Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Zāļu apraksts - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsHetlioz
ATĶ kodsN05CH
Vielatasimelteon
RažotājsVanda Pharmaceuticals Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

HETLIOZ 20 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg tazimelteona (tasimelteon).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 183,25 mg laktozes (bezūdens veidā) un 0,03 mg oranždzeltenā S (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Tumši zila, necaurspīdīga cietā kapsula, uz kuras ar baltu tinti atzīmēts “VANDA 20 mg”. Kapsulas izmērs ir “1. izmērs” (izmēri 19,4 x 6,9 mm).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HETLIOZ paredzēts ne 24 stundu miega un nomoda ritmu traucējumu (Ne 24) ārstēšanai pilnīgi akliem pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Deva un ievadīšanas režīms

HETLIOZ ieteicamā deva ir 20 mg (1 kapsula) vienu reizi dienā pirms gulētiešanas, katru vakaru vienā laikā.

HETLIOZ jālieto bez ēdiena; ja pacients uzturā lieto maltīti ar lielu tauku saturu, pirms HETLIOZ lietošanas ieteicams gaidīt vismaz 2 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti jāinformē, ka HETLIOZ ārstēšana jāuzsāk, neņemot vērā diennakts ritma fāzi. 3 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas ārstiem ir jāizvērtē pacienta atbildes reakcija uz tazimelteonu, izmantojot klīnicista interviju, lai novērtētu pacientu vispārējo funkcionēšanu, uzsvaru liekot uz sūdzībām par miega un nomoda ritmu.

HETLIOZ paredzēts hroniskai lietošanai.

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) HETLIOZ lietošana nav pētīta, tādēļ, HETLIOZ nozīmējot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte bērniem no 0 līdz 18 gadu vecumam vēl nav noteikta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Cietās kapsulas ir jānorij veselas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pēc HETLIOZ lietošanas pacientiem jāierobežo aktivitātes, ko veic, lai sagatavotos gulētiešanai.

HETLIOZ lietojot kombinācijā ar fluvoksamīnu vai citiem spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, jāievēro piesardzība, jo iespējams liels tazimelteona ekspozīcijas pieaugums un lielāks blakusparādību risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HETLIOZ lietojot kombinācijā ar rifampicīnu vai citiem CYP3A4 induktoriem, jāievēro piesardzība, jo iespējams liels tazimelteona ekspozīcijas samazinājums un samazināta efektivitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HETLIOZ lietojot kombinācijā ar omeprazolu vai citiem spēcīgiem CYP2C19 inhibitoriem, jāievēro piesardzība, jo to potenciāls palielināt tazimelteona ekspozīciju nav pētīts (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

HETLIOZ cietās kapsulas satur laktozi. Pacientiem ar retām iedzimtām galaktozes intolerances problēmām, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nevajadzētu lietot.

HETLIOZ cietās kapsulas satur azokrāsvielu oranždzelteno S (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz tazimelteona iedarbību

Noteikts, ka enzīmi CYP1A2 un CYP3A4 piedalās tazimelteona metabolismā. In vivo pierādīts, ka zāles, kas inhibē CYP1A2 un CYP3A4, izmaina tazimelteona metabolismu. Citu enzīmu (piem., CYP2C19) iesaiste tazimelteona metabolismā nav zināma.

Spēcīgi CYP1A2 inhibitori (piem., fluvoksamīns, ciprofloksacīns un enoksacīns)

Tazimelteonu lietojot kombinācijā ar fluvoksamīnu vai citiem spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, piemēram, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu, jāievēro piesardzība, jo iespējams liels tazimelteona ekspozīcijas

palielinājums un lielāks blakusparādību risks: vienlaicīgi lietojot ar fluvoksamīnu 50 mg (pēc 6 dienām fluvoksamīna 50 mg dienā), tazimelteona AUC0-inf un Cmax attiecīgi palielinājās 7 reizes un 2 reizes.

Spēcīgi CYP2C19 inhibitori (piem., omeprazols, fluvoksamīns un moklobemīds)

Tazimelteonu lietojot kombinācijā ar spēcīgiem CYP2C19 inhibitoriem, piemēram, omeprazolu, jāievēro piesardzība, jo CYP2C19 iesaiste nav skaidra un spēcīgu CYP2C19 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas iedarbība nav pētīta.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piem., ketokonazols)

Tazimelteonu vienlaicīgi lietojot ar ketokonazolu 400 mg (pēc 5 dienām ketokonazola 400 mg dienā), tazimelteona ekspozīcija palielinājās aptuveni par 50 %.

Spēcīgi CYP3A4 inducētāji (piem., rifampīns)

Tazimelteonu jāizvairās lietot kombinācijā ar rifampīnu vai citiem CYP3A4 inducētājiem, jo iespējams liels tazimelteona ekspozīcijas samazinājums un samazināta efektivitāte: vienlaicīgi lietojot ar rifampīnu 600 mg (pēc 11 dienām rifampīna 600 mg dienā) tazimelteona ekspozīcija samazinājās par aptuveni 90 %.

Smēķēšana (vidējs CYP1A2 inducētājs)

Smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem, tazimelteona ekpozīcija samazinājās par aptuveni 40 % (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šo ekspozīcijas samazinājumu neuzskata par klīniski nozīmīgu, tādēļ nav nepieciešams pielāgot devu.

Bēta blokatori

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto bēta adrenerģisko receptoru antagonistus, tazimelteona efektivitāte var būt samazināta.

Iespējamā alkohola ietekme uz tazimelteonu

Pētījumā ar 28 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgi ar 20 mg tazimelteona devu ievadīja vienu etilspirta devu (0,6 g/kg sievietēm un 0,7 g/kg vīriešiem). Dažos psihomotorās pārbaudes parametros (intoksikācija, reibuma sajūta, modrība/miegainība, līdzsvara platformas tests) novēroja tendenci, ka, lietojot tazimelteonu kopā ar etilspirtu, efektivitāte bija lielāka, salīdzinot ar atsevišķi lietotu etilspirtu, bet to atzina par nenozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tazimelteona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem grūtniecības laikā, tazimelteonu ievadot devās, kas ir lielākas par klīniski lietojamām, radās toksiska ietekme uz attīstību (embriofetāla mirstība, jaunās paaudzes neirobiheiviorāli traucējumi, samazināta augšana un attīstība). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no tazimelteona lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tazimelteons/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar tazimelteonu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati par tazimelteona iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Reproduktīvajos un attīstības toskicitātes pētījumos pierādīja, ka žurkām, kuras ārstēja ar lielām tazimelteona devām, paildzinājās meklēšanās cikli, bet pārošanās veiktspēja vai tēviņu fertilitāte netika ietekmēta, mātīšu fertilitāti ietekmēja margināli.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tazimelteons var izraisīt miegainību. Pēc tazimelteona lietošanas pacientiem ir jāierobežo aktivitātes, ko veic, lai sagatavotos gulētiešanai, un pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekļus, jo tazimelteons var traucēt veikt darbības, kurām nepieciešama pilnīga modrība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos visbiežāk sastopamās blakusparādības (> 3 %) bija galvassāpes (10,4 %), miegainība (8,6 %), slikta dūša (4,0 %) un reiboņi (3,1 %). Visbiežāk novērotās blakusparādības bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas pakāpes un pārejošas.

2,3 % pacientu, kurus ārstēja ar tazimelteonu, blakusparādību dēļ terapija bija jāpārtrauc. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ terapija bija jāpārtrauc, bija miegainība (0,23 %), nakts murgi (0,23 %) un galvassāpes (0,17 %).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Ar tazimelteonu ārstētiem pieaugušiem pacientiem ziņots par turpmāk norādītajām blakusparādībām, tās iegūtas no pacientu pētījumiem ar 1772 pacientiem, kurus ārstēja ar tazimelteonu. Turpmāk norādītie termini un biežumi apkopoti un uzskaitīti atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai: ļoti bieži (≥1/10), bieži (no ≥1/100 līdz <1/10), retāk (no ≥1/1 000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti

(<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Zāļu nevēlamo blakusparādību kopsavilkums

Orgānu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

 

 

Miega traucējumi,

 

Psihiskie traucējumi

 

bezmiegs, patoloģiski

Nakts murgi

 

 

sapņi

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Miegainība, reiboņi

Disgeizija

traucējumi

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

Tinīts

bojājumi

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Gremošanas traucējumi,

 

traucējumi

 

slikta dūša, sausa mute

 

Nieru un urīnizvades

 

 

Pollakiūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

 

 

un reakcijas

 

Nespēks

Miglaina sajūta galvā

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Paaugstināts

Palielināts

 

 

aspartātaminotransferāzes

Izmeklējumi

 

alanīnaminotransferāzes

 

līmenis, samazināts gamma

 

 

līmenis

 

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze ar tazimelteona pārdozēšanas ietekmi ir ierobežota.

Tāpat kā jebkuras pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un balstterapija, kā arī nepieciešamības gadījumā — tūlītēja kuņģa skalošana. Nepieciešamības gadījumā intravenozi jāievada šķīdumi. Jānovēro elpošana, pulss, asinsspiediens un citas atbilstošas dzīvībai svarīgas funkcijas, kā arī jāveic vispārēji uzturoši pasākumi.

Lai gan pacientiem ar nieru darbības traucējumiem hemodialīze efektīvi izvadīja tazimelteonu un vairumu tā galveno metabolītu, nav zināms, vai pārdozēšanas gadījumā hemodialīze efektīvi samazinās ekspozīciju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, melatonīna receptoru agonisti, ATĶ kods: N05CH03

Darbības mehānisms

Tazimelteons ir diennakts ritma regulators, kas virsredzes krustojuma kodolos (nucleus suprachiasmaticus) attīsta organisma bioloģisko pulksteni. Tazimelteons iedarbojas kā duāls melatonīna receptoru agonists (DMRA) ar selektīvu agonista iedarbību uz MT1 un MT2 receptoriem. Tiek uzskatīts, ka šie receptori ir iesaistīti diennakts ritmu kontrolē.

Organisma bioloģiskais pulkstenis regulē hormonu, tostarp melatonīna un kortizola, diennakts ritmus un saskaņo/sinhronizē miega un nomoda cikla fizioloģiskos procesus ar metabolo un kardiovaskulāro homeostāzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

MT1 un MT2 receptoros tazimelteons iedarbojas kā DMRA. Salīdzinājumā ar MT1 receptoriem tazimelteonam ir lielāka piesaiste pie MT2 receptoriem. Bagātīgākajiem tazimelteona metabolītiem ir mazāk nekā viena desmitā daļa piesaistes spējas no sākotnējās molekulas gan MT1, gan MT2 receptoriem.

Tazimelteonam un tā bagātīgākajiem metabolītiem nav novērtējama saistīšanās pie kāda no vairāk kā 160 farmakoloģiski nozīmīgiem receptoriem. Tostarp ir GABA receptoru komplekss, sedatīvo hipnotiķu saistīšanās vieta un neiropeptīdus, citokīnus, serotonīnu, noradrenalīnu, acetilholīnu un opiātus saistošie receptori.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tazimelteona efektivitāti un drošumu ne 24 stundu miega un nomoda ritmu traucējumu (Ne 24) ārstēšanai pierādīja divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, daudzcentru, paralēlu grupu pētījumos (SET un RESET) pilnīgi akliem pacientiem ar Ne 24.

Pētījumā SET 84 pacientus ar Ne 24 (vidējais vecums 54 gadi) randomizēja, lai vienu stundu pirms gulētiešanas, vienā laikā, līdz 6 mēnešiem viņi lietotu tazimelteonu 20 mg vai placebo.

RESET bija randomizēts izslēgšanas pētījums 20 pacientiem ar Ne 24 (vidējais vecums 55 gadi), ko izstrādāja, lai izvērtētu tazimelteona efektivitātes saglabāšanos pēc 12 nedēļām. Vienu stundu pirms gulētiešanas, vienā laikā katru vakaru, aptuveni 12 nedēļas pacientus ārstēja ar tazimelteonu 20 mg.

Pacientus, kuriem aprēķinātais melatonīna līmeņa augstākais punkts (melatonīna akrofāze) bija novērojams aptuveni vienā un tajā pašā dienas laikā (salīdzinot ar paredzamo ikdienas aizkavēšanos), iesākuma fāzē randomizēja, lai 8 nedēļas viņi saņemtu placebo vai turpinātu ikdienas ārstēšanu ar tazimelteonu 20 mg.

SET un RESET pētījumos izvērtēja organisma bioloģiskā pulksteņa noteikšanu, mērot to ar aMT6s un kortizolu. Abos pētījumos pierādīja tazimelteona spēju noteikt organisma bioloģisko pulksteni pacientiem ar Ne 24, un RESET pētījumā pierādīja, ka, lai uzturētu noteikšanu, nepieciešams turpināt lietot tazimelteonu katru dienu.

Noteikšana Ne 24 stundu miega un nomoda ritmu traucējumu gadījumā

SET pētījumā 1. mēnesī tazimelteons noteica diennakts ritmus ievērojami biežāk, salīdzinot ar placebo, mērot ar aMT6s un kortizolu (attiecīgi 20 %, salīdzinot ar 2,6 %, un 17,5 %, salīdzinot ar 2,6 %). 7. mēnesī analizējot noteikšanu pacientu apakškopā, pierādīja, ka 7. mēnesī noteikšana bija novērojama 59 % ar tazimelteonu ārstētajiem pacientiem, norādot, ka dažiem pacientiem, lai rastos atbildes reakcija uz ārstēšanu, var būt nepieciešamas nedēļas vai mēneši. Pētījumā RASET pētīja noteikšanas uzturēšanu ar tazimelteona ārstēšanu, salīdzinot ar placebo atsaukšanu (aMT6s: 90 %, salīdzinot ar 20 %, un kortizols: 80 %, salīdzinot ar 20 %).

Klīniskā atbildes reakcija Ne 24 stundu miega un nomoda ritmu traucējumu gadījumā

Tazimelteona efektivitāte klīnisko simptomu ārstēšanā, tostarp diennakts miega un nomoda cikla un klīniskas vispārējās funkcionēšanas, pacientiem ar Ne 24 pierādīja SET un RESET pētījumos (33. tabula). Pētījumā SET, lai izvērtētu klīnisko atbildes reakciju, izmantoja saliktu skalu ar 4 parametriem – nakts un dienas miega ilgums un laiks, kā arī vispārējā funkcionēšana. Lai pacientu klasificētu kā klīnisko atbildētāju, bija nepieciešama uzturēšana un rezultāts ≥ 3 atbilstoši šai skalai, ko dēvē par Ne 24 klīnisko atbildes skalu. Skalas sastāvdaļas atrodamas 2 (2 tabulā).

2. tabula

Ne 24 klīniskās atbildes skala

 

 

 

 

Izvērtējums

 

Atbildes reakcijas slieksnis

 

 

Miegs nakts laikā 25 % nakšu, kurās simptomi ir

Vidējam nakts miega ilgumam > 45 minūšu

visizteiktākie

 

pieaugums

 

 

Miegs dienas laikā 25 % dienu, kurās simptomi ir

Vidējam dienas laika miega ilgumam

visizteiktākie

 

> 45 minūšu samazinājums

 

 

 

Miega laiks

 

Pieaugums par > 30 minūtēm un standarta novirze

 

< 2 stundas dubultmaskētajā fāzē

 

 

 

 

 

CGI-C

 

Salīdzinājumā ar bāzlīniju < 2,0 no vidējā

 

112. dienas un 183.dienas rādītājiem

 

 

 

 

 

Klīniskā atbildes reakcija miega un nomoda daudzuma un laika parametros

Pētījumos SET un RESET izvērtēja nakts miega un dienas laika snaudu ilgumu un laiku, izmantojot pacienta rakstītas dienasgrāmatas. Pētījumā SET skrīninga laikā pacienta dienasgrāmatas pierakstīja vidēji 88 dienas un randomizācijas laikā – 133 dienas. Pētījumā RESET iesākuma fāzē pacienta dienasgrāmatas pierakstīja vidēji 57 dienas un randomizētajā atsaukšanas fāzē – 59 dienas.

Tā kā nakts laika miega traucējumi un miegainība dienas laikā pacientiem ar Ne 24 ir cikliski, un to smagums mainās no individuālā pacienta diennakts ritma saskaņojuma ar 24 stundu dienas garumu (vismazāk izteikts, ja precīzi saskaņots, vissmagākais, ja nobīde par 12 stundām); efektivitātes galauzstādījumi nakts laika kopējam miega laikam un dienas laika snaudu ilgumam pamatoja ar 25 % nakšu, kad nakts laikā miega bija vismazāk, un 25 % dienu, kad dienas laika snaudas bija visvairāk. SET pētījumā pacientiem tazimelteona grupā 25 % visvairāk simptomātisko nakšu un dienu bāzlīnijā attiecīgi bija vidēji

195 minūtes miega nakts laikā un 137 minūtes snaudas laika dienā. Vismaz vienā diennakts periodā izvērtēja vidējo miega laiku, kas relatīvs pret pētāmā pacienta vēlamo apvienoto miega periodu. Salīdzinājumā ar placebo ārstēšanas ar tazimelteonu rezultātā visos šajos galauzstādījumos gan SET, gan RESET pētījumos uzlabojums bija nozīmīgs (skatīt 3. tabulā).

3. tabula

Tazimelteona 20 mg efektivitāte, ārstējot ne 24 klīnisko atbildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tazimelteons

Placebo

% Atšķirīb

p-

 

 

20 mg

a

vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SET pētījums

 

 

 

 

 

Klīniskā atbildes reakcija (Uzturēšana+

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥3)(1)

 

N24CRS ≥ 3(2)

 

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

 

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Miegs nakts laikā 25 % nakšu, kurās

56,80

17,08

39,71

0,0055

simptomi ir visizteiktākie (minūtēs)(3)

Miegs dienas laikā 25 % dienu, kurās

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

simptomi ir visizteiktākie (minūtēs)(3)(4)

> 45 minūšu uzlabojums gan nakts laika,

31,6

8,8

22,8

0,0177

gan dienas laika miegam (%) (5)

Miega laiks (minūtēs)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

RESET pētījums

 

 

 

 

Miegs nakts laikā 25 % nakšu, kurās

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

simptomi ir visizteiktākie (minūtēs)(3)

Miegs dienas laikā 25 % dienu, kurās

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

simptomi ir visizteiktākie (minūtēs)(3)(4)

Miega laiks (minūtēs)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Lielākie skaitļi norāda uz uzlabojumu

(2)Jutības analīze

(3)P-vērtība tika pamatota ar kovariācijas modeli, mērvienības ir LS vidējais minūšu skaits

(4)Mazākie skaitļi norāda uz uzlabojumu

(5)Post-hoc analīze

Atbildes reakcija klīniskās vispārējās funkcionēšanas mērījumos

Pacientiem, kurus ārstēja ar tazimelteonu, kopumā novēroja klīniskās vispārējās funkcionēšanas uzlabojumu (CGI-C = 2,6) salīdzinājumā ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo, kuriem nenovēroja uzlabojuma stāvokli (CGI-C = 3,4), salīdzinot ar Ne 24 smagumu bāzlīnijā (LS vidējā atšķirība = –0,8; p = 0,0093) (4. tabula).

Pētījumā SET izvērtēja tazimelteona efektivitāti, uzlabojot klīnisko vispārējo funkcionēšanu. Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skala ir pacienta vispārējās sociālās, darba un veselības funkcionēšanas attēlojums, un to novērtē ar 7 punktu skalu, kuras centrā ir izvēle Nav izmaiņas (4), ko pētnieki lieto, lai izvērtētu pacienta uzlabojumu no vispārējās funkcionēšanas simptomu bāzlīnijas. To novērtēja šādi: 1 = ļoti liels uzlabojums; 2 = liels uzlabojums; 3 = minimāls uzlabojums; 4 = nav izmaiņas; 5 = minimāls pasliktinājums; 6 = liels pasliktinājums vai 7 = ļoti liels pasliktinājums.

4. tabula

Klīniskā vispārējā funkcionēšana ne 24 pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

 

Tazimelteons 20 mg

Placebo

p-vērtība

 

 

 

 

CGI-C (LS vidējais)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

 

Informāciju par drošumu skatīt 4.8. apakšpunktā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus HETLIOZ vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, kurās ir pilnīgi akli pacienti ar Ne 24. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tazimelteona farmakokinētika ir lineāra devām, kuru diapazons ir no 3 līdz 300 mg (0,15 līdz 15 reizes lielākām par ieteicamo dienas devu). Tazimelteona un tā metabolītu farmakokinētika nemainās, atkārtoti lietojot dienas devu.

Uzsūkšanās

Tazimelteona maksimālā koncentrācija (Tmax) novērota aptuveni 0,5 stundas pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā. Tazimelteona iekšķīgas lietošanas vidējais absolūtais biopieejamības rādītājs ir 38 %.

Lietojot kopā ar pārtiku ar lielu tauku saturu, tazimelteona Cmax bija par 44 % mazāks, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, un vidējais Tmax tika aizkavēts par aptuveni 1,75 stundām. Tādēļ tazimelteons jālieto bez ēdiena; ja pacients uzturā lieto maltīti ar lielu tauku saturu, pirms lietošanas ieteicams gaidīt vismaz 2 stundas.

Izkliede

Tazimelteonam stabilā stāvoklī šķietamais iekšķīgais sadalījuma tilpums gados jauniem, veselīgiem pētāmajiem pacientiem ir aptuveni 59–126 l. Terapeitiskās koncentrācijās aptuveni 88,6–90,1 % tazimelteona saistās ar olbaltumvielām.

Biotransformācija

Tazimelteons tiek plaši metabolizēts. Tazimelteona metabolisms primāri sastāv no oksidācijas vairākās vietās un oksidatīvas dealkilācijas, kā rezultātā dihidrofurāna gredzenā rodas atvere, kam seko papildu oksidācija, lai rastos karboksilskābe. Noteikts, ka enzīmi CYP1A2 un CYP3A4 piedalās tazimelteona metabolismā. Citu enzīmu (piem., CYP2C19) iesaiste tazimelteona metabolismā nav zināma.

Fenolu glikuronidācija ir II metabolisma ceļa galvenā fāze.

Galvenajiem metabolītiem melatonīna receptoros, salīdzinot ar tazimelteonu, ir 13 reizes mazāka vai mazāka aktivitāte.

Eliminācija

Pēc ar radioaktīvo izotopu iezīmēta tazimelteona iekšķīgas lietošanas 80 % no kopējās radioaktivitātes izdalījās ar urīnu un aptuveni 4 % ar fēcēm, kā rezultātā vidējā atgūstamība ir 84 %. Mazāk nekā 1 % devas izvadīja ar urīnu sākotnējā savienojuma veidā.

Novērotais vidējais izvadīšanas pussabrukšanas laiks tazimelteonam ir 1,3 ± 0,4 stundas. Vidējais terminālais izvadīšanas pussabrukšanas laiks ± galveno metabolītu standarta novirze ir diapazonā no 1,3 ± 0,5 līdz 3,7 ± 2,2.

Atkārtota tazimelteona dienas devas lietošana nemaina farmakokinētikas parametrus un neizraisa nozīmīgu tazimelteona uzkrāšanos.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pētāmajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem, kuri nav gados vecāki, tazimelteona ekspozīcija palielinājās aptuveni divas reizes. Devas pielāgošana nav nepieciešama, jo tazimelteona vispārējās variabilitātes palielinājums pētāmajiem pacientiem nav klīniski nozīmīgs.

Dzimums

Tazimelteona vidējā kopējā ekspozīcija sievietēm bija aptuveni 1,6 reizes lielāka nekā vīriešiem. Devas pielāgošana nav nepieciešama, jo tazimelteona vispārējās variabilitātes palielinājums pētāmajiem pacientiem nav klīniski nozīmīgs.

Rase

Rase neietekmē tazimelteona šķietamo klīrensu.

Aknu darbības traucējumi

20 mg tazimelteona devas farmakokinētisko profilu salīdzināja 8 pētāmajām personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (≥ 5 un ≤ 6 punkti pēc Child-Pugh), 8 pētāmajām personām ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (≥ 7 un < 9 punkti pēc Child-Pugh) un 13 veselām saskaņotām kontroles personām. Pētāmajām personām ar vidējiem aknu darbības traucējumiem tazimelteona ekspozīcija palielinājās mazāk nekā divas reizes. Tādēļ pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) tazimelteona lietošana nav pētīta, tādēļ, HETLIOZ nozīmējot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Tazimelteona 20 mg devas farmakokinētisko profilu salīdzināja 8 pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ) ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 pētāmajām personām ar nieru slimību pēdējā stadijā (GFR < 15 ml/min/1,73 m2), kuriem nepieciešama hemodialīze un 16 veselām saskaņotām kontroles personām. Mērot ne ar aprēķināto kreatinīna klīrensu, ne ar aprēķināto GFĀ, nenovēroja šķietamu saistību starp tazimelteonu CL/F un nieru funkciju. Pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem CL/F klīrenss bija par 30 % mazāks nekā saskaņotajām kontroles personām, tomēr, ņemot vērā variabilitāti, atšķirība nebija nozīmīga. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Smēķētāji (smēķēšana ir vidējs CYP1A2 inducētājs)

Smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem, tazimelteona ekpozīcija samazinājās par aptuveni 40 % (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos; tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Reproduktīvā toksikoloģija

Grūsnām žurku mātītēm organoģenēzes laikā ievadīja tazimelteonu; ietekmi uz embriofetālo attīstību nenovēroja. Grūsnām trušu mātītēm organoģenēzes laikā ievadīja tazimelteonu, ar lielāko pārbaudīto devu (200 mg/kg/dienā) novēroja embrija bojāeju un embriofetālu toksicitāti (samazināta augļa ķermeņa masa un aizkavēta osifikācija).

Žurkām organoģenēzes un laktācijas laikā iekšķīgi ievadot tazimelteonu, ar lielāko pārbaudīto devu pēcnācējiem pastāvīgi samazinājās ķermeņa masa, aizkavējās seksuālais briedums un fiziskā attīstība, kā arī radās neirobioloģiski traucējumi, bet pēcnācējiem ar vidējo pārbaudīto devu novēroja samazinātu ķermeņa masu. Deva bez iedarbības (50 mg/kg/dienā) ir aptuveni 25 reizes lielāka par ieteicamo dienas devu, rēķinot uz mg/m2.

Kanceroģenēze

Pelēm nenovēroja pierādījumus par kancerogēnu potenciālu, testētās devas bija aptuveni 75 reizes lielākas par ieteicamo dienas devu, kas ir 20 mg/dienā, rēķinot uz mg/m2. Žurkām, lietojot 100 un 250 mg/kg/dienā, aknu audzēju biežums bija palielināts žurku tēviņiem (adenoma un karcinoma) un mātītēm (adenoma); lietojot 250 mg/kg/dienā, palielinājās dzemdes (endometrija adenokarcinoma), kā arī dzemdes un dzemdes kakla (plakanšūnu karcinoma) biežums. Ar mazāko devu, kas tika testēta uz žurkām, kas ir aptuveni

10 reizes lielāka par ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/m2, audzēju biežums nepalielinājās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas kodols

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija kroskarmeloze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Cietās kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds Briljanta zilais FCF Eritrozīns

Oranždzeltenais S (E110)

Baltā drukas tinte Šellaka Propilēnglikols Nātrija hidroksīds Povidons K17 Titāna dioksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc pirmās pudeles atvēršanas: 30 dienas

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma un gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar 30 cietajām kapsulām ar bērniem neatveramu polipropilēna aizvākojumu, kas satur polipropilēna sveķu indukcijas slēgumu. Katrā pudelē vēl atrodas 1,5 g iepakojumi, kas satur mitruma uzsūcēju silīcija dioksīda gelu, un poliestera stiprinājumi. Viena ABPE pudele kartona kārbā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, Londona, EC2N 1HQ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1008/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas