Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Zāļu apraksts - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsHarvoni
ATĶ kodsJ05AX65
Vielaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
RažotājsGilead Sciences International Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Harvoni 90 mg/400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 90 mg ledipasvīra (ledipasvir) un 400 mg sofosbuvīra (sofosbuvir).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 156,8 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 261 mikrogramu saulrieta dzeltenā FCF alumīnija lakas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranža, rombveida formas apvalkotā tablete 19 mm x 10 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7985” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Harvoni ir paredzēts lietošanai hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par C hepatīta vīrusa (CHV) genotipa specifisko aktivitāti skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Harvoni terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi HCH pacientu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Harvoni deva ir viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamais Harvoni lietošanas ilgums un ieteicamā ribavirīna papildterapija noteiktām pacientu apakšgrupām

Pacientu grupa

Ārstēšana un ilgums

(Ietver pacientus ar vienlaicīgu HIV

 

infekciju)

 

Pacienti ar HCH 1., 4., 5. vai 6. genotipu

 

 

 

 

Harvoni 12 nedēļas.

 

- Iepriekš neārstētiem pacientiem, kas inficēti ar

Pacienti bez cirozes

1. genotipu, var apsvērt Harvoni lietošanu 8 nedēļas (skatīt

5.1. apakšpunktu, ION-3 pētījums).

 

 

 

 

Harvoni + ribavirīnsA 12 nedēļas

 

vai

 

Harvoni (bez ribavirīna) 24 nedēļas.

Pacienti ar kompensētu cirozi

- Pacientiem, kuriem ir zems slimības klīniskās

 

 

progresēšanas risks un kuriem pastāv turpmākas atkārtotas

 

ārstēšanas iespējas, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna)

 

lietošanu 12 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Harvoni + ribavirīnsA 12 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem veikta aknu

- Pacientiem, kuriem ribavirīna lietošana nav piemērota vai

transplantācija, bez cirozes vai ar

ir tā nepanesamība, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna)

kompensētu cirozi

lietošanu 12 nedēļas (pacientiem bez cirozes) vai

 

24 nedēļas (pacientiem ar cirozi).

 

Harvoni + ribavirīnsB 12 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar dekompensētu cirozi neatkarīgi

- Pacientiem, kuriem ribavirīna lietošana nav piemērota vai

no transplantācijas statusa

ir tā nepanesamība, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna)

 

lietošanu 24 nedēļas.

Pacienti ar HCH 3. genotipu

 

 

 

Pacienti ar kompensētu cirozi un/vai

Harvoni + ribavirīnsA 24 nedēļas (skatīt 4.4. un

iepriekšēju neveiksmīgu ārstēšanu

5.1. apakšpunktu).

ARibavirīna deva, kas noteikta atkarībā no ķermeņa masas (< 75 kg = 1 000 mg un ≥75 kg = 1 200 mg), un kuru lieto iekšķīgi kopā ar uzturu, sadalot divās devās.

BPacientiem ar dekompensētu cirozi ieteicamās ribavirīna devas skatīt 2. tabulā zemāk.

2. tabula: Vadlīnijas ribavirīna devas noteikšanai, lietojot to kopā ar Harvoni pacientiem ar dekompensētu cirozi

Pacients

Ribavirīna deva*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B klases

1 000 mg dienā pacientiem < 75 kg un 1 200 mg pacientiem ar

ciroze pirms transplantācijas

ķermeņa masu ≥ 75 kg

 

 

CPT C klases ciroze pirms

Sākuma deva ir 600 mg, kas var tikt palielināta līdz maksimāli

transplantācijas

1 000/1 200 mg (1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg

 

un 1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg), ja devas

CPT B vai C klases ciroze pēc

panesamība ir laba. Ja ir sākuma devas nepanesamība, deva ir

transplantācijas

jāsamazina saskaņā ar klīniskajiem ieteikumiem, pamatojoties

 

uz hemoglobīna līmeni

* - Ja vēl vairāk normalizētu ribavirīna devu (pēc ķermeņa masas un nieru funkcijas) nevar sasniegt nepanesamības dēļ, ir jāapsver 24 nedēļu Harvoni + ribavirīna lietošana, lai samazinātu recidīva risku.

Ja Harvoni tiek pievienots ribavirīns, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Ribavirīna devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto 1 000-1 200 mg dienā

Ja Harvoni lieto kombinācijā ar ribavirīnu un pacientam rodas nopietna nevēlama blakusparādība, kas, iespējams, saistīta ar ribavirīna lietošanu, tad, ja nepieciešams, ribavirīna deva jāpielāgo vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzūd vai kļūst mazāk izteikta. 3. tabulā norādītas

vadlīnijas devas pielāgošanai un zāļu lietošanas pārtraukšanai atkarībā no pacienta hemoglobīna koncentrācijas un sirds-asinsvadu sistēmas stāvokļa.

3. tabula. Vadlīnijas ribavirīna devas pielāgošanai, lietojot kopā ar Harvoni

Laboratorijas rādītāji

Samaziniet ribavirīna devu līdz

Pārtrauciet ribavirīna

 

600 mg/dienā, ja:

lietošanu, ja:

Hemoglobīna koncentrācija

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

 

 

Hemoglobīna koncentrācija

hemoglobīna līmeņa

< 12 g/dl, lai arī 4 nedēļas

pacientiem ar stabilu sirds slimību

samazināšanās par ≥ 2 g/dl

lietota samazināta deva

anamnēzē

jebkurā 4 nedēļu ārstēšanas

 

 

periodā

 

Pēc terapijas pārtraukšanas sakarā ar pārmaiņām laboratoriskajās analīzēs vai klīniskiem simptomiem var mēģināt atsākt ribavirīna terapiju, lietojot devu 600 mg dienā, un to var vēlāk palielināt līdz

800 mg dienā. Tomēr nav ieteicams palielināt devu līdz sākotnējai ribavirīna devai (1 000 mg līdz 1 200 mg dienā).

Pacienti jāapmāca, ka, ja 5 stundu laikā pēc devas lietošanas sākas vemšana, jālieto vēl viena tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 5 stundas pēc devas lietošanas, papildu deva nav jālieto (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista un pagājušas mazāk nekā 18 stundas pēc parastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot tableti, cik drīz vien iespējams, un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas, pacientiem jānorāda nogaidīt un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst lietot dubultu devu.

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav paredzēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana. Ledipasvīra/sofosbuvīra drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] < 30 ml/min/1,73 m2) vai terminālu nieru slimību (TNS), kam nepieciešama hemodialīze, nav novērtēts (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas (CPT) klasifikācijas) nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ledipasvīra/sofosbuvīra drošums un efektivitāte pacientiem ar dekompensētu cirozi ir pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Harvoni drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela kopā ar uzturu vai bez tā. Rūgtās garšas dēļ apvalkoto tableti nav ieteicams košļāt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana kopā ar rosuvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar spēcīgiem P-gp induktoriem

Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā spēcīgi P-glikoproteīna (P-gp) induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, asinszāles [Hypericum perforatum] preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns). Vienlaicīga lietošana ar tām var būtiski samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un var samazināt Harvoni iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Harvoni nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur sofosbuvīru.

Genotipam specifiskā aktivitāte

Informāciju par dažādu CHV genotipu ieteicamām shēmām skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par genotipam specifisku viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.

Klīniskie dati, kas atbalsta Harvoni lietošanu pacientiem ar CHV 3. genotipu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). 12 nedēļu ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna shēmas relatīvā efektivitāte, salīdzinot ar 24 nedēļu sofosbuvīra + ribavirīna shēmu, nav pētīta. Visiem iepriekš ārstētiem

3. genotipa pacientiem un iepriekš neārstētiem 3. genotipa pacientiem ar cirozi ieteicama konservatīva 24 nedēļu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu). 3. genotipa infekcijas gadījumā, Harvoni lietošana (vienmēr kombinācijā ar ribavirīnu) jāapsver tikai tiem pacientiem, kuriem pastāv augsts slimības klīniskās progresēšanas risks, un kuriem nav alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Klīniskie dati, kas atbalsta Harvoni lietošanu pacientiem ar CHV 2. un 6. genotipu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Smaga bradikardija un sirds blokāde

Ja Harvoni lieto vienlaicīgi ar amiodaronu kopā ar citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.

Vienlaicīga lietošana ar amiodaronu sofosbuvīra plus tiešas iedarbības antivirālo līdzekļu (direct- acting antivirals DAA) klīniskās izstrādes laikā bija ierobežota. Gadījumi var būt potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Harvoni, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta.

Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Harvoni, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.

Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Harvoni, jāveic atbilstoša uzraudzība.

Visi pacienti, kas lieto Harvoni kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.

Pacientu, kuri iepriekš ārstēti ar CHV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, ārstēšana Pacientiem, kuriem ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru bijusi neveiksmīga, vairumā gadījumu

vērojamas atsevišķas NS5A rezistences mutācijas, kas būtiski samazina jutību pret ledipasvīru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ierobežoti dati liecina, ka šīs NS5A mutācijas ilgtermiņa novērošanas periodā neizzūd. Pašlaik nav datu, kas apstiprinātu atkārtotas ārstēšanas ar NS5A inhibitoru saturošu shēmu efektivitāti pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru. Tāpat pašlaik nav datu, kas apstiprinātu NS3/4A proteāzes inhibitoru efektivitāti pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšēja ārstēšana ar iekļautu NS3/4A proteāzes inhibitoru. Tāpēc šie pacienti var būt atkarīgi no citu zāļu grupu lietošanas CHV infekcijas ārstēšanai. Līdz ar to būtu jāapsver ilgāka ārstēšana pacientiem, kuriem turpmākas atkārtotas ārstēšanas iespējas ir neskaidras.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana. Harvoni drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] < 30 ml/min/1,73 m2) vai terminālu nieru slimību (TNS), kam nepieciešama hemodialīze, nav novērtēts. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu (KrKl)

< 50 ml/min, lietojot Harvoni kombinācijā ar ribavirīnu, skatiet arī ribavirīna zāļu aprakstu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar dekompensētu cirozi un/vai pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai, kuriem veikta aknu transplantācija

Ledipasvīra/sofosbuvīra efektivitāte nav pētīta pacientiem ar dekompensētu cirozi un/vai pacientiem, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai, kuriem veikta aknu transplantācija, kas inficēti ar CHV 5. un 6. genotipu. Ārstējot ar Harvoni, jāņem vērā iespējamo ieguvumu un risku novērtējums katram pacientam individuāli.

Lietošana kopā ar mēreniem P-gp induktoriem

Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns), var samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Harvoni terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Harvoni nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar atsevišķām HIV pretretrovīrusu shēmām

Konstatēts, ka Harvoni pastiprina tenofovīra iedarbību, īpaši ja to lieto kopā ar HIV shēmu, kas satur tenofovīra dizoproksila fumarātu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu). Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju, nav pierādīts. Jāņem vērā iespējamie riski un ieguvumi, kas saistīti ar vienlaicīgu Harvoni un fiksētas devas kombinācijas tableti, kas satur elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu, vai tenofovīra dizoproksila fumarāta lietošanu kombinācijā ar papildinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), it īpaši pacientiem ar palielinātu nieru disfunkcijas risku. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar Harvoni lieto elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu un papildinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga ar tenofovīru saistītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru funkcijas uzraudzību skatiet tenofovīra dizoproksila fumarāta, emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta vai elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta zāļu aprakstā.

Lietošana kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem

Vienlaicīga Harvoni lietošana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem) var būtiski palielināt statīna koncentrāciju, kas palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

CHV/BHV (B hepatīta vīruss) vienlaicīga infekcija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Harvoni nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo zāļu drošums un efektivitāte šajā populācijā nav pierādīta.

Palīgvielas

Harvoni satur azo grupas krāsvielu saulrieta dzelteno FCF alumīnija laku (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Tas satur arī laktozi. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Harvoni satur ledipasvīru un sofosbuvīru, lietojot Harvoni, var rasties jebkāda mijiedarbība, kas konstatēta katrai šai aktīvajai vielai atsevišķi.

Harvoni iespējamā ietekme uz citām zālēm

Ledipasvīrs in vitro inhibē zāļu transportvielu P-gp un krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein – BCRP) un var palielināt vienlaicīgi lietoto šo transportvielu substrātu uzsūkšanos no zarnām. In vitro dati liecina, ka ledipasvīrs varētu būt vājš metabolizējošo enzīmu, piemēram, CYP3A4, CYP2C un UGT1A1, induktors. Savienojumiem, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru. In vitro ledipasvīrs inhibē CYP3A4 un UGT1A1 zarnās. Zāles, kurām ir šaurs terapeitiskais intervāls un kuras metabolizē šie izoenzīmi, jālieto piesardzīgi un pacienti ir rūpīgi jāuzrauga.

Citu zāļu iespējamā ietekme uz Harvoni

Atšķirībā no GS-331007 ledipasvīrs un sofosbuvīrs ir zāļu transportvielas P-gp un BCRP substrāti.

Zāles, kas darbojas kā spēcīgi P-gp induktori (rifampicīns, rifabutīns, asinszāles preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns), var būtiski samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt ledipasvīra/sofosbuvīra terapeitisko iedarbību, tāpēc tās ir kontrindicētas lietošanai kopā ar Harvoni (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns), var samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Harvoni terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Harvoni nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē P-gp un/vai BCRP, var palielināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, neizraisot GS-331007 plazmas koncentrācijas pieaugumu; Harvoni var lietot kopā ar P-gp un/vai BCRP inhibitoriem. Nav paredzama klīniski būtiska ledipasvīra/sofosbuvīra un citu zāļu mijiedarbība, kurā piedalītos CYP450 vai UGT1A1 enzīmi.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Harvoni var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Harvoni un citu zāļu mijiedarbība

4. tabulā attēlota zināmā vai iespējamā klīniski nozīmīgā zāļu mijiedarbība (kur pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās ģeometriskās vērtības [geometric least squares mean – GLSM] 90% ticamības intervāls [TI] atradās „↔”, pārsniedza „↑” vai nesasniedza „↓” iepriekš definētās ekvivalences robežas). Aprakstītai zāļu mijiedarbībai par pamatu izmantoti vai nu ledipasvīra/sofosbuvīra pētījumi, vai ledipasvīra un sofosbuvīra kā atsevišķu vielu pētījumi, vai arī prognozētā zāļu mijiedarbība, kas var rasties, lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru. Tabula neietver visus iespējamos variantus.

4. tabula. Harvoni mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

SKĀBES SEKRĒCIJU MAZINOŠI LĪDZEKĻI

 

 

 

Palielinoties pH, samazinās ledipasvīra šķīdība.

 

 

Paredzams, ka zāles, kas palielina kuņģa pH,

 

 

samazinās ledipasvīra koncentrāciju.

Antacīdi

 

Starp antacīda un Harvoni lietošanu ieteicams

piem., alumīnija vai magnija

Mijiedarbība nav pētīta.

hidroksīds,

Paredzams:

ievērot 4 stundu pārtraukumu.

kalcija karbonāts

↓ ledipasvīrs

 

 

↔ sofosbuvīrs

 

 

GS-331007

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

H2 receptoru antagonisti

 

H2 receptoru antagonistus var lietot vienlaicīgi vai

Famotidīns

Ledipasvīrs

(40 mg vienreizēja deva)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

dažādos laikos ar Harvoni devā, kas nav lielāka par

ledipasvīrs (90 mg

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

devu, kas atbilst 40 mg famotidīna divas reizes

vienreizēja deva)c/

 

dienā.

sofosbuvīrs (400 mg

Sofosbuvīrs

 

vienreizēja deva)c, d

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidīns lietots

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

vienlaicīgi ar Harvonid

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidīnse

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

Nizatidīnse

 

 

Ranitidīnse

(palielina kuņģa pH)

 

Famotidīns

Ledipasvīrs

 

(40 mg vienreizēja deva)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvīrs (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

vienreizēja deva)c/

 

 

sofosbuvīrs (400 mg

Sofosbuvīrs

 

vienreizēja deva)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidīns lietots

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 stundas pirms Harvonid

GS-331007

 

 

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

 

 

 

Protonu sūkņa inhibitori

 

Protonu sūkņa inhibitora devas, kas atbilst 20 mg

Omeprazols

Ledipasvīrs

(20 mg reizi dienā)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

omeprazola, var lietot vienlaicīgi ar Harvoni.

ledipasvīrs (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Protonu sūkņa inhibitorus nedrīkst lietot pirms

vienreizēja deva)c/

 

Harvoni.

sofosbuvīrs (400 mg

Sofosbuvīrs

 

vienreizēja deva)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazols lietots

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

vienlaicīgi ar Harvoni

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazolse

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazolse

 

 

Pantoprazolse

(palielina kuņģa pH)

 

Esomeprazolse

 

 

 

 

Zāles atbilstoši

 

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

 

koncentrāciju.

 

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

 

intervāls)a,b

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

Amiodarons

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojiet tikai, ja citas alternatīvas nav pieejamas. Ja

 

 

 

šīs zāles lieto kopā ar Harvoni, ieteicama rūpīga

 

 

 

uzraudzība (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Digoksīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Harvoni lietošana vienlaicīgi ar digoksīnu var

 

 

Paredzams:

palielināt digoksīna koncentrāciju. Lietojot

 

 

↑ digoksīns

vienlaicīgi ar Harvoni, jāievēro piesardzība un

 

 

↔ ledipasvīrs

ieteicama digoksīna terapeitiskās koncentrācijas

 

 

↔ sofosbuvīrs

uzraudzība.

 

 

GS-331007

 

 

 

(inhibē P-gp)

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot dabigatrāna eteksilātu vienlaicīgi ar

 

 

Paredzams:

Harvoni, ieteicama klīniskā uzraudzība, lai atklātu

 

 

dabigatrāns

asiņošanas vai anēmijas pazīmes. Koagulācijas testa

 

 

↔ ledipasvīrs

veikšana palīdz identificēt pacientus ar palielinātu

 

 

↔ sofosbuvīrs

asiņošanas risku pastiprinātas dabigatrāna

 

 

GS-331007

iedarbības dēļ.

 

 

(inhibē P-gp)

 

K vitamīna antagonisti

 

Mijiedarbības pētījumi nav

Lietojot visus K vitamīna antagonistus, ieteicams

 

 

veikti.

veikt rūpīgu INR uzraudzību. Tas ir saistīts ar aknu

 

 

 

darbības izmaiņām ārstēšanas laikā ar Harvoni.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar

Fenobarbitāls

 

Paredzams:

karbamazepīnu un fenitoīnu, spēcīgiem zarnu P-gp

Fenitoīns

 

↓ ledipasvīrs

induktoriem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

↓ sofosbuvīrs

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(inducē P-gp)

 

Okskarbazepīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar

 

 

Paredzams:

okskarbazepīnu samazina ledipasvīra un

 

 

↓ ledipasvīrs

sofosbuvīra koncentrāciju, samazinot Harvoni

 

 

↓ sofosbuvīrs

terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav

 

 

GS-331007

ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)..

 

 

(inducē P-gp)

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

Rifampicīns (600 mg reizi

Mijiedarbība nav pētīta.

Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg

Paredzams:

rifampicīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt

vienreizēja deva)d

Rifampicīns

4.3. apakšpunktu).

 

 

↔ Cmax

 

 

 

↔ AUC

 

 

 

↔ Cmin

 

Konstatēts:

Ledipasvīrs

Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(inducē P-gp)

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

Rifampicīns (600 mg reizi

Mijiedarbība nav pētīta.

 

dienā)/ sofosbuvīrs (400 mg

Paredzams:

 

vienreizēja deva)d

Rifampicīns

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Konstatēts:

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(inducē P-gp)

 

Rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar

Rifapentīns

Paredzams:

rifabutīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt

 

↓ ledipasvīrs

4.3. apakšpunktu).

 

↓ sofosbuvīrs

 

 

GS-331007

Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar

 

 

rifapentīnu samazina ledipasvīra un sofosbuvīra

 

(inducē P-gp)

koncentrāciju, samazinot Harvoni terapeitisko

 

 

iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

ZĀLES CHV ĀRSTĒŠANAI

 

 

Simeprevīrs (150 mg reizi

Simeprevīrs

Simeprevīra lietošana vienlaicīgi ar Harvoni

dienā)/ ledipasvīrs (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

palielina ledipasvīra, sofosbuvīra un simeprevīra

reizi dienā)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

koncentrāciju. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

 

Ledipasvīrs

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevīrsh

Simeprevīrs

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Efavirenzs/ emtricitabīns/

Efavirenzs

Nav nepieciešama Harvoni vai efivarenza/

tenofovīra dizoproksila

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

emtricitabīna/ tenofovīra dizoproksila fumarāta

fumarāts

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

devas pielāgošana.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

reizi dienā)/ ledipasvīrs

 

 

(90 mg reizi dienā)c/

Emtricitabīns

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

dienā)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovīrs

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtricitabīns/ rilpivirīns/

Emtricitabīns

Nav nepieciešama Harvoni vai emtricitabīna/

tenofovīra dizoproksila

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

rilpivirīna/ tenofovīra dizoproksila fumarāta devas

fumarāts

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

pielāgošana.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

reizi dienā)/ ledipasvīrs

 

 

(90 mg reizi dienā)c/

Rilpivirīns

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

dienā)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovīrs

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

Abakavīrs/ lamivudīns

Abakavīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai abakavīra/

(600 mg/ 300 mg reizi

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

lamivudīna devas pielāgošana.

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

reizi dienā)c/ sofosbuvīrs

 

 

(400 mg reizi dienā)c, d

Lamivudīns

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: HIV PROTEĀZES INHIBITORI

Ar ritonavīru papildināts

Atazanavīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai atazanavīra

atazanavīrs

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

(papildināta ar ritonavīru) devas pielāgošana.

(300 mg/ 100 mg reizi

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Informāciju par tenofovīra/emtricitabīna +

reizi dienā)c/ sofosbuvīrs

 

atazanavīra/ritonavīra kombināciju skatīt tālāk.

(400 mg reizi dienā)c, d

Ledipasvīrs

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

Ar ritonavīru papildināts

Atazanavīrs

Nozīmējot ar tenofovīra dizoproksila fumarātu, ko

atazanavīrs

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

lieto kopā ar atazanavīru/ritonavīru, Harvoni

(300 mg/ 100 mg reizi

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

palielina tenofovīra koncentrāciju.

dienā) + emtricitabīns/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenofovīra dizoproksila

Ritonavīrs

Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot

fumarāts (200 mg/ 300 mg

vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas

reizi dienā)/ ledipasvīrs

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

(90 mg reizi dienā)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

nav pierādīts.

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

 

dienā)c, d

Emtricitabīns

Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru

 

funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas

Lietots vienlaicīgif

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Paaugstinās arī atazanavīra koncentrācija, radot

 

Tenofovīrs

bilirubīna līmeņa pieauguma/dzeltes risku. Ja

 

ribavirīnu izmanto CHV ārstēšanas ietvaros, šis

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

risks ir vēl lielāks.

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

 

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Ar ritonavīru papildināts

Darunavīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai darunavīra

darunavīrs

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

(papildināta ar ritonavīru) devas pielāgošana.

(800 mg/ 100 mg reizi

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Informāciju par tenofovīra/emtricitabīna +

reizi dienā)d

Ledipasvīrs

darunavīra/ritonavīra kombināciju skatīt tālāk.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Ar ritonavīru papildināts

Darunavīrs

 

darunavīrs

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg reizi

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

dienā)/ sofosbuvīrs (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

reizi dienā)

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

Ar ritonavīru papildināts

Darunavīrs

Nozīmējot ar darunavīru/ritonavīru, ko lieto kopā ar

darunavīrs (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

tenofovīra dizoproksila fumarātu, Harvoni palielina

reizi dienā) + emtricitabīns/

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

tenofovīra koncentrāciju.

tenofovīra dizoproksila

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

fumarāts (200 mg/ 300 mg

Ritonavīrs

Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot

reizi dienā)/ ledipasvīrs

vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas

(90 mg reizi dienā)c/

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

nav pierādīts.

dienā)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru

Lietots vienlaicīgif

Emtricitabīns

funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovīrs

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Ar ritonavīru papildināts

Mijiedarbība nav pētīta.

Nozīmējot ar lopinavīru/ritonavīru, ko lieto kopā ar

lopinavīrs + emtricitabīns/

Paredzams:

tenofovīra dizoproksila fumarātu, paredzams, ka

tenofovīra dizoproksila

↑ lopinavīrs

Harvoni palielinās tenofovīra koncentrāciju.

fumarāts

↑ ritonavīrs

Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot

 

 

 

↔ emtricitabīns

vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas

 

↑ tenofovīrs

pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

↑ ledipasvīrs

nav pierādīts.

 

 

 

↔ sofosbuvīrs

Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru

 

GS-331007

funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas

 

 

alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar ritonavīru papildināts

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar

tipranavīrs

Paredzams:

tipranavīru (papildināta ar ritonavīru) samazina

 

↓ ledipasvīrs

ledipasvīra koncentrāciju, samazinot Harvoni

 

↓ sofosbuvīrs

terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav

 

GS-331007

ieteicama.

 

(inducē P-gp)

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

Raltegravīrs

Raltegravīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai raltegravīra devas

(400 mg divas reizes dienā)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

pielāgošana.

ledipasvīrs (90 mg reizi

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

dienā)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravīrs

Raltegravīrs

 

(400 mg divas reizes dienā)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

dienā)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elvitegravīrs/ kobicistats/

Mijiedarbība nav pētīta.

Nozīmējot ar elvitegravīru/ kobicistatu/

emtricitabīns/ tenofovīra

Paredzams:

emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu,

dizoproksila fumarāts

↔ emtricitabīns

paredzams, ka Harvoni palielinās tenofovīra

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ tenofovīrs

koncentrāciju.

300 mg reizi dienā)/

Konstatēts:

 

ledipasvīrs (90 mg reizi

Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot

dienā)c/ sofosbuvīrs

Elvitegravīrs

vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas

(400 mg reizi dienā)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

nav pierādīts.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru

 

Kobicistats

 

funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvīrs

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

 

Paredzams:

 

 

↔ dolutegravīrs

 

 

↔ ledipasvīrs

 

 

↔ sofosbuvīrs

 

 

GS-331007

 

 

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGUS SATUROŠI UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

Asinszāles (Hypericum

Mijiedarbība nav pētīta.

Harvoni kontrindicēts lietošanai kopā ar asinszāles

perforatum) preparāti

Paredzams:

preparātu, spēcīgu P-gp induktoru zarnu traktā

 

↓ ledipasvīrs

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

↓ sofosbuvīrs

 

 

GS-331007

 

 

(inducē P-gp)

 

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Rosuvastatīnsg

↑ rosuvastatīns

Vienlaicīga Harvoni lietošana ar rosuvastatīnu var

 

 

būtiski palielināt rosuvastatīna koncentrāciju

 

(inhibē zāļu transportvielas

(vairākkārtīga AUC palielināšanās), kas saistīta ar

 

OATP un BCRP)

palielinātu miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzes,

 

 

risku. Vienlaicīga Harvoni lietošana ar

 

 

rosuvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Pravastatīnsg

↑ pravastatīns

Vienlaicīga Harvoni lietošana ar pravastatīnu var

 

 

būtiski palielināt pravastatīna koncentrāciju, kas

 

 

saistīta ar palielinātu miopātiju risku. Šiem

 

 

pacientiem ieteicama klīnisko un bioķīmisko

 

 

rādītāju kontrole, un var būt nepieciešama devas

 

 

pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi statīni

Paredzams:

Nevar izslēgt mijiedarbību ar citiem HMG-CoA

 

↑ statīni

reduktāzes inhibitoriem. Vienlaicīgi lietojot ar

 

 

Harvoni, jāapsver statīnu devas samazināšana un

 

 

rūpīgi jāuzrauga statīnu nevēlamās blakusparādības

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

NARKOTISKIE PRETSĀPJU

LĪDZEKĻI

 

Metadons

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav nepieciešama Harvoni vai metadona devas

 

Paredzams:

pielāgošana.

 

↔ ledipasvīrs

 

Metadons

R-metadons

 

(uzturošā metadona terapija

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

[no 30 līdz 130 mg/dienā])/

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

dienā)d

S-metadons

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīnsg

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav nepieciešama Harvoni vai ciklosporīna devas

 

Paredzams:

pielāgošana.

 

↑ ledipasvīrs

 

 

↔ ciklosporīns

 

Ciklosporīns

Ciklosporīns

 

(600 mg vienreizēja deva)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvīrs (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

vienreizēja deva)h

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrolīms

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav nepieciešama Harvoni vai takrolīma devas

 

Paredzams:

pielāgošana.

 

↔ ledipasvīrs

 

Takrolīms

Takrolīms

 

(5 mg vienreizēja deva)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvīrs (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

vienreizēja deva)h

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

IEKŠĶĪGI LIETOJAMI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Norgestimāts/

Norelgestromīns

Nav nepieciešama iekšķīgi lietojamo kontracepcijas

etinilestradiols

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

līdzekļu devas pielāgošana.

(norgestimāts 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

etinilestradiols 0,025 mg)/

 

 

ledipasvīrs (90 mg reizi

Norgestrels

 

dienā)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

Etinilestradiols

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

AUC 1,20 (1,04; 1,39)

Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām

koncentrāciju.

 

 

AUC, Cmax un Cmin vidējā

 

 

attiecība (90% ticamības

 

 

intervāls)a,b

 

Norgestimāts/

Norelgestromīns

 

etinilestradiols

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgestimāts 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

etinilestradiols 0,025 mg)/

 

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi

Norgestrels

 

dienā)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

AUC 1,19 (0,98; 1,45)

Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Etinilestradiols

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Vienlaicīgi ar vienām pētījuma zālēm vai pētījuma zāļu kombināciju lietoto zāļu farmakokinētisko rādītāju vidējā attiecība (90% TI). Nav ietekmes = 1,00.

b.Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem.

c.Lietots kā Harvoni.

d.Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 70-143% robežās.

e.Šīs zāles pieder zāļu grupai, kurai paredzama līdzīga mijiedarbība.

f.Līdzīgi rezultāti tika iegūti, lietojot atazanavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu vai darunavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu un Harvoni secīgi (ar 12 stundu intervālu).

g.Šis pētījums tika veikts, lietojot vēl divas tiešas darbības pretvīrusu zāles.

h.Bioekvivalence/ekvivalences robeža 80-125%.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietojot Harvoni kombinācijā ar ribavirīnu, pacientēm un vīriešu kārtas pacientu partnerēm ārkārtīgi rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Visām dzīvnieku sugām saskarsmē ar ribavirīnu novērota būtiska teratogēna un/vai embriocīda iedarbība. Sievietēm reproduktīvā vecumā vai to vīriešu kārtas partneriem ārstēšanas periodā un noteiktu laiku pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, kā norādīts ribavirīna zāļu aprakstā. Papildu informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Grūtniecība

Dati par ledipasvīra, sofosbuvīra vai Harvoni lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Lietojot ledipasvīru vai sofosbuvīru, žurkām un trušiem netika konstatēta būtiska ietekme uz augļa attīstību. Tomēr nav bijis iespējams pilnībā paredzēt sofosbuvīra iedarbības robežas žurkām salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Harvoni lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ledipasvīrs vai sofosbuvīrs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par ledipasvīra un sofosbuvīra metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc Harvoni nav ieteicams zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Dati par Harvoni ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ledipasvīra vai sofosbuvīra kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

Ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar Harvoni, jāņem vērā kontrindikācijas par ribavirīna lietošanu grūtniecības un barošanas ar krūti laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Harvoni (lietots ar vai bez ribavirīna) neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti ir jābrīdina, ka, salīdzinot ar placebo, pacientiem, kurus ārstēja ar ledipasvīru/sofosbuvīru, biežāk novēroja nespēku.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ledipasvīra/sofosbuvīra drošuma izvērtējuma pamatā ir datu apkopojums no trīs 3. fāzes klīniskiem pētījumiem (ION-3, ION-1 un ION-2), kuros piedalījās 215, 539 un 326 pacienti, kas lietoja ledipasvīru/sofosbuvīru attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas, un 216, 328 un 328 pacienti, kas lietoja ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna kombināciju attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas. Šajos pētījumos netika iekļauta kontroles grupa, kas nelietoja ledipasvīru/sofosbuvīru. Papildu dati ietver dubultaklu ledipasvīra/sofosbuvīra drošumu salīdzinājumu ar placebo (12 nedēļas) 155 pacientiem ar cirozi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo notikumu dēļ terapija tika pilnībā pārtraukta 0%, < 1% un 1% pacientiem ledipasvīra/sofosbuvīra grupās, kas zāles lietoja attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas, un < 1%, 0% un 2% pacientiem ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna kombinācijas grupās, kas zāles lietoja attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas.

Klīniskajos pētījumos nespēku un galvassāpes biežāk novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ledipasvīru/sofosbuvīru, salīdzinot ar placebo. Lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk sastopamās ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna kombinācijas nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam ribavirīna drošuma profilam, un netika novērots sagaidāmo nevēlamo blakusparādību biežuma vai smaguma pieaugums.

Turpmāk norādītas nevēlamās blakusparādības, lietojot Harvoni (5. tabula). Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

5. tabula. Novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot Harvoni

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

galvassāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Bieži

izsitumi

Biežums nav zināms

angioedēma

Vispārēji traucējumi

 

Ļoti bieži

nespēks

Pacienti ar dekompensētu cirozi un/vai pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija

Divos atklāta tipa pētījumos (SOLAR-1 un SOLAR-2) tika novērtēts ledipasvīra/sofosbuvīra ar ribavirīnu 12 vai 24 nedēļu lietošanas drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un/vai pacientiem, kuriem tika veikta aknu transplantācija. Netika atklātas jaunas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi un/vai pacientiem, kuriem tika veikta aknu transplantācija un kas saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu. Lai gan šajā pētījumā nevēlamie notikumi, tostarp nopietni nevēlamie notikumi, radās biežāk, salīdzinot ar pētījumiem, no kuriem

izslēdza pacientus ar dekompensētu aknu slimību un/vai pacientus, kuriem veikta aknu transplantācija, novērotie nevēlamie notikumi atbilda paredzētajām klīniskajām komplikācijām progresējošas aknu slimības un/vai transplantācijas gadījumā vai atbilda zināmajam ribavirīna drošuma profilam (papildu informāciju par šo pētījumu skatīt 5.1. apakšpunktā).

39% un 13% pacientu, kuri tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu, ārstēšanas laikā tika novērota hemoglobīna pazemināšanās attiecīgi līdz < 10 g/dl un < 8,5 g/dl. 15% pacientu pārtrauca ribavirīna lietošanu.

7% aknu transplantāta saņēmējiem tika pielāgotas imūnsupresīvo vielu devas.

Pediatriskā populācija

Harvoni drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds aritmijas

Ja Harvoni lieto vienlaicīgi ar amiodaronu un/vai citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lielākās dokumentētās ledipasvīra un sofosbuvīra devas bija attiecīgi 120 mg divas reizes dienā 10 dienas un vienreizēja 1 200 mg deva. Lietojot šādas devas, pētījumos veseliem brīvprātīgajiem

nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi, un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga pacientiem placebo grupās. Lielāku devu iedarbība nav zināma.

Nav pieejami specifiski antidoti lietošanai Harvoni pārdozēšanas gadījumā. Pēc pārdozēšanas pacientu nepieciešams novērot, lai izvērtētu iespējamo toksicitāti. Ārstēšana Harvoni pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, ieskaitot vitālo pazīmju un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Veicot hemodialīzi, ledipasvīrs, visticamāk, netiks būtiski izvadīts, jo ledipasvīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi, ar izvades koeficientu 53%, izvadīt no organisma galveno sofosbuvīra cirkulējošo metabolītu GS-331007.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AX65

Darbības mehānisms

Ledipasvīrs ir CHV inhibitors, kas iedarbojas uz CHV NS5A proteīnu, kuram ir būtiska loma gan RNS replikācijā, gan CHV virionu veidošanā. Šobrīd nav iespējams bioķīmiski apstiprināt ledipasvīra radīto NS5A inhibīciju, jo NS5A nepiemīt enzīma funkcijas. In vitro rezistences atlases un krusteniskās rezistences pētījumos konstatēts, ka ledipasvīra darbības veids ir iedarbība uz NS5A.

Sofosbuvīrs inhibē CHV NS5B RNS-atkarīgo RNS polimerāzi, kurai ir būtiska loma vīrusa replikācijā, un iedarbojas uz visiem genotipiem. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas intracelulāri metabolizējas par farmakoloģiski aktīvu uridīna analoga trifosfātu (GS-461203), kas, savukārt, ar NS5B polimerāzes palīdzību var iekļauties CHV RNS un kļūt par ķēdes terminatoru. GS-461203

(sofosbuvīra aktīvais metabolīts) neinhibē ne cilvēka DNS un RNS polimerāzes, ne mitohondriju RNS polimerāzi.

Pretvīrusu aktivitāte

Ledipasvīra un sofosbuvīra EC50 vērtības pret pilna garuma vai himēriskiem replikoniem, kas kodēja NS5A un NS5B secības klīniskajos izolātos, ir norādītas 6. tabulā. Cilvēka seruma klātbūtne 40% koncentrācijā neietekmēja sofosbuvīra anti-CHV aktivitāti, bet 12 reizes samazināja ledipasvīra anti-CHV aktivitāti pret 1.a genotipa CHV replikoniem.

6. tabula. Ledipasvīra un sofosbuvīra aktivitāte pret himēriskiem replikoniem

Replikona

Ledipasvīra aktivitāte (EC50, nM)

Sofosbuvīra aktivitāte (EC50, nM)

genotipi

 

 

 

 

Stabili replikoni

NS5A pagaidu

Stabili replikoni

NS5B pagaidu

 

 

replikoni

 

replikoni

 

 

Mediāna

 

Mediāna

 

 

(intervāls)a

 

(intervāls)a

1.a genotips

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

1.b genotips

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

2.a genotips

21-249

-

29 (14-81)

2.b genotips

16-530b

-

15b

-

3.a genotips

-

81 (24-181)

4.a genotips

0,39

-

-

4.d genotips

0,60

-

-

-

5.a genotips

0,15b

-

15b

-

6.a genotips

1,1b

-

14b

-

6.e genotips

264b

-

-

-

a.Pagaidu replikoni, kas pārnēsā NS5A vai NS5B no pacientu izolātiem.

b.Lai pārbaudītu ledipasvīru, tika izmantoti himēriski replikoni, kas pārnēsā 2.b, 5.a, 6.a un 6.e genotipa NS5A gēnus, bet lai pārbaudītu sofosbuvīru tika izmantoti himēriski replikoni, kas pārnēsā 2.b, 5.a vai 6.a genotipa NS5B gēnus.

Rezistence

Šūnu kultūrā

Šūnu kultūrā tika izdalīti 1.a un 1.b genotipa CHV replikoni ar samazinātu jutību pret ledipasvīru. Samazināta jutība pret ledipasvīru tika saistīta ar primāro NS5A substitūcijas Y93H mutāciju gan 1.a, gan 1.b genotipā. Turklāt 1.a genotipa replikonos izveidojās Q30E substitūcijas mutācija. Tēmēta NS5A RSV mutaģenēze parādīja, ka substitūcijas, kas izraisa izmaiņas > 100 un ≤ 1 000 reizes attiecībā uz jutību pret ledipasvīru, ir Q30H/R, L31I/M/V, P32L un Y93T 1.a genotipā un P58D un Y93S 1.b genotipā; un substitūcijas, kas izraisa izmaiņas > 1 000 reizes, ir M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 1.a genotipā un A92K un Y93H 1.b genotipā.

Šūnu kultūrā tika izdalīti daudzu genotipu, tai skaitā 1.b, 2.a, 2.b, 3.a, 4.a, 5.a un 6.a, CHV replikoni ar samazinātu jutību pret sofosbuvīru. Visos izmeklētajos replikonu genotipos samazināta jutība pret sofosbuvīru tika saistīta ar primāro NS5B S282T substitūcijas mutāciju. Tēmēta S282T substitūcijas mutaģenēze 8 genotipu replikonos izraisīja 2 līdz 18 kārtēju jūtības samazināšanos pret sofosbuvīru un samazināja vīrusu replikācijas kapacitāti par 89% līdz 99% salīdzinājumā ar atbilstošo savvaļas tipu.

Klīniskajos pētījumos – 1. genotips

Veicot apkopoto datu analīzi pacientiem, kuri 3. fāzes pētījumos saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru (ION-3, ION-1 un ION-2), 37 pacienti (29 ar 1.a genotipu un 8 ar 1.b genotipu) atbilda rezistences analīzes kritērijiem – viroloģiskai neveiksmei vai agrīnai pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanai un CHV RNS > 1 000 SV/ml. NS5A un NS5B padziļinātas sekvencēšanas dati (testa robežslieksnis 1%) pēc sākotnējā stāvokļa bija pieejami attiecīgi 37/37 un 36/37 pacientiem.

29/37 pacientiem (22/29 1.a genotipa un 7/8 1.b genotipa), kuri nesasniedza noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR), izolātos pēc sākotnējā stāvokļa tika konstatēti ar NS5A rezistenci saistīti varianti (RSV). No 29 pacientiem ar 1.a genotipu, kuri kvalificējās rezistences pārbaudei, 22/29 (76%) pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēja vienu vai vairākus NS5A RSV K24, M28, Q30, L31, S38 un Y93 pozīcijā, bet pārējiem 7/29 pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā

NS5A RSV nekonstatēja. Visbiežāk konstatēja Q30R, Y93H un L31M variantu. No 8 pacientiem ar

1.b genotipu, kuri kvalificējās rezistences pārbaudei, 7/8 (88%) pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēja vienu vai vairākus NS5A RSV L31 un Y93 pozīcijā, bet 1/8 pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā NS5A RSV nekonstatēja. Visbiežāk konstatēja Y93H variantu. No 8 pacientiem, kuriem ārstēšanas neveiksmes gadījumā nekonstatēja NS5A RSV, 7 pacienti saņēma

8 nedēļu ārstēšanu (n = 3 ar ledipasvīru/sofosbuvīru; n = 4 ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu) un 1 pacients 12 nedēļas saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru. Veicot fenotipa analīzi izolātiem pēc sākotnējā stāvokļa, kas iegūti pacientiem, kuriem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēts NS5A RSV, tika atklāta no 20 līdz vismaz > 243 reizēm (lielākā testētā deva) samazināta jutība pret ledipasvīru. Tēmēta Y93H substitūcijas mutaģenēze 1.a un 1.b genotipā un Q30R un L31M substitūcijas mutācija 1.a genotipā izraisīja izteiktu jūtības samazināšanos pret ledipasvīru (EC50 izmaiņas intervālā no

544 līdz 1 677 reizēm).

Starp pētāmajām personām pēc transplantācijas ar kompensētu aknu slimību vai pētāmajām personām ar dekompensētu aknu slimību pirms vai pēc transplantācijas (pētījumi SOLAR-1 un SOLAR-2) recidīvs bija saistīts ar viena vai vairāku šādu NS5A RSV noteikšanu: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D un Y93H/C 12 no 14 pētāmajām personām ar 1a genotipu, un L31M, Y93H/N 6 no 6 pētāmajām personām ar 1b genotipu.

NS5B substitūcija ar E237G tika noteikta 3 pētāmajām personām (1 ar genotipu 1b un 2 ar genotipu 1a) 3. fāzes pētījumos (ION-3, ION-1 un ION-2) un 3 pētāmajām personām ar 1a genotipa infekciju pētījumos SOLAR-1 un SOLAR-2 recidīva laikā. Substitūcija ar E237G uzrādīja 1,3 reizes lielu samazinājumu uzņēmībai pret sofosbuvīru 1a genotipa replikona testā. Šīs substitūcijas klīniskais nozīmīgums šobrīd nav zināms.

3. fāzes pētījumos viroloģiskas neveiksmes gadījumā nevienam izolātam netika atrasta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija NS5B. Tomēr 2. fāzes pētījumā (LONESTAR) vienam pacientam ārstēšanas neveiksmes gadījumā pēc 8 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru tika atklāta NS5B S282T substitūcijas mutācija kombinācijā ar NS5A substitūcijas mutācijām L31M, Y93H un Q30L. Šis pacients vēlāk 24 nedēļas tika atkārtoti ārstēts ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu un pēc atkārtotas ārstēšanas sasniedza NVAR.

SIRIUS pētījumā (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums” zemāk) 5 pacientiem ar 1. genotipa infekciju izveidojās recidīvs pēc ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna. Recidīvā tika novērots NS5A RSV 5/5 pacientiem (1.a genotipam: Q30R/H + L31M/V [n = 1] un Q30R [n = 1]; 1.b genotipam: Y93H [n = 3].

Klīniskajos pētījumos – 2., 3., 4., 5. un 6. genotips

NS5A RSV: klīniskajā pētījumā nevienam pacientam, kas inficēts ar 2. genotipu, neizveidojās recidīvs, tāpēc nav datu par NS5A RSV neveiksmes gadījumā.

Pacientiem, kas inficēti ar 3. genotipu un, kuriem ir viroloģiskas neveiksmes gadījums, NS5A RSV attīstību (ieskaitot sākotnējā stāvoklī esošo RSV pārsvaru) parasti neveiksmes laikā neatklāja (n = 17).

No pacientiem ar 4., 5. un 6. genotipa infekciju novērtēts tikai neliels skaits pacientu (kopā 5 pacienti ar neveiksmi). 1 pacientam (4. genotips) CHV izveidojās NS5A substitūcija Y93C, kamēr visiem pacientiem NS5A RSV, ko novēroja sākotnējā stāvoklī, novēroja arī neveiksmes brīdī. Pētījumā SOLAR-2 viena pētāmā persona ar 4d genotipu uzrādīja NS5B substitūciju ar E237G recidīva brīdī. Šīs substitūcijas klīniskais nozīmīgums šobrīd nav zināms.

NS5B RSV: NS5B substitūcija S282T CHV izveidojās 1/17 3. genotipa neveiksmēm, un CHV 1/3, 1/1 un 1/1 attiecīgi 4., 5. un 6. genotipa neveiksmēm.

Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu

1. genotips

Lai noteiktu saistību starp sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu, tika veiktas analīzes. 3. fāzes pētījumu apkopotajā analīzē, veicot populācijas vai padziļinātās sekvencēšanas analīzi, 16% pacientu sākotnējā stāvoklī tika konstatēti NS5A RSV neatkarīgi no apakštipa.

NS5A RSV pārsvars sākotnējā stāvoklī tika konstatēts pacientiem, kuriem 3. fāzes pētījumos izveidojās recidīvs (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”).

Pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru (bez ribavirīna) no iepriekš ārstētiem pacientiem (ION-2 pētījuma 1. grupa) 4/4 pacienti ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ledipasvīra jutības izmaiņām ≤ 100 reizes sasniedza NVAR. Tajā pašā ārstēšanas grupā pacientiem ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un izmaiņām > 100 reizes, recidīvu novēroja 4/13 (31%) pacientiem, salīdzinot ar 3/95 (3%) pacientiem bez sākotnējā stāvokļa RSV vai RSV izmaiņām ≤ 100 reizes.

Pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu no iepriekš ārstētiem pacientiem ar kompensētu cirozi (SIRIUS, n = 77) 8/8 pacienti ar sākotnējo stāvokli NS5A RSV, kas izraisa

> 100 reizes samazinātu jutību pret ledipasvīru, sasniedza NVAR12.

Starp pētāmajām personām pēc transplantācijas ar kompensētu aknu slimību (pētījumi SOLAR-1 un SOLAR-2) nevienai pētāmajai personai ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV (n = 23) pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu nenovēroja recidīvu. Starp pētāmajām personām ar dekompensētu aknu slimību (pirms un pēc transplantācijas), 4 no 16 (25%) pētāmajām personām ar NS5A RSV, kas izraisa > 100 reižu lielāku rezistenci, bija recidīvs pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu, salīdzinot ar 7 no 120 (6%) pētāmajām personām, kurām sākotnējā stāvoklī nebija NS5A RSV vai RSV, kas izraisa izmaiņas ≤ 100 reizes.

Pacientiem atklātajā NS5A RSV grupā, kuriem konstatēja izmaiņas > 100 reizēm, ietilpa šādas substitūcijas 1.a genotipā (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) vai 1.b genotipā (Y93H). Šāda sākotnējā stāvokļa NS5A RSV proporcija, ko konstatēja ar padziļinātās sekvencēšanas analīzi, variēja no ļoti zemas (testa robežslieksnis = 1%) līdz augstai (galvenā plazmas populācijas daļa).

Veicot populācijas vai padziļinātās sekvencēšanas analīzi, 3. fāzes pētījumos nevienam pacientam sākotnējā stāvokļa NS5B sekvencē netika atklāta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija. NVAR sasniedza visi 24 pacienti (n = 20 ar L159F+C316N; n = 1 ar L159F un n = 3 ar N142T), kuriem sākotnējā stāvoklī tika atklāti varianti, kas saistīti ar rezistenci pret NS5B nukleozīdu inhibitoriem.

2., 3., 4., 5. un 6. genotips

Ierobežota pētījumu skaita dēļ sākotnējā stāvokļa NS5A RSV ietekme uz ārstēšanas iznākumu pacientiem ar HCH 2., 3., 4., 5. un 6. genotipu nav pilnībā izvērtēta. Lielas atšķirības dēļ sākotnējā stāvokļa NS5A RSV esamības vai neesamības iznākumos nenovēroja.

Krusteniskā rezistence

Ledipasvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret S282T substitūcijas mutāciju NS5A, kas saistīta ar rezistenci pret sofosbuvīru, bet ar rezistenci pret ledipasvīru asociētās substitūcijas mutācijas NS5A bija pilnībā jutīgas pret sofosbuvīru. Gan sofosbuvīrs, gan ledipasvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, NS5B nenukleozīdu inhibitoriem un NS3 proteāžu inhibitoriem. NS5A substitūcijas ar rezistenci pret ledipasvīru var samazināt citu NS5A inhibitoru pretvīrusu aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Harvoni (ledipasvīrs [LDV]/sofosbuvīrs [SOF]) efektivitāte tika novērtēta trīs atklāta tipa 3. fāzes pētījumos, kuros kopumā pieejami dati par 1 950 pacientiem ar HCH 1. genotipu. Vienā no trijiem 3. fāzes pētījumiem piedalījās iepriekš neārstēti pacienti bez cirozes (ION-3), otrā – iepriekš neārstēti

pacienti ar cirozi un bez cirozes (ION-1), bet trešajā – pacienti ar cirozi un bez cirozes, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar interferona shēmām, tai skaitā shēmām, kas satur CHV proteāzes inhibitoru (ION-2). Pacientiem, kuri piedalījās šajos pētījumos, bija kompensēta aknu slimība. Visos trijos 3. fāzes pētījumos tika novērtēta ledipasvīra/sofosbuvīra ar vai bez ribavirīna efektivitāte.

Ārstēšanas ilgums visos pētījumos bija iepriekš noteikts. Klīnisko pētījumu laikā CHV RNS līmeni serumā mērīja ar COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija), paredzētu lietošanai ar High Pure System.

Testa zemākais nosakāmais līmenis (lower limit of quantification – LLOQ) bija 25 SV/ml. Primārais mērķa kritērijs CHV ārstēšanas efektivitātes izvērtēšanā bija NVAR, kas tika definēta kā CHV RNS līmenis, kas mazāks par LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām.

Iepriekš neārstēti pieaugušie bez cirozes – ION-3 (pētījums 0108) – 1. genotips

ION-3 izvērtēja 8 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna un 12 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru iepriekš neārstētiem pacientiem bez cirozes un HCH 1. genotipu. Pacientus randomizēja attiecībā 1:1:1 vienā no trīs ārstēšanas grupām un stratificēja pēc CHV genotipa (1.a pret 1.b).

7. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-3 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

KOPĀ

 

8 nedēļas

8 nedēļas

12 nedēļas

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Vecums (gadi): mediāna

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vīriešu dzimums

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

balto

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

1.a genotips

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

IL28CC genotips

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas, veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37% (79)

35%

(227)

Nav interpretējams

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Vienam pacientam LDV/SOF 8 nedēļu ārstēšanas grupā nebija apstiprināts 1. genotipa apakštips.

b.Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4

8. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-3 pētījumā

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 nedēļas

8 nedēļas

12 nedēļas

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

NVAR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Iznākums pacientiem bez NVAR

 

 

 

 

 

 

Viroloģiskā neveiksme

0/215

0/216

0/216

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

 

 

Recidīvsa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Citsb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotips

 

 

 

 

 

 

1.a genotips

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

1.b genotips

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram, pārtraukts novērošanas periods).

8 nedēļu ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru bez ribavirīna bija līdzvērtīga 8 nedēļu ārstēšanai ar ledipasvīru/sofosbuvīru un ribavirīnu (ārstēšanas atšķirība 0,9%; 95% ticamības intervāls: no -3,9% līdz 5,7%) un 12 nedēļu ārstēšanai ar ledipasvīru/sofosbuvīru (ārstēšanas atšķirība -2,3%; 97,5% ticamības intervāls: no -7,2% līdz 3,6%). No pacientiem, kuriem sākotnējā stāvokļa CHV RNS bija < 6 miljoni SV/ml, NVAR sasniedza 97% (119/123) 8 nedēļu ārstēšanas grupā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un 96% (126/131) 12 nedēļu ārstēšanas grupā ar ledipasvīru/sofosbuvīru.

9. tabula. Recidīvu biežums atbilstoši sākotnējā stāvokļa rādītājiem ION-3 pētījumā, grupa ar viruloģisko neveiksmi*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 nedēļas

8 nedēļas

12 nedēļas

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Dzimums

 

 

 

 

 

 

Vīrieši

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Sievietes

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28 genotips

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Bez CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

Sākotnējā stāvokļa CHV RNSa

 

 

 

 

 

 

CHV RNS < 6 miljoni SV/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

CHV RNS ≥ 6 miljoni SV/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Izslēgti pacienti, kuriem pārtraukts novērošanas periods vai kuri atsauca piekrišanu.

a. CHV RNS vērtības tika noteiktas, izmantojot Roche TaqMan analīzi; pacienta CHV RNS dažādās vizītēs var atšķirties.

Iepriekš neārstēti pieaugušie ar cirozi vai bez cirozes – ION-1 (pētījums 0102) – 1. genotips

ION-1 bija randomizēts, atklāta tipa pētījums, kas izvērtēja 12 un 24 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna 865 iepriekš neārstētiem pacientiem ar HCH 1. genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi (randomizācijas attiecība 1:1:1:1). Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības un CHV genotipa (1.a pret 1.b).

10. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-1 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

KOPĀ

 

12 nedēļas

RBV

24 nedēļas

RBV

 

 

(n = 214)

12 nedēļas

(n = 217)

24 nedēļas

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Vecums (gadi): mediāna

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vīriešu dzimums

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

balto

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

1.a genotipsa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

IL28CC genotips

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas, veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Nav interpretējams

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Diviem pacientiem LDV/SOF 12 nedēļu ārstēšanas grupā, vienam pacientam LDV/SOF + RBV 12 nedēļu ārstēšanas grupā, diviem pacientiem LDV/SOF 24 nedēļu ārstēšanas grupā un diviem pacientiem LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas grupā nebija apstiprināts 1. genotipa apakštips.

b.Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

11. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-1 pētījumā

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

NVAR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Iznākums pacientiem bez NVAR

 

 

 

 

 

 

Viroloģiskā neveiksme

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvsb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Citsc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

NVAR biežums noteiktās

apakšgrupās

 

 

 

 

 

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

1.a genotips

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

1.b genotips

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirozed

 

 

 

 

 

 

 

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.No LDV/SOF 12 nedēļu ārstēšanas grupas tika izslēgts viens pacients un no LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas grupas tika izslēgts viens pacients, jo abi pacienti bija inficēti ar HCH 4. genotipu.

b.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c.Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram, pārtraukts novērošanas periods).

d.Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

Iepriekš ārstēti pieaugušie ar cirozi vai bez cirozes – ION-2 (pētījums 0109) – 1. genotips

ION-2 bija randomizēts, atklāta tipa pētījums, kurā izvērtēja 12 un 24 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna (randomizācijas attiecība 1:1:1:1) ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem ar cirozi vai bez cirozes, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar interferona shēmām, tai skaitā shēmām, kas satur CHV proteāzes inhibitoru. Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības, CHV genotipa (1.a pret 1.b) un atbildes reakcijas uz iepriekšēju CHV ārstēšanu (recidīvs/uzlabojumi (breakthrough), salīdzinot ar nereaģēšanu uz ārstēšanu).

12. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-2 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

KOPĀ

 

12 nedēļas

RBV

24 nedēļas

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 nedēļas

(n = 109)

24 nedēļas

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Vecums (gadi): mediāna

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(intervāls)

 

 

 

 

 

 

Vīriešu dzimums

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

balto

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

1.a genotips

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Iepriekšēja CHV ārstēšana

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

CHV proteāzes inhibitors +

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

IL28CC genotips

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas,

veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Nav interpretējams

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.Vienam pacientam LDV/SOF 24 nedēļu ārstēšanas grupā un vienam pacientam LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas grupā bija iepriekšēja neveiksmīga ārstēšana ar nepegilēto interferonu saturošu shēmu.

b.Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

13. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-2 pētījumā

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

NVAR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Iznākums pacientiem bez NVAR

 

 

 

 

 

Viroloģiskā neveiksme

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

 

 

Recidīvsa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Citsb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

NVAR biežums noteiktās apakšgrupās

 

 

 

 

Genotips

 

 

 

 

 

 

1.a genotips

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

1.b genotips

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Ciroze

 

 

 

 

 

 

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

d

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Iepriekšēja CHV ārstēšana

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

CHV proteāzes

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

inhibitors +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram, pārtraukts novērošanas periods).

c.Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

d.Punktu skaits pēc Metavira klasifikācijas = 4 vai punktu skaits pēc Isaka (Ishak) klasifikācijas ≥ 5, novērtējot aknu biopsiju, vai punktu skaits pēc FibroTest metodes > 0,75 un (APRI) > 2.

14. tabulā attēlots recidīvu biežums atsevišķās apakšgrupās, lietojot 12 nedēļu shēmas (ar vai bez ribavirīna) (skatīt arī iepriekšējo apakšpunktu „Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu”). Pacientiem bez cirozes recidīvi tika novēroti tikai, ja sākotnējā stāvoklī tika konstatēti NS5A RSV un tika lietota ledipasvīra/sofosbuvīra terapija bez ribavirīna. Pacientiem ar cirozi recidīvus novēroja abu shēmu lietošanas gadījumā, kā arī neatkarīgi no NS5A RSV konstatēšanas sākotnējā stāvoklī.

14. tabula. Recidīvu biežums atsevišķās apakšgrupās ION-2 pētījumā

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Uz ārstēšanu reaģējušo pacientu

 

 

skaits ārstēšanas beigās

 

 

 

 

 

 

Ciroze

 

 

 

 

 

 

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Sākotnējā stāvoklī konstatētas ar rezistenci asociētās substitūcijas mutācijas NS5Ac

 

 

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Visiem šiem 4 pacientiem bez cirozes, kuriem attīstījās recidīvs, sākotnējā stāvoklī tika konstatēts ar rezistenci asociētās NS5A polimorfisms.

b.Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

c.Analīzē (ar padziļinātu sekvencēšanu) tika iekļauti ar rezistenci asociētie NS5A polimorfismi, kuriem izmaiņas EC50 bija > 2,5 reizes (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T un Y93C/F/H/N/S CHV infekcijas 1.a genotipam un L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K un Y93C/H/N/S CHV infekcijas 1.b genotipam).

d.3/3 no šiem pacientiem bija ciroze.

e.0/4 no šiem pacientiem bija ciroze.

f.Vienam pacientam, kurš ārstēšanas beigās sasniedza vīrusu slodzi < LLOQ, nebija iegūti dati par sākotnējā stāvokļa NS5A, un šis pacients tika izslēgts no analīzes.

Iepriekš ārstēti pieaugušie ar cirozi – SIRIUS – 1. genotips

SIRIUS ietvēra pacientus ar kompensētu cirozi, kam bija neveiksmīga sākotnējā ārstēšana ar pegilētu interferonu (PEG-IFN) + ribavirīnu un pēc tam neveiksmīga ārstēšana ar pegilēta

interferona + ribavirīna + NS3/4A proteāzes inhibitora shēmām. Ciroze tika noteikta ar biopsiju, Fibroscan testu (> 12,5 kPa) vai FibroTest rezultātu > 0,75 un ASAT: trombocītu attiecības rādītāju (APRI) > 2.

Pētījumā (dubultaklā un placebo kontrolētā) tika izvērtēta 24 nedēļu ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru (ar ribavirīna placebo) pret 12 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu. Pacienti pēdējā ārstēšanas grupā saņēma placebo (ledipasvīram/sofosbuvīram un ribavirīnam) pirmajās 12 nedēļās, kam turpmākajās 12 nedēļās sekoja aktīva maskētā terapija. Pacienti tika stratificēti pēc CHV genotipa (1.a pret 1.b) un iepriekšējās atbildes reakcijas uz ārstēšanu (vai tika sasniegts CHV RNS < LLOQ).

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji tika salīdzināti starp abām ārstēšanas grupām. Mediānais vecums bija 56 gadi (intervāls: 23 līdz 77); 74% no pacientiem bija vīrieši; 97% bija baltie; 63% bija CHV infekcijas 1.a genotips; 94% bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT).

No 155 iekļautajiem pacientiem 1 pacients pārtrauca ārstēšanu laikā, kad saņēma placebo. No atlikušajiem 154 pacientiem NVAR12 kopumā sasniedza 149 pacienti abās ārstēšanas grupās; 96% (74/77) pacientu ledipasvīra/sofosbuvīra ar ribavirīnu 12 nedēļu grupā un 97% (75/77) pacientu ledipasvīra/sofosbuvīra 24 nedēļu grupā. Visiem 5 pacientiem, kas nesasniedza NVAR12, izveidojās recidīvs pēc reakcijas ārstēšanas beigās (skatīt apakšpunktu „Rezistence” – „Klīniskajos pētījumos” iepriekš).

Iepriekš ārstēti pacienti, kuriem bija neveiksmīga sofosbuvīra + ribavirīna ± PEG-IFN ārstēšana

Ledipasvīra/sofosbuvīra efektivitāte pacientiem, kuriem bija iepriekš neveiksmīga ārstēšana ar sofosbuvīru + ribavirīnu ± PEG-IFN, tika pamatota divos klīniskajos pētījumos. Pētījumā 1118,

44 pacienti ar 1. genotipa infekciju, ieskaitot 12 pacientus ar cirozi, kuriem bija iepriekš neveiksmīga ārstēšana ar sofosbuvīru + ribavirīnu + PEG-IFN vai ar sofosbuvīru + ribavirīnu, 12 nedēļas tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu; NVAR bija 100% (44/44). Pētījumā ION-4 tika iekļauti 13 pacienti ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju ar 1. genotipu, ieskaitot 1 pacientu ar cirozi, kuriem bija neveiksmīga sofosbuvīra + ribavirīna ārstēšana; pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru NVAR bija 100% (13/13).

Vienlaicīga CHV/HIV infekcija pieaugušajiem – ION-4

ION-4 bija atklāta tipa klīniskais pētījums, kurā izvērtēja drošumu un efektivitāti 12 ārstēšanas nedēļās ar ledipasvīru/sofosbuvīru bez ribavirīna pacientiem ar 1. vai 4. genotipa HCH, kuri vai nu iepriekš nebija saņēmuši CHV terapiju, vai kuri bija saņēmuši terapiju, un pacientiem ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju. Pacientiem, kuri bija ārstēti iepriekš, bija neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar

PEG-IFN + ribavirīnu ± CHV proteāzes inhibitoru vai sofosbuvīru + ribavirīnu ± PEG-IFN. Pacienti saņēma stabilu HIV-1 pretretrovīrusu terapiju, kurā emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāts tika ievadīts kopā ar efavirenzu, rilpivirīnu vai raltegravīru.

Mediānais vecums bija 52 gadi (intervāls: 26 līdz 72); 82% no pacientiem bija vīrieši; 61% bija baltie; 34% bija melnādainie; 75% bija 1.a genotipa CHV infekcija; 2% bija 4. genotipa infekcija; 76% bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT); un 20% bija kompensēta ciroze. Piecdesmit pieci procenti (55%) no pacientiem bija iepriekš ārstēti.

15. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-4 pētījumā.

 

LDV/SOF

 

12 nedēļas

 

(n = 335)

NVAR

96%

(321/335)a

Iznākums pacientiem bez NVAR

 

 

Viroloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā

< 1% (2/335)

Recidīvsb

3% (10/333)

Citsc

< 1% (2/335)

NVAR biežums noteiktās apakšgrupās

 

 

Pacienti ar cirozi

94%

(63/67)

Pacienti ar cirozi, kuri iepriekš ārstēti

98%

(46/47)

a.Pētījumā tika iekļauti 8 pacienti ar 4. genotipa CHV infekciju, no kuriem 8/8 sasniedza NVAR12.

b.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c.Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram, pārtraukts novērošanas periods).

Vienlaicīga CHV/HIV infekcija pieaugušajiem – ERADICATE

ERADICATE bija atklāta tipa pētījums, kurā izvērtēja 12 ārstēšanas nedēļas ar ledipasvīru/sofosbuvīru 50 pacientiem ar vienlaicīgu HCH 1. genotipa un HIV infekciju. Nevienam pacientam nebija cirozes un neviens pacients nebija iepriekš saņēmis CHV ārstēšanu; 26% (13/50) pacientu nebija iepriekš saņēmuši HIV pretretrovīrusu terapiju un 74% (37/50) pacientu vienlaicīgi saņēma HIV pretretrovīrusu ārstēšanu. Starpposmu analīzes laikā 40 pacientiem pēc ārstēšanas bija pagājušas 12 nedēļas un 98% (39/40) bija sasnieguši NVAR12.

Pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija – SOLAR-1 un SOLAR 2

SOLAR-1 un SOLAR-2 bija divi atklāta tipa klīniskie pētījumi, kuros izvērtēja 12 un 24 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu pētāmajām personām ar 1. un 4. genotipa HCH infekciju, kam veikta aknu transplantācija un/vai kam ir dekompensēta aknu slimība. Abu pētījumu struktūra bija identiska. Pētāmās personas tika iekļautas vienā no septiņām grupām atbilstoši aknu transplantācijas statusam un aknu darbības traucējumu smagumam (skatīt 16. tabulu). Pētāmās personas ar CPT rādītāju >12 tika izslēgtas no pētījuma. Katrā grupā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1:1 ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna saņemšanai 12 vai 24 nedēļas.

Starp ārstēšanas grupām demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji bija līdzsvaroti. Starp 670 ārstētajām personām mediānais vecums bija 59 gadi (diapazons: 21 līdz 81 gads); 77% no pētāmajām personām bija vīrieši; 91% bija baltās rases; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg/m2 (diapazons: 18 līdz 49 kg/m2); 94% un 6% bija attiecīgi 1. un 4. genotipa CHV infekcija; 78% pētāmo personu bija iepriekšējas CHV terapijas neveiksme. Starp pētāmajām personām ar dekompensētu cirozi (pirms vai pēc transplantācijas) 64% un 36% atlases brīdī bija attiecīgi B un C klases CPT, 24% bija sākotnējā stāvokļa aknu slimības beigu fāzes modelēšanas (MELD – Model for End Stage Liver Disease) rādītājs lielāks par 15.

16. tabula. Apkopotās ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12) SOLAR-1 un SOLAR-2 pētījumos

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 nedēļas

 

24 nedēļas

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

NVAR

NVAR

Pirms transplantācijas

 

 

 

 

CPT B

87% (45/52)

92% (46/50)

CPT C

88% (35/40)

83% (38/46)

Pēc transplantācijas

 

 

 

 

Punktu skaits pēc

95%

(94/99)

99%

(99/100)

Metavira (Metavir)

 

 

 

 

klasifikācijas F0-F3

 

 

 

 

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FHH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Divpadsmit pētāmās personas, kas saņēma transplantāciju pirms 12. nedēļas pēc ārstēšanas, ar CHV RNS <LLQQ pēdējā mērījumā pirms transplantācijas tika izslēgtas.

b.Divām pētāmajām personām, kurām nebija dekompensētas cirozes un kas arī nebija saņēmušas aknu transplantāciju, tika izslēgtas, jo neatbilda nevienas terapijas grupas iekļaušanas kritērijiem.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrozējošs holestatisks hepatīts. CPT A = CPT rādītājs 5-6 (kompensēts),

CPT B = CPT rādītājs 7-9 (dekompensēts), CPT C = CPT rādītājs 10-12 (dekompensēts).

Četrdesmit pētāmās personas ar 4. genotipa HCH tika iekļautas pētījumos SOLAR-1 un SOLAR-2, un, saņemot ārstēšanu 12 vai 24 nedēļas, NVAR12 bija attiecīgi 92% (11/12) un 100% (10/10) pētāmo personu pēc transplantācijas bez dekompensētas cirozes un 60% (6/10) un 75% (6/8) pētāmo personu ar dekompensētu cirozi (pēc un pirms aknu transplantācijas. No 7 pētāmajām personām, kam bija NVAR12 sasniegšanas neveiksme, recidīvs bija 3 personām, visām bija dekompensēta ciroze un saņēma ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu 12 nedēļas.

Lai novērtētu NVAR12 ietekmi uz aknu darbību, izmaiņas MELD un CPT rādītājā no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas tika analizētas visiem pacientiem ar dekompensētu cirozi (pirms vai pēc transplantācijas), kas sasniedza NVAR12 un par kuriem dati bija pieejami (n = 123). Izmaiņas MELD rādītājos: starp tiem, kas sasniedza NVAR12, saņemot 12 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu, 57% (70/123) un 19% (23/123) attiecīgi bija uzlabojums vai nebija izmaiņu MELD rādītājā, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 12. nedēļu pēc ārstēšanas; no 32 pacientiem, kuriem MELD rādītājs sākotnējā stāvoklī bija ≥ 15, 59% (19/32) 12. nedēļā pēc ārstēšanas MELD rādītājs bija < 15. Tika novērots, ka uzlabojumus MELD rādītājos galvenokārt izraisīja kopējā bilirubīna uzlabojumi.

Izmaiņas CPT rādītājā un klasē: starp tiem, kas sasniedza NVAR12, saņemot 12 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu, 60% (74/123) un 34% (42/123) bija attiecīgi uzlabojums vai nebija izmaiņu CPT rādītājā, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 12. nedēļu pēc ārstēšanas; no 32 pētāmajām personām, kurām bija CPT C klases ciroze sākotnējā stāvoklī, 53% (17/32) bija CPT B klases ciroze 12. nedēļā pēc ārstēšanas; no 88 pētāmajām personām, kurām bija CPT B klases ciroze sākotnējā stāvoklī, 25% (22/88) bija CPT A klases ciroze 12. nedēļā pēc ārstēšanas. Tika novērots, ka uzlabojumus CPT rādītājos galvenokārt izraisīja kopējā bilirubīna un albumīna uzlabojumi.

Klīniskā efektivitāte un drošums 2., 3., 4., 5. un 6. genotipam (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)

Ledipasvīru/sofosbuvīru novērtēja ar 1. genotipu nesaistītu infekciju ārstēšanai nelielos 2. fāzes pētījumos, kas apkopoti zemāk.

Klīniskajos pētījumos iekļāva pacientus ar cirozi vai bez cirozes, – iepriekš neārstētus pacientus vai pacientus, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar PEG-IFN + ribavirīnu +/- CHV proteāzes inhibitoru.

2., 4., 5. un 6. genotipa infekciju gadījumos ārstēšana sastāvēja no ledipasvīra/sofosbuvīra bez ribavirīna 12 nedēļas (17. tabula). 3. genotipa infekcijai ledipasvīru/sofosbuvīru lietoja ar vai bez ribavirīna, arī 12 nedēļas (18. tabula).

17. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12), lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru 12 nedēļas pacientiem ar CHV infekcijas 2., 4., 5. un 6. genotipu

Pētījums

GT

n

TEa

 

NVAR12

 

Recidīvsb

 

 

 

 

 

Kopā

Ciroze

 

Pētījums 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Pētījums 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Pētījums 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Pētījums 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.TE (treatment-experienced): iepriekš ārstēto pacientu skaits

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

18. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12) pacientiem ar 3. genotipa infekciju (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 nedēļas

 

12 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

NVAR

 

Recidīvsa

NVAR

Recidīvsa

Iepriekš neārstēti

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pacienti bez cirozes

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pacienti ar cirozi

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Iepriekš ārstēti

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pacienti bez cirozes

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Pacienti ar cirozi

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS (not studied): nav pētīta.

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ledipasvīram/sofosbuvīram vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas pacientiem ar CHV infekciju ledipasvīra mediānā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4,0 stundas pēc devas lietošanas. Sofosbuvīrs ātri uzsūcās organismā un mediāno maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedz pēc ~1 stundas pēc devas lietošanas. Mediānā maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4 stundas pēc devas lietošanas.

Vadoties pēc populācijas farmakokinētiskajiem datiem pacientiem ar CHV infekciju, ledipasvīra (n = 2 113), sofosbuvīra (n = 1 542) un GS-331007 (n = 2 113) vidējā ģeometriskā AUC0-24 vērtība

stabilā stāvoklī bija attiecīgi 7 290, 1 320 un 12 000 ng•h/ml. Ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 Cmax vērtība stabilā stāvoklī bija attiecīgi 323, 618 un 707 ng/ml. Sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 un Cmax vērtības bija līdzīgas veselām pieaugušām personām un pacientiem ar CHV infekciju.

Salīdzinot ar veselām personām (n = 191), ledipasvīra AUC0-24 un Cmax vērtības bija par attiecīgi 24% un 32% zemākas nekā pacientiem ar CHV infekciju. Ledipasvīra AUC pieaug proporcionāli devai devu intervālā no 3 līdz 100 mg. Devu intervālā no 200 mg līdz 400 mg sofosbuvīra un GS-331007 AUC vērtības bija gandrīz proporcionālas devai.

Uztura ietekme

Salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā, lietojot vienreizēju ledipasvīra/sofosbuvīra devu kopā ar vidēji treknu vai taukvielām bagātu maltīti, sofosbuvīra AUC0-inf. vērtība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet sofosbuvīra Cmax tas būtiski neietekmēja. Lietojot kopā ar šāda veida maltītēm, GS-331007 un ledipasvīra iedarbība nemainījās. Harvoni var lietot neatkarīgi no uztura.

Izkliede

Vairāk nekā 99,8% ledipasvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Veselām personām pēc vienreizējas 90 mg [14C]-ledipasvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija intervālā no 0,51 līdz 0,66.

Aptuveni 61-65% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām un 1 μg/ml līdz 20 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. GS-331007 saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir minimāli izteikta. Veselām personām pēc vienreizējas 400 mg [14C]- sofosbuvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija aptuveni 0,7.

Biotransformācija

In vitro nav konstatēts nosakāms ledipasvīra metabolisms, kurā piedalītos cilvēka CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4 enzīmi. Ir iegūti pierādījumi par lēnu oksidatīvo metabolismu, kura mehānisms nav zināms. Pēc vienreizējas 90 mg [14C]-ledipasvīra devas sistēmisko iedarbību gandrīz pilnībā nodrošina pamatsavienojums (> 98%). Neizmainīts ledipasvīrs ir arī galvenais savienojums, kas izdalās ar fēcēm.

Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Aktīvais metabolīts nav novērots. Metabolās aktivācijas ceļš ietver secīgu karboksilestera grupas hidrolīzi, ko katalizē cilvēka katepsīns A vai karboksilesterāze 1, un fosforamidāta šķelšanu ar histidīna triādes nukleotīdu saistošā proteīna 1 palīdzību, kam seko fosforilēšana, ko nodrošina pirimidīna nukleotīda biosintēzes ceļš. Defosforilēšanas rezultātā veidojas nukleozīdu metabolīts GS-331007, ko nav iespējams efektīvi refosforilēt un kam nepiemīt anti-CHV aktivitāte in vitro. Aptuveni 85% no kopējās sistēmiskās ledipasvīra/sofosbuvīra iedarbības nodrošina GS-331007.

Eliminācija

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-ledipasvīra 90 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktīvā izotopa devas atgūstamība fēcēs un urīnā bija 87%, turklāt lielāko radioaktīvās devas daļu konstatēja fēcēs (86%). Ar fēcēm neizmainītā veidā izdalītais ledipasvīrs veidoja vidēji 70% no lietotās devas, bet oksidatīvais metabolīts M19 – 2,2% no devas. Šie dati liecina, ka neizmainīta ledipasvīra izdalīšanās ar žulti ir galvenais eliminācijas ceļš, bet renālā izdalīšanās ir sekundārais ceļš (aptuveni 1%). Mediānais terminālais ledipasvīra eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem pēc ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas tukšā dūšā bija 47 stundas.

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas vidējā kopējā devas atgūstamība bija lielāka par 92% – aptuveni 80% urīnā, 14% fēcēs un 2,5% izelpotajā gaisā. Lielāko daļu sofosbuvīra devas atgūstamību urīnā veidoja GS-331007 (78%), bet sofosbuvīru atguva 3,5%. Šie dati liecina, ka izdale caur nierēm ir nozīmīgs GS-331007 eliminācijas ceļš, un liela daļa tiek izdalīta aktīvās sekrēcijas veidā. Mediānie terminālie sofosbuvīra un GS 331007 eliminācijas pusperiodi pēc ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas bija attiecīgi 0,5 un 27 stundas.

Ne ledipasvīrs, ne sofosbuvīrs nav transportvielu, kas nodrošina iekļūšanu aknu šūnās – organiskās katjonu transportvielas (OCT) 1, organiskā anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1 vai OATP1B3, substrāts. GS-331007 nav nieru transportvielu, tai skaitā organiskās anjonu transportvielas (OAT) 1, OAT3 vai OCT2, substrāts.

Ledipasvīra/sofosbuvīra iespējamā ietekme uz citām zālēm in vitro

Klīniskā fāzē lietotajās koncentrācijās ledipasvīrs neinhibē aknu transportvielas, tajā skaitā OATP 1B1 vai 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, vairāku zāļu un toksisko savienojumu izdalīšanās (multidrug and toxic compound extrusion – MATE) 1 transportvielu, vairāku zāļu rezistences proteīnu (multidrug resistance protein – MRP) 2 vai MRP4. Sofosbuvīrs un GS-331007 neinhibē P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 zāļu transportvielu, un GS-331007 neinhibē OAT1, OCT2 un MATE1.

Sofosbuvīrs un GS-331007 neinhibē un neinducē CYP vai uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 enzīmus.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Rase un dzimums

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas ledipasvīra, sofosbuvīra vai GS-331007 farmakokinētisko rādītāju atšķirības rases dēļ. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas sofosbuvīra vai GS-331007 farmakokinētisko rādītāju atšķirības dzimuma dēļ. Ledipasvīra AUC un Cmax vērtības sievietēm un vīriešiem bija par attiecīgi 77% un 58% augstākas, tomēr saistība starp dzimumu un ledipasvīra iedarbību netiek uzskatīta par klīniski būtisku.

Gados vecāki cilvēki

CHV inficētu pacientu populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka analizētajā vecuma intervālā (18 līdz 80 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ledipasvīra, sofosbuvīra vai GS-331007 iedarbību. Ledipasvīra/sofosbuvīra klīniskajos pētījumos piedalījās 235 pacienti (8,6% no kopējā pacientu skaita), kuri bija vecumā no 65 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Ledipasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 90 mg ledipasvīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min, izmantojot Kokrofta-Golta formulu, mediānais [intervāls] KrKl 22 [17-29] ml/min). Netika konstatētas klīniski būtiskas atšķirības ledipasvīra farmakokinētikā veselām personām un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar viegliem (aGFĀ ≥ 50 un < 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (aGFĀ ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar TNS, kam nepieciešama hemodialīze, pēc vienreizējas sofosbuvīra 400 mg devas. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu nieru darbību (aGFĀ > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf vērtība pacientiem ar

viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 61%, 107% un 171% augstāka, bet GS-331007 AUC0-inf vērtība bija augstāka par attiecīgi 55%, 88% un 451%. Salīdzinot pacientus ar TNS un pacientus ar normālu nieru darbību, sofosbuvīra AUC0-inf vērtība bija par 28% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes, un par 60% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pēc hemodialīzes. GS-331007 AUC0-inf vērtība pacientiem ar TNS, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes, bija attiecīgi vismaz 10 reizes un 20 reizes augstāka. Ar hemodialīzes palīdzību no organisma iespējams efektīvi izvadīt GS-331007 ar izvades koeficientu aptuveni 53%. Pēc vienreizējas 400 mg sofosbuvīra devas lietošanas 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izvadījās aptuveni 18% no lietotās sofosbuvīra devas. Sofosbuvīra drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS nav novērtēta.

Aknu darbības traucējumi

Ledipasvīra farmakokinētiku pētīja CHV negatīviem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc CPT klasifikācijas), lietojot vienreizēju 90 mg ledipasvīra devu. Ledipasvīra iedarbība plazmā (AUCinf) bija līdzīga pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes (ieskaitot dekompensētu cirozi) ietekmi uz ledipasvīra iedarbību.

Sofosbuvīra farmakokinētiku pētīja CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT klasifikācijas) pēc 7 sofosbuvīra lietošanas dienām 400 mg devā. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu aknu darbību, sofosbuvīra AUC0-24 vērtība pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 126% un 143% augstāka, bet GS-331007 AUC0-24 vērtība bija augstāka par attiecīgi 18% un 9%. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes (ieskaitot dekompensētu cirozi) ietekmi uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa nozīmīgi neietekmēja sofosbuvīra iedarbību atbilstoši populācijas farmakokinētikas datu analīzei. Palielinoties ķermeņa masai, ietekme uz ledipasvīru samazinās, bet iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētika nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ledipasvīrs

Pētījumos žurkām un suņiem netika konstatēti toksicitātes mērķorgāni pie aptuveni 7 reizes lielākas AUC iedarbības kā cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu.

Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, ledipasvīram netika konstatēta genotoksicitāte.

Ledipasvīrs nebija kancerogēns 6 mēnešu pētījumā ar rasH2 transgēnām pelēm pie iedarbības, kas bija līdz 26 reizēm lielāka kā iedarbība cilvēkam. Šobrīd notiek kancerogenitātes pētījums ar žurkām.

Ledipasvīram netika konstatēta nevēlama ietekme uz pārošanos un fertilitāti. Žurku mātītēm nedaudz samazinājās vidējais corpus luteum un implantācijas vietu skaits, ja iedarbība mātītei 6 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu. Koncentrācijā, pie kuras nenovēroja iedarbību (no observed effect level), ledipasvīra iedarbība atbilstoši AUC tēviņiem un mātītēm un bija aptuveni attiecīgi 7 un 3 reizes lielāka salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu.

Ledipasvīra attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbību.

Prenatālā un postnatālā pētījumā žurkām, lietojot toksisku devu mātītei, augošiem žurku mazuļiem novēroja vidējās ķermeņa masas un ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ja tie tika pakļauti zāļu iedarbībai in utero (lietojot devu mātītei) un zīdīšanas perioda laikā (ar mātītes pienu) un iedarbība mātītei 4 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu. Pēcnācējiem, kuru mātes bija pakļautas līdzīgai iedarbībai kā cilvēki, lietojot ieteicamo klīnisko devu, netika novērota ietekme uz dzīvildzi, fizisko un uzvedības attīstību, kā arī reproduktīvajām spējām.

Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, ledipasvīrs tika konstatēts baroto žurku mazuļu plazmā, visticamāk saistībā ar ledipasvīra izdalīšanos pienā.

Sofosbuvīrs

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, lietojot lielas diastereomēru maisījuma devas, attiecībā 1:1, izraisīja nevēlamu ietekmi uz aknām (suņiem), sirdi (žurkām) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (suņiem). Pētījumos ar grauzējiem sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, visticamāk saistībā ar augsto esterāzes aktivitāti; tomēr galvenā metabolīta GS-331007 iedarbība, lietojot devas, kas izraisīja nelabvēlīgu ietekmi, 16 reizes (žurkām) un 71 reizi (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra. Hroniskās toksicitātes pētījumos, pie iedarbības, kas 5 reizes (žurkām) un 16 reizes (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, ietekme uz aknām vai sirdi netika novērota. 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, pie iedarbības, kas 17 reizes (pelēm) un 9 reizes (žurkām) pārsniedza klīnisko iedarbību, ietekme uz aknām vai sirdi netika novērota.

Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, sofosbuvīram netika konstatēta genotoksicitāte.

Kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām neliecināja par sofosbuvīra kancerogenitātes potenciālu, lietojot to devās līdz 600 mg/kg/dienā pelēm un 750 mg/kg/dienā žurkām. Šajos pētījumos GS-331007 iedarbība līdz 17 reizēm (pelēm) un 9 reizēm (žurkām) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.

Pētījumos ar žurkām sofosbuvīrs neietekmēja žurku embrija un augļa dzīvotspēju vai fertilitāti un pētījumos ar žurkām un trušiem nebija teratogēns. Netika ziņots par sofosbuvīra nelabvēlīgu ietekmi uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību. Pētījumos ar trušiem sofosbuvīra iedarbība

6 reizes pārsniedza plānoto klīnisko iedarbību. Pētījumos ar žurkām sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, bet iedarbības robeža, pamatojoties uz būtisku metabolītu cilvēkam aptuveni 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.

Grūsnām žurkām un žurkām, kas zīdīja mazuļus, konstatēja sofosbuvīra metabolisma produktu transportu caur placentāro barjeru un izdalīšanos pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kopovidons

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds

Makrogols 3350

Talks

Saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Harvoni tabletes tiek piegādātas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, ar silīcija dioksīda granulu desikantu un poliestera gredzenu. Pudele satur

28 apvalkotās tabletes.

Pieejami šādi iepakojumu lielumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm, un kastītes, kas satur 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 17. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas