Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Zāļu apraksts - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsHycamtin
ATĶ kodsL01XX17
Vielatopotecan
RažotājsNovartis Europharm Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

HYCAMTIN 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 1 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā) (Topotecan) ar 10% virstilpumu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Gaiši dzeltens līdz zaļgans pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastātisku olnīcu vēzi, ja pirmās rindas terapija (pamatterapija) vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms lietošanas topotekāns jāizšķīdina un pēc tam jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt1,5 x 109/l, trombocītu skaitam 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav 1 x 109/l, trombocītu skaits 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kam ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m 2/dienā līdz

1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada pirmajā, otrajā un trešajā dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m2 dienā ievada pirmajā dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai arī slimība progresē.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits lielāks vai vienāds ar 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis lielāks vai vienāds ar 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kam ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz 0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits mazinās vairāk par 25 x 109/l.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Nav pietiekoši daudz datu, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min. Ir dati, ka pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu starp 20 un

39 ml/min ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumi pediatrisku pacientu ārstēšanai ar HYCAMTIN netiek sniegti (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

HYCAMTIN lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteikti paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām anamnēzē;

-mātēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits

100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi fatāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku zāļu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piem., klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā, parakstot HYCAMTIN, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS > 1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk - komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status jeb PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Nav pietiekamas pieredzes par topotekāna lietošanu smagu nieru funkciju traucējumu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) vai cirozes izraisītu smagu aknu funkciju traucējumu (seruma bilirubīns10 mg/dl) gadījumos. Šīm pacientu grupām topotekānu lietot neiesaka.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai pacientu grupai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas mazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas pirmajā vai piektajā dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas pirmajā dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošana tiek sākta topotekāna lietošanas piektajā dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kam ievadīja topotekānu (0,75 mg/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā pirmajā dienā), piektajā dienā novēroja nelielu AUC (12%, n = 9) un Cmax (23%, n = 11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekāns tiek lietots grūtniecības laikā vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu limitējošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildus blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai gūtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pa orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi rādītāji: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrilā neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa – zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Bieži: pancitopēnija

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), aizcietējums, vēdersāpes1 un mukozīts

1 Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija Bieži: nieze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija Bieži: sepse2

2Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: pireksija, astēnija, nespēks Bieži: savārgums

Ļoti reti: ekstravazācija3

3Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitātes reakcija, ieskaitot izsitumus Reti: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: hiperbilirubinēmija

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilu skaits < 0,5 x 109/l), pirmā kursa laikā novērota 55% pacientu, ar ilgumu septiņas dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39% ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16% pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23% pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija deviņas dienas un vidējais ilgums - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā septiņas dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kam neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25% pacientu (8% kursu); mērena (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 109/l) 25% pacientu (15% kursu). Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un vidējais ilgums - piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tostarp letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: mērena līdz smaga (Hb 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% slimnieku (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija gastroenterāli traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%), caureja (18%), aizcietējumi (9%) un mukozīts (14%). Smagas (trešās un ceturtās pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta biežums bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1% pacientu.

4% pacientu novēroja vieglas sāpes vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikts (trešās un ceturtās pakāpes) nespēks un astēnija bija attiecīgi 3 un 3% slimnieku.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju - 15%.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna lietošanu, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12%), nespēks (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par hipersensitivitātes reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi

1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistīta vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos ar pacientēm, kas iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14% (8%, 20%), un vidējais progresijas laiks attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Vidējā kopējā dzīvildze topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visi iepriekš ārstēti ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6 – 11,6 nedēļas. Slimniecēm, kas bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās trīs mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n = 186), atbildes reakcijas rādītājs bija

10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksiskumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikts papildus retrospektīvs pētījums 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās piektajā un sestajā ciklā un trīs sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā sešus terapijas ciklus, 91% beidza pētījumu kā plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

Trešās fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kam pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais progresēšanas laiks [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kam atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0140). Nestandartizētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija

0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens otrās fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens trešās fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV slimniekiem, kas saņēmuši iekšķīgi lietojamu HYCAMTIN vai intravenozi ievadāmu

HYCAMTIN

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Vidējā dzīvildze (nedēļas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% TI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresēšanai (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā trešās fāzes pētījumā, kur salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu (doksorubicīnu) un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kam bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Vidējā dzīvildze abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam pret CAV bija 1,04 (95% TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n = 480) pacientiem, kam bija pret pirmās rindas ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Vidējā dzīvildze bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcija pret topotekānu bija 4,0%.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā trešās fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n = 147) tika salīdzināts ar cisplatīnu vienu pašu (n = 146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, kur ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank testa p = 0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP populācija

 

Cisplatīns

 

Cisplatīns

 

50 mg/m2 pirmajā dienā

50 mg/m2 pirmajā dienā +

 

ik pēc 21 dienas

 

topotekāns

 

 

 

0,75 mg/m2 pirmās trīs dienas

 

 

 

ik pēc 21 dienas

 

 

 

 

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

 

(n = 147)

Vidējā (95% TI)

6,5 (5,8, 8,8)

 

9,4 (7,9, 11,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

 

0,033

 

 

 

 

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

 

(n = 44)

Vidējā (95% TI)

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

 

Pacienti pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

 

(n = 69)

Vidējā (95% TI)

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,85 (0,59, 1,21)

Pacientiem (n = 39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6, 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95% TI: 2,9, 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59, 2,23). Pacientiem (n = 102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija

9,9 mēneši (95% TI: 7, 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95%TI: 4,9, 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49, 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī bērnu populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, kur piedalījās bērni (n = 108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts sākumdevā

2,0 mg/m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā piecas dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc trīs nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46%) - trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2 dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m2 dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m2 30 minūtes ilgā infūzijā piecas dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu - 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 aknu asins plūsmas. Topotekānam ir arī liels izplatīšanās tilpums, apmēram 132 l (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2 - 3 stundas). Farmakokinētikas parametru salīdzināšana piecu dienu terapijas kursā neuzrādīja pārmaiņas. Laukums zem līknes palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc daudzām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek < 10% no topotekāna eliminācijas. N-demetilmetabolīts, kurš šūnu pārbaudē uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10% gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-demetiltopotekānu.

Kopējā atbrīvošanās no ar zālēm saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-demetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet

N -demetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm - 1,7%. Kopumā N-demetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7% (robežās no 4 līdz 9%) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-demetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0%.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, norāda, ka veidojas neliels daudzums N- demetilēta-topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns pirmajā dienā, topotekāns no pirmās līdz piektajai dienai), topotekāna klīrenss piektajā dienā bija samazinājies, salīdzinot ar pirmo dienu (19,1 l/h/m2, salīdzinot ar 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods palielinājās par 30%, bet nebija redzamu izplatīšanās tilpuma pārmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss slimniekiem ar aknu funkcijas traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz

60 ml/min) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izplatīšanās tilpums bija nedaudz samazināts un tādējādi eliminācijas pusperiods palielinājās tikai par 14%. Slimniekiem ar vidēju nieru funkcijas traucējumu pakāpi topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās no

1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Populāciju pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles piecas dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no divu līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam, n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Parādīts, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Mannīts (E421)

Sālsskābe (E507)

Nātrija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav zināma.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakoniem

3 gadi.

Šķīdinātam un atšķaidītam šķīdumam

Produkts jālieto nekavējoties pēc izšķīdināšanas, jo tas nesatur antibakteriālus konservantus. Ja šķīdināšanas un atšķaidīšanas procedūra veikta stingri aseptiskos apstākļos (piemēram, laminārās gaisa plūsmas skapī), produkts jāizlieto (jāpabeidz infūzija) 12 stundu laikā istabas temperatūrā vai

24 stundu laikā pēc pirmās flakona aizdares caurduršanas, ja tas glabāts temperatūrā no 2 līdz 8C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

HYCAMTIN 1 mg ir iepildīts 5 ml I klases flintstikla flakonos ar 13 mm pelēkiem butilgumijas korķiem un 13 mm alumīnija izolāciju un plastikāta drošības vāciņu.

HYCAMTIN 1 mg pieejams kartona kārbās pa vienam un pieciem flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

HYCAMTIN 1 mg flakonu saturs jāšķīdina 1,1 ml ūdens injekcijām. Tā kā HYCAMTIN satur 10% virspildījumu, dzidrs izšķīdinātais šķīdums ir dzeltenā līdz dzeltenzaļganā krāsā un satur 1 mg/ml topotekāna. Lai iegūtu beigu koncentrāciju no 25 līdz 50 mikrogrami/ml, nepieciešama tālāka pagatavotā šķīduma noteikta tilpuma atšķaidīšana ar 0,9% nātrija hlorīda intravenozo infūziju šķīdumu vai 5% glikozes intravenozo infūziju šķīdumu.

Jāievēro prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

-personālam jābūt apmācītam zāļu šķīduma pagatavošanai;

-grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

-gatavojot šo zāļu šķīdumu, personālam jālieto aizsarglīdzekļi, tajā skaitā maska, aizsargbrilles un cimdi;

-visi izlietotie līdzekļi, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstināta riska atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā. Šķidruma atlikumu skalo ar lielu daudzumu ūdens;

-ja zāles nejauši nokļūst uz ādas vai acīs, to novērš, nekavējoties skalojot ar lielu ūdens daudzumu.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

1 mg flakoni:

 

5 flakoni

EU/1/96/027/004

1 flakons

EU/1/96/027/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/11/1996

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 13/11/2006

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

HYCAMTIN 4 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 4 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā) (Topotecan)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Gaiši dzeltens līdz zaļgans pulveris

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastātisku olnīcu vēzi, ja pirmās rindas terapija (pamatterapija) vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms lietošanas topotekāns jāizšķīdina un pēc tam jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1,5 x 109/l, trombocītu skaitam 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav 1 x 109/l, trombocītu skaits 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu, pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kam ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m2/dienā līdz

1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1 mg/m2/dienā, ja nepieciešams),

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada pirmajā, otrajā un trešajā dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m2 dienā ievada pirmajā dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai arī slimība progresē.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits lielāks vai vienāds ar 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis lielāks vai vienāds ar 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu, pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija vai pacientiem, kam ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz 0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits mazinās vairāk par 25 x 109/l.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Nav pietiekoši daudz datu, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min. Ir dati, ka pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu starp 20 un

39 ml/min ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/ cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/ lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumi pediatrisku pacientu ārstēšanai ar HYCAMTIN netiek sniegti (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

HYCAMTIN lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteikti paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām anamnēzē;

-mātēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits

100 x 109/l.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi fatāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku zāļu un/ vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piem., klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta intersticiālas plaušu slimības diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā, parakstot HYCAMTIN, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS > 1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk - komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status vai PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Nav pietiekamas pieredzes par topotekāna lietošanu smagu nieru funkciju traucējumu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) vai cirozes izraisītu smagu aknu funkciju traucējumu (seruma bilirubīns

10 mg/dl) gadījumos. Šīm pacientu grupām topotekānu lietot neiesaka.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai pacientu grupai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas mazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas pirmajā vai piektajā dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas pirmajā dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošana tiek sākta topotekāna lietošanas piektajā dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kam ievadīja topotekānu (0,75 mg/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā 1.dienā), piektajā dienā novēroja nelielu AUC (12%, n = 9) un Cmax (23%, n = 11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas.(skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekāns tiek lietots grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu limitējošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientiem, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildus blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai gūtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pa orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi rādītāji: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrilā neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa – zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Bieži: pancitopēnija

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), aizcietējums, vēdersāpes1 un mukozīts

1 Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija Bieži: nieze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija Bieži: sepse2

2Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: pireksija, astēnija, nespēks Bieži: savārgums

Ļoti reti: ekstravazācija3

3Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitātes reakcija, ieskaitot izsitumus Reti: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: hiperbilirubinēmija

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilu skaits < 0,5x109/l), pirmā kursa laikā novērota 55% pacientu, ar ilgumu septiņas dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39% ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16% pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23% pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija

deviņas dienas un vidējais ilgums - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā

septiņas dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kam neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25% pacientu (8% kursu); mērena (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x109/l) 25% pacientu (15% kursu). Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un vidējais ilgums – piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tostarp letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: mērena līdz smaga (Hb 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% slimnieku (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija gastroenterāli traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%), caureja (18%), aizcietējumi (9%) un mukozīts (14%). Smagas (trešās un ceturtās pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta biežums bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1% pacienšu.

4% pacientu novēroja vieglas sāpes vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikts (trešās un ceturtās pakāpes) nespēks un astēnija bija attiecīgi 3 un 3% slimnieku.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju - 15%.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna lietošanu, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12%), nespēks (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par hipersensitivitātes reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi

1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistīta vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos ar pacientēm, kas iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14% (8%, 20%), un vidējais progresijas laiks attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Vidējā kopējā dzīvildze topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visi iepriekš ārstēti ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6 – 11,6 nedēļas. Slimniecēm, kas bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās trīs mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n = 186), atbildes reakcijas rādītājs bija

10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksiskumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikts papildus retrospektīvs pētījums ar 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās piektajā un sestajā ciklā un trīs sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā sešus terapijas ciklus, 91% beidza pētījumu kā plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

Trešās fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kam pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais progresēšanas laiks [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas BSC saņēmējiem), un kam atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0140). Nestandartizētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija

0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6) salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens otrās fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens trešās fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV slimniekiem, kas saņēmuši iekšķīgi lietojamu HYCAMTIN vai intravenozi ievadāmu

HYCAMTIN

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Vidējā dzīvildze (nedēļas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% TI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresēšanai (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā trešās fāzes pētījumā, kur salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu (doksorubicīnu) un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kam bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Vidējais progresēšanas laiks bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Vidējā dzīvildze abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam pret CAV bija 1,04 (95% TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n = 480) pacientiem, kam bija pret pirmās rindas ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Vidējā dzīvildze bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcija uz topotekānu bija 4,0%.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā trešās fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n = 147) tika salīdzināts ar cisplatīnu vienu pašu (n = 146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, kur ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log rank testa p = 0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP populācija

 

Cisplatīns

 

 

Cisplatīns

 

50 mg/m2 pirmajā dienā

 

50 mg/m2 pirmajā dienā +

 

ik pēc 21 dienas

 

 

topotekāns

 

 

 

 

0,75 mg/m2 pirmās trīs

 

 

 

 

dienas

 

 

 

 

ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Vidējā (95% TI)

6,5 (5,8, 8,8)

 

 

9,4 (7,9, 11,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

 

0,033

 

 

 

 

 

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Vidējā (95% TI)

8,8 (6,4, 11,5)

 

 

15,7 (11,9, 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

 

 

Pacienti pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

 

 

(n = 69)

Vidējā (95% TI)

5,9 (4,7, 8,8)

 

 

7,9 (5,5, 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,85 (0,59, 1,21)

Pacientiem (n = 39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6, 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95% TI: 2,9, 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59, 2,23). Pacientiem (n = 102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām, vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95% TI: 7, 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95% TI: 4,9, 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49, 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī bērnu populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, kur piedalījās bērni (n = 108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts ar sākumdevu 2,0 mg/m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā piecas dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc

trīs nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērots pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46%) - trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2 dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m2 dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m2 30 minūtes ilgā infūzijā piecas dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu - 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 aknu asins plūsmas. Topotekānam ir arī liels izplatīšanās tilpums, apmēram 132 l (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2 - 3 stundas). Farmakokinētikas parametru salīdzināšana piecu dienu terapijas kursā neuzrādīja pārmaiņas. Laukums zem līknes palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc daudzām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek <10% no topotekāna eliminācijas. N-demetilmetabolīts, kurš šūnu pārbaudē uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10% gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-demetiltopotekānu.

Kopējā atbrīvošanās no ar zālēm saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-demetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet N- demetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm - 1,7%. Kopumā N-demetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7% (robežās no 4 līdz 9%) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O- glikuronīds un N-demetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0%.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas norāda, ka veidojas neliels daudzums N- demetilēta-topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns pirmajā dienā, topotekāns no pirmās līdz piektajai dienai), topotekāna klīrenss piektajā dienā bija samazinājies, salīdzinot ar pirmo dienu (19,1 l/h/m2 salīdzinot ar 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods palielinājās par 30%, bet nebija redzamu izplatīšanās tilpuma pārmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss slimniekiem ar aknu funkcijas traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz

60 ml/min) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izplatīšanās tilpums bija nedaudz samazināts un tādējādi eliminācijas pusperiods palielinājās tikai par 14%. Slimniekiem ar vidēju nieru funkcijas traucējumu pakāpi topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās no

1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Populāciju pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles piecas dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no divu līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam, n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Parādīts, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Mannīts (E421)

Sālsskābe (E507)

Nātrija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav zināma.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakoniem

3 gadi.

Šķīdinātam un atšķaidītam šķīdumam

Produkts jālieto nekavējoties pēc izšķīdināšanas, jo tas nesatur antibakteriālus konservantus. Ja šķīdināšanas un atšķaidīšanas procedūra veikta stingri aseptiskos apstākļos (piemēram, laminārās gaisa plūsmas skapī), produkts jāizlieto (jāpabeidz infūzija) 12 stundu laikā istabas temperatūrā vai

24 stundu laikā pēc pirmās flakona aizdares caurduršanas, ja tas glabāts temperatūrā no 2 līdz 8C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

HYCAMTIN 4 mg ir iepildīts 17 ml I klases flintstikla flakonos ar 20 mm pelēkiem butilgumijas korķiem un 20 mm alumīnija izolāciju un plastikāta drošības vāciņu.

HYCAMTIN 4 mg pieejams kartona kārbās pa vienam un pieciem flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

HYCAMTIN 4 mg flakonu saturs jāšķīdina 4 ml ūdens injekcijām. Pēc izšķīdināšanas šķīdums ir dzidrs, dzeltenā līdz dzeltenzaļganā krāsā un iegūtā koncentrācija ir 1 mg topotekāna uz 1 ml šķīduma. Lai iegūtu beigu koncentrāciju no 25 līdz 50 mikrogrami/ml, nepieciešama tālāka pagatavotā šķīduma noteikta tilpuma atšķaidīšana ar 0,9% nātrija hlorīda intravenozo infūziju šķīdumu vai 5% glikozes intravenozo infūziju šķīdumu.

Jāievēro prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

-personālam jābūt apmācītam zāļu šķīduma pagatavošanai;

-grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

-gatavojot šo zāļu šķīdumu, personālam jālieto aizsarglīdzekļi, tajā skaitā maska, aizsargbrilles un cimdi;

-visi izlietotie līdzekļi, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstināta riska atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā. Šķidruma atlikumu skalo ar lielu daudzumu ūdens;

-ja zāles nejauši nokļūst uz ādas vai acīs, to novērš, nekavējoties skalojot ar lielu ūdens daudzumu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

4 mg flakoni:

 

5 flakoni

EU/1/96/027/001

1 flakons

EU/1/96/027/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/11/1996

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 13/11/2006

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

HYCAMTIN 0,25 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur topotekāna hidrohlorīdu, kas atbilst 0,25 mg topotekāna (topotecan).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīgas, baltas līdz dzeltenbaltas kapsulas ar uzrakstu 'HYCAMTIN' un '0.25 mg'.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HYCAMTIN kapsulas indicētas lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi (SŠPV), kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem netiek uzskatīta par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

HYCAMTIN kapsulas jāordinē un to lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.

Devas

Sākumdeva

Ieteicamā HYCAMTIN kapsulu deva ir 2,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā secīgi

piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu līdz katra kursa sākumam. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kapsula(s) jānorij vesela(s), tās nedrīkst sakost, atvērt vai dalīt.

Hycamtin kapsulas jālieto kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pirms pirmā topotekāna kursa sākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1,5 x 109/l trombocītu skaitam 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst lietot atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav 1 x 109/l, trombocītu skaits100 x 109/l un hemoglobīna līmenis 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem, kuriem septiņas dienas vai ilgāk ir smaga neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smaga neitropēnija, kas saistīta ar drudzi vai infekciju, vai kuriem ārstēšana atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,4 mg/m2/dienā-līdz

1,9 mg/m2/dienā (vai turpmāk, ja nepieciešams, jāmazina līdz 1,5 mg/m2/dienā).

Līdzīgi deva jāmazina, ja trombocītu skaits kļūst mazāks par 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja deva bija jāmazina zem 1,5 mg/m2.

Pacientiem, kuriem ir trešās vai ceturtās pakāpes caureja, turpmākajos ārstēšanas kursos deva ir jāsamazina par 0,4 mg/m2/dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar otrās pakāpes caureju var būt nepieciešams ievērot tādus pašus devas samazināšanas norādījumus.

Ir svarīgi veikt proaktīvu caurejas ārstēšanu ar pretcaurejas līdzekļiem. Smagas caurejas gadījumā var būt perorāli vai intravenozi jāievada elektrolīti un šķidrums un jāpārtrauc topotekāna lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Deva pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicamā iekšķīgi lietota topotekāna monoterapijas deva pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu robežās no 30 līdz 49 ml/min ir 1,9 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas. Ja terapijas panesamība ir laba, sekojošajos ciklos devu var palielināt līdz 2,3 mg/m2/dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ierobežoti dati par korejiešu izcelsmes pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par

50 ml/min, liecina, ka var būt nepieciešama tālāka devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati nav pietiekami, lai varētu sniegt ieteikumus pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <

30 ml/min.

Deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem HYCAMTIN kapsulu farmakokinētika nav īpaši pētīta. Dati par HYCAMTIN kapsulu lietošanu nav pietiekami, lai ieteiktu devu šai pacientu grupai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumi pediatrisku pacientu ārstēšanai ar HYCAMTIN netiek sniegti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Vispārējā efektivitāte pacientiem pēc 65 gadu vecuma un jaunākiem pieaugušiem pacientiem nav atšķīrusies. Taču divos pētījumos, kuros tika lietots gan iekšķīgi lietojams, gan intravenozi ievadāms topotekāns, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ar zāļu lietošanu saistīta caureja radās biežāk nekā pacientiem, kuru vecums nepārsniedza 65 gadus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

HYCAMTIN lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteikti paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām anamnēzē;

-mātēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa sākšanas, par ko liecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskais toksiskums ir devatkarīgs, tādēļ regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un atbilstošas sāpes vēderā, jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi fatāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku zāļu un/ vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piem., klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas jāņem vērā, parakstot HYCAMTIN, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS > 1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk – komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status jeb PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Topotekāns tiek daļēji izvadīts caur nierēm, tādēļ nieru darbības traucējumi var pastiprināt topotekāna iedarbību. Nav noteikta ieteicamā iekšķīgi lietojamā topotekāna deva pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min. Šādiem pacientiem topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/ml) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai

pacientu grupai. Topotekāna lietošanas pieredze pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā 10 mg/ml) nav pietiekama. Topotekāna lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Iekšķīgi lietojama topotekāna terapijas laikā ziņots par caureju, tai skaitā smagu caureju, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija. Ar iekšķīgi lietotu topotekānu saistītā caureja var rasties vienlaikus ar šo zāļu izraisītu neitropēniju un tās sekām. Pirms zāļu lietošanas svarīgi ar pacientiem pārrunāt šīs blakusparādības un profilaktisku caurejas agrīno un visu izpausmju un simptomu ārstēšanu. Pretvēža terapijas ierosinātā caureja (PTIC) saistīta ar nozīmīgu saslimstību un var būt dzīvībai bīstama. Ja caureja rodas iekšķīgi lietojama topotekāna terapijas laikā, ārstam ieteicams caureju ārstēt agresīvi. Klīniskās vadlīnijās par agresīvu PTIC aprūpi ietverti īpaši ieteikumi par pārrunām ar pacientu un pacienta informētību, agrīnu pazīmju atpazīšanu, pretcaurejas līdzekļu un antibiotiku lietošanu, šķidruma patēriņa un uztura pārmaiņām, kā arī hospitalizācijas nepieciešamību (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Intravenoza topotekāna lietošana jāapsver šādos klīniskos gadījumos: nekontrolējama vemšana, rīšanas traucējumi, nekontrolējama caureja, klīniski stāvokļi un līdzekļi, kas var mainīt kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un zāļu absorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populāciju pētījumos granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Topotekāns ir gan ABCB1 (P-glikoproteīna), gan ABCG2 (BCRP) substrāts. Pierādīts, ka ABCB1 un ABCG2 inhibitoru lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu topotekānu pastiprinājusi tā iedarbību.

Lietojot perorālo topotekānu kopā ar ciklosporīnu A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] un CYP3A4 inhibitoru), topotekāna AUC palielinājies aptuveni 2 – 2,5 reizes, salīdzinot ar kontroli. Topotekānu lietojot iekšķīgi vienlaikus ar zināmiem ABCB1 vai ABCG2 inhibējošiem līdzekļiem, pacientiem rūpīgi jāuzrauga blakusparādību rašanās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas mazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas pirmajā vai piektajā dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas pirmajā dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošana tiek sākta topotekāna lietošanas piektajā dienā. Pašlaik pieredze par perorāla topotekāna kombinēšanu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem ir ierobežota.

Lietojot vienlaikus ar ranitidīnu, topotekāna farmakokinētika praktiski nemainījās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskās ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekāns tiek lietots grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi, perorāla topotekāna terapijas devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiskas reakcijas. Toksiskums bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvu hematoloģisku vai nehematoloģisku toksisku reakciju pazīmes.

Norādītais hematoloģisko vai nehematoloģisko blakusparādību rašanās biežums atspoguļo ziņojumus par blakusparādībām, kas saistītas/iespējami saistītas ar perorālo topotekāna terapiju.

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pa orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi rādītāji: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrila neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa-zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Bieži: pancitopēnija

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), kas var izraisīt dehidratāciju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Bieži: vēdersāpes1, aizcietējums, mukozīts, dispepsija

1Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija Bieži: nieze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija Bieži: sepse2

2Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: nespēks

Bieži: astēnija, pireksija, savārgums

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitātes reakcija, tai skaitā izsitumi

Nav zināmi: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hiperbilirubinēmija

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli lielāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dati par drošumu balstīti uz apvienotu informāciju par 682 pacientiem ar recidivējošu plaušu vēzi, kas saņēmuši 2536 perorālas topotekāna monoterapijas kursus (275 pacienti ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi un 407 pacienti ar recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi).

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga neitropēnija (4. pakāpes - neitrofilu skaits < 0,5 x 109/l) radusies 32% pacientu 13% ārstēšanas kursu. Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija 12. diena, bet vidējais ilgums - septiņas dienas. 34% kursu ar smagu neitropēniju tā ilga > septiņas dienas. Pirmā kursa laikā rašanās biežums bija 20%, ceturtajā kursā smaga neitropēnija radās 8% gadījumu. Infekcija, sepse un neitropēnija ar drudzi radās atbilstoši 17%, 2% un 4% pacientu. Sepses dēļ nomira 1% pacientu. Saņemti ziņojumi par pancitopēniju. Augšanas faktori tika ievadīti 19% pacientu 8% kursu.

Trombocitopēnija: smaga trombocitopēnija (ceturtā pakāpe - trombocītu skaits mazāks par 10 x 109/l) radās 6% pacientu 2% kursu. Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15. diena, bet vidējais ilgums - 2,5 dienas. 18% kursu ar smagu trombocitopēniju tā ilga > septiņas dienas. Vidēja trombocitopēnija (trešā pakāpe - trombocītu skaits no 10,0 līdz 50,0 x 109/l) radās

29% pacientu 14% kursu. Trombocītu pārliešana tika veikta 10% pacientu 4% kursu. Ziņojumi par nozīmīgām trombocitopēnijas sekām, tai skaitā letāliem gadījumiem pēc audzēju asiņošanas, bija retāk.

Anēmija: vidēji līdz smaga anēmija (trešās un ceturtās pakāpes - Hb 8,0 g/dl) radās 25% pacientu (12% kursu). Vidējais laiks līdz vidēji smagas vai smagas anēmijas sākumam bija 12. diena, bet vidējais ilgums - septiņas dienas. 46% kursu, kuros radās vidēji smaga vai smaga anēmija, ilga

> septiņas dienas. Eritrocītu masas pārliešana tika veikta 30% pacientu (13% kursu). Eritropoetīns tika ievadīts 10% pacientu 8% kursu.

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija slikta dūša (37%), caureja (29%), nespēks (26%), vemšana (24%), alopēcija (21%) un anoreksija (18%). Visi gadījumi norādīti neatkarīgi no saistītās cēlonības. Smagu gadījumu (3./4. CTC pakāpe), kas saistīti / iespējami saistīti ar topotekāna lietošanu, biežums bija: caureja 5% (skatīt 4.4. apakšpunktu), nespēks 4%, vemšana 3%, slikta dūša 3% un anoreksija 2%.

Kopējais ar zālēm saistītas caurejas biežums bija 22%, tai skaitā 4% gadījumu ar trešās pakāpes un 0,4% gadījumu ar ceturtās pakāpes caureju. Ar zālēm saistīta caureja daudz biežāk radās pacientiem65 gadu vecuma (28%) nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam (19%),

Pilnīga alopēcija, kas saistīta/iespējami saistīta ar topotekāna lietošanu, radās 9% pacientu, bet daļēja alopēcija, kas saistīta/iespējami saistīta ar topotekāna lietošanu, - 11% pacientu.

Ar nehematoloģiskām blakusparādībām saistītie terapeitiskie pasākumi bija pretvemšanas līdzekļi, ko lietoja 47% pacientu 38% kursu, un līdzekļi pret caureju, ko lietoja 15% pacientu 6% kursu. 5-HT3 antagonistu lietoja 30% pacientu 24% kursu. Loperamīdu lietoja 13% pacientu 5% kursu. Vidējais laiks līdz otrās pakāpes vai stiprākas caurejas sākumam bija deviņas dienas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistīta vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

Trešās fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kam pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais progresēšanas laiks [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kam atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0140). Nestandartizētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija

0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens otrās fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens trešās fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV slimniekiem, kas saņēmuši iekšķīgi lietojamu HYCAMTIN vai intravenozi ievadāmu

HYCAMTIN

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Vidējā dzīvildze (nedēļas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% TI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresēšanai (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Pediatriskā populācija

Perorāli lietota topotekāna drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav noskaidrota.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Topotekāna farmakokinētika vēža pacientiem vērtēta pēc tā iekšķīgas lietošanas pa 1,2 līdz

3,1 mg/m2/dienā un 4 mg/m2/dienā ik dienas piecas dienas. Perorālā topotekāna (kopējā daudzuma un laktona) biopieejamība cilvēkiem ir aptuveni 40%. Kopējā topotekāna (proti, laktona un karboksilāta formas) un topotekāna laktona (aktīvās formas) koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu pēc atbilstoši aptuveni 2,0 stundām un 1,5 stundām, bet mazinās bieksponenciāli ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 3,0 - 6,0 stundas. Kopējā iedarbība (AUC) palielinās aptuveni proporcionāli devas pieaugumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc daudzām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Galvenais topotekāna klīrensa mehānisms ir laktona gredzena hidrolīze par karboksilātu ar atvērtu gredzenu. Bez hidrolīzes topotekāna klīrenss notiek galvenokārt caur nierēm, un neliela daļa savienojuma tiek metabolizēta līdz N-demetilmetabolītam (SB-209780), kas atrasts urīnā, plazmā un izkārnījumos. Kopējais atgūtais ar topotekānu saistītā materiāla daudzums pēc piecām topotekāna dienas devām bija no 49 līdz 72% (vidēji 57%) ievadītās perorālās devas. Ar urīnu aptuveni 20% tika izvadīti kopējā topotekāna formā, bet 2% --kā N-demetiltopotekāns. Ar izkārnījumiem tika izvadīti 33% kopējā topotekāna formā un 1,5% N-demetiltopotekāna formā. Kopumā N-demetilmetabolīts vidēji veidoja mazāk nekā 6% (intervāls 4-8%) visa ar topotekānu saistīta materiāla urīnā un izkārnījumos. Urīnā konstatēti gan topotekāna, gan N-demetiltopotekāna O-glikuronīdi. Vidējā

metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība plazmā bija mazāk nekā 10% gan kopējai topotekāna formai, gan topotekāna laktonam.

In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Pēc ABCB1 (P-gp) un ABCG2 (BCRP) inhibitora elakridara (GF120918) pa 100 līdz 1 000 mg ievadīšanas kopā ar perorālu topotekānu, topotekāna laktona un kopējā topotekāna AUC0-∞ palielinājās aptuveni 2,5 reizes (norādījumus skatīt 4.5. apakšpunktā).

Perorāla ciklosporīna A (pa 15 mg/kg), transportproteīnu ABCB1 (P-gp) un ABCG1 (MRP-1), kā arī metabolisma enzīma CYP3A4 inhibitora lietošana četru stundu laikā pēc iekšķīgas topotekāna lietošanas palielina pēc devas normalizētu topotekāna laktona un kopējā topotekāna AUC0-24h atbilstoši aptuveni 2,0 un 2,5 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pēc maltītes ar lielu tauku daudzumu un tukšā dūšā, iedarbības apjoms praktiski neatšķīrās, bet t-max aizkavējās no 1,5 līdz 3 stundām (topotekāna laktonam) un no trīs līdz četrām stundām (kopējam topotekānam).

Iekšķīgi lietojama topotekāna farmakokinētika pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Krusteniska pētījuma analīze liecina, ka topotekāna laktona (aktīvās daļas, kas rodas pēc topotekāna lietošanas) iedarbība pavājinātas nieru darbības gadījumā palielinās. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu vairāk nekā 80 ml/min, no 50 līdz 80 ml/min un no 30 līdz 49 ml/min ģeometriski vidējās atbilstoši topotekāna laktona devai koriģētās AUC(0- ) vērtības bija attiecīgi 9,4, 11,1 un 12,0 ng*h/ml. Šajā analīzē kreatinīna klīrensu aprēķināja, izmantojot Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault) metodi. Līdzīgus rezultātus ieguva, ja glomerulārās filtrācijas ātruma (ml/min) aprēķināšanai izmantoja ķermeņa masai pielāgotu MDRD (Modification of Diet in Renal Disease- Diētas modifikācija nieru slimību gadījumā) formulu. Topotekāna efektivitātes/drošuma pētījumos iekļāva pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss bija >60 ml/min. Līdz ar to parastas sākumdevas lietošanu pacientiem ar nedaudz pavājinātu nieru darbību uzskata par apstiprinātu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Korejiešu izcelsmes pacientiem ar nieru darbības traucējumiem iedarbība kopumā bija izteiktāka nekā ne-aziātu izcelsmes pacientiem ar tādas pašas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Korejiešu izcelsmes pacientiem ar kreatinīna klīrensu vairāk nekā

80 ml/min, no 50 līdz 80 ml/min un no 30 līdz 49 ml/min ģeometriski vidējās atbilstoši topotekāna laktona devai koriģētās AUC(0- ) vērtības bija attiecīgi 7,9, 12,9 un 19,7 ng*h/ml (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Dati par citiem aziātu izcelsmes pacientiem (nevis korejiešiem) ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Vairāku pētījumu analīze par 217 pacientiem ar progresējušu norobežotu audzēju liecina, ka dzimums neietekmē HYCAMTIN kapsulu farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Parādīts, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hidrogenēta augu eļļa

Glicerilmonostearāts

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Izolējošā lente:

Želatīns

Melnā tinte satur:

melno dzelzs oksīdu (E172), šellaku,

bezūdens etilspirtu – sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā, propilēnglikolu,

izopropilspirtu,

butanolu,

koncentrētu amonjaka šķīdumu, kālija hidroksīdu.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC).

Blisteriepakojumu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balts polivinilhlorīda / polihlortrifluoretilēna blisteris, kas noslēgts ar alumīnija / polietilēntereftalāta (PET) / papīra folijas pārklājumu.

Blisteri ir cieši noslēgti ar bērniem neatveramu pārklājumu.

Katra blistera plāksnīte satur 10 kapsulas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

HYCAMTIN kapsulas nedrīkst atvērt vai lauzt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/96/027/006

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/11/1996

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 13/11/2006

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

HYCAMTIN 1 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur topotekāna hidrohlorīdu, kas atbilst 1 mg topotekāna (topotecan).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīgas, sārtas kapsulas ar uzrakstu 'HYCAMTIN' un '1 mg'.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HYCAMTIN kapsulas indicētas lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi (SŠPV), kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem netiek uzskatīta par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

HYCAMTIN kapsulas jāordinē un to lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.

Devas

Sākumdeva

Ieteicamā HYCAMTIN kapsulu deva ir 2,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā secīgi

piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu līdz katra kursa sākumam. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kapsula(s) jānorij vesela(s), tās nedrīkst sakost, atvērt vai dalīt.

Hycamtin kapsulas jālieto kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pirms pirmā topotekāna kursa sākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1,5 x 109/l, trombocītu skaitam 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst lietot atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav 1 x 109/l, trombocītu skaits100 x 109/l un hemoglobīna līmenis 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē lai ārstētu neitropēniju vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem, kuriem septiņas dienas vai ilgāk ir smaga neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smaga neitropēnija, kas saistīta ar drudzi vai infekciju, vai kuriem ārstēšana atlikta sakarā ar neitropēniju, deva jāsamazina par 0,4 mg/m2/dienā, līdz

1,9 mg/m2/dienā (vai turpmāk, ja nepieciešams, jāmazina līdz 1,5 mg/m2/dienā).

Līdzīgi deva jāmazina, ja trombocītu skaits kļūst mazāks par 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja deva bija jāmazina zem 1,5 mg/m2.

Pacientiem, kuriem ir trešās vai ceturtās pakāpes caureja, turpmākajos ārstēšanas kursos deva ir jāsamazina par 0,4 mg/m2/dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar otrās pakāpes caureju var būt nepieciešams ievērot tādus pašus devas samazināšanas norādījumus.

Ir svarīgi veikt proaktīvu caurejas ārstēšanu ar pretcaurejas līdzekļiem. Smagas caurejas gadījumā var būt perorāli vai intravenozi jāievada elektrolīti un šķidrums un jāpārtrauc topotekāna lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Deva pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicamā iekšķīgi lietota topotekāna monoterapijas deva pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu robežās no 30 līdz 49 ml/min ir 1,9 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas. Ja terapijas panesamība ir laba, sekojošajos ciklos devu var palielināt līdz 2,3 mg/m2/dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ierobežoti dati par korejiešu izcelsmes pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par

50 ml/min, liecina, ka var būt nepieciešama tālāka devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati nav pietiekami, lai varētu sniegt ieteikumus pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <

30 ml/min.

Deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem HYCAMTIN kapsulu farmakokinētika nav īpaši pētīta. Dati par HYCAMTIN kapsulu lietošanu nav pietiekami, lai ieteiktu devu šai pacientu grupai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumi pediatrisku pacientu ārstēšanai ar HYCAMTIN netiek sniegti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Vispārējā efektivitāte pacientiem pēc 65 gadu vecuma un jaunākiem pieaugušiem pacientiem nav atšķīrusies. Taču divos pētījumos, kuros tika lietots gan iekšķīgi lietojams, gan intravenozi ievadāms topotekāns, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ar zāļu lietošanu saistīta caureja radās biežāk nekā pacientiem, kuru vecums nepārsniedza 65 gadus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

HYCAMTIN lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteikti paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām anamnēzē;

-mātēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa sākšanas, par ko liecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits

100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskais toksiskums ir devatkarīgs, tādēļ regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un atbilstošas sāpes vēderā, jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi fatāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku zāļu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piem., klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta

IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas jāņem vērā, parakstot HYCAMTIN, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS > 1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk – komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status jeb PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Topotekāns tiek daļēji izvadīts caur nierēm, tādēļ nieru darbības traucējumi var pastiprināt topotekāna iedarbību. Nav noteikta ieteicamā iekšķīgi lietojamā topotekāna deva pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min. Šādiem pacientiem topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/ml) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai noteiktu ieteicamo devu šai

pacientu grupai. Topotekāna lietošanas pieredze pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā 10 mg/ml) nav pietiekama. Topotekāna lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Iekšķīgi lietojama topotekāna terapijas laikā ziņots par caureju, tai skaitā smagu caureju, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija. Ar iekšķīgi lietotu topotekānu saistītā caureja var rasties vienlaikus ar šo zāļu izraisītu neitropēniju un tās sekām. Pirms zāļu lietošanas svarīgi ar pacientiem pārrunāt šīs blakusparādības un profilaktisku caurejas agrīno un visu izpausmju un simptomu ārstēšanu. Pretvēža terapijas ierosinātā caureja (PTIC) saistīta ar nozīmīgu saslimstību un var būt dzīvībai bīstama. Ja caureja rodas iekšķīgi lietojama topotekāna terapijas laikā, ārstam ieteicams caureju ārstēt agresīvi. Klīniskās vadlīnijās par agresīvu PTIC aprūpi ietverti īpaši ieteikumi par pārrunām ar pacientu un pacienta informētību, agrīnu pazīmju atpazīšanu, pretcaurejas līdzekļu un antibiotiku lietošanu, šķidruma patēriņa un uztura pārmaiņām, kā arī hospitalizācijas nepieciešamību (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Intravenoza topotekāna lietošana jāapsver šādos klīniskos gadījumos: nekontrolējama vemšana, rīšanas traucējumi, nekontrolējama caureja, klīniski stāvokļi un līdzekļi, kas var mainīt kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un zāļu absorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populāciju pētījumos granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Topotekāns ir gan ABCB1 (P-glikoproteīna), gan ABCG2 (BCRP) substrāts. Pierādīts, ka ABCB1 un ABCG2 inhibitoru lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu topotekānu pastiprinājusi tā iedarbību.

Lietojot perorālo topotekānu kopā ar ciklosporīnu A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] un CYP3A4 inhibitoru), topotekāna AUC palielinājies aptuveni 2 – 2,5 reizes, salīdzinot ar kontroli. Topotekānu lietojot iekšķīgi vienlaikus ar zināmiem ABCB1 vai ABCG2 inhibējošiem līdzekļiem, pacientiem rūpīgi jāuzrauga blakusparādību rašanās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas mazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas pirmajā vai piektajā dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas pirmajā dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošana tiek sākta topotekāna lietošanas piektajā dienā. Pašlaik pieredze par perorāla topotekāna kombinēšanu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem ir ierobežota.

Lietojot vienlaikus ar ranitidīnu, topotekāna farmakokinētika praktiski nemainījās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskās ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā. Ja topotekāns tiek lietots grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi, perorāla topotekāna terapijas devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiskas reakcijas. Toksiskums bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvu hematoloģisku vai nehematoloģisku toksisku reakciju pazīmes.

Norādītais hematoloģisko vai nehematoloģisko blakusparādību rašanās biežums atspoguļo ziņojumus par blakusparādībām, kas saistītas/iespējami saistītas ar perorālo topotekāna terapiju.

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pa orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi rādītāji: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrila neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa-zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Bieži: pancitopēnija

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži : slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), kas var izraisīt dehidratāciju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Bieži: vēdersāpes1, aizcietējums, mukozīts, dispepsija

1Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija Bieži: nieze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija Bieži: sepse2

2Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: nespēks

Bieži: astēnija, pireksija, savārgums

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitātes reakcija, tai skaitā izsitumi

Nav zināmi: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hiperbilirubinēmija

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli lielāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dati par drošumu balstīti uz apvienotu informāciju par 682 pacientiem ar recidivējošu plaušu vēzi, kas saņēmuši 2536 perorālas topotekāna monoterapijas kursus (275 pacienti ar recidivējošu sīkšūnu plaušu vēzi un 407 pacienti ar recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi).

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga neitropēnija (4. pakāpes - neitrofilu skaits < 0,5 x 109/l) radusies 32% pacientu 13% ārstēšanas kursu. Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija 12. diena, bet vidējais ilgums - septiņas dienas. 34% kursu ar smagu neitropēniju tā ilga > septiņas dienas. Pirmā kursa laikā rašanās biežums bija 20%, ceturtajā kursā smaga neitropēnija radās 8% gadījumu. Infekcija, sepse un neitropēnija ar drudzi radās atbilstoši 17%, 2% un 4% pacientu. Sepses dēļ nomira 1% pacientu. Saņemti ziņojumi par pancitopēniju. Augšanas faktori tika ievadīti 19% pacientu 8% kursu.

Trombocitopēnija: smaga trombocitopēnija (4. pakāpe - trombocītu skaits mazāks par 10 x 109/l) radās 6% pacientu 2% kursu. Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15. diena, bet vidējais ilgums - 2,5 dienas. 18% kursu ar smagu trombocitopēniju tā ilga > septiņas dienas. Vidēja trombocitopēnija (3. pakāpe – trombocītu skaits no 10,0 līdz 50,0 x 109/l) radās 29% pacientu 14% kursu. Trombocītu pārliešana tika veikta 10% pacientu 4% kursu. Ziņojumi par nozīmīgām trombocitopēnijas sekām, tai skaitā letāliem gadījumiem pēc audzēju asiņošanas, bija retāk.

Anēmija: vidēji līdz smaga anēmija (trešās un ceturtās pakāpes - Hb 8,0 g/dl) radās 25% pacientu (12% kursu). Vidējais laiks līdz vidēji smagas vai smagas anēmijas sākumam bija 12. diena, bet vidējais ilgums - septiņas dienas. 46% kursu, kuros radās vidēji smaga vai smaga anēmija, ilga

> septiņas dienas. Eritrocītu masas pārliešana tika veikta 30% pacientu (13% kursu). Eritropoetīns tika ievadīts 10% pacientu 8% kursu.

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija slikta dūša (37%), caureja (29%), nespēks (26%), vemšana (24%), alopēcija (21%) un anoreksija (18%). Visi gadījumi norādīti neatkarīgi no saistītās cēlonības. Smagu gadījumu (3./4. CTC pakāpe), kas saistīti / iespējami saistīti ar topotekāna lietošanu, biežums bija: caureja 5% (skatīt 4.4. apakšpunktu), nespēks 4%, vemšana 3%, slikta dūša 3% un anoreksija 2%.

Kopējais ar zālēm saistītas caurejas biežums bija 22%, tai skaitā 4% gadījumu ar trešās pakāpes un 0,4% gadījumu ar ceturtās pakāpes caureju. Ar zālēm saistīta caureja daudz biežāk radās pacientiem65 gadu vecuma (28%) nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam (19%),

Pilnīga alopēcija, kas saistīta/iespējami saistīta ar topotekāna lietošanu, radās 9% pacientu, bet daļēja alopēcija, kas saistīta/iespējami saistīta ar topotekāna lietošanu, - 11% pacientu.

Ar nehematoloģiskām blakusparādībām saistītie terapeitiskie pasākumi bija pretvemšanas līdzekļi, ko lietoja 47% pacientu 38% kursu, un līdzekļi pret caureju, ko lietoja 15% pacientu 6% kursu. 5-HT3 antagonistu lietoja 30% pacientu 24% kursu. Loperamīdu lietoja 13% pacientu 5% kursu. Vidējais laiks līdz otrās pakāpes vai stiprākas caurejas sākumam bija deviņas dienas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistīta vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

Trešās fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kam pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais progresēšanas laiks [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kam atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0140). Nestandartizētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija

0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens otrās fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens trešās fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV slimniekiem, kas saņēmuši iekšķīgi lietojamu HYCAMTIN vai intravenozi ievadāmu

HYCAMTIN

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Vidējā dzīvildze (nedēļas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% TI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresēšanai (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Pediatriskā populācija

Perorāli lietota topotekāna drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav noskaidrota.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Topotekāna farmakokinētika vēža pacientiem vērtēta pēc tā iekšķīgas lietošanas pa 1,2 līdz

3,1 mg/m2/dienā un 4 mg/m2/dienā ik dienas piecas dienas. Perorālā topotekāna (kopējā daudzuma un laktona) biopieejamība cilvēkiem ir aptuveni 40%. Kopējā topotekāna (proti, laktona un karboksilāta formas) un topotekāna laktona (aktīvās formas) koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu pēc atbilstoši aptuveni 2,0 stundām un 1,5 stundām, bet mazinās bieksponenciāli ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 3,0 - 6,0 stundas. Kopējā iedarbība (AUC) palielinās aptuveni proporcionāli devas pieaugumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc daudzām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Galvenais topotekāna klīrensa mehānisms ir laktona gredzena hidrolīze par karboksilātu ar atvērtu gredzenu. Bez hidrolīzes topotekāna klīrenss notiek galvenokārt caur nierēm, un neliela daļa savienojuma tiek metabolizēta līdz N-demetilmetabolītam (SB-209780), kas atrasts urīnā, plazmā un izkārnījumos. Kopējais atgūtais ar topotekānu saistītā materiāla daudzums pēc piecām topotekāna dienas devām bija no 49 līdz 72% (vidēji 57%) ievadītās perorālās devas. Ar urīnu aptuveni 20% tika izvadīti kopējā topotekāna formā, bet 2% - kā N-demetiltopotekāns. Ar izkārnījumiem tika izvadīti 33% kopējā topotekāna formā un 1,5% N-demetiltopotekāna formā. Kopumā N-demetilmetabolīts vidēji veidoja mazāk nekā 6% (intervāls 4-8%) visa ar topotekānu saistīta materiāla urīnā un izkārnījumos. Urīnā konstatēti gan topotekāna, gan N-demetiltopotekāna O-glikuronīdi. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība plazmā bija mazāk nekā 10% gan kopējai topotekāna formai, gan topotekāna laktonam.

In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Pēc ABCB1 (P-gp) un ABCG2 (BCRP) inhibitora elakridara (GF120918) pa 100 līdz 1 000 mg ievadīšanas kopā ar perorālu topotekānu, topotekāna laktona un kopējā topotekāna AUC0-∞ palielinājās aptuveni 2,5 reizes (norādījumus skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorāla ciklosporīna A (pa 15 mg/kg), transportproteīnu ABCB1 (P-gp) un ABCG1 (MRP-1), kā arī metabolisma enzīma CYP3A4 inhibitora lietošana četru stundu laikā pēc iekšķīgas topotekāna lietošanas palielina pēc devas normalizētu topotekāna laktona un kopējā topotekāna AUC0-24h atbilstoši aptuveni 2,0 un 2,5 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pēc maltītes ar lielu tauku daudzumu un tukšā dūšā, iedarbības apjoms praktiski neatšķīrās, bet t-max aizkavējās no 1,5 līdz 3 stundām (topotekāna laktonam) un no trīs līdz četrām stundām (kopējam topotekānam).

Iekšķīgi lietojama topotekāna farmakokinētika pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Krusteniska pētījuma analīze liecina, ka topotekāna laktona (aktīvās daļas, kas rodas pēc topotekāna lietošanas) iedarbība pavājinātas nieru darbības gadījumā palielinās. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu vairāk nekā 80 ml/min, no 50 līdz 80 ml/min un no 30 līdz 49 ml/min ģeometriski vidējās atbilstoši topotekāna laktona devai koriģētās AUC(0- ) vērtības bija attiecīgi 9,4, 11,1 un 12,0 ng*h/ml. Šajā analīzē kreatinīna klīrensu aprēķināja, izmantojot Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault) metodi. Līdzīgus rezultātus ieguva, ja glomerulārās filtrācijas ātruma (ml/min) aprēķināšanai izmantoja ķermeņa masai pielāgotu MDRD (Modification of Diet in Renal Disease- Diētas modifikācija nieru slimību gadījumā) formulu. Topotekāna efektivitātes/drošuma pētījumos iekļāva pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss bija >60 ml/min. Līdz ar to parastas sākumdevas lietošanu pacientiem ar nedaudz pavājinātu nieru darbību uzskata par apstiprinātu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Korejiešu izcelsmes pacientiem ar nieru darbības traucējumiem iedarbība kopumā bija izteiktāka nekā ne-aziātu izcelsmes pacientiem ar tādas pašas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Korejiešu izcelsmes pacientiem ar kreatinīna klīrensu vairāk nekā

80 ml/min, no 50 līdz 80 ml/min un no 30 līdz 49 ml/min ģeometriski vidējās atbilstoši topotekāna laktona devai koriģētās AUC(0- ) vērtības bija attiecīgi 7,9, 12,9 un 19,7 ng*h/ml (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Dati par citiem aziātu izcelsmes pacientiem (nevis korejiešiem) ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Vairāku pētījumu analīze par 217 pacientiem ar progresējušu norobežotu audzēju liecina, ka dzimums neietekmē HYCAMTIN kapsulu farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Parādīts, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hidrogenēta augu eļļa

Glicerilmonostearāts

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Izolējošā lente:

Želatīns

Melnā tinte satur:

melno dzelzs oksīdu (E172), šellaku,

bezūdens etilspirtu – sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā, propilēnglikolu,

izopropilspirtu,

butanolu,

koncentrētu amonjaka šķīdumu, kālija hidroksīdu.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC).

Blisteriepakojumu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balts polivinilhlorīda / polihlortrifluoretilēna blisteris, kas noslēgts ar alumīnija / polietilēntereftalāta (PET) / papīra folijas pārklājumu.

Blisteri ir cieši noslēgti ar bērniem neatveramu pārklājumu.

Katra blistera plāksnīte satur 10 kapsulas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

HYCAMTIN kapsulas nedrīkst atvērt vai lauzt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/96/027/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/11/1996

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 13/11/2006

9.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas