Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Zāļu apraksts - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIbandronic acid Accord
ATĶ kodsM05BA06
Vielaibandronic acid
RažotājsAccord Healthcare Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ibandronic Acid Accord 2 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 2 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur 2 mg ibandronskābes (Ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ibandronskābe indicēta pieaugušajiem šādos gadījumos

-Skeleta pārmaiņu (patoloģisku lūzumu, kaulu bojājumu, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos.

-Audzēju izraisītas hiperkalcēmijas ar vai bez metastāzēm ārstēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kurus ārstē ar ibandronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un atgādinājuma kartīte pacientam.

Ibandronskābes terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Ieteicamā deva skeleta pārmaiņu profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos ir 6 mg intravenozi ik pēc 3 – 4 nedēļām. Deva jāievada infūzijas veidā vismaz 15 minūšu laikā.

Īsāku (t.i. 15 minūtes) infūzijas laiku drīkst izmantot tikai pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par īsāka infūzijas laika izmantošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu zemāku par 50 ml/min. Izrakstītāji sīkāku informāciju par dozēšanas un nozīmēšanas ieteikumiem šai pacientu grupai var skatīt sadaļā Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar ibandronskābi pacientam jānodrošina adekvāta hidrācija ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu. Jāņem vērā hiperkalcēmijas smaguma pakāpe, kā arī audzēja veids. Parasti pacientiem ar osteolītiskām kaulu metastāzēm nepieciešamas mazākas devas nekā pacientiem ar humorāla tipa hiperkalcēmiju. Vairumam pacientu ar smagu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais

kalcija līmenis serumā* 3 mmol/l jeb 12 mg/dl) 4 mg ir pietiekama vienreizēja deva. Pacientiem ar mērenu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā < 3 mmol/l jeb < 12 mg/dl)

2 mg ir efektīva deva. Lielākā klīniskos pētījumos lietotā deva bija 6 mg, bet šī deva efektivitāti papildus nepalielina.

* Piezīme: Pēc albumīna koriģēto kalcija koncentrāciju serumā aprēķina šādi:

Pēc albumīna koriģētais

=

kalcija līmenis serumā (mmol/l) – [0,02 x

kalcija līmenis serumā

 

albumīns (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

Jeb

 

Pēc albumīna koriģētais

=

kalcija līmenis serumā (mg/dl) + 0,8 x [4 –

kalcija līmenis serumā

 

albumīns (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

 

 

Lai pārietu no pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā mmol/l uz mg/dl, rezultāts jāpareizina ar 4

Vairumā gadījumu palielināto kalcija līmeni serumā var samazināt līdz normālam līmenim 7 dienu laikā. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtotai pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā palielināšanai > 3 mmol/l) bija 18 – 19 dienas, lietojot 2 mg un 4 mg devu. Lietojot 6 mg devu, vidējais laiks līdz recidīvam bija 26 dienas.

Ierobežots skaits pacientu (50 pacientu) saņēma otru infūziju hiperkalcēmijas ārstēšanai. Atkārtotu ārstēšanu var apsvērt recidivējošas hiperkalcēmijas vai nepietiekamas efektivitātes gadījumā. Ibandronskābes koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāievada ar intravenozu infūziju 2 stundu laikā.

Īpašas populācijas

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu ).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr ≥50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama . Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, jāievēro šādi ieteikumi par devu lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

Kreatinīna klīrenss

Deva

Infūzijas tilpums1 un laiks2

(ml/min)

 

 

≥ 50 Clkr <80

6 mg (6 ml koncentrāts infūziju

100 ml 15 minūtēs

 

šķīduma pagatavošanai)

 

≥ 30 Clkr <50

4 mg (4 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

<30

2 mg (2 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

10,9 % nātrija hlorīda šķīdums vai 5 % glikozes šķīdums

2Lietošana ik pēc 3 – 4 nedēļām

15 minūšu infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar Clkr < 50 ml/min.

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ibandronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Flakona saturs ir jālieto šādi:

sekeleta komplikāciju profilaksei – flakona saturu pievieno 100 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 100 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada vismaz 15 minūšu laikā. Skatīt arī iepriekš sniegtos norādījumus par devu pacientiem ar pavājinātu nieru darbību;

audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanai – flakona saturu pievieno 500 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 500 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada 2 stundu laikā.

Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai jālieto intravenozas infūzijas veidā. Jāuzmanās, lai Ibandronic Acid Accord koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai neievadītu intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumus.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām..

-

Hipokalcēmija.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms metastātiskas kaulu slimības terapijas sākšanas ar ibandronskābi, efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad ibandronskābe tiek ievadīta intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Žokļa osteonekroze

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma ibandronskābi onkoloģiskām indikācijām, ļoti reti novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanas sākums vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek pacientiem ar nesadzijušu vaļēju mīksto audu bojājumu mutē.

Pirms ibandronskābes terapijas pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicama zobu izmeklēšana, profilaktiska zobu ārstēšana un individuāls ieguvuma-riska novērtējums.

Izvērtējot individuālo ŽON rašanās risku jāņem vērā sekojošie riska faktori:

zāļu iedarbība, kas inhibē kaulu resorbciju (lietojot stiprākas iedarbības zāles ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā kaulu resorbcijas terapijas deva;

vēzis, vienlaikus pastāvošas slimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija),

smēķēšana;

- vienlaicīgi lietotas terapijas: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija kaklam un galvai;

− nepietiekama mutes dobuma higiēna, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras, piemēram, zobu ekstrakcijas.

Terapijas ar ibandronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā ārsta un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar ibandronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana. Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskos pētījumos nav iegūti dati par nieru darbības pasliktināšanos ilgstošas ibandronskābes terapijas laikā. Tomēr atbilstoši konkrētā pacienta klīniskam novērtējumam, ar ibandronskābi ārstētiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru darbību, kalcija, fosfāta un magnija līmeni serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā nav pieejami klīniskie dati, pacientiem ar smagu aknu mazspēju nevar sniegt ieteikumus par devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds darbības traucējumiem

Pacientiem, kam ir sirds mazspējas risks, jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bifosfonātiem.

Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bifosfonātiem jāievēro piesardzība.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, t. i., tās praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām.(skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Lietojot bifosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abas vielas ilgstoši var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai vienlaikus hipomagnēmijai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Ibandronskābi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka ibandronskābe neietekmē vai nedaudz ietekmē

spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Audzēja ierosinātas hiperkalcēmijas terapija visbiežāk bija saistīta ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos. Retāk ziņots par kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas robežas (hipokalcēmiju). Vairumā gadījumu specifiska ārstēšana nav nepieciešama, un simptomi izzūd pēc pāris stundām/dienām.

Skeleta komplikāciju profilaksē pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos terapija visbiežāk ir saistīta ar astēniju, kam seko ķermeņa temperatūras paaugstināšanās un galvassāpes.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām III fāzes reģistrācijas pētījumos (audzēja izraisītas hiperkalcēmijas terapija: 311 pacientes, kas saņēma ibandronskābi 2 mg vai 4 mg; skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 152 ar ibandronskābi 6 mg ārstētas pacientes, t.i. nevēlamas blakusparādības, ar maz ticamu, iespējamu vai varbūtēju saistību ar pētījuma zālēm, un pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Zāļu blakusparādības, par kurām ziņots pēc ibandronskābes intravenozas lietošanas

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

 

Ļoti reti

 

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija

Cistīts, vaginīts,

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Labdabīgs ādas

 

 

 

 

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

jaunveidojums

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija, asins

 

 

 

 

 

 

 

 

limfātiskās

 

sastāva pārmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Paaugstināta

 

 

Astmas

 

sistēmas

 

 

 

 

jutība†,

 

 

 

paasinājums

 

traucējumi

 

 

 

 

bronhu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spazmas†,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotisk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a tūska†,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktiskā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija/šoks†

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

Endokrīnās

Epitēlijķermenīšu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

darbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija**

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Miega

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Cerebrovaskulāri

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi, nervu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disgeizija (garšas

saknīšu bojājums,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sajūtas

amnēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pārmaiņas)

migrēna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neiralģija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija ap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muti, parosmija

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Katarakta

 

Acu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iekaisums†**

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

Kurlums

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Kūlīša zara

Miokarda išēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

blokāde

kardiovaskulārs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

Faringīts

Plaušu tūska,

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

stridors

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Gastroenterīts,

 

 

 

trakta

vemšana,

gastrīts, mutes

 

 

 

traucējumi

dispepsija, sāpes

dobuma čūlas,

 

 

 

 

kuņģa-zarnu

disfāgija, heilīts

 

 

 

 

traktā, zobu

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Holelitiāze

 

 

 

žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

Ādas bojājumi,

Izsitumi,

 

Stīvensa-

 

zemādas audu

ekhimoze

alopēcija

 

Džonsona

 

bojājumi

 

 

 

sindroms†,

 

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

eritēma†,

 

 

 

 

 

bullozs

 

 

 

 

 

dermatīts†

 

Skeleta-

Osteoartrīts,

 

Netipiski

Žokļa

 

muskuļu un

mialģija,

 

subtrohanteri un

osteonekroze†

 

saistaudu

artralģija,

 

diafizāri

**

 

sistēmas

locītavu

 

augšstilba kaula

Ārējā dzirdes

 

bojājumi

bojājumi, sāpes

 

lūzumi

kanāla

 

 

kaulos

 

 

osteonekroze

 

 

 

 

 

(bisfosfonātu

 

 

 

 

 

klases

 

 

 

 

 

nevēlamā

 

 

 

 

 

blakusparādīb

 

 

 

 

 

a)†

 

Nieru un

 

Urīna aizture,

 

 

 

urīnizvades

 

nieru cista

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Sāpes iegurnī

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Drudzis, gripai

Hipotermija

 

 

 

traucējumi un

līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

slimība**,

 

 

 

 

ievadīšanas

perifēra tūska,

 

 

 

 

vietā

astēnija, slāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

Palielināts

Palielināts

 

 

 

 

gamma-GT

sārmainās

 

 

 

 

līmenis,

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

palielināts

asinīs, ķermeņa

 

 

 

 

kreatinīna

masas

 

 

 

 

līmenis

samazināšanās

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Traumas,

 

Trauma, sāpes

 

 

 

saindēšanās un

 

injekcijas vietā

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

**Vairāk informācijas skatīt turpmāk. †Konstatēts pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalcēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalcēmijai.

Gripai līdzīga slimība

Novērots gripai līdzīgs sindroms ar drudzi, drebuļiem, kaulu un/vai muskuļu sāpēm. Vairumā gadījumu nav bijusi vajadzīga specifiska ārstēšana un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža pacientiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot ibandronskābi pēcreģistrācijas periodā, saņemti ziņojumi par ŽON gadījumiem.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Līdz šim nav pieredzes par akūtu saindēšanos ar ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai. Tā kā preklīniskos pētījumos ar lielām devām konstatēts, ka gan nieres, gan aknas ir toksiskās ietekmes mērķorgāni, jākontrolē nieru un aknu darbība. Klīniski nozīmīga hipokalcēmija jānovērš, intravenozi ievadot kalcija glikonātu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bifosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bifosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bifosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bifosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ar gonādu funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem izraisītu kaula destrukciju. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī 45Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastisko aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskie pētījumi par audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanu

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka ibandronskābes inhibējošai ietekmei uz audzēju izraisītu osteolīzi un specifiski uz audzēju izraisītu hiperkalcēmiju raksturīga kalcija līmeņa samazināšanās serumā un kalcija izdalīšanās ar urīnu.

Lietojot ārstēšanai ieteikto devu, klīniskos pētījumos pacientiem, kam sākotnēji pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā bija ≥ 3,0 mmol/l pēc adekvātas rehidrācijas, konstatēja šādu atbildreakcijas pakāpi ar atbilstošu ticamības intervālu.

Ibandronskābes

% pacientu, kam radās

90 % ticamības

deva

reakcija

intervāls

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Šiem pacientiem, un lietojot šīs devas, vidējais laiks līdz normokalcēmijas sasniegšanai bija 4 – 7 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtota pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa palielināšanās serumā > 3,0 mmol/l) bija 18 – 26 dienas.

Klīniskie pētījumi par skeleta pārmaiņu novēršanu pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta pārmaiņām.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar intravenozi lietotu ibandronskābi 6 mg i.v. pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja randomizētā placebo kontrolētā 96 nedēļas ilgā 3. fāzes pētījumā. Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (158 pacientes) vai 6 mg ibandronskābi (154 pacientes). Šā pētījuma rezultāti apkopoti tālāk.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts mērķa kritērijs ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

-staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

-kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

-mugurkaula lūzumi,

-ne- mugurkaula lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam, un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz. Šā pētījuma dati liecina, ka intravenozi ievadīta 6 mg ibandronskābe izteiktāk nekā placebo mazina ar laikam pielāgotu SSPP mērītas SP (p = 0,004). Ar 6 mg ibandronskābi ārstētām pacientēm par 40 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,6, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

 

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

 

 

Placebo

Ibandronskābe

p raksturlielums

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SSPP (uz pacienta

1,48

1,19

p = 0,004

gadu)

 

 

 

 

 

 

 

Gadījumu skaits (uz

3,64

2,65

p = 0,025

pacienti)

 

 

 

SP relatīvais risks

-

0,60

p = 0,003

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

Lietojot intravenozi 6 mg ibandronskābi , konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu. Ar ibandronskābi ārstētām pacientēm dzīves kvalitāte pasliktinājās stipri mazāk nekā lietojot placebo. 3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

 

Placebo

Ibandronskābe

p raksturlielums

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

Sāpes kaulos*

0,21

-0,28

p < 0,001

Pretsāpju līdzekļu lietošana*

0,90

0,51

p = 0,083

Dzīves kvalitāte*

-45,4

-10,3

p = 0,004

*Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Ar ibandronskābi ārstētām pacientēm konstatēja nozīmīgu kaulu rezorbcijas marķieru (piridinolīna un dezoksipiridinolīna) līmeņa mazināšanos urīnā, salīdzinot ar placebo.

Pētījumā ar 130 pacientēm ar metastātisku krūts vēzi ibandronskābes drošums tika salīdzināts, ievadot 1 stundu vai 15 minūšu ilgā infūzijā. Netika novērota nieru darbības raksturlielumu atšķirība. Kopumā ibandronskābes blakusparādības pēc 15 minūšu infūzijas atbilda drošuma raksturojumam pēc ilgāka infūzijas laika, un netika atklāti jauni drošuma apsvērumi saistībā ar 15 minūšu ilgas infūzijas lietošanu.

15 minūšu ilgs infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc 2, 4 un 6 mg ibandronskābes 2 h infūzijas farmakokinētiskie raksturlielumi ir proporcionāli devai.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 l, un aprēķināts, ka devas daļa, kas sasniedz kaulus, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšana no saistīšanās vietām ar olbaltumiem nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Novērotās šķietamā pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas. Ievadot ibandronskābi intravenozi reizi 4 nedēļās 48 nedēļas pacientiem ar metastātisku kaulu slimību, sistēmisku uzkrāšanos nenovēroja.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo zāļu saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu afrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes ietekme pacientiem ar dažādas pakāpes nieru bojājumu saistīta ar kreatinīna klīrensu (Clkr). Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (vidējais aprēķinātais Clkr = 21,2 ml/min), kas saņēma vienu devu pa 2 mg (infūzijas laiks 15 minūtes), devas pielāgotais vidējais AUC0-24h palielinājās par 110 %, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā WP18551 pēc 6 mg vienas devas intravenozas ievadīšanas (15 minūšu ilgā infūzijā) vidējais AUC0-24 palielinājās par attiecīgi 14 % un 86 % pacientiem ar vieglu (vidējais aprēķinātais Clkr=68,1 ml/min) un vidēji smagu (vidējais aprēķinātais Clkr=41,2 ml/min) nieru bojājumu, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem (vidējais aprēķinātais Clkr=120 ml/min).

Vidējais Cmax nepalielinājās pacientiem ar vieglu nieru bojājumu un palielinājās par 12 % pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu.

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr ≥50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu ).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība vājinās līdz ar vecumu – tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bifosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskās toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēniskas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šīs grupas zālēm (bifosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamās nesaderības, ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst atšķaidīt tikai ar izotonisku nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdumu.

Ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas 0,9 % nātrija hlorīda vai 5% glikozes šķīdumā lietošanas laikā ir pierādīta 36 stundas 25°C un 2°C līdz 8°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

6 ml, stikla flakons (1. klase) ar fluoroteka gumijas aizbāzni, alumīnija pārklājumu un lavandas krāsas noņemamu aizsargvāciņu. Tas pieejams iepakojumā pa 1 flakonam.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/798/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 19.novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ibandronic Acid Accord 6 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 6 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur 6 mg ibandronskābes (Ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ibandronskābe indicēta pieaugušajiem šādos gadījumos

-Skeleta pārmaiņu (patoloģisku lūzumu, kaulu bojājumu, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

-Audzēju izraisītas hiperkalcēmijas ar vai bez metastāzēm ārstēšana

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kurus ārstē ar ibandronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un atgādinājuma kartīte pacientam.

Ibandronskābes terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Ieteicamā deva skeleta pārmaiņu profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos ir 6 mg intravenozi ik pēc 3 – 4 nedēļām. Deva jāievada infūzijas veidā vismaz 15 minūšu laikā.

Īsāku (t.i. 15 minūtes) infūzijas laiku drīkst izmantot tikai pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par īsāka infūzijas laika izmantošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu zemāku par 50 ml/min. Izrakstītāji sīkāku informāciju par dozēšanas un nozīmēšanas ieteikumiem šai pacientu grupai var skatīt sadaļā Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar ibandronskābi pacientam jānodrošina adekvāta hidrācija ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu. Jāņem vērā hiperkalcēmijas smaguma pakāpe, kā arī audzēja veids. Parasti pacientiem ar osteolītiskām kaulu metastāzēm nepieciešamas mazākas devas nekā pacientiem ar humorāla tipa hiperkalcēmiju. Vairumam pacientu ar smagu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais

kalcija līmenis serumā* ≥ 3 mmol/l jeb ≥ 12 mg/dl) 4 mg ir pietiekama vienreizēja deva. Pacientiem ar

mērenu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā < 3 mmol/l jeb < 12 mg/dl) 2 mg ir efektīva deva. Lielākā klīniskos pētījumos lietotā deva bija 6 mg, bet šī deva efektivitāti papildus nepalielina.

* Piezīme: Pēc albumīna koriģēto kalcija koncentrāciju serumā aprēķina šādi:

Pēc albumīna koriģētais

=

kalcija līmenis serumā (mmol/l) – [0,02 x

kalcija līmenis serumā

 

albumīns (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

Jeb

 

Pēc albumīna koriģētais

=

kalcija līmenis serumā (mg/dl) + 0,8 x [4 –

kalcija līmenis serumā

 

albumīns (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

Lai pārietu no pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā mmol/l uz mg/dl, rezultāts jāpareizina ar 4

Vairumā gadījumu palielināto kalcija līmeni serumā var samazināt līdz normālam līmenim 7 dienu laikā. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtotai pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā palielināšanai > 3 mmol/l) bija 18 – 19 dienas, lietojot 2 mg un 4 mg devu. Lietojot 6 mg devu, vidējais laiks līdz recidīvam bija 26 dienas.

Ierobežots skaits pacientu (50 pacientu) saņēma otru infūziju hiperkalcēmijas ārstēšanai. Atkārtotu ārstēšanu var apsvērt recidivējošas hiperkalcēmijas vai nepietiekamas efektivitātes gadījumā.

Ibandronskābes koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāievada ar intravenozu infūziju 2 stundu laikā.

Īpašas populācijas

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr ≥50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama . Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, jāievēro šādi ieteikumi par devu lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

Kreatinīna klīrenss

Deva

Infūzijas tilpums1 un laiks2

(ml/min)

 

 

≥ 50 Clkr <80

6 mg (6 ml koncentrāts infūziju

100 ml 15 minūtēs

 

šķīduma pagatavošanai)

 

≥ 30 Clkr <50

4 mg (4 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

<30

2 mg (2 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

10,9 % nātrija hlorīda šķīdums vai 5 % glikozes šķīdums

2Lietošana ik pēc 3 – 4 nedēļām

15 minūšu infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar Clkr < 50 ml/min.

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ibandronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Flakona saturs ir jālieto šādi:

sekeleta komplikāciju profilaksei – flakona saturu pievieno 100 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 100 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada vismaz 15 minūšu laikā. Skatīt arī iepriekš sniegtos norādījumus par devu pacientiem ar pavājinātu nieru darbību;

audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanai – flakona saturu pievieno 500 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 500 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada 2 stundu laikā.

Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai jālieto intravenozas infūzijas veidā. Jāuzmanās, lai Ibandronic Acid Accord koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai neievadītu intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumus.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām.

-

Hipokalcēmija.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms metastātiskas kaulu slimības terapijas sākšanas ar ibandronskābi, efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad ibandronskābe tiek ievadīta intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Žokļa osteonekroze

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma ibandronskābi onkoloģiskām indikācijām, ļoti reti novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanas sākums vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek pacientiem ar nesadzijušu vaļēju mīksto audu bojājumu mutē.

Pirms ibandronskābes terapijas pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicama zobu izmeklēšana, profilaktiska zobu ārstēšana un individuāls ieguvuma-riska novērtējums.

Izvērtējot individuālo ŽON rašanās risku jāņem vērā sekojošie riska faktori:

zāļu iedarbība, kas inhibē kaulu resorbciju (lietojot stiprākas iedarbības zāles ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā kaulu resorbcijas terapijas deva;

vēzis, vienlaikus pastāvošas slimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

vienlaicīgi lietotas terapijas: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija kaklam un galvai;

nepietiekama mutes dobuma higiēna, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē,

invazīvas zobu procedūras, piemēram, zobu ekstrakcijas.

Terapijas ar ibandronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā ārsta un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar ibandronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana. Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskos pētījumos nav iegūti dati par nieru darbības pasliktināšanos ilgstošas ibandronskābes terapijas laikā. Tomēr atbilstoši konkrētā pacienta klīniskam novērtējumam, ar ibandronskābi ārstētiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru darbību, kalcija, fosfāta un magnija līmeni serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā nav pieejami klīniskie dati, pacientiem ar smagu aknu mazspēju nevar sniegt ieteikumus par devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds darbības traucējumiem

Pacientiem, kam ir sirds mazspējas risks, jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bifosfonātiem.

Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bifosfonātiem jāievēro piesardzība.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, t. i., tās praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Lietojot bifosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abas vielas ilgstoši var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai vienlaikus hipomagnēmijai.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Ibandronskābi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka ibandronskābe neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Audzēja ierosinātas hiperkalcēmijas terapija visbiežāk ir saistīta ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos. Retāk ziņots par kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas robežas (hipokalcēmiju).

Vairumā gadījumu specifiska terapija nebija nepieciešama, un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Skeleta komplikāciju profilaksē pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos terapija visbiežāk ir saistīta ar astēniju, kam seko ķermeņa temperatūras paaugstināšanās un galvassāpes.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām III fāzes reģistrācijas pētījumos (audzēja izraisītas hiperkalcēmijas terapija: 311 pacientes, kas saņēma ibandronskābi 2 mg vai 4 mg; skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 152 ar ibandronskābi 6 mg ārstētas pacientes, t.i. nevēlamas blakusparādības, ar maz ticamu, iespējamu vai varbūtēju saistību ar pētījuma zālēm, un pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥

1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Zāļu blakusparādības, par kurām ziņots pēc ibandronskābes intravenozas lietošanas

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

 

Ļoti reti

 

 

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija

Cistīts, vaginīts,

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Labdabīgs ādas

 

 

 

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

jaunveidojums

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija, asins

 

 

 

 

 

 

 

limfātiskās

 

sastāva pārmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

Paaugstināta

 

 

Astmas

 

sistēmas

 

 

 

 

jutība†,

 

 

paasinājums

 

traucējumi

 

 

 

 

bronhu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spazmas†,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotisk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a tūska†,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktiskā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija/šoks†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

Endokrīnās

Epitēlijķermenīšu

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

darbības

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija**

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Miega

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Cerebrovaskulāri

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi, nervu

 

 

 

 

 

 

 

 

disgeizija (garšas

saknīšu bojājums,

 

 

 

 

 

 

 

 

sajūtas

amnēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

pārmaiņas)

migrēna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neiralģija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija ap

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muti, parosmija

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Katarakta

 

Acu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iekaisums†**

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

Kurlums

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Kūlīša zara

Miokarda išēmija,

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

blokāde

kardiovaskulārs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

Elpošanas

Faringīts

Plaušu tūska,

 

 

 

sistēmas

 

stridors

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Gastroenterīts,

 

 

 

trakta

vemšana,

gastrīts, mutes

 

 

 

traucējumi

dispepsija, sāpes

dobuma čūlas,

 

 

 

 

kuņģa-zarnu

disfāgija, heilīts

 

 

 

 

traktā, zobu

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Holelitiāze

 

 

 

žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

Ādas bojājumi,

Izsitumi,

 

Stīvensa-

 

zemādas audu

ekhimoze

alopēcija

 

Džonsona

 

bojājumi

 

 

 

sindroms†,

 

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

eritēma†,

 

 

 

 

 

bullozs

 

 

 

 

 

dermatīts†

 

Skeleta-

Osteoartrīts,

 

Netipiski

Žokļa

 

muskuļu un

mialģija,

 

subtrohanteri un

osteonekroze†

 

saistaudu

artralģija,

 

diafizāri

**

 

sistēmas

locītavu

 

augšstilba kaula

Ārējā dzirdes

 

bojājumi

bojājumi, sāpes

 

lūzumi

kanāla

 

 

kaulos

 

 

osteonekroze

 

 

 

 

 

(bisfosfonātu

 

 

 

 

 

klases

 

 

 

 

 

nevēlamā

 

 

 

 

 

blakusparādīb

 

 

 

 

 

a)†

 

Nieru un

 

Urīna aizture,

 

 

 

urīnizvades

 

nieru cista

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Sāpes iegurnī

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Drudzis, gripai

Hipotermija

 

 

 

traucējumi un

līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

slimība**,

 

 

 

 

ievadīšanas

perifēra tūska,

 

 

 

 

vietā

astēnija, slāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

Palielināts

Palielināts

 

 

 

 

gamma-GT

sārmainās

 

 

 

 

līmenis,

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

palielināts

asinīs, ķermeņa

 

 

 

 

kreatinīna

masas

 

 

 

 

līmenis

samazināšanās

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Traumas,

 

Trauma, sāpes

 

 

 

saindēšanās un

 

injekcijas vietā

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

**Vairāk informācijas skatīt turpmāk. †Konstatēts pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalciēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalciēmijai.

Gripai līdzīga slimība

Novērots gripai līdzīgs sindroms ar drudzi, drebuļiem, kaulu un/vai muskuļu sāpēm. Vairumā gadījumu nav bijusi vajadzīga specifiska ārstēšana un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža pacientiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot ibandronskābi pēcreģistrācijas periodā, saņemti ziņojumi par ŽON gadījumiem.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Līdz šim nav pieredzes par akūtu saindēšanos ar ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai. Tā kā preklīniskos pētījumos ar lielām devām konstatēts, ka gan nieres, gan aknas ir toksiskās ietekmes mērķorgāni, jākontrolē nieru un aknu darbība. Klīniski nozīmīga hipokalcēmija jānovērš, intravenozi ievadot kalcija glikonātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bifosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bifosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bifosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bifosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ar gonādu funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem izraisītu kaula destrukciju. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī 45Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastisko aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskie pētījumi par audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanu

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka ibandronskābes inhibējošai ietekmei uz audzēju izraisītu osteolīzi un specifiski uz audzēju izraisītu hiperkalcēmiju raksturīga kalcija līmeņa samazināšanās serumā un kalcija izdalīšanās ar urīnu.

Lietojot ārstēšanai ieteikto devu, klīniskos pētījumos pacientiem, kam sākotnēji pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā bija ≥ 3,0 mmol/l pēc adekvātas rehidrācijas, konstatēja šādu atbildreakcijas pakāpi ar atbilstošu ticamības intervālu.

Ibandronskābes

% pacientu, kam radās

90 % ticamības

deva

reakcija

intervāls

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Šiem pacientiem, un lietojot šīs devas, vidējais laiks līdz normokalēmijas sasniegšanai bija 4 – 7 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtota pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa palielināšanās serumā > 3,0 mmol/l) bija 18 – 26 dienas.

Klīniskie pētījumi par skeleta pārmaiņu novēršanu pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta pārmaiņām.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar intravenozi lietotu ibandronskābi 6 mg i.v. pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja randomizētā placebo kontrolētā 96 nedēļas ilgā 3. fāzes pētījumā. Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (158 pacientes) vai 6 mg ibandronskābi (154 pacientes). Šā pētījuma rezultāti apkopoti tālāk.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts mērķa kritērijs ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

-staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

-kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

-mugurkaula lūzumi,

-ne- mugurkaula lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam, un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz. Šā pētījuma dati liecina, ka intravenozi ievadīta 6 mg ibandronskābe izteiktāk nekā placebo mazina ar laikam pielāgotu SSPP mērītas SP (p = 0,004). Ar 6 mg ibandronskābi ārstētām pacientēm par 40 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,6, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

 

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

 

 

Placebo

Ibandronskābe

p raksturlielums

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SSPP (uz pacienta

1,48

1,19

p = 0,004

gadu)

 

 

 

 

 

 

 

Gadījumu skaits (uz

3,64

2,65

p = 0,025

pacienti)

 

 

 

SP relatīvais risks

-

0,60

p = 0,003

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

Lietojot intravenozi 6 mg ibandronskābi , konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu. Ar ibandronskābi ārstētām pacientēm dzīves kvalitāte pasliktinājās stipri mazāk nekā lietojot placebo. 3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

 

Placebo

Ibandronskābe

p raksturlielums

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

Sāpes kaulos*

0,21

-0,28

p < 0,001

Pretsāpju līdzekļu lietošana*

0,90

0,51

p = 0,083

Dzīves kvalitāte*

-45,4

-10,3

p = 0,004

*Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Ar ibandronskābi ārstētām pacientēm konstatēja nozīmīgu kaulu rezorbcijas marķieru (piridinolīna un dezoksipiridinolīna) līmeņa mazināšanos urīnā, salīdzinot ar placebo.

Pētījumā ar 130 pacientēm ar metastātisku krūts vēzi ibandronskābes drošums tika salīdzināts, ievadot 1 stundu vai 15 minūšu ilgā infūzijā. Netika novērota nieru darbības raksturlielumu atšķirība. Kopumā ibandronskābes blakusparādības pēc 15 minūšu infūzijas atbilda drošuma raksturojumam pēc ilgāka infūzijas laika, un netika atklāti jauni drošuma apsvērumi saistībā ar 15 minūšu ilgas infūzijas lietošanu.

15 minūšu ilgs infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc 2, 4 un 6 mg ibandronskābes 2 h infūzijas farmakokinētiskie raksturlielumi ir proporcionāli devai.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 l, un aprēķināts, ka devas daļa, kas sasniedz kaulus, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšana no saistīšanās vietām ar olbaltumiem nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Novērotās šķietamā pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas. Ievadot ibandronskābi intravenozi reizi 4 nedēļās 48 nedēļas pacientiem ar metastātisku kaulu slimību, sistēmisku uzkrāšanos nenovēroja.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo zāļu saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu afrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes ietekme pacientiem ar dažādas pakāpes nieru bojājumu saistīta ar kreatinīna klīrensu (Clkr). Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (vidējais aprēķinātais Clkr = 21,2 ml/min), kas saņēma vienu devu pa 2 mg (infūzijas laiks 15 minūtes), devas pielāgotais vidējais AUC0-24h palielinājās par 110 %, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā WP18551 pēc 6 mg vienas devas intravenozas ievadīšanas (15 minūšu ilgā infūzijā) vidējais AUC0-24 palielinājās par attiecīgi 14 % un 86 % pacientiem ar vieglu (vidējais aprēķinātais Clkr=68,1 ml/min) un vidēji smagu (vidējais aprēķinātais Clkr=41,2 ml/min) nieru bojājumu, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem (vidējais aprēķinātais Clkr=120 ml/min).

Vidējais Cmax nepalielinājās pacientiem ar vieglu nieru bojājumu un palielinājās par 12 % pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu.

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr ≥50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2 apakšpunktu ).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2 apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība vājinās līdz ar vecumu – tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bifosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskās toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēniskas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šīs grupas zālēm (bifosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija acetāta trihidrāts

Ledus etiķskābe Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamās nesaderības, ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst atšķaidīt tikai ar izotonisku nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdumu.

Ibandronskābes koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas 0,9 % nātrija hlorīda vai 5% glikozes šķīdumā lietošanas laikā ir pierādīta 36 stundas 25°C un 2°C līdz 8°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

6 ml, stikla flakons (1. klase) ar fluoroteka gumijas aizbāzni, alumīnija pārklājumu un sārtu noņemamu aizsargvāciņu. Tas pieejams iepakojumos pa 1, 5 un 10 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012 gada 19.novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ibandronic acid Accord 3 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, kas satur 3 mg ibandronskābes (ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Viens ml šķīduma injekcijām satur 1 mg ibandronskābes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija) Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar palielinātu lūzumu risku (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kurus ārstē ar ibandronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un atgādinājuma kartīte pacientam.

Devas

Ibandronskābes ieteicamā deva ir 3 mg intravenozas injekcijas veidā, ievadot 15 - 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja ir izlaista deva, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ibandronskābes ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes injekciju nav ieteicams ievadīt pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks nekā 30 ml/min, jo ir pieejams ierobežots daudzums klīnisko datu no pētījumiem, kuros piedalījušies šādi pacienti (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ja seruma kreatinīns ir

200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai mazāks vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir 30 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā > 65 gadiem)

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ibandronskābe nav piemērota lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, un ibandronskābe nav pētīta šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids:

Intravenozai lietošanai, ievada15-30 sekunžu laikā, vienu reizi trīs mēnešos.

Drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

-

Hipokalcēmija

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošanas neveiksmes

Jāuzmanās, lai neievadītu ibandronskābes injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalcēmija

Ibandronskābe var izraisīt pārejošu kalcija raksturlielumu paaugstināšanos serumā tāpat kā citi intravenozi ievadīti bisfosfonāti.

Pirms ibandronskābes injekciju terapijas uzsākšanas jānovērš hipokalciēmija. Pirms ibandronskābes injekciju terapijas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visiem pacientiem papildus jāsaņem pietiekami daudz kalcija un D vitamīna.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad ibandronskābe tiek ievadīta intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuriem ir blakusslimības, vai kuri lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas gaitā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, ibandronskābes injekcijas nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumiem

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Žokļa osteonekroze

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma ibandronskābi onkoloģiskām indikācijām, ļoti reti novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanas sākums vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek pacientiem ar nesadzijušu vaļēju mīksto audu bojājumu mutē.

Pirms ibandronskābes terapijas pacientiem ar vienaikus riska faktoriem ieteicama zobu izmeklēšana, profilaktiska zobu ārstēšana un individuāls ieguvuma-riska novērtējums.

Izvērtējot individuālo ŽON rašanās risku jāņem vērā sekojošie riska faktori:

zāļu iedarbība, kas inhibē kaulu resorbciju (lietojot stiprākas iedarbības zāles ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā kaulu resorbcijas terapijas deva;

vēzis, vienlaikus pastāvošas slimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

vienlaicīgi lietotas terapijas: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija kaklam un galvai;

nepietiekama mutes dobuma higiēna, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras, piemēram, zobu ekstrakcijas.

Terapijas ar ibandronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā ārsta un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar ibandronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Ibandronskābes injekcija praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta bioloģiskai pārveidei.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ibandronskābe ir paredzēta tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Šīs zāles nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā.Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.Ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe konstatēta pienā nelielā koncentrācijā. Ibandronskābi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka ibandronskābe neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās ziņotās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa osteonekroze, acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un

4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības ir artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt punktu „Gripai līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību saraksts.

Ibandronskābes 2,5 mg dienā perorālās terapijas drošumu vērtēja 1251 pacientam, kurus novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, un vairums pacientu bija no pivotālā trīs gadu ilga pētījuma par lūzumiem (MF 4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM16550) kopējais intravenozo ibandronskābes 3 mg injekciju drošums ik pēc 3 mēnešiem un perorālās ibandronskābes 2,5 mg dienā drošums bija līdzīgs. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības pēc viena un diviem gadiem, bija 26,0 % un 28,6 % ibandronskābes 3 mg injekciju lietošanas gadījumā ik pēc

3 mēnešiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, lietojot ibandronskābes 3 mg injekciju reizi 3 mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16550 un MF4411 un pēc-reģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Astmas

Paaugstinātas

Anafilaktiska

traucējumi

 

paasinājums

jutības reakcija

reakcija/šoks*†

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Acu iekaisums*†

 

Asinsvadu

 

Flebīts/trombofleb

 

 

sistēmas

 

īts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Gastrīts,

 

 

 

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

 

 

 

 

sāpes vēderā,

 

 

 

 

slikta dūša,

 

 

 

 

aizcietējums

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

 

Angioneirotiska

Stīvensa-

audu bojājumi

 

 

tūska, sejas

Džonsona

 

 

 

pietūkums/tūska,

sindroms†,

 

 

 

nātrene

multiformā

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

dermatīts†

Skeleta-muskuļu

Artralģija,

Kaulu sāpes

Netipiski

Žokļa

un saistaudu

mialģija, skeleta-

 

subtrohanteri un

osteonekroze*†

sistēmas bojājumi

muskuļu sāpes,

 

diafizāri

Ārējā dzirdes

 

muguras sāpes

 

augšstilba kaula

kanāla

 

 

 

lūzumi

osteonekroze

 

 

 

 

(bisfosfonātu

 

 

 

 

klases nevēlamā

 

 

 

 

blakusparādība)†

Vispārēji

Gripai līdzīga

Reakcijas

 

 

traucējumi un

slimība*, nespēks

injekcijas vietā,

 

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

*Vairāk informācijas skatīt turpmāk †Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīga sindroma gadījumi aprakstīti kā akūtās fāzes reakcijas vai simptomi, tostarp mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, ēstgribas zudums un kaulu sāpes.

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža pacientiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot ibandronskābi pēcreģistrācijas periodā, saņemti ziņojumi par ŽON gadījumiem.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par ibandronskābes injekcijas pārdozēšanas gadījumiem.

Ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot intravenozi, var izraisīt hipokalcēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagniēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05B A06

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, palielinās normālu kaulaudu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors. Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot zāles ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem – gan katru dienu, gan pārmaiņus (ar ilgstošiem zāļu nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkam gan ikdienas, gan pārmaiņus ibandronskābes lietošanas ar 9 - 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaikiem efektivitāte apstiprināta klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābei tika pierādīta pretlūzumu darbība.

Dzīvnieku modeļos ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX) koncentrāciju urīnā.

Gan ikdienas, gan pārmaiņus (ar 9 - 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī) perorālas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas pēcmenopauzes vecuma sievietēm izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākšanu.

Ibandronskābes intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 - 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar pēcmenopauzes osteoporozi, atjaunojās patoloģiskajā pirmsārstēšanas ātrumā.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē pēc pēcmenopauzes vecuma sieviešu ārstēšanas ar ibandronskābi 2,5 mg dienā un pārmaiņus ārstēšanas ar intravenozām devām līdz 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un trīs gadus konstatēja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar ibandronskābes 3 mg injekcijām novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss, jāņem vērā, lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

Kaulu minerālvielu blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, ne mazākas efektivitātes pētījumā (BM16550) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (1386 sievietes 55 – 80 gadu vecumā) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5SN sākotnēji) pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā perorālā ibandronskābe 2,5 mg, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc diviem gadiem parādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg perorālo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un trohantera KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula: Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un trohantera KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo pēc viena ārstēšanas gada (primārā analīze) un diviem ārstēšanas gadiem (grupa pēc protokola) pētījumā BM 16550.

 

Viena gada dati pētījumā BM

Divu gadu dati pētījumā

 

 

BM 16550

 

Vidējā relatīvā pārmaiņa

ibandronskābe

ibandronskābes

ibandronskābe

ibandronskābes

salīdzinājumā ar sākotnējo

2,5 mg dienā

3 mg injekcijas

2,5 mg dienā

3 mg injekcijas

% [95 % TI]

 

ik pēc 3

 

ik pēc

 

(N=377)

mēnešiem

(N=334)

3 mēnešiem

 

 

(N=365)

 

(N=334)

Mugurkaulāja jostas daļas

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

L2-L4 KMB

 

 

 

 

Kopējās gūžas KMB

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

Gūžas kaula kakliņa KMB

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

Trohantera KMB

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Turklāt tika pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā perorālā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaulāja jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p<0,001, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Mugurkaulāja jostas daļas KMB: 92,1 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņiem novēroja atbildreakciju), salīdzinot

ar 84,9 % pacientu, kas saņēma perorāli 2,5 mg dienā (p=0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, mugurkaulāja jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,001).

Kopējais gūžas KMB: 82,3 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā perorāli (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, kopējās gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacientu daļa, kuriem pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaulāja jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2 % 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1 % un 68,8 % pacientu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laikos. Pēc

12 mēnešiem vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –58,6 % intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un –62,6 % perorālas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definēti kā sasnieguši atbildes reakciju (definēta kā samazināšanās ≥50 % salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), salīdzinot ar 64,9 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā iekšķīgi. Seruma CTX samazinājums saglabājās 2 gadus, vairāk nekā puse pacientu tika uzskatīti par tādiem, kas sasnieguši atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā BM 16550 pētījuma rezultātus, ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, ievadītas ik pēc 3 mēnešiem, varētu vismaz tikpat efektīvi kā perorālā devu lietošanas shēma ar ibandronskābi 2,5 mg dienā novērst lūzumus.

Ibandronskābes 2,5 mg ikdienas tabletes

Sākotnējā trīs gadu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) tika pierādīta statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanās (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg pārmaiņus kā izpētes lietošanas shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaulāja jostas daļā KMB bija -2-5 SN zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija 1 – 4 dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti vērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62 % (p = 0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanos par 61 % novēroja pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p = 0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība – par 49 %

(p = 0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās mazināšanās, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR)

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 974)

(N = 977)

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 974)

(N = 977)

Relatīvā riska mazināšanās

 

62 % (40,9, 75,1)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

49 %

relatīvā riska mazināšanās

 

(14,03, 69,49)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

5,33 %

2,75 %

sastopamība

(3,73, 6.92)

(1,61, 3,89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,69 %

3,36 %

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

gūžā

 

 

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus vērtēja, veicot pacientu apakšgrupas analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaulāja jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaulāja lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 587)

(N = 575)

Relatīvā riska mazināšanās

 

59 % (34,5, 74,3)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

50 % (9,49, 71,91)

relatīvā riska mazināšanās

 

 

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

sastopamība

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

 

 

gūžā

 

 

MF4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā nenovēroja ne-mugurkaulāja lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaulāja lūzuma riska samazināšanos par 69%.

Lietojot ibandronskābes 2,5 mg tabletes dienā perorāli, progresīvi palielinājās KMB mugurkaulājā un ne-mugurkaulāja vietās.

KMB palielināšanās mugurkaulāja jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3 %, salīdzinot ar placebo, un 6,5 %, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2.8 % gūžas kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5 % trohanterā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā, lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50 % novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Pēc intravenozas 0,5 – 6 mg ievadīšanas ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās kaulaudos vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 - 50 % no cirkulējošās devas. Ar olbaltumiem cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 - 87 % zāļu (noteikts in vitro terapeitiskā zāļu koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja citu medicīnisko produktu izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Ibandronskābe tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (pēcmenopauzes vecuma sievietēm aprēķināts, ka tas ir 40 – 50 %), atlikušais daudzums tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 - 72 stundas. Aprēķinātie raksturlielumi pārsvarā ir pētījuma ilguma, izmantotās devas un analīzes

metodes jutības funkcija, tāpēc patiesais terminālais pusperiods, domājams, ir stipri garāks – tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10 % no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā ) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejami ierobežoti dati par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (KLkr).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (KLkr 30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (KLkr < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg ibandronskābes intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67 %, 77 % un 50 %, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika tika vērtēta tikai nelielam skaitam pacientu ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar hemodialīzi, tāpēc ibandronskābes farmakokinētika pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, nav zināma. Nelielā pieejamo datu apjoma dēļ ibandronskābi nedrīkst lietot visiem pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, nieru darbība ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu šīm vecuma grupām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes suņiem, novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniski šie efekti nav būtiski.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēnas īpašības nekonstatēja. Genotoksicitātes testos ibandronskābei ģenētisku iedarbību nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu nav veikti. Pētījumos ar ikdienas i.v. dozēšanas shēmu žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību nekonstatēja. F1 pēcnācējiem žurkām bija samazināts ķermeņa masas pieaugums. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm

1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos citas žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (dzemdību darbības traucējumi) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Ledus etiķskābe

Nātrija acetāta trihidrāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Ibandronskābes šķīdumu injekcijām nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem šķīdumiem vai citām intravenozi ievadāmām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirces, kuras izgatavotas no bezkrāsaina stikla, ar pelēku gumijas virzuļa aizbāzni un vāciņu, satur 3 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 1 adata injekcijām vai 4 pilnšļirces un 4 adatas injekcijām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Ja zāles ievada jau esošā intravenozās infūzijas sistēmā, infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto savienojuma un citu iekārtu skalošanai.

Jebkuru neizmantoto šķīdumu injekcijām, šļirci un injekciju adatu jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

Stingri jāievēro šie norādījumi par šļirču un citu medicīnisku asu priekšmetu lietošanu un iznīcināšanu:

adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti;

lieciet visas izlietotās adatas un šlirces asām lietām paredzētā tvertnē (izmešanai paredzētā necaurduramā tvertnē);

uzglabājiet šo tvertni bērniem nepieejamā vietā;

izlietoto aso lietu tvertni nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem;

iznīciniet pilnu tvertni saskaņā ar vietējām prasībām vai pēc Jūsu veselības aprūpes speciālista norādījumiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012 gada 19.novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas