Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Zāļu apraksts - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsINOmax
ATĶ kodsR07AX
Vielanitric oxide
RažotājsLinde Healthcare AB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

INOmax 400 ppm mol/mol inhalācijas gāze

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Slāpekļa oksīds (Nitric oxide) (NO) 400 ppm mol/mol.

Pie 155

bāru spiediena piepildīts

2 litru tilpuma

gāzes balons satur tādu gāzes daudzumu, kas atbilst

307 litriem gāzes pie 1bāra spiediena 15 °C temperatūrā.

Pie 155

bāru spiediena piepildīts

10 litru tilpuma

gāzes balons satur tādu gāzes daudzumu, kas atbilst

1535 litriem gāzes pie 1bāra spiediena 15°C temperatūrā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas gāze

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

INOmax kopā ar ventilāciju un citām atbilstošām aktīvām vielām tiek nozīmēts:

Jaundzimušiem bērniem ar gestācijas vecumu 34 nedēļas un vairāk, kuri cieš no hipoksiskas respiratoras mazspējas, kas saistīta ar klīniski vai ehokardiogrāfiski pierādītu pulmonālo hipertensiju. Ar nolūku uzlabot oksigenāciju un samazināt ekstrakorporālo membrānu oksigenācijas nepieciešamību.

kā daļa no pirmsoperācijas un pēcoperācijas pulmonālas hipertensijas ārstēšanas pieaugušajiem unjaundzimušiem bērniem, zīdaiņiem un maziem bērniem, bērniem un pusaudžiem 0-17 gadu vecumāapvienojumā ar sirds ķirurģiju, lai selektīvi samazinātu plaušu arteriālo spiedienu un uzlabotu labā sirds kambara darbību un oksigenāciju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Persistējoša pulmonāla hipertensija jaundzimušajiem (PPHJ)

Slāpekļa oksīda izmantošanu kontrolē ārsts ar jaundzimušo neonatālās intensīvas aprūpes pieredzi. Šīs terapijas nozīmēšanas tiesības ir tām jaundzimušo aprūpes iestādēm, kas saņēmušas atbilstošu apmācību slāpekļa oksīda izmantošanā. INOmax var izsniegt tikai saskaņā ar jaundzimušo aprūpes speciālista izrakstītu recepti.

INOmax lietojams jaundzimušiem bērniem, kuriem nepieciešama mākslīgā plaušu ventilācija (MPV) un paredzamais ventilācijas ilgums pārsniedz 24 stundas. INOmax lietošanu var uzsākt tikai pēc MPV

optimizēšanas. Tas ietver elpošanas tilpuma/spiediena un plaušu funkcionālo rādītāju optimizēšanu (surfaktants, augstfrekvences ventilēšana, pozitīvais izelpas beigu spiediens).

Ar sirds ķirurģiju saistīta pulmonāla hipertensija

Slāpekļa oksīda izmantošanu kontrolē ārsts ar sirds un torakālās anestēzijas un intensīvās terapijas

pieredzi. Šīs terapijas nozīmēšanas tiesības ir tām sirds un torakālās ārstniecības iestādēm, kas saņēmušas atbilstošu apmācību slāpekļa oksīda izmantošanā. INOmax var izsniegt tikai saskaņā ar

anesteziologa vai intensīvās terapijas ārsta izrakstītu recepti.

Devas

Persistējoša pulmonāla hipertensija jaudzimušajiem (PPHJ)

Maksimālā ieteicamā INOmax deva ir 20 ppm (daļas no miljona), un šo devu nevajadzētu pārsniegt. Galvenajos klīniskajos pētījumos sākuma deva bija 20ppm. INOmax jāuzsāk, cik vien ātri iespējams, un 4-24 stundu laikā deva jāmazina līdz 5 ppm, ar nosacījumu, ka šī deva nodrošina adekvātu arteriālo oksigenāciju. Inhalētā slāpekļa oksīda terapija jāuztur 5ppm līmenī, līdz jaundzimušā oksigenāciju var nodrošināt ar FiO2 (ieelpotā skābekļa frakcija) < 0,60.

Ārstēšanu var turpināt 96 stundas vai līdz brīdim, kad kompensēts nepietiekamais piesātinājums ar skābekli un var sākt jaundzimušā atradināšanu no INOmax terapijas. Ārstēšanas ilgums ir dažāds, bet parasti tas ir līdz četrām dienām. Gadījumos, ja nav reakcijas uz ieelpoto slāpekļa oksīdu, skatīt 4.4.apakšpunktā sniegto informāciju.

Atradināšana

Atslēgšanu no INOmax jāsāk pēc tam, kad būtiski mazināti MPV režīmi vai 96stundas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Kad pieņemts lēmums neturpināt slāpekļa oksīda inhalācijas, vispirms devu uz 30 līdz

60 minūtēm samazina līdz 1ppm. Ja šajā laikā (deva 1 ppm) nenovēro oksigenācijas izmaiņas, FiO2 palielina par 10%, un INOmax lietošana pārtrauc. Pēc INOmax padeves pārtraukšanas jaundzimušie rūpīgi jānovēro, sekojot, vai neparādās hipoksēmijas pazīmes. Ja oksigenācija pazeminās vairāk nekā par 20%, INOmax lietošana jāatjauno 5ppm līmenī un INOmax terapijas atcelšanas iespēja atkārtoti jāapsver pēc 12 līdz 24stundām. Jaundzimušajiem, kuriem INOmax terapiju neizdodas atcelt 4 dienu laikā, jāveic rūpīga citu iespējamo slimību diagnosticēšana.

Ar sirds ķirurģiju saistīta pulmonāla hipertensija

INOmax var lietot tikai pēc saglabājošas parametru optimizācijas. Klīniskos pētījumos INOmax pirmsoperācijas ietvaros ir dots papildus citiem standarta ārstēšanas režīmiem, tostarp inotropiskiem un vazoaktīviem medikamentiem. INOmax ir jāievada, stingri kontrolējot asinsrites dinamiku un oksigenāciju.

Jaundzimuši bērni, zīdaiņi un mazi bērni,bērni un pusaudži 0 līdz 17 gadu vecumā

Inhalētā slāpekļa oksīda sākuma deva ir 10ppm (daļas no miljona) no inhalētās gāzes. Devu var palielināt līdz 20 ppm, ja mazākā deva nav devusi pietiekamu klīnisku iedarbību. Jāievada mazākā

efektīvā deva. Atradinot devu samazina līdz 5ppm ar noteikumu, ka pie šīs mazākās devas saglabājas pietiekams plaušu artērijas spiediens un arteriālā oksigenācija.

Klīniskie dati par ieteicamo devu vecumā no 12 līdz 17gadiem ir ierobežoti.

Pieaugušie

Inhalētā slāpekļa oksīda sākuma deva ir 20ppm (daļas no miljona) no inhalētās gāzes. Devu var

palielināt līdz 40 ppm, ja mazākā deva nav devusi pietiekamu klīnisku iedarbību. Jāievada mazākā efektīvā deva, un atradinot devu samazina līdz 5 ppm, ar noteikumu, ka pie šīs mazākās devas

saglabājas pietiekams plaušu artērijas spiediens un arteriālā oksigenācija.

Ieelpotais slāpekļa oksīds strauji iedarbojas, un 5–20 minūšu laikā ir redzama plaušu artērijas spiediena un arteriālās oksigenācijas uzlabošanās. Ja reakcija nav pietiekama, devu var titrēt ne ātrāk kā pēc 10 minūtēm.

Ja pēc 30 minūšu ilgas terapijas neparādās labvēlīga fizioloģiska iedarbība, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Ārstēšanu var uzsākt jebkurā pirmsoperācijas kursa brīdī, lai pazeminātu pulmonālo spiedienu. Klīniskos pētījumos ārstēšana bieži tika uzsākta pirms atvienošanas no kardiopulmonālās šuntēšanas. Inhalētais NO pirmsoperācijas ietvaros ir dots laika posmos līdz7 dienām, bet parastie ārstēšanas laiki ir 24–28 stundas.

Atradināšana

Atslēgšanu no INOmax sāk kopā ar atradināšanu no mākslīgās ventilēšanas aparāta un inotropiskā atbalsta tūlīt pēc tam, kad hemodinamika ir stabilizējusies. Inhalētā slāpekļa oksīda terapiju pārtrauc pakāpeniski. Devu pakāpeniski samazina līdz 1 ppm 30 minūtēs, rūpīgi novērojot sistēmisko un centrālo spiedienu, un tad pārtrauc pavisam.

Atradināšana jāmēģina veikt ne mazāk kā ik pēc katrām 12 stundām pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabils ar mazu INOmax devu.

Pārāk strauja atradināšana no inhalētā slāpekļa oksīda rada plaušu arteriālā spiediena atkārtotas paaugstināšanās risku ar tam sekojošu asinsrites nestabilitāti.

Pediatriskā populācija

Vēl nav pierādīta INOmax drošība un efektivitāte priekšlaicīgi dzimušiem bērniem ar gestācijas vecumu, kas mazāks par34 nedēļām. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti5.1.apakšpunktā, tomēr, uz tiem pamatojoties, nevar dot ieteikumus vai noteikt devas.

Lietošanas veids

Endotraheopulmonālai lietošanai

Slāpekļa oksīdu pacientam piegādā ar MPV palīdzību pēc tā atšķaidīšanas ar skābekļa/gaisa maisījumu, izmantojot apstiprinātu (CE marķējums) slāpekļa oksīda piegādes sistēmu.Ierīces uzstādīšanas laikā, pirms terapijas sākšanas, nodrošiniet, lai ierīces iestatījumi atbilstu gāzes koncentrācijai gāzes balonā.

Piegādes sistēmai neatkarīgi no izmantotā mākslīgās ventilēšanas aparāta jānodrošina pastāvīga inhalētā INOmax koncentrācija. Mākslīgās plaušu ventilēšanas nepārtrauktu plūsmu jaundzimušajiem var sasniegt, ievadot mazu INOmax plūsmu ventilēšanas ieelpā. Intermitējošas plūsmas ventilēšana savukārt var izraisīt slāpekļa oksīda koncentrācijas lēcienveida kāpumus. Izmantojot intermitējošas plūsmas ventilēšanu, slāpekļa oksīda piegādes sistēmai jādarbojas tā, lai nepieļautu šādu strauju slāpekļa oksīda koncentrācijas kāpumu veidošanos.

Ieelpotā INOmax koncentrācija nepārtraukti jāmēra ventilēšanas aparāta kontūra ieelpas pievadā tuvu pacientam. Slāpekļa dioksīda (NO2) koncentrācija un FiO2 arī jāmēra tajā pašā vietā, izmantojot kalibrētu un apstiprinātu (CE marķējums) kontroles aprīkojumu. Pacientu drošības nolūkostrauksmes

sistēmā jāiestata atbilstoši kritiskie līmeņi INOmax±( 2 ppm no nozīmētās devas), NO2 (1 ppm) un

FiO2 (± 0,05). Jābūt pieejamiem arī datiem par spiedienu INOmax gāzes balonā, lai to varētu savlaicīgi nomainīt, izvairoties no ārstēšanas netīšas pārtraukšanas. Vienmēr jābūt pieejamiem rezerves gāzes baloniem nomaiņai. INOmax terapijai jābūt pieejamai arī manuālu ventilēšanas gadījumos, piemēram, aspirācijas, pacienta transportēšanas un reanimācijas situācijās.

Sistēmas vai sienas elektriskā kontakta bojājuma gadījumā jābūt pieejamam rezerves strāvas avotam un rezerves slāpekļa oksīda piegādes sistēmai. Sprieguma padevei kontroles aparatūrai jābūt neatkarīgai no slāpekļa oksīda piegādes iekārtas darbības.

Vairumā valstu darba likumdošanā noteiktā ekspozīcijas augšējā robeža (vidējā ekspozīcija), cilvēkiem atrodoties kontaktā ar slāpekļa oksīdu, ir 25ppm 8 stundu laikā (30 mg/m3), bet atbilstošā robeža NO2 ir 2–3 ppm (4–6 mg/m3).

Lietošanas apmācība

Slimnīcu personāla apmācības procesa svarīgākie elementi ir šādi:

Pareiza uzstādīšana un savienojumi

- Savienojumi arbalonu un ar ventilējamā pacienta elpināšanas kontūru.

Ekspluatācija

-Pirms lietošanas pārbaudes procedūra (procedūru saraksts, kas veicami tieši pirms katra pacienta

-Iekārtas iestatīšana pareizas slāpekļa oksīda koncentrācijas padevei pacientam. 2).

-Augstākās un zemākās pieļaujamās koncentrācijas trauksmes signālu iestatīšana NO, NO 2 un O2 kontrolei.

-Manuālās rezerves piegādes sistēmas izmantošana.

-Procedūras pareizai balonu pārslēgšanai un sistēmas izpūšanai.

-Trauksmes signāli par darbības traucējumiem un to novēršanas iespējām.

-NO, NO2 un O2 monitoru kalibrēšana.

-Ikmēneša sistēmas darbības pārbaudes procedūras.

Methemoglobīna (MetHb) veidošanās kontrole

Ir zināms, ka jaundzimušajiem un maziem bērniem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ir samazināta MetHb reduktāzes aktivitāte. Methemoglobīna līmenis jānosaka vienas stundas laikā pēc INOmax terapijas uzsākšanas, izmantojot analizatoru, kas spēj ticami atšķirt fetālo (embrionālo) hemoglobīnu un methemoglobīnu. Ja šis lielums ir lielāks par 2,5%, INOmax deva jāsamazina un jāapsverzāļu, piemēram, metilēnzilā izmantošana. Lai gan sākotnēji zemam methemoglobīna līmenim nav tendences izteikti paaugstināties, tomēr piesardzības dēļ būtu vēlams methemoglobīna līmeni kontrolēt katru dienu vai reizi divās dienās.

Pieaugušajiem, kuriem tiek veikta sirds ķirurģija, methemoglobulīna līmenis jāmēra vienas stundas laikā pēc INOmax terapijas uzsākšanas. Ja methemoglobulīna daļa paceļas līdz līmenim, kas potenciāli apdraud pietiekamu skābekļa piegādi, INOmax devajāsamazina un jāapsver zāļu, piemēram, metilēnzilā izmantošana.

Slāpekļa dioksīda (NO2) veidošanās kontrole

Katrureizi tieši pirms uzsāk darbu ar pacientu,jāveic atbilstoša procedūra sistēmas tīrīšanai, lai atbrīvotu to no NO2. NO2 koncentrācija jāuztur pēc iespējas zemāka, un tai vienmēr jābūt mazākai par

0,5 ppm. Ja NO2 koncentrācija ir lielāka par 0,5 ppm, jāpārbauda piegādes sistēmas pareiza darbība, jāpārkalibrē NO2 analizators un, ja tas iespējams, jāsamazina INOmax koncentrācija un/vai FiO2. Ja novēro neparedzētas izmaiņas INOmax koncentrācijā, jāpārbauda piegādes sistēmas pareiza darbība un jāpārkalibrē analizators.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(-ām) vai jebkuru no 6.1apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Jaundzimušie, kas atkarīgi no šunta “no labās uz kreiso” vai nozīmīga šunta “no kreisās uz labo”.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neadekvāta reakcija

Ja 4–6 stundas pēc INOmax terapijas uzsākšanas nav klīniski adekvātas atbildes uz terapiju, jāievēro sekojoši nosacījumi.

Lai izvairītos no stāvokļa pasliktināšanās sakarā ar INOmax terapijas strauju pārtraukšanu, uz citu slimnīcu pārsūtāmiem pacientiem transportēšanas laikā jānodrošina slāpekļa oksīda pieejamība. Ja pacienta stāvoklis ilgstoši pasliktinās vai mēģinājumi to uzlabot bijuši neveiksmīgi, atkarībā no situācijas jāapsver speciālo palīgmetožu, piemēram, ekstrakorporālās membrānās oksigenācijas (ECMO) izmantošana.

Īpašas pacientu grupas

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar iedzimtu diafragmas trūci netika konstatēts efekts no inhalētā slāpekļa oksīda.

Slāpekļa oksīda inhalācijas var pasliktināt sirds mazspēju “no kreisās uz labo” šunta gadījumā. Tas notiek inhalētā slāpekļa oksīda izraisītās nevēlamās pulmonārās vazodilatācijas dēļ, kas savukārt provocē jau esošās pulmonārās hiperperfūzijas tālāku palielināšanos, tādējādi radot iespēju izraisīt

plaušu piepildīšanās vai iztukšošanās funkcijas traucējumus. Tāpēc pirms slāpekļa oksīda terapijas uzsākšanas ieteicams veikt pulmonārās artērijas kateterizāciju vai ehokardiogrāfiski izmeklēt centrālās

hemodinamikas stāvokli. Pacientiem ar komplicētiem sirdsdarbības traucējumiem inhalētais slāpekļa oksīds jālieto piesardzīgi, jo asinsrites uzturēšanā svarīgs ir augsts spiediens plaušu artērijā.

Inhalētais slāpekļa oksīds piesardzīgi jālieto arī pacientiem ar kreisā sirds kambara funkcijas traucējumiem un paaugstinātu sākotnējo spiedienu plaušu kapilāros (PCWP), jo viņiem var būt paaugstināts sirds mazspējas attīstības risks (piemēram, plaušu tūska).

Terapijas pārtraukšana

INOmax terapiju nedrīkst pārtraukt strauji, jo tas var izraisīt plaušu artēriālā spiediena (PAP) palielināšanos un/vai asins oksigenācijas pakāpes (PaO2) pasliktināšanos. Apskābekļošanas pakāpes pasliktināšanos un pulmonārā artēriāla spiediena palielināšanos var novērot arī jaundzimušajiem bez acīmredzamas reakcijas uz INOmax. Atradināšana no inhalētā slāpekļa oksīda jāveic ar maksimālu piesardzību. Pacientiem, kuri jāpārvieto uz citām ārstniecības iestādēm papildus ārstēšanas saņemšanai

un kuriem vienlaikus jāturpina inhalēt slāpekļa oksīdu, jāsagatavo viss nepieciešamais, lai pārvietošanas laikā nodrošinātu inhalējamā slāpekļa oksīda nepārtrauktu piegādi. Ārstam jābūt

pieejamai slāpekļa oksīda piegādes rezerves sistēmai pie slimnieka gultas.

Methemoglobīna veidošanās

Liela daļa inhalācijai izmantojamā slāpekļa oksīda tiek absorbēta sistēmiski. Slāpekļa oksīda galaprodukti, kas iekļūst lielajā asinsrites lokā, lielākoties ir methemoglobīns un nitrāts. Methemoglobīna koncentrācija asinīs ir jākontrolē (skatīt4.2.apakšpunktu).

NO2 veidošanās

Gāzu maisījumos, kas satur slāpekļa oksīdu un skābekli, ātri veidojas NO2, līdz ar to slāpekļa oksīds pastarpināti var izraisīt elpceļu iekaisumu un bojājumus. Ja slāpekļa dioksīda koncentrācija pārsniedz 0,5 ppm, slāpekļa oksīda deva jāsamazina

Iedarbība uz trombocītiem

Eksperimenti ar dzīvnieku modeļiem liecina, ka slāpekļa oksīds ietekmē hemostāzi, tādējādi palielinot asiņošanas ilgumu. Pētījumos ar pieaugušiem cilvēkiem iegūtie dati ir pretrunīgi, un randomizētos

kontrolētos pētījumos ar laikā vai priekšlaicīgi dzimušiem bērniem, kam konstatēta hipoksiska elpošanas mazspēja, palielināts asiņošanas komplikāciju skaits nav novērots.

Pacientiem ar funkcionālām vai kvantitatīvām trombocītu anomālijām, zemu asinsreces faktoru vai, ja viņi saņem pretasinsreces ārstēšanu, INOmax ievadīšanas laikā ir ieteicama regulāra hemostāzes kontrole un asiņošanas laika mērīšana ilgāk par 24stundām.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli pētījumi par zāļu mijiedarbību nav veikti.

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, nevar izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar citām hipoksiskās elpošanas mazspējas ārstēšanā lietojamām zālēm. INOmax var uzrādīt aditīvu efektu uz methemoglobīnēmijas attīstības risku, lietojot kopā ar slāpekļa oksīda donoruvielām, tajā skaitā

nātrija nitroprusīdu un nitroglicerīnu. INOmax uzmanīgi jālieto kopā ar tolazolīnu, dopamīnu, dobutamīnu, steroīdiem, surfaktantu un augstfrekvences ventilēšanu.

Kompleksa lietošana ar citiem vazodilatoriem (piemēram, sildenafilu) nav plaši izpētīta. Pieejamie dati liecina par aditīvu iedarbību uz centrālo asinsriti, plaušu artēriālo spiedienu un labā sirds kambara darbību. Inhalētā slāpekļa dioksīda kombinēšana ar citiem vazodilatoriem, kuri aktivizē ciklisko guanozīna monofosfātu (cGMF) vai ciklisko adenozīna monofosfātu (cAMF), jāveic piesardzīgi.

Pastāv palielināts methemoglobīna veidošanās risks, ja terapijā kopā ar slāpekļa oksīdu vienlaicīgi tiek izmantotas vielas ar iepriekš zināmu tendenci palielināt methemoglobīna koncentrāciju (piemēram, alkilnitrāti un sulfonamīdi). Vielas, parkurām zināms, ka tās rada palielinātu methemoglobīna līmeni, kopā ar inhalējamo slāpekļa oksīdu jālieto uzmanīgi. Prilokaīns, ievadīts perorāli, parenterāli vai ārīgi,

var izraisīt methemoglobinēmiju. Jāuzmanās, ja INOmax nozīmē vienlaicīgi ar prilokaīna saturošām zālēm.

Skābekļa klātbūtnē slāpekļa oksīds ātri tiek oksidēts par atvasinājumiem, kasir toksiski bronhu epitēlijam un alveolu kapilārajai membrānai. Galvenā veidotā viela ir slāpekļa dioksīds (NO2), kas var izraisīt elpošanas ceļu iekaisumu un bojājumus. Arī daži pētījumi ar dzīvniekiem liek domāt, ka pēc saskares ar zemuNO 2 koncentrāciju pieaug uzņēmība pret elpošanas ceļu iekaisumiem. Ārstēšanas laikā ar slāpekļa oksīdu NO2 koncentrācijai jābūt zemākai par 0,5 ppm, ja slāpekļa oksīda devu

diapazons ir zemāks par 20ppm. Ja kādā brīdī NO2 koncentrācija pārsniedz 1 ppm, slāpekļa oksīda deva nekavējoties jāsamazina. Detalizēta informācija par NO 2 kontroli sniegta 4.2.apakšpunktā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dati par slāpekļa oksīda lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Nav zināms par slāpekļa oksīda izdalīšanos mātes pienā cilvēkam.

INOmax nedrīkst lietot grūtniecības laikā vai bērna barošanas ar krūti periodā.

Pētījumi par zāļu iedarbību uz auglību nav veikti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav būtiska.

ja Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pēkšņa inhalējamā slāpekļa oksīda terapijas pārtraukšana var izrais īt rikošeta efektu, oksigenācijas

pazemināšanos un centrālā spiediena paaugstināšanos un tam sekojošu sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos. Rikošeta reakcija ir visbiežāk sastopamā nelabvēlīgā reakcija, kas saistīta ar INOmax

klīnisku lietošanu. Rikošeta reakcija var parādīties gan ārstēšanas sākumā, gan beigās.

Vienā no klīniskajiem pētījumiem (NINOS) ārstēšanas grupas bija līdzīgas pēc biežuma un smaguma attiecībā uz intrakraniālo hemorāģiju, IVpakāpes asiņošanu, periventrikulāro leikomalāciju, cerebrālo infarktu, krampju lēkmēm, kam nepieciešama pretkrampju terapija, plaušu asiņošanu un asiņošanu no gremošanas trakta.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk redzamajā tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības (Adverse reactions — ADRs),kas novērotas, lietojot INOmax, vai nuCINRGI pētījumā, kurā tika iesaistīti 212 jaundzimušie, vai pēcreģistrācijas pieredzē jaundzimušajiem (līdz 1 mēneša vecumam). Attēlotās biežuma kategorijas ir

uzskaitītas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000

līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

Nav zināmi

orgānu

 

 

 

 

reti

 

klase

 

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocito-

-

Methemoglo

-

-

-

limfātiskās

pēnijaa

 

binēmijaa

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

-

-

-

-

-

Bradikardijab

Sirds

darbības

 

 

 

 

 

(pēc straujas

traucējumi

 

 

 

 

 

terapijas

 

 

Hipotensijaa,b

 

 

 

pārtraukšanas)

Asinsvadu

-

-

-

-

-

sistēmas

 

,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

-

Atelektāzea

-

-

-

Hipoksijab,d

Elpošanas

sistēmas

 

 

 

 

 

Aizdusac

traucējumi,

 

 

 

 

 

Nepatīkamas

krūšu

 

 

 

 

 

sajūtas krūšu

kurvja un

 

 

 

 

 

kurvīc

videnes

 

 

 

 

 

Sausums rīklēc

slimības

-

-

-

-

-

Galvassāpesc

Nervu

sistēmas

 

 

 

 

 

Reibonisc

traucējumi

 

 

 

 

 

 

a:identificēts klīniskos pētījumos.

b:identificēts pēcreģistrācijas pieredzē.

c:identificēts pēcreģistrācijas pieredzē, novēroja veselības aprūpes personālampēc nejaušas

iedarbības.

d: pēcreģistrācijas pieredzes (PMSS) dati, ar akūtu zāļu padeves pārtraukšanu un / vai piegādes sistēmas atteici saistītās iedarbības sekas. Aprakstītas ātras rikošeta reakcijas pēc straujas ieelpojamā slāpekļa oksīda terapijas pārtraukšanas, tādas kā pastiprināta plaušu asinsvadu sašaurināšanās un hipoksija, kas provocē kardiovaskulāro kolapsu.

Atlasītu nevēlamo blakusparādību apraksts

Inhalējamā slāpekļa oksīda terapija var izraisīt methemoglobīna paaugstināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībāmizmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

INOmax pārdozēšana izpaužas kā methemoglobīna un NO2 līmeņa paaugstināšanās. Paaugstināts NO2 līmenis var būt par iemeslu akūtam plaušu bojājumam. Methemoglobīna līmeņa paaugstināšanās pazemina asinsrites sistēmas skābekļa pārneses spēju. Klīniskajos pētījumos pacienti ar NO2 līmeni, kas augstāks par 3 ppm, vai methemoglobīna līmeni, kas augstāks par 7%, tika ārstēti, samazinot INOmax devu vai pārtraucot tā lietošanu.

Methemoglobīna līmeņa normalizēšana, ko neizdodas sasniegt pēc terapeitiskās devas samazināšanas

vai pilnīgas

zāļu lietošanas pārtraukšanas, atkarībā no klīniskā stāvokļa var tikt veikta ar intravenozām

C vitamīna

injekcijām, intravenozām metilēnzilā injekcijām vai sinsa pārliešanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi elpošanas sistēmas līdzekļi, ATĶ kods: R07 AX01.

Slāpekļa oksīds ir daudzu organisma šūnu vielmaiņas produkts. Tas atslābina asinsvadu gludo muskulatūru, piesaistoties pie citosola guanilātciklāzes hēma daļas, aktivizējot guanilātciklāzi un

palielinot cikliskā guanozīna 3’,5’-monofosfāta intracelulāro līmeni, kā rezultātā rodas vazodilatācija. Pēc ieelpošanas slāpekļa oksīds rada selektīvu plaušu asinsvadu paplašināšanos.

INOmax palielina arteriālā skābekļa parciālo spiedienu (PaO2), paplašinot plaušu asinsvadus labāk ventilētajās plaušu daļās un tādējādi pārdalot plaušu asins plūsmu prom no plaušu reģioniemar sliktāku ventilēšanas/perfūzijas (V/Q) attiecību uz reģioniem ar normālu V/Q attiecību.

Persistējoša pulmonālā hipertensija jaundzimušajiem (PPHJ) izveidojas kā primārs attīstības defekts

vai kā sekundāra reakcija uz citiem patoloģiskiem stāvokļiem, tādiem kā mekonija aspirācijas sindroms (MAS), pneimonija, sepse, jaundzimušo hialīno membrānu slimība, iedzimtā diafragmas

trūce (CDH) un pulmonārā hipoplāzija. Šajos gadījumos pulmonāro asinsvadu pretestība(PVR) ir augsta, un tas rada sekundāri hipoksēmiju šuntēšanas “no labās uz kreiso”dēļ caur atvērtu ductus arteriosus un foramen ovale. Jaundzimušajiem ar persistentu jaundzimušo pulmonāro hipertensiju INOmax izmantošana var uzlabot oksigenāciju (kā to parāda būtiska PaO2 vērtības palielināšanās).

INOmax efektivitāte ir pētīta laikā vai priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar dažādas etioloģijas hipoksisku elpošanas mazspēju.

NINOS pētījumā 235 jaundzimušie ar hipoksisku elpošanas mazspēju randomizēti saņēma 100% skābekli ar (n =114) vai bez (n =121) slāpekļa oksīda, kura sākotnējā koncentrācija lielākoties bija 20 ppm, kam sekoja iespējami ātra atradināšana un pāreja uz mazākām devām; vidējais ekspozīcijas ilgums bija 40stundas. Dubultaklā randomizētā ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā bija paredzēts

noteikt, vai inhalētais slāpekļa oksīds varētu samazināt letālo gadījumu skaitu un/vai nepieciešamību uzsākt ekstrakorporālo membrāno oksigenāciju (ECMO). Jaundzimušajiem, kuru reakcija pie 20ppm

nebija pilnvērtīga, tika novērtēta reakcija uz 80ppm slāpekļa oksīda devu vai uz kontroles gāzi. Kopējais nāves gadījumu un/vai ECMO uzsākšanas (iespējami definētā primārā beigu koncentrācija) gadījumu biežums parādīja būtiskas priekšrocības pacientu grupai, kas bija saņēmusi slāpekļa oksīdu (46% pret 64%, p =0,006). Turpmākā datu apstrāde ļāva secināt, ka lielāku slāpekļa oksīda devu izmantošana nenodrošina papildu pozitīvo efektu. Negatīvo efektu apstrāde liecināja par līdzīgu

stāvokli abās grupās. Pēc terapijas 18–24 mēnešu vecumā veiktais mentālais, motoriskais, audioloģiskais un neiroloģiskais abu grupu novērtējums uzrādīja līdzīgus rezultātus.

CINRGI pētījumā 186 laikā vai gandrīz laikā dzimuši jaundzimušie ar hipoksisko elpošanas mazspēju un kam nebija plaušu hipoplāzijas randomizēti saņēma vai nu INOmax (n =97), vai slāpekļa gāzi (placebo; n = 89) ar sākotnējo devu 20ppm un sekojošu devas samazināšanu līdz 5ppm 4 līdz 24 stundās ar 44 stundu vidējo ārstēšanas ilgumu. Pētījumam noteiktā kontrolrobeža bija nepieciešamība uzsākt ECMO. INOmax grupā salīdzinājumā ar kontroles grupuECMO bija nepieciešama ievērojami

mazākam jaundzimušo skaitam (31% pret 57%, p <0,001). INOmax grupā bija būtiski uzlabota asins apgāde ar skābekli (oksigenēšana), šo parametru nosakot pēcPaO2, OI un alveolārā - arteriālā

gradienta (p < 0,001 visiem parametriem). No 97 ar INOmax ārstētiem pacientiem 2 pacienti (2%) tika atskaitīti no medikamenta pētījuma, jo to methemoglobīna līmenis bija augstāks par 4%. Abās pētījuma grupās negatīvo gadījumu biežums un skaits bija līdzīgi.

Pacientiem, kuriem tiek veikta sirdsķirurģija, bieži tiek novērota plaušu arteriālā spiediena

paaugstināšanās plaušu vazokonstrikcijas dēļ. Ir pierādīts, ka inhalētais slāpekļa oksīds selektīvi samazina pulmonāro asinsvadu pretestību un samazina pieaugošo pulmonāro artēriju spiedienu. Tas

var palielināt labā kambara izstumšanas frakciju. Šī iedarbība savukārt noved pie uzlabotas asinsrites un oksigenācijas plaušu asinsritē.

INOT27 pētījumā 795 priekšlaicīgi dzimuši jaundzimušie (GL (grūtniecības laiks) < 29 nedēļām) ar hipoksisko elpošanas mazspēju, sākot ar pirmajām 24 dzīves stundām, randomizēti saņēma vai nu

INOmax (n=395) 5 ppm devu, vai slāpekli (placebo n=400) un tika ārstēti ne mazāk par 7 dienām līdz pat 21 dienai. Sākotnējais rezultāts, ko veidoja apvienotas iedarbības nāves gala punkti vai BDP 36 GL nedēļās, dažādās grupās nebija nozīmīgi atšķirīgs pat, ja kā neatkarīgie mainīgie tika pieskaņoti gestācijas vecums (p = 0,40) vai dzimšanas svars (p = 0,41). Vispārējās intraventrikulārās asiņošanas sastopamība starp tiem, kuri tika ārstēti ar iNO, bija 114 (28,9%), salīdzinot ar 91 (22,9%) jaundzimušo kontroles grupā. Vispārējais nāves gadījumu skaits 36 nedēļā iNO grupā bija nedaudz

augstāks – 53/395 (13,4%), salīdzinot ar kontroles grupu (42/397 (10,6%). INOT27 pētījums, pētot iNO iedarbību hipoksiskiem priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem, neuzrādīja dzīvības

uzlabošanos bezBPD. Tomēr šajā pētījumā netika novērota atšķirība IVH vai nāves gadījumu biežumā. BALLAR1 pētījums, kas arī vērtēja iNO iedarbību uz priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem, bet kas sāka iNO lietošanu 7 dienās un devas lielums bija 20ppm, uzrādīja nozīmīgu jaundzimušo dzīves pieaugumu bez BPD gestācijas 36 nedēļā– 121 (45% pret 95 (35,4%) p<0,028. Šajā pētījumā netika novērotas nelabvēlīgas iedarbības pieauguma pazīmes.

Slāpekļa oksīds ķīmiski reaģē ar skābekli, veidojot slāpekļa dioksīdu.

Slāpekļa oksīda molekulā ir viens nesapārots elektrons, kas molekulu padara reaģētspējīgu. Bioloģiskajos audos, reaģējot ar superoksīdu (O2-), slāpekļa oksīds var veidot peroksinitrītu – nestabilu savienojumu, kas tālāko oksidēšanās-reducēšanās reakciju rezultātā var izraisīt audu bojājumus. Turklāt slāpekļa oksīdam ir afinitāte pret metaloproteīniem, un tas var reaģēt ar proteīnu SH-grupām, veidojot nitrozila savienojumus.Slāpekļa oksīda ķīmiskās reaģētspējas klīniskā nozīmība audos nav

zināma. Pētījumi liecina, ka slāpekļa oksīds elpošanas ceļos uzrāda pulmonāro farmakodinamisko iedarbību jau pie 1 ppm koncentrācijas.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par INOmax lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupāsar stabilu plaušu hipertensiju un citu plaušu- sirds nepietiekamību. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Slāpekļa oksīda farmakokinētika ir pētīta pieaugušajiem. Slāpekļa oksīds pēc inhalācijas tiek absorbēts sistēmiski. Lielākā tā daļa šķērso plaušu kapilāru sienas, kur tas savienojas ar hemoglobīnu, kas ir par 60% līdz 100% piesātināts ar skābekli. Šajā skābekļa piesātinājuma līmenī slāpekļa oksīds galvenokārt savienojas ar oksihemoglobīnu, veidojot methemoglobīnu un nitrātu. Pie zema skābekļa piesātinājuma slāpekļa oksīds var savienoties ar dezoksihemoglobīnu, īslaicīgi veidojot nitrozilhemoglobīnu, kas

reakcijā ar skābekli tiek pārvērsts par slāpekļa oksīdiem un methemoglobīnu. Pulmonārajā sistēmā slāpekļa oksīds var savienoties ar skābekli un ūdeni, veidojot slāpekļa dioksīdu un nitrītu, kas attiecīgi

reaģēs ar oksihemoglobīnu, veidojot methemoglobīnu un nitrātu.Tādējādi lielajā asinsrites lokā nonākošā slāpekļa oksīda metabolisma beigu produkti galvenokārt ir methemoglobīns un nitrāts.

Jaundzimušajiem ar elpošanas mazspēju ir pētīts methemoglobīna sadalījums organismā kā funkcija no laika un kontakta ar dažādāmslāpekļa oksīda koncentrācijām. Methemoglobīna koncentrācija pieaug pirmo 8stundu laikā pēc slāpekļa oksīda terapijas uzsākšanas. Vidējais methemoglobīna

līmenis saglabājās zem 1% grupā, kas saņēma placebo, un grupās, kas saņēma 5ppm un 20ppm INOmax, bet sasniedza apmēram 5% grupā, kas saņēma 80 ppm INOmax. Methemoglobīna līmeņi

virs 7% tika sasniegti vienīgi tiem pacientiem,kuri saņēma 80 ppm INOmax, un to skaits bija 35% no grupas. Vidējais laiks methemoglobīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanaišiem 13 pacientiem bija 10± 9 (SD) stundas (vidēji 8stundas), bet viens pacients 7% līmeni nesasniedza līdz 40stundai.

Kā galvenais slāpekļa oksīda metabolīts urīnā tika atrasts nitrāts, kas veidoja vairāk par 70% no

ieelpotās slāpekļa oksīda devas. Nitrāts no plazmas izdalās caur nierēm ātrumā, kāds ir sasniedzams glomerulārajai filtrācijai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos ietekme tika novērota tikai pie iedarbības, kas uzskatāma par pietiekami lielāku nekā maksimālā iedarbība cilvēkam, norādot uz nelielu nozīmi klīniskajā praksē.

Akūta toksicitāte ir saistīta ar anoksiju, ko izraisījis paaugstināts methemoglobīna līmenis.

Slāpekļa oksīds dažās pārbaudes sistēmās ir genotoksisks. Lietojot žurkām inhalācijās, ieteicamajā

devā (20 ppm) 20 stundas/dienā līdz pat divus gadus, pierādījumu par kancerogēnu iedarbību nebija. Lielāka iedarbība nav pētīta.

Nav veikti pētījumi par reproduktīvo toksicitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Slāpeklis

6.2. Nesaderība

Skābekļa klātbūtnē NO strauji veido NO2 (skatīt 4.5.apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Jāievēro visi noteikumi, kas attiecas uz darbu ar gāzes baloniem.

Gāzes baloni jāuzglabā labi vēdināmās telpās vai vēdināmās novietnēs, kur tie ir aizsargāti no lietus un tiešas saules gaismas iedarbības.

Aizsargājiet gāzes balonus no triecieniem, krišanas, oksidējošiem un uzliesmojošiem materiāliem, mitruma, karstuma vai aizdegšanās avotiem.

Uzglabāšana aptiekas nodaļās

Gāzes baloni jāuzglabā plašās, tīrās un slēdzamās telpās, kas paredzētas tikai medicīnā izmantojamo gāzu uzglabāšanai. Šajās telpās jānorobežo atsevišķs nodalījums tieši slāpekļa oksīda gāzes balonu uzglabāšanai.

Uzglabāšana medicīnas nodaļās

Gāzes baloni jāizvieto atbilstoši aprīkotās vietās, kur nodrošināta to atrašanās vertikālā stāvoklī.

Gāzes balonu transportēšana

Gāzes baloni jātransportē tā, lai tos pasargātu no triecienu un krišanas riska.

Pārvietojot ar INOmax ārstējamus pacientus slimnīcas teritorijā vai ārpus tās, gāzes baloni pienācīgi jānostiprina vertikālā stāvoklī attālināti no pacienta un jāgādā, lai tie nenokristu un nerastos gāzes padeves traucējumi. Īpaša uzmanība jāpievērš arī spiediena regulatora nostiprināšanai, lai izsargātos no nejaušām padeves kļūmēm.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

2 litru un 10 litru alumīnija gāzes baloni (identificējami pēc zilgani zaļaskrāsas augšdaļā un balta korpusa), kas piepildīti pie 155 bāru spiediena un aprīkoti ar nerūsējošā tērauda pozitīvā (atlikuma) spiediena vārstu, kuram ir speciāls izvada savienojums.

Iepakojuma izmēri:

2 litru alumīnija gāzes balons

10 litru alumīnija gāzes balons

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanaiun citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par INOmax lietošanu/sagatavošanu lietošanai

Pievienojot INOmax gāzes balonu pievadsistēmai, vienmēr nodrošiniet, lai koncentrācija gāzes balonā ir tāda pati kā koncentrācija, kurai šī sistēma ir konfigurēta.

Lai izvairītos no jebkādiem negadījumiem, pilnībā jāievērosekojoši norādījumi:

-pirms lietošanas jāpārbauda, vai materiāls ir labā stāvoklī;

-

gāzes baloniem jābūt stabili novietotiem drošā vietā, lai nepieļautu to nejaušu apgāšanos;

-

ventilim jābūt pilnībā atvērtam, bet tā atvēršanai nedrīkst pielietot pārmērīgu spēku

-

balonus ar bojātu ventili nedrīkst ne izmantot, ne remontēt. Baloni, kuru ventilis nav aizsargāts

 

ar vāciņu vai apvalku jānodod izplatītājam vai ražotājam;

-jāizmanto speciāls savienojums ar 30mm vītni, kas paredzēts lietošanai medicīnā un atbilst ISO 5145 standarta prasībām, un spiediena regulators, kas iztur spiedienu, kurš vienāds ar

vismaz 1,5 maksimālo gāzes balona darba spiedienu (155 bāri);

-lai nepieļautu slāpekļa dioksīda ieelpošanu, spiediena regulators pirms katras lietošanas reizes

būtu jāiztīra (jāizpūš) ar slāpekļa - slāpekļa oksīda maisījumu;

-

-spiediena regulatoru nedrīkst pievilkt ar plakanknaiblēm, lai nesabojātu blīvi.

Visiem iekārtas elementiem, ieskaitot savienojumus, caurulītes un kontūras, kas tiek izmantoti slāpekļa oksīda piegādē, jābūt izgatavotiem no materiāliem, kas saderīgi ar šo gāzi. No korozijas viedokļa piegādes sistēmu var sadalīt divās zonās: 1) no gāzes balona ventiļa līdz mitrinātājam (sausa gāze) un 2) no mitrinātāja līdz izvadam (mitra gāze, kas var saturēt NO2). Pārbaudes ir parādījušas, ka

sausus slāpekļa oksīda maisījumus var lietot kopā ar vairumu materiālu. Tomēr slāpekļa dioksīda un mitruma klātbūtne rada agresīvu vidi. No konstrukcijās izmantojamiem metāliem var ieteikt tikai

nerūsējošo tēraudu. Slāpekļa oksīda izmantošanas sistēmās pārbaudītie polimēri ietver polietilēnu (PE) un polipropilēnu (PP). Nevajadzētu lietot butilkaučuku, poliamīdu un poliuretānu. Politrifluorhloretilēns, heksafluorpropēna-vinilidēna kopolimērs un politetrafluoretilēns tiek plaši pielietoti darbam ar tīru slāpekļa oksīdu un citām koroziju izraisošām gāzēm. Šie polimēri tiek uzskatīti par tik inertiem, ka to pārbaude nav vajadzīga.

Ir aizliegts uzstādīt slāpekļa oksīda cauruļvadu sistēmas ar fiksētu cauruļvadu tīklu un termināliem gāzes padevei no gāzes balonu uzglabāšanas vietas.

Parastinav nepieciešams veikt liekās gāzes atsūknēšanu, tomēr ir jākontrolē gaisa kvalitāte darba vietā; NO vai NO2/NOx gāzes koncentrācija nedrīkst pārsniegt nacionāli noteiktos ierobežojumus darba vietās. Nejauša INOmax iedarbība ir saistīta ar nevēlamajām blakusparādībām slimnīcu darbiniekiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Norādījumi par izmantoto gāzes balonu iznīcināšanu

Kad gāzes balons ir tukšs, to nedrīkst izmest. Tukšos gāzes balonus savāc piegādātājs

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 01/08/2001

Pārreģistrācijas datums: 01/06/2006

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

INOmax 800 ppm mol/mol inhalācijas gāze

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Slāpekļa oksīds (Nitric oxide) (NO) 800 ppm mol/mol.

Pie 155

bāru spiediena piepildīts

2 litru tilpuma gāzes balons satur tādu gāzes daudzumu, kas atbilst

307 litriem gāzes pie 1bāra spiediena 15 °C temperatūrā.

Pie 155

bāru spiediena piepildīts

10 litru tilpuma gāzes balons satur tādu gāzes daudzumu, kas atbilst

1535 litriem gāzes pie 1bāra spiediena 15 °C temperatūrā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas gāze

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

INOmax kopā ar ventilāciju un citām atbilstošām aktīvām vielām tiek nozīmēts:

Jaundzimušiem bērniem ar gestācijas vecumu 34nedēļas un vairāk, kuri cieš no hipoksiskas respiratoras mazspējas, kas saistīta ar klīniski vai ehokardiogrāfiski pierādītu pulmonālo

hipertensiju. Ar nolūku uzlabot oksigenāciju un samazināt ekstrakorporālo membrānu oksigenācijas nepieciešamību.

kā daļa no pirmsoperācijas un pēcoperācijas pulmonālas hipertensijas ārstēšanas pieaugušajiem un jaundzimušiem bērniem, zīdaiņiem un maziem bērniem, bērniem un pusaudžiem 0-17 gadu vecumā apvienojumā ar sirds ķirurģiju, lai selektīvi samazinātu plaušu arteriālo spiedienu un uzlabotu labā sirds kambara darbību un oksigenāciju.

4.2.Devas unlietošanas ve ids

Persistējoša pulmonāla hipertensija jaundzimušajiem (PPHJ)

Slāpekļa oksīda izmantošanu kontrolē ārsts ar jaundzimušo neonatālās intensīvas aprūpes pieredzi. Šīs terapijas nozīmēšanas tiesības ir tām jaundzimušo aprūpes iestādēm, kas saņēmušas atbilstošu apmācību slāpekļa oksīda izmantošanā. INOmax var izsniegt tikai saskaņā ar jaundzimušo aprūpes speciālista izrakstītu recepti.

INOmax lietojams jaundzimušiem bērniem, kuriem nepieciešama mākslīgā plaušu ventilācija (MPV) un paredzamais ventilācijas ilgums pārsniedz 24 stundas. INOmax lietošanu var uzsākt tikai pēc MPV optimizēšanas. Tas ietver elpošanas tilpuma/spiediena un plaušu funkcionālo rādītāju optimizēšanu (surfaktants, augstfrekvences ventilēšana, pozitīvais izelpas beigu spiediens).

Ar sirds ķirurģiju saistīta pulmonāla hipertensija

Slāpekļa oksīda izmantošanu kontrolē ārsts ar sirds un torakālās anestēzijas un intensīvās terapijas pieredzi. Šīs terapijas nozīmēšanas tiesības ir tām sirds un torakālās ārstniecības iestādēm, kas

saņēmušas atbilstošu apmācību slāpekļa oksīda izmantošanā. INOmax var izsniegt tikai saskaņā ar anesteziologa vai intensīvās terapijas ārsta izrakstītu recepti.

Devas

Persistējoša pulmonāla hipertensija jaundzimušajiem (PPHJ)

Maksimālā ieteicamā INOmax deva ir 20 ppm (daļas no miljona), un šo devu nevajadzētu pārsniegt. Galvenajos klīniskajos pētījumos sākuma deva bija 20ppm. INOmax jāuzsāk, cik vien ātri iespējams, un 4-24 stundu laikā deva jāmazina līdz 5ppm, ar nosacījumu, ka šī deva nodrošina adekvātu arteriālo oksigenāciju. Inhalētā slāpekļa oksīda terapija jāuztur 5 ppm līmenī, līdz jaundzimušā oksigenāciju var nodrošināt ar FiO2 (ieelpotā skābekļa frakcija) < 0,60.

Ārstēšanu var turpināt 96 stundas vai līdz brīdim, kad kompensēts nepietiekamais piesātinājums ar skābekli un var sākt jaundzimušā atradināšanu no INOmax terapijas. Ārstēšanas ilgums ir dažāds, bet parasti tas ir līdz četrām dienām. Gadījumos, ja nav reakcijas uz ieelpoto slāpekļa oksīdu, skatīt 4.4. apakšpunktā sniegto informāciju.

Atradināšana

Atslēgšanu no INOmax jāsāk pēc tam, kad būtiski mazināti MPV režīmi vai 96stundas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Kad pieņemts lēmums neturpināt slāpekļa oksīda inhalācijas, vispirms devu uz 30 līdz

60 minūtēm samazina līdz 1ppm. Ja šajā laikā (deva 1 ppm) nenovēro oksigenācijas izmaiņas, FiO2 palielina par 10%, un INOmax lietošana pārtrauc. Pēc INOmax padeves pārtraukšanas jaundzimušie rūpīgi jānovēro, sekojot, vai neparādās hipoksēmijas pazīmes. Ja oksigenācija pazeminās vairāk nekā par 20%, INOmax lietošana jāatjauno 5ppm līmenī un INOmax terapijas atcelšanas iespēja atkārtoti jāapsver pēc 12 līdz 24stundām. Jaundzimušajiem, kuriem INOmax terapiju neizdodas atcelt 4dienu laikā, jāveic rūpīga citu iespējamo slimību diagnosticēšana.

Ar sirds ķirurģiju saistīta pulmonāla hipertensija

INOmax var lietot tikai pēc saglabājošas parametru optimizācijas. Klīniskos pētījumos INOmax pirmsoperācijas ietvaros ir dots papildus citiem standarta ārstēšanas režīmiem, tostarp inotropiskiem un vazoaktīviem medikamentiem. INOmax ir jāievada, stingri kontrolējot asinsrites dinamiku un oksigenāciju.

Jaundzimuši bērni, zīdaiņi un mazi bērni,bērni un pusaudži 0 līdz 17 gadu vecumā:

Inhalētā slāpekļa oksīda sākuma deva ir 10ppm (daļas no miljona) no inhalētās gāzes. Devu var palielināt līdz 20ppm, ja mazākā deva nav devusi pietiekamu klīnisku iedarbību. Jāievada mazākā

efektīvā deva. Atradinot devu samazina līdz 5ppm ar noteikumu, ka pie šīs mazākās devas saglabājas pietiekams plaušu artērijas spiediens un arteriālā oksigenācija.

Klīniskie dati par ieteicamo devu vecumā no 12 līdz 17gadiem ir ierobežoti.

Pieaugušie:

Inhalētā slāpekļa oksīda sākuma deva ir 20ppm (daļas no miljona) no inhalētās gāzes. Devu var

palielināt līdz 40ppm, ja mazākā deva nav devusi pietiekamu klīnisku edarbībui. Jāievada mazākā efektīvā deva, un atradinot devu samazina līdz 5ppm, ar noteikumu, ka pie šīs mazākās devas

saglabājas pietiekams plaušu artērijas spiediens un arteriālā oksigenācija.

Ieelpotais slāpekļa oksīds strauji iedarbojas, un 5–20 minūšu laikā ir redzama plaušu artērijas spiediena un arteriālās oksigenācijas uzlabošanās. Ja reakcija nav pietiekama, devu var titrēt ne ātrāk kā pēc 10 minūtēm.

Ja pēc 30 minūšu ilgas terapijas neparādās labvēlīga fizioloģiska iedarbība, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Ārstēšanu var uzsākt jebkurā pirmsoperācijas kursa brīdī, lai pazeminātu pulmonālo spiedienu. Klīniskos pētījumos ārstēšana bieži tika uzsākta pirms atvienošanas no kardiopulmonālās šuntēšanas. Inhalētais NO pirmsoperācijas ietvaros ir dotslaika posmos līdz 7 dienām, bet parastie ārstēšanas laiki ir 24–28 stundas.

Atradināšana

Atslēgšanu no INOmax sāk kopā ar atradināšanu nomākslīgas ventilēšanas aparāta un inotropiskā atbalsta tūlīt pēc tam, kad hemodinamika ir stabilizējusies. Inhalētā s lāpekļa oksīda terapiju pārtrauc pakāpeniski. Devu pakāpeniski samazina līdz 1ppm 30 minūtēs, rūpīgi novērojot sistēmisko un centrālo spiedienu, un tad pārtrauc pavisam.

Atradināšana jāmēģina veikt ne mazāk kā ik pēc katrām 12 stundām pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabils ar mazu INOmax devu.

Pārāk strauja atradināšana no inhalētā slāpekļa oksīda rada plaušu artēriālā spiediena atkārtotas paaugstināšanās risku ar tam sekojošu nestabilu asinsriti.

Pediatriskā populācija

Vēl nav pierādīta INOmax drošība un efektivitāte priekšlaicīgi dzimušiem bērniem ar gestācijas vecumu, kas mazāks par 34nedēļām. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.1.apakšpunktā, tomēr, uz tiem pamatojoties, nevar dot ieteikumus vai noteikt devas.

Lietošanas veids

Endotraheopulmonālai lietošanai

Slāpekļa oksīdu pacientam piegādā ar MPV palīdzību pēc tā atšķaidīšanas ar skābekļa/gaisa maisījumu, izmantojot apstiprinātu (CE marķējums) slāpekļa oksīda piegādes sistēmu. Ierīces uzstādīšanas laikā, pirms terapijas sākšanas, nodrošiniet, lai ierīces iestatījumi atbilstu gāzes koncentrācijai gāzes balonā.

Piegādes sistēmai neatkarīgi no izmantotā mākslīgās ventilēšanas aparāta jānodrošina pastāvīga inhalētā INOmax koncentrācija. Mākslīgās plaušu ventilēšanas nepārtrauktu plūsmu jaundzimušajiem var sasniegt, ievadot mazu INOmax plūsmu ieelpā. Intermitējošas plūsmas ventilēšana savukārt var izraisīt slāpekļa oksīda koncentrācijas lēcienveida kāpumus. Izmantojot intermitējošas plūsmas ventilēšanu, slāpekļa oksīda piegādes sistēmai jādarbojas tā, lai nepieļautu šādu strauju slāpekļa oksīda koncentrācijas kāpumu veidošanos.

Ieelpotā INOmax koncentrācija nepārtraukti jāmēra ventilēšanas aparāta kontūra ieelpas pievadā tuvu pacientam. Slāpekļa dioksīda (NO2) koncentrācija un FiO2 arī jāmēra tajā pašā vietā, izmantojot kalibrētu un apstiprinātu (CE marķējums) kontroles aprīkojumu. Pacientu drošības nolūkos trauksmes

sistēmā jāiestata atbilstoši kritiskie līmeņi INOmax±( 2 ppm no nozīmētās devas), NO2 (1 ppm) un

FiO2 (± 0,05). Jābūt pieejamiem arī datiem par spiedienu INOmax gāzes balonā, lai to varētu savlaicīgi nomainīt, izvairoties no ārstēšanas netīšas pārtraukšanas. Vienmēr jābūt pieejamiem rezerves gāzes baloniem nomaiņai. INOmax terapijai jābūt pieejamai arī manuālu ventilēšanas gadījumos, piemēram, aspirācijas, pacienta transportēšanas un reanimācijas situācijās.

Sistēmas vai sienas elektriskā kontakta bojājuma gadījumā jābūt pieejamam rezerves strāvas avotam un rezerves slāpekļa oksīda piegādes sistēmai. Sprieguma padevei kontroles aparatūrai jābūt neatkarīgai no slāpekļa oksīda piegādes iekārtas darbības.

Vairumā valstu darba likumdošanā noteiktā ekspozīcijas augšējā robeža (vidējā ekspozīcija), cilvēkiem atrodoties kontaktā ar slāpekļa oksīdu, ir 25ppm 8 stundu laikā (30 mg/m3), betatbilstošā robeža NO2 ir 2–3 ppm (4–6 mg/m3).

Lietošanas apmācība

Slimnīcu personāla apmācības procesa svarīgākie elementi ir šādi:

Pareiza uzstādīšana un savienojumi

- Savienojumi ar balonu un ar ventilējamā pacienta elpināšanas kontūru.

Ekspluatācija

-Pirms lietošanas pārbaudes procedūra (procedūru saraksts, kas veicami tieši pirms katra pacienta pieslēgšanas, lai pārliecinātos, ka sistēma darbojas pareizi un ir atbrīvota no NO2).

-Iekārtas iestatīšana pareizas slāpekļa oksīda koncentrācijas padevei pacientam.

-Augstākās un zemākās pieļaujamās koncentrācijas trauksmes signālu iestatīšana NO, NO 2 un O2 kontrolei.

-Manuālās rezerves piegādes sistēmas izmantošana.

-Procedūras pareizai balonu pārslēgšanai un sistēmas izpūšanai.

-Trauksmes signāli par darbības traucējumiem un to novēršanas iespējām.

-NO, NO2 un O2 monitoru kalibrēšana.

-Ikmēneša sistēmas darbības pārbaudes procedūras.

Methemoglobīna (MetHb) veidošanās kontrole

Ir zināms, ka jaundzimušajiem un maziem bērniem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ir samazināta MetHb reduktāzes aktivitāte. Methemoglobīna līmenis jānosaka vienas stundas laikā pēc INOmax terapijas uzsākšanas, izmantojot analizatoru, kas spēj ticami atšķirt fetālo (embrionālo) hemoglobīnu un methemoglobīnu. Ja šis lielums ir lielāks par 2,5%, INOmax deva jāsamazina un jāapsver zāļu, piemēram, metilēnzilā izmantošana. Lai gan sākotnēji zemam methemoglobīna līmenim nav tendences izteikti paaugstināties, tomēr piesardzības dēļ būtu vēlams methemoglobīna līmeni kontrolēt katru dienu vai reizi divās dienās.

Pieaugušajiem, kuriem tiek veikta sirds ķirurģija, methemoglobulīna līmenis jāmēra vienas stundas laikā pēc INOmax terapijas uzsākšanas. Ja methemoglobulīna daļa paceļas līdz līmenim, kas potenciāli apdraud pietiekamu skābekļa piegādi, INOmax deva jāsamazina un jāapsver zāļu, piemēram, metilēnzilā izmantošana.

Slāpekļa dioksīda (NO2) veidošanās kontrole

Katru reizi tieši pirms uzsāk darbu ar pacientu, jāveic atbilstoša procedūra sistēmas tīrīšanai, lai atbrīvotu to no NO2. NO2 koncentrācija jāuztur pēc iespējas zemāka, un tai vienmēr jābūt mazākai par

0,5 ppm. Ja NO2 koncentrācija ir lielāka par 0,5 ppm, jāpārbauda piegādes sistēmas pareiza darbība, jāpārkalibrē NO2 analizators un, ja tas iespējams, jāsamazina INOmax koncentrācija un/vai FiO2. Ja novēro neparedzētas izmaiņas INOmax koncentrācijā, jāpārbauda piegādes sistēmas pareiza darbība un jāpārkalibrē analizators.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(-ām) vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Jaundzimušie, kas atkarīgi no šunta “no labās uz kreiso” vai nozīmīga šunta “no kreisās uz labo”.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neadekvāta reakcija

Ja 4–6 stundas pēc INOmax terapijas uzsākšanas nav klīniski adekvātas atbildes uz terapiju, jāievēro sekojoši nosacījumi.

Lai izvairītos no stāvokļa pasliktināšanās sakarā ar INOmax terapijas strauju pārtraukšanu, uz citu slimnīcu pārsūtāmiem pacientiem transportēšanas laikā jānodrošina slāpekļa oksīda pieejamība. Ja pacienta stāvoklis ilgstoši pasliktinās vai mēģinājumi to uzlabot bijuši neveiksmīgi, atkarībā no situācijas jāapsver speciālo palīgmetožu, piemēram, ekstrakorporālās membrānās oksigenācijas (ECMO) izmantošana.

Īpašas pacientu grupas

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar iedzimtu diafragmas trūci netika konstatēts efekts no inhalētā slāpekļa oksīda.

Slāpekļa oksīda inhalācijas var pasliktināt sirds mazspēju “no kreisās uz labo” šunta gadījumā. Tas notiek inhalētā slāpekļa oksīda izraisītās nevēlamās pulmonārās vazodilatācijas dēļ, kas savukārt provocē jau esošās pulmonārās hiperperfūzijas tālāku palielināšanos, tādējādi radot iespēju izraisīt

plaušu piepildīšanās vai iztukšošanās funkcijas traucējumus. Tāpēc pirms slāpekļa oksīda terapijas uzsākšanas ieteicams veikt pulmonārās artērijas kateterizāciju vai ehokardiogrāfiski izmeklēt centrālās

hemodinamikas stāvokli. Pacientiem ar komplicētiem sirdsdarbības traucējumiem inhalētais slāpekļa oksīds jālieto piesardzīgi, jo asinsrites uzturēšanā svarīgs ir augsts spiediens plaušu artērijā.

Inhalētais slāpekļa oksīds piesardzīgi jālieto arī pacientiem ar kreisā sirds kambara funkcijas traucējumiem un paaugstinātu sākotnējo spiedienu plaušu kapilāros (PCWP), jo viņiem var būt paaugstināts sirds mazspējas attīstības risks (piemēram, plaušu tūska).

Terapijas pārtraukšana

INOmax terapiju nedrīkst pārtraukt strauji, jo tas var izraisīt plaušu artēriālā spiediena (PAP) palielināšanos un/vai asins oksigenācijas pakāpes (PaO2) pasliktināšanos. Apskābekļošanas pakāpes pasliktināšanos un pulmonārā artēriālā spiediena palielināšanos var novērot arī jaundzimušajiem bez acīmredzamas reakcijas uz INOmax. Atradināšana no inhalētā slāpekļa oksīda jāveic ar maksimālu piesardzību. Pacientiem, kuri jāpārvieto uz citām ārstniecības iestādēm papildus ārstēšanas saņemšanai

un kuriem vienlaikus jāturpina inhalēt slāpekļa oksīdu, jāsagatavo viss nepieciešamais, lai pārvietošanas laikā nodrošinātu inhalējamā slāpekļa oksīda nepārtrauktu piegādi. Ārstam jābūt

pieejamai slāpekļa oksīda piegādes rezerves sistēmai pie slimnieka gu ltas.

Methemoglobīna veidošanās

Liela daļa inhalācijai izmantojamā slāpekļa oksīda tiek absorbēta sistēmiski. Slāpekļa oksīda galaprodukti, kas iekļūst lielajā asinsrites lokā, lielākoties ir methemoglobīns un nitrāts. Methemoglobīna koncentrācija asinīs ir jākontrolē (skatīt4.2.apakšpunktu).

NO2 veidošanās

Gāzu maisījumos, kas satur slāpekļa oksīdu un skābekli, ātri veidojas NO2, līdz ar to slāpekļa oksīds pastarpināti var izraisīt elpceļu iekaisumu un bojājumus. Ja slāpekļa dioksīda koncentrācija pārsniedz 0,5 ppm, slāpekļa oksīda deva jāsamazina

Iedarbība uz trombocītiem

Eksperimenti ar dzīvnieku modeļiem liecina, ka slāpekļa oksīds ietekmē hemostāzi, tādējādi palielinot asiņošanas ilgumu. Pētījumos ar pieaugušiem cilvēkiem iegūtie dati ir pretrunīgi, un randomizētos

kontrolētos pētījumos ar laikā vai priekšlaicīgi dzimušiem bērniem, kam konstatēta hipoksiska elpošanas mazspēja, palielināts asiņošanas komplikāciju skaits nav novērots.

Pacientiem ar funkcionālām vai kvantitatīvām trombocītu anomālijām, zemu asinsreces faktoru vai, ja viņi saņem pretasinsreces ārstēšanu, INOmax ievadīšanas laikā ir ieteicama regulāra hemostāzes kontrole un asiņošanas laika mērīšana ilgāk par 24stundām.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli pētījumi par zāļu mijiedarbību nav veikti.

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, nevar izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar citām hipoksiskās elpošanas mazspējas ārstēšanā lietojamām zālēm. INOmax var uzrādīt aditīvu efektu uz methemoglobīnēmijas attīstības risku, lietojot kopā ar slāpekļa oksīda donoru vielām, tajā skaitā

nātrija nitroprusīdu un nitroglicerīnu. INOmax uzmanīgi jālieto kopā ar tolazolīnu, dopamīnu, dobutamīnu, steroīdiem, surfaktantu un augstfrekvences ventilēšanu. .

Kompleksa lietošana ar citiem vazodilatoriem (piemēram, sildenafilu) nav plaši izpētīta. Pieejamie dati liecina par aditīvu iedarbību uz centrālo asinsriti, plaušu artēriālo spiedienu un labā sirds kambara darbību. Inhalētā slāpekļa dioksīda kombinēšana ar citiem vazodilatoriem, kuri aktivizē ciklisko guanozīna monofosfātu (cGMF) vai ciklisko adenozīna monofosfātu (cAMF), jāveic piesardzīgi.

Pastāv palielināts methemoglobīna veidošanās risks, ja terapijā kopā ar slāpekļa oksīdu vienlaicīgi tiek izmantotas vielas ar iepriekš zināmu tendenci palielināt methemoglobīna koncentrāciju (piemēram, alkilnitrāti un sulfonamīdi). Vielas, par kurām zināms, ka tās rada palielinātu methemoglobīna līmeni, kopā ar inhalējamo slāpekļa oksīdu jālieto uzmanīgi. Prilokaīns, ievadīts perorāli, parenterāli vai ārīgi,

var izraisīt methemoglobinēmiju. Jāuzmanās, ja INOmax nozīmē vienlaicīgi ar prilokaīna saturošām zālēm.

Skābekļa klātbūtnē slāpekļa oksīds ātri tiek oksidēts par atvasinājumiem, kasir toksiski bronhu epitēlijam un alveolu kapilārajai membrānai. Galvenā veidotā viela ir slāpekļa dioksīds (NO 2), kas var izraisīt elpošanas ceļu iekaisumu un bojājumus. Arī daži pētījumi ar dzīvniekiem liek domāt, ka pēc saskares ar zemuNO 2 koncentrāciju pieaug uzņēmība pret elpošanas ceļu iekaisumiem. Ārstēšanas laikā ar slāpekļa oksīdu NO2 koncentrācijai jābūt zemākai par 0,5 ppm, ja slāpekļa oksīda devu

diapazons ir zemāks par 20ppm. Ja kādā brīdī NO2 koncentrācija pārsniedz 1 ppm, slāpekļa oksīda deva nekavējoties jāsamazina. Detalizēta informācija par NO2 kontroli sniegta 4.2.apakšpunktā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dati par slāpekļa oksīda lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Nav zināms par slāpekļa oksīda izdalīšanos mātes pienā cilvēkam.

INOmax nedrīkst lietot gŗūtniecības laikā vai bērna barošanas ar krūti periodā.

Pētījumi par zāļu iedarbību uz auglību nav veikti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav būtiska.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pēkšņa inhalējamā slāpekļa oksīda terapijas pārtraukšana var izraisīt rikošeta efektu, oksigenācijas

pazemināšanos un centrālā spiediena paaugstināšanos un tam sekojošu sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos. Rikošeta reakcija ir visbiežāk sastopamā nelabvēlīgā reakcija, kas saistīta ar INOmax

klīnisku lietošanu. Rikošeta reakcija var parādīties gan ārstēšanas sākumā, gan beigās.

Vienā no klīniskajiem pētījumiem (NINOS) ārstēšanas grupas bija līdzīgas pēc biežuma un smaguma attiecībā uz intrakraniālo hemorāģiju, IVpakāpes asiņošanas, periventrikulāro leikomalāciju, cerebrālo infarktu, krampju lēkmēm, kam nepieciešama pretkrampju terapija, plaušu asiņošanu un asiņošanu no gremošanas trakta.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk redzamajā tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības (Adverse reactions — ADRs),kas novērotas, lietojot INOmax, vai nu CINRGI pētījumā, kurā tika iesaistīti 212 jaundzimušie, vai pēcreģistrācijas pieredzē jaundzimušajiem (līdz 1 mēneša vecumam). Attēlotās biežuma kategorijas ir

uzskaitītas atbilstoši šādamiedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000

līdz <1/100), reti(≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti(<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

Nav zināmi

orgānu

 

 

 

 

reti

 

klase

 

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopē

-

Methemoglo

-

-

-

limfātiskās

nijaa

 

binēmijaa

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

-

-

-

-

-

Bradikardijab

Sirds

darbības

 

 

 

 

 

(pēc straujas

traucējumi

 

 

 

 

 

terapijas

 

 

Hipotensijaa,b

 

 

 

pārtraukšanas)

Asinsvadu

-

-

-

-

-

sistēmas

 

,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

-

Atelektāzea

-

-

-

Hipoksijab,d

Elpošanas

sistēmas

 

 

 

 

 

Aizdusac

traucējumi,

 

 

 

 

 

Nepatīkamas

krūšu

 

 

 

 

 

sajūtas krūšu

kurvja un

 

 

 

 

 

kurvīc

videnes

 

 

 

 

 

Sausums rīklēc

slimības

-

-

-

-

-

Galvassāpesc

Nervu

sistēmas

 

 

 

 

 

Reibonisc

traucējumi

 

 

 

 

 

 

a:identificēts klīniskos pētījumos.

b:identificēts pēcreģistrācijas pieredzē.

c: identificēts pēcpārdošanas pieredzē, novēroja veselības aprūpes personālampēc nejaušas iedarbības. d: pēcreģistrācijas pieredzes (PMSS) dati, ar akūtu zāļu padeves pārtraukšanu un / vai piegādes sistēmas atteici saistītās iedarbības sekas. Aprakstītas ātras rikošeta reakcijas pēc straujas ieelpojamā slāpekļa oksīda terapijas pārtraukšanas , tādas kā pastiprināta plaušu asinsvadusašaurināšanās un hipoksija, kas provocē kardiovaskulāro kolapsu.

Atlasītu nevēlamo blakusparādību apraksts

Inhalējamā slāpekļa oksīda terapija var izraisīt methemoglobīna paaugstināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

INOmax pārdozēšana izpaužas kā methemoglobīna un NO2 līmeņa paaugstināšanās. Paaugstināts NO2 līmenis var būt par iemeslu akūtam plaušu bojājumam. Methemoglobīna līmeņa paaugstināšanās pazemina asinsrites sistēmas skābekļa pārneses spēju. Klīniskajos pētījumos pacienti ar NO 2 līmeni, kas augstāks par 3 ppm, vai methemoglobīna līmeni, kas augstāks par 7%, tika ārstēti, samazinot INOmax devu vai pārtraucot tā lietošanu.

Methemoglobīna līmeņa normalizēšana, ko neizdodas sasniegt pēc terapeitiskās devas samazināšanas vai pilnīgaszāļu lietošanas pārtraukšanas, atkarībā no klīniskā stāvokļa var tikt veikta ar intravenozām C vitamīna injekcijām, intravenozām metilēnzilā injekcijām vai asins pārliešanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi elpošanas sistēmas līdzekļi, ATĶ kods: R07 AX01.

Slāpekļa oksīds ir daudzu organisma šūnu vielmaiņas produkts. Tas atslābina asinsvadu gludo muskulatūru, piesaistoties pie citosola guanilātciklāzes hēma daļas, aktivizējot guanilātciklāzi un

palielinot cikliskā guanozīna 3’,5’-monofosfāta intrcelulāro līmeni,kā rezultātā rodas vazodilatācija. Pēc ieelpošanas slāpekļa oksīds rada selektīvu plaušu asinsvadu paplašināšanos.

INOmax palielina arteriālā skābekļa parciālo spiedienu (PaO2), paplašinot plaušu asinsvadus labāk ventilētajās plaušu daļās un tādējādi pārdalot plaušu asins plūsmu prom no plaušu reģioniemar sliktāku ventilēšanas/perfūzijas (V/Q) attiecību uz reģioniem ar normālu V/Q attiecību.

Persistējoša pulmonālā hipertensija jaundzimušajiem (PPHJ) izveidojas kā primārs attīstības defekts

vai kā sekundāra reakcija uz citiem patoloģiskiem stāvokļiem, tādiem kā mekonija aspirācijas sindroms (MAS), pneimonija, sepse, jaundzimušo hialīno membrānu slimība, iedzimtā diafragmas

trūce (CDH) un pulmonārā hipoplāzija. Šajos gadījumos pulmonāro asinsvadu pretestība (PVR) ir augsta, un tas rada sekundāri hipoksēmiju šuntēšanas “no labās uz kreiso” dēļ caur atvērtu ductus arteriosus un foramen ovale. Jaundzimušajiem ar persistentu jaundzimušo pulmonāro hipertensiju INOmax izmantošana var uzlabot oksigenāciju (kā to parāda būtiskaPaO2 vērtības palielināšanās).

INOmax efektivitāte ir pētīta laikā vai priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem ar dažādas etioloģijas hipoksisku elpošanas mazspēju.

NINOS pētījumā 235 jaundzimušie ar hipoksisku elpošanas mazspēju randomizēti saņēma 100% skābekli ar (n =114) vai bez (n =121) slāpekļa oksīda, kura sākotnējā koncentrācija lielākoties bija 20 ppm, kam sekoja iespējami ātra atradināšana un pāreja uz mazākām devām; vidējais ekspozīcijas ilgums bija 40 stundas. Dubultaklā randomizētā ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā bija paredzēts

noteikt, vai inhalētais slāpekļa oksīds varētu samazināt letālo gadījumu skaitu un/vai nepieciešamību uzsākt ekstrakorporālo membrāno oksigenāciju (ECMO). Jaundzimušajiem, kuru reakcija pie 20ppm

nebija pilnvērtīga, tika novērtēta reakcija uz 80ppm slāpekļa oksīda devu vai uz kontroles gāzi. Kopējais nāves gadījumu un/vai ECMO uzsākšanas (iespējami definētā primārā beigu koncentrācija) gadījumu biežums parādīja būtiskas priekšrocības pacientu grupai, kas bija saņēmusi slāpekļa oksīdu (46% pret 64%, p =0,006). Turpmākā datu apstrāde ļāva secināt, ka lielāku slāpekļa oksīda devu izmantošana nenodrošina papildu pozitīvo efektu. Negatīvo efektu apstrāde liecināja par līdzīgu

stāvokli abās grupās. Pēc terapijas 18–24 mēnešu vecumā veiktais mentālais, motoriskais, audioloģiskais un neiroloģiskais abu grupu novērtējums uzrādīja līdzīgus rezultātus.

CINRGI pētījumā 186 laikā vai gandrīz laikā dzimuši jaundzimušie ar hipoksisko elpošanas mazspēju un kam nebija plaušu hipoplāzijas randomizēti saņēma vai nu INOmax (n =97), vai slāpekļa gāzi (placebo; n = 89) ar sākotnējo devu 20ppm un sekojošu devas samazināšanu līdz 5ppm 4 līdz 24 stundās ar 44 stundu vidējo ārstēšanas ilgumu. Pētījumam noteiktā kontrolrobeža bija nepieciešamība uzsākt ECMO. INOmax grupā salīdzinājumā ar kontroles grupuECMO bija nepieciešama ievērojami

mazākam jaundzimušo skaitam (31% pret 57%, p <0,001). INOmax grupā bija būtiski uzlabota asins apgāde ar skābekli (oksigenēšana), šo parametru nosakot pēcPaO2, OI un alveolārā - arteriālā

gradienta (p < 0,001 visiem parametriem). No 97 ar INOmax ārstētiem pacientiem 2 pacienti (2%) tika atskaitīti no medikamenta pētījuma, jo to methemoglobīna līmenis bija augstāks par 4%. Abās pētījuma grupās negatīvo gadījumu biežums un skaits bija līdzīgi.

Pacientiem, kuriem tiek veikta sirds ķirurģija, bieži tiek novērota plaušu arteriālā spiediena

paaugstināšanās plaušu vazokonstrikcijas dēļ. Ir pierādīts, ka inhalētais slāpekļa oksīds selektīvi samazina pulmonāro asinsvadu pretestību un samazina pieaugošo pulmonāro artēriju spiedienu. Tas

var palielināt labā kambara izstumšanas frakciju. Šī iedarbība savukārt noved pie uzlabotas asinsrites un oksigenācijas plaušu asinsritē.

INOT27 pētījumā 795 priekšlaicīgi dzimuši jaundzimušie (GL (grūtniecības laiks) < 29 nedēļām) ar hipoksisko elpošanas mazspēju, sākot ar pirmajām 24 dzīves stundām, randomizēti saņēma vai nu

INOmax (n=395) 5 ppm devu, vai slāpekli (placebo n=400) un tika ārstēti ne mazāk par 7 dienām līdz pat 21 dienai. Sākotnējais rezultāts, ko veidoja apvienotas iedarbības nāves gala punkti vai BDP 36 GL nedēļās, dažādās grupās nebija nozīmīgi atšķirīgs pat, ja kā neatkarīgie mainīgie tika pieskaņoti gestācijas vecums (p = 0,40) vai dzimšanas svars (p = 0,41). Vispārējās intraventrikulārās asiņošanas sastopamība starp tiem, kuri tika ārstēti ar iNO, bija 114 (28,9%), salīdzinot ar 91 (22,9%) jaundzimušo kontroles grupā. Vispārējais nāves gadījumu skaits 36 nedēļā iNO grupābija nedaudz

augstāks – 53/395 (13,4%), salīdzinot ar kontroles grupu (42/397 (10,6%). INOT27 pētījums, pētot iNO iedarbību hipoksiskiem priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem, neuzrādīja dzīvības

uzlabošanos bezBPD. Tomēr šajā pētījumā netika novērota atšķirība IVH vai nāves gadījumu biežumā. BALLAR1 pētījums, kas arī vērtēja iNO iedarbību uz priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem, bet kas sāka iNO lietošanu 7 dienās un devas lielums bija 20ppm, uzrādīja nozīmīgu jaundzimušo dzīves pieaugumu bez BPD gestācijas 36 nedēļā – 121 (45% pret 95 (35,4%) p<0,028. Šajā pētījumā netika novērotas nelabvēlīgas iedarbības pieauguma pazīmes.

Slāpekļa oksīds ķīmiski reaģē ar skābekli, veidojot slāpekļa dioksīdu.

Slāpekļa oksīda molekulā ir viens nesapārots elektrons, kas molekulu padara reaģētspējīgu. Bioloģiskajos audos, reaģējot ar superoksīdu (O2-), slāpekļa oksīds var veidot peroksinitrītu – nestabilu savienojumu, kas tālāko oksidēšanās-reducēšanās reakciju rezultātā var izraisīt audu bojājumus. Turklāt slāpekļa oksīdam ir afinitāte pret metaloproteīniem, un tas var reaģēt ar proteīnu SH-grupām, veidojot nitrozila savienojumus. Slāpekļa oksīda ķīmiskās reaģētspējas klīniskā nozīmība audos nav

zināma. Pētījumi liecina, ka slāpekļa oksīds elpošanas ceļos uzrāda pu lmonāro farmakodinamisko iedarbību jau pie 1 ppm koncentrācijas.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par INOmax lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar stabilu plaušu hipertensiju un citu plaušu- sirds nepietiekamību. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Slāpekļa oksīda farmakokinētika ir pētīta pieaugušajiem. Slāpekļa oksīds pēc inhalācijas tiek absorbēts sistēmiski. Lielākā tā daļa šķērso plaušu kapilāru sienas, kur tas savienojas ar hemoglobīnu, kas ir par 60% līdz 100% piesātināts ar skābekli. Šajā skābekļa piesātinājuma līmenī slāpekļa oksīds galvenokārt savienojas ar oksihemoglobīnu, veidojot methemoglobīnu un nitrātu. Pie zema skābekļa piesātinājuma slāpekļa oksīds var savienoties ar dezoksihemoglobīnu, īslaicīgi veidojot nitrozilhemoglobīnu, kas

reakcijā ar skābekli tiek pārvērsts par slāpekļa oksīdiem un methemoglobīnu. Pulmonārajā sistēmā slāpekļa oksīds var savienoties ar skābekli un ūdeni, veidojot slāpekļa dioksīdu un nitrītu, kas attiecīgi

reaģēs ar oksihemoglobīnu, veidojot methemoglobīnu un nitrātu. Tādējādi lielajā asinsrites lokā nonākošā slāpekļa oksīda metabolisma beigu produkti galvenokārt ir methemoglobīns un nitrāts.

Jaundzimušajiem ar elpošanas mazspēju ir pētīts methemoglobīna sadalījums organismā kā funkcija no laika un kontakta ar dažādām slāpekļa oksīda koncentrācijām. Methemoglobīna koncentrācija pieaug pirmo 8stundu laikā pēc slāpekļa oksīda terapijas uzsākšanas. Vidējais methemoglobīna

līmenis saglabājās zem 1% grupā, kas saņēma placebo, un grupās, kas saņēma 5ppm un 20ppm INOmax, bet sasniedza apmēram 5% grupā, kas saņēma 80 ppm INOmax. Methemoglobīna līmeņi

virs 7% tika sasniegti vienīgi tiem pacientiem,kuri saņēma 80 ppm INOmax, un to skaits bija 35% no grupas. Vidējais laiks methemoglobīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai šiem 13 pacientiem bija 10± 9 (SD) stundas (vidēji 8stundas), bet viens pacients 7% līmeni nesasniedza līdz 40stundai.

Kā galvenais slāpekļa oksīda metabolīts urīnā tika atrasts nitrāts, kas veidoja vairāk par 70% no

ieelpotās slāpekļa oksīda devas. Nitrāts no plazmas izdalās caur nierēm ātrumā, kāds ir sasniedzams glomerulārajai filtrācijai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos ietekme tika novērota tikai pie iedarbības, kas uzskatāma par pietiekami lielāku nekā maksimālā iedarbība cilvēkam, norādot uz nelielu nozīmi klīniskajā praksē.

Akūta toksicitāte ir saistīta ar anoksiju, ko izraisījis paaugstināts methemoglobīna līmenis.

Slāpekļa oksīds dažās pārbaudes sistēmās ir genotoksisks. Lietojot žurkām inhalācijās, ieteicamajā devā (20 ppm) 20 stundas/dienā līdz pat divus gadus, pierādījumu par kancerogēnu iedarbību nebija. Lielāka iedarbība nav pētīta

Nav veikti pētījumi par reproduktīvo toksicitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Slāpeklis

6.2. Nesaderība

Skābekļa klātbūtnē NO strauji veido NO2 (skatīt 4.5.apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Jāievēro visi noteikumi, kas attiecas uz darbu ar gāzes baloniem.

Gāzes baloni jāuzglabā labi vēdināmās telpās vai vēdināmās novietnēs, kur tie ir aizsargāti no lietus un tiešas saules gaismas iedarbības.

Aizsargājiet gāzes balonus no triecieniem, krišanas, oksidējošiem un uzliesmojošiem materiāliem, mitruma, karstuma vai aizdegšanās avotiem.

Uzglabāšana aptiekas nodaļās

Gāzes baloni jāuzglabā plašās, tīrās un slēdzamās telpās, kas paredzētas tikai medicīnā izmantojamo gāzu uzglabāšanai. Šajās telpās jānorobežo atsevišķs nodalījums tieši slāpekļa oksīda gāzes balonu

uzglabāšanai.

Uzglabāšana medicīnas nodaļās

Gāzes baloni jāizvieto atbilstoši aprīkotās vietās, kur nodrošināta to atrašanās vertikālā stāvoklī.

Gāzes balonu transportēšana

Gāzes baloni jātransportē tā, lai tos pasargātu no triecienu un krišanas riska.

Pārvietojot ar INOmax ārstējamus pacientus slimnīcas teritorijā vai ārpus tās, gāzes baloni pienācīgi jānostiprina vertikālā stāvoklī attālināti no pacienta un jāgādā, lai tie nenokristu un nerastos gāzes padeves traucējumi. Īpaša uzmanība jāpievērš arī spiediena regulatora nostiprināšanai, lai izsargātos no nejaušām padeves kļūmēm.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

2 litru un 10 litru alumīnija gāzes baloni (identificējami pēczilgani zaļas krāsas augšdaļā un balta korpusa), kas piepildīti pie 155 bāru spiediena un aprīkoti ar nerūsējošā tērauda pozitīvā (atlikuma) spiediena vārstu, kuram ir speciāls izvada savienojums.

Iepakojuma izmēri:

2 litru alumīnija gāzes balons

10 litru alumīnija gāzes balons

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par INOmax lietošanu/sagatavošanu lietošanai

Pievienojot INOmax gāzes balonu pievadsistēmai, vienmēr nodrošiniet, lai koncentrācija gāzes balonā ir tāda pati kā koncentrācija, kurai šī sistēma ir konfigurēta.

Lai izvairītos no jebkādiem negadījumiem, pilnībā jāievēro sekojoši norādījumi:

-pirms lietošanas jāpārbauda, vai materiāls ir labā stāvoklī;

-

gāzes baloniem jābūt stabili novietotiem drošā vietā, lai nepieļautu to nejaušu apgāšanos;

-

ventilim jābūt pilnībā atvērtam, bet tā atvēršanai nedrīkst pielietot pārmērīgu spēku

-

balonus ar bojātu ventili nedrīkst ne izmantot, ne remontēt. Baloni, kuru ventilis nav aizsargāts

 

ar vāciņu vai apvalku jānodod izplatītājam vai ražotājam;

-jāizmanto speciāls savienojums ar 30mm vītni, kas paredzēts lietošanai medicīnā un atbilst

ISO 5145 standarta prasībām, un spiediena regulators, kas iztur spiedienu, kurš vienāds ar vismaz 1,5 maksimālo gāzes balona darba spiedienu (155 bāri);

-lai nepieļautu slāpekļa dioksīda ieelpošanu, spiediena regulators pirms katras lietošanas reizes

būtu jāiztīra (jāizpūš) ar slāpekļa- slāpekļa oksīda maisījumu;

-spiediena regulatoru nedrīkst pievilkt ar plakanknaiblēm, lai nesabojātu blīvi.

Visiem iekārtas elementiem, ieskaitot savienojumus, caurulītes un kontūras, kas tiek izmantoti slāpekļa oksīda piegādē, jābūt izgatavotiem no materiāliem, kas saderīgi ar šo gāzi. No korozijas viedokļa piegādes sistēmu var sadalīt divās zonās: 1) no gāzesbalona ventiļa līdz mitrinātājam (sausa

gāze) un 2) no mitrinātāja līdz izvadam (mitra gāze, kas var saturēt NO2). Pārbaudes ir parādījušas, ka sausus slāpekļa oksīda maisījumus var lietot kopā ar vairumu materiālu. Tomēr slāpekļa dioksīda un

mitruma klātbūtne rada agresīvu vidi. No konstrukcijās izmantojamiem metāliem var ieteikt tikai nerūsējošo tēraudu. Slāpekļa oksīda izmantošanas sistēmās pārbaudītie polimēri ietver polietilēnu (PE) un polipropilēnu (PP). Nevajadzētu lietot butilkaučuku, poliamīdu un poliuretānu. Politrifluorhloretilēns, heksafluorpropēna-vinilidēna kopolimērs un politetrafluoretilēns tiek plaši pielietoti darbam ar tīru slāpekļa oksīdu un citām koroziju izraisošām gāzēm. Šie polimēri tiek uzskatīti par tik inertiem, ka to pārbaude nav vajadzīga.

Ir aizliegts uzstādīt slāpekļa oksīda cauruļvadu sistēmas ar fiksētu cauruļvadu tīklu un termināliem gāzes padevei no gāzes balonu uzglabāšanas vietas.

Parastinav nepieciešams veikt liekās gāzes atsūknēšanu, tomēr ir jākontrolē gaisa kvalitāt e darba vietā; NO vai NO2/NOx gāzes koncentrācija nedrīkst pārsniegt valstī noteiktos ierobežojumus darba vietās. Nejauša INOmax iedarbība ir saistīta ar nevēlamajām blakusparādībām slimnīcu darbiniekiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Norādījumi par izmantoto gāzes balonu iznīcināšanu

Kad gāzes balons ir tukšs, to nedrīkst izmest. Tukšos gāzes balonus savāc piegādātājs.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 01/08/2001

Pārreģistrācijas datums: 01/06/2006

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas