Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Humira (adalimumab) – Zāļu apraksts - L04AB04

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsHumira
ATĶ kodsL04AB04
Vielaadalimumab
RažotājsAbbVie Ltd

Raksts satur

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Humira 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām lietošanai bērniem.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā 0,8 ml vienas devas flakonā ir 40 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas ekspresēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts

Humira kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Humira var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par Humira lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.

Krona slimība bērniem

Humira indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, un kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Humira indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, ja bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko hidradenitis suppurativa (HS) standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Humira jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi to slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kam indicēts Humira. Ar Humira ārstētiem pacientiem jāizsniedz īpaša brīdinājuma kartīte.

Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Humira.

Devas

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts 2 - 12 gadu vecumā

Ieteicamā Humira deva pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu no 2 – 12 gadu vecumam ir 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma līdz maksimālajai reizes devai 20 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 2-<4 gadiem) un līdz maksimālajai reizes devai 40 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 4-12 gadiem) katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu (1. tabula).

1. tabula. Humira deva mililitros (ml) atkarībā no auguma garuma un ķermeņa masas pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu un ar entezītu saistītu artrītu

Auguma

 

 

 

 

Kopējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

garums

(cm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maksimālā reizes deva ir 40 mg (0,8 ml).

Poliartikulārs juvenīls idiopātiskais artrīts no 13 gadu vecuma

Pacientiem no 13 gadu vecuma, neatkarīgi no ķermeņa virsmas laukuma lieto 40 mg devu, kuru ievada katru otro nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Pacientam, kuram šajā laikā periodā netiek konstatēta iedarbība, ārstēšanas turpināšana ir rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Ar entezītu saistīts artrīts

Ieteicamā Humira deva ar entezītu saistīta artrīta pacientiem no 6 gadu vecuma ir 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma un maksimālā reizes deva ir 40 mg adalimumaba, ievadīta katru otro nedēļu subkutānā injekcijā. Injekcijas tilpumu izvēlas, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu

(1. tabula).

Humira nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Ieteicamā Humira deva ir subkutāni ievadīti 0,8 mg uz katru kg ķermeņa masas (līdz maksimālajai reizes devai 40 mg) katru nedēļu pirmajām divām devām un vēlāk katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja tiek indicēta atkārtota ārstēšana ar Humira, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Humira drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu (2. tabula).

2. tabula. Humira deva mililitros (ml) atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar psoriāzi

Ķermeņa masa (kg)

Deva pediatriskajiem

 

pacientiem ar psoriāzi

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Humira devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Humira deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Humira, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt biežāku devas ievadīšanu – 40 mg katru nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.

Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.

Ja ārstēšana pārtraukta, Humira lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Humira nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Krona slimība bērniem

Pediatriskie pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu < 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 40 mg 0. nedēļā un pēc tam 20 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 80 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt divu injekciju veidā vienā dienā), 40 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 20 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg Humira katru nedēļu.

Pediatriski pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu ≥ 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Humira lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Lietošanas veids

Humira lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

Pacientiem pieejami arī 40 mg pildspalvveida injektori un 40 mg pilnšļirces pilnas 40 mg devas ievadīšanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.

Infekcijas

Pacienti, kuri lieto TNF- antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Humira, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.

Ārstēšanu ar Humira nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Humira terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).

Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Humira attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Humira lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Humira lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.

Nopietnas infekcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši Humira, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.

Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.

Tuberkuloze

Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma Humira. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē pacienta brīdinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.

Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Humira terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.

Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Humira lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt piemērotu ārstēšanas kursu.

Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar Humira, bija reaktivētas tuberkulozes gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Humira tuberkuloze atkārtojās.

Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Humira vai pēc tās rodas par tuberkulozes infekciju liecinošas pazīmes/simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).

Citas oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri saņem Humira, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.

Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.

B hepatīta reaktivācija

B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp Humira ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas

pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Humira, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Humira lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.

Neiroloģiski traucējumi

TNF-antagonistu, tostarp Humira, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošās slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Humira lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Humira lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Humira lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.

Alerģiskas reakcijas

Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar Humira lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc Humira lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Imūnsupresija

Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNF- antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤ 18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF-antagonistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar Humira saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un Humira kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Humira, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē, vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi Humira terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot Humira terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Humira un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF-antagonistia, infliksimaba – lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.

Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Hematoloģiskas reakcijas

TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Humira lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Humira lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Humira terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Vakcinācija

Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Humira.

Pediatriskiem pacientiem pirms Humira terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.

Pacientus, kuri saņem Humira, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Sastrēguma sirds mazspēja

Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem Humira, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Humira jālieto uzmanīgi. Humira ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Humira jāpārtrauc.

Autoimūni procesi

Ārstēšana ar Humira var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas Humira terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Humira rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Humira nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga bioloģisku DMARDvai TNF-antagonistu lietošana

Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista etanercepta – lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ, līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNF-antagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Humira, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais pusizvades periods. Operētie pacienti, kuri saņem Humira, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem Humira, ir neliela.

Tievo zarnu aizsprostojums

Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka Humira nepastiprina un neizraisa striktūras.

Gados vecāki cilvēki

Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.

Pediatriskā populācija

Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Humira pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši Humira monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Humira lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās maz salīdzinājumā ar monoterapiju. Humira lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Humira un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga alfa TNF- antagonistu un bioloģisko DMARD lietošana”).

Humira un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga TNF- antagonistu un bioloģisko DMARD lietošana”).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas lietošanas.

Grūtniecība

Ir pieejams ierobežots klīnisko datu apjoms par Humira lietošanu grūtniecības laikā.

Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

TNFα inhibīcija dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumaba lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama piecus mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai adalimumabs izdalās mātes pienā un uzsūcas sistēmiski pēc iekšķīgas lietošanas.

Tomēr cilvēka imūnglobulīni izdalās mātes pienā, tāpēc sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas lietošanas.

Fertilitāte

Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Humira var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Humira lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma pamatdatu kopsavilkums

Humira tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētajos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētajos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma Humira, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvo salīdzinājuma preparātu.

Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja Humira, un 5,4% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.

Humira lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā Humira, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi. Humira lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB). Humira lietošanas gadījumā ziņots arī par HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).

Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.

Pediatriskā populācija

Blakusparādības pediatriskiem pacientiem

Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma: ļoti

bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. OSG ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

3. tabula

Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

Infekcijas un infestācijas*

Ļoti bieži

elpceļu infekcijas (tai skaitā dziļo un augšējo

 

 

elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts,

 

 

nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta

 

 

pneimonija)

 

 

 

 

Bieži

vispārējas infekcijas (tai skaitā sepse, kandidoze

 

 

un gripa),

 

 

zarnu trakta infekcijas (tai skaitā vīrusu izraisīts

 

 

gastroenterīts),

 

 

ādas un mīksto audu infekcijas (tai skaitā

 

 

paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs

 

 

fasciīts un jostas roze),

 

 

auss infekcijas,

 

 

mutes dobuma infekcijas (tai skaitā herpes

 

 

simplex, mutes dobuma herpes un zobu

 

 

infekcijas),

 

 

reproduktīvās sistēmas infekcijas (tai skaitā

 

 

vulvovagināla mikotiska infekcija),

 

 

urīnceļu infekcijas (tai skaitā pielonefrīts),

 

 

sēnīšinfekcijas,

 

 

locītavu infekcijas

 

Retāk

neiroloģiskas infekcijas (arī vīrusu meningīts),

 

 

oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tai skaitā

 

 

kokcidiomikoze, histoplazmoze un

 

 

Mycobacterium avium complex infekcija),

 

 

bakteriālās infekcijas,

 

 

acu infekcijas,

 

 

divertikulīts1)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

ādas vēzis, izņemot melanomu (tai skaitā bazālo

neprecizēti audzēji

 

šūnu karcinoma un plakano šūnu karcinoma)

(ieskaitot cistas un

 

labdabīgs audzējs

polipus)*

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

Retāk

limfoma**,

 

 

parenhimatoza orgāna audzējs (tai skaitā krūts

 

 

vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera

 

 

audzējs),

 

 

melanoma**

 

Reti

leikoze1)

 

Nav zināmi

hepatolienāla T šūnu limfoma1)

 

 

Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas

 

 

karcinoma)1)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

leikopēnija (tai skaitā neitropēnija un

sistēmas traucējumi*

 

agranulocitoze),

 

 

anēmija

 

Bieži

leikocitoze,

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

idiopātiska trombocitopēniskā purpura

 

Reti

pancitopēnija

Imūnās sistēmas

Bieži

hipersensitivitāte,

traucējumi*

 

alerģijas (tai skaitā sezonāla alerģija)

 

Retāk

sarkoidoze1),

 

 

vaskulīts

 

Reti

anafilakse1)

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

paaugstināts lipīdu līmenis

traucējumi

 

 

 

Bieži

hipokalēmija,

 

 

paaugstināts urīnskābes līmenis,

 

 

patoloģisks nātrija līmenis asinīs,

 

 

hipokalcēmija

 

 

hiperglikēmija,

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

dehidratācija

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija),

 

 

trauksme,

 

 

bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

galvassāpes

traucējumi*

 

 

 

Bieži

parestēzijas (tai skaitā hipoestēzija),

 

 

migrēna,

 

 

nervu saknīšu nospiedums

 

Retāk

akūti cerebrovaskulāri traucējumi1),

 

 

trīce,

 

 

neiropātija

 

Reti

multiplā skleroze,

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

 

demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes

 

 

 

nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms) 1)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

 

redzes traucējumi,

 

 

 

konjunktivīts,

 

 

 

blefarīts,

 

 

 

acu pietūkums

 

Retāk

 

diplopija

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

 

reibonis

 

Retāk

 

kurlums,

 

 

 

džinkstēšana ausīs

Sirds funkcijas

Bieži

 

tahikardija

traucējumi*

Retāk

 

miokarda infarkts1),

 

 

 

aritmija,

 

 

 

sastrēguma sirds mazspēja

 

Reti

 

sirds apstāšanās

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

 

hipertensija,

traucējumi

 

 

pietvīkums,

 

 

 

hematoma

 

Retāk

 

aortas aneirisma,

 

 

 

vaskulāra artēriju oklūzija,

 

 

 

tromboflebīts

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

 

astma,

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

elpas trūkums,

un videnes slimības *

 

 

klepus

 

Retāk

 

plašu embolija1),

 

 

 

intersticiāla plaušu slimība,

 

 

 

hroniska obstruktīva plaušu slimība,

 

 

 

pneimonīts,

 

 

 

izsvīdums pleiras telpā1)

 

Reti

 

plaušu fibroze1)

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

 

vēdera sāpes,

traucējumi

 

 

slikta dūša un vemšana

 

Bieži

 

kuņģa un zarnu trakta asiņošana,

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

 

 

sausais (Šēgrena) sindroms

 

Retāk

 

pankreatīts,

 

 

 

disfāgija,

 

 

 

sejas tūska

 

Reti

 

zarnu perforācija1)

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

 

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

sistēmas traucējumi *

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

Retāk

 

holecistīts un holelitiāze,

 

 

 

aknu steatoze,

 

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis

 

Reti

 

hepatīts

 

 

 

B hepatīta reaktivācija1)

 

 

 

autoimūnais hepatīts1)

 

Nav zināmi

 

aknu mazspēja1)

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

 

izsitumi (tai skaitā eksfoliatīvi izsitumi)

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

 

psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja

 

 

 

parādīšanās (arī palmoplantāra pustuloza

 

 

 

psoriāze)1),

 

 

 

nātrene,

 

 

 

asinsizplūdumi (tai skaitā purpura),

 

 

 

dermatīts (tai skaitā ekzēma),

 

 

 

onihoklāzija,

 

 

 

hiperhidroze,

 

 

 

alopēcija1),

 

 

 

nieze

 

Retāk

 

svīšana naktīs,

 

 

 

rēta

 

Reti

 

erythema multiforme1),

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms1),

 

 

 

angioedēma1),

 

 

 

ādas vaskulīts1)

 

Nav zināmi

 

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

 

skeleta un muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

muskuļa spazmas (tai skaitā paaugstināts

bojājumi

Bieži

 

 

 

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

 

Retāk

 

rabdomiolīze,

 

 

 

sistēmiska sarkanā vilkēde

 

Reti

 

sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

 

nieru darbības traucējumi,

sistēmas traucējumi

 

 

hematūrija

 

Retāk

 

niktūrija

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

 

erektilā disfunkcija

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

 

reakcija injekcijas vietā (tai skaitā eritēma

reakcijas ievadīšanas

 

 

injekcijas vietā)

vietā*

Bieži

 

sāpes krūtīs,

 

 

 

 

 

tūska,

 

 

 

pireksija1)

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

Retāk

iekaisums

 

 

 

Izmeklējumi

Bieži

asinsreces un asiņošanas traucējumi (tai skaitā

 

 

pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna

 

 

laiks),

 

 

pozitīvs autoantivielu tests (tai skaitā

 

 

dubultpavediena DNS antiviela),

 

 

paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

 

 

 

Traumas un saindēšanās

Bieži

dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

 

 

saistītas komplikācijas

 

 

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā. ** tai skaitā atklātie pētījumu turpinājumi

1) ietverot datus no spontānajiem ziņojumiem

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9% ar Humira ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvo kontrolpreparātu. Reakciju dēļ injekcijas vietā zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja Humira lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem.

Kontrolētajos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar Humira ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāras un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta vai ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi Humira pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt, 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, Humira pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, Humira pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi.

Pivotālo Humira pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību, čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar Humira ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši Humira lietotājiem un

3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar Humira

ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.

Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.

Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Autoantivielas

Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar Humira ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri,

24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar Humira ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar Humira ārstēto pacientu un 1,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4 – 17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6 – 17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥ 3 x NAR 6,1% ar Humira ārstēto pacientu un 1,3% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes Humira pētījumā pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR radās 0,9% ar Humira ārstēto pacientu un 0,9% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

III fāzes pētījumos ar Humira pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 1,8% ar Humira ārstēto pacientu un 1,8% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Neviens AlAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar Humira pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.

Kontrolētajos pētījumos ar Humira ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam sākot no 4. nedēļas 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 0,3% ar Humira ārstēto pacientu un 0,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem AlAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu – izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.

Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu

Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem, augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta ārstējot ar Humira un azatioprīnu/ 6- merkaptopurīnu kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04

Darbības mehānisms

Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.

Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM–1, VCAM–1 un ICAM–1 ar IC50 0,1 – 0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc ārstēšanas ar Humira pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C–reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL–6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP–1 un MMP–3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc Humira ievadīšanas arī pazeminājās. Ar Humira ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.

Pēc ārstēšanās ar Humira pacientiem ar poliartikulāri juvenīli idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA-I

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4–17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās — ar MTX (metotreksātu) ārstēto pacientu grupā un tādu pacientu grupā, kuri nebija ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri nebija ārstēti ar MTX, vai nu nebija saņēmuši MTX vispār, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas

(≤ 0,2 mg /kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m2 līdz maksimāli 40 mg Humira katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādīts 4. tabulā.

4. tabula

Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzē saņemtās adalimumaba devas

Vecuma grupa

Pacientu skaits sākumā n (%)

Minimālā, vidējā un maksimālā

 

 

deva

4 līdz 7 gadi

31 (18,1)

10, 20 un 25 mg

8 līdz 12 gadi

71 (41,5)

20, 25 un 40 mg

13 līdz 17 gadi

69 (40,4)

25, 40 un 40 mg

Pacienti, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu Humira 24 mg/m2 līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības

uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥ 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥ 3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijiem, ≥ 2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par

> 30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atklātajā pagarinājuma fāzē.

5. tabula

Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

 

MTX

Bez MTX

Fāze

 

 

 

 

 

OL-LI 16 nedēļas

 

 

 

 

 

Ped ACR 30 atbildes

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

reakcija (n/N)

 

 

 

 

 

 

Efektivitātes pamatkritēriji

 

 

Dubultmaskētā,

Humira / MTX

 

Placebo / MTX

Humira

Placebo

32 nedēļas

(N = 38)

 

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

 

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

32 nedēļu perioda

 

 

 

 

 

beigāsa (n/N)

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

>32 nedēļas

 

20 nedēļas

>32 nedēļas

14 nedēļas

slimības

 

 

 

 

 

uzliesmojumam

 

 

 

 

 

aPediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā ievērojami pārsniedz atbildes reakcijas ar placebo ārstētiem pacientiem.

bp = 0,015.

cp = 0,031.

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 — sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar Humira un MTX kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, Humira ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, bet pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota – monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA-II

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā ar 32 bērniem (vecumā no 2-<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg Humira katru otro nedēļu 24 nedēļas, kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 – 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (BSA) Humira maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m2 BSA Humira maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem Humira grupā, salīdzinot ar -11,6% ( mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta Humira grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (TJC), pietūkušu locītavu skaita (SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu

Humira tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Humira efektivitāte un drošums tika vērtēts piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētajos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.

RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5 – 25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10 – 25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg Humira devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg Humira devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.

RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5 – 25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg Humira katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg Humira/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo

artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg Humira, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg Humira/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg Humira monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā V bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un V pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām – slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar Humira ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētajos pētījumos

(procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

RA pētījums Ia**

RA pētījums Ia**

RA pētījums IIIa**

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

N

4,5%

23,2%

aRA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un

52 nedēļām.

b40 mg Humira, ievadīti katru otro nedēļu.

cMTX = metotreksāts.

**p < 0,01, Humira, salīdzinot ar placebo.

RA pētījumos I – IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu Humira pa 40 mg katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus.

No šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcijas. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija Humira plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p < 0,001).

RA pētījumos I - IV ar Humira ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 – 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar Humira un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un Humira monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 7. tabulu).

7. tabula. ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

MTX

Humira

Humira/MTX

p vērtībaa

p vērtībab

p vērtībac

reakcija

n=257

n=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

104. nedēļa

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

104. nedēļa

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

104. nedēļa

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a.p vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

b.p vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

c.p vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu Humira pa 40 mg katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154

(90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto Humira/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) < 2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma Humira monoterapiju. Kombinētā Humira/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p < 0,001) un Humira monoterapiju

(p < 0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga

(p = 0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti Humira monoterapijai vai kombinētajai Humira/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar Humira. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma Humira un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem Humira/metotreksāta pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 8. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 81 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

8. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-

p-vērtība

 

MTXa

40 mg katru otro

Humira/MTX

 

 

 

nedēļu

(Ticamības

 

 

 

 

intervālsb 95%)

 

Kopējais Sharp

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

skalas punktu skaits

 

 

 

 

Eroziju skalas

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

punktu skaits

 

 

 

 

LSS (JSN)d punktu

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

skaits

 

 

 

 

a metotreksāts.

b95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un Humira. cpamatots ar kategoriju analīzi.

dLocītavas spraugas sašaurināšanās.

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

 

 

 

 

n=257

n=274

n=268

p

p

p

 

(95%

(95%

(95%

 

vērtībaa

vērtībab

vērtībac

 

ticamības

ticamības

ticamības

 

 

 

 

intervāls)

intervāls)

intervāls)

 

 

 

Kopējais

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Sharp skalas

 

 

 

 

 

 

punktu skaits

 

 

 

 

 

 

Eroziju

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

skalas punktu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

JSN punktu

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

skaits

 

 

 

 

 

 

ap vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

bp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

cp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤ 0,5), Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un Humira monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p < 0,002 un 44,5%, p < 0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, Humira monoterapijai un Humira/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Četros oriģinālos adekvātos un labi kontrolētajos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas Humira devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF 36) rezultāti par visām Humira devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumā I, III,

IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat 520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF 36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p < 0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un Humira monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts Ārstu vispārējā novērtējumā (ĀVN), ≥ 4 vai > 20% BSA iesaiste vai > 10% BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (PASI) ≥ 20 vai ≥ 10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma Humira 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1 – 0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti Humira 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

10. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg katru 2. ned.

 

N=37

N=38

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

ĀVN: tīrais/minimālais

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = metotreksāts

b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t.i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atklātajā daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino

psoriāzi (≥ 10% BSA iesaiste un (PASI) ≥ 12 vai ≥ 10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļveida psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).

Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai Humira 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo),

sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg Humira saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildu 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais ĀVN punktu skaits bija no „mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz „smagam” (41%) un „ļoti smagam”

(6%).

Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja Humira lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg Humira devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu Humira un MTX pēc 16. terapijas nedēļas.

Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais Pasi punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no „viegla” (<1%) līdz „mērenam” (48%), „smagam” (46%) un „ļoti smagam” (6%).

Pacienti, kuri piedalījās visos II un III fāzes psoriāzes pētījumos, bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā Humira tika nozīmēta papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 11. un 12. tabulu).

11. tabula.

Ps pētījums I (REVEAL) – Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

Placebo

 

Humira 40 mg katru

 

 

2. ned

 

N=398

 

 

 

N=814

 

n (%)

 

 

 

n (%)

 

 

 

PASI 75a

26 (6,5)

 

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

 

163 (20,0)b

PGA: tīrais/minimālais

17 (4,3)

 

506 (62,2)b

 

 

 

aProcentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, tika aprēķināts, pielāgojot pēc centra

bp<0.001, Humira, salīdzinot ar placebo

12. tabula.

Ps pētījums II (CHAMPION) – Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg katru

 

2. ned.

 

N=53

N=110

 

N=108

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

 

 

 

 

PASI 75

10 (18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

PGA:

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

Clear/minimal

a p<0,001 Humira, salīdzinot ar placebo

b p<0,001 Humira, salīdzinot ar metotreksātu c p<0,01 Humira, salīdzinot ar placebo

d p<0,05 Humira, salīdzinot ar metotreksātu

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5% pacientu, kuri turpināja lietot Humira, p<0,001, bija „adekvātas atbildes reakcijas trūkums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija PASI 75 atbildes reakcija, 52 nedēļas turpināja saņemt Humira terapiju proriāzes pētījumā I un turpināja saņemt Humira atvērta tipa pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem, pēc papildu 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopā

160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ vai kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas. Šiem pacientiem pēc papildu 108 nedēļu atklātas terapijas (kopā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 69,6% un 55,7%.

Atvērtā tipa pētījuma pagarinājumos lietošanas pātraukšanas un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopā piedalījās 347 pacienti ar stabilu atbildes reakciju. Lietošanas pārtraukšanas periodā psoriāzes simptomi ar laiku atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam (līdz „vidējam” ĀVN vai sliktākam) aptuveni 5 mēneši. Pātraukšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas kopā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam, bija „skaidra” vai „minimāla” atbildes reakcija, neatkarīgi no tā, vai viņiem bija vai nebija recidīvs, pātraucot lietošanu (attiecīgi 69,1%[123/178] un 88,8% [95/107] pacientu, kuriem bija recidīvs un kuriem nebija recidīvs pārtraukšanas perioda laikā). Atkārtotas terapijas laikā tika novērots līdzīgs drošuma profils kā pārtrauktās lietošanas periodā.

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot sākotnējo stāvokli un placebo (pētījumi I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atvērtā tipa pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu, jo PASI atbildes reakcija pazeminājās zem 50%, (26,4%) (92/349) un

37,8% (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo

72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisko perēkļveida psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi. Pacienti saņēma sākotnējo 80 mg Humira devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā statistiski nozīmīga lielākā daļa pacientu, kas saņēma Humira, sasniedza ĀVN atbildes reakciju „tīra” vai „gandrīz tīra” uz plaukstām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 30,6% un 4,3% [P = 0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg Humira sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar Humira vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 13. tabulu). Humira lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

13. tabula

Ps pētījuma IV efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

 

Ar placebo

Ar placebo

Nemaskēts

 

kontrolgrupu

kontrolgrupu

 

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg katru 2. ned.

 

 

katru

 

katru

N=80

 

 

2. ned.

 

2. ned.

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Procentuālā kopējā roku

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

 

 

 

 

 

a p<0,001, Humira, salīdzinot ar placebo

Ar Humira ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem

Humira lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu un smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontrindikācija vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu ilgu sistēmisku antibiotiku terapiju. HS-I un HS-II bija pacienti, kuriem bija II vai III stadijas slimība pēc Hurley ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai Humira sākotnējā devā 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nākamo nedēļu, sākot no 4. nedēļas līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai 40 mg Humira katru nedēļu,

40 mg Humira katru otro nedēļu vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti, lai saņemtu placebo, B periodā saņēma 40 mg Humira katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai Humira sākotnējā devā 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nākamo nedēļu, sākot no 4. nedēļas līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3% pacientu turpināja sākotnējo iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapiju. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai 40 mg Humira katru nedēļu, 40 mg Humira katru otro nedēļu vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti, lai saņemtu placebo, saņēma placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos, bija piemēroti iekļaušanai atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 40 mg Humira lietoja katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Visu trīs pētījumu laikā pacienti katru dienu lietoja lokālu antiseptisku losjonu.

Klīniskā atbildes reakcija

Iekaisuma bojājumu samazināšanās, abscesa pastiprināšanās novēršana un fistulu drenēšanās tika novērtēta, izmantojot hidradenitis suppurativa klīniskās atbildes reakcijas novērtējumu (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu kopējā skaita samazināšanās vismaz par 50% bez abcesa un fistulu drenēšanās palielināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem iesaistoties pētījumā sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi vairāk pacientu, kuri tika ārstēti ar Humira, 12. nedēļā sasniedza HiSCR, salīdzinot ar placebo. HS-II pētījumā nozīmīgi vairāk pacientu piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 14. tabulu). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, nozīmīgi samazinājās slimības uzliesmojuma risks.

14. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS I un II pētījumi

 

HS I pētījums

HS II pētījums

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

Placebo

katru nedēļu

Placebo

katru nedēļu

Hidradenitis suppurativa

N = 154

N = 153

N=163

N=163

klīniskā atbildes reakcija

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

(HiSCR)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥30% ādas sāpju

N = 109

N = 122

N=111

N=105

samazināšanāsb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

 

* P < 0,05; ***P < 0.001, Humira, salīdzinot ar placebo

a

Starp visiem radomizētiem pacientiem

b

Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥ 3, izmantojot Skaitliskā

 

 

novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = visstiprākās ādas sāpes, kādas var iedomāties

Ārstēšana ar 40 mg Humira katru nedēļu nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās risku un fistulu drenēšanos. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja Humira, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu, kuriem pasliktinājās abcess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un bija fistulu drenēšanās (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Lielāku uzlabošanos pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākuma stāvokli un placebo, novēroja ar ādas veselības stāvokli saistītajā dzīves kvalitātē, vērtējot ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksu (Dermatology Life Quality Index, DLQI; pētījumos HS-I un HS-II), vispārējā pacientu apmierinātībā ar medikamentozu ārstēšanu, kas vērtēta ar apmierinātības ar ārstēšanu anketu (Treatment Satisfaction Questionnaire, TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fiziskājā veselībā, kas vērtēta ar SF-36 fizikālās komponentes novērtējuma kopējo punktu skaitu (pētījums HS-I).

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg Humira lietošanu katru nedēļu, HiSCR rādītājs 36. nedēļā bija augstāks tiem, kuri turpināja lietot Humira katru nedēļu, salīdzinot ar tiem, kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 15. tabulu).

15. tabula. Pacientu īpasvars a, kas sasniedza HiSCRb 24. un 36. nedēļā pēc ārstēšanas atsākšanas ar Humira 12. nedēļā katru nedēļu

 

 

Placebo

 

 

 

 

(pārtraukta

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

 

ārstēšana)

katru otro nedēļu

katru nedēļu

 

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a

Pacienti, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz

 

ārstēšanu ar 40 mg Humira katru nedēļu

 

b

Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes

 

reakcijas zudumu vai uzlabošanās trūkumu, tika izslēgti no pētījumiem un

 

tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas

 

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg Humira katru nedēļu, HiSCR rādītājs 48. nedēļā bija 68,3 %, 96. nedēļā tas bija 65,1 %. Ilgstošas (96 nedēļas ilgas) Humira 40 mg reizi nedēļā terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas. Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar Humiru tika pārtraukta 12. nedēļā, HiSCR rādītājs 12 nedēļas pēc ārstēšanas atsākšanas ar 40 mg Humira katru nedēļu atgriezās līdzīgā līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas pārtaukšanas (56,0%).

Krona slimība bērniem

Humira tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (< 40 kg vai ≥ 40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 – 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits > 30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visas pētāmās personas saņēma atklātu indukcijas terapiju devā, kas bija atkarīga no ķermeņa masas pētījuma sākumā: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā pētāmajām personām ar ķermeņa masu ≥ 40 kg un attiecīgi 80 mg un 40 mg pētāmajām personām ar ķermeņa masu < 40 kg.

Ceturtajā nedēļā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1 : 1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 16. tabulā.

16. tabula

Balstterapijas shēma

Pacienta

Maza deva

Standarta deva

ķermeņa

 

 

masa

 

 

< 40 kg

10 mg reizi 2 ned.

20 mg reizi 2 ned.

≥ 40 kg

20 mg reizi 2 ned.

40 mg reizi 2 ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤ 10.

Klīniskas remisijas un klīniskas atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums parādīts 17. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 18. tabulā.

17. tabula

Pediatriskais KS pētījums

PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

 

Standarta deva

Maza deva

P vērtība*

 

40/20 mg reizi 2 ned.

20/10 mg reizi 2 ned.

 

 

N = 93

N = 95

 

26. nedēļa

 

 

 

Klīniska remisija

38,7%

28,4%

0,075

Klīniska atbildes reakcija

59,1%

48,4%

0,073

52. nedēļa

 

 

 

Klīniska remisija

33,3%

23,2%

0,100

Klīniska atbildes reakcija

41,9%

28,4%

0,038

* salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu.

18. tabula

Pediatriskais KS pētījums

Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un fistulas remisija

 

Standarta deva

Maza deva

P vērtība1

 

40/20 mg reizi 2

20/10 mg reizi 2

 

 

ned.

ned.

 

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N= 33

N=38

 

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

 

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulas remisija3

N=15

N=21

 

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu.

2Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju

3definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs vēlāk

Abās ārstēšanas grupās līdz 26. un 52. nedēļai novēroja statistiski nozīmīgu ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājumu (uzlabošanos), salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n = 100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes

indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Krona slimība pieaugušajiem

Humira lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos vērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību

(Krona slimības aktivitātes indekss (KSAI) ≥ 220 un ≤ 450). Bija atļauts vienlaikus lietot stabilas aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru devas, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienas no šīm zālēm.

Klīniskas remisijas (definētas kā KSAI < 150) indukcija tika vērtēta divos pētījumos – KS Pētījumā I (CLASSIC I) un KS Pētījumā II (GAIN). KS Pētījumā I 299 TNF-antagonistus iepriekš nesaņēmuši pacienti tika nejaušināti iekļauti vienā no četrām ārstēšanas grupām – placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā un 40 mg 0. nedēļā un

20 mg 2. nedēļā. KS Pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija izzudusi atbildes reakcija vai kuriem bija infliksimaba nepanesamība, tika randomizēti saņemt vai nu 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti ar primāru iedarbības trūkumu tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk vērtēti.

Klīniskas remisijas saglabāšanos vērtēja KS Pētījumā III (CHARM). KS Pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Ceturtajā nedēļā pacienti tika randomizēti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo, kopējam pētījumam ilgumam esot

56 nedēļas. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (KSAI samazinājums ≥ 70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija klīniskas atbildes reakcijas. Pēc 8. nedēļas bija atļauts pakāpeniski samazināt kortikosteroīda devu.

KS Pētījuma I un KS Pētījuma II remisijas indukcijas un atbildes reakcijas biežums parādīts 19. tabulā.

19. tabula

Klīniskas remisijas indukcija un atbildes reakcija (Procentuālais pacientu daudzums)

 

KS Pētījums I: infliksimabu

KS Pētījums II: infliksimabu

 

iepriekš nelietojuši pacienti

iepriekš lietojuši pacienti

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

N=76

 

N=159

4. nedēļa

 

 

 

 

 

Klīniska remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniska atbildes

24%

37%

49%**

25%

38%**

reakcija (CR-100)

 

 

 

 

 

Visas p vērtības ir Humira un placebo daļu pāru salīdzinājumi.

*p < 0,001

**p < 0,01

Līdzīgu remisijas biežumu novēroja, lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, līdz 8. nedēļai. Blakusparādības biežāk konstatēja 160/80 mg grupā.

KS Pētījumā III 4. nedēļā 58% (499/854) pacientiem bija klīniska atbildes reakcija un tie tika iekļauti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% jau iepriekš bija lietojuši citu TNF-antagonistu. Remisijas un atbildes reakcijas saglabāšanās biežums parādīts

20. tabulā. Klīniskas remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējas TNF- antagonistu lietošanas.

Lietojot adalimumabu, 56. nedēļā bija statistiski nozīmīgi mazāks ar slimību saistītu hospitalizācijas un ķirurģiskas iejaukšanās gadījumu skaits nekā lietojot placebo.

20. tabula

Klīniskas remisijas un atbildes reakcijas saglabāšanās (Procentuālais pacientu daudzums)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

katru otro nedēļu

katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

17%

40%*

47%*

 

 

 

 

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

27%

52%*

52%*

 

 

 

 

Pacienti bezsteroīdu remisijā

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

56. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

12%

36%*

41%*

 

 

 

 

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

17%

41%*

48%*

 

 

 

 

Pacienti bezsteroīdu remisijā

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

*p < 0,001 Humira un placebo daļu pāru salīdzinājumam

**p < 0,02 Humira un placebo daļu pāru salīdzinājumam

a

No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

 

No pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas 4. nedēļā, 43% pacientu, kuri saņēma Humira balstterapiju, bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem nav bijis atbildes reakcijas līdz

4. nedēļai, ir ieguvums no turpmākas balstterapijas līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana vēl pēc 12. nedēļas nozīmīgi nepalielināja atbildes reakciju daudzumu (skatīt 4.2 apakšpunktu).

117/276 pacientus no KS pētījuma I un 272/777 pacientus no KS pētījuma II un III novēroja vismaz 3 gadus, kad viņi atklāti saņēma adalimumaba terapiju. Attiecīgi 88 un 189 pacientiem turpinājās klīniska remisija. Klīniska atbildes reakcija (CR-100) saglabājās attiecīgi 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

KS Pētījumā I un KS Pētījumā II pacientiem, kuri bija nejaušināti iedalīti saņemt Humira 80/40 mg un 160/80 mg, 4. nedēļā tika sasniegta statistiski nozīmīga slimībai specifiskās zarnu iekaisuma slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās, salīdzinot ar placebo lietotājiem, un tā tika konstatēta KS Pētījumā III 26. un 56. nedēļā, kā arī adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Imūngenitāte

Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kuri bija 4 – 17 gadus veci, antivielas pret adalimumabu tika atklātas 15,8% (27/171) pacientu, kas tika ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus netika lietots metotreksāts, sastopamība bija 25,6% (22/86), salīdzinot ar 5,9% (5/85), ja adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem, kuriem bija ar entezītu saistīts artrīts, antivielas pret adalimumabu atklāja 10,9% (5/46) pacientu, kurus ārstēja ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus nelietoja metotreksātu, sastopamības biežums bija 13,6% (3/22), salīdzinot ar 8,3% (2/24), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Pacientiem, kuri piedalījās I, II un III reimatoīdā artrīta pētījumā, antivielas pret adalimumabu tika noteiktas dažādos brīžos 6 līdz 12 mēnešu laikā. Pamatpētījumos antivielas pret adalimumabu konstatēja 5,5% (58/1053) pacientu ), kurus ārstēja ar adalimumabu, un — salīdzinājumam — 0,5% (2/370) pacientu, kuri saņēma placebo. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, šis biežuma rādītājs bija 12,4%, salīdzinot ar 0,6%, kad adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem ar pediatrisko psoriāzi antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 5/38 subjektiem (13%), kuru ārstēšanai tika izmantota 0,8 mg/kg adalimumaba monoterapija.

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 77/920 subjektiem (8,4%), kuru ārstēšanai tika izmantota adalimumaba monoterapija.

Adalimumabu saņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību, adalimumaba antivielu rašanās sastopamība bija 3,3%.

Imūngenitātes analīzes ir specifiskas zālēm, tāpēc antivielu veidošanās daudzumu nevar salīdzināt ar citu zāļu analīzēm.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Humira vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainā kolīta un neinfekciozā uveīta gadījumā, informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4-17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ± 5,6 µg/ml (102%CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu < 15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m2 vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 µg/ml (101%CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6 – 17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 μg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8

± 4,3 μg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.

Bērnu vecuma pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas 40 kg atskaites punkta. Ceturtajā nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu standarta devu (40/20 mg reizi 2 ned.), vai mazu devu (20/10 mg reizi 2 ned.), balstterapijas grupās atkarībā no ķermeņa masas. Ceturtajā nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā

bija 15,7±6,6 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu < 40 kg (80/40 mg).

Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā

koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 g/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 g/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kam deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija

15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg katru nedēļu).

Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,8μg/ml (79% CV).

Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu. Ņemot vērā, ka adalimumaba iedarbību var ietekmēt ķermeņa svars, pusaudži ar palielinātu svaru un neatbilstošu atbildes reakciju, var gūt labumu no terapijas, saņemot pieaugušajiem ieteicamo devu – 40 mg vienu reizi nedēļā.

Pieaugušie

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz

15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31 – 96% no koncentrācijas serumā.

Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 µg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8 – 9 µg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi vidējā zemākā līdzsvara koncentrācija monoterapijas laikā, lietojot 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, bija 5 μg/ml.

Eliminācija

Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Humira nav pētīta pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiskā ietekme uz embriofetālo attīstību/perinatālo attīstību pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9 – 17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts

Citronskābes monohidrāts Nātrija citrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Flakonu uzglabāt kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas flakonos (I tipa stikls) ar gumijas aizbāzni, gofrētu alumīnija pārklājumu un noņemamu vāciņu.

1 iepakojums ar 2 kastītēm, no kurām katrā ir:

1 flakons (0,8 ml sterila šķīduma), 1 tukša, sterila injekciju šļirce ,1 adata, 1 flakona adapters un 2 spirta salvetes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Humira nesatur konservantus. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/03/256/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2003. gada 8. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 8. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē ar aizsarguzgali

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē / Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē ar aizsarguzgali

Katrā 0,8 ml vienas devas pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katrā 0,8 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas ekspresēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Humira kombinācijā ar metotreksātu indicēts:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kad slimību modificējošu pretreimatisma zāļu, tostarp metotreksāta efektivitāte bijusi nepietiekama;

smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar metotrekstātu.

Humira var lietot monoterapijā gadījumā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai kad turpināt ārstēšanu ar metotreksātu nav vēlams.

Lietojot Humira kombinācijā ar metotreksātu, rentgenoloģiski samazinājās locītavu bojājumu progresijas ātrums un uzlabojās locītavu fiziskās funkcijas.

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts

Humira kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Humira var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par

Humira lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aksiāls spondiloartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Humira indicēts smaga, aktīva ankilozējoša spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz standartterapiju.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Humira indicēts, lai ārstētu pieaugušos ar smagu aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu CRO līmeni un/vai MRI atradi, ja šiem pacientiem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pacienti tos nepanes.

Psoriātiskais artrīts

Humira indicēts aktīva un progresējoša psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju slimību modificējošu pretreimatisma medikamentozu terapiju nav bijusi pietiekama. Pierādīts, ka Humira palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas pacientiem ar daudzu locītavu simetriskiem slimības apakštipiem noteikts rentgenogrammā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fizisko stāvokli.

Psoriāze

Humira ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Humira ir indicēts vidēji smagas līdz smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.

Krona slimība bērniem

Humira indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem

(no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.

Čūlainais kolīts

Humira ir indicēts vidēji smaga līdz smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kam bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kas šādu terapiju nepanes vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.

Uveīts

Humira indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdi vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Humira jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēta Humira. Pirms Humira ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Humira ārstētiem pacientiem jāizsniedz īpaša brīdinājuma kartīte.

Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Humira.

Ārstēšanas laikā ar Humira jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.

Devas

Reimatoīdais artrīts

Ieteicamā Humira deva pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katrā otrajā nedēļā vienas devas veidā subkutāni. Ārstēšanas laikā ar Humira jāturpina metotreksāta lietošana.

Ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt glikokortikoīdu, salicilātu, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, kā arī pretsāpju līdzekļu lietošanu. Par lietošanu kombinācijā ar citām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izņemot metotreksātu skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Monoterapijas gadījumā dažiem pacientiem, kam pavājinās atbildes reakcija, lietderīga varētu būt devas palielināšana līdz 40 mg adalimumaba katru nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.

Devas pārtraukšana

Var būt nepieciešama devas pārtraukšana, piemēram, pirms operācijas vai ja attīstās nopietna infekcija.

Pieejamie dati liecina, ka, atsākot lietot Humira pēc 70 dienu vai ilgāka pārtraukuma, panāk tikpat nozīmīgu klīnisko atbildes reakciju un līdzīgu drošumu kā pirms devas pārtraukšanas.

Ankilozējošais spondilīts, aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisks artrīts

Ieteicamā Humira deva pacientiem ar ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisku artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katru otro nedēļu vienas devas veidā subkutānā injekcijā.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.

Psoriāze

Ieteicamā Humira sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas lieto 40 mg subkutāni katru otro nedēļu.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc dozēšanas biežuma palielināšanas ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē Humira terapijas turpināšanas katru nedēļu ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta ar dozēšanas biežuma palielināšanu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.

Hidradenitis suppurativa

Ieteicamā Humira dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir sākotnēji 160 mg 1. dienā (ievadītas četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk 15. dienā (ievadītas divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu. Ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt antibiotiku lietošanu, ja tas ir nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira ir ieteicama katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.

Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumi, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ārstēšana tiek pārtraukta, Humira 40 mg katru nedēļu var tikt atkal atsākta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Krona slimība

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu, aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.

Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Humira lietošanu un slimības pazīmes un simptomi atjaunojas, Humira var ievadīt arī atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Čūlainais kolīts

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma mēreni līdz izteikta čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā. Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2-8 ārstēšanas nedēļās. Ārstēšanās ar Humira nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērojama atbildes reakcija.

Uveīts

Ieteicamā Humira sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Pieredze par ārstēšanas uzsākšanu ar Humira monoterapiju ir ierobežota. Terapiju ar Humira var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaicīgi lietoto kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Humira terapijas uzsākšanas.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā Humira nav pētīta. Ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 līdz 12 gadu vecumam

Ieteicamā Humira deva pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu no 2-12 gadu vecumam ir 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma līdz maksimālajai reizes devai 20 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 2-<4 gadiem) un līdz maksimālajai reizes devai 40 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 4-12 gadiem) katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu (1. tabula). Pacientiem, kuriem jāievada mazāks daudzums par pilnu 40 mg devu, ir pieejams arī 40 mg/0,8 ml flakons lietošanai bērniem.

1. tabula. Humira deva mililitros (ml) atkarībā no auguma garuma un ķermeņa masas pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu un ar entezītu saistītu artrītu

Auguma

 

 

 

 

Kopējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

garums

(cm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maksimālā reizes deva ir 40 mg (0,8 ml)

Poliartikulārs juvenīls idiopātiskais artrīts no 13 gadu vecuma

Pacientiem no 13 gadu vecuma, neatkarīgi no ķermeņa virsmas laukuma lieto 40 mg devu, kuru ievada katru otro nedēļu.

Lai ievadītu pilnu 40 mg devu, pacientiem pieejams arī 40 mg pildspalvveida injektors un 40 mg pilnšļirce.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Pacientam, kuram šajā laikā periodā netiek konstatēta iedarbība, ārstēšanas turpināšana ir rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Ar entezītu saistīts artrīts

Ieteicamā Humira deva ar entezītu saistīta artrīta pacientiem no 6 gadu vecuma ir 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma un maksimālā reizes deva ir 40 mg adalimumaba, ievadīta katru otro nedēļu subkutānā injekcijā. Injekcijas tilpumu izvēlas, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu

(1. tabula).

Humira nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Ieteicamā Humira deva ir subkutāni ievadīti 0.8 mg uz katru kg ķermeņa masas (līdz maksimālajai reizes devai 40 mg) katru nedēļu pirmajām divām devām un vēlāk katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja tiek indicēta atkārtota ārstēšana ar Humira, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Humira drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu (2. tabula).

2. tabula. Humira deva mililitros (ml) atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar psoriāzi

Ķermeņa masa (kg)

Deva pediatriskajiem

 

pacientiem ar psoriāzi

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Humira devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Humira deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Humira, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt biežāku devas ievadīšanu – 40 mg katru nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli ārīgai lietošanai.

Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.

Ja ārstēšana pārtraukta, Humira lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Humira nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Krona slimība bērniem

Pediatriskie pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu < 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 40 mg 0. nedēļā un pēc tam 20 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 80 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt divu injekciju veidā vienā dienā), 40 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 20 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg Humira katru nedēļu.

Pediatriski pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu ≥ 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Čūlainais kolīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 4-17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Psoriātisks artrīts un aksiāls spondilartrīts, tai skaitā ankilozējošs spondilīts

Humira nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā šīs indikācijas gadījumā - ankilozējošs spondilīts un psoriātisks artrīts.

Uveīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 17 gadiem līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Humira lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

Pacientiem pieejami 40 mg bērniem paredzēti flakoni, ja ir jāievada mazāk nekā pilna 40 mg deva.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.

Infekcijas

Pacienti, kuri lieto TNF- antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Humira, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.

Ārstēšanu ar Humira nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver

Humira terapijas risks un ieguvumi (skatīt Oportūnistiskas infekcijas).

Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Humira attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Humira lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Humira lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.

Nopietnas infekcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši Humira, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.

Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.

Tuberkuloze

Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma Humira. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē pacienta brīdinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.

Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Humira terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.

Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Humira lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.

Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar Humira, bija reaktivētas tuberkulozes gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Humira tuberkuloze atkārtojās.

Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Humira vai pēc tās rodas par tuberkulozes infekciju liecinošas pazīmes/simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).

Citas oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri saņem Humira, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF- antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.

Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.

B hepatīta reaktivācija

B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp Humira ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas

pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Humira, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Humira lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.

Neiroloģiski traucējumi

TNF-antagonistu, tostarp Humira, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Humira lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Humira lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Humira lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.

Alerģiskas reakcijas

Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar Humira lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc Humira lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Imūnsupresija

Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNF-antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF- antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤ 18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumab, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF- antagonistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar Humira saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un Humira kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Humira, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi Humira terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot Humira terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Humira un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba – lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.

Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Hematoloģiskas reakcijas

TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Humira lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Humira lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku

palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Humira terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Vakcinācija

Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Humira.

Pediatriskiem pacientiem pirms Humira terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.

Pacientus, kuri saņem Humira, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Sastrēguma sirds mazspēja

Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem Humira, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Humira jālieto uzmanīgi. Humira ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Humira jāpārtrauc.

Autoimūni procesi

Ārstēšana ar Humira var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas Humira terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Humira rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Humira nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana

Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta – lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNF-antagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Humira, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais pusizvades periods. Operētie pacienti, kuri saņem Humira, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem Humira, ir neliela.

Tievo zarnu aizsprostojums

Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka Humira nepastiprina un neizraisa striktūras.

Gados vecāki cilvēki

Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.

Pediatriskā populācija

Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Humira pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši Humira monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Humira lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās maz salīdzinājumā ar monoterapiju. Humira lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Humira un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga alfa TNF- antagonistu un bioloģisko DMARD lietošana”).

Humira un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga TNF- antagonistu un bioloģisko DMARD lietošana”).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas lietošanas.

Grūtniecība

Ir pieejams ierobežots klīnisko datu apjoms par Humira lietošanu grūtniecības laikā.

Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

TNFα inhibīcija dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumaba lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama piecus mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai adalimumabs izdalās mātes pienā un uzsūcas sistēmiski pēc iekšķīgas lietošanas.

Tomēr cilvēka imūnglobulīni izdalās mātes pienā, tāpēc sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas lietošanas.

Fertilitāte

Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Humira var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Humira lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma pamatdatu kopsavilkums

Humira tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētajos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētajos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma Humira, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvo salīdzinājuma preparātu.

Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja Humira, un 5,4% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.

Humira lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā Humira, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi. Humira lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB). Humira lietošanas gadījumā ziņots arī par HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).

Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.

Pediatriskā populācija

Blakusparādības pediatriskiem pacientiem

Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 3. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības

biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < /10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. OSG ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

3. tabula

Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas*

Ļoti bieži

 

elpceļu infekcijas (tai skaitā dziļo un augšējo

 

 

 

elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts,

 

 

 

nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta

 

 

 

pneimonija)

 

Bieži

 

vispārējas infekcijas (tai skaitā sepse, kandidoze

 

 

 

un gripa),

 

 

 

zarnu trakta infekcijas (tai skaitā vīrusu izraisīts

 

 

 

gastroenterīts),

 

 

 

ādas un mīksto audu infekcijas (tai skaitā

 

 

 

paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs

 

 

 

fasciīts un jostas roze),

 

 

 

auss infekcijas,

 

 

 

mutes dobuma infekcijas (tai skaitā herpes

 

 

 

simplex, mutes dobuma herpes un zobu

 

 

 

infekcijas),

 

 

 

reproduktīvās sistēmas infekcijas (tai skaitā

 

 

 

vulvovagināla mikotiska infekcija),

 

 

 

urīnceļu infekcijas (tai skaitā pielonefrīts),

 

 

 

sēnīšinfekcijas,

 

 

 

locītavu infekcijas

 

Retāk

 

neiroloģiskas infekcijas (arī vīrusu meningīts),

 

 

 

oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tai skaitā

 

 

 

kokcidiomikoze, histoplazmoze un

 

 

 

Mycobacterium avium complex infekcija),

 

 

 

bakteriālās infekcijas,

 

 

 

acu infekcijas,

 

 

 

divertikulīts1)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

 

ādas vēzis, izņemot melanomu (tai skaitā bazālo

neprecizēti audzēji

 

 

šūnu karcinoma un plakanšūnu šūnu karcinoma),

(ieskaitot cistas un

 

 

labdabīgs audzējs

polipus)*

Retāk

 

limfoma**,

 

 

 

 

 

parenhimatoza orgāna audzējs (tai skaitā krūts

 

 

 

vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera

 

 

 

audzējs),

 

 

 

melanoma**

 

Reti

 

leikoze1)

 

Nav zināmi

 

hepatolienāla T šūnu limfoma1)

 

 

 

Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas

 

 

 

karcinoma)1)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

 

leikopēnija (tai skaitā neitropēnija un

sistēmas traucējumi*

 

 

agranulocitoze),

 

 

 

anēmija

 

Bieži

 

leikocitoze,

 

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

 

idiopātiska trombocitopēniskā purpura

 

Reti

 

pancitopēnija

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Bieži

 

hipersensitivitāte,

traucējumi*

 

 

alerģijas (tai skaitā sezonāla alerģija)

 

Retāk

 

sarkoidoze1),

 

 

 

vaskulīts

 

Reti

 

anafilakse1)

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

 

paaugstināts lipīdu līmenis

traucējumi

 

 

 

 

Bieži

 

hipokalēmija,

 

 

 

paaugstināts urīnskābes līmenis,

 

 

 

patoloģisks nātrija līmenis asinīs,

 

 

 

hipokalcēmija

 

 

 

hiperglikēmija,

 

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

 

dehidratācija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija),

 

 

 

trauksme, bezmiegs

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

 

galvassāpes

traucējumi*

 

 

 

 

Bieži

 

parestēzijas (tai skaitā hipoestēzija),

 

 

 

migrēna,

 

 

 

nervu saknīšu nospiedums

 

Retāk

 

akūti cerebrovaskulāri traucējumi1),

 

 

 

trīce,

 

 

 

neiropātija

 

Reti

 

multiplā skleroze,

 

 

 

demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes

 

 

 

nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms) 1)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

 

redzes traucējumi,

 

 

 

konjunktivīts,

 

 

 

blefarīts,

 

 

 

acu pietūkums,

 

Retāk

 

diplopija

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

 

reibonis

 

Retāk

 

kurlums,

 

 

 

džinkstēšana ausīs

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Bieži

 

tahikardija

traucējumi*

Retāk

 

miokarda infarkts1),

 

 

 

aritmija,

 

 

 

sastrēguma sirds mazspēja

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

Reti

sirds apstāšanās

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

hipertensija,

traucējumi

 

pietvīkums,

 

 

hematoma

 

Retāk

aortas aneirisma,

 

 

vaskulāra artēriju oklūzija,

 

 

tromboflebīts

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

astma,

traucējumi, krūšu kurvja

 

elpas trūkums,

un videnes slimības *

 

klepus

 

Retāk

plašu embolija1),

 

 

intersticiāla plaušu slimība,

 

 

hroniska obstruktīva plaušu slimība,

 

 

pneimonīts,

 

 

izsvīdums pleiras telpā1)

 

Reti

plaušu fibroze1)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

vēdera sāpes,

traucējumi

 

slikta dūša un vemšana

 

Bieži

kuņģa un zarnu trakta asiņošana,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

 

sausais (Šēgrena) sindroms

 

Retāk

pankreatīts,

 

 

disfāgija,

 

 

sejas tūska

 

Reti

zarnu perforācija1)

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

sistēmas traucējumi *

Retāk

holecistīts un holelitiāze,

 

 

aknu steatoze,

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis,

 

Reti

hepatīts

 

 

B hepatīta reaktivācija1)

 

 

autoimūnais hepatīts1)

 

Nav zināmi

aknu mazspēja1)

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

izsitumi (tai skaitā eksfoliatīvi izsitumi)

bojājumi

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

Bieži

 

psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja

 

 

 

parādīšanās (arī palmoplantāra pustuloza

 

 

 

psoriāze)1),

 

 

 

nātrene,

 

 

 

asinsizplūdumi (tai skaitā purpura),

 

 

 

dermatīts (tai skaitā ekzēma),

 

 

 

onihoklāzija,

 

 

 

hiperhidroze,

 

 

 

alopēcija1),

 

 

 

nieze

 

Retāk

 

svīšana naktīs,

 

 

 

rēta

 

Reti

 

erythema multiforme1),

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms1),

 

 

 

angioedēma1),

 

 

 

ādas vaskulīts1)

 

Nav zināmi

 

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

 

skeleta un muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

muskuļa spazmas (tai skaitā paaugstināts

bojājumi

Bieži

 

 

 

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

 

Retāk

 

rabdomiolīze,

 

 

 

sistēmiska sarkanā vilkēde

 

Reti

 

sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

 

nieru darbības traucējumi,

sistēmas traucējumi

 

 

hematūrija

 

Retāk

 

niktūrija

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

 

erektilā disfunkcija

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

 

reakcija injekcijas vietā (tai skaitā eritēma

reakcijas ievadīšanas

 

 

injekcijas vietā)

vietā*

Bieži

 

sāpes krūtīs,

 

 

 

 

 

tūska,

 

 

 

pireksija1)

 

Retāk

 

iekaisums

 

 

 

 

Izmeklējumi

Bieži

 

asinsreces un asiņošanas traucējumi (tai skaitā

 

 

 

pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna

 

 

 

laiks),

 

 

 

pozitīvs autoantivielu tests (tai skaitā

 

 

 

dubultpavediena DNS antiviela),

 

 

 

paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

 

 

 

 

Traumas un saindēšanās

Bieži

 

dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

saistītas komplikācijas*

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā. ** tai skaitā atklātie pētījumu turpinājumi.

1) ietverot datus no spontānajiem ziņojumiem.

Hidradenitis suppurativa

Ar Humira (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem

Humira drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Humira drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar Humira katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem Humira drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9% ar Humira ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvo kontrolpreparātu. Reakciju dēļ injekcijas vietā zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja Humira lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem.

Kontrolētajos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar Humira ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi Humira pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt, 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, Humira pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, Humira pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi.

Pivotālo Humira pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar Humira ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem

3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši Humira lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un

3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar Humira

ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.

Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.

Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Autoantivielas

Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar Humira ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar Humira ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.

Aknu un/vai žults izvades sistēmastraucējumi

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar Humira ārstēto pacientu un 1,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4 – 17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6 – 17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥ 3 x NAR 6,1% ar Humira ārstēto pacientu un 1,3% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar Humira pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR radās 0,9% ar Humira ārstēto pacientu un 0,9% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

III fāzes pētījumos ar Humira pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 1,8% ar Humira ārstēto pacientu un 1,8% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Neviens AlAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar Humira pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.

Kontrolētajos pētījumos ar Humira ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam sākot no 4. nedēļas 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 0,3% ar Humira ārstēto pacientu un 0,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Kontrolētajos pētījumos ar Humira ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi Humira un kontroles grupā, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 2,4% ar Humira ārstēto pacientu un 2,4% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem AlAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu – izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.

Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu

Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem, augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta ārstējot ar Humira un azatioprīnu/ 6- merkaptopurīnu kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04

Darbības mehānisms

Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.

Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM–1, VCAM–1 un ICAM–1 ar IC50 0,1 – 0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc ārstēšanas ar Humira pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C–reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL–6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP–1 un MMP–3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc Humira ievadīšanas arī pazeminājās. Ar Humira ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.

Pēc ārstēšanās ar Humira pacientiem ar poliartikulāri juvenīli idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Humira tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Humira efektivitāte un drošums tika vērtēta piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētajos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.

RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5 – 25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10 – 25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg Humira devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg Humira devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.

RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5 – 25 mg devām vai bija10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg Humira katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg Humira/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo

artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg Humira, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg Humira/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg Humira monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atvērtajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām – slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar Humira ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 4. tabulā.

4. tabula.

ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētajos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

RA pētījums Ia**

RA pētījums IIa**

RA pētījums IIIa**

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/ Humirab/MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/ Humirab/MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

N

4,5%

23,2%

aRA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un 52 nedēļām.

b40 mg Humira, ievadīti katru otro nedēļu.

cMTX = metotreksāts.

**p < 0,01, Humira, salīdzinot ar placebo.

RA pētījumos I – IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti Humira 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No

šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0%) bija

ACR 20 atbildes reakcija, 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija Humira plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p < 0,001).

RA pētījumos I - IV ar Humira ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 – 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar Humira un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un Humira monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 5. tabulu).

5. tabula.

ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

MTX

Humira

Humira/MTX

p

p vērtība

b

p vērtība

c

reakcija

n=257

n=274

n=268

vērtībaa

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

 

0,043

 

104. nedēļa

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

 

0,140

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

 

0,317

 

104. nedēļa

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

 

0,162

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

 

0,656

 

104. nedēļa

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

 

0,864

 

a.p vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

b.p vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

c.p vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu Humira pa 40 mg katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154

(90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto Humira/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) < 2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma Humira monoterapiju. Kombinētā Humira/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p < 0,001) un Humira monoterapiju

(p < 0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga

(p = 0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti Humira monoterapijai vai kombinētajai Humira/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar Humira. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma Humira un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem Humira/metotreksāta pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 6. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

6. tabula.

Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-

p-vērtība

 

MTXa

40 mg katru otro

Humira/MTX

 

 

 

nedēļu

(Ticamības

 

 

 

 

intervālsb 95%)

 

Kopējais Sharp

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

skalas punktu skaits

 

 

 

 

Eroziju skalas

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

punktu skaits

 

 

 

 

LSS(JSN)d punktu

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

skaits

 

 

 

 

ametotreksāts.

b95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un Humira. cpamatots ar kategoriju analīzi.

dLocītavas spraugas sašaurināšanās.

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 7. tabulu).

7. tabula.

Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

 

 

 

 

n=257

n=274

n=268

p

p

p

 

(95%

(95%

(95%

 

vērtībaa

vērtībab

vērtībac

 

ticamības

ticamības

ticamības

 

 

 

 

intervāls)

intervāls)

intervāls)

 

 

 

Kopējais

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Sharp skalas

 

 

 

 

 

 

punktu skaits

 

 

 

 

 

 

Eroziju

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

skalas punktu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

JSN punktu

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

skaits

 

 

 

 

 

 

ap vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

bp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

cp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤ 0,5), Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un Humira monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p < 0,002 un 44,5%, p < 0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, Humira monoterapijai un Humira/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Visos četros adekvātos un labi kontrolētajos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas Humira devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF 36) rezultāti par visām Humira devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus.

40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat 520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF 36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p < 0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un Humira monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA-I

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās – ārstētie ar MTX

(metotreksātu) vai kuri netika ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri netika ārstēti ar MTX, vai nu vispār nebija saņēmuši MTX, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas.

Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤ 0,2 mg /kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m2 vai maksimāli 40 mg Humira katru otro

nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 8. tabulā.

8. tabula

Pacientu sadalījums pēc vecuma un adalimumaba devas, kas saņemta OL LI fāzē

Vecuma grupa

Pacientu skaits sākumā n (%)

Minimālā, vidējā un maksimālā

 

 

 

deva

– 7 gadi

31 (18,1)

10, 20 un 25 mg

– 12 gadi

71 (41,5)

20, 25 un 40 mg

13 – 17 gadi

69 (40,4)

25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu Humira 24 mg/m2 līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam.

Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥ 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli

≥ 3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥ 2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par > 30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

9. tabula

Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

 

Bez MTX

 

Fāze

 

 

 

 

OL-LI 16 nedēļas

 

 

 

 

Ped ACR 30 atbildes

94,1% (80/85)

 

74,4% (64/86)

 

reakcija (n/N)

 

 

 

 

 

Efektivitātes iznākumi

 

 

Dubultmaskēta,

Humira /MTX

Placebo / MTX

Humira

Placebo

32 nedēļas

(Nn = 38)

(Nn = 37)

(Nn = 30)

(Nn = 28)

 

 

 

 

 

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

pēc 32 nedēļāma (n/N)

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

>32 nedēļas

20 nedēļas

>32 nedēļas

14 nedēļas

slimības uzliesmojumam

 

 

 

 

aPediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā stipri pārsniedz reakcijas ar placebo ārstētiem pacientiem.

bp = 0,015.

cp = 0,031.

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 — sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar Humira un MTX kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, Humira ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota – monoterapijā (skatīt apakšpunktu 4.2.).

pJIA-II

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā ar 32 bērniem (vecumā no 2-<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg Humira katru otro nedēļu 24 nedēļas, kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 – 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (BSA) Humira maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m2 BSA Humira maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem Humira grupā, salīdzinot ar -11,6% ( mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta Humira grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (TJC), pietūkušu locītavu skaita (SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.

Aksiāls spondiloartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Humira 40 mg lietošanu katru otro nedēļu vērtēja 393 pacientiem divos randomizētos, 24 nedēļu, dubultaklos, placebo kontrolētajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija aktīvs ankilozējošais spondilīts (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes rādītājs [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] visās grupās bija 6,3) un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz standarta terapiju. 79 (20,1%) pacienti tika vienlaikus ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 37 (9,4%) pacienti ar glikokortikoīdiem. Pēc maskētā perioda bija atklātais periods, kad pacienti saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu subkutāni vēl 28 nedēļas. Subjekti (n = 215, 54,7%), kuri 12., 16. vai 20. nedēļā nesasniedza ASAS 20, saņēma agrīnas izstāšanās nemaskētu adalimumabu, 40 mg, katru otro nedēļu subkutāni un pēc tam tika ārstēti kā tādi, kuriem dubultaklajās statistikas analīzēs nav atbildes reakcijas.

Lielāka AS pētījuma I ar 315 pacientiem rezultāti parādīja statistiski ticamu ankilozējošā spondilīta pazīmju un simptomu mazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar placebo. Pirmo reizi nozīmīgu atbildes reakciju novēroja 2. nedēļā, un tā saglabājās 24 nedēļas (10. tabula).

10. tabula –

Efektivitātes atbildes reakcijas placebo kontrolētā AS pētījumā – I pētījumā Pazīmju un simptomu mazināšanās

Atbildes reakcija

Placebo

Humira

 

N=107

N=208

ASASa 20

 

 

2. nedēļa

16%

42%***

12. nedēļa

21%

58%***

24. nedēļa

19%

51%***

ASAS 50

 

 

2. nedēļa

3%

16%***

12. nedēļa

10%

38%***

24. nedēļa

11%

35%***

ASAS 70

 

 

2. nedēļa

0%

7%**

12. nedēļa

5%

23%***

24. nedēļa

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

2. nedēļa

4%

20%***

12. nedēļa

16%

45%***

24. nedēļa

15%

42%***

***,** Statistiski ticami, pie p < 0,001, < 0,01, visiem salīdzinājumiem starp Humira un placebo 2., 12. un 24. nedēļā.

aNovērtējums ankilozējošā spondilīta gadījumā.

bBath Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss.

Ar Humira ārstētajiem pacientiem 12. nedēļā bija statistiski ticami labāka uzlabošanās, kas saglabājās līdz 24. nedēļai gan pēc SF36, gan Ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes aptaujas (ASQoL).

Līdzīgas tendences (visas nebija statistiski ticamas) novēroja mazākā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā SA pētījumā II 82 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Humira lietošanu pa 40 mg reizi divās nedēļās vērtēja vienā randomizētā, 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 185 pacientiem ar aktīvu, radiogrāfiski nepierādītu aksiālu spondiloartrītu (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bija 6,4 pacientiem, kurus ārstēja ar Humira, un 6,5 tiem, kas

saņēma placebo), kam bija bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz ≥ 1 NPL vai to nepanesība vai kontrindikācijas.

Sākotnēji 33 (18%) pacienti vienlaicīgi tika ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 146 (79%) pacienti - ar NPL. Dubultmaskētam periodam sekoja atklāts periods, kura laikā pacienti subkutāni vēl pat 144 nedēļas saņēma 40 mg Humira reizi divās nedēļās. Rezultāti 12. nedēļā liecināja par aktīva radiogrāfiski nepierādīta aksiāla spondiloartrīta pazīmju un simptomu statistiski nozīmīgu mazināšanos pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar placebo (11. tabula).

11. tabula

Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā pētījumā Axial SpA Study

Dubultmaskēts

Placebo

Humira

Atbildes reakcija 12. nedēļā

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS daļēja remisija

5%

16%***

 

 

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktīva slimība

4%

24%***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI krusta kaula un zarnkaula

-0,6

-3,2**

locītavasd,i

 

 

SPARCC MRI mugurkaulsd,j

-0,2

-1,8**

a ASAS = vērtējums saskaņā ar Starptautiskās spondiloartrīta biedrības kritērijiem.

bBath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss.

cAnkilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala.

dvidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

en=91 placebo un n=87 Humira.

faugstas jutības C-reaktīvais proteīns (mg/l).

gn=73 placebo un n=70 Humira.

hKanādas spondiloartrīta izpētes konsorcijs.

in=84 placebo un Humira.

jn=82 placebo un n=85 Humira.

***, **, * Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p < 0,001, < 0,01 un < 0,05 visos Humira un placebo salīdzinājumos.

Nemaskētā pagarinājumā pazīmju un simptomu uzlabojums, lietojot Humira terapiju, saglabājās līdz 156. nedēļai.

Iekaisuma inhibīcija

Ar Humira ārstētajiem pacientiem saglabājās būtisks iekaisuma pazīmju uzlabojums, ko noteica ar hs- CRP un MRI, gan krusta kaula un zarnkaula locītavās, gan mugurkaulā attiecīgi līdz 156. un

104. nedēļai. Hs-CRP dati 156. nedēļā bija pieejami 97 pacientiem, un vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija -3,3.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte un fiziskā aktivitāte tika vērtēta, izmantojot HAQ-S un SF-36 aptaujas anketas. Salīdzinot ar placebo, Humira nodrošināja statistiski nozīmīgi lielāku HAQ-S kopējā punktu skaita un SF-36 fizikālās komponentes punktu skaita (PCS) uzlabošanos no sakotnējā līmeņa līdz 12. nedēļai. Ar veselību saistītais dzīves kvalitātes un fizisko funkciju uzlabojums saglabājās nemaskētajā pagarinājumā līdz 156. nedēļai.

Psoriātiskais artrīts

Divos placebo kontrolētajos pētījumos – PsA pētījumā I un II – Humira pa 40 mg katru otro nedēļu tika pētīts pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu psoriātisko artrītu. PsA pētījumā I, kas ilga 24 nedēļas, tika ārstēti 313 pieauguši pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, un aptuveni 50% no viņiem lietoja metotreksātu. PsA pētījumā II, kas ilga 12 nedēļas, tika ārstēts 100 pacientu, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz SMPLR terapiju. Pēc abu pētījumu pabeigšanas 383 pacienti tika iesaistīti atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 40 mg Humira tika ievadīti katru otro nedēļu.

Nelielā pētītā pacientu skaita dēļ nav pietiekamas pieredzes par Humira efektivitāti pacientiem ar ankilozējošajam spondilītam līdzīgu psoriātisko artropātiju.

12. tabula.

ACR atbildes reakcija ar placebo kontrolētajos psoriātiskā artrīta pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

 

PsA pētījums I

PsA pētījums II

Atbildes reakcija

Placebo

Humira

Placebo

Humira

 

N=162

N=151

N=49

N=51

ACR 20

 

 

 

 

12. nedēļa

14%

58%***

16%

39%*

24. nedēļa

15%

57%***

N/A

N/A

ACR 50

 

 

 

 

12. nedēļa

4%

36%***

2%

25%***

24. nedēļa

6%

39%***

N/A

N/A

ACR 70

 

 

 

 

12. nedēļa

1%

20%***

0%

14%*

24. nedēļa

1%

23%***

N/A

N/A

***p < 0,001 visiem Humira un placebo salīdzinājumiem

*p < 0,05 visiem Humira un placebo salīdzinājumiem N/A nav piemērojams

ACR atbildes reakcija PsA pētījumā I gan ar vienlaicīgu metotreksāta terapiju, gan bez tās bija līdzīga.

ACR atbildes reakcija atvērta pētījuma pagarinājumā saglabājās līdz 136 nedēļām.

Psoriātiskā artrīta pētījumā tika vērtētas radiogrāfiskās izmaiņas. Roku, plaukstas locītavu un pēdu radiogrāfiskie attēli tika iegūti sākumā un 24. nedēļā dubultmaskētā perioda laikā, kad pacienti lietoja Humira vai placebo, un 48. nedēļā, kad visi pacienti atklāti saņēma Humira. Tika izmantota modificēta Kopējā Sharp skala (mTSS - modified Total Sharp Score), kurā iekļautas distālās starpfalangu locītavas (t. i., nav identiska TSS, ko izmanto reimatoīdā artrīta gadījumā).

Ārstēšana ar Humira, salīdzinot ar ārstēšanu ar placebo, mazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas izteikts kā mTSS (vidējā + SN) pārmaiņas 0,8 + 2,5 placebo grupā (24. nedēļā), salīdzinot ar 0,0 + 1,9 (p<0,001) Humira grupā (48. nedēļā).

84% ar Humira ārstētiem subjektiem, kuriem radiogrāfiski nekonstatēja progresēšanu, no terapijas uzsākšanas līdz 48. nedēļai (n=102), neuzrādīja radiogrāfisku progresiju arī 144. terapijas nedēļā.

Ar Humira ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski ticamu fiziskās funkcijas uzlabošanos no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc HAQ un Saīsinātas formas veselības novērtējuma (SF 36). Fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās atklātā pētījuma pagarinājumā līdz 136 nedēļām.

Psoriāze

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥ 10% BSA iesaiste un Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and

Severity Index - PASI) ≥ 12 vai ≥ 10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļveida psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).

Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai Humira 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka

B periodu un atklāti saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg Humira saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais Ārsta vispārējā novērtējuma (ĀVN) punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).

Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja Humira lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg Humira devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu Humira un MTX pēc 16. terapijas nedēļas.

Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).

Pacienti, kuri piedalījās visos II un III fāzes psoriāzes pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā Humira tika nozīmēta papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 13. un 14. tabulu).

13. tabula.

Ps pētījums I (REVEAL) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

Placebo

Humira 40 mg kon

 

N=398

N=814

 

n (%)

n (%)

PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, tika aprēķināts pielāgojot pēc centra

b p<0,001, Humira, salīdzinot ar placebo

14. tabula.

Ps pētījums II (CHAMPION) Efektivitātes rezultāti 16. Nedēļā

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg kon

 

N=53

N=110

N=108

 

n (%)

n (%)

n (%)

PASI 75

(18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

(1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

ĀVN:

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

tīrais/minimālais

a p<0,001 Humira, salīdzinot ar placebo

b p<0,001 Humira, salīdzinot ar metotreksātu c p<0,01 Humira, salīdzinot ar placebo

d p<0,05 Humira, salīdzinot ar metotreksātu

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot Humira, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt Humira terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt Humira atvērta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ, vai, kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 69,6% un 55,7%.

Atvērtoā pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam („vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram

5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc

16 nedēļu atkārtotas terapijas, kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam bija „skaidras” vai „minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN, neatkarīgi no tā vai viņiem bija vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu (attiecīgi, pacienti, kuriem bija recidīvs vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107]). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atvērtā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50% (26,4%) (92/349) un 37,8% (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 14. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļveida psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg Humira devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā, statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma Humira, sasniedza ĀVN atbildes reakciju „tīra” vai „gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P = 0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg Humira sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar Humira vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 13. tabulu). Humira lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

15. tabula

Ps pētījuma IV efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

 

Ar placebo

Ar placebo

Nemaskēts

 

kontrolgrupu

kontrolgrupu

 

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg katru 2. ned.

 

 

katru

 

katru

N=80

 

 

2. ned.

 

2. ned.

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Procentuālā kopējā roku

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

 

 

 

 

 

a p<0,001, Humira, salīdzinot ar placebo

Ar Humira ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts ĀVN, ≥ 4 vai > 20% BSA iesaiste vai > 10% BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai PASI ≥ 20 vai ≥ 10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma Humira 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1 – 0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti Humira 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

16. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg katru 2. ned.

PASI 75b

N=37

N=38

12 (32,4%)

22 (57,9%)

ĀVN: tīrais/minimālais

15 (40,5%)

23 (60,5%)

aMTX = metotreksāts

bP=0,027, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

cP=0,083, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t.i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atvērta daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Hidradenitis suppurativa

Humira lietošanas drošuma un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontraindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai Humira ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai Humira 40 mg katru nedēļu, Humira 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomazēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt Humira 40 mg katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai Humira ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3 % no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz

35. nedēļai Humira 40 mg katru nedēļu, Humira 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomazēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā Humira 40 mg tika lietota katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbilde

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem iesaistoties pētījumā sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar Humira sasniedz HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 17. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

17. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

 

 

HS Study I

HS Study II

 

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

 

Placebo

katru nedēļu

Placebo

katru nedēļu

Hidradenitis Suppurativa

N = 154

N = 153

N=163

N=163

klīnisko atbildi (HiSCR)a

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

 

 

 

 

 

≥30% Ādas sāpju

N = 109

N = 122

N=111

N=105

samazināšanāsb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

 

* P < 0.05, ***P < 0.001,

Humira pret placebo

 

 

a

Starp visiem radomizētiem pacientiem

 

 

 

b

Starp patientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥ 3, izmantojot Skaitliskā

 

 

 

 

 

 

novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = vissāpīgākās ādas sāpes, kādas var vien

 

 

 

 

 

iedomāties

Ārstēšana ar Humira 40 mg katru nedēļu, nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja Humira, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abcess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Pēc 12 nedēļām salīdzinot ar sākuma stāvokli tika novērots lielāks uzlabojums ar ādas veselības stāvokļa saistītās dzīves kvalitātes, mērot to pēc ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indekss (Dermatology Life Quality Index (DLQI); pētījumos HS-I un HS-II) salīdzinot ar placebo grupu, globālo pacientu apmierinātību ar medikamentu ārstēšanu izmantojot Anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fizisko veselību, izmantojot fizikālās komponentes punktu skaita rādītājus SF-36 (pētījums HS-I).

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz Humira 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 36 nedēļām bija augstāks pacientiem, kuri turpināja lietot Humira katru nedēļu salīdzinot ar tiem kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai, vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 18. tabulā).

18. tabula. Pacientu īpasvars a, kas sasniedza HiSCRb pēc 24 un 36 nedēļām un pēc ārstēšanas izmaiņām 12. nedēļā no Humira katru nedēļu

 

Placebo

 

 

 

(pārtraukta

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

ārstēšana)

katru otro nedēļu

katru nedēļu

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu

 

 

ar Humira 40 mg katru nedēļu.

b Pacientiem, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes

 

reakcijas zudums vai bez uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika

 

uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz Humira 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3 %, 96. nedēļā tas bija 65,1 %. Ilgstošas (96 nedēļas ilgas) Humira 40 mg reizi nedēļā terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar Humiru tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar Humira 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtaukšanas (56,0%).

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteicamo devu – 40 mg vienu reizi nedēļā. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Humira lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos tika vērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību

(Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI) ≥ 220 un ≤ 450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā CDAI < 150) tika vērtēta divos pētījumos – CD pētījumā I (CLASSIC I) un CD pētījumā II (GAIN). CD pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg

2. nedēļā. CD pētījumā II 325 pacienti, kuri bija izzudusi atbildes reakcija vai kuriem bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta CD pētījumā III (CHARM). CD pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo, un kopējais pētījuma ilgums bija 56 nedēļas. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (CDAI samazināšanās ≥ 70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

CD pētījuma I un CD pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 19. tabulā.

19. tabula.

Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

CD pētījums I: Infliksimabu

CD pētījums II: Infliksimabu

 

iepriekš nesaņēmuši pacienti

iepriekš saņēmuši pacienti

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N=75

N=76

 

N=159

4. nedēļa

 

 

 

 

 

Klīniska remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniska atbildes

24%

37%

49%**

25%

38%**

reakcija (CR-100)

 

 

 

 

 

Visas p vērtības attiecas uz sapārotiem procentuālā īpatsvara salīdzinājumiem Humira un placebo.

*p < 0,001.

**p < 0,01.

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

CD pētījumā III 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija saņēmuši citu TNF-antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 20. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

20. tabula. Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija

(pacientu procentuālais īpatsvars)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

katru otro nedēļu

katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

17%

40%*

47%*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

27%

52%*

52%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

56. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

12%

36%*

41%*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

17%

41%*

48%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

*p < 0,001 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem

**p < 0,02 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem

a

No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji

 

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% Humira balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt apakšpunktu 4.2.).

117/276 pacienti no CD pētījuma I un 272/777 pacienti no CD pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta, attiecīgi, 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

CD pētījumā I un CD pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt Humira 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā iekaisīgās zarnu slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, kā arī tā tika novērota 26. un 56. nedēļā CD pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Krona slimība bērniem

Humira tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (< 40 kg vai ≥ 40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 – 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits > 30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visas pētāmās personas saņēma atklātu indukcijas terapiju devā, kas bija atkarīga no ķermeņa masas pētījuma sākumā: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā pētāmajām personām ar ķermeņa masu ≥ 40 kg un attiecīgi 80 mg un 40 mg pētāmajām personām ar ķermeņa masu < 40 kg.

Ceturtajā nedēļā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1 : 1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 21. tabulā.

21. tabula. Balstterapijas shēma

Pacienta

Maza

Standarta deva

ķermeņa masa

deva

 

< 40 kg

10 mg

20 mg reizi 2 ned.

 

reizi 2 ned.

 

≥ 40 kg

20 mg

40 mg reizi 2 ned.

 

reizi 2 ned.

 

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤ 10.

Klīniskas remisijas un klīniskas atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums parādīts 22. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 23. tabulā.

 

 

22. tabula

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatriskais KS pētījums

 

 

 

 

PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

Standarta deva

 

Maza deva

 

P vērtība*

 

 

 

 

40/20 mg reizi 2

20/10 mg reizi 2

 

 

 

 

 

 

 

ned.

 

ned.

 

 

 

 

 

 

 

N = 93

 

N = 95

 

 

 

 

 

26. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniska remisija

 

38,7%

28,4%

 

0,075

 

 

Klīniska atbildes

 

59,1%

48,4%

 

0,073

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniska remisija

 

33,3%

23,2%

 

0,100

 

 

Klīniska atbildes

 

41,9%

28,4%

 

0,038

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

23. tabula. Pediatriskais KS pētījums

 

Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un fistulas remisija

 

 

 

 

Standarta deva

 

Maza deva

P vērtība1

 

 

 

 

40/20 mg reizi 2

 

20/10 mg reizi 2

 

 

 

 

 

ned.

 

ned.

 

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

 

N= 33

 

N=38

 

26. nedēļa

 

 

 

84,8%

 

 

65,8%

0,066

52. nedēļa

 

 

 

69,7%

 

 

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

 

N=60

 

N=57

 

52. nedēļa

 

 

 

30,0%

 

 

29,8%

0,983

Fistulas remisija3

 

 

 

N=15

 

N=21

 

26. nedēļa

 

 

 

46,7%

 

 

38,1%

0,608

52. nedēļa

 

 

 

40,0%

 

 

23,8%

0,303

1salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu.

2Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju.

3definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs vēlāk.

Abās ārstēšanas grupās līdz 26. un 52. nedēļai novēroja statistiski nozīmīgu ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājumu (uzlabošanos), salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n = 100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Čūlainais kolīts

Humira multidevas lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebokontrolētā pētījumā (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopsijas apakšrezultāts 2 līdz 3), kurā piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu līdz smagu čūlaino kolītu.

UC-I pētījumā 390 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai 80 mg Humira 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Pēc 2. nedēļas abu grupu pacienti saņēma pa 40 mg katru otro nedēļu. Klīniskā remisija (definētā kā Meijo indekss ≤ 2 apakšrezultāts > 1) tika vērtēta 8. nedēļā.

UC-II pētījumā 248 pacienti saņēma 160 mg Humira 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, un 246 pacienti saņēma placebo. Klīniskie rezultāti remisijas indukcijai tika vērtēti 8. nedēļā un remisijas saglabāšanās tika vērtēta 52. nedēļā.

Pacienti, kuri inducēti ar160/80 mg Humira, klīnisku remisiju sasniedza 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo satistiski nozīmīgi lielākos procentos UC-I pētījumā (18%, salīdzinot ar 9%, attiecīgi, p=0,031) un UC-II pētījumā (17%, salīdzinot ar 9% attiecīgi, p=019). UC-II pētījumā, starp tiem, kuri ārstēti ar Humira 8. nedēļā bija remisijā, 52. nedēļā remisijā bija 21/41 (51%).

Rezultāti no vispārējās UC-II pētījuma populācijas parādīti 24. tabulā.

24. tabula

Klīniskā atbilde, remisija un gļotādas atveseļošanās UC-II pētījumā

(Procentuāls indivīdu daudzums)

 

Placebo

Humira 40 mg katru otro

 

 

nedēļu

52. nedēļa

N=246

N=248

Klīniskā atbilde

18%

30%*

Klīniska remisija

9%

17%*

Gļotādas atveseļošanās

15%

25%*

Pacienti remisijā bez

6%

13% *

steroīdiem

(N=140)

(N=150)

≥ 90 dienasa

 

 

8. nedēļa un 52. nedēļa

 

 

Ilgstoša klīniskā atbilde

12%

24%**

Ilgstoša klīniska remisija

4%

8%*

Ilgstoša gļotādas

11%

19%*

atveseļošanās

 

 

Klīniskā remisija ir Meijo indekss ≤ 2 bez apakšrezultāta > 1.

Klīniskā atbilde ir sākotnējā Meijo indeksa samazinājums ≥3 punktiem un ≥30%, un rektālās asiņošanas apakšrezultāta [rectal bleeding subscore- RBS] samazinājums ≥1 vai absolūtais RBS ir 0 vai 1.

*p < 0,05 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

**p < 0,001 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

a

No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji.

No tiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 8. nedēļā, 47% bija atbildes reakcija, 29% bija remisija, 41% bija gļotādas atveseļošanās un 52. nedēļā 20% bija remisijā bez steroīdiem ≥ 90 dienas.

Aptuveni 40% no UC-II pētījuma pacientiem pirms tam bija neveiksmīga anti-TNF terapija ar infliksimabu. Adalimumaba iedarbība šiem pacientiem bija samazināta salīdzinot ar anti-TNF iepriekš nelietojušiem pacientiem. Starp šiem pacientiem, kuriem bija neveiksmīga iepriekšējā anti-TNF terapija, 52. nedēļā remisiju sasniedza 3% no placebo un 10% ar adalimumabu ārstētie.

Pacienti no pētījumiem UC-I un UC-II bija iespēja iesaistīties atklātā ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (UC-III). Ņemot vērā daļēju Meijo indeksu, pēc 3 gadu adalimumaba terapijas, 75% (301/402) joprojām bija klīniska remisija.

Hospitalizāciju skaits

Pētījumu UC-I un UC-II 52 nedēļu laikā ar adalimumabu ārstētai grupai tika novērots mazāks visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju un ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits salīdzinājumā ar placebo grupu. Ar visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju skaits adalimumaba terapijas grupā bija 0,18 uz vienu pacientgadu salīdzinājumā ar 0,26 pacientgadiem placebo grupā, un attiecīgi ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits bija 0,12 pacientgadi pret 0,22 pacientgadiem.

Dzīves kvalitāte

Pētījumā UC-II adalimumaba terapijas rezultātā uzlabojās iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (IBDQ) punktu skaits.

Uveīts

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts Humira drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai Humira 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas - Humira 40 mg devu katru otro nedēļu. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10 - 60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga pamatterapija ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10 - 35 mg/dienā) ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu

19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz terapijas neveiksmei”. Terapijas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neveiksmes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 24. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu Humira ietekmi attiecībā uz terapijas neveiksmi, salīdzinot ar placebo (skatīt 1. attēlu).

25. tabula

Laiks līdz terapijas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze

N

Neveiksme

Mediānas laiks

RAa

TI 95%

P

Terapija

 

N (%)

līdz neveiksmei

 

RAa

vērtībab

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

Laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

 

 

Primārā analīze (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumabs

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Laiks līdz terapijas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

 

 

Primārā analīze (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumabs

45 (39,1)

NNc

0,57

0,39, 0,84

0,004

Piezīme: laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II), tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ nekā terapijas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā.

aadalimumaba un placebo RA no proporcionālas riska regresijas, kur ārstēšana ir faktors.

bdivpusēja p vērtība no log rank testa.

cNN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas apkopo laiku līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

TERAPIJAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

 

 

LAIKS (MĒNEŠI)

 

Pētījums UV I

Terapija

Placebo

Adalimumabs

TERAPIJAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

 

 

LAIKS (MĒNEŠI)

 

Pētījums UV II

Terapija

Placebo

Adalimumabs

Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = HUMIRA (notikumu skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I statistiski ticamu atšķirību par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo, novēroja katrai terapijas neveiksmes sastāvdaļai. Pētījumā UV II statistiski ticamu atšķirību novēroja vienīgi redzes asumam, citi sastāvaļu rādītāji skaitliski bija labāki adalimumaba grupā.

Dzīves kvalitāte

Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmanotojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšgrupu Humira bija skaitliski labāki rezultāti, taču statistiski ticamas atšķirības novēroja vispārējās redzes, sāpju acīs, redzes tuvumā, psihiskās veselības un kopējā punktu skaita apakšgrupās pētījumā UV I un vispārējās redzes un psihiskās veselības apakšgrupās pētījumā UV II. Ar redzi saistīta ietekme Humira grupā nebija skaitliski pārāka krāsu redzes apakšgrupā pētījumā UV I un krāsu redzes, perifēriskās redzes un redzes tuvumā apakšgrupās pētījumā UV II.

Imūngenitāte

Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pacientiem, kuri piedalījās I, II un III reimatoīdā artrīta pētījumā, antivielas pret adalimumabu tika noteiktas dažādos brīžos 6 līdz 12 mēnešu laikā. Pamatpētījumos antivielas pret adalimumabu konstatēja 5,5% (58/1053) pacientu ), kurus ārstēja ar adalimumabu, un — salīdzinājumam — 0,5% (2/370) pacientu, kuri saņēma placebo. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, šis biežuma rādītājs bija 12,4%, salīdzinot ar 0,6%, kad adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kuri bija 4 – 17 gadus veci, antivielas pret adalimumabu tika atklātas 15,8% (27/171) pacientu, kas tika ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus netika lietots metotreksāts, sastopamība bija 25,6% (22/86), salīdzinot ar 5,9% (5/85), ja adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem, kuriem bija ar entezītu saistīts artrīts, antivielas pret adalimumabu atklāja 10,9% (5/46) pacientu, kurus ārstēja ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus nelietoja metotreksātu, sastopamības biežums bija 13,6% (3/22), salīdzinot ar 8,3% (2/24), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Pacientiem ar psoriātisko artrītu antivielas pret adalimumabu tika atklātas 38/376 subjektiem (10%), kas ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 13,5% (24/178 subjekti), salīdzinot ar 7% (14 no 198 subjektiem), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Pacientiem ar ankilozējošo spondilītu anti-adalimumaba antivielas tika atklātas 17/204 subjektiem (8,3%), kas ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 16/185 (8,6%), salīdzinot ar 1/19 (5,3%), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Anti-adalimumaba antivielas tika konstatētas 7/269 pacientiem ar Krona slimību (2,6%) un 19/478 pacientiem ar čūlaino kolītu (3,9%).

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi anti-adalimumaba antivielas tika atklātas 77/920 pacientiem (8,4%), kuri tika ārstēti ar adalimumaba monoterapiju.

Pieaugušajiem perēkļainās psoriāzes pacientiem, kuri saņem ilgtermiņa adalimumaba monoterapiju un kuri piedalījās lietošanas pārtraukšanas un atkārtotas terapijas pētījumā, adalimumaba antivielu līmenis pēc atkārtotas terapijas (11 no 482 cilvēkiem, 2,3%) bija līdzīgs tam līmenim, kāds novērots pirms terapijas pārtraukšanas (11 no 590 cilvēkiem, 1,9%).

Pacientiem ar pediatrisko psoriāzi antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 5/38 subjektiem (13%), kuru ārstēšanai tika izmantota 0,8 mg/kg adalimumaba monoterapija.

Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa, antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 10/99 subjektiem (10,1%), kurus ārstēja ar adalimumabu.

Adalimumabu saņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību, adalimumaba antivielu rašanās sastopamība bija 3,3%.

Antiadalimumaba antivielas konstatēja 4,8% (12/249) neinfekciozā uveīta pacientu, kas tika ārstēti ar adalimumabu.

Imūngenitātes analīzes ir specifiskas zālēm, tāpēc antivielu veidošanās daudzumu nevar salīdzināt ar citu zāļu analīzēm.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Humira vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainā kolīta un neinfekcioza uveīta gadījumā; informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz

15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31 – 96% no koncentrācijas serumā.

Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 g/ml (bez

vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8 – 9 g/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4-17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ± 5,6 µg/ml (102%CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu < 15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m2 vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6 – 17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 μg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8

± 4,3 μg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 g/ml.

Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 μg/ml (79% CV).

Pieaugušiem pacientiem ar hidradenitis suppurativa, ar Humira devu 160 mg 0. nedēļā, un pēc tam

2. nedēļā 80 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā tika sasniegta aptuveni 7 līdz 8μg/ml pēc 2. un 4. nedēļas. Līdzsvara koncentrācija serumā pēc 12. nedēļas līdz 36. nedēļai bija aptuveni 8 līdz 10 μg/ml, saņemot ārstēšanu ar adalimumabu pa 40 mg katru nedēļu.

Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteicamo devu – 40 mg reizi nedēļā.

Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 40 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni

5,5 g/ml. Ievadot 160 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg Humira,

minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 g/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu, konstatētais vidējais

līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 g/ml.

Bērnu vecuma pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas 40 kg atskaites punkta. Ceturtajā nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu standarta devu (40/20 mg reizi 2 ned.), vai mazu devu (20/10 mg reizi 2 ned.), balstterapijas grupās atkarībā no ķermeņa masas. Ceturtajā nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā

bija 15,7±6,6 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu < 40 kg (80/40 mg).

Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā

koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 g/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 g/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kam deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija

15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg katru nedēļu).

Pacientiem ar čūlaino kolītu, ievadot 160 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni

12 g/ml. Pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 8 g/ml.

Pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8 -

10 g/ml.

Eliminācija

Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Humira nav pētīta pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiskā ietekme uz embriofetālo attīstību/perinatālo attīstību pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9 – 17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts

Citronskābes monohidrāts Nātrija citrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Atsevišķu Humira pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt līdz 14 dienām, nepārsniedzot maksimālo 25°C temperatūru. Pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce jāsargā no gaismas un jāiznīcina, ja netiek izlietota 14 dienu laikā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē (I tipa stikls) ar plunžera aizbāzni (brombutila gumija) un adata ar adatas aizsargvāciņu (termoplastikas elastomēra).

Iepakojumi:

1 pilnšļirce (0,8 ml sterila šķīduma) un 1 spirta salvete – viss blisterī.

2 pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma) un 1 spirta salvete katrai – viss blisterī.

4 pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma) un 1 spirta salvete katrai – viss blisterī.

6 pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma) un 1 spirta salvete katrai – viss blisterī.

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē ar aizsarguzgali

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē (I tipa stikls) ar aizsarguzgali medicīnas darbinieku lietošanai un lietošanai slimnīcās. Šļirce ir izgatavota no I tipa stikla, tai ir ar plunžera aizbāzni (brombutila gumija) un adata ar adatas aizsargvāciņu (termoplastikas elastomēru).

Iepakojumi:

1 pilnšļirce ar aizsarguzgali (0,8 ml sterila šķīduma) blisterī un 1 spirta salvete.

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē lietošanai pacientiem satur pilnšļirci. Pilnšļirces šļirce ir izgatavota no I tipa stikla ar plunžera aizbāzni (brombutila gumija) un adata ar adatas aizsargvāciņu (termoplastikas elastomēru).

Iepakojumi:

1 pildspalvveida pilnšļirce (0,8 ml sterila šķīduma) un 2 spirta salvetes blisterī.

2 pildspalvveida pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

4 pildspalvveida pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

6 pildspalvveida pilnšļirces (0,8 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Humira nesatur konservantus. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē

EU/1/03/256/002

EU/1/03/256/003

EU/1/03/256/004

EU/1/03/256/005

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē ar aizsarguzgali EU/1/03/256/006

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/03/256/007

EU/1/03/256/008

EU/1/03/256/009

EU/1/03/256/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2003. gada 8. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 8. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katrā 0,4 ml vienas devas pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katrā 0,4 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas ekspresēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Humira kombinācijā ar metotreksātu indicēts:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kad slimību modificējošu pretreimatisma zāļu, tostarp metotreksāta efektivitāte bijusi nepietiekama;

smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar metotrekstātu.

Humira var lietot monoterapijā gadījumā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai kad turpināt ārstēšanu ar metotreksātu nav vēlams.

Lietojot Humira kombinācijā ar metotreksātu, rentgenoloģiski samazinājās locītavu bojājumu progresijas ātrums un uzlabojās locītavu fiziskās funkcijas.

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts

Humira kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Humira var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par

Humira lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aksiāls spondiloartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Humira indicēts smaga, aktīva ankilozējoša spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz standartterapiju.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Humira indicēts, lai ārstētu pieaugušos ar smagu aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu CRO līmeni un/vai MRI atradi, ja šiem pacientiem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pacienti tos nepanes.

Psoriātiskais artrīts

Humira indicēts aktīva un progresējoša psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju slimību modificējošu pretreimatisma medikamentozu terapiju nav bijusi pietiekama. Pierādīts, ka Humira palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas pacientiem ar daudzu locītavu simetriskiem slimības apakštipiem noteikts rentgenogrammā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fizisko stāvokli.

Psoriāze

Humira ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Humira ir indicēts vidēji smagas līdz smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.

Krona slimība bērniem

Humira indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem

(no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas

nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.

Čūlainais kolīts

Humira ir indicēts vidēji smaga līdz smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kam bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kas šādu terapiju nepanes vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.

Uveīts

Humira indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdi vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Humira jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēta Humira. Pirms Humira ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Humira ārstētiem pacientiem jāizsniedz īpaša brīdinājuma kartīte.

Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Humira.

Ārstēšanas laikā ar Humira jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.

Devas

Reimatoīdais artrīts

Ieteicamā Humira deva pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katrā otrajā nedēļā vienas devas veidā subkutāni. Ārstēšanas laikā ar Humira jāturpina metotreksāta lietošana.

Ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt glikokortikoīdu, salicilātu, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, kā arī pretsāpju līdzekļu lietošanu. Par lietošanu kombinācijā ar citām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izņemot metotreksātu skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Monoterapijas gadījumā dažiem pacientiem, kam pavājinās atbildes reakcija, lietderīga varētu būt devas palielināšana līdz 40 mg adalimumaba katru nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.

Devas pārtraukšana

Var būt nepieciešama devas pārtraukšana, piemēram, pirms operācijas vai ja attīstās nopietna infekcija.

Pieejamie dati liecina, ka, atsākot lietot Humira pēc 70 dienu vai ilgāka pārtraukuma, panāk tikpat nozīmīgu klīnisko atbildes reakciju un līdzīgu drošumu kā pirms devas pārtraukšanas.

Ankilozējošais spondilīts, aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisks artrīts

Ieteicamā Humira deva pacientiem ar ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisku artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katru otro nedēļu vienas devas veidā subkutānā injekcijā.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.

Psoriāze

Ieteicamā Humira sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas lieto 40 mg subkutāni katru otro nedēļu.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc dozēšanas biežuma palielināšanas ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē Humira terapijas turpināšanas katru nedēļu ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta ar dozēšanas biežuma palielināšanu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.

Hidradenitis suppurativa

Ieteicamā Humira dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir sākotnēji 160 mg 1. dienā (ievadītas četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk 15. dienā (ievadītas divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu. Ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt antibiotiku lietošanu, ja tas ir nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira ir ieteicama katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.

Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumi, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ārstēšana tiek pārtraukta, Humira 40 mg katru nedēļu var tikt atkal atsākta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Krona slimība

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu, aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.

Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Humira lietošanu un slimības pazīmes un simptomi atjaunojas, Humira var ievadīt arī atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Čūlainais kolīts

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma mēreni līdz izteikta čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā. Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2-8 ārstēšanas nedēļās. Ārstēšanās ar Humira nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērojama atbildes reakcija.

Uveīts

Ieteicamā Humira sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Pieredze par ārstēšanas uzsākšanu ar Humira monoterapiju ir ierobežota. Terapiju ar Humira var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaikus lietotu kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Humira terapijas uzsākšanas.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā Humira nav pētīta. Ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 līdz 12 gadu vecumam

Ieteicamā Humira deva pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu no 2-12 gadu vecumam ir 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma līdz maksimālajai reizes devai 20 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 2-<4 gadiem) un līdz maksimālajai reizes devai 40 mg adalimumaba (pacientiem vecumā no 4-12 gadiem) katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu. Pacientiem, kuriem jāievada mazāks daudzums par pilnu 40 mg devu, ir pieejams arī 40 mg/0,8 ml flakons lietošanai bērniem. Iņformāciju par devām bērniem vecumā no 2 līdz 12 gadiem skatīt Humira 40 mg/0,8 ml šķīduma injekcijām lietošanai bērniem zāļu aprakstā.

Poliartikulārs juvenīls idiopātiskais artrīts no 13 gadu vecuma

Pacientiem no 13 gadu vecuma, neatkarīgi no ķermeņa virsmas laukuma lieto 40 mg devu, kuru ievada katru otro nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Pacientam, kuram šajā laikā periodā netiek konstatēta iedarbība, ārstēšanas turpināšana ir rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Ar entezītu saistīts artrīts

Ieteicamā Humira deva ar entezītu saistīta artrīta pacientiem no 6 gadu vecuma ir 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma un maksimālā reizes deva ir 40 mg adalimumaba, ievadīta katru otro nedēļu subkutānā injekcijā. Injekcijas tilpumu izvēlas, ņemot vērā pacienta auguma garumu un ķermeņa masu. Pacientiem, kuriem jāievada mazāks daudzums par pilnu 40 mg devu, ir pieejams arī

40 mg/0,8 ml flakons lietošanai bērniem. Iņformāciju par devām bērniem vecumā no 2 līdz 12 gadiem skatīt Humira 40 mg/0,8 ml šķīduma injekcijām lietošanai bērniem zāļu aprakstā.

Humira nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Ieteicamā Humira deva ir subkutāni ievadīti 0,8 mg uz katru kg ķermeņa masas (līdz maksimālajai reizes devai 40 mg) katru nedēļu pirmajām divām devām un vēlāk katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja tiek indicēta atkārtota ārstēšana ar Humira, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Humira drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Humira nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Injekcijas tilpums tiek izraudzīts, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu. Pacientiem, kuriem jāievada mazāks daudzums par pilnu 40 mg devu, ir pieejams arī 40 mg/0,8 ml flakons lietošanai bērniem. Iņformāciju par devām bērniem vecumā no 2 līdz 12 gadiem skatīt Humira 40 mg/0,8 ml šķīduma injekcijām lietošanai bērniem zāļu aprakstā.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Humira devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Humira deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Humira, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt biežāku devas ievadīšanu – 40 mg katru nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.

Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.

Ja ārstēšana pārtraukta, Humira lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Humira nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Krona slimība bērniem

Pediatriskie pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu < 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 40 mg 0. nedēļā un pēc tam 20 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 80 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt divu injekciju veidā vienā dienā), 40 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 20 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg Humira katru nedēļu.

Pediatriski pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu ≥ 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru injekciju veidā vienā dienā vai divu injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Čūlainais kolīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 4-17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Psoriātisks artrīts un aksiāls spondilartrīts, tai skaitā ankilozējošs spondilīts

Humira nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā šīs indikācijas gadījumā - ankilozējošs spondilīts un psoriātisks artrīts.

Uveīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Humira lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

Pacientiem pieejami 40 mg bērniem paredzēti flakoni, ja ir jāievada mazāk nekā pilna 40 mg deva.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.

Infekcijas

Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistu, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Humira, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.

Ārstēšanu ar Humira nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Humira terapijas risks un ieguvumi (skatīt Oportūnistiskas infekcijas).

Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Humira attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Humira lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Humira lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.

Nopietnas infekcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši Humira, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.

Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.

Tuberkuloze

Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma Humira. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (latenta) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē pacienta brīdinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar

pavājinātu imunitāti.

Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Humira terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.

Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Humira lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.

Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar Humira, bija reaktivētas tuberkulozes gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Humira tuberkuloze atkārtojās.

Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Humira vai pēc tās rodas par tuberkulozes infekciju liecinošas pazīmes/simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).

Citas oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri saņem Humira, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.

Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.

B hepatīta reaktivācija

B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp Humira ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas

pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Humira, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Humira lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.

Neiroloģiski traucējumi

TNF-antagonistu, tostarp Humira, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Humira lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Humira lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Humira lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.

Alerģiskas reakcijas

Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira lietošanu klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar Humira lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc Humira lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Imūnsupresija

Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNF-antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagionistiem (terapijas uzsākšana ≤ 18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumab, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF-antagionistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar Humira saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un Humira kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Humira, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi Humira terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot Humira terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Humira un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba – lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.

Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Hematoloģiskas reakcijas

TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Humira lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Humira lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Humira terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Vakcinācija

Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga antivielu atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Humira.

Pediatriskiem pacientiem pirms Humira terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.

Pacientus, kuri saņem Humira, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Sastrēguma sirds mazspēja

Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem Humira, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Humira jālieto uzmanīgi. Humira ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Humira jāpārtrauc.

Autoimūni procesi

Ārstēšana ar Humira var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas Humira terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Humira rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir konstatētas antivielas pret divpavedienu DNS, turpmāku ārstēšanu ar Humira nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga bioloģisku SMPRL vai TNF-antagonistu lietošana

Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta – lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī anakinras kombināciju ar citiem TNF-antagonistiem lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām SMPRL (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Humira, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais pusizvades periods. Operētie pacienti, kuri saņem Humira, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem Humira, ir neliela.

Tievo zarnu aizsprostojums

Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka Humira nepastiprina un neizraisa striktūras.

Gados vecāki cilvēki

Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.

Pediatriskā populācija

Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Humira pētīts gan pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši Humira monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Humira lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās maz salīdzinājumā ar monoterapiju. Humira lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Humira un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga alfa TNF- antagonistu un bioloģisko SMPRL lietošana”).

Humira un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga TNF- antagonistu un bioloģisko SMPRL lietošana”).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā stingri ieteicams izmantot piemērotus pretapaugļošanās līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības, un turpināt to izmantošanu vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas.

Grūtniecība

Ir pieejams ierobežots klīnisko datu apjoms par Humira lietošanu grūtniecības laikā.

Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

TNFα inhibīcija dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumaba lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama piecus mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai adalimumabs izdalās mātes pienā un uzsūcas sistēmiski pēc iekšķīgas lietošanas.

Tomēr cilvēka imūnglobulīni izdalās mātes pienā, tāpēc sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira devas lietošanas.

Fertilitāte

Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Humira var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Humira lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8 apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma pamatdatu kopsavilkums

Humira tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētajos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētajos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma Humira, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvo salīdzinājuma preparātu.

Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja Humira, un 5,4% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.

Humira lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā Humira, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi. Humira lietošanas gadījumā ziņots par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB). Humira lietošanas gadījumā ziņots arī par HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).

Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.

Pediatriskā populācija

Blakusparādības pediatriskiem pacientiem

Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 3. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības

biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < /10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. OSG ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

1. tabula

Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas*

Ļoti bieži

 

elpceļu infekcijas (tai skaitā dziļo un augšējo

 

 

 

elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts,

 

 

 

nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta

 

 

 

pneimonija)

 

 

 

 

 

Bieži

 

vispārējas infekcijas (tai skaitā sepse, kandidoze

 

 

 

un gripa),

 

 

 

zarnu trakta infekcijas (tai skaitā vīrusu izraisīts

 

 

 

gastroenterīts),

 

 

 

ādas un mīksto audu infekcijas (tai skaitā

 

 

 

paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs

 

 

 

fasciīts un jostas roze),

 

 

 

auss infekcijas,

 

 

 

mutes dobuma infekcijas (tai skaitā herpes

 

 

 

simplex, mutes dobuma herpes un zobu

 

 

 

infekcijas),

 

 

 

reproduktīvās sistēmas infekcijas (tai skaitā

 

 

 

vulvovagināla mikotiska infekcija),

 

 

 

urīnceļu infekcijas (tai skaitā pielonefrīts),

 

 

 

sēnīšinfekcijas,

 

 

 

locītavu infekcijas

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

 

Retāk

neiroloģiskas infekcijas (arī vīrusu meningīts),

 

 

oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tai skaitā

 

 

kokcidiomikoze, histoplazmoze un

 

 

Mycobacterium avium complex infekcija),

 

 

bakteriālās infekcijas,

 

 

acu infekcijas,

 

 

divertikulīts1)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

ādas vēzis, izņemot melanomu (tai skaitā bazālo

neprecizēti audzēji

 

šūnu karcinoma un plakanšūnu šūnu karcinoma),

(ieskaitot cistas un

 

labdabīgs audzējs

polipus)*

Retāk

limfoma**,

 

 

 

parenhimatoza orgāna audzējs (tai skaitā krūts

 

 

vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera

 

 

audzējs),

 

 

melanoma**

 

Reti

leikoze1)

 

Nav zināmi

hepatolienāla T šūnu limfoma1)

 

 

Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas

 

 

karcinoma)1)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

leikopēnija (tai skaitā neitropēnija un

sistēmas traucējumi*

 

agranulocitoze),

 

 

anēmija

 

Bieži

leikocitoze,

 

 

trombocitopēnija

 

Retāk

idiopātiska trombocitopēniskā purpura

 

 

 

 

Reti

pancitopēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

Bieži

hipersensitivitāte,

traucējumi*

 

alerģijas (tai skaitā sezonāla alerģija)

 

Retāk

sarkoidoze1),

 

 

vaskulīts

 

Reti

anafilakse1)

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

paaugstināts lipīdu līmenis

traucējumi

Bieži

hipokaliēmija,

 

 

paaugstināts urīnskābes līmenis,

 

 

patoloģisks nātrija līmenis asinīs,

 

 

hipokalcēmija,

 

 

hiperglikēmija,

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

dehidratācija

Psihiskie traucējumi

Bieži

garastāvokļa svārstības (tai skaitā depresija),

 

 

trauksme,

 

 

bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

galvassāpes

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

traucējumi*

Bieži

parestēzijas (tai skaitā hipoestēzija),

 

 

migrēna,

 

 

nervu saknīšu nospiedums

 

Retāk

akūti cerebrovaskulāri traucējumi1),

 

 

trīce,

 

 

neiropātija

 

Reti

multiplā skleroze

 

 

demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes

 

 

nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms) 1)

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

redzes traucējumi,

 

 

konjunktivīts,

 

 

blefarīts,

 

 

acu pietūkums

 

Retāk

diplopija

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

reibonis

 

Retāk

kurlums,

 

 

troksnis ausīs

Sirds funkcijas

Bieži

tahikardija

traucējumi*

Retāk

miokarda infarkts1),

 

 

aritmija,

 

 

sastrēguma sirds mazspēja

 

Reti

sirds apstāšanās

Asinsvadu sistēmas

Bieži

hipertensija,

traucējumi

 

pietvīkums,

 

 

hematoma

 

Retāk

aortas aneirisma,

 

 

vaskulāra artēriju oklūzija,

 

 

tromboflebīts

Elpošanas sistēmas

Bieži

astma,

traucējumi, krūšu kurvja

 

dispnoja,

un videnes slimības *

 

klepus

 

Retāk

plašu embolija1),

 

 

intersticiāla plaušu slimība,

 

 

hroniska obstruktīva plaušu slimība,

 

 

pneimonīts,

 

 

izsvīdums pleiras telpā1)

 

Reti

plaušu fibroze1)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

vēdera sāpes,

traucējumi

 

slikta dūša un vemšana

 

Bieži

kuņģa un zarnu trakta asiņošana,

 

 

dispepsija,

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

 

sausais (Šēgrena) sindroms

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

pankreatīts,

 

 

 

disfāgija,

 

 

 

sejas tūska

 

Reti

 

zarnu perforācija1)

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

 

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

sistēmas traucējumi *

Retāk

 

holecistīts un holelitiāze,

 

 

 

aknu steatoze,

 

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis,

 

Reti

 

hepatīts

 

 

 

B hepatīta reaktivācija1)

 

 

 

autoimūnais hepatīts1)

 

Nav zināmi

 

aknu mazspēja1)

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

 

izsitumi (tai skaitā eksfoliatīvi izsitumi)

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

 

psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja

 

 

 

parādīšanās (arī palmoplantāra pustuloza

 

 

 

psoriāze)1),

 

 

 

nātrene,

 

 

 

asinsizplūdumi (tai skaitā purpura),

 

 

 

dermatīts (tai skaitā ekzēma),

 

 

 

onihoklāzija,

 

 

 

hiperhidroze,

 

 

 

alopēcija1),

 

 

 

nieze

 

Retāk

 

svīšana naktīs,

 

 

 

rēta

 

Reti

 

erythema multiforme1),

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms1),

 

 

 

angioedēma1),

 

 

 

ādas vaskulīts1)

 

Nav zināmi

 

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

 

skeleta un muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

Bieži

 

muskuļa spazmas (tai skaitā paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

 

Retāk

 

rabdomiolīze,

 

 

 

sistēmiska sarkanā vilkēde

 

Reti

 

sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

 

nieru darbības traucējumi,

sistēmas traucējumi

Retāk

 

hematūrija

 

 

niktūrija

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

 

erektīlā disfunkcija

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

 

reakcija injekcijas vietā (tai skaitā eritēma

reakcijas ievadīšanas

 

 

injekcijas vietā)

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

 

Biežums

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

vietā*

Bieži

 

sāpes krūtīs,

 

 

 

tūska,

 

 

 

pireksija1)

 

Retāk

 

iekaisums

 

 

 

 

Izmeklējumi*

Bieži

 

asinsreces un asiņošanas traucējumi (tai skaitā

 

 

 

pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna

 

 

 

laiks),

 

 

 

pozitīvs autoantivielu tests (tai skaitā antivielas

 

 

 

pret divpavedienu DNS),

 

 

 

paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

 

 

 

 

Traumas un saindēšanās

Bieži

 

dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

 

 

 

saistītas komplikācijas*

 

 

 

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā. ** tai skaitā atklātie pētījumu turpinājumi.

1) ietverot datus no spontānajiem ziņojumiem.

Hidradenitis suppurativa

Ar Humira (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem

Humira drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Humira drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar Humira katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem Humira drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9% ar Humira ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvo kontrolpreparātu. Reakciju dēļ injekcijas vietā zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētajos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas beigām turpināja Humira lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar Humira ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstētiem pacientiem.

Kontrolētajos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar Humira ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi Humira pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt, 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, Humira pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, Humira pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi.

Pivotālo Humira pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību, čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgus jaunveidojumus, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar Humira ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši Humira lietotājiem un

3,9 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar Humira

ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar Humira ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.

Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 gadījumi uz 1000 pacientgadiem un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.

Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Autoantivielas

Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar Humira ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvo kontrolpreparātu ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri,

24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar Humira ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.

Aknu un/vai žults izvades sistēmastraucējumi

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar Humira ārstēto pacientu un 1,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4 – 17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6 – 17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥ 3 x NAR 6,1% ar Humira ārstēto pacientu un 1,3% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar Humira pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.

Kontrolētajos III fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR radās 0,9% ar Humira ārstēto pacientu un 0,9% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

III fāzes pētījumos ar Humira pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas līdz pat 52 terapijas nedēļām efektivitāti un drošumu, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.

Kontrolētajos 3. fāzes pētījumos ar Humira ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 1,8% ar Humira ārstēto pacientu un 1,8% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Neviens AlAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 x NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar Humira pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.

Kontrolētajos pētījumos ar Humira ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam sākot no 4. nedēļas 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 0,3% ar Humira ārstēto pacientu un 0,6% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu.

Kontrolētajos pētījumos ar Humira ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar lietošanas laika mediānu 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi Humira un kontroles grupā, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 x NAR bija 2,4% ar Humira ārstēto pacientu un 2,4% ar kontrolpreparātu ārstēto pacienu.

Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem AlAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu – izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.

Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu

Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem, augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta ārstējot ar Humira un azatioprīnu/ 6- merkaptopurīnu kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04.

Darbības mehānisms

Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.

Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM–1, VCAM–1 un ICAM–1 ar IC50 0,1 – 0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc ārstēšanas ar Humira pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C–reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL–6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP–1 un MMP–3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc Humira ievadīšanas arī pazeminājās. Ar Humira ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.

Pēc ārstēšanās ar Humira pacientiem ar poliartikulāri juvenīli idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota arī šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Humira tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Humira efektivitāte un drošums tika vērtēta piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētajos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem. Humira 40 mg/0,4 ml izraisītas sāpes injekcijas vietā vērtēja divos randomizētos, ar aktīvu līdzekli kontrolētajos, vienpusēji maskētos divu posmu krusteniskajos pētījumos.

RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5 – 25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10 – 25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg Humira devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg Humira devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.

RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija

≥ 18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5 – 25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg Humira katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg Humira/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo

artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg Humira, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg Humira/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg Humira monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

RA pētījumos VI un VII vērtēja 60 pacientus ar vidēji smagu līdz smagu reimatoīdo artrītu, kuru vecums bija ≥ 18 gadi. Iesaistītie pacienti vai nu tobrīd lietoja Humira 40 mg/0,8 ml un cieta no vidējām sāpēm injekcijas vietā, kas atbilda vismaz 3 cm atzīmei (0–10 cm VAS), vai arī iepriekš nebija lietojuši bioloģiskās zāles un sāka lietot Humira 40 mg/0,8 ml. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienreizējas devas veidā saņemtu vai nu Humira 40 mg/0,8 ml, vai Humira 40 mg/0,4 ml, nākamajā reizē pēc tam lietojot otras zāles vienreizējas injekcijas veidā.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā V bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un V pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām – slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas. Primārais mērķa kritērijs RA pētījumos VI un VII bija sāpes injekcijas vietā tūlīt pēc injekcijas, vērtējot ar 0–10 cm VAS palīdzību.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar Humira ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 2. tabulā.

2. tabula.

ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētajos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

RA pētījums Ia**

RA pētījums IIa**

RA pētījums IIIa**

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

MTXc

n=63

n=110

n=113

MTXc

n=207

 

n=60

 

 

 

n=200

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

NZ

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

6 mēneši

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mēneši

NZ

NZ

NZ

N

4,5%

23,2%

aRA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un 52 nedēļām.

b40 mg Humira, ievadīti katru otro nedēļu.

cMTX = metotreksāts.

**p < 0,01, Humira, salīdzinot ar placebo.

RA pētījumos I – IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti Humira 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No

šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0%) bija

ACR 20 atbildes reakcija, 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija Humira plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p < 0,001).

RA pētījumos I - IV ar Humira ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 – 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar Humira un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un Humira monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 3. tabulu).

3. tabula.

ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes

MTX

Humira

Humira/MTX

p

p vērtība

b

p vērtība

c

reakcija

n=257

n=274

n=268

vērtībaa

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

 

0,043

 

104. nedēļa

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

 

0,140

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

 

0,317

 

104. nedēļa

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

 

0,162

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

52. nedēļa

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

 

0,656

 

104. nedēļa

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

 

0,864

 

ap vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

bp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

cp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu Humira pa 40 mg katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot Humira pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154

(90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto Humira/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO)< 2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma Humira monoterapiju. Kombinētā Humira/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p < 0,001) un Humira monoterapiju

(p < 0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga

(p = 0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti Humira monoterapijai vai kombinētajai Humira/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar Humira. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma Humira un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tās komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem Humira/metotreksāta pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 4. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no

207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

4. tabula.

Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-

p-vērtība

 

MTXa

40 mg katru otro

Humira/MTX

 

 

 

nedēļu

(Ticamības

 

 

 

 

intervālsb 95%)

 

Kopējais Sharp

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

skalas punktu skaits

 

 

 

 

Eroziju skalas

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

punktu skaits

 

 

 

 

LSS(JSN)d punktu

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

skaits

 

 

 

 

ametotreksāts.

b95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un Humira. cpamatots ar kategoriju analīzi.

dLocītavas spraugas sašaurināšanās.

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 5. tabulu).

5. tabula.

Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

 

 

 

 

n=257

n=274

n=268

p vērtībaa

p vērtībab

p vērtībac

 

(95%

(95%

(95%

 

ticamības

ticamības

ticamības

 

 

 

 

intervāls)

intervāls)

intervāls)

 

 

 

Kopējais

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Sharp skalas

 

 

 

 

 

 

punktu skaits

 

 

 

 

 

 

Eroziju

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

skalas punktu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

JSN punktu

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

skaits

 

 

 

 

 

 

ap vērtība iegūts no metotreksāta monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

bp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un Humira/metotreksāta kombinētas terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

cp vērtība iegūts no Humira monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤ 0,5), Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un Humira monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p < 0,002 un 44,5%, p < 0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, Humira monoterapijai un Humira/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Visos četros adekvātos un labi kontrolētajos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas Humira devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF 36) rezultāti par visām Humira devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus.

40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat 520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF 36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām Humira/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p < 0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un Humira monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Sāpes injekcijas vietā

Apkopojot datus par krusteniskajiem RA pētījumiem VI un VII novērota statistiski nozīmīga sāpju injekcijas vietā atšķirība starp Humira 40 mg/0,8 ml un Humira 40 mg/0,4 ml tūlīt pēc zāļu lietošanas (vidējā VAS vērtība 3,7 cm un 1,2 cm, skala 0–10 cm, P < 0,001). Tas atbilda sāpju injekcijas vietā samazinājuma mediānai par 84%.

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA-I

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās – ārstētie ar MTX (metotreksātu) vai kuri netika ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri netika ārstēti ar MTX, vai nu vispār nebija saņēmuši MTX, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤ 0,2 mg /kg/dienā vai maksimāli

10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m2 vai maksimāli 40 mg Humira katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 8. tabulā.

6. tabula

Pacientu sadalījums pēc vecuma un adalimumaba devas, kas saņemta OL LI fāzē

Vecuma grupa

Pacientu skaits sākumā n (%)

Minimālā, vidējā un maksimālā

 

 

 

deva

– 7 gadi

31 (18,1)

10, 20 un 25 mg

– 12 gadi

71 (41,5)

20, 25 un 40 mg

13 – 17 gadi

69 (40,4)

25, 40 un 40 mg

Pacienti, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu Humira 24 mg/m2 līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam.

Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥ 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli

≥ 3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥ 2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par > 30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

7. tabula

Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

 

Bez MTX

 

Fāze

 

 

 

 

OL-LI 16 nedēļas

 

 

 

 

Ped ACR 30 atbildes

94,1% (80/85)

 

74,4% (64/86)

 

reakcija (n/N)

 

 

 

 

 

Efektivitātes iznākumi

 

 

Dubultmaskēta,

Humira /MTX

Placebo / MTX

Humira

Placebo

32 nedēļas

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

 

 

 

 

 

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

pēc 32 nedēļāma (n/N)

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

>32 nedēļas

20 nedēļas

>32 nedēļas

14 nedēļas

slimības uzliesmojumam

 

 

 

 

aPediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā stipri pārsniedz reakcijas ar placebo ārstētiem pacientiem.

bp = 0,015.

cp = 0,031.

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 — sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar Humira un MTX kombināciju, salīdzinot tikai ar Humira terapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, Humira ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota – monoterapijā (skatīt 4.2 apakšpunktu).

pJIA-II

Humira drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā ar 32 bērniem (vecumā no 2-<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg Humira katru otro nedēļu 24 nedēļas, kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma Humira visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Humira lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 – 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (BSA) Humira maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m2 BSA Humira maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem Humira grupā, salīdzinot ar -11,6% ( mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta Humira grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (TJC), pietūkušu locītavu skaita (SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.

Aksiāls spondiloartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Humira 40 mg lietošanu katru otro nedēļu vērtēja 393 pacientiem divos randomizētos, 24 nedēļu, dubultaklos, placebo kontrolētajos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija aktīvs ankilozējošais spondilīts (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes rādītājs [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] visās grupās bija 6,3) un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz standarta terapiju. 79 (20,1%) pacienti tika vienlaikus ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 37 (9,4%) pacienti ar glikokortikoīdiem. Pēc maskētā perioda bija atklātais periods, kad pacienti saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu subkutāni vēl 28 nedēļas. Subjekti (n = 215, 54,7%), kuri 12., 16. vai 20. nedēļā nesasniedza ASAS 20, saņēma agrīnas izstāšanās nemaskētu adalimumabu, 40 mg, katru otro nedēļu subkutāni un pēc tam tika ārstēti kā tādi, kuriem dubultaklajās statistikas analīzēs nav atbildes reakcijas.

Lielāka AS pētījuma I ar 315 pacientiem rezultāti parādīja statistiski ticamu ankilozējošā spondilīta pazīmju un simptomu mazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar placebo. Pirmo reizi nozīmīgu atbildes reakciju novēroja 2. nedēļā, un tā saglabājās 24 nedēļas (8. tabula).

8. tabula

Efektivitātes atbildes reakcijas placebo kontrolētā AS pētījumā – I pētījumā Pazīmju un simptomu mazināšanās

Atbildes reakcija

Placebo

Humira

 

N=107

N=208

ASASa 20

 

 

2. nedēļa

16%

42%***

12. nedēļa

21%

58%***

24. nedēļa

19%

51%***

ASAS 50

 

 

2. nedēļa

3%

16%***

12. nedēļa

10%

38%***

24. nedēļa

11%

35%***

 

 

ASAS 70

 

 

2. nedēļa

0%

7%**

12. nedēļa

5%

23%***

24. nedēļa

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

2. nedēļa

4%

20%***

12. nedēļa

16%

45%***

24. nedēļa

15%

42%***

***,** Statistiski ticami, pie p < 0,001, < 0,01, visiem salīdzinājumiem starp Humira un placebo 2., 12. un 24. nedēļā.

aNovērtējums ankilozējošā spondilīta gadījumā.

bBath Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss.

Ar Humira ārstētajiem pacientiem 12. nedēļā bija statistiski ticami labāka uzlabošanās, kas saglabājās līdz 24. nedēļai gan pēc SF36, gan Ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes aptaujas (ASQoL).

Līdzīgas tendences (visas nebija statistiski ticamas) novēroja mazākā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā AS pētījumā II 82 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Humira lietošanu pa 40 mg reizi divās nedēļās vērtēja vienā randomizētā, 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 185 pacientiem ar aktīvu, radiogrāfiski nepierādītu aksiālu spondiloartrītu (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bija 6,4 pacientiem, kurus ārstēja ar Humira, un 6,5 tiem, kas

saņēma placebo), kam bija bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz ≥ 1 NPL vai to nepanesība vai kontrindikācijas.

Sākotnēji 33 (18%) pacienti vienlaicīgi tika ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 146 (79%) pacienti - ar NPL. Dubultmaskētam periodam sekoja atklāts periods, kura laikā pacienti subkutāni vēl pat 144 nedēļas saņēma 40 mg Humira reizi divās nedēļās. Rezultāti 12. nedēļā liecināja par aktīva radiogrāfiski nepierādīta aksiāla spondiloartrīta pazīmju un simptomu statistiski nozīmīgu mazināšanos pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar placebo (9. tabula).

9. tabula

Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā pētījumā Axial SpA Study

Dubultmaskēts

Placebo

Humira

Atbildes reakcija 12. nedēļā

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

 

 

 

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS daļēja remisija

5%

16%***

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktīva slimība

4%

24%***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI krusta kaula un zarnkaula

-0,6

-3,2**

locītavasd,i

 

 

SPARCC MRI mugurkaulsd,j

-0,2

-1,8**

a ASAS = vērtējums saskaņā ar Starptautiskās spondiloartrīta biedrības kritērijiem.

bBath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss.

cAnkilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala.

dvidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli.

en=91 placebo un n=87 Humira.

faugstas jutības C-reaktīvais proteīns (mg/l).

gn=73 placebo un n=70 Humira.

hKanādas spondiloartrīta izpētes konsorcijs.

in=84 placebo un Humira.

jn=82 placebo un n=85 Humira.

***, **, * Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p < 0,001, < 0,01 un < 0,05 visos Humira un placebo salīdzinājumos.

Nemaskētā pagarinājumā pazīmju un simptomu uzlabojums, lietojot Humira terapiju, saglabājās līdz 156. nedēļai.

Iekaisuma inhibīcija

Ar Humira ārstētajiem pacientiem saglabājās būtisks iekaisuma pazīmju uzlabojums, ko noteica ar hs- CRP un MRI, gan krusta kaula un zarnkaula locītavās, gan mugurkaulā attiecīgi līdz 156. un

104. nedēļai. Hs-CRP dati 156. nedēļā bija pieejami 97 pacientiem, un vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija -3,3.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte un fiziskā aktivitāte tika vērtēta, izmantojot HAQ-S un SF-36 aptaujas anketas. Salīdzinot ar placebo, Humira nodrošināja statistiski nozīmīgi lielāku HAQ-S kopējā punktu skaita un SF-36 fizikālās komponentes punktu skaita (PCS) uzlabošanos no sakotnējā līmeņa līdz 12. nedēļai. Ar veselību saistītais dzīves kvalitātes un fizisko funkciju uzlabojums saglabājās nemaskētajā pagarinājumā līdz 156. nedēļai.

Psoriātiskais artrīts

Divos placebo kontrolētajos pētījumos – PsA pētījumā I un II– Humira pa 40 mg katru otro nedēļu tika pētīts pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu psoriātisko artrītu. PsA pētījumā I, kas ilga

24 nedēļas, tika ārstēti 313 pieauguši pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, un aptuveni 50% no viņiem lietoja metotreksātu. PsA pētījumā II, kas ilga 12 nedēļas, tika ārstēti 100 pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz

SMPLR terapiju. Pēc abu pētījumu pabeigšanas 383 pacienti tika iesaistīti atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 40 mg Humira tika ievadīti katru otro nedēļu.

Nelielā pētītā pacientu skaita dēļ nav pietiekamas pieredzes par Humira efektivitāti pacientiem ar ankilozējošajam spondilītam līdzīgu psoriātisko artropātiju.

10. tabula.

ACR atbildes reakcija ar placebo kontrolētajos psoriātiskā artrīta pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

 

PsA pētījums I

PsA pētījums II

Atbildes reakcija

Placebo

Humira

Placebo

Humira

N=162

N=151

N=49

N=51

 

ACR 20

 

 

 

 

12. nedēļa

14%

58%***

16%

39%*

24. nedēļa

15%

57%***

N/A

N/A

ACR 50

 

 

 

 

12. nedēļa

4%

36%***

2%

25%***

24. nedēļa

6%

39%***

N/A

N/A

ACR 70

 

 

 

 

12. nedēļa

1%

20%***

0%

14%*

24. nedēļa

1%

23%***

N/A

N/A

***p < 0,001 visiem Humira un placebo salīdzinājumiem.

* p < 0,05 visiem Humira un placebo salīdzinājumiem.

N/A nav piemērojams.

ACR atbildes reakcija PsA pētījumā I gan ar vienlaicīgu metotreksāta terapiju, gan bez tās bija līdzīga. ACR atbildes reakcija atvērta pētījuma pagarinājumā saglabājās līdz 136 nedēļām.

Psoriātiskā artrīta pētījumā tika vērtētas radiogrāfiskās izmaiņas. Roku, plaukstas locītavu un pēdu radiogrāfiskie attēli tika iegūti sākumā un 24. nedēļā dubultmaskētā perioda laikā, kad pacienti lietoja Humira vai placebo, un 48. nedēļā, kad visi pacienti atklāti saņēma Humira. Tika izmantota modificēta Kopējā Sharp skala (mTSS - modified Total Sharp Score), kurā iekļautas distālās starpfalangu locītavas (t. i., nav identiska TSS, ko izmanto reimatoīdā artrīta gadījumā).

Ārstēšana ar Humira, salīdzinot ar ārstēšanu ar placebo, mazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas izteikts kā mTSS (vidējā + SN) pārmaiņas 0,8 + 2,5 placebo grupā (24. nedēļā), salīdzinot ar 0,0 + 1,9 (p<0,001) Humira grupā (48. nedēļā).

84% ar Humira ārstētiem subjektiem, kuriem radiogrāfiski nekonstatēja progresēšanu, no terapijas uzsākšanas līdz 48. nedēļai (n=102), neuzrādīja radiogrāfisku progresiju arī 144. terapijas nedēļā.

Ar Humira ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski ticamu fiziskās funkcijas uzlabošanos no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc HAQ un Saīsinātas formas veselības novērtējuma (SF 36). Fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās atklātā pētījuma pagarinājumā līdz 136 nedēļām.

Psoriāze

Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥ 10% BSA iesaiste un Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and

Severity Index - PASI) ≥ 12 vai ≥ 10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Humira lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļveida psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).

Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai Humira 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka

B periodu un atklāti saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg Humira saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais Ārsta vispārējā novērtējuma (ĀVN) punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).

Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja Humira lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg Humira devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu Humira un MTX pēc 16. terapijas nedēļas.

Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).

Pacienti, kuri piedalījās visos II un III fāzes psoriāzes pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā Humira tika nozīmēta papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 11. un 12. tabulu).

11. tabula.

Ps pētījums I (REVEAL) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

Placebo

Humira 40 mg kon

 

N=398

N=814

 

n (%)

n (%)

PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, tika aprēķināts kā pēc centra pielāgotais skaits

b p<0,001, Humira, salīdzinot ar placebo

12. tabula

Ps pētījums II (CHAMPION)

Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg kon

 

N=53

N=110

N=108

 

n (%)

n (%)

n (%)

PASI 75

(18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

(1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

ĀVN:

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

tīrais/minimālais

a p<0,001 Humira, salīdzinot ar placebo

b p<0,001 Humira, salīdzinot ar metotreksātu c p<0,01 Humira, salīdzinot ar placebo

d p<0,05 Humira, salīdzinot ar metotreksātu

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot Humira, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt Humira terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt Humira atklātos pētījuma pagarinājumos. Šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kas izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ, vai, kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 69,6% un 55,7%.

Atklātos pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā

kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam („vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas, kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam bija „skaidras” vai „minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN, neatkarīgi no tā vai viņiem bija vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu (attiecīgi, pacienti, kuriem bija recidīvs vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107]). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atklātā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50% (26,4%) (92/349) un 37,8% (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļveida psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg Humira devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā, statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma Humira, sasniedza ĀVN atbildes reakciju „tīra” vai „gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P = 0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta Humira efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg Humira sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar Humira vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 13. tabulu). Humira lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

13. tabula

Ps pētījuma IV efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

 

Ar placebo

Ar placebo

Nemaskēts

 

kontrolgrupu

kontrolgrupu

 

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg katru 2. ned.

 

 

katru

 

katru

N=80

 

 

2. ned.

 

2. ned.

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Procentuālā kopējā roku

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

 

 

 

 

 

a p<0,001, Humira, salīdzinot ar placebo

Ar Humira ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts ĀVN, ≥ 4 vai > 20% BSA iesaiste vai > 10% BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai PASI ≥ 20 vai ≥ 10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma Humira 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1 – 0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti Humira 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

14. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg katru 2. ned.

PASI 75b

N=37

N=38

12 (32,4%)

22 (57,9%)

ĀVN: tīrais/minimālais

15 (40,5%)

23 (60,5%)

aMTX = metotreksāts

bP=0,027, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

cP=0,083, Humira 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t.i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atklātajā daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Hidradenitis suppurativa

Humira lietošanas drošuma un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontraindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai Humira ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai Humira 40 mg katru nedēļu, Humira 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomazēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt Humira 40 mg katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai Humira ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3 % no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma Humira A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz

35. nedēļai Humira 40 mg katru nedēļu, Humira 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomazēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā Humira 40 mg tika lietota katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbilde

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem iesaistoties pētījumā sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar Humira sasniedz HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 15. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

15. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

 

HS Study I

HS Study II

 

 

Humira 40 mg

 

Humira 40 mg

 

Placebo

katru nedēļu

Placebo

katru nedēļu

Hidradenitis Suppurativa

N = 154

N = 153

N=163

N=163

klīnisko atbildi (HiSCR)a

40 (26,0%)

64 (41,8%) *

45 (27,6%)

96 (58,9%) ***

 

 

 

 

 

≥30% Ādas sāpju

N = 109

N = 122

N=111

N=105

samazināšanāsb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%) ***

 

* P < 0,05, ***P < 0,001, Humira, salīdzinot ar placebo.

a

Starp visiem radomizētiem pacientiem.

b

Starp patientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa nvērtējumu ≥ 3, izmantojot Skaitliskā

 

 

novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = vissāpīgākās ādas sāpes, kādas var vien

 

iedomāties

Ārstēšana ar Humira 40 mg katru nedēļu, nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja Humira, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abcess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Pēc 12 nedēļām salīdzinot ar sākuma stāvokli tika novērots lielāks uzlabojums ar ādas veselības stāvokļa saistītās dzīves kvalitātes, mērot to pēc ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indekss (Dermatology Life Quality Index (DLQI); pētījumos HS-I un HS-II) salīdzinot ar placebo grupu, globālo pacientu apmierinātību ar medikamentu ārstēšanu izmantojot Anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fizisko veselību, izmantojot fizikālās komponentes punktu skaita rādītājus SF-36 (pētījums HS-I).

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz Humira 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 36 nedēļām bija augstāks pacientiem, kuri turpināja lietot Humira katru nedēļu salīdzinot ar tiem kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai, vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 16. tabulā).

16. tabula Pacientu īpasvars a, kas sasniedza HiSCRb pēc 24 un 36 nedēļām un pēc

ārstēšanas izmaiņām 12. Nedēļā no Humira katru nedēļu

 

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

 

(pārtraukta

 

 

ārstēšana)

katru otro nedēļu

katru nedēļu

 

 

N = 73

N = 70

N = 70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu

 

ar Humira 40 mg katru nedēļu.

 

 

b

Pacientiem, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes

 

reakcijas zudums vai bez uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika

 

uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas

 

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz Humira 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3 %, 96. nedēļā tas bija 65,1 %. Ilgstošas (96 nedēļas ilgas) Humira 40 mg reizi nedēļā terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar Humiru tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar Humira 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtaukšanas (56,0%).

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, tiek paredzēta, ņemot vērā pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī ticamību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteikto devu – 40 mg reizi nedēļā. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS pacientu populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Humira lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētajos pētījumos tika vērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI) ≥ 220 un ≤ 450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā CDAI < 150) tika vērtēta divos pētījumos – CD pētījumā I (CLASSIC I) un CD pētījumā II (GAIN). CD pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg

2. nedēļā. CD pētījumā II 325 pacienti, kuri bija izzudusi atbildes reakcija vai kuriem bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta CD pētījumā III (CHARM). CD pētījumā III854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo, un kopējais pētījuma ilgums bija 56 nedēļas. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (CDAI samazināšanās ≥ 70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

CD pētījumā I un CD pētījumā II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 17. tabulā.

17. tabula.

Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

CD pētījums I: Infliksimabu

CD pētījums II: Infliksimabu

 

iepriekš nesaņēmuši pacienti

iepriekš saņēmuši pacienti

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N=75

N=76

 

N=159

4. nedēļa

 

 

 

 

 

Klīniska remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniska atbildes

24%

37%

49%**

25%

38%**

reakcija (CR-100)

 

 

 

 

 

Visas p vērtības attiecas uz sapārotiem procentuālā īpatsvara salīdzinājumiem Humira un placebo.

*p < 0,001.

**p < 0,01.

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

CD pētījumā III 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija saņēmuši citu TNF-antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 18. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

18. tabula.

Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

Placebo

40 mg Humira

40 mg Humira

 

 

katru otro nedēļu

katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

17%

40%*

47%*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

27%

52%*

52%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

56. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniska remisija

12%

36%*

41%*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

17%

41%*

48%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

>=90 dienasa

 

 

 

*p < 0,001 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem

**p < 0,02 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem

a

No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji

 

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% Humira balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt apakšpunktu 4.2).

117/276 pacienti no CD pētījuma I un 272/777 pacienti no CD pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta, attiecīgi, 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

CD pētījumā I un CD pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt Humira 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā iekaisīgās zarnu slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, kā arī tā tika novērota 26. un 56. nedēļā CD pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Krona slimība bērniem

Humira tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (< 40 kg vai ≥ 40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 – 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits > 30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visas pētāmās personas saņēma atklātu indukcijas terapiju devā, kas bija atkarīga no ķermeņa masas pētījuma sākumā: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā pētāmajām personām ar ķermeņa masu ≥ 40 kg un attiecīgi 80 mg un 40 mg pētāmajām personām ar ķermeņa masu < 40 kg.

Ceturtajā nedēļā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1 : 1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 19. tabulā.

19. tabula

Balstterapijas shēma

Pacienta

Maza deva

Standarta deva

ķermeņa

 

 

masa

 

 

< 40 kg

10 mg reizi 2 ned.

20 mg reizi 2 ned.

≥ 40 kg

20 mg reizi 2 ned.

40 mg reizi 2 ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤ 10.

Klīniskas remisijas un klīniskas atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums parādīts 20. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 21. tabulā.

20. tabula

Pediatriskais KS pētījums

PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

 

Standarta deva

Maza deva

P vērtība*

 

40/20 mg reizi 2

20/10 mg reizi 2

 

 

ned.

ned.

 

 

N = 93

N = 95

 

26. nedēļa

 

 

 

Klīniska remisija

38,7%

28,4%

0,075

Klīniska atbildes

59,1%

48,4%

0,073

reakcija

 

 

 

52. nedēļa

 

 

 

Klīniska remisija

33,3%

23,2%

0,100

Klīniska atbildes

41,9%

28,4%

0,038

reakcija

 

 

 

*salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu

21. tabula

Pediatriskais KS pētījums

Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un fistulas remisija

 

Standarta deva

Maza deva

P vērtība1

 

40/20 mg reizi 2

20/10 mg reizi 2

 

 

ned.

ned.

 

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N= 33

N=38

 

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

 

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulas remisija3

N=15

N=21

 

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1salīdzināta p vērtība standarta devai pret mazu devu.

2Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju.

3definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs vēlāk.

Abās ārstēšanas grupās līdz 26. un 52. nedēļai novēroja statistiski nozīmīgu ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājumu (uzlabošanos), salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n = 100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes

indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Čūlainais kolīts

Humira multidevas lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebokontrolētā pētījumā (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopsijas apakšrezultāts 2 līdz 3), kurā piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu līdz smagu čūlaino kolītu.

UC-I pētījumā 390 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg Humira 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai 80 mg Humira 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Pēc 2. nedēļas abu grupu pacienti saņēma pa 40 mg katru otro nedēļu. Klīniskā remisija (definētā kā Meijo indekss ≤ 2 apakšrezultāts > 1) tika vērtēta 8. nedēļā.

UC-II pētījumā 248 pacienti saņēma 160 mg Humira 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, un 246 pacienti saņēma placebo. Klīniskie rezultāti remisijas indukcijai tika vērtēti 8. nedēļā un remisijas saglabāšanās tika vērtēta 52. nedēļā.

Pacienti, kuri inducēti ar160/80 mg Humira, klīnisku remisiju sasniedza 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo satistiski nozīmīgi lielākos procentos UC-I pētījumā (18%, salīdzinot ar 9%, attiecīgi, p=0,031) un UC-II pētījumā (17%, salīdzinot ar 9% attiecīgi, p=019). UC-II pētījumā, starp tiem, kuri ārstēti ar Humira 8. nedēļā bija remisijā, 52. nedēļā remisijā bija 21/41 (51%).

Rezultāti no vispārējās UC-II pētījuma populācijas parādīti 22. tabulā.

22. tabula

Klīniskā atbilde, remisija un gļotādas atveseļošanās UC-II pētījumā

(Procentuāls indivīdu daudzums)

 

Placebo

Humira 40 mg katru otro

 

 

nedēļu

52. nedēļa

N=246

N=248

Klīniskā atbilde

18%

30%*

Klīniska remisija

9%

17%*

Gļotādas atveseļošanās

15%

25%*

Remisija bez steroīdiem ≥ 90

6%

13% *

dienasa

(N=140)

(N=150)

8. nedēļa un 52. nedēļa

 

 

Ilgstoša klīniskā atbilde

12%

24%**

Ilgstoša klīniska remisija

4%

8%*

Ilgstoša gļotādas

11%

19%*

atveseļošanās

 

 

Klīniskā remisija ir Meijo indekss ≤ 2 bez apakšrezultāta > 1.

Klīniskā atbilde ir sākotnējā Meijo indeksa samazinājums ≥3 punktiem un ≥30%, rektālās asiņošanas apakšrezultāta [RBS] samazinājums ≥1vai absolūtais RBS ir 0 vai 1.

*p < 0,05 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

**p < 0,001 Humira, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

a

No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji.

No tiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 8. nedēļā, 47% bija atbildes reakcija, 29% bija remisija, 41% bija gļotādas atveseļošanās un 52. nedēļā 20% bija remisijā bez steroīdiem ≥ 90 dienas.

Aptuveni 40% no UC-II pētījuma pacientiem pirms tam bija neveiksmīga anti-TNF terapija ar infliksimabu. Adalimumaba iedarbība šiem pacientiem bija samazināta salīdzinot ar anti-TNF iepriekš nelietojušiem pacientiem. Starp šiem pacientiem, kuriem bija neveiksmīga iepriekšējā anti-TNF terapija, 52. nedēļā remisiju sasniedza 3% no placebo un 10% ar adalimumabu ārstētie.

Pacienti no pētījumiem UC-I un UC-II bija iespēja iesaistīties atklātā ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (UC-III). Ņemot vērā daļēju Meijo indeksu, pēc 3 gadu adalimumaba terapijas, 75% (301/402) joprojām bija klīniska remisija.

Hospitalizāciju skaits

Pētījumu UC-I un UC-II 52 nedēļu laikā ar adalimumabu ārstētai grupai tika novērots mazāks visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju un ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits salīdzinājumā ar placebo grupu. Ar visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju skaits adalimumaba terapijas grupā bija 0,18 uz vienu pacientgadu salīdzinājumā ar 0,26 pacientgadiem placebo grupā, un attiecīgi ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits bija 0,12 pacientgadi, salīdzinot ar 0,22 pacientgadiem.

Dzīves kvalitāte

Pētījumā UC-II, adalimumaba terapijas rezultātā uzlabojās iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (IBDQ) punktu skaits.

Uveīts

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos placebo kontrolētajos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts Humira drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai Humira 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas – Humira 40 mg ik pēc divām nedēļām. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10 - 60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga pamatterapija ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10 - 35 mg/dienā) ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz terapijas neveiksmei”. Terapijas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neveiksmes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 23. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu Humira ietekmi attiecībā uz terapijas neveiksmi, salīdzinot ar placebo (skatīt 1. attēlu).

23. tabula

Laiks līdz terapijas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze

N

Neveiksme

Mediānas laiks

RAa

TI 95%

P vērtība

Terapija

 

N (%)

līdz neveiksmei

 

RAa

b

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

Laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

 

 

Primārā analīze (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumabs

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Laiks līdz terapijas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

 

 

Primārā analīze (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumabs

45 (39,1)

NNc

0,57

0,39, 0,84

0,004

 

 

 

 

 

 

Piezīme: laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II), tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ nekā terapijas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā.

cadalimumaba un placebo RA no proporcionālas riska regresijas, kur ārstēšana ir faktors.

ddivpusēja p vērtība no log rank testa.

eNN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas apkopo laiku līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

TERAPIJAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

 

 

LAIKS (MĒNEŠI)

 

Pētījums UV I

Terapija

Placebo

Adalimumabs

TERAPIJAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

 

 

LAIKS (MĒNEŠI)

 

Pētījums UV II

Terapija

Placebo

Adalimumabs

Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = HUMIRA (notikumu skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I statistiski ticamu atšķirību par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo, novēroja katrai terapijas neveiksmes sastāvdaļai. Pētījumā UV II statistiski ticamu atšķirību novēroja vienīgi redzes asumam, citi sastāvaļu rādītāji skaitliski bija labāki adalimumaba grupā.

Dzīves kvalitāte

Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmanotojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšgrupu Humira bija skaitliski labāki rezultāti, taču statistiski ticamas atšķirības novēroja vispārējās redzes, sāpju acīs, redzes tuvumā, psihiskās

veselības un kopējā punktu skaita apakšgrupās pētījumā UV I un vispārējās redzes un psihiskās veselības apakšgrupās pētījumā UV II. Ar redzi saistīta ietekme Humira grupā nebija skaitliski pārāka krāsu redzes apakšgrupā pētījumā UV I un krāsu redzes, perifēriskās redzes un redzes tuvumā apakšgrupās pētījumā UV II.

Imūngenitāte

Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pacientiem, kuri piedalījās I, II un III reimatoīdā artrīta pētījumā, antivielas pret adalimumabu tika noteiktas dažādos brīžos 6 līdz 12 mēnešu laikā. Pamatpētījumos antivielas pret adalimumabu konstatēja 5,5% (58/1053) pacientu), kurus ārstēja ar adalimumabu, un — salīdzinājumam — 0,5% (2/370) pacientu, kuri saņēma placebo. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, šis biežuma rādītājs bija 12,4%, salīdzinot ar 0,6%, kad adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kuri bija 4 – 17 gadus veci, antivielas pret adalimumabu tika atklātas 15,8% (27/171) pacientu, kas tika ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus netika lietots metotreksāts, sastopamība bija 25,6% (22/86), salīdzinot ar 5,9% (5/85), ja adalimumabs tika lietots papildus metotreksātam.

Pacientiem, kuriem bija ar entezītu saistīts artrīts, antivielas pret adalimumabu atklāja 10,9% (5/46) pacientu, kurus ārstēja ar adalimumabu. Pacientiem, kuriem vienlaikus nelietoja metotreksātu, sastopamības biežums bija 13,6% (3/22), salīdzinot ar 8,3% (2/24), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Pacientiem ar psoriātisko artrītu antivielas pret adalimumabu tika atklātas 38/376 subjektiem (10%), kas ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 13,5% (24/178 subjekti), salīdzinot ar 7% (14 no 198 subjektiem), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Pacientiem ar ankilozējošo spondilītu anti-adalimumaba antivielas tika atklātas 17/204 subjektiem (8,3%), kas ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 16/185 (8,6%), salīdzinot ar 1/19 (5,3%), kad adalimumabu lietoja papildus metotreksātam.

Anti-adalimumaba antivielas tika konstatētas 7/269 pacientiem ar Krona slimību (2,6%), un 19/478 pacientiem ar čūlaino kolītu (3,9%).

Pacientiem ar psoriāzi anti-adalimumaba antivielas tika atklātas 77/920 pacientiem (8,4%), kuri tika ārstēti ar adalimumaba monoterapiju.

Pieaugušajiem perēkļainās psoriāzes pacientiem, kuri saņem ilgtermiņa adalimumaba monoterapiju un, kuri piedalījās lietošanas pārtraukšanas un atkārtotas terapijas pētījumā, adalimumaba antivielu līmenis pēc atkārtotas terapijas (11 no 482 cilvēkiem, 2,3%) bija līdzīgs tam līmenim, kāds novērots pirms terapijas pārtraukšanas (11 no 590 cilvēkiem, 1,9%).

Pacientiem ar pediatrisko psoriāzi antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 5/38 subjektiem

(13%), kuru ārstēšanai tika izmantota 0,8 mg/kg adalimumaba monoterapija.

Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa, antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 10/99 subjektiem (10,1%), kurus ārstēja ar adalimumabu.

Adalimumabu saņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību, adalimumaba antivielu rašanās sastopamība bija 3,3%.

Antiadalimumaba antivielas konstatēja 4,8% (12/249) neinfekciozā uveīta pacientu, kas tika ārstēti ar adalimumabu.

Imūngenitātes analīzes ir specifiskas zālēm, tāpēc antivielu veidošanās daudzumu nevar salīdzināt ar citu zāļu analīzēm.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Humira vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainā kolīta un neinfekciozā uveīta gadījumā, informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz

15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31 – 96% no koncentrācijas serumā.

Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 g/ml (bez

vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8 – 9 g/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4-17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ± 5,6 µg/ml (102%CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu < 15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m2 vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.

Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6 – 17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 μg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8

± 4,3 μg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 g/ml.

Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 μg/ml (79% CV).

Pieaugušiem pacientiem ar hidradenitis suppurativa, ar Humira devu 160 mg 0. nedēļā, un pēc tam

2. nedēļā 80 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā tika sasniegta aptuveni 7 līdz 8μg/ml pēc 2. un 4. nedēļas. Līdzsvara koncentrācija serumā pēc 12. nedēļas līdz 36. nedēļai bija aptuveni 8 līdz 10 μg/ml, saņemot ārstēšanu ar adalimumabu pa 40 mg katru nedēļu.

Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika paredzēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, kas pamatota ar farmakokinētikas datiem citām indikācijām (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteikto devu – 40 mg reizi nedēļā.

Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 40 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni

5,5 g/ml. Ievadot 160 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg Humira,

minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 g/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu, konstatētais vidējais

līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 g/ml.

Bērnu vecuma pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas 40 kg atskaites punkta. Ceturtajā nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu standarta devu (40/20 mg reizi 2 ned.), vai mazu devu (20/10 mg reizi 2 ned.), balstterapijas grupās atkarībā no ķermeņa masas. Ceturtajā nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā

bija 15,7±6,6 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 g/ml pacientiem ar ķermeņa masu < 40 kg (80/40 mg).

Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā

koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 g/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 g/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kam deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija

15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg katru nedēļu).

Pacientiem ar čūlaino kolītu, ievadot 160 mg Humira piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg Humira, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni

12 g/ml. Pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg Humira katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 8 g/ml.

Pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8-10

g/ml.

Eliminācija

Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Humira nav pētīta pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiskā ietekme uz embriofetālo attīstību/perinatālo attīstību pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9 – 17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ, šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.

Atsevišķu Humira pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt līdz 14 dienām, nepārsniedzot maksimālo 25°C temperatūru. Šļirce vai pildspalvveida pilnšļirce jāsargā no gaismas un jāiznīcina, ja netiek izlietota 14 dienu laikā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē (I tipa stikls) ar plunžera aizbāzni (brombutila gumija) un adata ar adatas aizsargvāciņu (termoplastikas elastomēru).

Iepakojumi:

1 pilnšļirce (0,4 ml sterila šķīduma) un 1 spirta salvete blisterī.

2 pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

4 pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

6 pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Humira 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida injektorā, kas satur lietošanai pacientam paredzētu pilnšļirci. Pildspalvveida injektorā ievietotā šļirce gatavota no I tipa stikla ar plunžera aizbāzni (brombutila gumija) un adatu ar adatas aizsargvāciņu (termoplastikas elastomēru.

Iepakojumi:

1 pildspalvveida pilnšļirce (0,4 ml sterila šķīduma) un 2 spirta salvetes blisterī.

2 pildspalvveida pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

4 pildspalvveida pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

6 pildspalvveida pilnšļirces (0,4 ml sterila šķīduma), katra ar 1 spirta salveti, blisterī.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Humira nesatur konservantus. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/03/256/012

EU/1/03/256/013

EU/1/03/256/014

EU/1/03/256/015

Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/03/256/016

EU/1/03/256/017

EU/1/03/256/018

EU/1/03/256/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2003. gada 8. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 8. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Humira 80 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Humira 80 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Humira 80 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katrā 0,8 ml vienas devas pilnšļircē ir 80 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Humira 80 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katrā 0,8 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 80 mg adalimumaba (Adalimumabum).

Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas ekspresēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Psoriāze

Humira ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Humira ir indicēts vidēji smagas līdz smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.

Krona slimība bērniem

Humira indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.

Čūlainais kolīts

Humira ir indicēts vidēji smaga līdz smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kam bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kas šādu terapiju nepanes vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.

Uveīts

Humira indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdi vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Humira jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēta Humira. Pirms Humira ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Humira ārstētiem pacientiem jāizsniedz īpaša brīdinājuma kartīte.

Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Humira.

Ārstēšanas laikā ar Humira jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.

Devas

Psoriāze

Ieteicamā Humira sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas lieto 40 mg subkutāni katru otro nedēļu. Uzturošās devas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc dozēšanas biežuma palielināšanas ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē Humira terapijas turpināšanas katru nedēļu ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta ar dozēšanas biežuma palielināšanu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.

Hidradenitis suppurativa

Ieteicamā Humira dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir sākotnēji 160 mg 1. dienā (ievadītas divu 80 mg injekciju veidā vienā dienā vai vienas 80 mg injekcijas veidā dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk 15. dienā. Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu. Ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt antibiotiku lietošanu, ja tas ir nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira ir ieteicama katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumi, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ārstēšana tiek pārtraukta, Humira 40 mg katru nedēļu var tikt atkal atsākta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Krona slimība

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu, aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (ievadot divu 80 mg injekciju veidā vienā dienā vai vienas 80 mg injekcijas veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.

Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Humira lietošanu un slimības pazīmes un simptomi atjaunojas, Humira var ievadīt arī atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Čūlainais kolīts

Ieteicamā Humira sākotnējās dozēšanas shēma mēreni līdz izteikta čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (ievadot divu 80 mg injekciju veidā vienā dienā vai vienas 80 mg injekcijas veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā. Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, var būt noderīga dozēšanas biežuma palielināšana līdz 40 mg Humira katru nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2-8 ārstēšanas nedēļās. Ārstēšanās ar Humira nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērojama atbildes reakcija.

Uveīts

Ieteicamā Humira sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira

40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē. Pieredze par ārstēšanas uzsākšanu ar Humira monoterapiju ir ierobežota. Terapiju ar Humira var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaicīgi lietoto kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Humira terapijas uzsākšanas.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā Humira nav pētīta. Ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pediatriskā populācija

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Humira klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Humira devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Humira deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Humira, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt biežāku devas ievadīšanu – 40 mg katru nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Humira var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Humira pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli ārīgai lietošanai.

Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.

Ja ārstēšana pārtraukta, Humira lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Humira nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Krona slimība bērniem

Pediatriskie pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu < 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 40 mg 0. nedēļā un pēc tam 20 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 80 mg 0. nedēļā, 40 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks. Pieejams Humira 40 mg šķīdums

injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 20 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg Humira katru nedēļu. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām lietošanai bērniem (flakonā).

Pediatriski pacienti ar Krona slimību un ķermeņa masu ≥ 40 kg

Ieteicamā Humira indukcijas devu shēma pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (ievadot divu 80 mg injekciju veidā vienā dienā vai vienas 80 mg injekcijas veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā, ņemot vērā, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.

Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu subkutānas injekcijas veidā. Dažiem pacientiem, kuriem vērojama nepietiekama atbildes reakcija, varētu būt lietderīgi palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 40 mg Humira katru nedēļu. Balstdevas ievadīšanai pieejams Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai pildspalvveida pilnšļircē.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Humira drošums un efektivitāte noskaidrota 4-17 gadus veciem bērniem perēkļainās psoriāzes gadījumā. Ieteiktā Humira deva ir maksimāli 40 mg vienā devā. Pieejams Humira 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām lietošanai bērniem (flakonā), Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē un/vai Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Čūlainais kolīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 4-17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Uveīts bērniem

Humira drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 17 gadiem līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Humira lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.

Infekcijas

Pacienti, kuri lieto TNF antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Humira, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.

Ārstēšanu ar Humira nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Humira terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).

Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Humira attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Humira lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Humira lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.

Nopietnas infekcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši Humira, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.

Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.

Tuberkuloze

Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma Humira. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē pacienta brīdinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.

Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Humira terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.

Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Humira lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.

Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar Humira, bija reaktivētas tuberkulozes gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Humira tuberkuloze atkārtojās.

Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Humira vai pēc tās rodas par tuberkulozes infekciju liecinošas pazīmes/simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).

Citas oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri saņem Humira, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF- antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.

Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.

B hepatīta reaktivācija

B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp Humira ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas

pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Humira, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Humira lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.

Neiroloģiski traucējumi

TNF-antagonistu, tostarp Humira, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Humira lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Humira lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Humira lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.

Alerģiskas reakcijas

Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar Humira lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc Humira lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Imūnsupresija

Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar Humira, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi

Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma

TNF-antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF- antagonistiem (terapijas uzsākšana