Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iclusig (ponatinib) – Zāļu apraksts - L01XE24

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIclusig
ATĶ kodsL01XE24
Vielaponatinib
RažotājsAriad Pharma Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes

Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes

Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg laktozes monohidrāta.

Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 30 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 80 mg laktozes monohidrāta.

Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 45 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 120 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes

Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 6 mm diametrā, ar iespiestu „A5” vienā pusē.

Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes

Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 8 mm diametrā, ar iespiestu „C7” vienā pusē.

Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes

Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 9 mm diametrā, ar iespiestu „AP4” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Iclusig ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem ar:

hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē, kuriem ir rezistence pret dasatinibu vai nilotinibu, kuriem ir dasatiniba vai nilotiniba nepanesamība un kuriem turpmāka ārstēšana ar imatinibu nav klīniski piemērota, vai kuriem ir T315I mutācija;

Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoleikozi (Ph+ ALL), kuriem ir rezistence pret dasatinibu, dasatiniba nepanesamība un kuriem turpmāka ārstēšana ar imatinibu nav klīniski piemērota, vai kuriem ir T315I mutācija.

Skatīt 4.2. apakšpunktu par kardiovaskulārā stāvokļa novērtējumu pirms terapijas uzsākšanas un 4.4. apakšpunktu par situācijām, kurās jāapsver alternatīva ārstēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi leikozes diagnostikā un ārstēšanā. Ja ir klīniskas indikācijas, lietošanas laikā pieļaujama hematoloģiska atbalsta terapija, piemēram, trombocītu transfūzija un asinsrades augšanas faktoru pārliešana.

Pirms ponatiniba lietošanas uzsākšanas, jānovērtē pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, tai skaitā anamnēze un fizikālā izmeklēšana, un aktīvi jāārstē kardiovaskulārie riska faktori. Ponatiniba lietošanas laikā jāturpina kontrolēt kardiovaskulāro stāvokli un jāoptimizē kardiovaskulāro risku veicinošo stāvokļu medicīniskā un uzturošā terapija.

Devas

Ieteicamā ponatiniba sākuma deva ir 45 mg vienu reizi dienā. Standarta 45 mg devai vienu reizi dienā pieejama 45 mg apvalkotā tablete. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai.

Saskaņā ar standarta klīniskajām vadlīnijām jānovēro pacientu atbildes reakcija.

Ja pēc 3 mēnešiem (90 dienām) nav pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas, jāapsver ponatiniba lietošanas pārtraukšana.

Arteriālas oklūzijas risks varētu būt atkarīgs no devas. HML-HF pacientiem, kuriem panākta nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija, jāapsver Iclusig devas samazināšana līdz 15 mg individuālā pacienta izvērtējumā ņemot vērā šādus faktorus: kardiovaskulārais risks, ponatiniba terapijas blakusparādības, laiks līdz citoģenētiskai atbildes reakcijai un BCR-ABL transkriptu līmenis (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Ja deva ir samazināta, ieteicams rūpīgi kontrolēt atbildes reakciju.

Toksicitātes ārstēšana

Jāapsver devas pielāgošana vai dozēšanas pārtraukšana hematoloģiskās un nehematoloģiskās toksicitātes novēršanai. Smagu nevēlamu blakusparādību gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc.

Pacientiem, kuriem nevēlamās blakusparādības tiek novērstas vai kļuvušas vieglākas, var atsākt Iclusig lietošanu un, ja ir klīniski pamatots, var apsvērt devas palielināšanu līdz dienas devai, kuru lietoja pirms nevēlamo blakusparādību rašanās.

Pieejamas 15 mg un 30 mg apvalkotās tabletes, lai lietotu 30 mg vai 15 mg vienu reizi dienā.

Mielosupresija

Norādījumi par devas pielāgošanu ar leikozi nesaistītas neitropēnijas (ANC* < 1,0 x 109/l) un trombocitopēnijas (trombocīti < 50 x 109/l) gadījumā apkopoti 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana mielosupresijas gadījumā

 

 

 

Pirmā reize:

 

 

 

pārtrauciet Iclusig terapiju un vēlāk atsāciet sākotnējās 45 mg

 

 

 

devas lietošanu, kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti

 

 

≥ 75 x 109/l.

ANC* < 1,0 x 10 /l

 

 

 

 

 

Otrā reize:

vai

 

 

 

pārtrauciet Iclusig terapiju un vēlāk atsāciet 30 mg lietošanu,

trombocīti < 50 x 10

/l

 

kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti ≥ 75 x 109/l.

 

 

 

Trešā reize:

 

 

 

pārtrauciet Iclusig terapiju un vēlāk atsāciet 15 mg lietošanu,

 

 

 

kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti ≥ 75 x 109/l.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Arteriāla oklūzija un vēnu trombembolija

Ja rodas aizdomas, ka pacientam izveidojusies arteriāla oklūzija vai vēnu trombembolija, Iclusig lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc. Pēc situācijas atrisināšanas un pirms lēmuma pieņemšanas par Iclusig terapijas atsākšanu, jāapsver terapijas ieguvumi un riski (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hipertensija var veicināt arteriālas oklūzijas risku. Ja hipertensiju nevar kontrolēt medicīniski, Iclusig terapija uz laiku jāpārtrauc.

Pankreatīts

Ieteicamās devas izmaiņas pankreātisku nevēlamo blakusparādību gadījumā apkopotas 2. tabulā.

2. tabula. Devas pielāgošana pankreatīta un paaugstināta lipāzes/amilāzes līmeņa gadījumā

2. pakāpes pankreatīts un/vai

 

asimptomātiska lipāzes/amilāzes

Turpiniet Iclusig lietošanu tādā pašā devā

līmeņa paaugstināšanās

 

 

Lietojot 45 mg:

 

pārtrauciet Iclusig lietošanu un vēlāk atsāciet lietot 30 mg,

Tikai 3. vai 4. pakāpes

kad sasniegta ≤ 1. pakāpe (< 1,5 x IULN).

asimptomātiska lipāzes/amilāzes

Atkārtoti, lietojot 30 mg:

līmeņa paaugstināšanās

pārtrauciet Iclusig lietošanu un vēlāk atsāciet lietot 15 mg,

(> 2,0 x IULN*)

kad sasniegta ≤ 1. pakāpe (< 1,5 x IULN).

 

Atkārtoti, lietojot 15 mg:

 

apsveriet pilnīgu Iclusig terapijas pārtraukšanu

 

Lietojot 45 mg:

 

pārtrauciet Iclusig lietošanu un vēlāk atsāciet lietot 30 mg,

 

kad sasniegta < 2. pakāpe.

3. pakāpes pankreatīts

Atkārtoti, lietojot 30 mg:

pārtrauciet Iclusig lietošanu un vēlāk atsāciet lietot 15 mg,

 

 

kad sasniegta < 2. pakāpe.

 

Atkārtoti, lietojot 15 mg:

 

apsveriet pilnīgu Iclusig terapijas pārtraukšanu

4. pakāpes pankreatīts

Pārtrauciet Iclusig lietošanu

*IULN (institution upper limit of normal) = iestādes noteiktā normas augšējā robeža

Aknu toksicitāte

Devas lietošanas īslaicīga vai pilnīga pārtraukšana var būt nepieciešama, kā aprakstīts 3. tabulā.

3. tabula. Ieteiktā devas pielāgošana aknu toksicitātes gadījumā

Aknu transmināzes līmeņa

Lietojot 45 mg:

paaugstināšanās > 3 × ULN*

pārtrauciet Iclusig lietošanu un kontrolējiet aknu

Noturīga 2. pakāpe (ilgāka par 7

darbību,

atsāciet lietot Iclusig 30 mg devu, kad sasniegta ≤ 1.

dienām)

pakāpe (< 3 × ULN) vai pirms ārstēšanas konstatētā

3. pakāpe vai augstāka pakāpe

pakāpe.

Lietojot 30 mg:

 

pārtrauciet Iclusig lietošanu un atsāciet lietot 15 mg,

 

kad sasniegta ≤ 1.pakāpe vai pirms ārstēšanas

 

konstatētā pakāpe.

 

Lietojot 15 mg:

 

pārtrauciet lietot Iclusig.

ASAT vai ALAT paaugstināšanās

Pārtrauciet Iclusig lietošanu

≥ 3 × ULN vienlaicīgi ar bilirubīna

 

> 2 × ULN un sārmainās fosfatāzes

 

< 2 × ULN līmeņa paaugstināšanos

 

*ULN (upper limit of normal) = normas augšējā robeža

Gados vecāki pacienti

No 449 pacientiem, kuri piedalījās Iclusig klīniskajā pētījumā, 155 (35%) bija vecumā ≥ 65 gadiem. Salīdzinājumā ar pacientiem vecumā < 65 gadiem, gados vecākiem pacientiem ir lielāks nevēlamo blakusparādību risks.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākuma devu. Lietojot Iclusig pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Renālā ekskrēcija nav nozīmīgs ponatiniba eliminācijas ceļš. Iclusig lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 50 ml/min Iclusig lietošanai vajadzētu būt drošai bez devas pielāgošanas. Lietojot Iclusig pacientiem ar kreatinīna klīrensu

< 50 ml/min vai nieru slimību terminālā stadijā, ieteicams ievērot piesardzību.

Pediatriskā populācija

Iclusig drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes jānorij veselas. Nevajadzētu tabletes sasmalcināt vai šķīdināt. Iclusig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Pacientus jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Svarīgas nevēlamās blakusparādības

Mielosupresija

Iclusig lietošana ir saistīta ar smagu (3. vai 4. pakāpes pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Vairākumam pacientu ar 3. vai 4. pakāpes trombocītu skaita samazināšanos, anēmiju vai neitropēniju tā attīstījās pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā. Šīs blakusparādības biežāk novēro HML pacientiem akcelerācijas fāzē (HML-HF) vai blastu fāzē (HML-BF)/Ph+ ALL nekā hroniskā fāzē (HML-HF). Pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā pilna asins aina jānosaka ik pēc 2 nedēļām un vēlāk vienu reizi mēnesī vai pēc klīniskajām indikācijām. Lielākoties mielosupresija bija atgriezeniska un parasti tika novērsta ar īslaicīgu Iclusig lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Arteriāla oklūzija

Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novēroja arteriālas oklūzijas, ieskaitot letālu miokarda infarktu, insultu, tīklenes artēriju oklūziju, kas dažos gadījumos saistīta ar pastāvīgiem redzes traucējumiem vai redzes zudumu, lielo smadzeņu asinsvadu stenozi, smagu perifēro asinsvadu slimību, nieru artēriju stenozi (kas saistīta ar progresējošu, labilu vai ārstēšanai nepakļāvīgu hipertensiju) un nepieciešamību pēc neatliekamām revaskularizācijas procedūrām. Šādus notikumus novēroja pacientiem ar un bez kardiovaskulāriem riska faktoriem, tajā skaitā pacientiem vecumā līdz 50 gadiem. Arteriālu oklūziju nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk, palielinoties vecumam un pacientiem, kuriem anamnēzē bija išēmija, hipertensija, cukura diabēts vai hiperlipidēmija.

Arteriālas oklūzijas risks varētu būt atkarīgs no devas (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

II fāzes pētījumā (ietvēra vismaz 48 mēnešus ilgu novērošanu) arteriālas oklūzijas nevēlamās blakusparādības novēroja 23 % pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Dažiem pacientiem novēroja vairāk kā vienu oklūzijas veidu. Arteriālas, kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 13%, 9% un 9% ar Iclusig ārstēto pacientu.

II fāzes pētījumā nopietnas arteriālas oklūzijas nevēlamās blakusparādības novēroja 19% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Nopietnas arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamas blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 9%, 7% un 7% ar Iclusig ārstēto pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vidējais laiks, kad tika novērots pirmais kardiovaskulārās, cerebrovaskulārās un perifēro asinsvadu arteriālās oklūzijas notikums bija attiecīgi 329, 537 un 481 diena.

Iclusig nedrīkst lietot pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, pirms revaskulizācijas vai insultu anamnēzē, ja vien iespējamais ārstēšanas ieguvums neatsver iespējamo risku (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu). Šiem pacientiem pirms ponatiniba lietošanas uzsākšanas jāapsver arī alternatīvo ārstēšanas iespēju izmantošana.

Pirms ārstēšanas ar ponatinibu uzsākšanas jānovērtē pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, tai skaitā anamnēze un fizikālā izmeklēšana, un aktīvi jāārstē kardiovaskulārie riska faktori. Ponatiniba lietošanas laikā jāturpina kontrolēt kardiovaskulāro stāvokli un jāoptimizē kardiovaskulāro risku veicinošo stāvokļu medicīniskā un uzturošā terapija.

Jākontrolē, vai nerodas arteriālas oklūzijas simptomi, un, ja novēro redzes pasliktināšanos vai miglošanos, jāveic oftalmoloģiskā izmeklēšana (ieskaitot fundoskopiju). Arteriālas oklūzijas gadījumā ārstēšana ar Iclusig nekavējoties jāpārtrauc. Pirms lēmuma pieņemšanas par Iclusig terapijas atsākšanu, jāapsver visi ieguvumi un riski (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Vēnu trombembolija

II fāzes pētījumā (ietvēra vismaz 48 mēnešus ilgu novērošanu) vēnu trombembolijas nevēlamās blakusparādības novēroja 6% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Nopietnas vēnu trombembolijas nevēlamās blakusparādības novēroja 5% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Jānovēro, vai nerodas trombembolijas pazīmes. Trombembolijas gadījumā Iclusig lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Pirms lēmuma par Iclusig terapijas atsākšanu pieņemšanas jāapsver visi ieguvumi un riski (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novēroja tīklenes vēnu oklūziju, kas dažos gadījumos bija saistīta ar pastāvīgiem redzes traucējumiem vai redzes zudumu. Ja novēro redzes pasliktināšanos vai miglošanos, jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana (tostarp fundoskopija).

Hipertensija

Hipertensija var veicināt arteriālas trombozes, tostarp nieru artēriju stenozes, veidošanās risku. Iclusig terapijas laikā katrā klīnikas apmeklējumā jāuzrauga un jākontrolē asinsspiediens, un hipertensija ir jāārstē, panākot normālu asinsspiedienu. Ja hipertensiju nevar kontrolēt medicīniski, Iclusig terapija uz laiku jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja novēro būtiski progresējošu, labilu vai ārstēšanai nepakļāvīgu hipertensiju, jāpārtrauc terapija un jāapsver nieru artēriju stenozes iespējamība.

Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, ārstēšanas laikā radās hipertensija (ieskaitot hipertensīvo krīzi). Pacientiem var būt nepieciešama neatliekama medicīniska iejaukšanās, ja hipertensijas gadījumā novēro apjukumu, galvassāpes, sāpes krūtīs vai elpas trūkumu.

Sastrēguma sirds mazspēja

Ar Iclusig ārstētiem pacientiem radās letāla un nopietna sirds mazspēja vai sirds kreisā kambara disfunkcija, ieskaitot notikumus, kas saistīti ar iepriekš notikušu asinsvadu oklūziju. Pacienti jānovēro, vai nerodas sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, un, ja klīniski indicēts, jāuzsāk ārstēšana, ieskaitot Iclusig lietošanas pārtraukšanu. Ponatiniba terapijas pārtraukšana jāapsver pacientiem ar nopietnu sirds mazspēju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pankreatīts un lipāzes līmenis serumā

Iclusig lietošana ir saistīta ar pankreatītu. Pirmo 2 mēnešu laikā pankreatītu novēro biežāk. Pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā pārbaudiet lipāzes līmeni serumā ik pēc 2 nedēļām un vēlāk periodiski atkārtojiet pārbaudes. Var rasties nepieciešamība pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt devu. Ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās sakrīt ar abdominālu simptomu parādīšanos, Iclusig lietošanu uz laiku jāpārtrauc un jānovērtē iespējamos pankreatīta simptomus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar pankreatītu vai pārmērīgu alkohola lietošanu anamnēzē ieteicams ievērot piesardzību. Pacientus ar smagu vai ļoti smagu hipertrigliceridēmiju atbilstoši jāārstē, lai samazinātu pankreatīta rašanās risku.

Hepatotoksicitāte

Iclusig lietošana var izraisīt ALAT, ASAT, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos. Vairākumam pacientu, kam konstatēja hepatotoksicitāti, tā pirmo reizi tika novērota ārstēšanas pirmajā gadā. Ir novērota aknu mazspēja (ieskaitot letālu iznākumu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic aknu funkcionālie testi, un tie periodiski jākontrolē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Asiņošana

Ar Iclusig ārstētiem pacientiem radās smagi asinsizplūdumi, ieskaitot letālu iznākumu. Smagas asiņošanas sastopamība bija lielāka pacientiem ar HML-AF, HML-BF un Ph+ALL. Visbiežāk ziņotie 3./4. pakāpes asiņošanas gadījumi bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana un subdurāla hematoma. Vairumā gadījumu, bet ne vienmēr, asiņošanu novēroja pacientiem ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju. Nopietnas vai smagas asiņošanas gadījumā pārtrauciet Iclusig lietošanu un novērtējiet stāvokli.

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Iclusig, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un BHV ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Iclusig, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbība

Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar mēreniem un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, kā arī mēreniem un spēcīgiem CYP3A inducētājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot ponatinibu kopā ar antitrombotiskajiem līdzekļiem pacientiem, kuriem varētu būt paaugstināts asiņošanas risks (skatīt „Mielosupresija” un „Asiņošana”), jāievēro piesardzība. Oficiāli pētījumi par ponatiniba lietošanu ar antitrombotiskajiem līdzekļiem nav veikti.

QT intervāla pagarināšanās

QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika izvērtēts 39 leikozes pacientiem un netika konstatēta klīniski nozīmīga QT intervāla pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tomēr pilnīgs QT intervāla pētījums nav veikts, tāpēc nevar izslēgt klīniski nozīmīgu zāļu iedarbību uz QT intervālu.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākuma devu. Lietojot

Iclusig pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lietojot Iclusig pacientiem ar aprēķināto kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai nieru slimību terminālā stadijā, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vielas, kas var paaugstināt ponatiniba koncentrāciju serumā

CYP3A inhibitori

Ponatinibu metabolizē CYP3A4.

Vienreizējas perorālas Iclusig 15 mg devas lietošana kopā ar ketokonazolu (400 mg dienā), spēcīgu CYP3A inhibitoru, izraisīja mērenu ponatiniba sistēmiskās iedarbības palielināšanos un paaugstināja ponatiniba AUC0-∞ un Cmax vērtības attiecīgi par 78% un 47% salīdzinājumā ar atsevišķu ponatiniba lietošanu.

Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu, troleandomicīnu, vorikonazolu un greipfrūtu sulu, jāievēro piesardzība un jāapsver Iclusig sākuma devas samazināšana līdz 30 mg.

Vielas, kas var pazemināt ponatiniba koncentrāciju serumā

CYP3A inducētāji

Vienreizējas Iclusig 45 mg devas lietošana kopā ar rifampīnu (600 mg dienā), spēcīgu CYP3A inducētāju, 19 veseliem brīvprātīgajiem samazināja ponatiniba AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 62% un 42% salīdzinājumā ar ponatiniba lietošanu atsevišķi.

Jāizvairās no ponatiniba lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un asinszāli, un jāapsver CYP3A4 inducētājiem alternatīva līdzekļa lietošana, izņemot gadījumus, kad ieguvums ir lielāks par iespējamo ponatiniba nepietiekamas iedarbības risku.

Vielas, kuru koncentrāciju serumā var ietekmēt ponatiniba lietošana

Transportieru substrāti

In vitro apstākļos ponatinibs ir P-gp un BCRP inhibitors. Šī iemesla dēļ ponatinibs varētu paaugstināt vienlaicīgi lietotu P-gp substrātu (piemēram, digoksīna, dabigatrāna, kolhicīna, pravastatīna) vai BCRP substrātu (piemēram, metotreksāta, rosuvastatīna, sulfasalazīna) koncentrāciju plazmā, kā arī pastiprināt šo zāļu terapeitisko iedarbību un palielināt nevēlamo blakusparādību biežumu. Lietojot ponatinibu kopā ar šīm zālēm, ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā Iclusig lietošanas laikā ieteicams izvairīties no grūtniecības, un arī vīriešiem, lietojot Iclusig, ieteicams neapaugļot sievieti. Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Nav zināms, vai ponatinibs ietekmē sistēmisko hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Ir jāizmanto alternatīva vai papildu kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Iclusig lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Grūtniecības laikā Iclusig lietošana pieļaujama tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Lietojot Iclusig grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Iclusig izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati neizslēdz zāļu izdalīšanās iespējamību cilvēka pienā. Terapijas laikā ar Iclusig bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par ponatiniba ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Ārstējot ar ponatinibu, žurku mātītēm novēroja ietekmi uz fertilitāti, bet žurku tēviņu fertilitāte netika ietekmēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Iclusig maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādas nevēlamās blakusparādības kā letarģija, reibonis un neskaidra redze ir bijušas saistītas ar Iclusig lietošanu. Šī iemesla dēļ ieteicams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības tika konstatētas vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 449 HML un Ph+ ALL pacienti ar rezistenci pret iepriekšēju TKI terapiju vai tās nepanesamību, ieskaitot pacientus ar BCR-ABL T315I mutāciju. Visi pacienti saņēma 45 mg Iclusig vienu reizi dienā. Zāļu toksicitātes gadījumā bija pieļaujams samazināt devu līdz 30 mg vai 15 mg vienu reizi dienā. Turklāt, reaģējot uz klīniskajā pētījumā vēl arvien novērotajiem asinsvadu oklūzijas notikumiem, pēc apmēram 2 gadus ilgas novērošanas visiem

pacientiem, kas turpināja lietot 45 mg dienā, tika ieteikts samazināt devu, pat gadījumā, kad nevēlamās blakusparādības nenovēroja. Ziņojuma brīdī visi joprojām pētītie pacienti bija novēroti vismaz

48 mēnešus. Mediānais Iclusig terapijas ilgums HML-HF pacientiem bija 32,2 mēneši,

HML-AF pacientiem - 19,4 mēneši, bet HML-BF/Ph+ ALL pacientiem - 2,9 mēneši. Mediānā devas intensitāte HML-HF pacientiem bija 29 mg dienā jeb 64% no paredzētās 45 mg devas; mediānā devas intensitāte bija lielāka slimības progresēšanas fāzē (34 mg dienā HML-AF pacientiem un 44 mg dienā HML-BF/Ph+ ALL pacientiem).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības >2% (ārstēšanas laikā radušos biežums) bija pneimonija (7,1%), pankreatīts (5,8%), drudzis (5,0%), sāpes vēderā (5,0%), miokarda infarkts (4,0%), ātriju fibrilācija (4,0%), perifēro artēriju okluzīva slimība (3,8%), anēmija (3,6%), stenokardija (3,3%), samazināts trombocītu skaits (3,1%), febrīlā neitropēnija (2,9%), hipertensija (2,7%), sastrēguma sirds mazspēja (2,4%), cerebrovaskulāri notikumi (2,4%), koronāro artēriju slimība (2,4%), sepse (2,2%) un paaugstināts lipāzes līmenis asinīs (2,0%).

Nopietnas arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) radās attiecīgi 9%, 7%, un 7% ar Iclusig ārstēto pacientu. Nopietnas venozas oklūzijas (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) radās 5% pacientu.

Arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 13%, 9% un 9% ar Iclusig ārstēto pacientu. Kopumā II fāzes pētījumā arteriālas oklūzijas radās 23% ar Iclusig ārstēto pacientu, un nopietnas nevēlamas blakusparādības radās 19% pacientu. Dažiem pacientiem novēroja vairāk kā vienu oklūzijas veidu.

Vēnu trombembolijas gadījumus (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja 6% pacientu. Novēroto trombemboliju skaits ir lielāks Ph+ ALL vai HML-BF pacientiem nekā HML-AF vai HML-HF pacientiem. Nevienā vēnu oklūzijas gadījumā iznākums nebija letāls.

Ar ārstēšanu saistīto nevēlamo blakusparādību, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, biežums bija 17% HML-HF grupā, 11% HML-AF grupā,15% HML-BF un 9% Ph+ALL grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Visiem HML un Ph+ ALL pacientiem ziņotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 4. tabulā. Biežuma kategorijas ir: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas HML un Ph+ ALL pacientiem - ziņotais biežums attiecībā uz blakusparādībām, kas radušās ārstēšanas laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

augšējo elpceļu infekcija

Bieži

pneimonija, sepse, folikulīts, celulīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

anēmija, samazināts trombocītu skaits,

traucējumi

samazināts neitrofilo leikocītu skaits

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

pancitopēnija, febrīlā neitropēnija,

 

Bieži

samazināts balto asins šūnu skaits,

 

 

samazināts limfocītu skaits

Endokrīnās sistēmas

Bieži

hipotireoze

traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

 

 

dehidratācija, šķidruma aizture,

 

 

hipokalcēmija, hiperglikēmija,

Vielmaiņas un uztures

Bieži

hiperurikēmija, hipofosfatēmija,

traucējumi

hipertrigliceridēmija, hipokaliēmija,

 

 

 

ķermeņa masas samazināšanās,

 

 

hiponatrēmija

 

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

bezmiegs

 

Ļoti bieži

galvassāpes, reibonis

 

 

cerebrovaskulārs notikums, smadzeņu

 

Bieži

infarkts, perifēra neiropātija, letarģija,

Nervu sistēmas traucējumi

migrēna, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

parestēzija, pārejoša išēmijas lēkme

 

Retāk

smadzeņu artērijas sašaurināšanās, cerebrāla

 

asiņošana, intrakraniāla asiņošana

 

 

 

 

neskaidra redze, sausās acs sindroms,

 

Bieži

periorbitāla tūska, plakstiņu tūska,

Acu bojājumi

 

konjunktivīts

 

tīklenes vēnas tromboze, tīklenes vēnas

 

 

 

Retāk

oklūzija, tīklenes artērijas oklūzija, redzes

 

 

traucējumi

 

 

sirds mazspēja, miokarda infarkts,

 

 

sastrēguma sirds mazspēja, koronāro artēriju

 

Bieži

slimība, stenokardija, izsvīdums perikardā,

 

ātriju fibrilācija, samazināta sirds izsviedes

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

frakcija, akūts koronārais sindroms, ātriju

 

plandīšanās

 

 

 

 

miokarda išēmija, diskomforta sajūta sirdī,

 

Retāk

išēmiska kardiomiopātija, koronārās artērijas

 

spazma,

 

 

 

 

sirds kreisā kambara disfunkcija

 

Ļoti bieži

hipertensija

 

 

perifēro artēriju oklūzija, perifēra išēmija,

Asinsvadu sistēmas

Bieži

perifēro artēriju stenoze, mijklibošana, dziļo

 

vēnu tromboze, karstuma viļņi, pietvīkums

traucējumi

 

 

pavājināta perifērā asinsrite, liesas infarkts,

 

 

 

Retāk

venoza embolija, venozā tromboze,

 

 

hipertensīvā krīze, nieru artēriju stenoze

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

aizdusa, klepus

 

plaušu embolija, izsvīdums pleiras dobumā,

traucējumi, krūšu kurvja un

 

Bieži

deguna asiņošana, disfonija, plaušu

videnes slimības

 

hipertensija

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

sāpes vēderā, caureja, vemšana,

 

Ļoti bieži

aizcietējumi, slikta dūša, lipāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

pankreatīts, paaugstināts amilāzes līmenis

 

asinīs, gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

 

 

Bieži

stomatīts, dispepsija, vēdera uzpūšanās,

 

 

diskomforta sajūta vēderā, sausums mutē,

 

 

kuņģa asiņošana

 

Ļoti bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes

 

līmenis, paaugstināts

Aknu un/vai žults izvades

 

aspartātaminotransferāzes līmenis

 

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

 

asinīs, paaugstināts

 

 

 

 

gammaglutamiltransferāzes līmenis

 

Retāk

hepatotoksicitāte, aknu mazspēja, dzelte

 

Ļoti bieži

izsitumi, sausa āda

 

 

niezoši izsitumi, izsitumi ar ādas lobīšanos,

Ādas un zemādas audu

 

eritēma, alopēcija, nieze, ādas lobīšanās,

 

svīšana naktī, pastiprināta svīšana, petēhijas,

bojājumi

Bieži

ekhimozes, sāpīga āda, eksfoliatīvs

 

 

 

 

dermatīts, hiperkeratoze, ādas

 

 

hiperpigmentācija

 

Ļoti bieži

sāpes kaulos, sāpes locītavās, sāpes

Skeleta-muskuļu un saistaudu

muskuļos, sāpes ekstremitātēs, sāpes

 

mugurā, muskuļu spazmas

sistēmas bojājumi

 

Bieži

skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaklā,

 

 

skeleta-muskuļu sāpes krūškurvī

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

erektīlā disfunkcija

traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Ļoti bieži

nogurums, astēnija, perifēra tūska, drudzis,

Vispārēji traucējumi un

sāpes

 

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, nekardiālas

 

sāpes krūtīs, palpējams mezgls, sejas tūska

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Asinsvadu oklūzija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novērota nopietna asinsvadu oklūzija, tajā skaitā kardiovaskulāri, cerebrovaskulāri un perifēro asinsvadu notikumi, un venozās trombozes notikumi. Šādus notikumus novēroja pacientiem ar un bez kardiovaskulāriem riska faktoriem, tajā skaitā pacientiem vecumā līdz 50 gadiem. Arteriālu oklūziju nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk, palielinoties vecumam, un pacientiem, kuriem anamnēzē bija išēmija, hipertensija, cukura diabēts vai hiperlipidēmija.

Mielosupresija

Visās pacientu populācijās bieži ziņoja par mielosupresiju. 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā novēroja biežāk nekā HML-HF grupā (skatīt 5. tabulu). Par mielosupresiju ziņoja gan pacientiem ar sākotnēji normālām laboratorijas analīzēm, gan arī pacientiem ar iepriekš konstatētām novirzēm laboratorijas rādītājos.

Terapijas pārtraukšana mielosupresijas dēļ notika reti (4 % trombocitopēnijas dēļ, < 1 % neitropēnijas un anēmijas dēļ).

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. tabula. Klīniski nozīmīgu 3./4.* pakāpes laboratorijas rādītāju noviržu sastopamība ≥2% pacientu katrā slimības grupā II fāzes klīniskajā pētījumā (N=449): minimālais novērošanas periods visiem pacientiem, kas turpina ārstēšanos, — 48 mēneši

Laboratorijas testi

Visi pacienti

HML-HF

HML-AF

HML-BF/Ph+ ALL

 

(N=449)

(N=270)

(N=85)

(N=94)

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Hematoloģija

 

 

 

 

Trombocitopēnija (samazināts

trombocītu skaits)

 

 

 

 

Neitropēnija (samazināts ANC)

Leikopēnija (samazināts WBC)

Anēmija (pazemināts Hb līmenis)

Limfopēnija

Bioķīmija

 

 

 

 

Paaugstināts lipāzes līmenis

Pazemināts fosfora līmenis

Paaugstināts glikozes līmenis

Paaugstināts ALAT līmenis

Pazemināts nātrija līmenis

Paaugstināts ASAT līmenis

Paaugstināts amilāzes līmenis

Pazemināts kālija līmenis

< 1

Paaugstināts kālija līmenis

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

līmenis

 

 

 

 

Bilirubīns

< 1

Pazemināts kalcija līmenis

< 1

ALAT = alanīnaminotransferāze, ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits, ASAT = aspartātaminotransferāze, Hb = hemoglobīns, WBC (white blood cell

count) = leikocītu skaits.

*Izmantota Nacionālā Vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju 4.0 versija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā bija atsevišķi ziņojumi par nejaušu Iclusig pārdozēšanu. Vienreizēja 165 mg devas lietošana un 540 mg devas lietošana diviem pacientiem neizraisīja klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības. Vairāku 90 mg devu lietošana dienā, kas ilga 12 dienas, izraisīja pneimoniju, sistēmisku iekaisuma reakciju, ātriju fibrilāciju un asimptomātisku vidēji smagu izsvīdumu perikardā. Pēc terapijas pārtraukšanas nevēlamās blakusparādības tika novērstas un tika atsākta Iclusig terapija, lietojot 45 mg vienu reizi dienā. Iclusig pārdozēšanas gadījumā nepieciešams novērot pacientu un nodrošināt atbilstošu uzturošo terapiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE24

Ponatinibs ir spēcīgs pan-BCR-ABL inhibitors ar strukturāliem elementiem (ieskaitot oglekļa-oglekļa trīskāršo saiti), kas nodrošina stipru piesaisti natīvajām BCR-ABL kināzes formām un mutantajām ABL kināzes formām. Ponatinibs inhibē ABL un T315I mutantās ABL tirozīnkināzes aktivitāti ar IC50 vērtībām 0,4 un 2,0 nM. Šūnu testos ponatinibs izrādījās efektīvs pret BCR-ABL kināzes domēnu mutāciju mediētu imatiniba, dasatiniba un nilotiniba rezistenci. Preklīniskajos mutaģenēzes pētījumos ponatiniba 40 nM koncentrāciju atzina par pietiekamu, lai par > 50% inhibētu visu testēto BCR-ABL mutantu ekspresējošo šūnu (ieskaitot T315I) dzīvotspēju un novērstu mutantu klonu veidošanos. Paātrinātajā šūnu mutaģenēzes testā netika konstatēta BCR-ABL mutācija, kas varētu izraisīt rezistenci pret 40 nM ponatiniba. Ponatinibs veicināja audzēja sarukšanu un pagarināja dzīvildzi pelēm ar audzējiem ar natīvā vai T315I mutantā BCR-ABL gēna ekspresiju. Lietojot 30 mg vai lielāku devu, ponatiniba minimālā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī parasti pārsniedz 21 ng/ml

(40 nM). Lietojot 15 mg vai vairāk, 32 no 34 pacientiem (94%) konstatēja CRKL fosforilācijas, BCR-ABL inhibīcijas biomarķiera, samazināšanos par ≥ 50% perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Ponatinibs inhibē citu klīniski nozīmīgo kināžu aktivitāti ar IC50 vērtību zem 20 nM un ir uzrādījis šūnu aktivitāti pret RET, FLT3 un KIT, kā arī FGFR, PDGFR un VEGFR kināzēm.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Iclusig drošums un efektivitāte HML un Ph+ ALL pacientiem, kuriem bija iepriekšējās tirozīnkināzes inhibitoru (TKI) terapijas rezistence vai nepanesamība, tika novērtēta vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru pētījumā. Visi pacienti lietoja 45 mg Iclusig vienu reizi dienā ar iespēju vajadzības gadījumā devu samazināt vai uz laiku pārtraukt lietošanu, lai vēlāk atsāktu terapiju un palielinātu devu. Pacientus iedalīja sešās kohortās atkarībā no slimības fāzes (HML-HF; HML-AF; vai HML-BF/Ph+ ALL), rezistences vai nepanesamības (R/N) attiecībā pret dasatinibu vai nilotinibu un T315I mutācijas esamības. Pētījums joprojām turpinās.

HML-HF grupā rezistence tika definēta kā nespēja sasniegt pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (3 mēnešos), nelielu citoģenētisko atbildes reakciju (6 mēnešos) vai nozīmīgu citoģenētisko atbildes reakciju (12 mēnešos), lietojot dasatinibu vai nilotinibu. Par rezistentiem uzskatīja arī HML-HF

pacientus, kuriem novēroja atbildes reakcijas zudumu vai kināzes domēnu mutāciju attīstību, iztrūkstot pilnīgai citoģenētiskai atbildes reakcijai, vai arī slimības progresēšanu līdz HML-AF vai HML-BF fāzei jebkurā brīdī dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā. HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupās rezistence tika definēta kā nespēja sasniegt nozīmīgu hematoloģisko atbildi (HML-AF 3 mēnešu laikā, HML-BF/Ph+ ALL 1 mēneša laikā), nozīmīgas hematoloģiskas atbildes zudums (jebkurā laikā) vai kināzes domēnu mutāciju attīstība, iztrūkstot hematoloģiskai atbildes reakcijai, dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā.

Nepanesamība tika definēta kā dasatiniba vai nilotiniba terapijas pārtraukšana toksicitātes dēļ par spīti optimālai ārstēšanai, iztrūkstot pilnīgai citoģenētiskai atbildes reakcijai HML-HF pacientu grupā vai nozīmīgai hematoloģiskai atbildes reakcijai HML-AF, HML-BF vai Ph+ ALL pacientiem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs HML-HF grupā bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (major cytogenetic response, MCyR), kas ietvēra pilnīgu un daļēju citoģenētisko atbildes reakciju (complete and partial cytogenetic responses, CCyR un PCyR). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji HML-HF grupā bija pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (complete haematological response, CHR) un nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (major molecular response, MMR).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā bija nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (major haematological response, MaHR), definēta kā pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) vai leikozes simptomu trūkums (no evidence of leukaemia, NEL). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā bija MCyR un

MMR.

Visiem pacientiem bija arī papildu sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji: apstiprināta MCyR, laiks līdz atbildes reakcijai, atbildes reakcijas ilgums, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Turklāt tika veiktas post-hoc analīzes, lai novērtētu īstermiņa citoģenētiskās (MCyR) un molekulārās (MMR) atbildes reakcijas iznākumu un ilgtermiņa PFS un OS iznākumu attiecību, atbildes reakcijas (MCyR un MMR) pastāvīgumu pēc devas samazināšanas, kā arī PFS un OS atbilstoši arteriālās oklūzijas notikumu statusam.

Pētījumā bija iekļauti 449 pacienti, no kuriem 444 bija piemēroti analīzei: 267 HML-HF pacienti (R/N kohorta: n=203, T315I kohorta: n=64), 83 HML-AF pacienti (R/N kohorta: n=65, T315I kohorta: n=18) un 62 HML-BF (R/N kohorta: n=38, T315I kohorta: n=24) un 32 Ph+ ALL pacienti (R/N kohorta: n=10, T315I kohorta: n=22). Iepriekš HML-HF grupā MCyR vai labāks rezultāts (MCyR, MMR vai MaHR) dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā bija sasniegts tikai 26% pacientu, bet HML-AF un HML-BF/Ph+ALL grupās MaHR vai labāks rezultāts (MaHR, MCyR, MMR vai MaHR) bija sasniegts tikai attiecīgi 21% un 24% pacientu. Demogrāfiskais raksturojums izejas stāvoklī norādīts 6. tabulā zemāk.

6. tabula. Demogrāfiskie dati un slimības raksturojums

Pacienta raksturojums pētījuma sākumā

Kopējā drošuma novērtējuma

populācija

 

N=449

Vecums

 

 

Mediānais, gadi (intervāls)

59 (18 - 94)

Dzimums, n (%)

 

 

Vīriešu

(53%)

Rase, n (%)

 

 

Aziātu

59 (13%)

Melnā/Afroamerikāņu

(6%)

Baltā

(78%)

Cita

(3%)

ECOG funkcionālais stāvoklis, n (%)

 

 

ECOG=0 vai 1

(92%)

Slimības anamnēze

 

 

Mediānais laiks no diagnozes noteikšanas brīža līdz pirmajai

 

 

zāļu devai, gadi (intervāls)

6,09 (0,33 – 28,47)

Rezistence pret iepriekšējo TKI terapijua*, n (%)

(88%)

Iepriekšējā TKI terapija - kursu skaits, n (%)

 

 

(7%)

(35%)

≥3

(58%)

Pētījuma sākumā noteiktā BCR-ABL mutācija, n (%)b

 

 

Nav

(44%)

(43%)

≥2

54 (12%)

a* no 427 pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši TKI terapiju ar dasatinibu vai nilotinibu.

b no pacientiem ar vienu vai vairākām BCR-ABL kināzes domēnu mutācijām, kas konstatētas pētījuma sākumā, 37 mutācijas bija unikālas.

Kopumā pētījuma sākumā 55% pacientu bija viena vai vairākas BCR-ABL kināzes domēnu mutācijas, no tām biežākās: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) un E359V (4%). HML-HF grupā 67% pacientu R/N kohortā pētījuma sākumā mutācijas netika konstatētas.

Efektivitātes pētījumu rezultāti apkopoti 7., 8. un 9. tabulā.

7. tabula. Iclusig efektivitāte HML hroniskās fāzes pacientiem ar zāļu rezistenci vai nepanesamību

 

Kopumā

Rezistence vai nepanesamība

 

(N=267)

R/N

T315I

 

 

kohorta

kohorta

 

 

(N=203)

(N=64)

Citoģenētiskā atbildes

 

 

 

reakcija

 

 

 

Nozīmīga (MCyR) a

 

 

 

%

55%

51%

70%

(95% TI)

(50-62)

(44-58)

(58-81)

Pilnīga (CCyR)

 

 

 

%

46%

40%

66%

(95% TI)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Nozīmīga molekulārā

 

 

 

atbildes reakcijab

39%

34%

58%

%

(33-46)

(27-40)

(45-70)

(95% TI)

 

 

 

a Primārais mērķa kritērijs HML-HF kohortās bija MCyR, kas ietver pilnīgu (nav nosakāmas

Ph+ šūnas) un daļēju (no 1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko atbildes reakciju.

b Nosaka perifēro asiņu paraugā. Definēta kā BCR-ABL attiecība ≤0,1%, kas noteikta perifēro asiņu paraugā ar kvantitatīvo reversās transkriptāzes polimerāzes ķēdes reakciju (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, qRT PCR) un standartizēta pēc starptautiskās skalas (International Scale, IS) (t.i., ≤0,1% BCR-ABLIS; pacientiem jābūt b2a2/b3a2 (p210) kopijai). Datu bāzes datu apkopošanas datums 2015. gada 3. augusts.

HML-HF pacientiem, kuri iepriekš saņēma mazāk TKI, novēroja labāku citoģenētisko, hematoloģisko un molekulāro atbildes reakciju. Lietojot Iclusig HML-HF grupā pēc vienas, divām, trīs vai četrām TKI iepriekšējām terapijām, MCyR tika sasniegta attiecīgi 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) un 58% (7/12) pacientu.

No HML-HF pacientiem, kuriem pētījuma sākumā netika atrasta mutācija, MCyR sasniedza 49% (66/136).

Katras BCR-ABL mutācijas gadījumā, kas pētījuma sākumā tika novērota vairāk nekā vienam HML-HF pacientiem, tika sasniegta MCyR Iclusig lietošanas laikā.

HML-HF pacientu grupā mediānais laiks līdz MCyR sasniegšanai bija 2,8 mēneši (intervāls: no 1,6 līdz 11,3 mēnešiem) un mediānais laiks līdz MMR bija 5,5 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz

47,0 mēnešiem). Aktualizētā ziņojuma brīdī, visus joprojām pētītos pacientus novērojot vismaz

48 mēnešus, mediānais MCyR un MMR ilgums vēl nebija sasniegts. Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplāna-Meijera metodes, 82% (95% TI: [74%–88%]) HML-HF (mediānais ārstēšanas ilgums: 32,2 mēneši) pacientu, kuri sasniedza MCyR, paredzamais atbildes reakcijas ilgums ir 48 mēneši, un 61% (95% TI: [51%- 79%]) HML-HF pacientu, kuri sasniedza MMR, paredzamais atbildes reakcijas ilgums ir 36 mēneši.

Pēc vismaz 48 mēnešu novērošanas 3,4% (9/267) HML-HF pacientu slimība pārveidojās par HML-AF vai HML-BF.

HML-HF pacientiem, kas ārstēšanas pirmajā gadā sasniedza MCyR vai MMR atbildes reakciju, bija statistiski ievērojami uzlabojusies dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) salīdzinājumā ar pacientiem, kas nesasniedza terapijas robežpunktu. MCyR 3 mēnešu atzīmē cieši un statistiski nozīmīgi korelēja ar PFS un OS (attiecīgi p<0,0001 un p=0,0025). Statistiskais nozīmīgums tika sasniegts PFS un OS korelācijā ar MCyR 12 mēnešu atzīmē (attiecīgi p<0,0008 un p=0,0214).

8. tabula. Iclusig efektivitāte akcelerācijas fāzes HML pacientiem ar zāļu rezistenci vai nepanesamību

 

HML akcelerācijas fāzē

HML blastu fāzē

 

Kopā

Rezistence vai

Kopā

Rezistence vai

 

(N=83)

nepanesamība

(N=62)

nepanesamība

 

 

R/N

T315I

 

R/N

T315I

 

 

kohorta

kohorta

 

kohorta

kohorta

 

 

(N=65)

(N=18)

 

(N=38)

(N=24)

Hematoloģiskās atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcijas biežums

 

 

 

 

 

 

Nozīmīgaa (MaHR)

 

 

 

 

 

 

%

57%

57%

56%

31%

32%

29%

(95% TI)

(45-68)

(44-69)

(31-79)

(20-44)

(18- 49)

(13-51)

Pilnīgab (CHR)

 

 

 

 

 

 

%

51%

49%

56%

21%

24%

17%

(95% TI)

(39-62)

(37-62)

(31-79)

(12-33)

(11-40)

(5-37)

Nozīmīga citoģenētiskā

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcijac

 

 

 

 

 

 

%

39%

34%

56%

23%

18%

29%

(95% TI)

(28-50)

(23-47)

(31-79)

(13-35)

(8-34)

(13-51)

a Primārais mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL pacientu kohortās bija MaHR, kas ietver pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju un leikozes simptomu trūkumu.

b CHR: WBC ≤ iestādes ULN, ANC ≥ 1000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, blasti kaulu smadzenēs ≤ 5%, < 5% mielocītu un metamielocītu perifērajās asinīs, < 5% bazofilo leikocītu perifērajās asinīs, nav konstatēta ekstramedulāra atradne (ieskaitot hepatomegāliju vai splenomegāliju).

c MCyR ietver pilnīgu (nav nosakāmas Ph+ šūnas) un daļēju (1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko atbildes reakciju.

Datu bāzes datu apkopošanas datums 2015. gada 3. augusts

9. tabula. Iclusig efektivitāte Ph+ ALL pacientiem ar zāļu rezistenci vai nepanesamību

 

Kopā

Rezistence vai nepanesamība

 

(N=32)

R/N

T315I

 

 

kohorta

kohorta

 

 

(N=10)

(N=22)

Hematoloģiskās atbildes

 

 

 

reakcijas biežums

 

 

 

Nozīmīgaa (MaHR)

 

 

 

%

41%

50%

36%

(95% TI)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Pilnīgab (CHR)

 

 

 

%

34%

40%

32%

(95% TI)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Nozīmīga citoģenētiskā

 

 

 

atbildes reakcijac

 

 

 

%

47%

60%

41%

(95% TI)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

a Primārais mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL pacientu kohortās bija MaHR, kas ietver pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju un leikozes simptomu trūkumu.

b CHR: WBC ≤ iestādes ULN, ANC ≥1000/mm3, trombocīti ≥100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, blasti kaulu smadzenēs ≤5%, <5% mielocītu un metamielocītu perifērajās asinīs, <5% bazofilo leikocītu perifērajās asinīs, nav konstatēta ekstramedulāra atradne (ieskaitot hepatomegāliju vai splenomegāliju).

c MCyR ietver pilnīgu (nav nosakāmas Ph+ šūnas) un daļēju (1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko atbildes reakciju.

Datu bāzes datu apkopošanas datums 2015. gada 3. augusts.

HML-AF, HML-BF un Ph+ ALL pacientiem mediānais laiks līdz MaHR sasniegšanai bija attiecīgi 0,7 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 5,8 mēnešiem), 1,0 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 3,7 mēnešiem) un 0,7 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 5,5 mēnešiem). Aktualizētā ziņojuma brīdī, visus joprojām pētītos pacientus novērojot vismaz 48 mēnešus, mediānais MaHR ilgums HML-AF (mediānais ārstēšanas ilgums: 19,4 mēneši), HML-BF (mediānais ārstēšanas ilgums: 2,9 mēneši) un Ph+ ALL (mediānais ārstēšanas ilgums: 2,7 mēneši) pacientiem bija attiecīgi 12,9 mēneši (intervāls: no 1,2 līdz

52+ mēnešiem), 6,0 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz 47,4+ mēnešiem) un 3,2 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz 12,8+ mēnešiem).

Visiem pacientiem II fāzes pētījumā devas intensitātes-drošuma attiecība liecināja par ievērojamu ≥ 3. pakāpes nevēlamo blakusparādību (sirds mazspējas, arteriālas trombozes, hipertensijas, trombocitopēnijas, pankreatīta, neitropēnijas, izsitumu, ALAT līmeņa paaugstināšanās, ASAT līmeņa paaugstināšanās, lipāzes līmeņa paaugstināšanās, mielosupresijas, artralģija) biežuma palielināšanos, lietojot vienu reizi dienā devas diapazonā no 15 līdz 45 mg.

Devas intensitātes-drošuma attiecības analīze II fāzes pētījumā atklāja, ka pēc kovarianču pielāgošanas vispārējā devas intensitāte ir nozīmīgi saistīta ar paaugstinātu asinsvadu oklūzijas risku ar izredžu attiecību aptuveni 1,6 katrai devas palielināšanai par 15 mg. Turklāt I fāzes pētījuma pacientu datu loģistiskās regresijas analīzes rezultāti liecina par saistību starp sistēmisko iedarbību (AUC) un arteriālās trombozes rašanos. Tādēļ devas samazināšanai būtu jāsamazina arī asinsvadu oklūzijas risks, taču analīzes dati liecina, ka, lietojot lielas devas, var būt “pārnešanas efekts”, kad pēc devas samazināšanas jāgaida vairāki mēneši līdz riska samazināšanai. Citas kovariances, kurām analīzē ir statistiski nozīmīga saistība ar asinsvadu oklūzijas risku, ir išēmija anamnēzē un vecums.

Devas samazināšana HML-HF pacientiem

II fāzes pētījumā devas samazināšanu ieteica pēc nevēlamām blakusparādībām, turklāt 2013. gada oktobrī šajā pētījumā tika ieviesti jauni ieteikumi par prospektīvu devas samazināšanu visiem HML-HF pacientiem bez nevēlamām blakusparādībām, lai samazinātu asinsvadu oklūzijas risku.

Pēc vismaz 48 mēnešu novērošanas un apmēram 2 gadus pēc prospektīvās devas samazināšanas ieteikuma ārstēšanu turpināja 110 HML-HF pacienti. Par vairākumu šo pacientu (82/110; 75%) tika ziņots, ka pēdējā lietotā deva ir 15 mg, savukārt 24/110 pacienti (22%) saņēma 30 mg, bet

4/110 (4%) — 45 mg.

Drošums

II fāzes pētījumā 86 HML-HF pacienti sasniedza MCyR, lietojot 45 mg, un 45 HML-HF pacienti sasniedza MCyR pēc devas samazināšanas līdz 30 mg, galvenokārt nevēlamo blakusparādību dēļ. Asinsvadu oklūzija radās 44 pacientiem no 131. Lielākā daļa oklūzijas gadījumu notika, lietojot devu, kas ļāva pacientam sasniegt MCyR; pēc devas samazināšanas oklūzija radās retāk.

10. tabula. Pirmie asinsvadu oklūzijas gadījumi HML-HF pacientiem, kuri sasniedza MCyR, lietojot 45 mg vai 30 mg (dati līdz 2014. gada 7. aprīlim)

 

Pēdējā lietotā deva līdz pirmajam asinsvadu oklūzijas

 

 

gadījumam

 

 

45 mg

30 mg

15 mg

Sasniegta MCyR, lietojot 45 mg

(N=86)

 

 

 

Sasniegta MCyR, lietojot 30 mg

(N=45)

 

 

 

Vidējais laiks, kad tika novērotas pirmās kardiovaskulārās, cerebrovaskulārās un perifēro asinsvadu arteriālās oklūzijas notikums, bija attiecīgi 329, 537 un 481 diena. Kad iedarbība pielāgota, pirmo arteriālās oklūzijas notikumu biežums bija lielāks pirmajos divos novērošanas gados un samazinājās, samazinot dienas devas intensitāti (pēc prospektīvās devas samazināšanas ieteikuma). Arī citi faktori, ne tikai devas lielums, var palielināt arteriālās oklūzijas rašanās risku.

Efektivitāte

Pieejami II fāzes pētījuma preliminārie dati par atbildes reakcijas (MCyR un MMR) saglabāšanu visiem HML-HF pacientiem, kuriem jebkāda iemesla dēļ tika samazināta deva. 11. tabulā norādīti dati par pacientiem, kuri sasniedza MCyR un MMR, lietojot 45 mg; līdzīgi dati ir pieejami par pacientiem, kuri sasniedza MCyR un MMR, lietojot 30 mg.

Lielākajai daļai pacientu pēc devas samazināšanas izdevās saglabāt atbildes reakciju (MCyR un MMR) visu līdzšinējo novērošanas periodu. Daļai pacientu deva netika samazināta, pamatojoties uz individuālā ieguvuma-riska novērtējumu.

11. tabula. Atbildes reakcijas saglabāšana HML-HF pacientiem, kuri sasniedza MCyR vai MMR, lietojot 45 mg (dati līdz 2015. gada 3. augustam)

 

Sasniegta MCyR,

Sasniegta MMR,

 

lietojot 45 mg (N=86)

lietojot 45 mg (N=63)

 

Pacientu

Saglabāta

Pacientu

Saglabāta

 

skaits

MCyR

skaits

MMR

Deva netika samazināta

13 (68%)

11 (61%)

Devas samazināšana tikai līdz

13 (93%)

3 (60%)

30 mg

 

 

 

 

≥ 3 mēneši, samazināšana

10 (91%)

2 (67%)

līdz 30 mg

 

 

 

 

≥ 6 mēneši, samazināšana

9 (90%)

2 (67%)

līdz 30 mg

 

 

 

 

≥ 12 mēneši, samazināšana

7 (88%)

2 (67%)

līdz 30 mg

 

 

 

 

≥ 18 mēneši,: samazināšana

6 (86%)

2 (100%)

līdz 30 mg

 

 

 

 

 

≥ 24 mēneši, samazināšana

1 (100%)

--

--

līdz 30 mg

 

 

 

 

 

≥ 36 mēneši, samazināšana

1 (100%)

--

--

līdz 30 mg

 

 

 

 

 

 

Jebkura devas samazināšana

52 (98%)

36 (90%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 3 mēneši, samazināšana

50 (100%)

36 (92%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 6 mēneši, samazināšana

47 (100%)

35 (95%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 12 mēneši, samazināšana

42 (100%)

31 (97%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 18 mēneši, samazināšana

35 (100%)

26 (100%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 24 mēneši, samazināšana

5 (100%)

3 (100%)

līdz 15 mg

 

 

 

 

≥ 36 mēneši, samazināšana

2 (100%)

--

--

līdz 15 mg

 

 

 

 

Iclusig pretleikēmiskā iedarbība tika novērtēta arī I fāzes devu palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās 65 HML un Ph+ ALL pacienti; pētījums joprojām turpinās. No 43 HML-HF pacientiem 31 sasniedza MCyR ar mediāno novērošanas periodu 42,5 mēneši (intervāls: no 1,7 līdz 59,1 mēnesim). Ziņojuma brīdī 22 HML-HF pacientiem bija sasniegta MCyR (mediānais MCyR ilgums nebija sasniegts).

Sirds elektrofizioloģija

QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika novērtēts 39 leikozes slimniekiem, lietojot 30 mg, 45 mg vai 60 mg Iclusig vienu reizi dienā. Tika veiktas atkārtotas elektrokardiogrammas (trīs reizes) izejas stāvoklī un līdzsvara stāvoklī, lai novērtētu ponatiniba ietekmi uz QT intervālu. Pētījuma laikā netika konstatētas klīniski nozīmīgas vidējā QTc intervāla pārmaiņas (t.i., > 20 ms) salīdzinājumā ar izejas stāvokli. Turklāt farmakokinētiskie-farmakodinamiskie modeļi neuzrāda saistību starp zāļu iedarbības

laiku un ietekmi un vidējās aprēķinātās QTcF pārmaiņas 60 mg lietotājiem pēc Cmax sasniegšanas bija –6,4 ms (augšējā ticamības robeža –0,9 ms).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Iclusig lietošanu bērniem no dzimšanas līdz 1 gada vecumam HML un Ph+ ALL gadījumā. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Iclusig lietošanu bērniem no 1 līdz 18 gadu vecumam HML un Ph+ ALL gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ponatiniba maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 4 stundas pēc perorālas zāļu lietošanas. Klīniski nozīmīgu ponatiniba devu intervālā (no 15 mg līdz 60 mg) novēroja devai proporcionālu Cmax un AUC palielināšanos. Lietojot 45 mg ponatiniba vienu reizi dienā, Cmax un AUC(0-τ) ģeometriskās vidējās (CV%) vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 77 ng/ml (50%) un 1296 ng•hr/ml (48%). Pēc augsta vai zema tauku satura maltītes ponatiniba iedarbības laiks plazmā (Cmax un AUC) neatšķīrās no zāļu iedarbības tukšā dūšā. Iclusig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar spēcīgu kuņģa skābes sekrēcijas inhibitoru, ponatiniba Cmax nedaudz samazinājās, nesamazinoties AUC0-∞.

Izkliede

Ponatinibam ir raksturīga spēcīga piesaiste (> 99%) plazmas olbaltumvielām in vitro. Ponatiniba asins/plazmas koncentrāciju attiecība ir 0,96. Lietojot ponatinibu vienlaicīgi ar ibuprofēnu, nifedipīnu, propranololu, salicilskābi vai varfarīnu, tas netiek aizstāts. Lietojot 45 mg ponatiniba vienu reizi dienā, teorētiskā līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpuma ģeometriskā vidējā (CV%) vērtība ir 1101 l (94%), kas norāda uz plašu ponatiniba izkliedi ekstravaskulārajā telpā. In vitro pētījumi liecina, ka ponatinibs ir vājš P-gp un krūts vēža rezistences proteīna BCRP substrāts vai arī tam nav substrāta īpašību. Ponatinibs nav cilvēka organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu OATP1B1, OATP1B3 un organisko katjonu transportiera OCT-1 substrāts.

Biotransformācija

Ponatinibs tiek metabolizēts par neaktīvu karbonskābi ar esterāžu un/vai amidāžu palīdzību un par N-desmetil metabolītu (ar CYP3A4 starpniecību), kas ir 4 reizes neaktīvāks par ponatinibu. Karbonskābe un N-desmetil metabolīts sastāda attiecīgi 58% un 2% no cirkulējošā ponatiniba apjoma.

Serumā in vitro apstākļos ponatinibs terapeitiskā koncentrācijā neinhibēja OATP1B1 vai OATP1B3, OCT1 vai OCT2, organisko anjonu transportierus OAT1 vai OAT3 vai žults sāļu eksporta sūkni (bile salt export pump, BSEP). Šī iemesla dēļ nav sagaidāma klīniska zāļu mijiedarbība, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta šo transportieru substrātu inhibīcija. In vitro pētījumi liecina, ka nav sagaidāma klīniska zāļu mijiedarbība, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A vai CYP2D6 substrātu metabolisma inhibīcija.

In vitro pētījums cilvēka hepatocītos neliecināja par klīnisku zāļu mijiedarbību, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A substrātu metabolisma indukcija.

Eliminācija

Pēc vienas un vairākām Iclusig 45 mg devām ponatiniba terminālais eliminācijas pusperiods bija

22 stundas, un līdzsvara stāvokļa apstākļi parasti tika sasniegti 1 nedēļā nepārtrauktas lietošanas laikā. Lietojot zāles vienu reizi dienā, ponatiniba iedarbības laiks plazmā palielinājās apmēram 1,5 reizes periodā no pirmās devas saņemšanas līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai. Kaut arī nepārtrauktas lietošanas laikā ponatiniba iedarbības laiks plazmā palielinājās līdz līdzsvara stāvokļa līmenim, populācijas farmakokinētiskā analīze paredz ierobežotu šķietamā perorālā klīrensa palielināšanos pirmajās divās nepārtrauktas lietošanas nedēļās, ko neuzskata par klīniski nozīmīgu. Ponatinibs galvenokārt tiek izvadīts ar fēcēm. Pēc vienreizējas perorāli lietotas [14C]-iezīmētas ponatiniba devas aptuveni 87% radioaktīvā izotopa konstatēja fēcēs un aptuveni 5% - urīnā. Ponatinibs neizmainītā veidā bija attiecīgi 24% un <1% no zāļu devas fēcēs un urīnā, bet pārējā daļa bija metabolīti.

Nieru darbības traucējumi

Iclusig lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Kaut arī renālā ekskrēcija nav nozīmīgākais ponatiniba eliminācijas ceļš, nav skaidrības par iespējamo vidēji smagu vai smagu nieru darbības traucējumu ietekmi uz zāļu izvadi caur aknām (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību nozīmēja vienreizēju 30 mg ponatiniba devu. Ponatiniba Cmax bija salīdzināma pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un veseliem

brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem ponatiniba Cmax un AUC0-∞ bija zemākas, un ponatiniba eliminācijas pusperiods plazmā bija ilgāks pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, taču klīniski nozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, netika atklātas.

In vitro dati liecināja, ka veseliem pacientiem un pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem) plazmas paraugos saistīšanās ar plazmas proteīniem neatšķīrās. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar dažādu aknu darbības traucējumu pakāpi netika atklātas ievērojamas ponatiniba farmakokinētikas atšķirības. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams samazināt Iclusig sākuma devu (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Lietojot Inclusig pacientiem ar aknu darbības traucējiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Inclusig iedarbība devās, kas pārsniedz 30 mg, nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (A, B un C klase pēc Child-Pugh).

Iekšējo faktoru ietekme uz ponatiniba farmakokinētiku

Nav veikti specifiski pētījumi par dzimuma, vecuma, rases un ķermeņa masas ietekmi uz ponatiniba farmakokinētiku. Integrētā populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacienta vecums var korelēt ar ponatiniba šķietamā perorālā klīrensa (CL/F) mainību. Dzimumam, rasei un ķermeņa masai nebija prognostiskās vērtības, izskaidrojot ponatiniba farmakokinētikas mainību dažādiem cilvēkiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Iclusig terapija novērtēta pētījumos par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti, fototoksicitāti un kancerogenitāti.

Ponatinibs neuzrādīja genotoksicitāti standarta in vitro un in vivo sistēmās.

Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir aprakstītas tālāk.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un makaka sugas pērtiķiem novēroja limfātiskās sistēmas nomākumu. Šī iedarbība bija atgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām novēroja hiper-/hipoplastiskas hondrocītu pārmaiņas kaulu augšanas zonās.

Ilgstoša zāļu lietošana žurkām izraisīja iekaisīgas pārmaiņas prepūcija un klitora dziedzeros ar neitrofilo leikocītu, monocītu, eozinofilo leikocītu un fibrinogēna līmeņa paaugstināšanos.

Toksicitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem novēroja ādas pārmaiņas - kreveles, hiperkeratozi un eritēmu. Toksicitātes pētījumos žurkām novēroja sausu ādu un ādas lobīšanos.

Pētījumos ar žurkām, lietojot ponatinibu 5 un 10 mg/kg devā, novēroja difūzu radzenes tūsku ar neitrofilo šūnu infiltrāciju un hiperplastiskām pārmaiņām acs lēcas epitēlijā, kas liecina par vieglu fototoksisku reakciju.

Pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem atsevišķiem dzīvniekiem konstatēja sistoliskus sirds trokšņus bez makroskopiskas vai mikroskopiskas atradnes, lietojot ponatinibu 5 un 45 mg/kg devā vienas devas toksicitātes pētījumā un 1, 2,5 un 5 mg/kg devās 4 nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.

Četras nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā makaka sugas pērtiķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro atrofiju ar lielākoties pazeminātu T3 līmeni un tieksmi uz paaugstinātu TSH līmeni.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos makaka pērtiķiem konstatēja ar ponatiniba lietošanu saistītas mikroskopiskas izmaiņas olnīcās (pastiprinātu folikulāro atrēziju) un sēkliniekos (minimālu dzimumšūnu deģenerāciju), saņemot zāles 5 mg/kg devā.

Pētījumos par farmakoloģisko drošumu ponatinibs 3, 10 un 30 mg/kg devā izraisīja žurkām pastiprinātu urīna izdali un elektrolītu izdali, kā arī pavājināja kuņģa iztukšošanos.

Pētījumos ar žurkām, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja toksisku ietekmi uz embriju/augli, kas izpaudās ar pēcimplantācijas abortu, samazinātu augļa svaru un multipliem mīksto audu un skeleta bojājumiem. Multipli augļa mīksto audu un skeleta bojājumi tika novēroti arī pēc mātītēm netoksisku devu lietošanas.

Žurku tēviņu un mātīšu fertilitātes pētījumā mātītēm fertilitātes rādītāji samazinājās pie devu līmeņa, kas atbilst cilvēka klīniskajām devām. Žurku mātītēm ziņoja par embrija zaudēšanu pirms un pēc implantācijas, un tāpēc pastāv iespēja, ka ponatinibs vājina mātīšu fertilitāti. Žurku tēviņu fertilitāte netika ietekmēta. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Ārstēšanas posmos pirms atšķiršanas un agrīni pēc atšķiršanas no mātes juvenīlām žurkām, kas ārstētas ar devu 3 mg/kg/dienā, novēroja mirstību, kas saistīta ar iekaisuma ietekmi, un ķermeņa masas palielināšanās samazināšanos, lietojot devas 0,75, 1,5 un 3 mg/kg/dienā. Juvenīlās toksicitātes pētījuma ponatinibs nelabvēlīgi neietekmēja svarīgus attīstības rādītājus.

Divu gadu ilgā žurku tēviņu un mātīšu karcinogenitātes pētījumā, perorāli izbarojot tēviņiem ponatiniba devu 0,05, 0,1 un 0,2 mg/kg dienā un mātītēm 0,2 un 0,4 mg/kg dienā, nenovēroja tumorogēnu ietekmi. Deva 0,8 mg/kg dienā mātītēm izraisīja plazmas koncentrācijas līmeni, kas kopumā bija mazāks vai vienāds ar koncentrācijas līmeni cilvēkam pie diennakts devas robežās no 15 mg līdz 45 mg. Pie šādas devas novēroja statistiski nozīmīgu klitora dziedzera plakanšūnu karcinomas sastopamības pieaugumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Talks

Makrogols 4000

Poli(vinilspirts)

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

Pudele satur vienu noslēgtu trauciņu ar molekulārā sieta desikantu. Uzglabāt trauciņu pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30, 60 vai 180 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.

Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.

Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Likvidēšana

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Norādījumi par rīkošanos

Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Incyte Biosciences UK Ltd.

Riverbridge House

Guildford Road

Leatherhead

Surrey KT22 9AD

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 1. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas