Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Zāļu apraksts - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsHalaven
ATĶ kodsL01XX41
Vielaeribulin
RažotājsEisai Europe Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

HALAVEN 0,44 mg/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,44 mg eribulīna (Eribulin).

Katrs 2 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,88 mg eribulīna.

Katrs 3 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 1,32 mg eribulīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs, bezkrāsains ūdens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HALAVEN ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kas ir progresējis pēc vismaz viena ķīmijterapijas kursa progresējošas slimības ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iepriekšējā terapijā jāiekļauj antraciklīns un taksāns vai nu adjuvantas, vai metastāžu ārstēšanas shēmā, ja vien pacientiem šī terapija ir bijusi piemērota.

HALAVEN ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar neoperējamu liposarkomu, kuri iepriekš saņēmuši antraciklīnus saturošu terapiju (ja vien tā bijusi piemērota) progresējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

HALAVEN jāievada tikai kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze citotoksisku zāļu atbilstošā lietošanā.

Devas

Ieteicamā eribulīna deva lietošanai gatava šķīduma veidā ir 1,23 mg/m2, kas jāievada intravenozi 2 – 5 minūšu laikā katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā.

Ievērot!

Eiropas Savienībā ieteicamā deva attiecas uz aktīvās vielas bāzi (eribulīnu). Pacientam ievadāmās individuālās devas aprēķinā jāņem vērā lietošanai gatavā šķīduma stiprums, kas satur 0,44 mg/ml eribulīna, un ieteicamā deva – 1,23 mg/m2. Ieteikumi par devas samazināšanu tālāk tekstā arī ir uzrādīti kā ievadāmā eribulīna deva, ņemot vērā lietošanai gatava šķīduma stiprumu.

Pivotālajos pētījumos, attiecīgajās publikācijās un dažos citos reģionos, piemēram, Amerikas Savienotajās Valstīs un Šveicē, ieteicamās devas pamatā ir sāls forma (eribulīna mesilāts).

Pacientiem var rasties slikta dūša vai vemšana. Jāapsver iespējamā vemšanas profilakse, ieskaitot kortikosteroīdus.

Devas atlikšana terapijas laikā

HALAVEN ievadīšana 1. vai 8. dienā jāatliek jebkurā no turpmāk minētajiem gadījumiem:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) < 1 x 109/l;

trombocīti < 75 x 109/l;

3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes.

Devas samazināšana terapijas laikā

Ieteikumi par devas samazināšanu atkārtotai ārstēšanai norādīti tabulā zemāk.

Ieteikumi par devas samazināšanu

Blakusparādība pēc HALAVEN iepriekšējās ievadīšanas

Ieteicamā eribulīna

 

deva

Hematoloģiska:

 

 

 

ANS < 0,5 x 109/l, kas saglabājas vairāk nekā 7 dienas

 

Neitropēnija ar ANS < 1 x 109/l, kuras komplikācijas ir

 

drudzis vai infekcija

 

Trombocitopēnija ar trombocītu skaitu < 25 x 109/l

 

Trombocitopēnija ar trombocītu skaitu < 50 x 109/l, kuras

0,97 mg/m2

komplikācijas ir asiņošana vai nepieciešamība veikt asins vai

 

trombocītu masas pārliešanu

 

Nehematoloģiska:

 

Jebkura 3. vai 4. pakāpe iepriekšējā ciklā

 

Jebkādu hematoloģisku vai nehematoloģisku

 

blakusparādību atkārtošanās, kā norādīts iepriekš

 

Neskatoties uz samazināšanu līdz 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Neskatoties uz samazināšanu līdz 0,62 mg/m2

Jāapsver pārtraukšana

Pēc tam, kad eribulīna deva tikusi samazināta, to nedrīkst no jauna palielināt.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumi metastāžu dēļ

Ieteicamā eribulīna deva pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A) ir 0,97 mg/m2, ievadot intravenozi 2–5 minūšu laikā katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā. Ieteicamā eribulīna deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B) ir 0,62 mg/m2, ievadot intravenozi 2–5 minūšu laikā katrā 21 dienas cikla 1. un 8. dienā.

Smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C) nav pētīti, tomēr, ja šie pacienti lieto eribulīnu, ir sagaidāms, ka būs nepieciešama izteiktāka devas samazināšana.

Aknu darbības traucējumi cirozes dēļ

Šī pacientu grupa nav pētīta. Iepriekš norādītās devas var lietot vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā, tomēr ieteicama rūpīga novērošana, jo var būt nepieciešama atkārtota devas pielāgošana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dažiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) var būt pastiprināta eribulīna iedarbība un var būt nepieciešama devas samazināšana. Visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams ievērot piesardzību un rūpīgi kontrolēt drošumu. (Skatīt 5.2. apakšpunktu.)

Gados vecāki pacienti

Īpaša devas pielāgošana, pamatojoties uz pacienta vecumu, nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HALAVEN nav piemērots lietošanai bērniem un pusaudžiem krūts vēža indikācijas gadījumā.

HALAVEN drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, mīksto audu sarkomas ārstēšanā līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

HALAVEN paredzēts intravenozai lietošanai. Devu var atšķaidīt, izmantojot līdz 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. To nedrīkst atšķaidīt ar glikozes 5% šķīdumu infūzijai. Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Pirms zāļu ievadīšanas jānodrošina laba pieeja perifērajai vēnai vai atvērts centrālais katetrs. Pierādījumu, ka eribulīna mesilāts izraisītu pūslīšveida izsitumus vai kairinājumu, nav. Ekstravazācijas gadījumā jāveic simptomātiska terapija. Svarīgu informāciju par rīkošanos ar citotoksiskām zālēm skatīt

6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Barošana ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģija

Mielosupresija ir atkarīga no devas un galvenokārt izpaužas kā neitropēnija (4.8. apakšpunkts). Visiem pacientiem pirms katras eribulīna devas ievadīšanas jāveic pilna asins ainas kontrole. Ārstēšanu ar eribulīnu drīkst uzsākt tikai pacientiem ar ANS rādītāju ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaitu

> 100 x 109/l.

Febrila neitropēnija radās < 5% pacientu, kuri tika ārstēti ar eribulīnu. Pacienti, kuriem rodas febrila neitropēnija, smaga neitropēnija vai trombocitopēnija, jāārstē atbilstoši norādījumiem, kas sniegti 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem ar alanīnaminotransferāzi (ALAT) vai aspartātaminotransferāzi (ASAT) >3 x virs normas augšējās robežas (NAR) biežāk radās 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija. Kaut gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar bilirubīnu > 1,5 x virs NAR arī biežāk rodas 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija.

Ir ziņots par letāliem febrilas neitropēnijas, neitropēniskas sepses, sepses un septiskā šoka gadījumiem.

Smagu neitropēniju var ārstēt, lietojot granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru (G-CSF) vai tam līdzvērtīgas zāles pēc ārsta ieskatiem atbilstoši attiecīgajām vadlīnijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Perifērā neiropātija

Rūpīgi jāvēro, vai pacientiem nerodas motoras vai sensoras neiropātijas pazīmes. Smagas perifērās neirotoksicitātes attīstības gadījumā nepieciešama devas atlikšana vai samazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar jau esošu neiropātiju, kas augstāka par 2. pakāpi, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tomēr pacientiem ar jau esošu 1. vai 2. pakāpes neiropātiju nebija lielākas noslieces uz jaunu

simptomu rašanos vai esošo pastiprināšanos, salīdzinot ar tiem, kuri pētījumā tika iekļauti bez šīs slimības.

QT pagarināšanās

Nekontrolētā, atklātā EKG pētījumā 26 pacientiem QT pagarināšanās tika novērota 8. dienā neatkarīgi no eribulīna koncentrācijas, bet QT pagarināšanās netika novērota 1. dienā. EKG kontrole ir ieteicama, ja terapiju uzsāk pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, bradiaritmiju vai pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, ieskaitot I a un III klases antiaritmiskos līdzekļus, un pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem. Hipokaliēmija vai hipomagnēmija jākoriģē pirms HALAVEN terapijas uzsākšanas, un terapijas laikā šo elektrolītu līmenis periodiski jākontrolē. No eribulīna lietošanas jāizvairās pacientiem ar iedzimtu garā QT sindromu.

Palīgvielas

Šīs zāles satur nelielu daudzumu etilspirta (alkohola), mazāk nekā 100 mg vienā devā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eribulīns pārsvarā (līdz 70%) tiek eliminēts biliārās ekskrēcijas ceļā. Šajā procesā iesaistītais transporta proteīns nav zināms. Eribulīns nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP), organisko anjonu transportētāju (organic anion transporters – OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu (multi-drug resistance-associated protein – MRP2, MRP4) un žults sāļu eksporta sūkņa (bile salt export pump – BSEP) transportētāju substrāts.

Zāļu mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem un induktoriem nav gaidāma. Eribulīna iedarbību (AUC un Cmax) neietekmēja ketokonazols, CYP3A4 un P-glikoproteīnu (Pgp) inhibitors, un rifampicīns,

CYP3A4 induktors.

Eribulīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

In vitro dati liecina, ka eribulīns ir svarīgā zāles metabolizējošā enzīma CYP3A4 vidēji spēcīgs inhibitors. In vivo dati nav pieejami. Vienlaicīgi lietojot vielas ar šauru terapeitisko diapazonu

(piemēram, alfentanilu, ciklosporīnu, ergotamīnu, fentanilu, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu, takrolimu), kuras tiek eliminētas galvenokārt CYP3A4 mediētā metabolisma ceļā, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt, vai nerodas nevēlamās blakusparādības.

Eribulīns nozīmīgās klīniskās koncentrācijās neinhibē CYP enzīmus CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1.

Nozīmīgās klīniskās koncentrācijās eribulīns neinhibēja BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3 transportētāju mediēto aktivitāti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par eribulīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Eribulīns ir embriotoksisks, fetotoksisks un teratogēns žurkām. HALAVEN grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, un rūpīgi izvērtējot nepieciešamību mātei un risku auglim.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izsargāties no grūtniecības, kamēr viņas vai viņu partneris saņem HALAVEN, un ārstēšanās laikā un līdz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eribulīns/metabolīti izdalās cilvēka vai dzīvnieku pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, tādēļ HALAVEN nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Žurkām un suņiem ir novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešu dzimuma pacientiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas saglabāšanu, jo HALAVEN terapijas dēļ ir iespējama paliekoša neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

HALAVEN var izraisīt blakusparādības, piemēram, miegainību un reiboni, kas maz vai mēreni var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņi jūt nogurumu vai reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās ar HALAVEN lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā neitropēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija ar saistītām infekcijām. Ziņots arī par jauniem perifērās neiropātijas gadījumiem vai par tās pastiprināšanos. Ziņoto nevēlamo blakusparādību vidū ir kuņģa un zarnu trakta toksicitāte, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir, piemēram, nogurums, alopēcija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, sepse un skeleta-muskuļu sāpju sindroms.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Ja nav norādīts citādi, tabulā parādīti sastopamības rādītāji tām nevēlamajām blakusparādībām, kas novērotas krūts vēža un mīksto audu sarkomas pacientiem, kas saņēma ieteicamo devu 2. fāzes un 3. fāzes pētījumos.

Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Ja attīstījās 3. un 4. pakāpes reakcijas, ir norādīta reālais kopējais un 3. un 4. pakāpes reakciju biežums.

Orgānu sistēmu

Blakusparādības – visas pakāpes

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti vai nav

 

(Biežums %)

(Biežums %)

(Biežums %)

zināms

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Urīnceļu infekcija (8,5%)

Sepse (0,5%)

 

infestācijas

 

(3./4. pak.: 0,7%)

(3./4. pak.: 0,5%)a

 

 

 

Pneimonija (1,6%)

Neitropēniska sepse

 

 

 

(3./4. pak.: 1,0%)

(0,2%)a

 

 

 

Mutes kandidoze

Septiskais šoks

 

 

 

Mutes herpes

(0,2%)

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcija

(3./4. pak.: 0,2%)a

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Rinīts

 

 

 

 

Jostas roze

 

 

Orgānu sistēmu

Blakusparādības – visas pakāpes

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti vai nav

 

(Biežums %)

(Biežums %)

(Biežums %)

zināms

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (53,6%)

Limfopēnija (5,7%)

 

* Diseminēta

sistēmas traucējumi

(3./4. pak.: 46,0%)

(3./4. pak.: 2,1%)

 

intravazāla

 

Leikopēnija (27,9%)

Febrila neitropēnija

 

koagulācijab

 

(3./4. pak.: 17,0%)

(4,5%) (3./4. pak.: 4,4%)a

 

 

 

Anēmija (21,8%)

Trombocitopēnija (4,2%)

 

 

 

(3./4. pak.: 3,0%)

(3./4. pak.: 0,7%)

 

 

Vielmaiņas un

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija (6,8%)

 

 

uztures traucējumi

(22,5%) (3./4. pak.:

(3./4. pak.: 2,0%)

 

 

 

0,7%)d

Hipomagnēmija (2,8%)

 

 

 

 

(3./4. pak.: 0,3%)

 

 

 

 

Dehidratācija (2,8%)

 

 

 

 

(3./4. pak.: 0,5%)d

 

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

 

 

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

 

 

 

 

Depresija

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra neiropātijac

Garšas izmaiņas

 

 

traucējumi

(35,9%) (3./4. pak.:

Reibonis (9,0%)

 

 

 

7,3%)

(3./4. pak.: 0,4%)d

 

 

 

Galvassāpes (17,5%)

Hipoestēzija

 

 

 

(3./4. pak.: 0,7%)

Letarģija

 

 

 

 

Neirotoksicitāte

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

(5,8%) (3./4. pak.:

 

 

 

 

0,1%)d

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

Troksnis ausī

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Karstuma viļņi

Dziļo vēnu

 

traucējumi

 

Plaušu embolija (1,3%)

tromboze

 

 

 

(3./4. pak.: 1,1%)a

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (15,2%)a

Orofaringeālas sāpes

Intersticiāla plaušu

 

traucējumi, krūšu

(3./4. pak.: 3,5%)a

Deguna asiņošana

slimība (0,2%)

 

kurvja un videnes

Klepus (15,0%)

Rinoreja

(3./4. pak.: 0,1%)

 

slimības

(3./4. pak.: 0,5%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (35,7%)

Sāpes vēderā

Mutes gļotādas

 

traucējumi

(3./4. pak.: 1,1%)d

Stomatīts (11,1%)

čūlas

 

 

Aizcietējums (22,3%)

(3./4. pak.: 1,0%)d

Pankreatīts

 

 

(3./4. pak.: 0,7%)d

Sausa mute

 

 

 

Caureja (18,7%)

Dispepsija (6,5%)

 

 

 

(3./4. pak.: 0,8%)

(3./4. pak.: 0,3%)d

 

 

 

Vemšana (18,1%)

Gastroezofageālais

 

 

 

(3./4. pak.: 1,0%)

reflukss

 

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

 

Orgānu sistēmu

Blakusparādības – visas pakāpes

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti vai nav

 

(Biežums %)

(Biežums %)

(Biežums %)

zināms

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

Aspartātamino-

Hepatotoksicitāte

 

izvades sistēmas

 

transferāzes līmeņa

(0,8%) (3./4. pak.:

 

traucējumi

 

paaugstināšanās (7,7%)

0,6%)

 

 

 

(3./4. pak.: 1,4%)d

 

 

 

 

Alanīnaminotransferāzes

 

 

 

 

līmeņa paaugstināšanās

 

 

 

 

(7,6%) (3./4. pak.:

 

 

 

 

1,9%)d

 

 

 

 

Gammaglutamiltransferā

 

 

 

 

zes līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās (1,7%)

 

 

 

 

(3./4. pak.: 0,9%)d

 

 

 

 

Hiperbilirubinēmija

 

 

 

 

(1,4%) (3./4. pak.: 0,4%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija

Izsitumi (4,9%)

Angioedēma

** Stīvensa–

audu bojājumi

 

(3./4. pak.: 0,1%)

 

Džonsona

 

 

Nieze (3,9%) (3./4. pak.:

 

sindroms/toksi

 

 

0,1%)d

 

ska epidermas

 

 

Nagu bojājumi

 

nekrolīzeb

 

 

Svīšana naktīs

 

 

 

 

Sausa āda

 

 

 

 

Eritēma

 

 

 

 

Hiperhidroze

 

 

 

 

Palmāri plantāra

 

 

 

 

eritrodizestēzija (1,0%)

 

 

 

 

(3./4. pak.: 0,1%)d

 

 

Skeleta-muskuļu un

Artralģija un mialģija

Sāpes kaulos (6,7%)

 

 

saistaudu sistēmas

(20,4%) (3./4. pak.:

(3./4. pak.: 1,2%)

 

 

bojājumi

1,0%)

Muskuļu spazmas (5,3%)

 

 

 

Sāpes mugurā (12,8%)

(3./4. pak.: 0,1%)d

 

 

 

(3./4. pak.: 1,5%)

Skeleta-muskuļu sāpes

 

 

 

Sāpes ekstremitātēs

Krūšu kurvja skeleta-

 

 

 

(10,0%) (3./4. pak.:

muskuļu sāpes

 

 

 

0,7%)d

Muskuļu vājums

 

 

Nieru un urīnizvades

 

Dizūrija

Hematūrija

 

sistēmas traucējumi

 

 

Proteinūrija

 

 

 

 

Nieru mazspēja

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Nogurums/astēnija

Gļotādu iekaisums

 

 

un reakcijas

(53,2%) (3./4. pak.:

(6,4%) (3./4. pak.:

 

 

ievadīšanas vietā

7,7%)

0,9%)d

 

 

 

Pireksija (21,8%)

Perifēra tūska

 

 

 

(3./4. pak.: 0,7%)

Sāpes

 

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

Sāpes krūšu kurvī

 

 

 

 

Gripai līdzīga slimība

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

 

 

 

masa (11,4%)

 

 

 

 

(3./4. pak.: 0,4%)d

 

 

 

a- ietver 5. pakāpes gadījumus.

b- no spontāniem ziņojumiem.

c- ietver perifēras neiropātijas, perifēras motoras neiropātijas, polineiropātijas, parestēzijas, perifēras sensoras neiropātijas, perifēras sensomotoras neiropātijas un demielinizējošas polineiropātijas atzītos terminus.

d- nav 4. pakāpes gadījumu.

*– reti.

**– biežums nav zināms.

Kopumā drošuma profils krūts vēža pacienšu un mīksto audu sarkomas pacientu grupās bija līdzīgs.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnija

Novērotā neitropēnija bija pārejoša un nebija kumulatīva; vidējais laiks līdz zemākajam tās līmenim bija 13 dienas, un vidējais laiks, lai atveseļotos no smagas neitropēnijas (< 0,5 x109/l), bija 8 dienas. Neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x109/l, kas saglabājās ilgāk nekā 7 dienas, radās 13% krūts vēža pacienšu, kuras tika ārstētas ar eribulīnu pētījumā EMBRACE.Neitropēnija ziņota kā terapijas izraisīts nevēlams notikums (TINN) 151/404 (37,4% visām pakāpēm) pacientiem sarkomas grupā, salīdzinot ar 902/1559 (57,9% visām pakāpēm) pacientēm krūts vēža grupā. Kombinētā grupētā TINN un neitrofilu laboratorisko rādītāju patoloģisku rezultātu sastopamība bija attiecīgi 307/404 (76,0%) un 1314/1559 (84,3%). Ārstēšanas ilguma mediāna bija 12,0 nedēļas sarkomas pacientiem un 15,9 nedēļas krūts vēža pacientēm.

Ir ziņots par letāliem febrilas neitropēnijas, neitropēniskas sepses, sepses un septiskā šoka gadījumiem. No 1963 krūts vēža un mīksto audu sarkomas pacientiem, kas saņēma eribulīnu ieteiktajā devā klīniskajos pētījumos, bija pa vienam letālam neitropēniskas sepses (0,1%) un febrilas neitropēnijas gadījumam (0,1%). Turklāt bija trīs letāli sepses (0,2%) un viens septiskā šoka (0,1%) gadījums. Smagu neitropēniju var ārstēt, lietojot G-CSF vai tam līdzvērtīgas zāles pēc ārsta ieskatiem atbilstoši attiecīgajām vadlīnijām. 18% un 13% ar eribulīnu ārstēto pacienšu divos 3. fāzes krūts vēža pētījumos (attiecīgi pētījums 305 un pētījums 301) saņēma G-CSF. 3. fāzes sarkomas pētījumā (pētījums 309) 26% ar eribulīnu ārstēto pacientu saņēma G-CSF.

Neitropēnijas dēļ terapiju pārtrauca < 1% pacientu, kuri saņēma eribulīnu.

Diseminēta intravazāla koagulācija

Ziņots par diseminētas intravazālas koagulācijas gadījumiem, parasti saistībā ar neitropēniju un/vai sepsi.

Perifēra neiropātija

1559 krūts vēža pacientēm visbiežākā blakusparādība, kuras dēļ nācās pārtraukt terapiju ar eribulīnu, bija perifēra neiropātija (3,4%). Mediānais laiks līdz 2. pakāpes perifērai neiropātijai bija 12,6 nedēļas (pēc 4 cikliem). No 404 sarkomas pacientiem 2 pacientiem perifēras neiropātijas dēļ pārtrauca ārstēšanu ar eribulīnu. Mediānais laiks līdz 2. pakāpes perifērai neiropātijai bija 18,4 nedēļas.

3. vai 4. pakāpes perifēra neiropātija attīstījās 7,4% krūts vēža pacienšu un 3,5% sarkomas pacientu. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar jau esošu neiropātiju nebija lielākas noslieces uz jaunu simptomu rašanos vai esošo pastiprināšanos, salīdzinot ar tiem, kuri pētījumā tika iekļauti bez šīs slimības. Krūts vēža pacientēm ar jau esošu 1. vai 2. pakāpes perifēru neiropātiju biežums, ar kādu radās

3. pakāpes perifēra neiropātija, kas prasīja neatliekamu ārstēšanu, bija 14%.

Hepatotoksicitāte

Dažiem pacientiem, kuriem pirms ārstēšanās ar eribulīnu bija normāls/patoloģisks aknu enzīmu līmenis, pēc eribulīna terapijas uzsākšanas ziņots par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Šādu paaugstināšanos novēroja lielākajai daļai šo pacientu eribulīna terapijas sākumā 1.–2. ciklā, un, lai gan lielākajai daļai pacientu to uzskatīja par iespējamu aknu pielāgošanās eribulīna terapijai fenomenu, nevis par aknu toksicitātes pazīmi, ziņots arī par hepatotoksicitāti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

No 1559 krūts vēža pacientēm, kuras tika ārstētas ar eribulīna ieteicamo devu, 283 pacientes (18,2%) bija ≥ 65 gadus vecas. 404 sarkomas pacientu grupā 90 pacienti (22,3%), kuri tika ārstēti ar eribulīnu, bija ≥ 65 gadus veci. Eribulīna drošuma profils gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadus veciem) bija tāds pats kā < 65 gadus veciem pacientiem, izņemot astēniju/nogurumu, kam līdz ar vecumu bija tendence pastiprināties. Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav ieteicama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar ALAT vai ASAT > 3 x virs NAR biežāk radās 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija. Kaut gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar bilirubīnu > 1,5 x virs NAR arī biežāk rodas 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vienā pārdozēšanas gadījumā pacients nejauši saņēma 7,6 mg eribulīna (apmēram 4 reizes pārsniedza plānoto devu), un pēc tam attīstījās paaugstinātas jutības reakcija (3. pakāpe) 3. dienā un neitropēnija (3. pakāpe) – 7. dienā. Abas blakusparādības izzuda pēc atbalstošas ārstēšanas.

Antidots eribulīnu pārdozēšanas ārstēšanai nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro. Pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj uzturoši medicīniski pasākumi, lai ārstētu esošās klīniskās izpausmes.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX41

Eribulīna mesilāts ir mikrocaurulīšu dinamikas inhibitors, kas pieder pie halihondrīnu klases pretaudzēju līdzekļiem. Tas ir halihondrīna B, dabiska, no jūras sūkļa Halichondria okadai iegūta produkta, strukturāli vienkāršots sintētisks analogs.

Eribulīns kavē mikrocaurulīšu augšanas fāzi, neietekmējot saīsināšanās fāzi, un izolē tubulīnu neproduktīvā masā. Eribulīns realizē savu iedarbību ar tubulīna antimitotiskā mehānisma palīdzību, kas izraisa G2/M šūnas cikla blokādi, mitotisko vārpstu dezintegrāciju un, visbeidzot, apoptotisku šūnas bojāeju pēc ilgstošas un neatgriezeniskas mitozes blokādes.

Klīniskā efektivitāte

Krūts vēzis

HALAVEN efektivitāti krūts vēža ārstēšanā galvenokārt apstiprina divi randomizēti 3. fāzes salīdzinoši pētījumi.

762 pacientēm pivotālā 3. fāzes EMBRACE pētījumā (pētījums 305) bija lokāli recidivējošs vai metastātisks krūts vēzis, un viņas iepriekš bija saņēmušas vismaz divus un maksimāli piecus ķīmijterapijas kursus, ieskaitot antraciklīnu un taksānu (ja tie nebija kontrindicēti). Pacientēm bija jābūt slimības progresēšanai 6 mēnešu laikā pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Pacienšu HER2 stāvoklis bija 16,1% pozitīvs, 74,2% negatīvs un 9,7% nezināms, bet 18,9% pacienšu bija trīskārši negatīvas. Viņas tika randomizētas attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu HALAVEN, vai arī terapiju pēc ārsta ieskatiem (treatment of physician’s choice –- TPC), kas sastāvēja no 97% ķīmijterapijas (26% vinorelbīna, 18% gemcitabīna, 18% kapecitabīna, 16% taksāna, 9% antraciklīna, 10% citas ķīmijterapijas) vai 3% hormonterapijas.

Pētījumā sasniedza primāro galauzstādījumu ar vispārējās dzīvildzes (overall survival OS) rezultātu, kas bija statistiski nozīmīgi labāks eribulīna grupā, salīdzinot ar TPC, kad notika 55% gadījumu.

Šo rezultātu apstiprināja vispārējās dzīvildzes atjaunota analīze, kas tika veikta, kad notika 77% gadījumu.

Pētījums 305 – vispārējās dzīvildzes atjaunoti dati (ITT populācija)

 

1,0

 

0,9

ĪPATSVARS

0,8

0,7

 

 

0,6

PACIENŠU

0,5

0,4

 

DZĪVO

0,3

0,2

 

0,1

0,0

HALAVEN TPC

 

Efektivitātes rādītājs

HALAVEN

TPC

 

 

(n=508)

(n=254)

HALAVEN

 

 

 

Vispārējā dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

Gadījumu skaits

 

 

 

 

 

Mediānais laiks (mēneši)

13,2

10,5

 

 

 

Terapija pēc ārsta

Riska attiecība (95% TI)a

0,805 (0,677, 0,958)

 

0,014b

 

ieskatiem

Nomināla P vērtība (log-

 

(TPC)

pakāpe)

 

 

 

 

 

a Cox proporcionālais risks b Sadalīts pēc ģeogrāfiskā reģiona, HER2/neu stāvokļa un iepriekšējas kapecitabīna terapijas.

 

 

 

LAIKS (mēneši)

 

 

 

 

 

PACIENŠU SKAITS AR RISKU

 

 

 

Neatkarīgā pārskatā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) bija 3,7 mēneši eribulīna grupā, salīdzinot ar 2,2 mēnešiem TPC grupā (riska attiecība 0,865, 95% TI: 0,714; 1,048, p = 0,137). Pacientēm, kurām tika novērtēta atbildes reakcija, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs pēc RECIST kritērijiem bija 12,2% (95% TI: 9,4%, 15,5%) neatkarīgajā pārskatā eribulīna grupā, salīdzinot ar 4,7% (95% TI: 2,3%, 8,4%) TPC grupā.

Pozitīvu ietekmi uz OS novēroja gan pret taksāniem refraktāru, gan nerefraktāru pacienšu grupās. Atjaunotā OS analīzē eribulīna grupā riska attiecība, salīdzinot ar TPC grupu, bija 0,90 (95% TI: 0,71; 1,14), kas liecina par labu eribulīnam pret taksāniem refraktāriem pacientēm, un 0,73 (95% TI: 0,56, 0,96) pret taksāna nerefraktāriem pacientēm.

Pozitīvu ietekmi uz OS novēroja gan pacienšu grupās, kuras iepriekš nebija saņēmušas kapecitabīnu, gan ar kapecitabīnu iepriekš ārstētu pacienšu grupās. OS atjaunotā analīze liecināja par labāku dzīvildzi eribulīna grupā, salīdzinot ar TPC, gan ar kapecitabīnu iepriekš ārstētām pacientēm ar riska attiecību 0,787 (95% TI: 0,645; 0,961), gan ar kapecitabīnu iepriekš neārstētām pacientēm ar riska attiecību 0,865 (95% TI: 0,606; 1,233).

Otrs 3. fāzes metastātiska krūts vēža agrīnākās ārstēšanas stadijas pētījums, pētījums 301, bija atklāts, randomizēts pētījums pacientēm (n = 1102) ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kurā pētīja HALAVEN monoterapijas efektivitāti salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, novērtējot OS un PFS kā divus primāros galauzstādījumus. Pacientes iepriekš bija saņēmušas līdz trīs ķīmijterapijas kursus, ieskaitot antraciklīnus un taksānus, un maksimāli divus kursus progresējošas slimības ārstēšanai, pacienšu procentuālais īpatsvars, kas iepriekš bija saņēmušas 0, 1 vai 2 ķīmijterapijas kursus metastātiska krūts vēža ārstēšanai, bija attiecīgi 20,0%, 52,0% vai 27,2%. Pacienšu HER2 stāvoklis bija 15,3% pozitīvs, 68,5% negatīvs un 16,2% nezināms, bet 25,8% pacienšu bija trīskārši negatīvas.

Pētījums 301 – vispārējā dzīvildze (ITT populācija)

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

1,0

 

0,9

HALAVEN

 

0,8

 

0,7

Kapecitabīns

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

Efektivitātes rādītājs

OS ITT populācijā

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Kapecitabīns

 

(n = 554)

 

(n = 548)

 

 

 

 

Gadījumu skaits

 

 

 

Mediānais laiks (mēneši)

15,9

14,5

 

 

Riska attiecība (95% TI)a

0,879 (0,770, 1,003)

P vērtība (log-pakāpe)

 

0,056b

a Cox proporcionālais risks b Sadalīts pēc ģeogrāfiskā reģiona, HER2/neu stāvokļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LAIKS (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PACIENTU SKAITS AR RISKU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Kapecitabīns

466 426

242 214

122 108

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, ko novērtēja neatkarīgajā pārskatā, bija līdzīga eribulīna un kapecitabīna grupā, mediānas bija attiecīgi 4,1 mēnesis un 4,2 mēneši (riska attiecība 1,08; [95% TI: 0,932, 1,250]). Arī objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, ko novērtēja neatkarīgajā pārskatā, bija līdzīgs eribulīna un kapecitabīna grupā; 11,0% (95% TI: 8,5, 13,9) eribulīna grupā un 11,5% (95% TI: 8,9, 14,5) kapecitabīna grupā.

Vispārējā dzīvildze HER2 negatīvām un HER2 pozitīvām pacientēm eribulīna un kontroles grupā pētījumā 305 un pētījumā 301 norādīta tālāk tabulā.

 

Pētījums 305 – vispārējās dzīvildzes atjaunoti dati ITT

Efektivitātes rādītājs

 

 

populācijai

 

 

HER2 negatīvas

HER2 pozitīvas

 

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Gadījumu skaits

 

 

Mediānais laiks,

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

mēneši

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95%

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

TI)

 

 

 

 

 

 

p-vērtība (log-pakāpe)

0,106

 

0,015

 

Efektivitātes

Pētījums 301 – vispārējā dzīvildze ITT populācijai

parametrs

HER2 negatīvas

HER2 pozitīvas

 

HALAVEN

 

Kapecitabīns

HALAVEN

Kapecitabīns

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

(n = 83)

Gadījumu skaits

 

Mediānais laiks,

15,9

 

13,5

14,3

17,1

mēneši

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95%

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

TI)

 

 

 

 

 

p-vērtība (log-

0,030

 

0,837

pakāpe)

 

 

 

 

 

 

Piezīme: vienlaicīga anti-HER2 terapija neietilpa pētījumā 305 un pētījumā 301.

Liposarkoma

Eribulīna efektivitāti liposarkomas ārstēšanā apstiprina pivotālais 3. fāzes sarkomas pētījums (pētījums 309). Šajā pētījumā pacientiem (n = 452) bija viena vai divu apakštipu lokāli recidivējoša, neoperējama un/vai metastātiska mīksto audu sarkoma – leiomiosarkoma vai liposarkoma. Pacienti iepriekš bija saņēmuši vismaz divus ķīmijterapijas kursus, vienam no tiem bija jābūt antraciklīna kursam (ja tas nebija kontrindicēts).

Pacientiem bija jābūt slimības progresēšanai 6 mēnešu laikā pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu eribulīnu 1,23 mg/m2 21 dienas cikla 1. un 8. dienā, vai arī dakarbazīnu 850 mg/m2, 1000 mg/m2 vai 1200 mg/m2 (devu pirms randomizācijas noteica pētnieks) ik pēc 21 dienas.

Pētījumā 309 statistiski nozīmīgu OS uzlabojumu salīdzinājumā ar kontroles grupu novēroja eribulīna grupā randomizētajiem pacientiem. Tas izpaudās kā mediānās OS uzlabojums par 2 mēnešiem (13,5 mēneši ar eribulīnu ārstētajiem pacientiem un 11,5 mēneši ar dakarbazīnu ārstētajiem pacientiem). Vispārējā populācijā nebija nozīmīgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas vai vispārējā atbildes reakcijas rādītāja atšķirības starp ārstēšanas grupām.

Ārstēšanas ar eribulīnu iedarbība noteikta tikai pacientiem ar liposarkomu (45% dediferencēto, 37% miksoīdo/apaļo šūnu un 18% pleomorfo, pētījumā 309), to pamato iepriekš plānota OS un PFS apakšgrupu analīze. Nebija atšķirību starp eribulīna un dakarbazīna efektivitāti pacientiem ar progresējošu vai metastātisku leiomiosarkomu.

 

Pētījums 309

Pētījums 309

Pētījums 309

 

Liposarkomas apakšgrupa

Leiomiosarkomas

ITT populācija

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

HALAVEN

Dakarbazī

HALAVEN

Dakarbazī

HALAVEN

Dakarbazī

 

(n = 71)

ns

(n = 157)

ns

(n = 228)

ns

 

 

(n = 72)

 

(n = 152)

 

(n = 224)

Vispārējā dzīvildze

 

 

 

 

 

Gadījumu

skaits

 

 

 

 

 

 

Mediāna,

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

mēneši

 

 

 

 

 

 

Riska

 

 

 

 

 

 

attiecība

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

Nominālā

0,0006

0,5730

0,0169

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

 

Gadījumu

skaits

 

 

 

 

 

 

Mediāna,

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

mēneši

 

 

 

 

 

 

Riska

 

 

 

 

 

 

attiecība

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

Nominālā

0,0015

0,5848

0,2287

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

Pētījums 309 – vispārējā dzīvildze liposarkomas apakšgrupā

 

 

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

HALAVEN

Dakarbazīns

HALAVEN

Dakarbazīns

 

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PACIENTU SKAITS AR RISKU:

 

 

 

 

 

 

Pētījums 309 – dzīvildze bez slimības progresēšanas liposarkomas apakšgrupā

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

HALAVEN

Dakarbazīns

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

PACIENTU SKAITS AR RISKU:

 

 

 

 

HALAVEN

Dakarbazīns

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus eribulīnam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus HALAVEN vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rabdomiosarkomas un nerabdomiosarkomas mīksto audu sarkomas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Eribulīna farmakokinētikai ir raksturīga ātra izkliedes fāze, kam seko ilgstoša eliminācijas fāze ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu apmēram 40 stundas. Tam ir liels izkliedes tilpums (vidējo vērtību diapazons 43–114 l/m2).

Eribulīns vāji saistās ar plazmas proteīniem. Eribulīna saistīšanās ar plazmas proteīniem (100– 1000 ng/ml) cilvēka plazmā ir no 49% līdz 65%.

Biotransformācija

Neizmainīts eribulīns bija galvenā plazmā cirkulējošā viela pēc 14C-eribulīna ievadīšanas pacientiem. Metabolītu koncentrācijas bija < 0,6% no sākotnējās vielas, apstiprinot, ka cilvēka organismā nav svarīgu eribulīna metabolītu.

Eliminācija

Eribulīnam ir zems klīrenss (vidējo vērtību diapazons 1,16–2,42 l/h/m2). Lietojot vienu reizi nedēļā, eribulīna būtiska uzkrāšanās nav novērota. Farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no devas vai laika eribulīna devu diapazonā no 0,22 līdz 3,53 mg/m2.

Eribulīna tiek eliminēts galvenokārt biliārās ekskrēcijas ceļā. Ekskrēcijā iesaistītais transportproteīns pašlaik nav zināms. Preklīniskie pētījumi in vitro liecina, ka eribulīns tiek transportēts ar Pgp

palīdzību. Tomēr pierādīts, ka klīniski nozīmīgā koncentrācijā eribulīns nav Pgp inhibitors in vitro. Turklāt in vivo Pgp inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana neietekmē eribulīna iedarbību (AUC un Cmax). In vitro pētījumi liecina arī, ka eribulīns nav organiskā katjonu transportiera 1 (OCT1) substrāts.

Pēc 14C-eribulīna ievadīšanas pacientiem apmēram 82% devas tika izvadīti ar fēcēm un 9% – ar urīnu, kas liecina, ka renālais klīrenss nav būtisks eribulīna eliminācijas ceļš.

Neizmainīts eribulīns bija radioaktivitātes lielākā daļa fēcēs un urīnā.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā tika novērtēta eribulīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A; n = 7) un vidēji smagiem (Child-Pugh B; n = 4) aknu darbības traucējumiem saistībā ar metastāzēm aknās. Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (n = 6), eribulīna iedarbība attiecīgi palielinājās

1,8 reizes un 3 reizes pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. HALAVEN ievadīšana 0,97 mg/m2 devā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un 0,62 mg/m2 devā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem izraisīja nedaudz lielāku iedarbību nekā pēc 1,23 mg/m2 devas ievadīšanas pacientiem ar normālu aknu darbību. HALAVEN

netika pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C). Pētījumu pacientiem ar cirozes izraisītiem aknu darbības traucējumiem nav. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Dažiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja pastiprinātu eribulīna iedarbību un lielu atšķirību starp pacientiem. Eribulīna farmakokinētiku novērtēja 1. fāzes pētījumā pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min; n = 6), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (30–50 ml/min; n = 7) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (15–

< 30 ml/min; n = 6). Kreatinīna klīrensu noteica ar Kokrofta–Golta formulu. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja 1,5 reizes (90% TI: 0,9–2,5) lielāku pēc devas standartizētu AUC(0–inf). Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eribulīns nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas pārbaudē (Eimsa tests). Eribulīns bija pozitīvs peļu limfomas mutaģenēzes testā un bija klastogēns in vivo žurku mikrokodolu testā.

Kancerogenitātes pētījumi ar eribulīnu nav veikti.

Fertilitātes pētījumi ar eribulīnu nav veikti, bet, pamatojoties uz neklīnisko atradi atkārtotu devu pētījumos, kur tika novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem gan žurkām (sēklvadu epitēlija hipocelularitāte ar hipospermiju/aspermiju), gan suņiem, terapija ar eribulīnu var kaitīgi ietekmēt vīriešu fertilitāti. Embriofetālās attīstības pētījums ar žurkām apstiprināja toksisku ietekmi uz attīstību un eribulīna teratogēnu iedarbību. Grūsnas žurkas tika ārstētas ar eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,009, 0,027, 0,088 un 0,133 mg/kg eribulīna gestācijas 8., 10. un 12. dienā. No devas atkarīgs palielināts grūtniecību pārtraukšanās skaits un samazināts augļa svars tika novērots, lietojot devas ≥ 0,088 mg/kg, un palielināta attīstības anomāliju (apakšžokļa, mēles, kuņģa un liesas trūkums) sastopamība tika reģistrēts, lietojot 0,133 mg/kg.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Bezūdens etilspirts

Ūdens injekcijām Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

4 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc atvēršanas

No mikrobioloģiskā viedokļa skatoties, zāles jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad atvēršanas metode novērš mikrobiālās piesārņošanas risku. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pēc atvēršanas atbildīgs ir lietotājs.

Ja HALAVEN netiek izlietots nekavējoties, to kā neatšķaidītu šķīdumu šļircē parasti nedrīkst uzglabāt ilgāk par 4 stundām 25°C temperatūrā un apkārtesošajā apgaismojumā vai ilgāk par 24 stundām 2–8°C temperatūrā.

HALAVEN šķīduma injekcijām atšķaidītus šķīdumus (koncentrācijā no 0,018 mg/ml līdz 0,18 mg/ml eribulīna nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā) nedrīkst uzglabāt ilgāk par 24 stundām 2–8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

5 ml flakons no I klases stikla ar teflona pārklātu butilgumijas aizbāzni un noslēdzošu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 2 ml šķīduma.

5 ml flakons no I klases stikla ar teflona pārklātu butilgumijas aizbāzni un noslēdzošu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 3 ml šķīduma.

Iepakojuma lielumi – kartona kastītes ar 1 vai 6 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

HALAVEN ir citotoksisks pretvēža līdzeklis, un, rīkojoties ar to, tāpat kā ar citiem toksiskiem savienojumiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ja šķīdums nokļūst uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nokļūst uz

gļotādām, gļotādas rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. HALAVEN sagatavot un ievadīt drīkst tikai personāls, kas ir apmācīts rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar HALAVEN.

Izmantojot aseptisku tehniku, HALAVEN var atšķaidīt līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ir ieteicams izskalot ar nātrija hlorīda

9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu. To nedrīkst sajaukt ar citiem produktiem un nedrīkst atšķaidīt ar glikozes 5% šķīdumu infūzijām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/678/001-004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas