Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glyxambi (empagliflozin / linagliptin) – Zāļu apraksts - A10BD19

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGlyxambi
ATĶ kodsA10BD19
Vielaempagliflozin / linagliptin
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 5 mg linagliptīna (linagliptinum).

Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 5 mg linagliptīna (linagliptinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Blāvi dzeltena, trīsstūrveidā izliekta apvalkotā tablete ar plakanām skaldnēm un slīpām malām. Tās vienā pusē ir iespiests uzņēmuma Boehringer Ingelheim simbols, bet otrā pusē ir iespiests “10/5” (tabletes izmēri – 8 mm katra mala).

Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Blāvi sārta, trīsstūrveidā izliekta apvalkotā tablete ar plakanām skaldnēm un slīpām malām. Tās vienā pusē ir iespiests uzņēmuma Boehringer Ingelheim simbols, bet otrā pusē ir iespiests “25/5” (tabletes izmēri – 8 mm katra mala).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zāles Glyxambi, kas ir empagliflozīna un linagliptīna fiksēta devu kombinācija, ir paredzētas 18 gadus vecu un vecāku pieaugušo, kuriem ir 2. tipa cukura diabēts, ārstēšanai:

lai uzlabotu glikēmijas kontroli gadījumos, kad metformīns un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājums apvienojumā ar vienu no Glyxambi monokomponentēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

ja jau tiek lietots empagliflozīns un linagliptīns atsevišķu tablešu veidā.

(Pieejamos datus par pētītajām kombinācijām skatīt 4.2., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir viena Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotā tablete (10 mg empagliflozīna un 5 mg linagliptīna) vienu reizi dienā.

Pacientiem, kuri panes šo sākuma devu un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole, devu var palielināt līdz vienai Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotajai tabletei (25 mg empagliflozīna un 5 mg linagliptīna) vienu reizi dienā.

Glyxambi lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku

(skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš ir lietojuši empagliflozīnu (devā 10 mg vai 25 mg dienā) un linagliptīnu (devā 5 mg dienā) un to vietā uzsāk lietot Glyxambi, fiksētās devu kombinācijas veidā ir jālieto tāda pati empagliflozīna un linagliptīna dienas deva, kāda tika lietota atsevišķu tablešu veidā. Līdzšinējā devā ir jāturpina arī metformīna lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Iedarbības mehānisma dēļ pavājināta nieru darbība samazina empagliflozīna glikēmisko efektivitāti (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu (aGFĀ) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vai kreatinīna klīrensu (creatinine clearance, CrCl) ≥ 60 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min Glyxambi lietošanu uzsākt nedrīkst.

Pacientiem, kuri panes Glyxambi un kuriem aGFĀ pastāvīgi pazeminās zemāk par

60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir zemāks par 60 ml/min, Glyxambi deva ir jākoriģē līdz 10 mg empagliflozīna plus 5 mg linagliptīna vienu reizi dienā, vai arī tāda deva ir jāsaglabā.

Ārstēšana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Glyxambi nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Empagliflozīna iedarbība ir pastiprināta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un šādu pacientu ārstēšanas pieredze ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ Glyxambi šajā populācijā lietot nav ieteicams.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr, lietojot gados vecākiem pacientiem, ir jāpievērš uzmanība nieru darbībai un jāņem vērā dehidratācijas risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ņemot vērā ļoti ierobežoto pieredzi, lietojot 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, Glyxambi lietošanu šajā populācijā uzsākt nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Glyxambi drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Glyxambi tabletes ir lietojamas iekšķīgi, un tās ar regulāriem intervāliem var lietot jebkurā dienas laikā maltītes laikā vai neatkarīgi no maltītes. Tablete ir jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. Ja ir izlaista deva, un līdz nākamās devas lietošanas laikam ir atlikušas 12 vai vairāk stundas, tā ir jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Nākamā deva ir jālieto paredzētajā laikā. Ja ir izlaista deva, un līdz nākamās devas lietošanas laikam ir atlikušas mazāk nekā 12 stundas, deva ir jāizlaiž, un nākamā deva ir jālieto paredzētajā laikā. Nedrīkst lietot dubultu devu, lai kompensētu aizmirsto devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, jebkuru citu nātrija-glikozes kotransportvielas-2 (Sodium- Glucose-Co-Transporter-2, SGLT-2) inhibitoru, jebkuru citu dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Glyxambi nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

Diabētiskā ketoacidoze (DKA)

Glyxambi nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par retiem DKA gadījumiem, tai skaitā dzīvību apdraudošiem gadījumiem, ar SGLT-2 inhibitoriem, tai skaitā empagliflozīnu, ārstētiem pacientiem. Vairākos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija atipiskas – tikai mēreni paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs (zem 14 mmol/l (250 mg/dl)). Nav zināms, vai, lietojot lielākas empagliflozīna devas, ir lielāks DKA rašanās risks.

DKA iespējamība ir jāapsver tādu nespecifisku simptomu gadījumā kā slikta dūša, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, apgrūtināta elpošana, dezorientācija, netipisks nogurums vai miegainība. Konstatējot šos simptomus, ketoacidozes noteikšanas izmeklējumi pacientiem ir jāveic nekavējoties, neatkarīgi no glikozes koncentrācijas asinīs rādītājiem.

Pacientiem ar iespējamu vai diagnosticētu DKA, ārstēšana ar empagliflozīnu ir nekavējoties jāpārtrauc.

Ārstēšana ir jāpārtrauc pacientiem, kuri ir ievietoti slimnīcā saistībā ar nopietnu ķirurģisku procedūru veikšanu vai akūtas, nopietnas slimības dēļ. Abos gadījumos ārstēšanu ar empagliflozīnu drīkst atsākt pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabilizējies.

Pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas ir jāapsver faktori pacienta anamnēzē, kuru dēļ pacientam varētu būt predispozīcija uz ketoacidozi.

Lielāka DKA iespējamība ir pacientiem ar mazu bēta šūnu funkcijas rezervi (piem., pacienti ar 2. tipa cukura diabētu ar zemu C-peptīdu rādītāju vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADP) vai pacienti ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar veselības traucējumiem, kas izraisa ierobežotu pārtikas uzņemšanu vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kuriem ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kuriem akūtas slimības, ķirurģisku manipulāciju vai alkohola atkarības dēļ ir nepieciešams lielāks insulīna daudzums. Lietojot SGLT-2 inhibitorus šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.

Atsākt ārstēšanu ar SGLT-2 inhibitoriem pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšanas ar SGLT-2 inhibitoru laikā ir konstatēta DKA, nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad tiek konstatēts un novērsts cits nepārprotami provocējošs faktors.

Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu empagliflozīna lietošanas drošums un efektivitāte nav pārbaudīta, un empagliflozīnu nedrīkst lietot 1. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšanai. Ierobežoti klīnisko pētījumu dati liecina, ka DKA bieži rodas, kad 1. tipa cukura diabētu pacientu ārstēšanai tiek lietoti SGLT-2 inhibitori.

Lietošana kopā ar zālēm, kuras, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju

Empagliflozīna un linagliptīna kā atsevišķu vielu izraisītās hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs placebo, lietojot vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, par kuriem nav zināms, ka tie izraisa hipoglikēmiju (piem., metformīns, tiazolidīndioni). Lietojot kombinācijā ar pretdiabēta līdzekļiem, kuri, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un/vai insulīnu), abu vielu izraisītās hipoglikēmijas biežums palielinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav datu par Glyxambi lietošanas izraisītas hipoglikēmijas risku, lietojot kopā ar insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Glyxambi kombinācijā ar pretdiabēta līdzekļiem. Var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Akūts pankreatīts

Dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru lietošana tiek saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par akūtu pankreatītu pacientiem, kuri lieto linagliptīnu. Pacienti jāinformē par raksturīgajiem akūta pankreatīta simptomiem.

Ja ir aizdomas par pankreatītu, Glyxambi lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināts akūts pankreatīts, Glyxambi lietošanu atsākt nedrīkst. Ir jāievēro piesardzība pacientiem ar pankreatītu anamnēzē.

Nieru darbības kontrole

Iedarbības mehānisma dēļ empagliflozīna glikēmiskā efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības (skatīt 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicams novērtēt nieru darbību:

pirms Glyxambi lietošanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā, t.i., vismaz vienu reizi gadā;

pirms jebkuru papildu zāļu vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, ja tām ir iespējama negatīva ietekme uz nieru darbību.

Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem, kuriem aGFĀ ir zemāks par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir < 60 ml/min, var būt jāizvairās no Glyxambi lietošanas, jākoriģē tā deva vai jāpārtrauc tā lietošana (papildu informāciju

skatīt 4.2. apakšpunktā). Glyxambi lietošana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par

45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min. Glyxambi nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošana pacientiem ar dehidratācijas risku

Ņemot vērā SGLT-2 inhibitoru darbības mehānismu, terapijas izraisīto glikozūriju pavadošā osmotiskā diurēze var izraisīt nelielu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem empagliflozīna izraisīta asinsspiediena pazemināšanās var radīt risku (piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību, antihipertensīvos līdzekļus (piem., tiazīdu grupas un cilpas diurētiskos līdzekļus, skatīt arī

4.5. apakšpunktu) lietojošiem pacientiem ar hipotensiju anamnēzē vai 75 gadus veciem un vecākiem

pacientiem).

Gadījumos, kad ir iespējama organisma dehidratācija (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), pacientiem, kuri lieto empagliflozīnu, ieteicams rūpīgi kontrolēt dehidratācijas pakāpi (piemēram, fizikālie izmeklējumi, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskās analīzes, tostarp hematokrīta līmeņa noteikšana), kā arī elektrolītu līdzsvaru organismā. Ir jāapsver ārstēšanas ar Glyxambi pārtraukšana līdz brīdim, kad tiek novērsta dehidratācija.

Urīnceļu infekcijas

Glyxambi klīniskajos pētījumos urīnceļu infekciju biežums ar Glyxambi ārstētajiem pacientiem un ar empagliflozīnu vai linagliptīnu ārstētajiem pacientiem kopumā bija līdzīgs. Biežums bija līdzīgs urīnceļu infekciju biežumam empagliflozīna klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Apvienotajos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kuru ilgums bija no 18 līdz 24 nedēļām, gadījumu kopējais biežums, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo, un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu, salīdzinot ar placebo, līdzīgi bieži tika konstatēta komplicēta urīnceļu infekcija (tai skaitā nopietnas urīnceļu infekcijas, pielonefrīts vai urosepse). Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar Glyxambi ārstēti pacienti, ziņojumi par pielonefrītu un urosepsi netika saņemti. Tomēr ir jāapsver Glyxambi lietošanas pārtraukšana uz laiku pacientiem ar komplicētām urīnceļu infekcijām.

Apakšējās ekstremitātes amputācijas

Pašlaik notiekošos, ilglaicīgos klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu) amputācijas gadījumu skaits. Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.

Aknu bojājumi

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par aknu bojājumiem empagliflozīna lietošanas laikā. Cēloniskā saistība starp empagliflozīna lietošanu un aknu bojājumiem nav pierādīta.

Sirds mazspēja

Empagliflozīna lietošanas pieredze Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association, NYHA) I-II funkcionālajā klasē ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes, lietojot empagliflozīnu NYHA III-IV funkcionālajā klasē. EMPA-REG OUTCOME pētījumā 10,1% pacientu ziņoja par sirds mazspēju, uzsākot pētījumu. Kardiovaskulāras nāves gadījumu skaita samazināšanās šiem pacientiem atbilda vispārējās pētījuma populācijas rādītājam.

Urīna laboratoriskie izmeklējumi

Pacientiem, kuri lieto Glyxambi, empagliflozīna iedarbības mehānisma dēļ būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.

Hematokrīta paaugstināšanās

Empagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Lietojot empagliflozīnu (jo īpaši 25 mg dienā) 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, ir ziņots par paaugstinātu dehidratācijas nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc šiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš šķidruma uzņemšanai, ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas var radīt dehidratāciju (piem., diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori). Ir ierobežota pieredze par Glyxambi lietošanu pacientiem vecākiem par 75 gadiem, un nav pieredzes par Glyxambi lietošanu 85 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Glyxambi terapijas uzsākšana šajā populācijā nav ieteicama

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi, kas liecina, ka pacientiem, kuri ir lietojuši linagliptīnu, ir konstatēts bullozais pemfigoīds. Rodoties aizdomām par bullozo pemfigoīdu, Glyxambi lietošana ir jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāļu mijiedarbības pētījumi, lietojot Glyxambi un citas zāles, nav veikti, taču šādi pētījumi ir veikti, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Ņemot vērā farmakokinētikas pētījumu rezultātus, Glyxambi devas korekcija, lietojot kopā ar bieži ordinētām zālēm (izņemot tālāk tekstā minētās), netiek ieteikta.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Insulīns un sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Insulīns un sulfonilurīnvielas atvasinājumi var paaugstināt hipoglikēmijas risku. Tāpēc, lietojot kombinācijā ar Glyxambi, var būt jāsamazina insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi

Empagliflozīns var pastiprināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo iedarbību un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu zāļu ietekme uz empagliflozīnu

Empagliflozīns galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā. Uridīna 5'-difosfoglikuronoziltransferāzes (UGT) metabolizē nelielu daļu, un tādēļ klīniski nozīmīga UGT inhibitoru ietekme uz empagliflozīnu nav sagaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). UGT indukcijas ietekme uz empagliflozīnu nav pētīta. Ir jāizvairās no vienlaicīgas UGT enzīmu stimulatoru lietošanas, jo pastāv empagliflozīna efektivitātes samazināšanās risks.

Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar probenecīdu (UGT enzīmu un OAT3 inhibitors), maksimālā empagliflozīna koncentrācija plazmā (Cmax) palielinājās par 26%, bet laukums zem koncentrācijas-laika līknes (area under the concentration-time curve, AUC) palielinājās par 53%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Mijiedarbības pētījumā ar gemfibrozilu (OAT3 un OATP1B1/1B3 transportvielu inhibitors in vitro) tika konstatēts, ka pēc vienlaicīgas lietošanas empagliflozīna Cmax palielinājās par 15%, bet AUC palielinājās par 59%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Lietojot kopā ar rifampicīnu, OATP1B1/1B3 transportvielu inhibīcija izraisīja empagliflozīna Cmax palielināšanos par 75% un AUC palielināšanos par 35%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Mijiedarbības pētījumi liecina, ka empagliflozīna farmakokinētiku neietekmē vienlaicīga metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, varfarīna, verapamila, ramiprila, simvastatīna, torasemīda un hidrohlortiazīda lietošana.

Empagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka empagliflozīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, simvastatīna, varfarīna, ramiprila, digoksīna, diurētisko līdzekļu un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz linagliptīnu

Rifampicīna vienlaicīga lietošana samazināja linagliptīna iedarbību par 40%, un tas liecina, ka linagliptīna efektivitāte var samazināties, to lietojot kombinācijā ar spēcīgu P-glikoproteīna (P-gp) vai citohroma P450 (CYP) izoenzīma CYP3A4 induktoru (jo īpaši tad, ja tie tiek lietoti ilgstoši)

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana vienlaikus ar citiem spēcīgiem P-gp un CYP3A4 induktoriem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu, nav pētīta.

Lietojot vienlaikus vienreizēju perorālu linagliptīna 5 mg devu un vairākas perorālas spēcīga P-glikoproteīna un CYP3A4 inhibitora ritonavīra 200 mg devas, linagliptīna AUC un Cmax palielinājās aptuveni attiecīgi divas un trīs reizes. Brīvās koncentrācijas, kas parasti terapeitiskā devā linagliptīnam ir mazākas par 1%, pēc lietošanas vienlaicīgi ar ritonavīru paaugstinājās 4 līdz 5 reizes. Simulējot linagliptīna līdzsvara koncentrāciju plazmā kopā ar ritonavīru un bez tā, konstatēja, ka iedarbības pastiprināšanās neizraisa pastiprinātu uzkrāšanos. Šīs linagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem P-glikoproteīna/CYP3A4 inhibitoriem nav sagaidāma.

Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka metformīna un glibenklamīda vienlaicīga lietošana neietekmē linagliptīna farmakokinētiku.

Linagliptīna ietekme uz citām zālēm

Linagliptīns ir vāji konkurējošs un viegli līdz vidēji spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP izoenzīma CYP3A4 inhibitors, bet tas nenomāc citus CYP izoenzīmus. Tas nav CYP izoenzīmu induktors. Linagliptīns ir P-glikoproteīna substrāts, un tas vāji nomāc P-glikoproteīna mediētu digoksīna transportu.

Linagliptīnam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glibenklamīda, simvastatīna, pioglitazona, varfarīna, digoksīna, empagliflozīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo iegūtus pierādījumus par vāju spēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp un organiskās katjonu transportvielas (OKT) substrātiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Glyxambi ietekme uz grūtniecību, barošanu ar krūti un fertilitāti nav zināma. Atsevišķo aktīvo vielu ietekme ir aprakstīta tālāk tekstā.

Grūtniecība

Dati par empagliflozīna un linagliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka empagliflozīns un linagliptīns šķērso placentu grūtniecības beigās, bet neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz agrīno embrionālo attīstību, lietojot empagliflozīnu vai linagliptīnu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tomēr empagliflozīna lietošanas pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nevēlamu ietekmi uz pēcnācēju postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā ieteicams atturēties no Glyxambi lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Dati par empagliflozīna un linagliptīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejami. Pieejamie neklīniskie dati dzīvniekiem liecina par empagliflozīna un linagliptīna izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Glyxambi nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi par Glyxambi vai atsevišķo aktīvo vielu ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti. Empagliflozīna un linagliptīna kā atsevišķu vielu lietošanas neklīniskie pētījumi neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Glyxambi maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem ir jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā (jo sevišķi, ja Glyxambi lieto kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, par kurām ir zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piem., insulīnu un tā analogus, sulfonilurīnvielas atvasinājumus).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākā nevēlamā blakusparādība bija urīnceļu infekcija (7,5%, lietojot Glyxambi, kas satur 10 mg empagliflozīna un 5 mg linagliptīnu, un 8,5%, lietojot Glyxambi, kas satur 25 mg empagliflozīna un 5 mg linagliptīna) (skatīt “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Nopietnākās nevēlamās blakusparādības bija ketoacidoze (< 0,1%), pankreatīts (0,2%), paaugstināta jutība (0,6%) un hipoglikēmija (2,4%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kopumā Glyxambi drošuma profils atbilda atsevišķo aktīvo vielu (empagliflozīna un linagliptīna) drošuma profiliem. Lietojot Glyxambi, papildu nevēlamās blakusparādības netika konstatētas.

Tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības (skatīt 1. tabulu) ir uzskaitītas pa orgānu sistēmām un, ņemot vērā empagliflozīna un linagliptīna monoterapijas drošuma profilus.Informācijas par nevēlamajām blakusparādībām, par kurām nav ziņots Glyxambi klīniskajos pētījumos, pamats ir empagliflozīna un linagliptīna lietošanas pieredze. Ar zvaigznīti (*) apzīmētās nevēlamās blakusparādības detalizētāk ir izklāstītas sadaļā “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēma

Biežums

Blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcija1,*

 

Bieži

Vagināla moniliāze, vulvovaginīts,

 

 

balanīts un citas dzimumorgānu

 

Bieži

infekcijas1,*

 

 

Nazofaringīts2

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība2

 

Retāk

Angioedēma3, nātrene3,4

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Hipoglikēmija (lietojot ar

traucējumi

 

sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai

 

 

insulīnu)*

 

Bieži

Slāpes

 

Reti

Diabētiskā ketoacidoze4,#

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Klepus2

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Pankreatīts2

 

Reti

Čūlas mutes dobumā3

Ādas un zemādas audu

Bieži

Nieze1

bojājumi

Bieži

Izsitumi3,4

 

Nav zināmi

Bullozais pemfigoīds3

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Dehidratācija1,*

Nieru un urīnizvades sistēmas

Bieži

Pastiprināta urinācija1,*

traucējumi

Retāk

Dizūrija1

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts amilāzes līmenis2

 

Bieži

Paaugstināta lipāzes koncentrācija2

 

Retāk

Paaugstināts hematokrīts1,5

 

Retāk

Paaugstināta lipīdu koncentrācija

 

Retāk

serumā1,6

 

 

Paaugstināta kreatinīna koncentrācija

 

 

asinīs/samazināts glomerulārās filtrācijas

 

 

ātrums1,*

1iegūts no empagliflozīna lietošanas pieredzes

2iegūts no linagliptīna lietošanas pieredzes

3iegūts no linagliptīna lietošanas pieredzes pēcreģistrācijas periodā

4iegūts no empagliflozīna lietošanas pieredzes pēcreģistrācijas periodā

5Hematokrīta vidējās izmaiņas attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem bija 3,3%, lietojot Glyxambi 10 mg/5 mg, un 4,2%, lietojot Glyxambi 25 mg/5 mg (salīdzinājumā ar 0,2%, lietojot placebo). Kādā empagliflozīna klīniskajā pētījumā hematokrīta rādītāji pēc 30 dienu novērošanas perioda pēc terapijas pārtraukšanas pietuvinājās sākotnējiem rādītājiem.

6Vidējais procentuālais palielinājums attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem, lietojot Glyxambi 10 mg/5 mg un

25 mg/5 mg bija attiecīgi šāds: kopējais holesterīns – 3,2% un 4,6% (salīdzinājumā ar 0,5%, lietojot placebo), ABL holesterīns – 8,5% un 6,2% (salīdzinājumā ar 0,4%, lietojot placebo), ZBL holesterīns – 5,8% un 11,0%

(salīdzinājumā ar 3,3%, lietojot placebo), triglicerīdi – 0,5% un 3,3% (salīdzinājumā ar 6,4%, lietojot placebo).

#Skatīt 4.4. apakšpunktu

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Apvienotos klīniskajos pētījumos, lietojot Glyxambi pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nepietiekamu glikēmijas kontroli uz metformīna fona, ziņoto hipoglikēmijas gadījumu biežums bija 2,4%. Apstiprinātu hipoglikēmijas gadījumu daudzums bija mazs (< 1,5%). Nebija būtiskas biežuma atšķirības starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažādām Glyxambi devām, un pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu vai linagliptīnu.

Vienam pacientam, kurš lietoja Glyxambi, tika konstatēta apstiprināta (pētnieka definēta) smaga hipoglikēmija (definējot kā notikumu, kad ir nepieciešama palīdzība) ar aktīvo vielu saturošu preparātu vai ar placebo kontrolētos pētījumos (kopējais biežums – 0,1%).

Ņemot vērā empagliflozīna un linagliptīna lietošanas pieredzi, hipoglikēmijas riska palielināšanās ir sagaidāma, vienlaicīgi lietojot insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu un tālāk tekstā esošo informāciju).

Hipoglikēmija, lietojot empagliflozīnu

Attiecīgajos pētījumos hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no fona terapijas, un tas bija līdzīgs empagliflozīnam un placebo, lietojot monoterapijā, papildus metformīnam un papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā. Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija lielāks ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar placebo lietotājiem), to lietojot papildus metformīnam ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (empagliflozīns 10 mg: 16,1%, empagliflozīns 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 19,5%, empagliflozīns 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: un 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% 78 nedēļas ilgā pētījumā) un papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 39,8%, empagliflozīns 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% terapijas pirmajās

18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 51,1%, empagliflozīns 25 mg: 57,7%, placebo 58% 52 nedēļas ilgā pētījumā).

Smaga hipoglikēmija, lietojot empagliflozīnu (notikumi, kad nepieciešama palīdzība)

Smagas hipoglikēmijas gadījumu biežums bija neliels (< 1%) un līdzīgs empagliflozīnam un placebo, lietojot monoterapijā, papildus metformīnam ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā un papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā.

Smagas hipoglikēmijas gadījumu biežums bija lielāks ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar placebo lietotājiem), to lietojot papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo: 0% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo 0% 78 nedēļas ilgā pētījumā) un papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 1,6%, empagliflozīns

25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt, un 52 nedēļas ilgā pētījumā).

Hipoglikēmija, lietojot linagliptīnu

Linagliptīna klīniskajos pētījumos trīskāršās linagliptīna, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijas lietošanas laikā visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija hipoglikēmija (22,9% salīdzinājumā ar 14,8% placebo grupā).

Hipoglikēmija placebo kontrolētajos pētījumos (10,9%; N= 471) bija vieglā (80%; N= 384), vidēji smagā (16,6%; N= 78) vai smagā (1,9%; N= 9) formā.

Urīnceļu infekcija

Glyxambi klīniskajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības starp urīnceļu infekciju biežumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) un pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un linagliptīnu. Biežumi ir bijuši līdzīgi biežumiem, par kuriem ziņots empagliflozīna klīniskajos pētījumos (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Empagliflozīna pētījumos kopējais urīnceļu infekcijas gadījumu biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo (7,0% un 7,2%), un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (8,8%). Līdzīgi kā placebo lietotājiem, par urīnceļu infekcijām, lietojot empagliflozīnu, biežāk tika ziņots pacientiem ar hroniskām vai recidivējošām urīnceļu infekcijām anamnēzē. Urīnceļu infekciju smagums ziņotajos vieglas, vidēji smagas un smagas formas gadījumos bija līdzīgs placebo. Par urīnceļu infekciju biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo lietotājām), savukārt vīriešiem urīnceļu infekciju biežuma palielināšanās netika konstatēta.

Vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas

Glyxambi klīniskajos pētījumos par dzimumorgānu infekcijām pacientiem, kuri tika ārstēti ar Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) tika ziņots biežāk nekā linagliptīna lietotājiem, bet retāk nekā empagliflozīna lietotājiem. Kopumā biežumi Glyxambi lietotājiem ir bijuši līdzīgi biežumiem, par kuriem ziņots empagliflozīna klīniskajos pētījumos.

Empagliflozīna pētījumos par vaginālu moniliāzi, vulvovaginītu, balanītu un citām dzimumorgānu infekcijām, salīdzinot ar placebo (1,0%), biežāk ir ziņots empagliflozīna 10 mg lietotājiem (4,0%) un empagliflozīna 25 mg lietotājiem (3,9%). Par šīm infekcijām biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo), savukārt vīriešiem šī atšķirība biežumā bija mazāk izteikta. Dzimumorgānu sistēmas infekcijas bija vieglā vai vidēji smagā formā, un neviena no tām nebija smagā formā.

Pastiprināta urinācija

Glyxambi klīniskajos pētījumos par pastiprinātu urināciju pacientiem, kuri tika ārstēti ar Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) tika ziņots biežāk nekā linagliptīna lietotājiem un līdzīgi bieži kā empagliflozīna lietotājiem. Kopumā biežumi Glyxambi lietotājiem ir bijuši līdzīgi biežumiem, par kuriem ziņots empagliflozīna klīniskajos pētījumos.

Empagliflozīna klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar placebo (1,4%), ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (empagliflozīns 10 mg: 3,5%, empagliflozīns 25 mg: 3,3%) biežāk tika konstatēta pastiprināta urinācija (tostarp polakiūrija, poliūrija un niktūrija). Pastiprināta urinācija bija lielākoties vāji vai mēreni izteikta. Saskaņā ar ziņojumiem niktūrijas biežums placebo un empagliflozīna lietotājiem bija līdzīgs (< 1%).

Dehidratācija

Glyxambi klīniskajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības starp dehidratācijas biežumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) un pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un linagliptīnu. Biežumi ir bijuši līdzīgi biežumiem, par kuriem ziņots empagliflozīna klīniskajos pētījumos.

Empagliflozīna klīniskajos pētījumos kopējais dehidratācijas biežums (tostarp pazemināts asinsspiediens (ambulatori), pazemināts sistoliskais asinsspiediens, dehidratācija, hipotensija, hipovolēmija, ortostatiska hipotensija un sinkope) ar empagliflozīnu (empagliflozīns 10 mg: 0,6%, empagliflozīns 25 mg: 0,4%) un ar placebo (0,3%) ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Salīdzinot ar placebo (2,1%), 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (2,3%) vai empagliflozīnu 25 mg (4,3%) biežāk tika konstatēti dehidratācijas notikumi.

Paaugstināta kreatinīna koncentrācija asinīs/samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums

Glyxambi klīniskajos pētījumos pacientu ar paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju asinīs (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) un samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) daudzums bija līdzīgs empagliflozīna klīniskajos pētījumos ziņotajam daudzumam.

Kopējais pacientu biežums ar paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs un pazeminātu glomerulāro filtrācijas ātrumu empagliflozīnam un placebo bija līdzīgs (kreatinīna līmenis asinīs paaugstinājās: empagliflozīns 10 mg 0,6%, empagliflozīns 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; glomerulārās filtrācijas ātrums samazinājās: empagliflozīns 10 mg 0,1%, empagliflozīns 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos ar Glyxambi tika ārstēti deviņpadsmit 75 gadus veci un vecāki pacienti. Nevienam pacientam nebija vairāk kā 85 gadi. Glyxambi drošuma profils gados vecākiem pacientiem neatšķīrās. Ņemot vērā empagliflozīna lietošanas pieredzi, gados vecākiem pacientiem var būt palielināts dehidratācijas risks (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos vienreizējas empagliflozīna devas līdz 800 mg (atbilst devai, kura 32 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) veseliem brīvprātīgajiem un vairākas līdz 100 mg lielas empagliflozīna diennakts devas (atbilst devai, kura 4 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu netika konstatēta nekāda toksiska ietekme. Empagliflozīns pastiprināja glikozes izdalīšanos urīnā, kā rezultātā palielinājās urīna tilpums. Konstatētā urīna tilpuma palielināšanās nebija atkarīga no devas. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.

Veicot kontrolētus klīniskos pētījumus veseliem pacientiem, vienreizēju līdz 600 mg lielu linagliptīna devu (kas atbilst 120 reižu lielākai devai par ieteicamo) panesamība kopumā bija laba. Nav pieredzes par 600 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ir pamats veikt parastos uzturošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos līdzekli no kuņģa un zarnu trakta, nodrošināt klīnisku uzraudzību un veikt nepieciešamos klīniskos pasākumus.

Empagliflozīna izvade hemodialīzes ceļā nav pētīta. Nav paredzams, ka linagliptīns tiks izvadīts terapeitiski nozīmīgā apjomā ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas. ATĶ kods: A10BD19

Darbības mehānisms

Glyxambi ir divu hipoglikēmisku zāļu ar savstarpēji papildinošiem darbības mehānismiem – empagliflozīna (nātrija-glikozes kotransportvielas (SGLT-2) inhibitors) un linagliptīna (DPP-4 inhibitors) – kombinācija, ko lieto glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Empagliflozinum

Empagliflozīns ir atgriezenisks, ļoti spēcīgs (IC50 1,3 nmol) un selektīvi konkurējošs SGLT-2 inhibitors. Empagliflozīns neinhibē citas glikozes transportā uz perifērajiem audiem svarīgās glikozes transportvielas un attiecībā pret SGLT-2 ir 5000 reižu selektīvāks nekā attiecībā pret SGLT-1, kas ir galvenā par glikozes uzsūkšanos zarnās atbildīgā transportviela.

SGLT-2 ekspresija ir spēcīga nierēs, savukārt citos audos tās nav vispār, vai arī tā ir izteikta ļoti vāji. Kā galvenā transportviela tā atbild par glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju tiek filtrēts un reabsorbēts lielāks daudzums glikozes.

Empagliflozīns uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs. Glikozes daudzums, kas ar šī ar urīnu izvadītas glikozes daudzuma palielinoša mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. SGLT-2 inhibīcija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju izraisa pastiprinātu glikozes izdalīšanos ar urīnu. Turklāt empagliflozīna terapijas uzsākšana palielina nātrija izdali, izraisot osmotisko diurēzi un samazinot intravaskulāro tilpumu.

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu glikozes izdalīšanās ar urīnu pastiprinājās uzreiz pēc pirmās empagliflozīna devas un 24 stundu dozēšanas intervālā bija pastāvīga. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu bija saglabājusies 4 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda beigās un bija vidēji apmēram 78 g dienā. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja tūlītēju glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā.

Empagliflozīns uzlabo glikozes koncentrāciju plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Empagliflozīna darbības mehānisms ir neatkarīgs no bēta šūnu funkcijas un insulīna ceļa, un tādēļ papildus samazinās hipoglikēmjas risks. Tika konstatēta bēta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tostarp homeostāzes modeļa vērtējuma-β (Homeostasis Model Assessment-B, HOMA-β) uzlabošanās. Turklāt glikozes izdalīšanās ar urīnu izraisa kaloriju zudumu, kā rezultātā samazinās tauku daudzums organismā un samazinās ķermeņa masa. Empagliflozīna izraisīto glikozūriju pavada diurēze, kas var veicināt pastāvīgu un mērenu asinsspiediena pazemināšanos. Glikozūrija, nātrijurēze un osmotiskā diurēze, ko novēro empagliflozīna lietošanas laikā, var palīdzēt uzlabot kardiovaskulāros iznākumus.

Linagliptinum

Linagliptīns ir enzīma DPP-4 – tas ir enzīms, kurš ir iesaistīts inkretīna hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgais peptīds-1) un GIP (no glikozes atkarīgais insulīntropais polipeptīds) inaktivācijā – inhibitors. Šos hormonus ātri sadala enzīms DPP-4. Abi inkretīna hormoni ir iesaistīti glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Inkretīni tiek sekretēti zemā bazālā līmenī visu dienu, un to līmenis paaugstinās tūlīt pēc maltītes. GLP-1 un GIP palielina insulīna biosintēzi un sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām pie normāla un paaugstināta glikozes līmeņa asinīs. Turklāt GLP-1 arī mazina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, izraisot no aknām izdalītā glikozes daudzuma samazināšanos. Linagliptīns ļoti efektīvi saistās pie DPP-4 atgriezeniskā veidā un tādējādi izraisa pastāvīgu un ilgstošu aktīvā inkretīna līmeņa palielināšanos. Linagliptīns no glikozes atkarīgā veidā palielina insulīna sekrēciju un samazina glikagona sekrēciju, tādējādi kopumā uzlabojot glikozes homeostāzi. Linagliptīns selektīvi saistās pie DPP-4 un tam piemīt > 10 000 reižu lielāka selektivitāte pret DPP-8 vai DPP-9 aktivitāti in vitro.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Glyxambi drošuma un efektivitātes vērtēšanas klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 2173 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un nepietiekamu glikēmijas kontroli; 1005 pacienti tika ārstēti ar Glyxambi, kura sastāvā ir vai nu 10 mg empagliflozīna un 5 mg linagliptīna, vai arī 25 mg empagliflozīna un

5 mg linagliptīna. Klīniskajos pētījumos pacientu ārstēšanas ilgums bija līdz 24 vai 52 nedēļām.

Glyxambi papildus metformīnam

Faktoriāla dizaina pētījumā pacienti, kuriem metformīns nenodrošināja pietiekamu kontroli,

24 nedēļas tika ārstēti ar Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozīnu 10 mg, empagliflozīnu 25 mg vai linagliptīnu 5 mg. Ārstējot ar Glyxambi, tika panākts statistiski nozīmīgs HbA1c un glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā rādītāju uzlabojums salīdzinājumā ar linagliptīnu 5 mg un arī salīdzinājumā ar empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg. Salīdzinot ar linagliptīnu 5 mg, Glyxambi nodrošināja arī statistiski nozīmīgu ķermeņa masas uzlabojumu.

2. tabula.

Efektivitātes parametri klīniskajā pētījumā, salīdzinot Glyxambi un atsevišķās aktīvās

 

 

vielas kā papildu terapiju pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole,

 

 

lietojot metformīnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glyxambi

Glyxambi

Empagliflozīns

Empagliflozīns

Linagliptīns

 

 

 

25 mg/5 mg

10 mg/5 mg

25 mg

10 mg

5 mg

Primārais mērķparametrs: HbA1c ( %) - 24 nedēļas

 

 

 

Analizēto pacientu skaits

Sākotnējais vidējais rādītājs

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļā konstatētā izmaiņa

 

 

 

 

 

attiecībā pret sākotnējo

 

 

 

 

 

rādītāju1:

 

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

-

koriģētā vidējā vērtība2

 

(SE)

 

 

 

 

 

 

Salīdzinājumā ar

salīdzinājumā

salīdzinājumā

--

--

--

empagliflozīnu1:

ar 25 mg

ar 10 mg

 

 

 

-

koriģētā vidējā vērtība2

-0,58 (0,09)

-0,42 (0,09)

 

 

 

 

(SE)

 

-0,75, -0,41

-0,59, -0,25

 

 

 

-

95,0% TI

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

-

p-vērtība

 

 

 

 

 

Salīdzinājumā ar linagliptīnu

 

 

--

--

--

5 mg1:

koriģētā vidējā vērtība2

-0,50 (0,09)

-0,39 (0,09)

 

 

 

-

-0,67, -0,32

-0,56, -0,21

 

 

 

 

(SE)

 

< 0,0001

< 0,0001

 

 

 

-

95,0% TI

 

 

 

 

 

-

p-vērtība

 

 

 

 

 

1Izmantojot pēdējā novērojuma datu (pirms glikēmijas kontroles glābējterapijas) pārnesi (last observation carried forward, LOCF)

2Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju un stratifikāciju

Iepriekš noteiktā apakšgrupā pacientiem ar sākotnējo HbA1c lielāku par vai vienādu ar 8,5% HbA1c samazinājums pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, lietojot Glyxambi 25 mg/5 mg, bija -1,8% (p< 0,0001 salīdzinājumā ar linagliptīnu 5 mg, p< 0,001 salīdzinājumā ar empagliflozīnu

25 mg), bet, lietojot Glyxambi 10 mg/ 5 mg, -1,6% (p< 0,01 salīdzinājumā ar linagliptīnu 5 mg, nenozīmīgi salīdzinājumā ar empagliflozīnu 10 mg).

Kopumā ņemot, pēc 24 nedēļām konstatētā HbA1c samazinājuma ietekme bija saglabājusies arī 52. nedēļā.

Empagliflozīns pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole, lietojot metformīnu un linagliptīnu

Pacientiem, kuriem pietiekama kontrole netika nodrošināta, lietojot maksimālās panesamās metformīna devas, 16 nedēļas papildus tika nozīmēta atklāta linagliptīna 5 mg lietošana. Pacientiem, kuriem pēc šī 16 nedēļu perioda nebija nodrošināta pietiekama kontrole, tika nozīmēta 24 nedēļas ilga dubultmaskēta empagliflozīna 10 mg, empagliflozīna 25 mg vai placebo lietošana. Pēc šī dubultmaskētās lietošanas perioda ārstēšana gan ar empagliflozīnu 10 mg, gan ar empagliflozīnu

25 mg, salīdzinot ar placebo, bija nodrošinājusi statistiski nozīmīgu HbA1c, glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā un ķermeņa svara rādītāju uzlabojumu; visi pacienti pētījuma laikā turpināja lietot metformīnu un linagliptīnu 5 mg. Statistiski nozīmīgi lielākam skaitam pacientu ar sākotnējo HbA1c ≥ 7,0%, kuri tika ārstēti ar abām empagliflozīna devām, tika panākts mērķa HbA1c < 7%, salīdzinot ar placebo (skatīt 3. tabulu). Pēc 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar empagliflozīnu gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens tika samazināts par -2,6/-1,1 mmHg (nenozīmīgas SAS un DAS atšķirības

salīdzinājumā ar placebo) empagliflozīna 25 mg lietotājiem un par -1,3/-0,1 mmHg (nenozīmīgas SAS un DAS atšķirības salīdzinājumā ar placebo) empagliflozīna 10 mg lietotājiem.

Pēc 24 nedēļām glābējterapija tika nozīmēta 4 (3,6%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un 2 (1,8%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg, salīdzinot ar 13 (12,0%) pacientiem, kuri lietoja placebo (visiem pacientiem fona terapija bija metformīns + linagliptīns 5 mg).

3. tabula.

Efektivitātes parametri klīniskajā pētījumā, salīdzinot empagliflozīna un placebo

 

lietošanu papildu terapijas veidā pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama

 

kontrole, lietojot metformīnu un linagliptīnu 5 mg

 

 

 

 

 

 

 

Metformīns + linagliptīns 5 mg

 

 

 

Empagliflozīns 10 mg1

Empagliflozīns 25 mg1

Placebo2

HbA1c ( %) - 24 nedēļas3

 

 

 

N

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

7,97

7,97

7,96

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo

 

 

 

rādītāju

 

-0,65

-0,56

0,14

(koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Salīdzinājumā ar placebo

-0,79

-0,70

 

(koriģētā vidējā vērtība)

(-1,02, -0,55)

(-0,93, -0,46)

 

(95% TI)2

 

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Ķermeņa svars 24. nedēļā3

 

 

 

N

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

88,4

84,4

82,3

(kg)

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo

-3,1

-2,5

-0,3

rādītāju (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Salīdzinājumā ar placebo

-2,8

-2,2

 

(koriģētā vidējā vērtība)

(-3,5, -2,1)

(-2,9, -1,5)

 

(95% TI)1

 

p< 0,0001

p< 0,0001

 

Pacienti ar sākotnējo HbA1c

 

 

 

≥ 7%, kuriem 24 nedēļās ir

 

 

 

panākts HbA1c < 7%4

 

 

 

N

 

Pacienti ( %), kuriem tiek

37,0

32,7

17,0

panākts A1C < 7%

 

 

 

Salīdzinājumā ar placebo

4,0

2,9

 

(varbūtību attiecība) (95% TI)5

(1,9, 8,7)

(1,4, 6,1)

 

1Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija empagliflozīna 10 mg vai 25 mg lietotāju grupā, lietoja Glyxambi 10 mg/5 mg vai 25 mg/5 mg uz metformīna terapijas fona

2Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija placebo lietotāju grupā, lietoja placebo un linagliptīnu 5 mg uz metformīna terapijas fona

3Jauktu efektu modeļi atkārtotiem mērījumiem (Mixed-effects models for repeated measurements, MMRM) attiecībā

uz FAS (OC) ietver sākotnējo HbA1c, sākotnējo aGFĀ (MDRD), ģeogrāfisko reģionu, apmeklējumu, ārstēšanu, un ārstēšanas un atsevišķa apmeklējuma savstarpējo ietekmi. Norādot glikozes koncentrāciju plazmā tukšā dūšā, ir ietverta arī sākotnējā glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā. Norādot svaru, ir ietverts arī sākotnējais svars.

4Nav izvērtēts, ņemot vērā statistisko nozīmīgumu; neietverot secīgajā sekundāro mērķparametru pārbaudē

5Loģistiskā regresija attiecībā uz FAS (NCF) ietver sākotnējo HbA1c, sākotnējo aGFĀ (MDRD), ģeogrāfisko reģionu un ārstēšanu; par pamatu ņemot pacientus ar sākotnējo HbA1c 7% un vairāk

Iepriekš noteiktā apakšgrupā pacientiem ar sākotnējo HbA1c lielāku par vai vienādu ar 8,5% HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, lietojot empagliflozīnu 25 mg/linagliptīnu 5 mg, bija -1,3% 24. nedēļā (p< 0,0001 salīdzinājumā ar placebo un linagliptīnu 5 mg), bet, lietojot empagliflozīnu 10 mg/linagliptīnu 5 mg, -1,3% 24. nedēļā (p< 0,0001 salīdzinājumā ar placebo un linagliptīnu 5 mg).

Linagliptīns 5 mg pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole, lietojot metformīnu un empagliflozīnu 10 mg vai empagliflozīnu 25 mg

Pacientiem, kuriem pietiekama kontrole netika nodrošināta, lietojot maksimālās panesamās metformīna devas, 16 nedēļas papildus tika nozīmēta atklāta empagliflozīna 10 mg vai empagliflozīna 25 mg lietošana. Pacientiem, kuriem pēc šī 16 nedēļu perioda nebija nodrošināta pietiekama kontrole, tika nozīmēta 24 nedēļas ilga dubultmaskēta linagliptīna 5 mg vai placebo lietošana. Pēc šī dubultmaskētās lietošanas perioda ārstēšana ar linagliptīnu 5 mg abās populācijās (metformīns + empagliflozīns 10 mg un metformīns + empagliflozīns 25 mg), salīdzinot ar placebo, bija nodrošinājusi statistiski nozīmīgu HbA1c rādītāja uzlabojumu; visi pacienti pētījuma laikā turpināja lietot metformīnu un empagliflozīnu. Statistiski nozīmīgi lielākam skaitam pacientu ar sākotnējo HbA1c ≥ 7,0%, kuri tika ārstēti ar linagliptīnu, tika panākts mērķa HbA1c < 7%, salīdzinot ar placebo (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Efektivitātes parametri klīniskajos pētījumos, salīdzinot Glyxambi 10 mg/5 mg un empagliflozīna 10 mg, kā arī Glyxambi 25 mg/5 mg un empagliflozīna 25 mg lietošanu papildu terapijas veidā pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole, lietojot empagliflozīnu 10 mg/25 mg un metformīnu

 

Metformīns +

 

Metformīns +

 

 

empagliflozīns 10 mg

empagliflozīns 25 mg

 

Linagliptīns 5 mg

 

Placebo

Linagliptīns 5 mg

 

Placebo

HbA1c ( %) - 24 nedēļas1

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

8,04

 

8,03

7,82

 

7,88

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo

 

 

 

 

 

 

rādītāju

-0,53

 

-0,21

-0,58

 

-0,10

(koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

 

 

 

Salīdzinājumā ar placebo (koriģētā

-0,32 (-0,52, -0,13)

 

 

-0,47 (-0,66, -0,28)

 

 

vidējā vērtība) (95% TI)

p= 0,0013

 

 

p< 0,0001

 

 

Pacienti ar sākotnējo HbA1c ≥ 7%,

 

 

 

 

 

 

kuriem 24 nedēļās ir panākts

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7%2

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Pacienti ( %), kuriem tiek panākts

25,9

 

10,9

36,0

 

15,0

HbA1c < 7%

 

 

 

 

 

 

Salīdzinājumā ar placebo (varbūtību

3,965 (1,771,

 

 

4,429 (2,097, 9,353)

 

 

attiecība) (95% TI)3

8,876)

 

 

p< 0,0001

 

 

 

p= 0,0008

 

 

 

 

 

Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija linagliptīna 5 mg lietotāju grupā, lietoja vai nu fiksētas devu kombinācijas tabletes Glyxambi 10 mg/5 mg un metformīnu, vai arī fiksētas devu kombinācijas tabletes Glyxambi 25 mg/5 mg un metformīnu; pacienti, kuri pēc randomizācijas bija placebo lietotāju grupā, lietoja vai nu placebo un empagliflozīnu 10 mg, un metformīnu, vai arī placebo un empagliflozīnu 25 mg, un metformīnu

1MMRM modelis attiecībā uz FAS (OC) ietver sākotnējo HbA1c, sākotnējo aGFĀ (MDRD), ģeogrāfisko reģionu, apmeklējumu, ārstēšanu, un ārstēšanas un atsevišķā apmeklējumā savstarpējo ietekmi. Norādot glikozes koncentrāciju plazmā tukšā dūšā, ir ietverta arī sākotnējā glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā.

2Nav izvērtēts, ņemot vērā statistisko nozīmīgumu; neietverot secīgajā sekundāro mērķparametru pārbaudē

3Loģistiskā regresija attiecībā uz FAS (NCF) ietver sākotnējo HbA1c, sākotnējo aGFĀ (MDRD), ģeogrāfisko reģionu un ārstēšanu; par pamatu ņemot pacientus ar sākotnējo HbA1c 7% un vairāk

Kardiovaskulārais drošums

Dubultaklā, placebo kontrolētā EMPA-REG OUTCOME pētījumā salīdzināja empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas ar placebo kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un diagnosticētu kardiovaskulāro slimību. Kopumā tika ārstēti 7020 pacienti (empagliflozīns 10 mg: 2345, empagliflozīns 25 mg: 2342, placebo: 2333), mediānais novērošanas periods pēc ārstēšanas bija 3,1 gads. Vidējais pacientu vecums bija 63 gadi, vidējais HbA1c – 8,1%, 71,5% pacientu bija vīrieši. Sākuma stāvoklī 74% pacientu ārstēšanā bija saņēmuši metformīnu, 48%

– insulīnu un 43% – sulfonilurīnvielas atvasinājumus. Aptuveni pusei pacientu (52,2%) aGFĀ bija 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m2 un 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m2.

12. nedēļā novēroja koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu salīdzinājumā ar sākotnējo 0,11% (0,02) placebo grupā, 0,65% (0,02) un 0,71% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā. Pēc pirmām 12 nedēļām glikēmijas kontrole tika optimizēta neatkarīgi no pētījumā noteiktās terapijas. Tādēļ ietekme tika samazināta 94. nedēļā, rādot koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu 0,08% (0,02) placebo grupā, 0,50% (0,02) un 0,55% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā.

Empagliflozīns bija pārāks, samazinot primārā kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta sastopamību, salīdzinot ar placebo. Ārstēšanas efektivitāti galvenokārt noteica ievērojama kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās, bet netika novērotas būtiskas izmaiņas neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta sastopamībā. Kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās bija līdzīga empagliflozīna 10 mg un 25 mg devai, un to apstiprināja vispārējās dzīvildzes palielināšanās (skatīt 5. tabulu).

5. tabula.

Ārstēšanas ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju, tā sastāvdaļām un mirstībua

 

 

 

 

 

 

Placebo

Empagliflozīnsb

N

 

Laiks līdz pirmajai KV nāvei, neletālam MI

282 (12,1)

490 (10,5)

vai neletālam insultam, N (%)

 

 

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

0,86 (0,74, 0,99)

(95,02% TI)*

 

 

p vērtība pārākumam

 

0,0382

KV nāve, N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95%

 

0,62 (0,49, 0,77)

TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

<0,0001

Neletāls MI, N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95%

 

0,87 (0,70, 1,09)

TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

0,2189

Neletāls insults, N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95%

 

1,24 (0,92, 1,67)

TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

0,1638

Jebkādas etioloģijas mirstība, N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95%

 

0,68 (0,57, 0,82)

TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

<0,0001

Nekardiovaskulāra mirstība, N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95%

 

0,84 (0,60, 1,16)

TI)

 

 

 

KV = kardiovaskulārs, MI = miokarda infarkts

 

 

aĀrstētā kopa (ĀK), t.i., pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu pētījuma zāļu devu.

bEmpagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas.

* Tā kā pētījuma dati tika iekļauti starpposma analīzē, tika izmantots divpusējs 95,02% ticamības intervāls, kas atbilst p vērtībai, kas mazāka nekā 0,0498 ticamībai.

Prospektīvā, iepriekš noteiktā meta-analīzē, analizējot neatkarīgi izvēlētus kardiovaskulāros traucējumus pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu no 19 linagliptīna klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 9459 pacienti, linagliptīns nepalielināja kardiovaskulāro risku.

Efektivitāte kardiovaskulārās mirstības profilaksē netika pārliecinoši pierādīta pacientiem, kuri lietoja DPP-4 inhibitorus, un melnās rases pacientiem, jo šīs grupas EMPA-REG OUTCOME pētījumā bija nepietiekami pārstāvētas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Glyxambi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Glyxambi sastāvā esošā empagliflozīna un linagliptīna uzsūkšanās ātrums un apjoms atbilst empagliflozīna un linagliptīna bioloģiskajai pieejamībai atsevišķu tablešu veidā. Empagliflozīna un linagliptīna kā atsevišķu vielu farmakokinētika ir izvērsti raksturota veselām pētāmajām personām un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Farmakokinētika veselām pētāmajām personām un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Glyxambi ietekme uz uzturu bija līdzīga atsevišķo aktīvo vielu ietekmei. Tāpēc Glyxambi var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Empagliflozinum

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas empagliflozīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1,5 stundas pēc devas ieņemšanas. Tādējādi koncentrācija plazmā mazinājās bifāziskā veidā ar strauju izkliedes fāzi un relatīvi lēnu gala fāzi. Lietojot empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) bija

1870 nmol/h, bet Cmax bija 259 nmol/l. Lietojot empagliflozīnu 25 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) bija 4740 nmol/h, bet Cmax bija 687 nmol/l. Empagliflozīna sistēmiskā iedarbība pastiprinās proporcionāli lietotajai devai. Empagliflozīna vienas devas un līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametri bija līdzīgi, un tas liecina par laika ziņā lineāru farmakokinētiku.

Lietojot empagliflozīnu 25 mg pēc augsta tauku satura vai augsta kaloriju satura maltītes, tā iedarbība nedaudz pavājinājās; AUC samazinājās par apmēram 16%, savukārt Cmax samazinājās par apmēram 37% (salīdzinājumā ar stāvokli tukšā dūšā). Konstatētā uztura ietekme uz empagliflozīna farmakokinētiku netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un empagliflozīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 73,8 l. Pēc perorālas [14C] empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem eritrocītu sadalījums bija aptuveni 37%, bet saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija 86%.

Biotransformācija

Cilvēka plazmā netika konstatēti nekādi būtiski empagliflozīna metabolīti, un vislielākajā daudzumā konstatētie metabolīti bija trīs glikuronīda konjugāti (2-, 3- un 6-O glikuronīds). Katra metabolīta sistēmiskā iedarbība bija zem 10% no kopējā ar zālēm saistītā materiāla. In vitro pētījumi liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5'-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 un UGT1A9 veikta glikuronidācija.

Eliminācija

Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais terminālais empagliflozīna eliminācijas pusperiods bija 12,4 stundas, bet šķietamais perorālais klīrenss bija 10,6 l/h. Empagliflozīna perorālā klīrensa variabilitāte starp pētāmajām personām un reziduālā variabilitāte bija attiecīgi 39,1% un 35,8%. Lietojot vienu reizi dienā, empagliflozīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc piecām devām. Atbilstoši pusperiodam līdzsvara stāvoklī novēroja līdz 22% uzkrāšanos saistībā ar plazmas AUC.

Pēc perorālas [14C]-empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem apmēram 96% no ar zālēm saistītās radioaktivitātes tika izvadīta ar fēcēm (41%) vai urīnu (54%). Lielākā daļa ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar fēcēm, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā, un apmēram puse no ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā.

Linagliptinum

Uzsūkšanās

Pēc 5 mg devas perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgiem vai pacientiem linagliptīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax), sasniedzot 1,5 stundas pēc devas ieņemšanas.

Pēc 5 mg linagliptīna lietošanas vienreiz dienā līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc trešās devas. Linagliptīna AUC plazmā pēc 5 mg devu lietošanas līdzsvara apstākļos palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar pirmo devu. Linagliptīna AUC variāciju koeficienti vienam pacientam un pacientu vidū bija nelieli (attiecīgi 12,6% un 28,5%). Tā kā linagliptīna saistība ar DPP-4 ir atkarīga no koncentrācijas, pamatojoties uz kopējo iedarbības intensitāti, linagliptīna farmakokinētika nav lineāra, jo ir konstatēts, ka kopējais linagliptīna AUC plazmā palielinājās mazāk nekā proporcionāli devai, bet nesaistītās vielas AUC palielinājās aptuveni proporcionāli devai.

Linagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 30%. Lietojot linagliptīnu vienlaikus ar treknu maltīti, laiks līdz Cmax sasniegšanai paildzinājās par 2 stundām, un Cmax samazinājās par 15%, bet ietekmi uz AUC 0-72h nenovēroja. Klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un Tmax pārmaiņām nav gaidāma, tādēļ linagliptīnu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Lietojot linagliptīnu 5 mg vienu reizi dienā 7 dienas, linagliptīna stabilā stāvokļa plazmas AUCτ,ss bija 153 nmol*h/l, bet Cmax,ss bija 12,9 nmol/l.

Izkliede

Saistīšanās ar audiem dēļ vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 5 mg linagliptīna devas intravenozas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 1110 litru, kas liecina, ka linagliptīns plaši izkliedējas audos. Linagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir atkarīga no koncentrācijas, samazinoties no aptuveni 99% pie 1 nmol/l līdz 75–89% pie ≥ 30 nmol/l,

kas atspoguļo saistīšanās ar DPP-4 piesātinājumu līdz ar linagliptīna koncentrācijas palielināšanos. Pie augstas koncentrācijas, kad DPP-4 ir pilnībā piesātināts, 70–80% linagliptīna bija saistīti ar citām plazmas olbaltumvielām, nevis DPP-4, līdz ar to 30–20% plazmā bija nesaistītā veidā.

Biotransformācija

Pēc perorālas [14C]-linagliptīna 10 mg devas lietošanas aptuveni 5% radioaktivitātes izdalījās urīnā. Metabolismam ir papildu nozīme linagliptīna eliminācijā. Konstatēja vienu nozīmīgu metabolītu ar relatīvo iedarbību 13,3% no linagliptīna iedarbības līdzsvara apstākļos, un tas bija farmakoloģiski neaktīvs un līdz ar to nepiedalījās linagliptīna plazmas DPP-4 inhibējošās aktivitātes veidošanā.

Eliminācija

Linagliptīna koncentrācija plazmā pazeminājās trīs fāzu veidā ar ilgu terminālo pusperiodu (linagliptīna terminālais pusperiods pārsniedza 100 stundas), kas lielākoties saistīts ar piesātināmu, ciešu linagliptīna saistīšanos pie DPP-4 un neveicina zāļu uzkrāšanos. Linagliptīna uzkrāšanās efektīvais pusperiods, nosakot pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu perorālas lietošanas, ir aptuveni 12 stundas.

Pēc perorālas [14C] linagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 85% ievadītās radioaktivitātes izdalījās ar izkārnījumiem (80%) vai urīnu (5%) 4 dienu laikā pēc zāļu lietošanas. Nieru klīrenss līdzsvara apstākļos bija aptuveni 70 ml/min.

Nieru darbības traucējumi

Empagliflozinum

Pacientiem ar nelieliem, mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ no

< 30 līdz < 90 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru mazspēju vai nieru slimību pēdējā stadijā (end stage renal disease, ESRD) empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 18%, 20%, 66% un 48% (salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju/ESRD bija līdzīga. Empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar nelieliem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija par aptuveni 20% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka empagliflozīna šķietamais perorālais klīrenss samazinājās, samazinoties aGFĀ, un tā rezultātā pastiprinājās zāļu iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Linagliptinum

Lai novērtētu linagliptīna (5 mg devas) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hronisku nieru mazspēju salīdzinājumā ar pētāmajām personām ar normālu nieru darbību, tika veikts vairāku devu atklātas lietošanas pētījums. Pētījumā piedalījās pacienti ar nieru mazspēju, kas klasificēta atbilstoši kreatinīna klīrensam kā viegla (50 līdz < 80 ml/min), vidēji smaga (30 līdz < 50 ml/min) un smaga

(< 30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze. Papildus tam pacientus ar 2. tipa cukura diabētu un smagiem nieru darbības traucējumiem (< 30 ml/min) salīdzināja ar 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normālu nieru darbību.

Līdzsvara apstākļos linagliptīna iedarbība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem. Vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā novēroja mērenu iedarbības pastiprināšanos aptuveni 1,7 reizes, salīdzinot ar kontroles grupu. Iedarbība pacientiem

ar 2. tipa cukura diabētu un smagu nieru mazspēju palielinājās aptuveni 1,4 reizes, salīdzinot ar 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normālu nieru darbību. Linagliptīna AUC noteikšana līdzsvara stāvoklī pacientiem ar ESRD liecināja par līdzīgu iedarbību kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Turklāt nav paredzams, ka linagliptīns tiks izvadīts terapeitiski nozīmīgā apjomā ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Empagliflozinum

Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu aknu mazspēju saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju, salīdzinot ar pētāmajām personām ar normālu aknu darbību, empagliflozīna vidējais AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 23%, 47% un 75%, bet vidējais Cmax palielinājās attiecīgi par apmēram 4%, 23% un 48% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Linagliptinum

Ar cukura diabētu neslimojošiem pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu aknu mazspēju (saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju) linagliptīna vidējais AUC un Cmax pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu lietošanas bija līdzīgs kā veselām pētāmajām personām.

Ķermeņa masas indekss

Glyxambi devas pielāgošana atkarībā no ķermeņa masas indeksa nav nepieciešama. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem, ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna vai linagliptīna farmakokinētiku.

Dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem, dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna vai linagliptīna farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas datu analīzē un specializētajos I fāzes pētījumos netika konstatēta klīniski nozīmīga empagliflozīna un linagliptīna farmakokinētikas atšķirība.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna vai linagliptīna farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem

(65 līdz 80 gadi) linagliptīna koncentrācija plazmā bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem.

Pediatriskie pacienti

Empagliflozin

Pediatrisko pacientu 1. fāzes pētījumā tika vērtēta empagliflozīna (5 mg, 10 mg un 25 mg) farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥10 līdz <18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem.

Linagliptin

Pediatrisko pacientu 2. fāzes pētījumā tika vērtēta 1 mg un 5 mg linagliptīna farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥10 līdz <18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem. 5 mg linagliptīns uzrādīja pārākumu attiecībā uz DPP-4 inhibīciju (72% pret 32%, p=0,0050), un skaitliski lielāku pielāgoto vidējo izmaiņu samazinājumu attiecībā pret sākotnējiem HbA1c rādītājiem (-0,63% pret -0,48%, nenozīmīgi), salīdzinot ar 1 mg. Datu ierobežotā apjoma dēļ rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.

Zāļu mijiedarbība

Zāļu mijiedarbības pētījumi, lietojot Glyxambi un citas zāles, nav veikti, taču šādi pētījumi ir veikti, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

Empagliflozīna novērtējums in vitro

Pētījumi in vitro liecina, ka empagliflozīns neizraisa CYP450 izoformu inhibīciju, inaktivāciju vai indukciju. Empagliflozīns neizraisa UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, vai UGT2B7 inhibīciju. Tādējādi galveno CYP450 un UGT izoformu mijiedarbība ar empagliflozīnu un vienlaicīgi lietotiem šo enzīmu substrātiem tiek uzskatīta par maz iespējamu.

In vitro dati liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5”-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 un UGT2B7 veikta glikuronidācija.

Empagliflozīns ir cilvēka saistīšanās transportvielu OAT3, OATP1B1 un OATP1B3 substrāts, bet nav organiskās anjonu transportvielas 1 (OAT1) un organiskās katjonu transportvielas 2 (OCT2) substrāts. Empagliflozīns ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance

protein- BCRP) substrāts.

Empagliflozīns terapeitiskās devās neizraisa P-gp inhibīciju. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, tiek uzskatīts, ka ir maz iespējams, ka empagliflozīns varētu mijiedarboties ar zālēm, kuras ir P-gp substrāti. Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar digoksīnu (P-gp substrātu), digoksīna AUC palielinājās par 6% un Cmax palielinājās par 14%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Empagliflozīns klīniski nozīmīgās koncentrācijās plazmā in vitro neinhibē cilvēka saistīšanās transportvielas (piemēram, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3), un, kā tādas, mijiedarbības ar šiem saistīšanās transportvielu substrātiem tiek uzskatītas par maz iespējamām.

Linagliptīna novērtējums in vitro

Linagliptīns bija OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 un OCTN2 substrāts, kas liecina par iespējamu OATP8 mediētu saistīšanos aknās, OCT2 mediētu saistīšanos nierēs un OAT4, OCTN1 un OCTN2 mediētu sekrēciju nierēs un linagliptīna reabsorbciju in vivo. Linagliptīns nedaudz vai vāji inhibēja OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 un OATP2 aktivitāti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tika veikti līdz 13 nedēļām ilgi empagliflozīna un linagliptīna kombinācijas vispārīgās toksicitātes pētījumi ar žurkām.

Hepatocelulārās nekrozes perēkļi tika konstatēti kombināciju grupās (≥ 15): 30 mg/kg linagliptīns: empagliflozīns (linagliptīna klīniskā iedarbība pārsniegta 3,8 reizes un empagliflozīna klīniskā iedarbība pārsniegta 7,8 reizes), kā arī grupā, kurā tika lietots empagliflozīns viens pats, taču netika konstatēti kontroles grupā. Šīs atrades klīniskais nozīmīgums joprojām ir neskaidrs.

Iedarbībā, kura pietiekami pārsniedz iedarbību cilvēkiem pēc terapeitiskās devas lietošanas, empagliflozīna un linagliptīna kombinācija nebija teratogēniska, un tai nebija toksiskas ietekmes uz mātīti. Pēc empagliflozīna viena paša, linagliptīna viena paša vai kombinēto preparātu lietošanas netika konstatēta nevēlama ietekme uz nieru attīstību.

Empagliflozinum

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, fertilitāti un agrīno embrija attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgtermiņa toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un suņiem toksicitātes pazīmes tika konstatētas, lietojot devas, kuras 10 vai vairāk reižu pārsniedza empagliflozīna klīnisko devu. Toksicitāte lielākoties atbilda sekundārajai farmakoloģijai saistībā ar glikozes izvadīšanu ar urīnu un elektrolītu disbalansu, tostarp ķermeņa masas un ķermeņa tauku daudzuma samazināšanos, palielinātu uztura patēriņu, caureju, dehidratāciju, glikozes līmeņa serumā samazināšanos un citu seruma parametru palielināšanos, liecinot par pastiprinātu proteīnu metabolismu un glikoneoģenēzi, urīna izmaiņām (piemēram, poliūriju un glikozūriju), kā arī mikroskopiskām izmaiņām (tostarp mineralizāciju nierēs un dažos mīkstajos un vaskulārajos audos). Veicot mikroskopiju, pierādījumi, kuri tika iegūti par pārlieku farmakoloģiju nierēs dažām sugām, bija tubulārā dilatācija, kā arī tubulārā un iegurņa mineralizācija, empagliflozīna iedarbības klīniskajam AUC (lietojot 25 mg devu) esot apmēram četrkārtīgam.

2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu žurku mātītēm līdz lielākajai devai 700 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 72 reizes lielākai empagliflozīna iedarbībai ar maksimālo klīnisko AUC. Žurku tēviņiem, lietojot lielākās devas, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 26-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, konstatēja ar terapiju saistītus, labdabīgus, vaskulārus, proliferatīvus mezenteriskā limfmezgla bojājumus (hemangiomas). Lietojot 300 mg/kg/dienā un vairāk, bet ne 100 mg/kg/dienā, kas atbilst apmēram 18-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, žurkām biežāk konstatēja

intersticiālus šūnu audzējus sēkliniekos. Abi audzēji ir bieži žurkām, un ir maz ticams, ka tie varētu rasties cilvēkiem.

Empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu peļu mātītēm devās līdz 1000 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 62-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Peļu tēviņiem, lietojot 1000 mg/kg diennaktī, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst 11-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai, empagliflozīns izraisīja nieru audzējus. Šo audzēju darbības mehānisms ir atkarīgs no peļu tēviņu dabīgās predispozīcijas uz nieru patoloģiju, un attiecīgais metabolisma ceļš cilvēkiem nav raksturīgs. Peļu tēviņiem konstatētie nieru audzēji netiek uzskatīti par cilvēkiem raksturīgiem.

Iedarbībā, kura pietiekami pārsniedz iedarbību cilvēkiem pēc terapeitiskās devas lietošanas, empagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz fertilitāti vai agrīno embrija attīstību. Empagliflozīna lietošana organoģenēzes periodā nebija teratogēniska. Tikai mātītēm toksiskās devās empagliflozīns izraisīja ekstremitāšu kaulu liekšanos žurkām, kā arī biežāku embrija/augļa bojāeju trušiem.

Empagliflozīna prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēja pēcnācēju svara pieauguma samazināšanos, iedarbībai mātītēm aptuveni 4 reizes pārsniedzot maksimālo klīnisko empagliflozīna iedarbību. Šādu ietekmi nenovēroja, kad sistēmiskā iedarbība bija līdzīga maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Šīs atrades saistība ar cilvēkiem nav skaidra.

Juvenīlās toksicitātes petījumā, lietojot empagliflozīnu žurkām no postnatālā perioda 21. dienas līdz postnatālā perioda 90. dienai, nekaitīga, minimāla līdz vieglas formas nieru tubulārā un iegurņa dilatācija juvenīlām žurkām tika konstatēta tikai tad, kad lietotā deva bija 100 mg/kg dienā, kas ir 11-kārtīga maksimālā klīniskā deva 25 mg. Pēc 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda, kurā zāles netika lietotas, šīs atrades netika konstatētas.

Linagliptinum

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, fertilitāti un agrīno embrija attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgtermiņa toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un makaka sugas pērtiķiem toksicitātes pazīmes tika konstatētas, lietojot devas, kuras vairāk nekā 300 reizes pārsniedza linagliptīna klīnisko devu.

Pelēm un žurkām galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir aknas, nieres un kuņģa un zarnu trakts. Iedarbībai vairāk nekā 1500 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību, žurkām tika konstatētas reproduktīvos orgānus, vairogdziedzeri un limfoīdos orgānus ietekmējošas blakusparādības. Spēcīgas pseidoalerģiskas reakcijas novēroja suņiem, lietojot vidējas devas, kas sekundāri izraisīja kardiovaskulāras pārmaiņas, kuras uzskatīja par suņiem specifiskām. Makaka sugas pērtiķiem, iedarbībai vairāk nekā 450 reižu pārsniedzot klīnisko iedarbību, toksicitātes mērķa orgāni bija aknas, nieres, kuņģis, reproduktīvie orgāni, aizkrūtes dziedzeris, liesa un limfmezgli. Ja iedarbības līmenis vairāk nekā 100 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, galvenā atrade pērtiķiem bija kuņģa kairinājums.

Perorāli 2 gadus ilgi kancerogenitātes pētījumi žurkām un pelēm neliecināja par kancerogenitāti žurkām vai peļu tēviņiem. Nozīmīgi lielāku ļaundabīgas limfomas sastopamību tikai peļu mātītēm, lietojot lielāko devu (kas > 200 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam), neuzskata par nozīmīgu cilvēkiem. Pamatojoties uz šiem pētījumiem, bažas par kancerogenitāti cilvēkiem nerodas.

Iedarbībā, kura vairāk nekā 900 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, linagliptīnam nebija nevēlamas ietekmes uz fertilitāti vai agrīno embrionālo attīstību. Linagliptīna lietošana organoģenēzes periodā nebija teratogēniska. Tikai mātītēm toksiskās devās linagliptīns izraisīja nelielu skeleta pārkaulošanās aizturi žurkām un biežāku embrija/augļa bojāeju trušiem.

Linagliptīna prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēja pēcnācēju svara pieauguma samazināšanos, iedarbībai uz mātītēm aptuveni 1500 reizes pārsniedzot maksimālo

klīnisko linagliptīna iedarbību. Šādu ietekmi nenovēroja, kad sistēmiskā iedarbība 49 reizes pārsniedza maksimālo klīnisko linagliptīna iedarbību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Kukurūzas ciete

Kopovidons (K nominālā vērtība 28)

Krospovidons (B tips)

Talks

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze 2910

Mannīts (E421)

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 6000

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Kukurūzas ciete

Kopovidons (K nominālā vērtība 28)

Krospovidons (B tips)

Talks

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze 2910

Mannīts (E421)

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 6000

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija, perforēti, dozējamu vienību blisteri.

Iepakojuma lielumi: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību attiecībā uz atkritumu likvidēšanu.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Glyxambi 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1146/001 (7 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/002 (10 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/003 (14 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/004 (28 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/005 (30 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/006 (60 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/007 (70 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/008 (90 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/009 (100 x 1 apvalkotās tabletes)

Glyxambi 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1146/010 (7 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/011 (10 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/012 (14 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/013 (28 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/014 (30 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/015 (60 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/016 (70 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/017 (90 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/16/1146/018 (100 x 1 apvalkotās tabletes)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pēdējās pārreģistrācijas datums: {GGGG. DD. mēnesis}

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas