Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Grastofil (filgrastim) – Zāļu apraksts - L03AA02

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsGrastofil
ATĶ kodsL03AA02
Vielafilgrastim
RažotājsApotex Europe BV

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Grastofil 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/ infūzijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur 60 miljonus vienību (MV) (atbilst 600 mikrogramiem [μg]) filgrastīma

(filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 30 MV (atbilst 300 mikrogramiem) filgrastīma 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastīms ir rekombinants metionil cilvēka granulocītu koloniju stimulējošs faktors, iegūts no Escherichia coli (BL21) ar rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma satur 50 mg sorbīta (E420)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Grastofil ir paredzēts neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas rašanās biežuma mazināšanai pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Grastofil drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Grastofil ir paredzēts perifērisko asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells, PBPC) mobilizācijai.

Pieaugušiem pacientiem vai bērniem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, paredzēta ilgstoša Grastofil lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

Grastofil ir paredzēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Grastofil terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (granulocytecolony stimulating factor, G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, kā arī nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Devas

Ieteicamā Grastofil deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil pirmā deva jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 230 mikrogrami/m2/dienā (4 līdz 8,4 mikrogrami/kg/dienā), ko lietoja subkutāni.

Grastofil lietošana katru dienu jāturpina, kamēr nav pārsniegts zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienām. Ārstēšanas ilgums pēc akūtas mieloleikozes indukcijas un konsolidācijas terapijas var būt ievērojami garāks (līdz 38 dienām), atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc Grastofil terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildes reakciju, Grastofil terapiju nedrīkst pārtraukt, kamēr nav pārsniegts prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits un neitrofilo leikocītu skaits atjaunojies normas robežās. Priekšlaicīga Grastofil terapijas pārtraukšana, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz zemākajam prognozētajam skaitam, nav ieteicama.

Lietošanas veids

Grastofil var ievadīt katru dienu subkutānu injekciju veidā vai intravenozas infūzijas veidā,

30 minūšu laikā, atšķaidot ar 5% glikozes šķīdumu (skatīt 6.6. apakšpunktu). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži pierādījumi par to, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz vairāku devu lietošanu nav noskaidrota. Zāļu lietošanas veida izvēlei jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Devas

Ieteicamā Grastofil sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil pirmo devu jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un vismaz 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Tiklīdz pārsniegts zemākais neitrofilo leikocītu skaits, Grastofil dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, kā norādīts turpmāk.

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC)

Grastofil devas pielāgošana

ANC > 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā (5

 

mikrogrami/kg/dienā)

Tad, ja ANC saglabājas > 1 x 109/l vēl 3

Pārtraukt Grastofil lietošanu

dienas pēc kārtas

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, Grastofil deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Lietošanas veids

Grastofil var ievadīt intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu vai 24 stundu laikā, vai nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā 24 stundu laikā. Grastofil jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai pacientiem, kuri saņem mielosupresīvo vai mieloablatīvo terapiju, kam seko autologu PBPC transplantācija

Devas

Ieteicamā Grastofil monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā), 5-7 dienas pēc kārtas. Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Grastofil lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Ieteicamā Grastofil deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās.

Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

Lietošanas veids

Grastofil monoterapijas deva PBPC mobilizācijai:

Grastofil var ievadīt nepārtrauktas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā vai subkutānas injekcijas veidā. Infūzijām Grastofil jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Grastofil deva PBPC mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas:

Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

Devas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem Grastofil jālieto devā 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. 5. dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz 6. dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas.

Lietošanas veids

Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Devas

Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija:ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana: Grastofil jālieto subkutānas injekcijas veidā katru dienu, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas palielināšanu. Klīniskajos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga, lietojot devu ≤ 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil lietošanas drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā), nav pierādīts.

Lietošanas veids

Iedzimta, idiopātiska vai cikliska neitropēnija: Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

HIV pacientiem

Devas

Neitropēnijas novēršanai

Ieteicamā Grastofil sākuma deva ir 0,1MV/kg/dienā (1 mikrograms kg/dienā), un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MV/kg/dienā (4 mikrogrami/kg/dienā), Līdz normāla neitrofilo skaits ir sasniegts un to var uzturēt (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos, > 90% pacientu bija atbildes reakcija, lietojot šīs devas, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās.

Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā).

Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai. Ieteicams pielāgot sākuma devu, pārejot uz lietošanu katru otro dienu devā 30 MV/dienā (300 mikrogrami/kg/dienā). Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 mikrogrami/dienā) 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Lietošanas veids

Neitropēnijas novēršana vai normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšana: Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Filgrastīma klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits gados vecāku pacientu, taču speciāli pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru/aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastīma lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastīma farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir līdzīga kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana pediatriskiem pacientiem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izpētes programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šai vecuma grupai, kurā pārsvarā bija iekļauti pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija skaidra. Nekonstatēja drošuma atšķirības SHN dēļ ārstētiem bērniem.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Ieteicamās devas pediatrijas pacientiem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām.

Filgrastīmu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, kuriem rodas leikoze vai ir pierādījumi par leikozes attīstību.

Ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu jutību, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, kas rodas ārstēšanas sākumā vai pēc tās. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu hipersensitivitāti filgrastīma lietošana pavisam jāpārtrauc. Nelietot filgrastīmu pacientiem, kuriem anamnēzē ir paaugstināta jutība pret filgrastīmu vai pegfilgrastīmu.

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Antivielu paaudžu proporcija pret filgrastīmu parasti ir maza. Kā paredzēts, saistošās antivielas rodas tāpat kā visu biozāļu gadījumā, tomēr pašlaik tās nav saistītas ar neitralizējošo aktivitāti.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML)

Ļaundabīgo šūnu augšana

G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām nemieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti.

Filgrastīms nav paredzēts šādu stāvokļu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastīms jālieto piesardzīgi.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem vecumā līdz 55 gadiem ar labu citoģenētiku [t (8; 21), t (15; 17) un inv (16)], nav pierādīta.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastīma terapiju vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību. Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt akūta respiratorā distresa sindroma (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sākotnējās pazīmes. Filgrastīma lietošana ir jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša ārstēšana.

Ir ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, šo sindromu raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un asiņu sabiezēšana. Pacientiem, kuriem novēro kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma simptomus, ir nepieciešama rūpīga novērošana un standarta simptomātiskā ārstēšana, ieskaitot intensīvo terapiju

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ir ziņots par glomerulonefrītu pacientiem, kuri saņēmuši filgrastīmu un pegfilgrastīmu. Parasti glomerulonefrīts izzuda pēc filgrastīma un pegfilgrastīma devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ieteicama uzraudzība ar urīna analīzēm.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Pēc filgrastīma lietošanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Filgrastīnu saņēmušiem pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņēma filgrastīmu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 µg/kg/dienā). Ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas tieši saistītas ar šādu leikocitozes pakāpi, nav saņemti. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita sasniegšanas to skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet intensīvas ķīmijterapijas līdzekļu devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tajā skaitā kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantoto ķīmijterapijas līdzekļu nozīmēšanas informāciju).

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un

hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastīma mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastīma iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastīms primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju ar audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu atbildes reakcija.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tajā skaitā vēnu oklūziju un šķidruma tilpuma traucējumiem pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko transplantācija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām patoloģiskām atradnēm kaulu radioloģiskos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar PBPC mobilizāciju

PBPC mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīms monoterapijā vai kombinācijā ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu populācijā nav pieejami. Mainības pakāpe starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratorijas raudzēm liecina, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Šī iemesla dēļ ir grūti ieteikt optimālāko metodi. Mobilizācijas metodes izvēlei jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem katram individuālam pacientam.

Iepriekšēja citotoksisku līdzekļu lietošana

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteicamo minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai karmustīns (BCNU) lietošana kopā ar filgrastīmu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami atšķirties atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes, un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami

piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits ≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos; savukārt mazāks skaits - ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru, pievēršot īpašu uzmanību hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastīma drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēti.

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, ļoti bieži ziņots par trombocitopēniju. Tādēļ rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits.

35% pētīto pacientu pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tajā skaitā divos gadījumos tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz

>70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas patoloģijas. Šo izmaiņu nozīmīgums nav zināms. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Veseliem donoriem bieži ziņots par aizdusu un citām plaušu blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās un hipoksija). Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, bieži ziņots par trombocitopēniju. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastīma lietošanu vai samazināt filgrastīma devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tajā skaitā anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija leikozē vai mielodisplastiskajā sindromā

Nosakot SHN diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem, piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3% gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk atkārtoti novērtējot, tika konstatētas patoloģijas, tajā skaitā monosomija 7. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Pēc filgrastīma lietošanas ļoti bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem un bieži par liesas plīsuma gadījumiem. Filgrastīnu saņēmušiem pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Filgrastīma terapijas tieša ietekme ir splenomegālija. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastīma terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Hematūrija bija bieži, un nelielam skaitam pacientu radās proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi HIV pacientiem

Pēc filgrastīma lietošanas bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem. Tādēļ pacientiem, kuri

saņem filgrastīmu un kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildes reakcija uz filgrastīma sākuma devu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastīma lietošanas pirmajās 2 - 3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk uzturošās terapijas laikā - reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastīmu devā 30 MV (300 mikrogrami)/dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastīma lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastīma terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastīma lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida šūnu iezīmes un sirpjveida šūnu slimības gadījumā

Lietojot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Ārstam jāievēro piesardzība, parakstot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību.

Visi pacienti

Grastofil kā palīgvielu satur sorbītu (E420) 50 mg/ml koncentrācijā. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Lai uzlabotu granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (G-CSF) izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums skaidri jāreģistrē pacienta medicīniskajā dokumentācijā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīti. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīmu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaicīgi ārstējot ar filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav pētīta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastīma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti.Trušiem novērots embriju zaudēšanas gadījumu skaita pieaugums, lietojot atkārtotas lielas klīniskās devas un pastāvot mātītes toksicitātei (skatīt

5.3. apakšpunktu). Literatūrā ir ziņojumi, ka filgrastīms šķērso placentu grūtniecēm.

Filgrastīmu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastīms/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar filgrastīmu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Filgrastīms neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvo funkciju vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Filgrastīma ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos vēža slimniekiem biežākā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai vidēji smagas skeleta-muskuļu sāpes 10% pacientu un stipras kaulu un muskuļu sāpes 3% pacientu.

Ziņots arī par transplantāta tremi (Graft versus Host Disease, GvHD).

Veicot PBPC mobilizāciju veseliem donoriem, visbiežāk ziņotā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes. Donoriem novēroja arī leikocitozi un trombocitopēniju pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes. Ziņots arī par splenomegāliju un liesas plīsumu. Dažiem liesas plīsuma gadījumiem bijis letāls iznākums.

Pacientiem ar SHN biežāk sastopamās filgrastīma blakusparādības bija sāpes kaulos, vispārējas skeleta-muskuļu sāpes un splenomegālija. Pacientiem ar iedzimtu neitropēniju ziņots par mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai leikozes attīstību pēc filgrastīma lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, un veseliem donoriem, kam veic perifēro asiņu priekšteču šūnu mobilizāciju pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, dzīvību potenciāli apdraudošu savlaicīgi neārstētu kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu novēro reti (≥ 1/1000 līdz < 1/100) (skat. 4.4. apakšpunktu un 4.8. apakšpunkta C apakšsadaļu).

Klīniskajos pētījumos ar HIV pacientiem vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuru uzskatīja par pastāvīgi saistītu ar filgrastīma terapiju, bija skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaulos un muskuļos sāpes.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulās zemāk norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Dati norādīti atsevišķi vēža slimniekiem, veseliem donoriem pēc PBPC mobilizācijas, SHN pacientiem un HIV pacientiem, atspoguļojot atšķirīgo nevēlamo blakusparādību profilu šajās populācijās.

Nevēlamo blakusparādību novērtējums pamatojas uz šādiem biežuma datiem:

ļoti bieži: ≥ 1/10;

bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000;

ļoti reti: < 1/10 000;

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Pacienti ar vēzi

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

klasifikācija

 

 

 

 

 

reti

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās

 

 

 

Splenomegālijaa, e

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Sirpjveida šūnu krīzea

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Paaugstināta

Transplantāta tremeb

 

 

sistēmas

 

 

jutība pret

 

 

 

traucējumi

 

 

zālēma

 

 

 

Vielmaiņas un

Paaugstināts urīnskābes

 

 

Pseidopodagrab

 

 

uztures

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgribaa

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpesa

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Hipotensija

Vēnu oklūzijad

 

 

sistēmas

 

 

 

Šķidruma tilpuma

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Pastiprinātas kapilāru

 

 

 

 

 

 

caurlaidības sindromsa

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti Ļoti

klasifikācija

 

 

 

reti

 

 

 

 

 

Elpošanas

Orofaringeālas sāpesa

Asiņu

Akūts respiratorā

 

sistēmas

Klepusa

atkrēpošanae

distresa sindromsa

 

traucējumi,

 

Elpošanas mazspējaa

 

krūšu kurvja

Aizdusa

 

 

un videnes

 

Plaušu tūskaa

 

slimības

 

 

 

 

 

 

Intersticiāla plaušu

 

 

 

 

slimībaa

 

 

 

 

Plaušu infiltrātia

 

 

 

 

Plaušu asiņošana

 

Kuņģa-zarnu

Caurejaa

 

 

 

trakta

Vemšanaa

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Aizcietējumia

 

 

 

 

Slikta dūšaa

 

 

 

Aknu un/vai

Paaugstināts

 

 

 

žults izvades

gammaglutamiltransferāzes

 

 

sistēmas

līmenis

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts sārmainās

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

Ādas un

Izsitumia

 

Svīta sindroms

 

zemādas audu

Alopēcijaa

 

Ādas vaskulīts

 

bojājumi

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu sāpesc

 

Reimatoīdā artrīta

 

muskuļu un

 

 

saasinājums

 

saistaudu

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Dizūrija

Patoloģisks urīns

 

urīnizvades

 

 

Glomerulonefrīts

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnijaa

Sāpes krūšu

 

 

traucējumi un

Nogurumsa

kurvīa

 

 

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas

Gļotādas iekaisumsa

 

 

 

vietā

 

 

 

Sāpesa

aSkat 4.8. apakšpunktu – Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bZiņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skat 4.8. apakšpunktu – Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.)

cIetver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

dŠie gadījumi tika novēroti pēcreģistrācijas periodā, lietojot filgrastīmu pacientiem, kuriem veica kaulu smadzeņu transplantāciju vai PBPC mobilizāciju.

eŠie gadījumi tika novēroti klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnijaa

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās

Leikocitozea

 

Sirpjveida šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

Paaugstināts

Hiperurikēmija

 

 

un uztures

 

laktātdehidrogenāzes

(paaugstināts urīnskābes

 

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Pastiprinātas kapilāru

 

 

sistēmas

 

 

caurlaidības sindromsa

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizdusa

Plaušu asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

Asiņu atkrēpošana

 

 

traucējumi,

 

 

Plaušu infiltrāti

 

 

krūšu kurvja

 

 

Hipoksija

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

žults izvades

 

sārmainās

aspartātaminotransferāzes

 

 

sistēmas

 

fosfatāzes līmenis

līmenis

 

 

traucējumi

 

asinīs

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

muskuļu un

sāpesb

 

saasinājums

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Glomerulonefrīts

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

aSkat. 4.8. apakšpunktu – Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar SHN

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

Anēmija

Trombocitopēnijaa

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hiperurikēmija

 

 

 

 

uztures

Pazemināts

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

Hepatomegālija

 

 

 

 

žults izvades

Paaugstināts

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumi

Ādas vaskulīts

 

 

 

zemādas audu

 

Alopēcija

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

Osteoporoze

 

 

 

muskuļu un

sāpesb

 

 

 

 

saistaudu

Sāpes locītavās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

Proteīnūrija

 

 

urīnizvades

 

Glomerulonefrīts

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcija injekcijas

 

 

 

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

askat. 4.8. apakšpunktu - Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar HIV

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti Ļoti

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

reti

(nevar noteikt

 

 

 

 

 

pēc

 

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Asins un

 

Splenomegālijaa

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

 

 

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-

 

 

 

 

un saistaudu

muskuļu

 

 

 

 

sistēmas

sāpesb

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

Glomerulo-

urīnizvades

 

 

 

 

nefrīts

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

askat. 4.8. apakšpunktu - Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ziņots par GvHD un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF terapiju pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindromu saistībā ar granulocītu koloniju stimulējošā faktora lietošanu pēc tā laišanas tirgū. Šie gadījumi ir bijuši pacientiem ar tālu progresējušām ļaundabīgām slimībām, sepsi un vairāku ķīmijterapijas medikamentu lietošanas vai plazmaferēzes gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vēzi

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastīms nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Šajos klīniskajos pētījumos ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti ar vēzi vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju (samazināta ēstgriba), gļotādu iekaisumu, galvassāpēm, klepu, izsitumiem, sāpēm krūtīs, astēniju, faringolaringeālām sāpēm (orofaringeālas sāpes) un aizcietējumu.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastīmu, ziņots par ādas vaskulītu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, nav zināms. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) gadījumiem. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā dažkārt radusies elpošanas mazspēja vai akūta respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc filgrastīma lietošanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilakse, izsitumi, nātrene, angioneirotiskā tūska, aizdusa un hipotensija radās sākotnējās vai turpmākās terapijas laikā. Kopumā biežāk šādi ziņojumi saņemti pēc intravenozas zāļu ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastīma lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Pēcreģistrācijas periodā atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastīmu, Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

Pēc filgrastīma lietošanas ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un retākiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņots par pulmonālām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, asiņu atkrēpošanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, aizdusu un hipoksiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk ziņots par artrīta simptomu pastiprināšanos.

Pēc filgrastīma lietošanas 41% donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l) un pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l) un leikoferēze konstatēta 35% donoru (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar SHN

Nevēlamās blakusparādības bija splenomegālija, kas dažos gadījumos bija progresējoša, liesas plīsums un trombocitopēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Ar filgrastīma terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2% pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Pēc ilgstošas lietošanas 2% SHN pacientu ziņots par ādas vaskulītu.

HIV pacientiem

Mazāk nekā 3% pacientu, kuri lietoja filgrastīmu, konstatēta splenomegālija. Visos liesas palielināšanās gadījumos HIV pacientiem, veicot fizikālo izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegla vai vidēji smaga, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā kā splenomegāliju ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpē novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastīma lietošanu ir neskaidra (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz filgrastima lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi, kas liek domāt, nav nepastāv ar vecumu saistītas atšķirības attiecībā uz filgrastima farmakokinētiku. Vienīgā atkārtoti ziņotā nevēlamā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes, kas neatšķīrās no pieredzes pieaugušo populācijā.

Nav pietiekamu datu, lai sīkāk novērtētu filgrastīma izmantošanu pediatrijā.

Citas īpašas pacientu grupas

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Kopumā drošības vai efektivitātes atšķirības cilvēkiem virs 65 gadu vecumam, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem (> 18 gadus veciem), kuri saņēma citotoksisku ķīmijterapiju nenovēroja, un klīniskajā pieredzē nav atklātas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Dati, lai novērtētu filgrastīma lietošanu gados vecākiem pacientiem citās apstiprinātās Grastofil indikācijās, nav pietiekami.

Pediatrijas pacienti ar SHN

Samazināta kaulu blīvuma un osteoporozes gadījumi ziņoti pediatrijas pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem ir novērtēts kā „bieži”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Grastofil pārdozēšanas ietekme nav noteikta. Pārtraucot filgrastīma terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā parasti samazinās par 50%, bet pēc tam 1 - 7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, koloniju stimulētājfaktori, ATĶ kods: L03AA02 Grastofil ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Grastofil, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastīms), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastīms var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas jau var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastīma lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normālu vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā samazinās par 50%, un pēc tam 1 - 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastīma lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastīmu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu

smadzeņu transplantācija. Drudža un dokumentēto infekciju sastopamības samazināšanās nav konstatēta nevienā gadījumā. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastīma lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, kaulu smadzeņu transplantācijas vietā vai kā papildinājumu tai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas.

Ar filgrastīmu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality, TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI)

pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

 

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986 - 2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Eiropas

1992 - 2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

pētījums (2004)

 

 

 

 

 

 

Starptautiskais

1995 - 2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

pētījums (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF).

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu.

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC

Veseliem donoriem subkutāni ievadīta deva 10 mikrogrami/kg/dienā 4-5 dienas pēc kārtas ļauj iegūt ≥ 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas no vairākuma donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām.

Filgrastīma lietošana pacientiem, bērniem vai pieaugušajiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) inducē ilgstošu ANC skaita palielināšanos perifēriskajās asinīs un infekciju un ar to saistīto traucējumu samazināšanos.

Filgrastīma lietošana HIV pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu terapiju grafiku. Pierādījumu, ka HIV pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, pastiprinātos HIV replicēšanās, nav.

G-CSF (granulocītu koloniju stimulējošajam faktoram), tāpat kā citiem hematopoētiskajiem augšanas faktoriem, in vitro ir novērotas cilvēka endotēlija šūnas stimulējošas īpašības.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas.

Izkliede

Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Eliminācija

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas ievadīšanas filgrastīma klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastīma eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta, 28 dienu ilga filgrastīma infūzija pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu.

Linearitāte

Novērota pozitīva lineāra korelācija starp filgrastīma devu un koncentrāciju serumā gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Filgrastīms tika pētīts līdz 1 gadu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas atklāja uz paredzamo farmakoloģisko darbību attiecināmas izmaiņas, ieskaitot leikocītu skaita palielināšanos, mieloīdo hiperplāziju kaulu smadzenēs, ekstramedulāro granulopoēzi un liesas palielināšanos. Visas šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Filgrastīma ietekme uz prenatālo attīstību pētīta žurkām un trušiem. Intravenoza (80 μg/kg/dienā) filgrastīma lietošana trušiem organoģenēzes periodā bija toksiska mātītēm un palielināja spontāno abortu skaitu, pēcimplantācijas zudumu, un tika novērots samazināts vidējais dzīvā metiena lielums un augļa svars.

Pamatojoties uz ziņotajiem datiem par Grastofil līdzīgām citām filgrastīmu saturošām zālēm, tika novērotas salīdzināmas atrades un palielināts augļa anomāliju daudzums, lietojot 100 μg/kg/dienā, kas ir mātītei toksiska deva un atbilst apmēram 50-90 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu 5 μg/kg/dienā. Nenovērotais nevēlamās iedarbības līmenis embrija-augļa toksicitātei šajā pētījumā bija 10 μg/kg/dienā, kas atbilda apmēram 3-5 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tai, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu.

Grūsnām žurkām, lietojot devas līdz 575 μg/kg/dienā, mātītes vai augļa toksicitāte netika novērota. Žurku pēcnācējiem, kuriem filgrastīms tika ievadīts perinatālā un laktācijas laikā, bija novēlota ārējā diferenciācija un aizkavēta augšana (≥ 20 μg/kg/dienā), kā arī nedaudz samazināts dzīvildze rādītājs (100 μg/kg/dienā).

Filgrastīmam netika novērota ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Grastofil nedrīkst atšķaidīt ar fizioloģiskajiem šķīdumiem.

Atšķaidītu filgrastīmu var adsorbēt stikls un plastmasa.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C līdz 8 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un šim nolūkam paredzētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt.

Nejauša sasaldēšana nelabvēlīgi neietekmē Grastofil stabilitāti. Ja sasaldēšana bijusi ilgāka nekā 24 stundas vai notikusi vairāk nekā vienu reizi, tad Grastofil NEDRĪKST lietot.

Zāļu uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var Grastofil izņemt no ledusskapja un uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) vienu reizi uz laiku līdz 15 dienām. Pēc šī perioda beigām Grastofil nedrīkst novietot atpakaļ ledusskapī, bet tas ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Iepakojums satur vienu vai piecas Grastofil 0,5 ml šķīduma injekcijām pilnšļirces. Pilnšļirces ir izgatavotas no I klases stikla ar galā piestiprinātu nerūsējošā tērauda adatu. Uz

pilnšļirces korpusa ir uzdrukātas 1/40 iedaļas no 0,1 ml līdz 1 ml. Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (skatīt 4.4. apakšpunktā). Katrā pilnšļircē ir 0,5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja nepieciešams, Grastofil var atšķaidīt ar 5% glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai, kas gatavajam šķīdumam mazāka par 0,2 MV (2 μg) ml.

Pirms lietošanas Grastofil šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot vienīgi dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai kas mazāka par 1,5 MV (15 μg) ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīns, lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastīma kopējā deva ir mazāka par 30 MV (300 μg), tas jālieto kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka albumīnu šķīdumu.

Grastofil nesatur konservantus. Ņemot vērā iespējamo mikrobioloģisko piesārņojumu, Grastofil pilnšļirces ir paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Grastofil ir atšķaidīts ar 5% glikozes šķīdumu, tas ir saderīgs ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tajā skaitā PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru) un polipropilēnu.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nīderlande

Tālr.: +31 (0)71 565 77 77

Fakss: +31 (0)71 565 23 33

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/877/001

EU/1/13/877/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2013. gada 18.oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Grastofil 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur 96 miljonus vienību (MV) (atbilst 960 mikrogramiem [μg]) filgrastīma

(filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 48 MV (atbilst 480 mikrogramiem) filgrastīma 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastīms ir rekombinants metionil cilvēka granulocītu koloniju stimulējošs faktors, iegūts no Escherichia coli (BL21) ar rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma satur 50 mg sorbīta (E420)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Grastofil ir paredzēts neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas rašanās biežuma mazināšanai pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Grastofil drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Grastofil ir paredzēts perifērisko asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells, PBPC) mobilizācijai.

Pieaugušiem pacientiem vai bērniem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, paredzēta ilgstoša Grastofil lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

Grastofil ir paredzēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Grastofil terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (granulocytecolony stimulating factor, G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, kā arī nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Devas

Ieteicamā Grastofil deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil pirmā deva jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 230 mikrogrami/m2/dienā (4 līdz 8,4 mikrogrami/kg/dienā), ko lietoja subkutāni.

Grastofil lietošana katru dienu jāturpina, kamēr nav pārsniegts zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienām. Ārstēšanas ilgums pēc akūtas mieloleikozes indukcijas un konsolidācijas terapijas var būt ievērojami garāks (līdz 38 dienām), atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc Grastofil terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildes reakciju, Grastofil terapiju nedrīkst pārtraukt, kamēr nav pārsniegts prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits un neitrofilo leikocītu skaits atjaunojies normas robežās. Priekšlaicīga Grastofil terapijas pārtraukšana, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz zemākajam prognozētajam skaitam, nav ieteicama.

Lietošanas veids

Grastofil var ievadīt katru dienu subkutānu injekciju veidā vai intravenozas infūzijas veidā,

30 minūšu laikā, atšķaidot ar 5% glikozes šķīdumu (skatīt 6.6. apakšpunktu). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži pierādījumi par to, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz vairāku devu lietošanu nav noskaidrota. Zāļu lietošanas veida izvēlei jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Devas

Ieteicamā Grastofil sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil pirmo devu jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un vismaz 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Tiklīdz pārsniegts zemākais neitrofilo leikocītu skaits, Grastofil dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, kā norādīts turpmāk.

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC)

Grastofil devas pielāgošana

ANC > 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā (5

 

mikrogrami/kg/dienā)

Tad, ja ANC saglabājas > 1 x 109/l vēl 3

Pārtraukt Grastofil lietošanu

dienas pēc kārtas

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, Grastofil deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Lietošanas veids

Grastofil var ievadīt intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu vai 24 stundu laikā, vai nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā 24 stundu laikā. Grastofil jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai pacientiem, kuri saņem mielosupresīvo vai mieloablatīvo terapiju, kam seko autologu PBPC transplantācija

Devas

Ieteicamā Grastofil monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā), 5-7 dienas pēc kārtas. Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Grastofil lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Ieteicamā Grastofil deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās.

Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

Lietošanas veids

Grastofil monoterapijas deva PBPC mobilizācijai:

Grastofil var ievadīt nepārtrauktas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā vai subkutānas injekcijas veidā. Infūzijām Grastofil jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Grastofil deva PBPC mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas:

Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

Devas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem Grastofil jālieto devā 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. 5. dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz 6. dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas.

Lietošanas veids

Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Devas

Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija: ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana: Grastofil jālieto subkutānas injekcijas veidā katru dienu, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas palielināšanu. Klīniskajos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga, lietojot devu ≤ 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā). Grastofil lietošanas drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā), nav pierādīts.

Lietošanas veids

Iedzimta, idiopātiska vai cikliska neitropēnija: Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

HIV pacientiem

Devas

Neitropēnijas novēršanai

Ieteicamā Grastofil sākuma deva ir 0,1 MV/kg/dienā (1 mikrograms kg/dienā), un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MV/kg/dienā (4 mikrogrami/kg/dienā), Līdz normāla neitrofilo skaits ir sasniegts un to var uzturēt (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos, > 90% pacientu bija atbildes reakcija, lietojot šīs devas, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā).

Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai. Ieteicams pielāgot sākuma devu, pārejot uz lietošanu katru otro dienu devā 30 MV/dienā (300 mikrogrami/kg/dienā). Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 mikrogrami/dienā), kas tika lietota 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Lietošanas veids

Neitropēnijas novēršana vai normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšana: Grastofil jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Filgrastīma klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits gados vecāku pacientu, taču speciāli pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru/aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastīma lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastīma farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana pediatriskiem pacientiem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izpētes programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šai vecuma grupai, kurā pārsvarā bija iekļauti pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija skaidra. Nekonstatēja drošuma atšķirības SHN dēļ ārstētiem bērniem.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Ieteicamās devas pediatrijas pacientiem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām.

Filgrastīmu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, kuriem rodas leikoze vai ir pierādījumi par leikozes attīstību.

Ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu jutību, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, kas rodas ārstēšanas sākumā vai pēc tās. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu hipersensitivitāti filgrastīma lietošana pavisam jāpārtrauc. Nelietot filgrastīmu pacientiem, kuriem anamnēzē ir paaugstināta jutība pret filgrastīmu vai pegfilgrastīmu.

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Antivielu paaudžu proporcija pret filgrastīmu parasti ir maza. Kā paredzēts, saistošās antivielas rodas tāpat kā visu biozāļu gadījumā, tomēr pašlaik tās nav saistītas ar neitralizējošo aktivitāti.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML)

Ļaundabīgo šūnu augšana

G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām nemieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti.

Filgrastīms nav paredzēts šādu stāvokļu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastīms jālieto piesardzīgi.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem vecumā līdz 55 gadiem ar labu citoģenētiku [t (8; 21), t (15; 17) un inv (16)], nav pierādīta.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastīma terapiju vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību. Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt akūta respiratorā distresa sindroma (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sākotnējās pazīmes. Filgrastīma lietošana ir jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša ārstēšana.

Ir ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, šo sindromu raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un asiņu sabiezēšana. Pacientiem, kuriem novēro kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma simptomus, ir nepieciešama rūpīga novērošana un standarta simptomātiskā ārstēšana, ieskaitot intensīvo terapiju

(skatit. 4.8. apakšpunktu).

Ir ziņots par glomerulonefrītu pacientiem, kuri saņēmuši filgrastīmu un pegfilgrastīmu. Parasti glomerulonefrīts izzuda pēc filgrastīma un pegfilgrastīma devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ieteicama uzraudzība ar urīna analīzēm.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Pēc filgrastīma lietošanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Filgrastīnu saņēmušiem pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņēma filgrastīmu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 µg/kg/dienā). Ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas tieši saistītas ar šādu leikocitozes pakāpi, nav saņemti. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita sasniegšanas to skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet intensīvas ķīmijterapijas līdzekļu devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tajā skaitā kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantoto ķīmijterapijas līdzekļu nozīmēšanas informāciju).

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un

hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastīma mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastīma iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastīms primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju ar audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu atbildes reakcija.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tajā skaitā vēnu oklūziju un šķidruma tilpuma traucējumiem pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko transplantācija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām patoloģiskām atradnēm kaulu radioloģiskos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar PBPC mobilizāciju

PBPC mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīms monoterapijā vai kombinācijā ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu populācijā nav pieejami. Mainības pakāpe starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratorijas raudzēm liecina, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Šī iemesla dēļ ir grūti ieteikt optimālāko metodi. Mobilizācijas metodes izvēlei jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem katram individuālam pacientam.

Iepriekšēja citotoksisku līdzekļu lietošana

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteicamo minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai karmustīns (BCNU) lietošana kopā ar filgrastīmu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami atšķirties atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami

piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits ≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos; savukārt mazāks skaits - ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru, pievēršot īpašu uzmanību hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastīma drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēti.

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, ļoti bieži ziņots par trombocitopēniju. Tādēļ rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits.

35% pētīto pacientu pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tajā skaitā divos gadījumos tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz

>70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas patoloģijas. Šo izmaiņu nozīmīgums nav zināms. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Veseliem donoriem bieži ziņots par aizdusu un citām plaušu blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās un hipoksija) tika ziņots. Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, bieži ziņots par trombocitopēniju. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastīma lietošanu vai samazināt filgrastīma devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tajā skaitā anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija leikozē vai mielodisplastiskajā sindromā

Nosakot SHN diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem, piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3% gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk atkārtoti novērtējot, tika konstatētas patoloģijas, tajā skaitā monosomija 7. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Pēc filgrastīma lietošanas ļoti bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem un bieži par liesas plīsuma gadījumiem. Filgrastīnu saņēmušiem pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Filgrastīma terapijas tieša ietekme ir splenomegālija. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastīma terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Hematūrija bija bieži, un nelielam skaitam pacientu radās proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi HIV pacientiem

Pēc filgrastīma lietošanas bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem. Tādēļ pacientiem, kuri

saņem filgrastīmu un kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā kreisajā pusē un/vai pleca galā, jāapsver liesas palielināšanās vai liesas plīsuma diagnoze.

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildes reakcija uz filgrastīma sākuma devu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastīma lietošanas pirmajās 2 līdz 3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk uzturošās terapijas laikā - reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastīmu devā 30 MV (300 mikrogrami)/dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastīma lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastīma terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastīma lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida šūnu iezīmes un sirpjveida šūnu slimības gadījumā

Lietojot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Ārstam jāievēro piesardzība, parakstot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību.

Visi pacienti

Grastofil kā palīgvielu satur sorbītu (E420) 50 mg/ml koncentrācijā. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Lai uzlabotu granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (G-CSF) izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums skaidri jāreģistrē pacienta medicīniskajā dokumentācijā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīti. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīmu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaicīgi ārstējot ar filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav pētīta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastīma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti.Trušiem novērots embriju zaudēšanas gadījumu skaita pieaugums, lietojot atkārtotas lielas klīniskās devas un pastāvot mātītes toksicitātei (skatīt

5.3. apakšpunktu). Literatūrā ir ziņojumi, ka filgrastīms šķērso placentu grūtniecēm.

Filgrastīmu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastīms/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar filgrastīmu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Filgrastīms neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvo funkciju vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Filgrastīma ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos vēža slimniekiem,biežākā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai vidēji smagas skeleta-muskuļu sāpes 10% pacientu un stipras kaulu un muskuļu sāpes 3% pacientu.

Ziņots arī par transplantāta tremi (Graft versus Host Disease, GvHD).

Veicot PBPC mobilizāciju veseliem donoriem, visbiežāk ziņotā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes. Donoriem novēroja arī leikocitozi un trombocitopēniju pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes. Ziņots arī par splenomegāliju un liesas plīsumu. Dažiem liesas plīsuma gadījumiem bijis letāls iznākums.

Pacientiem ar SHN biežāk sastopamās filgrastīma blakusparādības bija sāpes kaulos, vispārējas skeleta-muskuļu sāpes un splenomegālija. Pacientiem ar iedzimtu neitropēniju ziņots par mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai leikozes attīstību pēc filgrastīma lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, un veseliem donoriem, kam veic perifēro asiņu priekšteču šūnu mobilizāciju pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, dzīvību potenciāli apdraudošu savlaicīgi neārstētu kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu novēro reti (≥ 1/1000 līdz < 1/100) (skat. 4.4. apakšpunktu un 4.8. apakšpunkta C apakšsadaļu).

Klīniskajos pētījumos ar HIV pacientiem vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuru uzskatīja par pastāvīgi saistītu ar filgrastīma terapiju, bija skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaulos un muskuļos sāpes.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulās zemāk norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Dati norādīti atsevišķi vēža slimniekiem, veseliem donoriem pēc PBPC mobilizācijas, SHN pacientiem un HIV pacientiem, atspoguļojot atšķirīgo nevēlamo blakusparādību profilu šajās populācijās.

Nevēlamo blakusparādību novērtējums pamatojas uz šādiem biežuma datiem:

ļoti bieži: ≥ 1/10;

bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000; ļoti reti: < 1/10 000;

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Pacienti ar vēzi

MedDRA orgānu

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

sistēmu

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

klasifikācija

 

 

 

 

 

reti

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Splenomegālijaa, e

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirpjveida šūnu

 

 

 

 

 

 

krīzea

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Transplantāta

 

 

traucējumi

 

 

jutība pret

tremeb

 

 

 

 

 

zālēma

 

 

 

Vielmaiņas un

Paaugstināts urīnskābes

 

 

Pseidopodagrab

 

 

uztures traucējumi

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgribaa

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpesa

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

Vēnu oklūzijad

 

 

traucējumi

 

 

 

Šķidruma tilpuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Pastiprinātas

 

 

 

 

 

 

kapilāru

 

 

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

 

sindromsa

 

 

MedDRA orgānu

 

Nevēlamās blakusparādības

 

sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti Ļoti

klasifikācija

 

 

 

reti

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Orofaringeālas sāpesa

Asiņu

Akūts respiratorā

 

traucējumi, krūšu

 

atkrēpošanae

distresa

 

kurvja un videnes

Klepusa

 

sindromsa

 

slimības

Aizdusa

 

Elpošanas

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa

 

 

 

 

Plaušu tūskaa

 

 

 

 

Intersticiāla

 

 

 

 

plaušu slimībaa

 

 

 

 

Plaušu infiltrātia

 

 

 

 

Plaušu asiņošana

 

Kuņģa-zarnu

Caurejaa

 

 

 

trakta traucējumi

Vemšanaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Aizcietējumia

 

 

 

 

Slikta dūšaa

 

 

 

Aknu un/vai žults

Paaugstināts

 

 

 

izvades sistēmas

gammaglutamiltransferāzes

 

 

traucējumi

līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts sārmainās

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumia

 

Svīta sindroms

 

audu bojājumi

Alopēcijaa

 

Ādas vaskulīts

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu sāpesc

 

Reimatoīdā

 

un saistaudu

 

 

artrīta

 

sistēmas bojājumi

 

 

saasinājums

 

Nieru un

 

Dizūrija

Patoloģisks urīns

 

urīnizvades

 

 

Glomerulonefrīts

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnijaa

Sāpes krūšu

 

 

traucējumi un

Nogurumsa

kurvīa

 

 

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

Gļotādas iekaisumsa

 

 

 

 

 

 

 

Sāpesa

aSkat 4.8. apakšpunktu – Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bZiņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

(skat 4.8. apakšpunktu – Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts).

cIetver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

dŠie gadījumi tika novēroti pēcreģistrācijas periodā, lietojot filgrastīmu pacientiem, kuriem veica kaulu smadzeņu transplantāciju vai PBPC mobilizāciju.

eŠie gadījumi tika novēroti klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnijaa

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

 

 

limfātiskās

Leikocitozea

 

Sirpjveida šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

Paaugstināts

Hiperurikēmija

 

 

un uztures

 

laktātdehidrogenāzes

(paaugstināts urīnskābes

 

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Pastiprinātas kapilāru

 

 

sistēmas

 

 

caurlaidības sindromsa

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizdusa

Plaušu asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

Asiņu atkrēpošana

 

 

traucējumi,

 

 

Plaušu infiltrāti

 

 

krūšu

 

 

Hipoksija

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

žults izvades

 

sārmainās fosfatāzes

aspartātaminotransferāzes

 

 

sistēmas

 

līmenis asinīs

līmenis

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

muskuļu un

sāpesb

 

saasinājums

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Glomerulonefrīts

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

aSkat. 4.8. apakšpunktu– Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar SHN

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Splenomegālijaa

Liesas plīsumsa

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

Anēmija

Trombocitopēnijaa

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hiperurikēmija

 

 

 

 

uztures

Pazemināts

 

 

 

 

traucējumi

asinsspiediens

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

Hepatomegālija

 

 

 

 

žults izvades

Paaugstināts

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumi

Ādas vaskulīts

 

 

 

zemādas audu

 

Alopēcija

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

Osteoporoze

 

 

 

muskuļu un

sāpesb

 

 

 

 

saistaudu

Sāpes locītavās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

Proteīnūrija

 

 

urīnizvades

 

Glomerulonefrīts

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcija injekcijas

 

 

 

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

askat. 4.8. apakšpunktu - Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar HIV

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti Ļoti

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

reti

(nevar noteikt

 

 

 

 

 

pēc pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Asins un

 

Splenomegālijaa

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

 

 

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Skeleta-

 

 

 

 

un saistaudu

muskuļu

 

 

 

 

sistēmas

sāpesb

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

Glomerulonefrīts

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

askat. 4.8. apakšpunktu - Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ziņots par GvHD un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF terapiju pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar vēzi

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastīms nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Šajos klīniskajos pētījumos ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti ar vēzi vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju (samazināta ēstgriba), gļotādu iekaisumu, galvassāpēm, klepu, izsitumiem, sāpēm krūtīs, astēniju, faringolaringeālqm sāpēm (orofaringeālas sāpes) un aizcietējumu.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastīmu, ziņots par ādas vaskulītu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, nav zināms. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) gadījumiem. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā retāk”.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā dažkārt radusies elpošanas mazspēja vai akūta respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir ziņots par pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindromu saistībā ar granulocītu koloniju stimulējošā faktora lietošanu pēc tā laišanas tirgū. Šie gadījumi ir bijuši pacientiem ar tālu progresējušām ļaundabīgām slimībām, sepsi un vairāku ķīmijterapijas medikamentu lietošanas vai plazmaferēzes gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc filgrastīma lietošanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā

anafilakse, izsitumi, nātrene, angioneirotiskā tūska, aizdusa un hipotensija radās sākotnējās vai turpmākās terapijas laikā. Kopumā biežāk šādi ziņojumi saņemti pēc intravenozas zāļu ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastīma lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Pēcreģistrācijas periodā atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida šūnu iezīmi vai sirpjveida šūnu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastīmu, Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

Pēc filgrastīma lietošanas ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un retākiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņots par pulmonālām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, asiņu atkrēpošanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, aizdusu un hipoksiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk ziņots par artrīta simptomu pastiprināšanos.

Pēc filgrastīma lietošanas 41% donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l) un pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l) un leikoferēze konstatēta 35% donoru (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar SHN

Nevēlamās blakusparādības bija splenomegālija, kas dažos gadījumos bija progresējoša, liesas plīsums un trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar filgrastīma terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2% pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Pēc ilgstošas lietošanas 2% SHN pacientu ziņots par ādas vaskulītu.

HIV pacientiem

Mazāk nekā 3% pacientu, kuri lietoja filgrastīmu, konstatēta splenomegālija. Visos liesas palielināšanās gadījumos HIV pacientiem, veicot fizikālo izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegla vai vidēji smaga, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā kā splenomegāliju ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpē novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastīma lietošanu ir neskaidra (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz filgrastima lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi, kas liek domāt, nav nepastāv ar vecumu saistītas atšķirības attiecībā uz filgrastima farmakokinētiku. Vienīgā atkārtoti ziņotā nevēlamā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes, kas neatšķīrās no pieredzes pieaugušo populācijā.

Nav pietiekamu datu, lai sīkāk novērtētu filgrastīma izmantošanu pediatrijā.

Citas īpašas pacientu grupas

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Kopumā drošības vai efektivitātes atšķirības cilvēkiem virs 65 gadu vecumam, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem (> 18 gadus veciem), kuri saņēma citotoksisku ķīmijterapiju nenovēroja, un klīniskajā pieredzē nav atklātas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Dati, lai novērtētu filgrastīma lietošanu gados vecākiem pacientiem citās apstiprinātās Grastofil indikācijās, nav pietiekami.

Pediatrijas pacienti ar SHN

Samazināta kaulu blīvuma un osteoporozes gadījumi ziņoti pediatrijas pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem ir novērtēts kā „bieži”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Grastofil pārdozēšanas ietekme nav noteikta. Pārtraucot filgrastīma terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā parasti samazinās par 50%, bet pēc tam 1 - 7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, koloniju stimulētājfaktori, ATĶ kods: L03AA02 Grastofil ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Grastofil, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastīms), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastīms var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas jau var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastīma lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normālu vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā samazinās par 50%, un pēc tam 1 - 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastīma lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastīmu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un dokumentēto infekciju sastopamības samazināšanās nav konstatēta nevienā gadījumā. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta

mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastīma lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, kaulu smadzeņu transplantācijas vietā vai kā papildinājumu tai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas.

Ar filgrastīmu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality, TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI)

pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

 

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986 - 2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,31)

Eiropas

1992 - 2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30;

 

 

 

pētījums (2004)

 

 

 

 

 

2,32)

Starptautiskais

1995 - 2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95;

 

 

 

pētījums (2006)

 

 

 

 

 

1,67)

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF).

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu.

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas.

Veseliem donoriem subkutāni ievadīta deva 10 mikrogrami/kg/dienā 4-5 dienas pēc kārtas ļauj iegūt ≥ 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas no vairākuma donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām.

Filgrastīma lietošana pacientiem, bērniem vai pieaugušajiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) inducē ilgstošu ANC skaita palielināšanos perifēriskajās asinīs un infekciju un ar to saistīto traucējumu samazināšanos.

Filgrastīma lietošana HIV pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu terapiju grafiku. Pierādījumu, ka HIV pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, pastiprinātos HIV replicēšanās, nav.

G-CSF (granulocītu koloniju stimulējošajam faktoram), tāpat kā citiem hematopoētiskajiem

augšanas faktoriem, in vitro ir novērotas cilvēka endotēlija šūnas stimulējošas īpašības.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas.

Izkliede

Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Eliminācija

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas ievadīšanas filgrastīma klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastīma eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta, 28 dienu ilga filgrastīma infūzija pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu.

Linearitāte

Novērota pozitīva lineāra korelācija starp filgrastīma devu un koncentrāciju serumā gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Filgrastīms tika pētīts līdz 1 gadu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas atklāja uz paredzamo farmakoloģisko darbību attiecināmas izmaiņas, ieskaitot leikocītu skaita palielināšanos, mieloīdo hiperplāziju kaulu smadzenēs, ekstramedulāro granulopoēzi un liesas palielināšanos. Visas šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Filgrastīma ietekme uz prenatālo attīstību pētīta žurkām un trušiem. Intravenoza (80 μg/kg/dienā) filgrastīma lietošana trušiem organoģenēzes periodā bija toksiska mātītēm un palielināja spontāno abortu skaitu, pēcimplantācijas zudumu, un tika novērots samazināts vidējais dzīvā metiena lielums un augļa svars.

Pamatojoties uz ziņotajiem datiem par Grastofil līdzīgām citām filgrastīmu saturošām zālēm, tika novērotas salīdzināmas atrades un palielināts augļa anomāliju daudzums, lietojot 100 μg/kg/dienā, kas ir mātītei toksiska deva un atbilst apmēram 50-90 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu 5 μg/kg/dienā. Nenovērotais nevēlamās iedarbības līmenis embrija-augļa toksicitātei šajā pētījumā bija 10 μg/kg/dienā, kas atbilda apmēram 3-5 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tai, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu.

Grūsnām žurkām, lietojot devas līdz 575 μg/kg/dienā, mātītes vai augļa toksicitāte netika novērota. Žurku pēcnācējiem, kuriem filgrastīms tika ievadīts perinatālā un laktācijas laikā, bija novēlota ārējā diferenciācija un aizkavēta augšana (≥ 20 μg/kg/dienā), kā arī nedaudz samazināts dzīvildze rādītājs (100 μg/kg/dienā).

Filgrastīmam netika novērota ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2 Nesaderība

Grastofil nedrīkst atšķaidīt ar fizioloģiskajiem šķīdumiem.

Atšķaidītu filgrastīmu var adsorbēt stikls un plastmasa.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C līdz 8 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un šim nolūkam paredzētos aseptiskos apstākļos.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C-8 °C). Nesasaldēt.

Nejauša sasaldēšana nelabvēlīgi neietekmē Grastofil stabilitāti. Ja sasaldēšana bijusi ilgāka nekā 24 stundas vai notikusi vairāk nekā vienu reizi, tad Grastofil NEDRĪKST lietot.

Zāļu uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var Grastofil izņemt no ledusskapja un uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) vienu reizi uz laiku līdz 15 dienām. Pēc sī perioda beigām Grastofil nedrīkst novietot atpakaļ ledusskapī, bet tas ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Iepakojums satur vienu vai piecas Grastofil 0,5 ml šķīduma injekcijām pilnšļirces. Pilnšļirces ir izgatavotas no I klases stikla ar galā piestiprinātu nerūsējošā tērauda adatu. Uz

pilnšļirces korpusa ir uzdrukātas 1/40 iedaļas no 0,1 ml līdz 1 ml. Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (skatīt 4.4. apakšpunktā). Katrā pilnšļircē ir 0,5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja nepieciešams, Grastofil var atšķaidīt ar 5% glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai, kas gatavajam šķīdumam ir mazāka par 0,2 MV (2 μg) ml.

Pirms lietošanas Grastofil šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot vienīgi dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai kas mazāka par 1,5 MV (15 μg) ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīns, lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastīma kopējā deva ir mazāka par 30 MV (300 μg), tas jālieto kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka albumīnu šķīdumu.

Grastofil nesatur konservantus. Ņemot vērā iespējamo mikrobioloģisko piesārņojumu, Grastofil pilnšļirces ir paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Grastofil ir atšķaidīts ar 5% glikozes šķīdumu, tas ir saderīgs ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tajā skaitā PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru) un polipropilēnu.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nīderlande

Tālr.: +31 (0)71 565 77 77

Fakss: +31 (0)71 565 23 33

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/877/003

EU/1/13/877/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2013. gada 18.oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas