nodrošinātu, ka injekcijas tiek izdarītas intramuskulāri, tās ir ieteicams veikt ultraskaņas vai elektrofizioloģiskas ierīces kontrolē.

Norādījumi par lietošanu, rīkošanos un likvidēšanu ir sniegti 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo(-ajām) vielu(-ām) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām Glybera palīgvielām.

Imūndeficīta stāvoklis

Ņemot vērā nepieciešamo lielo intramuskulāro injekciju skaitu, nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem ir palielināts asiņošanas risks (piemēram, trombocitopēnija) un

muskuļu slimība (piemēram, miozīts).

Glybera injekciju veikšanas laikā, vismaz vienu nedēļu pirms injekciju veikšanas un vienu dienu pēc injekcijas nedrīkst vienlaicīgi lietot antikoagulantus vai citus antitrombotiskus zāļu līdzekļus.

Perorālu kontracepcijas līdzekļu lietošana (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šīs zāles satur ģenētiski modificētus organismus. Jāievēro vietējie bioloģiskie drošuma noteikumi, kuri ir attiecināmi uz šādiem produktiem (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Glybera drīkst ievadīt tikai pacientiem ar LPL proteīna masu vismaz 5% apmērā no normālā līmeņa. LPL proteīnu masa jānosaka ar ELISA vai līdzvērtīgām metodēm. LPL proteīna masa jānovērtē pacienta asins paraugā, salīdzinot to ar kontroles paraugu, kas iegūts no veseliem brīvprātīgajiem.

Diēta

Ārstēšana ar Glybera nenovērš akūta pankreatīta lēkmes. Pacientiem ir ieteicams turpināt savas diētas ar zemu tauku saturu ievērošanu un atturēties no alkohola lietošanas.

Diabēta pacienti

Par diabēta pacientiem ir pieejami ierobežoti dati. Cukura diabēts ir bieži novērojams pacientiem, kuriem konstatē vissmagākos LPLD simptomus. Ārstam ir rūpīgi jāapsver tādu diabēta pacientu ārstēšanas iespēja, kuriem ir LPLD.

Imūnsupresīvie līdzekļi (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Tieši pirms imūnsupresantu terapijas uzsākšanas un pirms Glybera injicēšanas jāpārbauda, vai pacientam nav jebkāda veida aktīvas infekcijas simptomu, un šādas infekcijas gadījumā terapijas uzsākšana jāatliek, līdz pacients izveseļojies.

Trombemboliski notikumi

LPLD ir saistīts ar hiperviskozitātes/hiperkoagulācijas stāvokli. Spinālā anestēzija un lielais intramuskulāro injekciju skaits vēl vairāk var palielināt (tromb)embolijas rašanās risku, ievadot Glybera, un tuvākajā laikā pēc ievadīšanas. Pirms Glybera ievadīšanas ir ieteicams novērtēt katra atsevišķā pacienta risku raksturojošos rādītājus. Ievērojiet vietējās un starptautiskās profilakses vadlīnijas (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Šūnu un audu nodošana

Ārstētie pacienti nedrīkst nodot pārliešanai asinis, orgānus, audus un šūnas transplantācijai. Šī informācija ir ietverta arī Glybera pacienta brīdinājumu kartē.

Kreatīnkināze serumā

Glybera lietotājiem var rasties kreatīnkināzes aktivitātes palielināšanās serumā, kuru var novērot apmēram 2 nedēļas pēc lietošanas, un tā sasniedz maksimumu apmēram 8. nedēļā, bet 26. nedēļā atgriežas sākotnējā līmenī. Vienam pacientam saistībā ar kreatīnkināzes aktivitātes palielināšanos serumā attīstījās mioglobinūrija.

Muskuļu biopsijās, kuras ieguva līdz 52 nedēļām pēc Glybera lietošanas, novēroja limfocītu un makrofāgu infiltrātus. Ilgtermiņa sekas šai šūnu infiltrācijai nav zināmas.

Nātrija saturs un kālija saturs

Šīs zāles satur no 47,5 mg nātrija katrā ievadīšanas reizē 27 injekcijas vietās līdz 105,6 mg nātrija katrā ievadīšanas reizē 60 injekcijas vietās. Tas jāņem vērā, ievadot pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol kālija (39 mg) katrā ievadīšanas reizē 27-60 injekcijas vietās; t.i. būtībā tās ir „kāliju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti citi preklīniski un klīniski mijiedarbības pētījumi ka tikai ar mikofenolāta mofetilu un ciklosporīnu.

Laikā, kad veic Glybera injekcijas, nedrīkst vienlaicīgi lietot antikoagulantus vai citus antitrombotiskus zāļu līdzekļus. Pirms Glybera ievadīšanas jāuzsāk asiņošanas rādītāju koriģēšana. Antitrombotiskus zāļu līdzekļus vai citus antikoagulantus nedrīkst lietot vismaz vienu nedēļu pirms injekcijām kājās un vienu dienu pēc injicēšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

LPLD pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu) perorālu kontracepcijas līdzekļu lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt pamatslimības paasināšanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka vismaz 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (9 mēnešus pēc imūnsistēmu nomācošu līdzekļu lietošanas beigšanas) izmantot drošas kontracepcijas barjermetodes, kas atbilst imūnsistēmu nomācošu līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Tāpēc tiek ieteiktta kontracepcijas barjermetožu lietošana vismaz 12 mēnešus pēc Glybera ievadīšanas.

LPLD pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu) perorālu kontracepcijas līdzekļu lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt pamatslimības paasināšanos.

Vīriešu kārtas pacientiem, ieskaitot pacientus, kuriem veikta vazektomija, vismaz 12 mēnešus pēc Glybera ievadīšanas ir ieteicams izmantot barjermetodi.

Grūtniecība

Ir pieejami ļoti ierobežoti dati par Glybera lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību vai embrija/augļa attīstību, ko izraisījusi Glybera (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Glybera nedrīkst lietot grūtniecēm, tas pieļaujams vienīgi gadījumos, kad iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Glybera izdalās cilvēka pienā. Glybera nedrīkst lietot sievietēm krūts barošanas periodā, ja viņas turpina barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Klīniskie dati par Glybera ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav izvērtēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Glybera nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus; pēc Glybera ievadīšanas bieži tika novērots reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kas izjūt reiboņus, tiek ieteikts nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk, ir sāpes ekstremitātēs, kas radās apmēram vienai trešdaļai pacientu. Vienam pacientam diagnosticēta plaušu embolija 7 nedēļas pēc terapijas. Ņemot vērā mazo pacientu populāciju un pacientu skaitu grupā, konstatētās nevēlamās blakusparādības un nopietnās nevēlamās reakcijas nesniedz pilnīgu priekšstatu par šādu notikumu raksturu un to rašanās biežumu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas, izmantojot MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1 000 līdz

<1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas nopietnības samazināšanās secībā.

Orgānu sistēma pēc

Ļoti bieži

Bieži

MedDRA klasifikācijas

 

 

Vielmaiņu un uztures

 

Samazināta apetīte

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Dedzināšanas sajūta, reibonis, tirpas, sajūta, ka

 

 

radīsies samaņas zudums

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Ar fizisku slodzi saistīta dispnoja, plaušu

traucējumi, krūšu kurvja un

 

embolija

videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Sāpes vēderā, slikta dūša, aizcietējumi

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Apmatojuma patoloģiska augšana,

bojājumi

 

plaukstu-

 

 

pēdu eritrodizestēzijas sindroms, izsitumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Sāpes

Artrīts, diskomforta sajūta locekļos, muskuļu

saistaudu sistēmas bojājumi

ekstremitātēs

spazmas, muskuļu sasprindzinājums, skeleta

 

 

muskuļu stīvums, mialģija, muskuļu sāpes,

 

 

kakla sāpes, smaguma sajūta, akūts miozīts un

 

 

hronisks miozīts

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nespēks,

Drebuļi, sāpes injekcijas vietā, perifērā tūska,

reakcijas ievadīšanas vietā

hipertermija

drudzis

 

 

 

Izmeklējumi

Kreatīnkinā

 

 

zes

 

 

aktivitātes

 

 

palielināšan

 

 

ās serumā

 

Traumas, saindēšanās un ar

Kontūzija

Diskomforts injekcijas vietā, tūska injekcijas

manipulācijām saistītas

 

vietā, nieze injekcijas vietā

komplikācijas

 

 

Imunogenitāte

Neskatoties uz imūnsupresantu lietošanu, novēroja imūnas atbildes reakcijas.

Ar Glybera veiktajos klīniskajos pētījumos antivielas pret ar adenovīrusu saistītā vīrusa (AAV) proteīna apvalku pirms ārstēšanas bija 18 no 27 pacientiem, pēc Glybera ievadīšanas visiem pacientiem antivielas vai nu radās, vai arī palielinājās to daudzums. Antivielu atbildes reakcijas klīniskais nozīmīgums nav zināms (skatīt 4.2. apakšpunktu par atkārtotu ievadīšanu).

Netika izmantota neitralizējoša pārbaude.

Apmēram pusei pacientu tika konstatēta T šūnu atbildes reakcija pret AAV, tā parādījās tikai pēc terapijas. Nevienam pacientam nekonstatēja T šūnu atbildes reakciju uz LPL.

Izņemot drudža (39,9 °C) gadījumu pētījumā CT-AMT-011-01, kas pārgāja dienas laikā, nekādas

ar Glybera vai imūnsupresantu lietošanu saistītas nopietnas un nevēlamas reakcijas netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Preklīniskajos pētījumos, izmantojot devas, kas desmit reizes pārsniedza ieteicamo devu (1

× 1013 gk/kg), neradās nevēlamas sistēmiskas pazīmes vai simptomi. Pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams izmantot simptomātisku un uzturošu terapiju pēc ārstējošā ārsta ieskatiem par šo pasākumu nepieciešamību.

Ja kļūdas dēļ vienā injekcijas vietā ievada divas lokālas devas, varētu rasties spēcīgāka lokāla reakcija, piemēram, zilums vai pastiprināta jutība.

Lokālu sāpju vai jutības mazināšanai var izmantot simptomātisku terapiju, piemēram, lokāli vai sistēmiski lietot sāpes mazinošus līdzekļus.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus modificējoši līdzekļi, citi lipīdus modificējoši līdzekļi, ATĶ kods: C10AX10.

Darbības mehānisms

Glybera satur cilvēka LPL gēna variantu LPLS447X ar adenovīrusu saistītā vīrusa serotipa 1 (AAV1) vektorā, kas paredzēts mērķēšanai uz muskuli. Glybera injicē vienas injekciju sērijas veidā apakšējo ekstremitāšu muskuļos, kur to uzņem miocīti. Vektora elementi tika izraudzīti

tādējādi, ka LPLS447X gēna ekspresija tiek stimulēta, līdz iesaistot šūnas sintēzes mašinēriju, un

miocīti rada transgēna LPLS447X proteīna produktu bez vektora palīdzības, paši veicot savu reproducēšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lipoproteīnu lipāze ir galvenais un pirmais lipoproteīnu metabolismā iesaistītais enzīms pēc tauku uzņemšanas ar uzturu. Klīniskajos pētījumos novērota pārejoša triglicerīdu samazināšanās līdz pat 12 nedēļām atsevišķiem pacientiem. Turklāt Glybera ļauj LPL proteīna ekspresiju muskulī, kur tika ievadīta injekcija, un uz to norāda hilomikronu (CM) metabolisma uzlabošanās pēc ēšanas, kas novērota nelielai pacientu grupai.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Glybera klīniskā efektivitāte un drošums tika izvērtēts trijos klīniskajos intervences pētījumos ar

AAV1-LPLS447X pacientiem ar LPLD.

Pirms diviem no šiem klīniskajiem pētījumiem tika veikti prospektīvi novērošanas pētījumi, lai izvērtētu triglicerīdu (TG) līmeni tukšā dūšā un LPLD simptomus un pazīmes pacientiem, kuri lietoja zema tauku satura diētu. Strikta ierobežota tauku satura diētas ievērošana radīja grūtības.

Glybera klīniskajos pētījumos tika izmantota standarta ģenētiskā analīze (sekvencēšana). Diagnozes apstiprināšanai jāizmanto atbilstošs tests ar CE marķējumu vai jāveic pilnīga gēnu sekvencēšana.

Klīniskais pētījums CT-AMT-010-01

8 LPLD pacientiem AAV1-LPLS447X tika ievadīts 12 nedēļu ilgā atklātā pētījumā, palielinot devas (no

1 × 1011 gk līdz 3 × 1011 gk uz kg ķermeņa masas i/m). Neradās ar zālēm saistīti nevēlami notikumi, un nenovēroja devas ierobežojošu toksicitāti. Pusei pacientu konstatēja T šūnu atbildes reakciju pret vektoru. Salīdzinot ar rādītājiem pirms zāļu ievadīšanas, visiem pacientiem tika reģistrēta pārejoša un atšķirīga vidējā triglicerīdu līmeņa pazemināšanās.

Klīniskais pētījums CT-AMT-011-01

Šī atklātā devas palielināšanas pētījuma mērķis bija novērtēt drošuma profilu un pazeminātos plazmas triglicerīdu (TG) līmeņus 12 nedēļas pēc Glybera ievadīšanas 14 LPLD pacientiem. Visi

pacienti kontrolēti ievēroja ierobežota tauku satura diētu 12 nedēļu ilgajā galvenā pētījuma periodā. Pirmie 2 pacienti, kas piedalījās pētījumā, saņēma devu 3 x 1011 gk/kg, nākamie 4 pacienti saņēma

devu 3 x 1011 gk/kg ar imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem (iekšķīgi – ciklosporīnu un iekšķīgi - mikofenolāta mofetilu, sākot ar dienu pēc Glybera ievadīšanas, līdz 12. nedēļai) un vēl 8 pacienti

saņēma devu 1 x 1012gk/kg ar imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem. Apmēram pusei pacientu tika konstatēta T šūnu atbildes reakcija bez klīniskām sekām. Pamatojoties uz triglicerīdu rādītāju

datiem, visoptimālākā šķiet 1 × 1012 gk/kg deva.

Klīniskais pētījums CT-AMT-011-02

Šis ir atklāts pētījums ar alipogēna tiparvovecu, ievadot to noteiktās devās 1 x 1012 gk/ kg ķermeņa masas vienu reizi intramuskulāru injekciju sērijas veidā. Pētījumā tika iekļauti pieci kritērijiem atbilstoši pacienti, kuri visi saņēma alipogēna tiparvovecu. Pacienti saņēma arī iekšķīgu ciklosporīna dienas devu 3 mg/kg/dienā un mikofenolāta mofetilu 2 g/dienā, sākot ar trīs dienām pirms alipogēna titarpoveca ievadīšanas līdz pat 12. nedēļai. 30 minūtes pirms alipogēna titarpoveca ievadīšanas pacienti saņēma vienreizēju intravenozu metilprednizolona (1 mg/kg ķermeņa masas) bolus devu.Vienam pacientam 7 nedēļas pēc terapijas tika diagnosticēta plaušu embolija.

Atsevišķiem pacientiem varēja novērot pārejošu triglicerīdu līmeņa pazemināšanos līdz pat 12 nedēļām. Pēc šī laika triglicerīdu līmenis atgriezās sākuma robežās. 5/5 pacientu līdz pat 14. nedēļai konstatēja skaidri izteiktu HM metabolisma uzlabošanos pēc ēšanas, un 3/3 pacientu to novēroja līdz 52. nedēļai.

Visi intervences pētījumi tika turpināti kā ilgstoša apsekošanas izpēte. CT-AMT-010-01 iesaistītie pacienti tika novēroti līdz pat 5 gadiem (n=6) pēc zāļu ievadīšanas, CT-AMT-011-01 pētījuma pacienti – līdz 5 gadiem (n=13), bet CT-AMT-011-02 pacienti – līdz 1 gadam (n=3).

Muskuļu biopsija, kuru veica līdz pus gadam pēc zāļu ievadīšanas parādīja LPL gēna ekspresiju ilgstošā laika posmā, kā arī bioloģiski aktīvu LPL proteīnu.

Klīniskais pētījums CT-AMT-11-03

Pētījums CT-AMT-011-03 bija kombinēts retrospektīvs un prospektīvs pētījums par pacientiem, kuri bija piedalījušies pētījumos CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT- AMT-11-02.

Novērošanas periodā līdz 3 gadiem pēc terapijas tika novērota pankreatīta gadījumu un nopietnības samazināšanās tendence 12 pacientiem, kam dzīves laikā bija bijušas vairākas lēkmes.

Klīniskais pētījums CT-AMT-11-05

Turpmāka pacientu novērošana, kuri piedalījās pētījumā CT-AMT-11-03 (līdz vidēji 5,8 gadus pēc Glybera iedarbības), ir uzrādījusi samazinājumu slimnīcā uzturēšanās laikā par 1 dienu uz vienu pacientu gadā, salīdzinot ar to pašu laika periodu pirms iedarbības.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Glybera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par lipoproteīnu lipāzes deficīta terapiju (informāciju par lietošanu pediatrijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ir sagaidāms, ka Glybera noārdīšanu veiks endogēnais proteīns ar DNS katabolisko ceļu iesaisti.

Neklīniska bioizkliede

Pēc Glybera intramuskulāras ievadīšanas pelēm vektora DNS tika īslaicīgi konstatēts asinsritē. Astoņas dienas pēc ievadīšanas augsts vektora DNS sekvences līmenis tika konstatēts muskulī, kurā veica injekciju, un reģionālos limfmezglos kur notika limfas drenāža. Visaugstākais vektora DNS kopiju skaits, neskaitot injekcijas vietu, tika noteikts aknās un asinīs. Vismazākais kopiju skaits tika konstatēts smadzenēs, plaušās, sirdī un neinjicēto muskuļu grupās. Dzimumdziedzeros un reproduktīvajos orgānos vektora DNS kopijas tika konstatētas zemā līmenī. Pēc tam pārpalikušais vektora DNS līmenis joprojām bija augsts muskulī, kurā veica injekciju, un cirkšņa limfmezglos, tajā pašā laikā pastāvīgi pazeminoties citos orgānos. Glybera vektora DNS līmenis, kas tika konstatēts dzimumdziedzeros, bija nosakāms, taču zemāks par līmeni citos orgānos, kas nebija mērķorgāni. Vienlaicīgā imūnsupresanu lietošana neietekmēja bioloģiskās izplatības rādītājus ne mazās, ne lielās devās pelēm. Bioloģiskās izplatības rādītāji bija ļoti līdzīgi citām pārbaudītajām sugām (kaķiem un trušiem).

Klīniskā farmakokinētika un izvadīšana

Izvadīšana tika izvērtēta klīniskajos pētījumos, savācot siekalas, urīnu un spermu. Pētījumā CT- AMT-011-02 tika ņemti arī izkārnījumu paraugi. Pēc Glybera ievadīšanas pētījuma dalībniekiem visaugstākā vektora DNS koncentrācija tika noteikta serumā ar izvadīšanas apjomu no vienas līdz divām reģistrācijas vienībām nedēļā.

Siekalās vektora DNS joprojām bija nosakāma līdz pat 12 nedēļām, urīnā - līdz 10 nedēļām, bet spermā -līdz pat 26 nedēļām. Divi no visiem pacientiem saņēma terapiju ar imūnsupresantiem 12 nedēļas. Pastāv teorētisks risks, ka vienlaicīga imūnsupresantu lietošana ir cēlonis ilgākai vīrusa DNS saglabāšanai serumā, kā arī ilgākai izplatīšanai ar siekalām, urīnu un spermu.

Augsts vektora DNS līmenis tika novērots līdz pat 12 mēnešiem pēc zāļu ievadīšanas Glybera mērķaudos, muskulī, kurā veica injekciju, bet to nenovēroja muskulī, kurā injekcija netika izdarīta.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās, piem., gados vecākiem pacientiem, nieru darbības traucējumu gadījumā, utt.

Glybera injicē tieši mērķorgānā, skeleta muskulī. Nav paredzams, ka Glybera klīnisko efektivitāti un drošumu ietekmē aknu un nieru darbība, citohroma P450 polimorfisms un vecums.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pēc injicēšanas Glybera bija laba panesamība visos ar dzīvniekiem veiktajos pētījumos, kuri noritēja bez īpašām klīniskām pazīmēm. Veicot histopatoloģisku pārbaudi pelēm, pēc klīniskās devas muskulī, kurā veica injekciju, novēroja lokālus šūnu infiltrātus, deģenerācijas un reģenerācijas pazīmes bez nekrozes. Šāda iedarbība bija atkarīga no devas, un pēc laika varēja konstatēt regresijas pazīmes. Kā bija gaidāms, visiem dzīvniekiem veidojās antivielas pret AAV proteīna apvalku.

Pēc terapijas, kuru lietoja četras nedēļas pirms pārošanās, pelēm nekonstatēja maternālu, fetālu vai attīstības toksicitāti. Lietojot terapiju mātītēm un tēviņiem pirms pārošanās, augļiem nevarēja konstatēt vektora DNS.

Kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Tomēr toksicitātes pētījumos audzēju skaita palielināšanās netika konstatēta. Lai gan pētījumos ar dzīvniekiem audzēju rašanās potenciālu pilnībā nav iespējams izvērtēt, pieejamie dati par toksicitāti nerada bažas par audzēju rašanās iespēju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Kālija hlorīds

Kālija dihidrogēnfosfāts Nātrija hlorīds

Saharoze

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Sasaldētiem flakoniem – 18 mēneši.

Pēc atkausēšanas zāles jāizmanto nekavējoties; ja tās neizmanto nekavējoties, flakoni jāuzglabā ledusskapī

temperatūrā 2ºC līdz 8ºC un jāsargā no gaismas, nepārsniedzot 8 stundas. Pēc atkausēšanas zāles atkārtoti sasaldēt nedrīkst.

Ja zāles neuzglabā ledusskapī, tās var uzglabāt šļircēs 8 stundas temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Flakonu uzglabāt un transportēt sasaldētu temperatūrā -25oC līdz -15oC.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai

1 ml šķīduma 2 ml flakonā (stikla) ar hlorbutila aizbāzni, kas apstrādāts ar silikonu, injekcijas uzgali un noraujamu plombu.

Katrs iepriekš izveidotais caurspīdīgais noslēgtais plastmasas iepakojums satur 2 vai 3 atsevišķus flakonus ar šķidrumu absorbējošu materiālu. Ārējā kastīte satur dažādu iepakojumu skaitu atkarībā no pacientam nepieciešamās devas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par sagatavošanu, rīkošanos un likvidēšanu

Skatiet vietējos bioloģiskās drošuma noteikumus, kas attiecināmi uz rīkošanos ar zālēm, kuras satur ģenētiski modificētus organismus, un šādu zāļu izmešanu.

Darba virsmas un materiāli, kuri bijuši iespējamā saskarē ar Glybera, jātīra ar piemērotu pretvīrusu dezinfekcijas līdzekli, kuram piemīt aktivitāte pret neapvalkotiem vīrusiem (hipohlorīts un hloru izdaloši līdzekļi) vismaz 10 minūtes.

Glybera sagatavošana ievadīšanai

Pēc Glybera ievadīšanai nepieciešamā daudzuma aprēķināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu) izņemiet atbilstošo skaitu vienreizējās lietošanas flakonu no saldētavas, lai atkausētu istabas

temperatūrā (15oC līdz 25oC) 30-45 minūtes pirms iepildīšanas šļircē.

Pēc atkausēšanas katrs flakons uzmanīgi jāapvērš divas reizes, lai nodrošinātu vienmērīgu sajaukšanos. Vizuāli jāpārbauda, vai flakonos nav daļiņas un mainījusies krāsa. Dzidrajā līdz viegli lāsmojošā un bezkrāsainajā šķīdumā nedrīkst būt saskatāmas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu bez redzamām daļiņām. Ja flakons izskatās bojāts, nesagatavojiet šļirces injicēšanai, un injicēšanas procedūra ir jāatliek un jāieplāno atkārtoti. Nekavējoties jāinformē reģistrācijas apliecības īpašnieks.

Glybera piegādā pacientam paredzētā iepakojumā, tādēļ tas saturēs precīzu skaitu flakonu, kuri nepieciešami pacientam, un šis skaits ir aprēķināts atbilstoši pacienta svaram.

Aprēķināto skaitu šļirču jāpiepilda no atkausētajiem flakoniem, un jānodrošina, lai tās būtu marķētas un ievietotas konteinerā, kas aizsargā no gaismas un ir piemērots pārvietošanai uz telpu, kurā pacientam tiks veiktas intramuskulāras injekcijas.

Lai izvairītos no jebkādu divreizējas zāļu atvilkšanas dēļ radušos aizbāžņa daļiņu injicēšanas, viena adata jāizmanto atvilkšanai no flakona (jāatstāj iedurta aizbāznī), un katrai šļircei ir jāizmanto atsevišķa adata.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/791/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums : 2012. gada 25. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas