Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Zāļu apraksts - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIlaris
ATĶ kodsL04AC08
Vielacanakinumab
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ilaris 150 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 150 mg kanakinumaba (Canakinumabum)*.

Pēc sagatavošanas viens ml šķīduma satur 150 mg kanakinumaba.

* cilvēka monoklonāla antiviela, iegūta peles mielomas Sp2/0 šūnās ar rekombinanto DNS tehnoloģiju

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir balts.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Periodiska drudža sindromi

Ilaris paredzēts šādu autoiekaisuma izraisītu periodiska drudža sindromu ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma:

ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi

Ilaris paredzēts ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) ārstēšanai, ieskaitot:

-Muckle-Wells sindromu (MWS),

-jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības (neonatal-onset multisystem inflammatory disease; NOMID) / hronisko zīdaiņu neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome; CINCA),

-ģimenes aukstuma autoiekaisuma sindroma (familial cold autoinflammatory syndrome; FCAS) /

ģimenes aukstuma nātrenes (familial cold urticaria; FCU) smagas formas, kas izpaužas ar pazīmēm un simptomiem, kas pārsniedz aukstuma izraisītus nātrenes veida ādas izsitumus;

ar audzēju nekrozes faktora receptoriem saistīts periodisks sindroms (Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris paredzēts ar audzēju nekrozes faktora (tumour necrosis factor, TNF) receptoriem saistīta periodiska sindroma (TRAPS) ārstēšanai;

hiperimunoglobulīna D sindroms (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīts (MKD)

Ilaris paredzēts hiperimunoglobulīna D sindroma (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīta (MKD) ārstēšanai;

ģimenes Vidusjūras drudzis (familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris paredzēts ģimenes Vidusjūras drudža (FMF) ārstēšanai. Ilaris, ja piemērots, var lietot kombinācijā ar kolhicīnu.

Ilaris paredzēts arī, lai ārstētu:

Stilla slimību

Ilaris paredzēts aktīvas Stilla slimības, tostarp Stilla slimības, kas sākusies pieaugušajam (adult onset Still’s disease; AOSD), un sistēmiska juvenīla idiopātiska artrīta (sJIA) ārstēšanai pacientiem no

2 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un sistēmiski lietotiem kortikosteroīdiem. Ilaris var lietot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar metotreksātu;

podagrisku artrītu

Ilaris paredzēts simptomātiskai pieaugušu pacientu ārstēšanai ar biežām podagriskā artrīta lēkmēm (vismaz 3 lēkmes iepriekšējo 12 mēnešu laikā), kuriem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un kolhicīns ir kontrindicēti, nav panesami vai nenodrošina atbilstošu atbildes reakciju, un kuriem nav piemērojami atkārtoti terapijas kursi ar kortikosteroīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstējot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimību, ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstam- speciālistam ar pieredzi attiecīgās slimības diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Lai ārstētu podagrisko artrītu, ārstam jābūt pieredzei bioloģisko zāļu lietošanā, un Ilaris injekcija jāveic veselības aprūpes speciālistam.

Pēc atbilstošas apmācības par pareizu injicēšanas tehniku pacienti vai viņu aprūpētāji var injicēt Ilaris, ja viņu ārsts nosaka, ka tas ir nepieciešams, un veic attiecīgo medicīnisko uzraudzību (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Devas

CAPS: pieaugušie, pusaudži un bērni no 2 gadu vecuma

Ieteicamā Ilaris sākuma deva CAPS pacientiem ir: pieaugušie, pusaudži un bērni ≥ 4 gadus veci:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg,

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 15 kg un ≤ 40 kg,

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un < 15 kg. bērni no 2 līdz < 4 gadu vecuma:

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg.

To ievada ik pēc astoņām nedēļām kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar sākuma devu 150 mg vai 2 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas uzsākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes

reakcija (niezes un citu iekaisuma ģeneralizēto simptomu izzušana). Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāturpina intensificētā lietošanas shēma pa 300 mg vai 4 mg/kg ik pēc

8 nedēļām. Ja 7 dienas pēc devas palielināšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt trešo Ilaris 300 mg vai 4 mg/kg devu. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 600 mg vai

8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Pacientiem ar sākuma devu 4 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 4 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas sākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Klīniskā pieredze par lietošanu biežāk kā pēc 4 nedēļām vai devās lielākās par 600 mg vai 8 mg/kg ir ierobežota.

CAPS pieaugušajiem un bērniem 4 gadus

CAPS bērni 2-< 4 gadus veciem vai bērniem

4 gadus veciem 7,5 kg un < 15 kg

veciem 15 kg

 

150 mg vai 2 mg/kg

4 mg/kg

 

Apmierinoša klīniskā

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

atbildes reakcija pēc

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva

 

 

 

Var apsvērt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

Var apsvērt

 

4 mg/kg ik pēc

 

 

 

iespēju ievadīt

 

150 mg vai

 

iespēju ievadīt

 

8 nedēļām

 

 

 

papildus

 

2 mg/kg ik pēc

 

papildus 150 mg

 

 

 

 

 

 

4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

vai 2 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 7 dienām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 mg/kg ik pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt iespēju

 

 

 

 

 

 

 

 

300 mg vai 4 mg/kg ik

 

 

ievadīt papildus 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 8 nedēļām

 

 

vai 4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija pēc

7 dienām, uzturošā deva:

600 mg vai 8 mg/kg ik pēc

8 nedēļām

TRAPS, HIDS/MKD un FMF: pieaugušie, pusaudži un bērni vecumā no2 gadiem un vecāki

Ieteicamā Ilaris sākuma deva TRAPS, HIDS/MK un FMF pacientiem ir:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg;

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg.

To lieto ik pēc četrām nedēļām kā vienreizēju devu subkutānas injekcijas veidā.

Ja 7 dienu laikā pēc terapijas uzsākšanas nav sasniegta vēlamā klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt otru Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu. Ja pēc tās tiek sasniegta pilna atbildes reakcija, jāturpina dozēšanas shēma ar palielinātu - 300 mg (vai 4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu ik pēc 4 nedēļām.

Ārstēšanas turpināšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav klīniskas uzlabošanās, atkārtoti jāizvērtē ārstējošajam ārstam.

TRAPS, HIDS/MKD and FMF pacientiem

TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem ar

 

ar ķermeņa masu > 40 kg

ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg

 

150 mg

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apmierinoša klīniskā

 

Apmierinoša

 

klīniskā

 

 

 

 

atbildes reakcija pēc

 

atbildes reakcija pēc

 

7 dienām?

 

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt

 

 

Uzturošā deva

 

 

 

Var apsvērt

 

150 mg ik pēc

 

 

iespēju ievadīt

 

 

2 mg/kg ik pēc

 

 

 

iespēju ievadīt

 

4 nedēļām

 

 

papildus 150 mg

 

 

4 nedēļām

 

 

 

papildus 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

300 mg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

4 mg/kg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Ieteicamā Ilaris deva Stilla slimības (AOSD un sJIA) pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg ir 4 mg/kg (maksimālā deva līdz 300 mg), ievadot reizi četrās nedēļās subkutānas injekcijas veidā. Ārstējošam ārstam no jauna jāpārskata ilgstoša ārstēšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav novērota klīniska uzlabošanās.

Podagrisks artrīts

Jāievieš vai jāoptimizē hiperurikēmijas uzraudzība ar atbilstošu urātu mazinošu terapiju (UMT). Ilaris jālieto kā terapija pēc vajadzības, lai ārstētu podagriska artrīta lēkmes.

Pieaugušiem podagriskā artrīta pacientiem ieteicamā Ilaris deva ir 150 mg, ko ievada kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā lēkmes laikā. Lai sasniegtu maksimālo efektu, Ilaris jāievada pēc iespējas ātrāk pēc podagriska artrīta lēkmes sākuma.

Pacientus, kuriem netiek sasniegta atbildes reakcija, nedrīkst atkārtoti ārstēt ar Ilaris. Pacientiem, kuriem tiek sasniegta atbildes reakcija vai kuriem ir nepieciešama atkārtota ārstēšana, jāievēro vismaz 12 nedēļu intervāls, pirms drīkst ievadīt nākamo Ilaris devu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

CAPS,TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

sJIA

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot sJIA pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Podagriskais artrīts

Ilaris nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā podagriska artrīta gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Ilaris nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr klīniskā pieredze šīs grupas pacientiem ir ierobežota.

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

Injekcijai piemērotas šādas vietas: augšstilbs, vēders, augšdelms vai gurns. Katrai injekcijai ieteicams izvēlieties citu injekcijas vietu, lai izvairītos no sāpīguma. Jāizvairās no ādas rajoniem ar bojājumiem, nobrāzumiem vai izsitumiem. Jāizvairās no injekcijas rētaudos, jo tas var samazināt Ilaris iedarbību.

Katrs Ilaris flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai vienam pacientam, vienas reizes devai.

Norādījumus par lietošanu un šķīduma sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Ilaris lietošana ir saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Tāpēc pacienti rūpīgi jākontrolē, vai ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās neattīstās infekcijas pazīmes vai simptomi. Ārstam jāievēro piesardzība, ievadot Ilaris pacientiem ar infekciju, recidivējošām infekcijām anamnēzē vai blakusslimību, kas var predisponēt tos infekcijām.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimības (AOSD un sJIA) ārstēšana

Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst sākt vai turpināt pacientiem ar aktīvu infekciju, kuras gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Podagriska artrīta ārstēšana

Ilaris nedrīkst ievadīt pacientiem ar aktīvu infekciju.

Ilaris lietošana vienlaikus ar audzēja nekrozes faktora (tumour necrosis factor; TNF) inhibitoriem nav ieteicama palielinātā smagu infekciju riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ilaris lietošanas laikā tika ziņots par atsevišķiem neparastu vai oportūnistisku infekciju (tajā skaitā, aspergilozes, atipisku mikobaktēriju infekciju, herpes zoster) gadījumiem. Nevar izslēgt cēloņsakarību starp Ilaris un šiem gadījumiem.

Aptuveni 12% CAPS pacientu, kuriem klīniskajos pētījumos tika veikts PPD (purified protein derivative; attīrīta olbaltumu atvasinājuma) ādas tests, novērošanas pārbaudē bija pozitīvs testa rezultāts ārstēšanas laikā ar Ilaris bez klīniskām latentas vai aktīvas tuberkulozes infekcijas pazīmēm.

Nav zināms, vai interleikīna-1 (IL-1) inhibitoru, tādu kā Ilaris, lietošana palielina tuberkulozes reaktivācijas risku. Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic gan aktīvās, gan latentās tuberkulozes infekcijas pārbaudes. Šajās pārbaudēs, it īpaši pieaugušiem pacientiem, jāietver detalizēta anamnēze. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši izmeklējumi [piemēram, tuberkulīna ādas tests, interferona gamma atbrīvošanas tests (interferon gamma release assay) un krūškurvja rentgenogramma] (jāņem vērā vietēji ieteikumi). Ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās pacienti rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās tuberkulozes infekcijas pazīmes vai simptomi. Visi pacienti jāinformē, ka Ilaris terapijas laikā, parādoties par tuberkulozi liecinošām pazīmēm vai simptomiem (piemēram, nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra), jāmeklē medicīniska palīdzība. Ja PPD testa rezultāti kļūst no negatīviem par pozitīviem, īpaši pacientiem ar lielu risku, jāapsver cita tuberkulozes infekcijas skrīninga paņēmiena izmantošana.

Neitropēnija un leikopēnija

Lietojot zāles, kas inhibē IL-1, tai skaitā Ilaris, tika novērota neitropēnija un leikopēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANS] < 1,5 x 109/l). Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju vai leikopēniju. Leikocītu, tai skaitā neitrofilo leikocītu, skaitu ieteicams noteikt pirms ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas un atkārtoti pēc 1 līdz 2 mēnešiem. Ilgstošas vai atkārtotas ārstēšanas gadījumā, leikocītu skaitu ieteicams noteikt periodiski ārstēšanas laikā. Ja pacientam attīstās neitropēnija vai leikopēnija, rūpīgi jākontrolē leikocītu skaits un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Tika ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem pacientiem ārstētiem ar Ilaris. Nav zināms ļaundabīgu jaunveidojumu risks, izmantojot anti-interleikīna (IL)-1 terapiju.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar Ilaris terapiju. Lielākajā daļā gadījumu reakcijas bija vieglas formas. Ilaris klīniskās izstrādes laikā vairāk nekā 2 600 pacientiem nav ziņots par anafilaktoīdām vai anafilaktiskām reakcijām. Tomēr nevar izslēgt smagas formas paaugstinātas jutības reakciju risku, kas injicējamo olbaltumvielu lietošanas gadījumā nav retums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu funkcija

Klīniskajos pētījumos ziņots par pārejošiem un asimptomātiskiem seruma transamināžu vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinācijas

Nav pieejami dati par sekundāru infekciju pārnešanas risku ar dzīvām (novājinātām) vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tādēļ dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Ilaris pieaugušajiem un bērniem ir ieteicams saņemt visu atbilstošo vakcināciju, ieskaitot pneimokoku vakcīnu un inaktivēto pretgripas vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

NLRP3 gēna mutācijas CAPS pacientiem

Klīniskā pieredze CAPS pacientiem bez apstiprinātas NLRP3 gēna mutācijas ir neliela.

Makrofāgu aktivācijas sindroms pacientiem ar Stilla slimību

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir zināms, dzīvībai bīstams stāvoklis, kas var attīstīties pacientiem ar reimatiskiem stāvokļiem, it īpaši Stilla slimību. Ja attīstās MAS, vai pastāv aizdomas par tā rašanos, pēc iespējas ātrāk jāveic izmeklēšana un jāuzsāk ārstēšana. Ārstiem jāpievērš uzmanība infekciju simptomiem vai Stilla slimības pasliktināšanās gadījumiem, jo tie ir zināmi MAS ierosinātāji. Pamatojoties uz pieredzi no klīniskajiem pētījumiem, Ilaris nepalielina MAS sastopamības biežumu sJIA pacientiem, tomēr konkrētus secinājumus izdarīt nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ilaris un citu zāļu mijiedarbība formālos pētījumos nav pētīta.

Citu IL-1 blokatoru lietošana kombinācijā ar TNF inhibitoriem bijusi saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Ilaris nav ieteicams lietot kopā ar TNF inhibitoriem, jo tas var palielināt smagu infekciju risku.

Citokīni, kas veicina hronisku iekaisumu, piemēram, interleikīns-1 bēta (IL-1 bēta), var nomākt aknu CYP450 enzīmu ekspresiju. Tādējādi CYP450 ekspresiju var atjaunot spēcīgu citokīnu inhibitoru, piemēram, kanakinumaba, terapijas sākšana. Tas ir klīniski nozīmīgi CYP450 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, kad deva tiek pielāgota individuāli. Uzsākot kanakinumaba lietošanu pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar šīs grupas zālēm, jāveic terapeitiskās atbildes reakcijas un aktīvās vielas koncentrācijas kontrole un, ja nepieciešams, individuāla zāļu devas korekcija.

Nav pieejami dati ne par dzīvo vakcīnu ietekmi, ne par sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tāpēc dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku. Ja dzīvās vakcīnas nepieciešams lietot pēc ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas, ieteicams nogaidīt vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Ilaris injekcijas veikšanas un vakcināciju veikt pirms nākamās devas ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījuma rezultāti ar veselām pieaugušām pētāmām personām uzrādīja, ka viena Ilaris 300 mg deva neietekmē antivielu atbildes reakcijas indukciju un saglabāšanos pēc vakcinācijas pret gripu vai glikolizētu olbaltumvielu bāzētas meningokoku vakcīnas.

56 nedēļu atklāta pētījuma ar 4 gadus veciem un jaunākiem CAPS pacientiem rezultāti uzrādīja, ka visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas, izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ārstēšanās laikā ar Ilaris un līdz 3 mēnešiem pēc pēdējās devas saņemšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par kanakinumaba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risks auglim/mātei nav zināms. Grūtnieces vai sievietes, kuras vēlas grūtniecību, drīkst ārstēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka kanakinumabs šķērso placentāro barjeru un ir konstatējams auglī. Nav pieejami dati par cilvēkiem, bet tā kā kanakinumabs pieder G klases imūnglobulīniem (IgG1), ir sagaidāma placentārās barjeras šķērsošana. Klīniskā ietekme nav zināma. Tomēr dzīvu vakcīnu lietošana jaundzimušiem, kuri in utero ir bijuši pakļauti kanakinumaba ietekmei, nav ieteicama

16 nedēļas pēc pēdējās Ilaris devas mātei pirms bērna dzimšanas. Sievietes, kuras grūtniecības laikā lietojušas kanakinumabu, jāinstruē, ka bērna aprūpes speciālists ir jāinformē pirms jebkuras vakcinācijas, kura ir paredzēta jaundzimušajam.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kanakinumabs izdalās mātes pienā. Tāpēc lēmums par to, vai barot bērnu ar krūti Ilaris terapijas laikā, jāpieņem tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz zīdāmo mazuļu attīstību un ka antivielas tika tiem pārnestas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Formāli pētījumi par iespējamo Ilaris ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav veikti.

Kanakinumabam nebija nekādas ietekmes uz tēviņu auglības raksturlielumiem pērtiķiem (C. jacchus). Peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz peļu tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ilaris maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Ilaris var būt par iemeslu reibonim/vertigo vai astēnijai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Ilaris attīstās iepriekš minētie simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jānogaida, līdz šie simptomi pilnībā izzūd.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vairāk nekā 2 600 pacienti, tai skaitā 480 bērni (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), ir ārstēti ar Ilaris intervences pētījumos pacientiem ar CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA, podagrisku artrītu vai ar citām IL-1 bēta meditētām slimībām un veseliem brīvprātīgajiem. Ir ziņots arī par nopietnām infekcijām. Visbiežākās blakusparādības bija infekcijas, galvenokārt augšējos elpceļos. Ilgstošākai ārstēšanai nebija ietekmes uz blakusparādību veidu un biežumu.

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par oportūnistiskām infekcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CAPS

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 211 pieaugušie un pediatriskie CAPS pacienti (ieskaitot FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts pivotālā III fāzes pētījumā, ko veidoja 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un 16 nedēļu atklātais Ilaris lietošanas periods (III daļa). Visi pacienti tika ārstēti ar Ilaris 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≥ 15 kg un ≤ 40 kg.

TRAPS,HIDS/MKD, FMF

Vienā pivotālā III fāzes pētījumā kopumā Ilaris saņēma 169 pieaugušie un pediatriskie pacienti (vecumā no 2 gadiem un vairāk) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts šajā pētījumā, ko veidoja 12 nedēļu skrīninga periods (I daļa) un 16 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas periods (II daļa). Pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris, saņēma 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≤ 40 kg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Stilla slimība

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 324 sJIA pacienti vecumā no 2 līdz

<20 gadiem, ieskaitot 293 pacientus vecumā no 2 līdz < 16 gadiem, 21 pacientu vecumā no 16 līdz

<18 gadiem un 10 pacientus vecumā no 18 līdz < 20 gadiem. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts divos pivotālos III fāzes pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Podagrisks artrīts

Randomizētos, dubultmaskētos un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuri ilga līdz pat

24 nedēļām, vairāk nekā 700 pacientu ar podagrisku artrītu tika ārstēti ar Ilaris devām no 10 mg līdz 300 mg. II un III fāzes pētījumos vairāk nekā 250 pacientu tika ārstēti ar ieteicamo devu 150 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Visās orgānu sistēmu klasēs nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Uzskaitītajām blakusparādībām rašanās biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti

(< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA un podagriskā artrīta nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

MedDRA

Visas indikācijas:

orgānu sistēmu

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, podagrisks artrīts

klasifikācija

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Elpceļu infekcija (tostarp pneimonija, bronhīts, gripa, vīrusu infekcija, sinusīts,

 

rinīts, faringīts, tonsillīts, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija)

 

Auss infekcija

 

Celulīts

 

Gastroenterīts

 

Urīnceļu infekcija

Bieži

Vulvovagināla kandidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis/vertigo

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā 1

Retāk

Gastroezofageālā refluksa slimība 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija 1

Bieži

Sāpes skeleta muskulatūrā 1

 

Sāpes mugurā 2

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums/astēnija 2

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Samazināts nieru kreatinīna klīrenss 1,3

 

Proteīnūrija 1,4

 

Leikopēnija 1,5

Bieži

Neitropēnija 5

Retāk

Samazināts trombocītu skaits 5

1 SJIA

2 podagrisks artrīts

3 pamatojas uz aprēķinātu kreatinīna klīrensu; vairākumam bija pārejošs

4 Vairākumam novēroja olbaltumvielu paliekas, kam bija pārejošs raksturs, līdz 1+ olbaltumvielas urīnā ar teststrēmeli 5 Skatīt turpmāko informāciju zemāk

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem (n=31) Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ilgtermiņa dati un izmaiņas laboratorisko testu rezultātos CAPS pacientiem

Ilaris klīnisko pētījumu laikā CAPS pacientiem hemoglobīna vidējās vērtības paaugstinājās, un leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits – samazinājās.

CAPS pacientiem reti tika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ar Ilaris ārstētiem CAPS pacientiem tika novērota asimptomātiska un neliela seruma bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bez vienlaicīgas transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ilgtermiņa, atklātā pētījumā ar devu palielināšanu 600 mg vai 8 mg/kg devu grupā biežāk tika ziņots par infekciju (gastroenterīts, elpceļu infekcijas, augšējo elpceļu infekcija), vemšanu un reiboni nekā citās devu grupās.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem Neitrofilie leikocīti

Kaut arī neitrofilo leikocītu skaita ≥ 2. pakāpes samazināšanās bija 6,5% pacientu (bieži) un

1. pakāpes samazināšanās – 9,5% pacientu, tās pārsvarā bija pārejošas un ar neitropēniju saistīta infekcija kā nevēlama blakusparādība netika identificēta.

Trombocīti

Kaut arī trombocītu skaita samazināšanās (≥ 2. pakāpe) bija 6,5% pacientu, asiņošana kā nevēlama blakusparādība netika identificēta. Viegla un pārejoša 1. pakāpes trombocītu skaita samazināšanās bez jebkādām ar asiņošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām bija 15,9% pacientu.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos sJIA pacientiem Hematoloģija

Kopumā sJIA programmā par pārejošu leikocītu (white blood cell – WBC) skaita samazināšanos

≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) ziņots 33 pacientiem (16,5%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos zem 1 x 109/l ziņots 12 pacientiem (6,0%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu trombocītu skaita samazināšanos (<LLN) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

ALAT/ASAT

Kopumā sJIA programmā par ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 x augšējā normas robeža (ANR) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos podagriska artrīta pacientiem Hematoloģija

Ziņots par samazinātu leikocītu skaitu (LS) ≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) 6,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Ilaris, salīdzinot ar 1,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar triamcinolona acetonīdu. Salīdzinājuma pētījumos 2% pacientu tika ziņots par absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos mazāk par 1 x 109/l. Atsevišķos gadījumos novēroja ANS

< 0,5 x 109/l (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar podagrisku artrītu, kurus ārstēja ar Ilaris, vieglas (< LLN un > 75 x 109/l) un pārejošas trombocītu skaita samazināšanās sastopamība bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar salīdzinājuma zālēm (7,7%).

Urīnskābe

Podagriskā artrīta salīdzinājuma pētījumos pēc ārstēšanas ar Ilaris novēroja pārejošu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (0,7 mg/dl pēc 12 nedēļām un 0,5 mg/dl pēc 24 nedēļām). Citā pētījumā pacientiem, kuri uzsāka UMT, nenovēroja urīnskābes līmeņa paaugstināšanos. Klīniskajos pētījumos pacientu grupās ar podagru nesaistītu artrītu netika novērots paaugstināts urīnskābes līmenis (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ALAT/ASAT

Pētījuma beigās ar Ilaris ārstētu pacientu grupā, salīdzinot ar triamcinolona acetonīdu ārstētu pacientu grupu(-ām), tika novērota alanīna transamināzes (ALAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (attiecīgi 3,0 U/l un 2,0 U/l) un aspartāta transamināzes (ASAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (2,7 U/l un 2,0 U/l), salīdzinot ar sākumstāvokli. Tomēr klīniski nozīmīgu izmaiņu sastopamība (≥ 3 x virs augšējās normas robežas [ANR]) bija lielāka pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu (2,5% gan ALAT, gan ASAT), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar Ilaris (1,6% ALAT un 0,8% ASAT).

Triglicerīdi

Aktīvi kontrolētos podagriskā artrīta klīniskajos pētījumos pacientiem, kurus ārstēja ar Ilaris, triglicerīdu līmenis paaugstinājās vidēji par 33,5 mg/dl, salīdzinot ar nelielu samazināšanos par -3,1 mg/dl pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu. Pacientu, kuru triglicerīdu

līmenis paaugstinājās > 5 x virs augšējās normas robežas (ANR) sastopamība bija 2,4% Ilaris grupā un 0,7% triamcinolona acetonīda grupā. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Ilgtermiņa dati no novērošanas pētījuma

Ilgtermiņa reģistra pētījumā (vidējais Ilaris iedarbības ilgums 3,8 gadi) ikdienas klīniskajā praksē ar Ilaris kopā ārstēti 243 CAPS pacienti (85 pediatriskie pacienti vecumā no ≥ 2 līdz ≤ 17 gadiem un 158 pieaugušie pacienti vecumā ≥ 18 gadiem). Ilaris drošuma profils, ko novēroja šajā grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas, bija atbilstošs novērotajam CAPS pacientiem intervences pētījumos.

Pediatriskā populācija

Intervences pētījumos 80 pediatrijas CAPS pacienti (2-17 gadus veci) saņēma kanakinumabu.

Kopumā Ilaris drošuma un panesamības profils, tai skaitā kopējā infekcijas gadījumu sastopamība un smaguma pakāpe, pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas (sastāv no pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, N=211). Visbiežāk ziņotie infekcijas gadījumi bija augšējo elpceļu infekcijas.

Papildus 6 pediatrijas pacienti vecumā līdz 2 gadiem tika vērtēti mazā atklātā klīniskajā pētījumā. Ilaris drošuma panesamības profils bija līdzīgs kā 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

16 nedēļu pētījumā 102 pacienti (vecumā no 2-17 gadiem) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF saņēma kanakinumabu. Kopumā pediatriskiem pacientiem, salīdzinot ar kopējo populāciju, nebija klīniski nozīmīgas kanakinumaba drošuma un panesamības profila atšķirības.

Gados vecāki pacienti

Būtiskas atšķirības drošuma profilā pacientiem ≥ 65 gadiem nav novērotas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Agrīnos klīniskajos pētījumos, kuros pacienti un veseli brīvprātīgie intravenozi vai subkutāni saņēma devas līdz 10 mg/kg, neradās akūtas toksicitātes pazīmes.

Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro, vai neattīstās nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi un nekavējoties jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC08

Darbības mehānisms

Kanakinumabs ir cilvēka monoklonāla anti-cilvēka interleikīna-1 bēta (IL-1 bēta) IgG1/κ izotipa antiviela. Kanakinumabs ar lielu afinitāti specifiski saistās ar cilvēka IL-1 bēta un neitralizē cilvēka

IL-1 bēta bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar IL-1 receptoriem un tādējādi kavējot IL- 1 bēta inducēto gēna aktivāciju un iekaisuma mediatoru izstrādi.

Farmakodinamiskā iedarbība

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Klīniskajos pētījumos CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem, kuriem ir nekontrolēta IL-

1 bēta pārprodukcija, novērota strauja un ilgstoša atbildes reakcija uz ārstēšanu ar kanakinumabu, t. i., tādi laboratoriskie rādītāji kā C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un seruma amiloīda A (SAA) līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits, un leikocitoze strauji normalizējās.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Stilla slimība, kas radusies pieaugušajam, un sistēmiskais juvenīlais idiopātiskais artrīts ir smagas autoiekaisuma slimības, ko izraisa iedzimtā imunitāte, veidojoties iekaisumu izraisošajiem citokīniem, galvenokārt IL-1-bēta.

AOSD un sJIA raksturīgākās īpašības sevī ietver drudzi, izsitumus, hepatosplenomegāliju, limfadenopātiju, poliserozītu un artrītu. Ārstēšana ar kanakinumabu izraisīja ātru un ilgstošu gan sJIA izraisīto locītavu simptomu, gan sistēmisko simptomu samazināšanos, lielākajai daļai pacientu ievērojami samazinot iekaisušo locītavu skaitu, paātrinot drudža novēršanu un akūtās fāzes reaģentu samazināšanos (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”).

Podagrisks artrīts

Podagriskā artrīta lēkmes izraisa urīnskābes sāļu (urīnskābes nātrija monohidrāta) kristālu izgulsnēšanās locītavās un tām pieguļošajos audos, kas caur „NALP3 inflammasome” kompleksu stimulē rezidentos makrofāgus izdalīt IL-1 bēta. Makrofāgu aktivācijas un vienlaicīgas IL-1 bēta pārprodukcijas rezultātā attīstās akūta, sāpīga iekaisuma atbildes reakcija. Citi iedzimtās imūnas sistēmas aktivatori, tādi kā endogēnie zvanveida receptoru agonisti, var veicināt IL-1 gēna transkripcijas aktivāciju, izraisot podagriskā artrīta lēkmi. Pēc ārstēšanas ar kanakinumabu skartajās locītavās strauji samazinās iekaisuma marķieru CRP vai SAA daudzums, un akūta iekaisuma pazīmes (piemēram, sāpes, pietūkums, apsārtums).

Klīniskā efektivitāte un drošums

CAPS

Ilaris lietošanas efektivitāte un drošums pierādīts pacientiem ar dažādu slimības smaguma pakāpi un atšķirīgiem CAPS fenotipiem (arī FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Pivotālajā pētījumā tika iekļauti vienīgi pacienti ar apstiprinātu NLRP3 mutāciju.

I/II fāzes pētījumā ārstēšanai ar Ilaris bija ātra iedarbība, simptomiem izzūdot vai klīniski nozīmīgi samazinoties dienas laikā pēc devas ievadīšanas. Laboratoriskie raksturlielumi, piemēram, augstais CRO un SAA līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits strauji normalizējās dienas laikā pēc Ilaris injekcijas.

Galveno pētījumu veidoja 48 nedēļu trīsdaļīgs daudzcentru pētījums, t. i., 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un pēc tam 16 nedēļu atklātais periods (III daļa). Pētījuma mērķis bija novērtēt Ilaris (150 mg vai 2 mg/kg ik pēc 8 nedēļām) lietošanas efektivitāti, drošumu un panesamību pacientiem ar CAPS.

I daļa: pilnīga klīniska un bioloģisko marķieru atbildes reakcija uz Ilaris (noteikta kā ārsta vispārējā novērtējuma par ietekmi uz autoiekaisumu un ādas slimību apvienojums ≤ minimālo un CRO vai SAA raksturlielumi < 10 mg/litrā) tika konstatēta 97% pacientu un radās 7 dienu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Ārsta klīniskajā vērtējumā novēroja nozīmīgu uzlabošanos autoiekaisuma slimības aktivitātes: vispārējā slimības aktivitāte ādas slimības (nātrenes veida ādas izsitumu) vērtējumā, artralģijas, mialģijas, galvassāpju/migrēnas, konjunktivīta, noguruma/savārguma novērtējumā, citu saistīto simptomu novērtējumā un pacienta veiktajā simptomu novērtējumā.

II daļa: galvenā pētījuma lietošanas pārtraukšanas periodā primārais mērķa kritērijs bija definēts kā pacientu daļa ar slimības recidīvu/paasinājumu: nevienam (0%) pacientam, kurš bija randomizēts lietot Ilaris, nebija paasinājuma, salīdzinot ar 81% pacientu, kuri bija randomizēti lietot placebo.

III daļa: pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo II daļā un kuriem bija paasinājums, pēc iekļaušanas atklātajā Ilaris pagarinājumā, atjaunojās un saglabājās klīniska un seroloģiska atbildes reakcija.

2. tabula. Efektivitātes apkopojums tabulas veidā pivotālā III fāzes pētījumā, placebo kontrolētajā lietošanas pārtraukšanas periodā (II daļā)

Galvenais III fāzes pētījums, placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-vērtība

 

n(%)

n(%)

 

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums)

 

 

 

Pacientu daļa ar slimības paasinājumu II daļā

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

Iekaisuma marķieri*

 

 

 

C reaktīvais olbaltums, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Seruma A amiloīds, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidējās (mediānās) izmaiņas salīdzinājumā ar II daļas sākumu

Veikti divi atklāti, nekontrolēti, ilgtermiņa III fāzes pētījumi. Viens pētījums bija par kanakinumaba drošumu, panesamību un efektivitāti pacientiem ar CAPS. Kopējais ārstēšanas ilgums svārstījās no 6 mēnešiem līdz 2 gadiem. Otrs bija atklāts kanakinumaba pētījums ar mērķi novērtēt efektivitāti un

drošumu japāņu CAPS pacientiem 24 nedēļu garumā, ar pagarinājuma fāzi līdz 48 nedēļām. Primārais mērķis bija noteikt pacientu īpatsvaru, kuriem nebija recidīvu 24. nedēļā, ieskaitot tos pacientus, kuru deva tika palielināta.

Apkopota šo divu pētījumu efektivitātes datu analīze liecināja, ka 65,5% pacientu, kuri nebija pirms tam ārstēti ar kanakinumabu, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot 150 mg vai 2 mg/kg, un 85,2% pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot dažādas devas. 43,8% pacientu no tiem, kuri lietoja 600 mg vai 8 mg/kg (vai pat lielākas devas), sasniedza pilnīgu atbildes reakciju. Mazāk pacientu vecuma grupā no 2 līdz < 4 gadiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (57,1%) nekā vecāki pediatrijas un pieaugušie pacienti. 89,3% pacientu no tiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, saglabājās atbildes reakcija bez recidīviem.

Pamatojoties uz pieredzi ar atsevišķiem pacientiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pēc devas palielināšanas līdz 600 mg (8 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām, var secināt, ka augstāka deva var dot ieguvumu pacientiem, kuri nevar sasniegt pilnīgu atbildes reakciju vai nevar saglabāt pilnīgu atbildes reakciju, lietojot ieteicamo devu (150 mg vai 2 mg/kg pacientiem ≥ 15 kg un ≤ 40 kg). Palielināta deva biežāk tika lietota pacientiem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem un pacientiem ar NOMID/CINCA simptomiem salīdzinājumā ar FCAS vai MWS.

Tika veikts 6 gadus ilgs novērošanas reģistra pētījums, lai iegūtu datus par Ilaris terapijas ilgtermiņa drošumu un efektivitāti, to lietojot pediatriskiem un pieaugušiem CAPS pacientiem ikdienas klīniskajā praksē. Pētījumā iekļāva 243 CAPS pacientus (ieskaitot 85 pacientus, kuri bija jaunāki par 18 gadiem). Slimības aktivitāte bija novērtēta kā neaktīva vai viegla/vidēja 90 % pacientu visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas; un visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas seroloģisko iekaisuma marķieru (CRP un SAA) mediānas bija normas robežās (< 10 mg/litrā). Kaut arī aptuveni 22 % pacientu bija nepieciešama Ilaris devas palielināšana, tikai procentuāli neliels daudzums (1,2 %) pacientu pārtrauca lietot Ilaris terapeitiskā efekta trūkuma dēļ.

Pediatriskā populācija

CAPS intervences pētījumos ar Ilaris kopumā piedalījās 80 pediatrijas pacienti vecumā no 2 līdz

17 gadiem (aptuveni puse no viņiem tika ārstēta, devu rēķinot pēc mg/kg). Kopumā Ilaris efektivitātes, drošuma un panesamības profils pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas. Vairākumam pediatrijas pacientu novēroja klīnisko simptomu un objektīvu iekaisuma marķieru (piemēra, SAA un CRP) radītāju uzlabošanos.

Tika veikts 56 nedēļu atklāts pētījums pediatrijas pacientiem ar CAPS, vecumā līdz ≤ 4 gadiem, lai novērtētu Ilaris efektivitāti, drošumu un panesamību. Septiņpadsmit pacienti (tajā skaitā 6 pacienti, vecumā līdz 2 gadiem) tika vērtēti, izmantojot sākuma devu, kas atkarīga no ķermeņa masas 2-

8 mg/kg. Pētījumā tika vērtēts arī kanakinumaba efekts uz antivielām, kas izveidojās pēc bērniem paredzētām standarta terapijai atbilstošām vakcīnām. Netika novērotas drošuma vai efektivitātes atšķirības pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem salīdzinājumā ar pacientiem vecumā no

2 gadiem un vecākiem. Visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, bērniem paredzētas standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas (n=7) izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte TRAPS, HIDS/MKD un FMF ārstēšanai bija pierādīti atsevišķā pivotālā, III fāzes, 4 daļu pētījumā (N2301), kas sastāvēja no trīs atsevišķām slimību grupām.

-I daļa: katras slimības grupas pacienti vecumā no 2 gadiem un vecāki uzsāka 12 nedēļu skrīninga periodu, kura laikā izvērtēja, vai nav sācies slimības paasinājums.

-II daļa: pacientus ar slimības paasinājumu randomizēja 16 nedēļu dubultmaskētam, placebo kontrolētam ārstēšanas periodam, kura laikā viņi saņēma vai nu Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti

ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) subkutāni (s.c.) vai placebo ik pēc 4 nedēļām. Pacientiem vecumā > 28 dienām, bet < 2 gadiem bija atļauts uzsākt pētījumu uzreiz II daļas atklātajā grupā kā nerandomizētiem pacientiem (un viņus izslēdza no primārās efektivitātes analīzes).

-III daļa: pacienti, kuri pabeidza 16 nedēļu ārstēšanu un bija klasificēti kā tie, kuriem ir atbildes reakcija, bija atkārtoti randomizēti 24 nedēļu dubultmaskētam zāļu atcelšanas periodam, kura laikā viņi saņēma Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) s.c. vai placebo ik pēc 8 nedēļām.

-IV daļa: visi III daļas pacienti, kuri saņēma Ilaris bija piemēroti iekļaušanai 72 nedēļu atklātā ārstēšanas pagarinājuma periodā.

Kopumā pētījuma II daļā bija iekļauti 185 pacienti vecumā no 28 dienām un vecāki, kā arī randomizēts 181 pacients vecumā no 2 gadiem un vecāks.

Randomizētā ārstēšanas perioda (II daļas) primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu ar atbildes reakciju proporcija katrā slimības grupā, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus (definēts kā pilnīga atbildes reakcija). Pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās bija definēta kā slimības aktivitātes rādītājs < 2 (“minimāla slimība vai slimības nav”) atbilstoši ārsta vispārējam novērtējumam (Physician’s Global Assessment, PGA) un CRO normas robežās (≤ 10 mg/l) vai samazināšanās par ≥ 70% no sākotnējā rādījuma. Jauns paasinājums bija definēts kā PGA rādījums

≥ 2 (“viegla, vidēji smaga vai smaga slimība”) un CRO ≥ 30 mg/l. Sekundārie mērķa kritēriji, kas balstīti uz 16. nedēļas rezultātiem (II daļas beigas), iekļāva pacientu proporciju, kuri sasniedza PGA rādītāju < 2, pacientu proporciju ar seroloģisku remisiju (definēta kā CRO ≤ 10 mg/l) un pacientu proporciju ar normalizējušos SAA līmeni (definēts kā SAA ≤ 10 mg/l).

Salīdzinot primāros efektivitātes mērķa kritērijus, Ilaris bija pārāks par placebo visās trīs slimību grupās. Ilaris visās trīs grupās uzrādīja arī efektivitātes pārākumu sekundārajos mērķa kritērijos - PGA < 2 un CRO ≤ 10 mg/l, salīdzinājumā ar placebo. Lielākai pacientu proporcijai 16. nedēļā bija normalizējies SAA (≤ 10 mg/l), lietojot Ilaris, salīdzinājumā ar placebo visās trīs grupās, ar statistiski nozīmīgu atšķirību, ko novēroja pacientiem ar TRAPS (skatīt zemāk 3. tabulu ar pētījuma rezultātiem).

3. tabula Efektivitātes apkopojums tabulas veidā III fāzes pētījumā, pivotālā, randomizētā, placebo kontrolētajā ārstēšanas periodā (II daļā)

III fāzes pētījums, pivotāls, randomizēts, placebo kontrolēts ārstēšanas periods (II daļa)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vērtība

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums) - pacientu proporcija, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundārie mērķa kritēriji (slimības un iekaisuma marķieri)

 

 

Ārsta vispārējais novērtējums < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktīvais olbaltums ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Seruma amiloīds A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=pacientu ar atbildes reakciju skaits; N=izvērtējumam derīgo pacientu skaits

*norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz Fišera testu (Fisher exact test)

**norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz loģiskās regresijas modeli ārstēšanas grupai un attiecīgiem PGA, CRO vai SAA sākotnējiem rādītājiem kā skaidrojošiem mainīgajiem katrai grupai

Devas palielināšana

Pētījuma II daļā pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris un kuriem bija pastāvīga slimības aktivitāte, pirmā mēneša laikā saņēma papildus 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu. Šo papildus devu varēja saņemt jau no 7 dienas pēc pirmās devas. Visi pacienti, kuriem palielināja devu, turpināja saņemt palielināto devu – 300 mg (vai 4 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) ik pēc 4 nedēļām.

Primārā mērķa kritērija pētnieciskajā analīzē novēroja, ka pacientiem ar nepietiekošu atbildes reakciju pēc pirmās devas palielināšana pirmajā mēnesī līdz 300 mg (vai 4 mg/kg) ik pēc 4 nedēļām turpmāk uzlaboja paasinājuma kontroli, samazināja slimības aktivitāti un normalizēja CRO un SAA līmeni.

Pediatriskie pacienti

Divi nerandomizēti HIDS/MKD pacienti (vecumā > 28 dienas, bet < 2 gadi) bija iekļauti pētījumā un saņēma kanakinumabu. Vienam pacientam pēc vienas vienreizējas kanakinumaba 2 mg/kg devas saņemšanas 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās, bet pēc šīs pirmās devas ārstēšanu pārtrauca nopietnu nevēlamu blakusparādību dēļ (pancitopēnija un aknu mazspēja). Šim pacientam, uzsākot pētījumu, anamnēzē bija imūnā trombocitopēniskā purpura un aktīvs medicīnisks stāvoklis ar izmainītu aknu funkciju. Otrs pacients saņēma kanakinumaba 2 mg/kg sākuma devu un papildus devu 2 mg/kg 3. nedēļā. Devu palielināja 5. nedēļā, lai saņemtu 4 mg/kg devu ik pēc

4 nedēļām līdz pētījums II daļas beigām. Slimības paasinājums izzuda 5. nedēļā, un līdz pētījuma II daļas beigām (16 nedēļai) pacientam jaunu slimības paasinājumu nebija.

Stilla slimība sJIA

Aktīva sJIA ārstēšanas efektivitāte ar Ilaris tika izvērtēta divos pivotālos pētījumos (G2305 un G2301). Pētījumos tika iekļauti pacienti vecumā no 2 līdz < 20 gadiem (sākumstāvoklī vidējais vecums 8,5 gadi un vidējais slimības ilgums 3,5 gadi) ar aktīvu slimību, kas definēta kā ≥ 2 locītavas ar aktīvu artrītu, drudzi un paaugstinātu CRP.

Pētījums G2305

Pētījums G2305 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 4 nedēļu pētījums, kurā tika izvērtēta Ilaris īstermiņa efektivitāte 84 pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt vai nu vienu Ilaris 4 mg/kg (līdz 300 mg) devu vai placebo. Primārais mērķis bija pacientu īpatsvars pēc 15 dienām, kuri sasniedza vismaz 30% uzlabošanos pēc pediatriskiem Amerikas Reimatoloģijas Koledžas (ARK) atbildes reakcijas kritērijiem, kuri tika papildināti, iekļaujot drudža neesamību. Pēc 15 un 29 dienām

ārstēšana ar Ilaris, salīdzinot ar placebo, uzlaboja visus pediatrisko ARK kritēriju rādītājus (4. tabula).

4. tabula. Pediatriskā ARK atbildes reakcija un slimības statuss pēc 15 un 29 dienām

 

15. diena

 

 

29. diena

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ARK30

84%

10%

81%

10%

ARK50

67%

5%

79%

5%

ARK70

61%

2%

67%

2%

ARK90

42%

0%

47%

2%

ARK100

33%

0%

33%

2%

Neaktīva slimība

33%

0%

30%

0%

Ārstēšanas atšķirības visos ARK kritēriju rādītājos bija būtiskas (p ≤ 0,0001)

Adaptēto pediatrisko ARK kritēriju komponenšu, kurās bija iekļautas sistēmiskās un artrīta komponentes, rezultāti sakrita ar kopējiem ARK atbildes reakciju rezultātiem. Pēc 15 dienām mediānās izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, locītavu ar aktīvu artrītu un locītavu ar ierobežotām kustībām skaitam bija attiecīgi -67% un -73% Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar mediānām izmaiņām 0% un 0% placebo grupā (N=41). Pēc 15 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos (0-100 mm vizualizētā analogu skala) bija -50,0 mm Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar +4,5 mm placebo grupā (N=25). Pēc 29 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos ar Ilaris ārstētiem pacientiem bija līdzīgas.

Pētījums G2301

Pētījums G2301 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts terapijas atcelšanas pētījums slimības paasinājumu novēršanai ar Ilaris. Pētījums sastāvēja no divām daļām ar diviem neatkarīgiem primāriem mērķa kritērijiem (veiksmīga steroīdu lietošanas samazināšana un laiks līdz paasinājumam). I daļā (atvērta tipa) tika iekļauti 177 pacienti, kas saņēma 4 mg/kg (līdz 300 mg) Ilaris, ievadot reizi 4 nedēļās, un ārstēšanu turpinot līdz pat 32 nedēļām. II daļā (dubultmaskēts pētījums) pacienti saņēma vai nu Ilaris 4 mg/kg, vai placebo, ievadot reizi 4 nedēļās, līdz bija reģistrēti 37 paasinājuma gadījumi.

Kortikosteroīdu devas samazināšana

No kopumā 128 pacientiem, kas tika iekļauti I daļā un saņēma kortikosteroīdus, 92 pacientiem mēģināja samazināt kortikosteroīdu devu. Piecdesmit septiņiem (62%) no 92 pacientiem, kuriem mēģināja samazināt zāļu devu, izdevās veiksmīgi samazināt kortikosteroīdu devu, un 42 (46%) pacienti pārtrauca kortikosteroīdu lietošanu.

Laiks līdz paasinājumam

II daļā pacientiem, kuri saņēma Ilaris, paasinājuma gadījumu risks samazinājās par 64%, salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība 0,36; 95% TI: 0,17 līdz 0,75; p=0,0032). Sešdesmit trīs no 100 II daļā iekļautajiem pacientiem, kuri saņēma vai nu placebo, vai kanakinumabu, novērojuma perioda laikā (maksimums līdz 80 nedēļām) nekonstatēja slimības paasinājumu.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie rezultāti pētījumos G2305 un G2301

Ārstēšana ar Ilaris klīniski nozīmīgi uzlaboja pacientu fizisko funkciju un dzīves kvalitāti. Pētījumā G2305, Bērnu veselības novērtēšanas anketas mazāko kvadrātu vidējā uzlabošanās bija 0,69 Ilaris, salīdzinot ar placebo, attēlojot 3,6 reizes minimālo klīniski būtisko atšķirību 0,19 (p=0,0002).

Pētījuma G2301 I daļas beigās mediānā uzlabošanās bija 0,88 (79%), salīdzinot ar sākumstāvokli. Pētījumā G2305 ziņots par statistiski nozīmīgu uzlabošanos Bērnu veselības anketas-PF50 rādītājos Ilaris, salīdzinot ar placebo (fiziski p=0,0012, psihosociālā labklājība p=0,0017).

Apkopotā efektivitātes datu analīze

Lai izvērtētu efektivitātes noturīgumu, tika apkopoti dati no G2305, G2301 un pagarinājuma fāzes pētījuma par ārstēšanas ar Ilaris pirmajām 12 nedēļām. Šie dati uzrādīja līdzīgu adaptēto pediatrisko ARK kritēriju rādītāju un to komponenšu uzlabošanos pēc 12 nedēļu ārstēšanas, salīdzinot ar sākumstāvokli, kā placebo kontrolētā pētījumā (G2305) novērotais. Pēc 12 nedēļām adaptēto pediatrisko ARK30, 50, 70, 90 un 100 kritēriju rādītāji bija attiecīgi 70%, 69%, 61%, 49% un 30%, un 28% pacientu bija neaktīva slimība (N=178).

Pētījumos G2305 un G2301 novērotā efektivitāte tika saglabāta aktīvā, atvērta tipa, ilgtermiņa pagarinājuma fāzes pētījumā (dati pieejami par vidēji 49 pagarinājuma fāzes nedēļām). Šajā pētījumā 25 pacientiem, kuriem vismaz 5 mēnešus bija spēcīga ARK atbildes reakcija, samazināja Ilaris devu līdz 2 mg/kg, ievadot reizi 4 nedēļās, saglabājot pediatrisko ARK100 kritērija atbildes reakciju, kamēr tika lietota samazinātā deva (vidēji 32 nedēļas, 8-124 nedēļas).

Lai gan ierobežoti, dati no klīniskajiem pētījumiem liecina, ka pacientiem, kuriem nav atbildes reakcija uz tocilizumabu vai anakinru, var būt atbildes reakcija uz kanakinumabu.

sJIA gados jauniem pieaugušajiem un AOSD

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Podagrisks artrīts

Ilaris efektivitāte akūta podagriska artrīta ārstēšanā tika pierādīta divos daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar pacientiem ar biežu podagrisko artrītu (≥ 3 lēkmes pēdējo 12 mēnešu laikā), kuri nevarēja lietot NPL vai kolhicīnu (kontrindikācijas, nepanesības un efektivitātes trūkuma dēļ). Pētījumu ilgums bija 12 nedēļas, kurām sekoja 12 nedēļu dubultakla pagarinājuma fāze. Kopumā 225 pacienti tika ārstēti ar 150 mg Ilaris subkutāni, un 229 pacienti tika ārstēti ar 40 mg triamcinolona acetonīdu (TA) intramuskulāri pētījuma sākumā un gadījumā, ja pacientam attīstījās jauna lēkme. Iepriekšējo 12 mēnešu laikā podagriskā artrīta lēkmju vidējais skaits bija 6,5. Vairāk nekā 85% pacientu bija blakusslimības, tai skaitā hipertensija (60%), cukura diabēts (15%), išēmiska sirds slimība (12%) un ≥ 3 pakāpes hroniska nieru slimība (25%). Aptuveni vienai trešajai daļai pētījumā iekļauto pacientu (76 [33,8%] Ilaris grupā un 84 [36,7%] triamcinolona acetonīda grupā) bija dokumentēta nespēja (nepanesība, kontrindikācija vai atbildes reakcijas trūkums) lietot gan NPL, gan kolhicīnu. Ziņots, ka uzsākot pētījumu, 42% pacientu tika veikta arī

UMT.

Citi primārie mērķa kritēriji bija: (i) podagriskā artrīta sāpju intensitāte (vizuālo analogu skala, VAS) pēc 72 stundām pēc devas ievadīšanas un (ii) laiks līdz nākamajai podagriskā artrīta lēkmei.

Kopumā visā pētījuma populācijā, pēc 72 stundām Ilaris 150 mg grupā sāpju intensitāte bija statistiski nozīmīgi zemāka nekā triamcinolona acetonīda grupā. Ilaris arī samazināja sekojošu lēkmju risku (skatīt 5. tabulu)

Efektivitātes rezultāti pacientu apakšgrupā, kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, un kuri saņēma

UMT, kuriem UMT nebija efektīva vai kuriem UMT bija kontrindicēta (N=101), bija konsekventi, salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju, un ar statistiski nozīmīgāku atšķirību sāpju intensitātē pēc 72 stundām (-10,2 mm, p=0,0208) atkārtotu lēkmju riska samazināšanos (riska attiecība 0,39, p=0,0047 pēc 24 nedēļām) triamcinolona acetonīda grupā.

Efektivitātes rezultāti ierobežotajā pacientu apakšgrupā, iekļaujot vienīgi pacientus ar UMT (N=62), apkopoti 5. tabulā. Pacientiem ar UMT, un kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, ārstēšana ar Ilaris izraisīja sāpju samazināšanos un samazināja sekojošu lēkmju risku, lai gan novērotās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar triamcinolona acetonīda terapiju, bija mazāk izteiktas nekā salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju.

5. tabula. Efektivitāte kopējā pētījuma populācijā un pacientu apakšgrupā, kuri saņem UMT un nevar lietot ne NPL, ne kolhicīnu

Efektivitātes mērķa kritērijs

Kopējā pētījuma

Nevar izmantot ne NPL, ne

 

populācija;

kolhicīnu, ar UMT

 

N=454

N=62

Podagriskā artrīta lēkmju ārstēšana, nosakot sāpju intensitāti (VAS) pēc 72 stundām

Vidējā, pēc mazāko kvadrātu metodes

-10,7

-3,8

aprēķinātā starpība salīdzinājumā ar

 

 

triamcinolona acetonīdu

 

 

TI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2798

Sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska samazināšana, nosakot laiku līdz pirmajai jaunajai

 

lēkmei (24 nedēļas)

 

Riska attiecība triamcinolona

0,44

0,71

acetonīdam

 

 

TI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2337

* Apzīmē nozīmīgu p-vērtību 0,025

 

 

Drošuma rezultāti liecināja par palielinātu nevēlamo blakusparādību biežumu kanakinumaba grupā salīdzinājumā ar triamcinolona acetonīda grupu, 66%, salīdzinot ar 53% pacientu, ziņojot par jebkuru nevēlamu blakusparādību un 20%, salīdzinot ar 10% pacientu, ziņojot par infekcijām 24 nedēļu laikā.

Gados vecāki pacienti

Kopumā Ilaris efektivitāte, drošums un panesamība gados vecākiem pacientiem ≥ 65 gadiem bija līdzīgas kā pacientiem < 65 gadiem.

Pacienti, kuri saņem urātu mazinošo terapiju (UMT)

Klīniskajos pētījumos Ilaris tika droši lietots kopā ar UMT. Kopējā pētījuma populācijā pacientiem ar UMT bija mazāk izteiktas atšķirības gan sāpju intensitātes mazināšanā, gan sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska mazināšanā, salīdzinot ar pacientiem bez UMT.

Imunoģenitāte

Antivielas pret Ilaris tika konstatētas aptuveni 1,5%, 3% un 2% pacientu, ārstējot attiecīgi CAPS, sJIA un podagrisko artrītu ar Ilaris. Netika konstatētas neitralizējošas antivielas. Netika konstatēta acīmredzama korelācija starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām.

Pacientiem ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF, kurus ārstēja ar 150 mg un 300 mg devām, antivielas pret Ilaris 16 nedēļu laikā nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

Reģistrācijas apliecības īpašnieks ir izpildījis četrus Ilaris pediatriskās izpētes plānus (attiecīgi CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD un TRAPS). Šī produkta informācija ir atjaunināta, lai iekļautu rezultātus no pētījuma ar Ilaris pediatriskā populācijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Ilaris visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar podagrisko artrītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

CAPS

Uzsūkšanās

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija serumā (Cmax) CAPS pacientiem tika sasniegta aptuveni

7 dienas pēc vienreizējas subkutānas 150 mg ievadīšanas. Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 26 dienas. Pēc vienreizējas subkutānas 150 mg devas ievadīšanas tipiskam CAPS pacientam

(70 kg) vidējie Cmax un AUCinf rādītāji bija 15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml. Subkutāni ievadīta kanakinumaba absolūtā biopieejamība bija 66%. Iedarbības rādītāji (tādi kā AUC un Cmax) palielinājās

proporcionāli devai devu robežās no 0,30 līdz 10,0 mg/kg, ievadot intravenozā infūzijā, vai no 150 līdz 600 mg, ievadot subkutānā injekcijā. Paredzamie līdzsvara stāvokļa iedarbības rādītāji (Cmin,ss,

Cmax,ss, AUC,ss,8w) pēc subkutānas 150 mg ievadīšanas (vai attiecīgi 2 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām bija nedaudz augstāki ķermeņa masas kategorijā 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml)

salīdzinājumā ar ķermeņa masas kategoriju < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) un > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,3 pēc 6 mēnešu subkutānas 150 mg ievadīšanas ik pēc 8 nedēļām.

Izkliede

Kanakinumabs saistās ar seruma IL-1 bēta. Kanakinumaba izkliedes tilpums (Vss) mainās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 6,2 litri.

Eliminācija

Kanakinumaba šķietamais klīrenss (CL/F) palielinās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 0,17 l/dienā un sJIA pacientam ar ķermeņa masu 33 kg tas ir 0,11 l/dienā. Ņemot vērā atšķirības ķermeņa masā, starp CAPS un sJIA pacientiem netika konstatētas klīniski nozīmīgas farmakokinētisko īpašību atšķirības.

Nekādu norāžu par paātrinātu klīrensu vai no laika atkarīgām kanakinumaba farmakokinētisko īpašību izmaiņām pēc atkārtotas ievadīšanas nebija. Pēc korekcijas pēc ķermeņa masas netika novērotas nekādas ar dzimumu vai vecumu saistītas farmakokinētiskas atšķirības.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Biopieejamība atsevišķi TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem nav noteikta. Šķietamais klīrenss (CL/F) TRAPS, HIDS/MKD un FMF populācijā ar ķermeņa masu 55 kg (0,14 l/d) un CAPS populācijā ar ķermeņa masu 70 kg (0,17 l/d) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums (V/F) bija 4,96 l, ja ķermeņa masa ir 55 kg.

Pēc atkārtotas subkutānas 150 mg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām, minimālā kanakinumaba koncentrācija 16. nedēļā bija 15,4 ± 6,6 g/ml. Aprēķinātais AUCtau līdzsvara koncentrācijas stāvoklī bija 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Biopieejamība sJIA pacientiem nav atsevišķi pētīta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret ķermeņa masas kg (CL/F uz kg) sJIA un CAPS pacientu grupās (0,004 l/dienā uz kg) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums uz kg (V/F uz kg) bija 0,14 l/kg.

Kanakinumaba uzkrāšanas koeficients pēc atkārtotas 4 mg/kg ievadīšanas ik pēc 4 nedēļām bija 1,6 sJIA pacientiem. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 110 dienām. Kopējie paredzamie vidējie

(±SD) Cmin,ss, Cmax,ss un AUC,ss4w radītāji bija attiecīgi 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml un 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss4w 2-3, 4-5, 6-11, un 12-19 gadu vecuma grupā bija attiecīgi 692, 615, 707 un 742 µg*d/ml. Stratificējot pēc ķermeņa masas, zemākas ķermeņa masas kategorijā (≤ 40 kg) tika novērota zemāka

(30-40%) Cmin,ss (11,4 salīdzinājumā ar 19 µg/ml) un AUCss (594 salīdzinājumā ar 880 µg*d/ml) iedarbības mediāna salīdzinājumā ar augstākas ķermeņa masas kategoriju (> 40 kg).

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika gados jauniem sJIA pacientiem vecumā no 16 līdz 20 gadiem bija līdzīga pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Iepriekš noteiktā kanakinumaba iedarbība līdzsvara koncentrācijas stāvoklī, lietojot

4 mg/kg (maksimāli 300 mg) devu, pacientiem virs 20 gadu vecuma bija salīdzināma ar iedarbību sJIA pacientiem, kuri jaunāki par 20 gadiem.

Podagriskā artrīta pacientu grupa

Podagriskā artrīta pacientiem biopieejamība netika atsevišķi noteikta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret kilogramu ķermeņa masas (CL/F uz kg) podagriskā artrīta un CAPS pacientu grupās bija līdzīgs (0,004 l/d/kg). Pēc vienreizējas 150 mg subkutānas devas ievadīšanas tipiskam podagriskā artrīta pacientam (93 kg) vidējā iedarbība (Cmax: 10,8 µg/ml un AUCinf: 495 µg*d/ml) bija zemāka nekā tipiskam CAPS pacientam (70 kg) (15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml). Tas atbilst novērotajam CL/F palielinājumam attiecībā pret ķermeņa masu.

Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,1 pēc subkutānas 150 mg kanakinumaba ievadīšanas ik pēc 12 nedēļām.

Pediatriskā populācija

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija pediatrijas pacientiem vecumā no 4 gadiem un vecākiem tika sasniegta 2-7 dienas (Tmax) pēc vienas subkutānas 150 mg vai 2 mg/kg kanakinumaba ievadīšanas. Terminālais eliminācijas pusperiods variēja no 22,9 līdz 25,7 dienām – farmakokinētiskās īpašības līdzīgas pieaugušajiem novērotajām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika bērniem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem bija līdzīga 4 gadu vecu un vecāku pacientu farmakokinētikai. Noteikts, ka subkutānas uzsūkšanas ātrums samazinājās ar vecumu un bija visātrākais jaunākiem pacientiem. Atbilstoši, Tmax bija īsāks (3,6 dienas) jaunākiem SJIA pacientiem (2-3 gadi) salīdzinājumā ar vecākiem SJIA pacientiem (12-19 gadi; Tmax 6 dienas). Biopieejamība (AUCss) netika ietekmēta.

Papildus farmakokinētiskās analīzes uzrādīja, ka kanakinumaba farmakokinētika 6 CAPS pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem bija līdzīga farmakokinētikai pediatriskiem pacientiem no 2-4 gadu vecumam. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, sagaidāmās iedarbības pēc 2 mg/kg devas bija salīdzināmas starp CAPS pediatriskām vecuma grupām, bet bija par aptuveni 40% mazāka pediatriskiem pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu (piemēram, 10 kg) nekā pieaugušiem pacientiem (150 mg devai). Tas atbilst lielākas iedarbības novērojumiem CAPS pacientu grupām ar lielāku ķermeņa masu.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF pacientiem iedarbības rādītāji (minimālā koncentrācija) pēc subkutānas 2 mg/kg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām bija salīdzināmi vecuma grupās no 2 līdz

< 20 gadiem.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un sJIA pediatrisko pacientu grupās farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Gados vecāki pacienti

Salīdzinot gados vecākus pacientus un pieaugušos pacientus < 65 gadiem un pamatojoties uz klīrensu vai izkliedes tilpumu, netika novērotas farmakokinētisko raksturlielumu izmaiņas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kanakinumaba vai peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par krustenisko reaktivitāti, atkārtotu devu toksicitāti, imūntoksicitāti, reproduktīvo un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanakinumabs saistās pie pērtiķu (C. jacchus) un cilvēka IL-1 bēta ar vienādu afinitāti, tāpēc kanakinumabs pētīts pērtiķiem. Pēc kanakinumaba ievadīšanas pērtiķiem divreiz nedēļā līdz

26 nedēļas ilgi netika novērota nekāda nevēlama iedarbība, arī embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumā grūsnām pērtiķu mātītēm. Koncentrācijas plazmā, kas ir labi panesamas dzīvniekiem, vismaz 42 reizes (Cmax) un 78 reizes (Cavg) pārsniedz koncentrācijas plazmā CAPS pediatrijas pacientiem (ķermeņa masa 10 kg), kuri ārstēti ar klīniskām kanakinumaba devām līdz pat 8 mg/kg subkutāni ik pēc 8 nedēļām. Dzīvniekiem koncentrācija plazmā, kurai bija laba panesamība, vismaz 62 reizes (Cmax) un 104 reizes (Cvid) pārsniedza plazmas koncentrāciju sJIA pediatrijas pacientiem, kuri tika

ārstēti ar līdz 4 mg/kg devām, ievadot subkutānas injekcijas veidā reizi 4 nedēļās. Turklāt šajos pētījumos netika atklātas nekādas antivielas pret kanakinumabu. Netika pierādīta nespecifiska audu krusteniskā reaktivitāte, kad kanakinumabu lietoja normālos cilvēka audos.

Ar kanakinumabu nav veikti formāli kancerogenitātes pētījumi.

Embriofetālās attīstības pētījumā pērtiķiem kanakinumabam netika konstatēta toksiska ietekme mātītei, embriotoksicitāte un teratogenitāte, lietojot organoģenēzes laikā.

Pilnā reproduktīvo un juvenīlo pētījumu komplektā pelēm netika novērota nelabvēlīga peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu iedarbība. Pret-peļu IL-1 bēta neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, ievadot tās grūsnības beigās, dzemdību un barošanas ar krūti laikā (skatīt

4.6. apakšpunktu). Šajos pētījumos izmantotā lielā deva pārsniedza maksimālo efektīvo devu IL-1 bēta supresijas un aktivitātes ziņā.

Imūntoksikoloģijas pētījums pelēm ar peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām parādīja, ka neitralizējošajām IL-1 bēta nav ietekmes uz imunitātes raksturlielumiem un pelēm tās neizraisa imūnās funkcijas traucējumus.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

L-Histidīns

L-Histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc sagatavošanas, no mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jāievada nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

150 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai flakonā (I hidrolītiskās klases stikla) ar aizbāzni (pārklāta hlorbutilgumija) un noņemamu vāciņu (alumīnijs).

Iepakojumi ar 1 flakonu vai vairāku kastīšu iepakojumi ar 4 (4 x 1) flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ilaris 150 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts vienreizējas lietošanas flakonā individuālai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu

Aseptiskos apstākļos katru Ilaris flakona saturu šķīdiniet istabas temperatūrā (parasti no 15°C līdz

25°C), lēnām ievadot 1,0 ml ūdens injekcijām ar 1 ml šļirci un 18 G x 2collu (50 mm) adatu. Lēnām pavirpiniet flakonu aptuveni 45° leņķī apmēram 1 minūti un ļaujiet nostāvēties aptuveni 5 minūtes. Tad lēnām apgrieziet flakonu otrādi un atpakaļ desmit reizes. Ja iespējams, izvairieties pieskarties ar pirkstiem gumijas aizbāznim. Ļaujiet nostāvēties aptuveni 15 minūtes istabas temperatūrā, iegūstot dzidru vai opalescējošu šķīdumu. Nekratīt. Nelietot, ja šķīdumā redzamas daļiņas.

Piesitiet pie flakona sāniem, lai izvadītu aizbāznī atlikušo šķīdumu. Šķīdumā nedrīkst būt redzamas daļiņas, tam jābūt dzidram vai opalescējošam. Šķīdumam jābūt bezkrāsainam vai ar viegli dzeltenbrūnu nokrāsu. Ja šķīdums ir izteikti brūnā krāsā, to nedrīkst lietot. Ja šķīdums netiek ievadīts uzreiz pēc sagatavošanas, tas jāglabā 2°C - 8°C temperatūrā un jāievada 24 stundu laikā.

Norādījumi par lietošanu

Uzmanīgi ievelciet nepieciešamo tilpumu, kas atkarīgs no ievadāmās devas (0,1 ml-1 ml), un injicējiet zemādā ar 27 G x 0,5 collu (13 mm) adatu.

Izlietoto zāļu iznīcināšana

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par izlietoto flakonu, šļirču un adatu iznīcināšanu atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/564/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 23. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ilaris 150 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 150 mg kanakinumaba (Canakinumabum)*.

Pēc sagatavošanas viens ml šķīduma satur 150 mg kanakinumaba.

* cilvēka monoklonāla antiviela, iegūta peles mielomas Sp2/0 šūnās ar rekombinanto DNS tehnoloģiju

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai. Pulveris ir balts.

Šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Periodiska drudža sindromi

Ilaris paredzēts šādu autoiekaisuma izraisītu periodiska drudža sindromu ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma:

ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi

Ilaris paredzēts ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) ārstēšanai, ieskaitot:

-Muckle-Wells sindromu (MWS),

-jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības (neonatal-onset multisystem inflammatory disease; NOMID) / hronisko zīdaiņu neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome; CINCA),

-ģimenes aukstuma autoiekaisuma sindroma (familial cold autoinflammatory syndrome; FCAS) / ģimenes aukstuma nātrenes (familial cold urticaria; FCU) smagas formas, kas izpaužas ar pazīmēm un simptomiem, kas pārsniedz aukstuma izraisītus nātrenes veida ādas izsitumus;

ar audzēju nekrozes faktora receptoriem saistīts periodisks sindroms (Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris paredzēts ar audzēju nekrozes faktora (tumour necrosis factor, TNF) receptoriem saistīta periodiska sindroma (TRAPS) ārstēšanai;

hiperimunoglobulīna D sindroms (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīts (MKD)

Ilaris paredzēts hiperimunoglobulīna D sindroma (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīta (MKD) ārstēšanai;

ģimenes Vidusjūras drudzis (familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris paredzēts ģimenes Vidusjūras drudža (FMF) ārstēšanai. Ilaris, ja piemērots, var lietot kombinācijā ar kolhicīnu.

Ilaris paredzēts arī, lai ārstētu:

Stilla slimību

Ilaris paredzēts aktīvas Stilla slimības, tostarp Stilla slimības, kas sākusies pieaugušajam (adult onset Still’s disease; AOSD), un sistēmiska juvenīla idiopātiska artrīta (sJIA) ārstēšanai pacientiem no

2 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un sistēmiski lietotiem kortikosteroīdiem. Ilaris var lietot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar metotreksātu;

podagrisku artrītu

Ilaris paredzēts simptomātiskai pieaugušu pacientu ārstēšanai ar biežām podagriskā artrīta lēkmēm (vismaz 3 lēkmes iepriekšējo 12 mēnešu laikā), kuriem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un kolhicīns ir kontrindicēti, nav panesami vai nenodrošina atbilstošu atbildes reakciju, un kuriem nav piemērojami atkārtoti terapijas kursi ar kortikosteroīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstējot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimību, ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstam- speciālistam ar pieredzi attiecīgās slimības diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Lai ārstētu podagrisko artrītu, ārstam jābūt pieredzei bioloģisko zāļu lietošanā, un Ilaris injekcija jāveic veselības aprūpes speciālistam.

Pēc atbilstošas apmācības par pareizu injicēšanas tehniku pacienti vai viņu aprūpētāji var injicēt Ilaris, ja viņu ārsts nosaka, ka tas ir nepieciešams, un veic attiecīgo medicīnisko uzraudzību (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Devas

CAPS: pieaugušie, pusaudži un bērni no 2 gadu vecuma

Ieteicamā Ilaris sākuma deva CAPS pacientiem ir: pieaugušie, pusaudži un bērni ≥ 4 gadus veci:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg,

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 15 kg un ≤ 40 kg,

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un < 15 kg. bērni no 2 līdz < 4 gadu vecuma:

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg.

To ievada ik pēc astoņām nedēļām kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar sākuma devu 150 mg vai 2 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas uzsākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes

reakcija (niezes un citu iekaisuma ģeneralizēto simptomu izzušana). Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāturpina intensificētā lietošanas shēma pa 300 mg vai 4 mg/kg ik pēc

8 nedēļām. Ja 7 dienas pēc devas palielināšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt trešo Ilaris 300 mg vai 4 mg/kg devu. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 600 mg vai

8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Pacientiem ar sākuma devu 4 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 4 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas sākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Klīniskā pieredze par lietošanu biežāk kā pēc 4 nedēļām vai devās lielākās par 600 mg vai 8 mg/kg ir ierobežota.

CAPS pieaugušajiem un bērniem 4 gadus

CAPS bērni 2-< 4 gadus veciem vai bērniem

4 gadus veciem 7,5 kg un < 15 kg

veciem 15 kg

 

150 mg vai 2 mg/kg

4 mg/kg

 

Apmierinoša klīniskā

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

atbildes reakcija pēc

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva

 

 

 

Var apsvērt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

Var apsvērt

 

4 mg/kg ik pēc

 

 

 

iespēju ievadīt

 

150 mg vai

 

iespēju ievadīt

 

8 nedēļām

 

 

 

papildus

 

2 mg/kg ik pēc

 

papildus 150 mg

 

 

 

 

 

 

4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

vai 2 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 7 dienām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 mg/kg ik pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt iespēju

 

 

 

 

 

 

 

 

300 mg vai 4 mg/kg ik

 

 

ievadīt papildus 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 8 nedēļām

 

 

vai 4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija pēc

7 dienām, uzturošā deva:

600 mg vai 8 mg/kg ik pēc

8 nedēļām

TRAPS, HIDS/MKD un FMF: pieaugušie, pusaudži un bērni vecumā no2 gadiem un vecāki

Ieteicamā Ilaris sākuma deva TRAPS, HIDS/MK un FMF pacientiem ir:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg;

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg.

To lieto ik pēc četrām nedēļām kā vienreizēju devu subkutānas injekcijas veidā.

Ja 7 dienu laikā pēc terapijas uzsākšanas nav sasniegta vēlamā klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt otru Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu. Ja pēc tās tiek sasniegta pilna atbildes reakcija, jāturpina dozēšanas shēma ar palielinātu - 300 mg (vai 4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu ik pēc 4 nedēļām.

Ārstēšanas turpināšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav klīniskas uzlabošanās, atkārtoti jāizvērtē ārstējošajam ārstam.

TRAPS, HIDS/MKD and FMF pacientiem

TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem ar

 

ar ķermeņa masu > 40 kg

ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg

 

150 mg

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apmierinoša klīniskā

 

Apmierinoša

 

klīniskā

 

 

 

 

atbildes reakcija pēc

 

atbildes reakcija pēc

 

7 dienām?

 

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt

 

 

Uzturošā deva

 

 

 

Var apsvērt

 

150 mg ik pēc

 

 

iespēju ievadīt

 

 

2 mg/kg ik pēc

 

 

 

iespēju ievadīt

 

4 nedēļām

 

 

papildus 150 mg

 

 

4 nedēļām

 

 

 

papildus 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

300 mg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

4 mg/kg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Ieteicamā Ilaris deva Stilla slimības (AOSD un sJIA) pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg ir 4 mg/kg (maksimālā deva līdz 300 mg), ievadot reizi četrās nedēļās subkutānas injekcijas veidā. Ārstējošam ārstam no jauna jāpārskata ilgstoša ārstēšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav novērota klīniska uzlabošanās.

Podagrisks artrīts

Jāievieš vai jāoptimizē hiperurikēmijas uzraudzība ar atbilstošu urātu mazinošu terapiju (UMT). Ilaris jālieto kā terapija pēc vajadzības, lai ārstētu podagriska artrīta lēkmes.

Pieaugušiem podagriskā artrīta pacientiem ieteicamā Ilaris deva ir 150 mg, ko ievada kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā lēkmes laikā. Lai sasniegtu maksimālo efektu, Ilaris jāievada pēc iespējas ātrāk pēc podagriska artrīta lēkmes sākuma.

Pacientus, kuriem netiek sasniegta atbildes reakcija, nedrīkst atkārtoti ārstēt ar Ilaris. Pacientiem, kuriem tiek sasniegta atbildes reakcija vai kuriem ir nepieciešama atkārtota ārstēšana, jāievēro vismaz

12 nedēļu intervāls, pirms drīkst ievadīt nākamo Ilaris devu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

CAPS,TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

sJIA

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot sJIA pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Podagriskais artrīts

Ilaris nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā podagriska artrīta gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Ilaris nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr klīniskā pieredze šīs grupas pacientiem ir ierobežota.

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

Injekcijai piemērotas šādas vietas: augšstilbs, vēders, augšdelms vai gurns. Katrai injekcijai ieteicams izvēlieties citu injekcijas vietu, lai izvairītos no sāpīguma. Jāizvairās no ādas rajoniem ar bojājumiem, nobrāzumiem vai izsitumiem. Jāizvairās no injekcijas rētaudos, jo tas var samazināt Ilaris iedarbību.

Katrs Ilaris flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai vienam pacientam, vienas reizes devai.

Norādījumus par lietošanu un šķīduma sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Ilaris lietošana ir saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Tāpēc pacienti rūpīgi jākontrolē, vai ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās neattīstās infekcijas pazīmes vai simptomi. Ārstam jāievēro piesardzība, ievadot Ilaris pacientiem ar infekciju, recidivējošām infekcijām anamnēzē vai blakusslimību, kas var predisponēt tos infekcijām.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimības (AOSD un sJIA) ārstēšana

Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst sākt vai turpināt pacientiem ar aktīvu infekciju, kuras gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Podagriska artrīta ārstēšana

Ilaris nedrīkst ievadīt pacientiem ar aktīvu infekciju.

Ilaris lietošana vienlaikus ar audzēja nekrozes faktora (tumour necrosis factor; TNF) inhibitoriem nav ieteicama palielinātā smagu infekciju riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ilaris lietošanas laikā tika ziņots par atsevišķiem neparastu vai oportūnistisku infekciju (tajā skaitā, aspergilozes, atipisku mikobaktēriju infekciju, herpes zoster) gadījumiem. Nevar izslēgt cēloņsakarību starp Ilaris un šiem gadījumiem.

Aptuveni 12% CAPS pacientu, kuriem klīniskajos pētījumos tika veikts PPD (purified protein derivative; attīrīta olbaltumu atvasinājuma) ādas tests, novērošanas pārbaudē bija pozitīvs testa rezultāts ārstēšanas laikā ar Ilaris bez klīniskām latentas vai aktīvas tuberkulozes infekcijas pazīmēm.

Nav zināms, vai interleikīna-1 (IL-1) inhibitoru, tādu kā Ilaris, lietošana palielina tuberkulozes reaktivācijas risku. Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic gan aktīvās, gan latentās tuberkulozes infekcijas pārbaudes. Šajās pārbaudēs, it īpaši pieaugušiem pacientiem, jāietver detalizēta anamnēze. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši izmeklējumi [piemēram, tuberkulīna ādas tests, interferona gamma atbrīvošanas tests (interferon gamma release assay) un krūškurvja rentgenogramma] (jāņem vērā vietēji ieteikumi). Ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās pacienti rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās tuberkulozes infekcijas pazīmes vai simptomi. Visi pacienti jāinformē, ka Ilaris terapijas laikā, parādoties par tuberkulozi liecinošām pazīmēm vai simptomiem (piemēram, nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra), jāmeklē medicīniska palīdzība. Ja PPD testa rezultāti kļūst no negatīviem par pozitīviem, īpaši pacientiem ar lielu risku, jāapsver cita tuberkulozes infekcijas skrīninga paņēmiena izmantošana.

Neitropēnija un leikopēnija

Lietojot zāles, kas inhibē IL-1, tai skaitā Ilaris, tika novērota neitropēnija un leikopēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANS] < 1,5 x 109/l). Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju vai leikopēniju. Leikocītu, tai skaitā neitrofilo leikocītu, skaitu ieteicams noteikt pirms ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas un atkārtoti pēc 1 līdz 2 mēnešiem. Ilgstošas vai atkārtotas ārstēšanas gadījumā, leikocītu skaitu ieteicams noteikt periodiski ārstēšanas laikā. Ja pacientam attīstās neitropēnija vai leikopēnija, rūpīgi jākontrolē leikocītu skaits un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Tika ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem pacientiem ārstētiem ar Ilaris. Nav zināms ļaundabīgu jaunveidojumu risks, izmantojot anti-interleikīna (IL)-1 terapiju.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar Ilaris terapiju. Lielākajā daļā gadījumu reakcijas bija vieglas formas. Ilaris klīniskās izstrādes laikā vairāk nekā 2 600 pacientiem nav ziņots par anafilaktoīdām vai anafilaktiskām reakcijām. Tomēr nevar izslēgt smagas formas paaugstinātas jutības reakciju risku, kas injicējamo olbaltumvielu lietošanas gadījumā nav retums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu funkcija

Klīniskajos pētījumos ziņots par pārejošiem un asimptomātiskiem seruma transamināžu vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinācijas

Nav pieejami dati par sekundāru infekciju pārnešanas risku ar dzīvām (novājinātām) vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tādēļ dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Ilaris pieaugušajiem un bērniem ir ieteicams saņemt visu atbilstošo vakcināciju, ieskaitot pneimokoku vakcīnu un inaktivēto pretgripas vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

NLRP3 gēna mutācijas CAPS pacientiem

Klīniskā pieredze CAPS pacientiem bez apstiprinātas NLRP3 gēna mutācijas ir neliela.

Makrofāgu aktivācijas sindroms pacientiem ar Stilla slimību

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir zināms, dzīvībai bīstams stāvoklis, kas var attīstīties pacientiem ar reimatiskiem stāvokļiem, it īpaši Stilla slimību. Ja attīstās MAS, vai pastāv aizdomas par tā rašanos, pēc iespējas ātrāk jāveic izmeklēšana un jāuzsāk ārstēšana. Ārstiem jāpievērš uzmanība infekciju simptomiem vai Stilla slimības pasliktināšanās gadījumiem, jo tie ir zināmi MAS ierosinātāji. Pamatojoties uz pieredzi no klīniskajiem pētījumiem, Ilaris nepalielina MAS sastopamības biežumu sJIA pacientiem, tomēr konkrētus secinājumus izdarīt nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ilaris un citu zāļu mijiedarbība formālos pētījumos nav pētīta.

Citu IL-1 blokatoru lietošana kombinācijā ar TNF inhibitoriem bijusi saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Ilaris nav ieteicams lietot kopā ar TNF inhibitoriem, jo tas var palielināt smagu infekciju risku.

Citokīni, kas veicina hronisku iekaisumu, piemēram, interleikīns-1 bēta (IL-1 bēta), var nomākt aknu CYP450 enzīmu ekspresiju. Tādējādi CYP450 ekspresiju var atjaunot spēcīgu citokīnu inhibitoru, piemēram, kanakinumaba, terapijas sākšana. Tas ir klīniski nozīmīgi CYP450 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, kad deva tiek pielāgota individuāli. Uzsākot kanakinumaba lietošanu pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar šīs grupas zālēm, jāveic terapeitiskās atbildes reakcijas un aktīvās vielas koncentrācijas kontrole un, ja nepieciešams, individuāla zāļu devas korekcija.

Nav pieejami dati ne par dzīvo vakcīnu ietekmi, ne par sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tāpēc dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku. Ja dzīvās vakcīnas nepieciešams lietot pēc ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas, ieteicams nogaidīt vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Ilaris injekcijas veikšanas un vakcināciju veikt pirms nākamās devas ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījuma rezultāti ar veselām pieaugušām pētāmām personām uzrādīja, ka viena Ilaris 300 mg deva neietekmē antivielu atbildes reakcijas indukciju un saglabāšanos pēc vakcinācijas pret gripu vai glikolizētu olbaltumvielu bāzētas meningokoku vakcīnas.

56 nedēļu atklāta pētījuma ar 4 gadus veciem un jaunākiem CAPS pacientiem rezultāti uzrādīja, ka visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas, izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ārstēšanās laikā ar Ilaris un līdz 3 mēnešiem pēc pēdējās devas saņemšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par kanakinumaba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risks auglim/mātei nav zināms. Grūtnieces vai sievietes, kuras vēlas grūtniecību, drīkst ārstēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka kanakinumabs šķērso placentāro barjeru un ir konstatējams auglī. Nav pieejami dati par cilvēkiem, bet tā kā kanakinumabs pieder G klases imūnglobulīniem (IgG1), ir sagaidāma placentārās barjeras šķērsošana. Klīniskā ietekme nav zināma. Tomēr dzīvu vakcīnu lietošana jaundzimušiem, kuri in utero ir bijuši pakļauti kanakinumaba ietekmei, nav ieteicama

16 nedēļas pēc pēdējās Ilaris devas mātei pirms bērna dzimšanas. Sievietes, kuras grūtniecības laikā lietojušas kanakinumabu, jāinstruē, ka bērna aprūpes speciālists ir jāinformē pirms jebkuras vakcinācijas, kura ir paredzēta jaundzimušajam.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kanakinumabs izdalās mātes pienā. Tāpēc lēmums par to, vai barot bērnu ar krūti Ilaris terapijas laikā, jāpieņem tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz zīdāmo mazuļu attīstību un ka antivielas tika tiem pārnestas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Formāli pētījumi par iespējamo Ilaris ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav veikti.

Kanakinumabam nebija nekādas ietekmes uz tēviņu auglības raksturlielumiem pērtiķiem (C. jacchus). Peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz peļu tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ilaris maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Ilaris var būt par iemeslu reibonim/vertigo vai astēnijai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Ilaris attīstās iepriekš minētie simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jānogaida, līdz šie simptomi pilnībā izzūd.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vairāk nekā 2 600 pacienti, tai skaitā 480 bērni (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), ir ārstēti ar Ilaris intervences pētījumos pacientiem ar CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA, podagrisku artrītu vai ar citām IL-1 bēta meditētām slimībām un veseliem brīvprātīgajiem. Ir ziņots arī par nopietnām infekcijām. Visbiežākās blakusparādības bija infekcijas, galvenokārt augšējos elpceļos. Ilgstošākai ārstēšanai nebija ietekmes uz blakusparādību veidu un biežumu.

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par oportūnistiskām infekcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CAPS

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 211 pieaugušie un pediatriskie CAPS pacienti (ieskaitot FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts pivotālā III fāzes pētījumā, ko veidoja 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un 16 nedēļu atklātais Ilaris lietošanas periods (III daļa). Visi pacienti tika ārstēti ar Ilaris 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≥ 15 kg un ≤ 40 kg.

TRAPS,HIDS/MKD, FMF

Vienā pivotālā III fāzes pētījumā kopumā Ilaris saņēma 169 pieaugušie un pediatriskie pacienti (vecumā no 2 gadiem un vairāk) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts šajā pētījumā, ko veidoja 12 nedēļu skrīninga periods (I daļa) un 16 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas periods (II daļa). Pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris, saņēma 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≤ 40 kg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Stilla slimība

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 324 sJIA pacienti vecumā no 2 līdz

<20 gadiem, ieskaitot 293 pacientus vecumā no 2 līdz < 16 gadiem, 21 pacientu vecumā no 16 līdz

<18 gadiem un 10 pacientus vecumā no 18 līdz < 20 gadiem. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts divos pivotālos III fāzes pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Podagrisks artrīts

Randomizētos, dubultmaskētos un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuri ilga līdz pat

24 nedēļām, vairāk nekā 700 pacientu ar podagrisku artrītu tika ārstēti ar Ilaris devām no 10 mg līdz 300 mg. II un III fāzes pētījumos vairāk nekā 250 pacientu tika ārstēti ar ieteicamo devu 150 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Visās orgānu sistēmu klasēs nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Uzskaitītajām blakusparādībām rašanās biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti

(< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA un podagriskā artrīta nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

MedDRA

Visas indikācijas:

orgānu sistēmu

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, podagrisks artrīts

klasifikācija

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Elpceļu infekcija (tostarp pneimonija, bronhīts, gripa, vīrusu infekcija, sinusīts,

 

rinīts, faringīts, tonsillīts, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija)

 

Auss infekcija

 

Celulīts

 

Gastroenterīts

 

Urīnceļu infekcija

Bieži

Vulvovagināla kandidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis/vertigo

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā 1

Retāk

Gastroezofageālā refluksa slimība 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija 1

Bieži

Sāpes skeleta muskulatūrā 1

 

Sāpes mugurā 2

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums/astēnija 2

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Samazināts nieru kreatinīna klīrenss 1,3

 

Proteīnūrija 1,4

 

Leikopēnija 1,5

Bieži

Neitropēnija 5

Retāk

Samazināts trombocītu skaits 5

1 SJIA

2 podagrisks artrīts

3 pamatojas uz aprēķinātu kreatinīna klīrensu; vairākumam bija pārejošs

4 Vairākumam novēroja olbaltumvielu paliekas, kam bija pārejošs raksturs, līdz 1+ olbaltumvielas urīnā ar teststrēmeli 5 Skatīt turpmāko informāciju zemāk

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem (n=31) Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ilgtermiņa dati un izmaiņas laboratorisko testu rezultātos CAPS pacientiem

Ilaris klīnisko pētījumu laikā CAPS pacientiem hemoglobīna vidējās vērtības paaugstinājās, un leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits – samazinājās.

CAPS pacientiem reti tika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ar Ilaris ārstētiem CAPS pacientiem tika novērota asimptomātiska un neliela seruma bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bez vienlaicīgas transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ilgtermiņa, atklātā pētījumā ar devu palielināšanu 600 mg vai 8 mg/kg devu grupā biežāk tika ziņots par infekciju (gastroenterīts, elpceļu infekcijas, augšējo elpceļu infekcija), vemšanu un reiboni nekā citās devu grupās.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem Neitrofilie leikocīti

Kaut arī neitrofilo leikocītu skaita ≥ 2. pakāpes samazināšanās bija 6,5% pacientu (bieži) un

1. pakāpes samazināšanās – 9,5% pacientu, tās pārsvarā bija pārejošas un ar neitropēniju saistīta infekcija kā nevēlama blakusparādība netika identificēta.

Trombocīti

Kaut arī trombocītu skaita samazināšanās (≥ 2. pakāpe) bija 6,5% pacientu, asiņošana kā nevēlama blakusparādība netika identificēta. Viegla un pārejoša 1. pakāpes trombocītu skaita samazināšanās bez jebkādām ar asiņošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām bija 15,9% pacientu.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos sJIA pacientiem Hematoloģija

Kopumā sJIA programmā par pārejošu leikocītu (white blood cell – WBC) skaita samazināšanos

≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) ziņots 33 pacientiem (16,5%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos zem

1 x 109/l ziņots 12 pacientiem (6,0%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu trombocītu skaita samazināšanos (<LLN) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

ALAT/ASAT

Kopumā sJIA programmā par ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 x augšējā normas robeža (ANR) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos podagriska artrīta pacientiem Hematoloģija

Ziņots par samazinātu leikocītu skaitu (LS) ≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) 6,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Ilaris, salīdzinot ar 1,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar triamcinolona acetonīdu. Salīdzinājuma pētījumos 2% pacientu tika ziņots par absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos mazāk par 1 x 109/l. Atsevišķos gadījumos novēroja ANS

< 0,5 x 109/l (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar podagrisku artrītu, kurus ārstēja ar Ilaris, vieglas (< LLN un > 75 x 109/l) un pārejošas trombocītu skaita samazināšanās sastopamība bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar salīdzinājuma zālēm (7,7%).

Urīnskābe

Podagriskā artrīta salīdzinājuma pētījumos pēc ārstēšanas ar Ilaris novēroja pārejošu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (0,7 mg/dl pēc 12 nedēļām un 0,5 mg/dl pēc 24 nedēļām). Citā pētījumā pacientiem, kuri uzsāka UMT, nenovēroja urīnskābes līmeņa paaugstināšanos. Klīniskajos pētījumos pacientu grupās ar podagru nesaistītu artrītu netika novērots paaugstināts urīnskābes līmenis (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ALAT/ASAT

Pētījuma beigās ar Ilaris ārstētu pacientu grupā, salīdzinot ar triamcinolona acetonīdu ārstētu pacientu grupu(-ām), tika novērota alanīna transamināzes (ALAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (attiecīgi 3,0 U/l un 2,0 U/l) un aspartāta transamināzes (ASAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (2,7 U/l un 2,0 U/l), salīdzinot ar sākumstāvokli. Tomēr klīniski nozīmīgu izmaiņu sastopamība (≥ 3 x virs augšējās normas robežas [ANR]) bija lielāka pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu (2,5% gan ALAT, gan ASAT), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar

Ilaris (1,6% ALAT un 0,8% ASAT).

Triglicerīdi

Aktīvi kontrolētos podagriskā artrīta klīniskajos pētījumos pacientiem, kurus ārstēja ar Ilaris, triglicerīdu līmenis paaugstinājās vidēji par 33,5 mg/dl, salīdzinot ar nelielu samazināšanos par -3,1 mg/dl pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu. Pacientu, kuru triglicerīdu

līmenis paaugstinājās > 5 x virs augšējās normas robežas (ANR) sastopamība bija 2,4% Ilaris grupā un 0,7% triamcinolona acetonīda grupā. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Ilgtermiņa dati no novērošanas pētījuma

Ilgtermiņa reģistra pētījumā (vidējais Ilaris iedarbības ilgums 3,8 gadi) ikdienas klīniskajā praksē ar Ilaris kopā ārstēti 243 CAPS pacienti (85 pediatriskie pacienti vecumā no ≥ 2 līdz ≤ 17 gadiem un 158 pieaugušie pacienti vecumā ≥ 18 gadiem). Ilaris drošuma profils, ko novēroja šajā grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas, bija atbilstošs novērotajam CAPS pacientiem intervences pētījumos.

Pediatriskā populācija

Intervences pētījumos 80 pediatrijas CAPS pacienti (2-17 gadus veci) saņēma kanakinumabu.

Kopumā Ilaris drošuma un panesamības profils, tai skaitā kopējā infekcijas gadījumu sastopamība un smaguma pakāpe, pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas (sastāv no pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, N=211). Visbiežāk ziņotie infekcijas gadījumi bija augšējo elpceļu infekcijas.

Papildus 6 pediatrijas pacienti vecumā līdz 2 gadiem tika vērtēti mazā atklātā klīniskajā pētījumā. Ilaris drošuma panesamības profils bija līdzīgs kā 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

16 nedēļu pētījumā 102 pacienti (vecumā no 2-17 gadiem) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF saņēma kanakinumabu. Kopumā pediatriskiem pacientiem, salīdzinot ar kopējo populāciju, nebija klīniski nozīmīgas kanakinumaba drošuma un panesamības profila atšķirības.

Gados vecāki pacienti

Būtiskas atšķirības drošuma profilā pacientiem ≥ 65 gadiem nav novērotas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Agrīnos klīniskajos pētījumos, kuros pacienti un veseli brīvprātīgie intravenozi vai subkutāni saņēma devas līdz 10 mg/kg, neradās akūtas toksicitātes pazīmes.

Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro, vai neattīstās nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi un nekavējoties jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC08

Darbības mehānisms

Kanakinumabs ir cilvēka monoklonāla anti-cilvēka interleikīna-1 bēta (IL-1 bēta) IgG1/κ izotipa antiviela. Kanakinumabs ar lielu afinitāti specifiski saistās ar cilvēka IL-1 bēta un neitralizē cilvēka IL-1 bēta bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar IL-1 receptoriem un tādējādi kavējot IL- 1 bēta inducēto gēna aktivāciju un iekaisuma mediatoru izstrādi.

Farmakodinamiskā iedarbība

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Klīniskajos pētījumos CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem, kuriem ir nekontrolēta IL-

1 bēta pārprodukcija, novērota strauja un ilgstoša atbildes reakcija uz ārstēšanu ar kanakinumabu, t. i., tādi laboratoriskie rādītāji kā C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un seruma amiloīda A (SAA) līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits, un leikocitoze strauji normalizējās.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Stilla slimība, kas radusies pieaugušajam, un sistēmiskais juvenīlais idiopātiskais artrīts ir smagas autoiekaisuma slimības, ko izraisa iedzimtā imunitāte, veidojoties iekaisumu izraisošajiem citokīniem, galvenokārt IL-1-bēta.

AOSD un sJIA raksturīgākās īpašības sevī ietver drudzi, izsitumus, hepatosplenomegāliju, limfadenopātiju, poliserozītu un artrītu. Ārstēšana ar kanakinumabu izraisīja ātru un ilgstošu gan sJIA izraisīto locītavu simptomu, gan sistēmisko simptomu samazināšanos, lielākajai daļai pacientu ievērojami samazinot iekaisušo locītavu skaitu, paātrinot drudža novēršanu un akūtās fāzes reaģentu samazināšanos (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”).

Podagrisks artrīts

Podagriskā artrīta lēkmes izraisa urīnskābes sāļu (urīnskābes nātrija monohidrāta) kristālu izgulsnēšanās locītavās un tām pieguļošajos audos, kas caur „NALP3 inflammasome” kompleksu stimulē rezidentos makrofāgus izdalīt IL-1 bēta. Makrofāgu aktivācijas un vienlaicīgas IL-1 bēta pārprodukcijas rezultātā attīstās akūta, sāpīga iekaisuma atbildes reakcija. Citi iedzimtās imūnas sistēmas aktivatori, tādi kā endogēnie zvanveida receptoru agonisti, var veicināt IL-1 gēna transkripcijas aktivāciju, izraisot podagriskā artrīta lēkmi. Pēc ārstēšanas ar kanakinumabu skartajās locītavās strauji samazinās iekaisuma marķieru CRP vai SAA daudzums, un akūta iekaisuma pazīmes (piemēram, sāpes, pietūkums, apsārtums).

Klīniskā efektivitāte un drošums

CAPS

Ilaris lietošanas efektivitāte un drošums pierādīts pacientiem ar dažādu slimības smaguma pakāpi un atšķirīgiem CAPS fenotipiem (arī FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Pivotālajā pētījumā tika iekļauti vienīgi pacienti ar apstiprinātu NLRP3 mutāciju.

I/II fāzes pētījumā ārstēšanai ar Ilaris bija ātra iedarbība, simptomiem izzūdot vai klīniski nozīmīgi samazinoties dienas laikā pēc devas ievadīšanas. Laboratoriskie raksturlielumi, piemēram, augstais CRO un SAA līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits strauji normalizējās dienas laikā pēc Ilaris injekcijas.

Galveno pētījumu veidoja 48 nedēļu trīsdaļīgs daudzcentru pētījums, t. i., 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un pēc tam 16 nedēļu atklātais periods (III daļa). Pētījuma mērķis bija novērtēt Ilaris (150 mg vai 2 mg/kg ik pēc 8 nedēļām) lietošanas efektivitāti, drošumu un panesamību pacientiem ar

CAPS.

I daļa: pilnīga klīniska un bioloģisko marķieru atbildes reakcija uz Ilaris (noteikta kā ārsta vispārējā novērtējuma par ietekmi uz autoiekaisumu un ādas slimību apvienojums ≤ minimālo un CRO vai SAA raksturlielumi < 10 mg/litrā) tika konstatēta 97% pacientu un radās 7 dienu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Ārsta klīniskajā vērtējumā novēroja nozīmīgu uzlabošanos autoiekaisuma slimības aktivitātes: vispārējā slimības aktivitāte ādas slimības (nātrenes veida ādas izsitumu) vērtējumā, artralģijas, mialģijas, galvassāpju/migrēnas, konjunktivīta, noguruma/savārguma novērtējumā, citu saistīto simptomu novērtējumā un pacienta veiktajā simptomu novērtējumā.

II daļa: galvenā pētījuma lietošanas pārtraukšanas periodā primārais mērķa kritērijs bija definēts kā pacientu daļa ar slimības recidīvu/paasinājumu: nevienam (0%) pacientam, kurš bija randomizēts lietot Ilaris, nebija paasinājuma, salīdzinot ar 81% pacientu, kuri bija randomizēti lietot placebo.

III daļa: pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo II daļā un kuriem bija paasinājums, pēc iekļaušanas atklātajā Ilaris pagarinājumā, atjaunojās un saglabājās klīniska un seroloģiska atbildes reakcija.

2. tabula. Efektivitātes apkopojums tabulas veidā pivotālā III fāzes pētījumā, placebo kontrolētajā lietošanas pārtraukšanas periodā (II daļā)

Galvenais III fāzes pētījums, placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-vērtība

 

n(%)

n(%)

 

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums)

 

 

 

Pacientu daļa ar slimības paasinājumu II daļā

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

Iekaisuma marķieri*

 

 

 

C reaktīvais olbaltums, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Seruma A amiloīds, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidējās (mediānās) izmaiņas salīdzinājumā ar II daļas sākumu

Veikti divi atklāti, nekontrolēti, ilgtermiņa III fāzes pētījumi. Viens pētījums bija par kanakinumaba drošumu, panesamību un efektivitāti pacientiem ar CAPS. Kopējais ārstēšanas ilgums svārstījās no 6 mēnešiem līdz 2 gadiem. Otrs bija atklāts kanakinumaba pētījums ar mērķi novērtēt efektivitāti un

drošumu japāņu CAPS pacientiem 24 nedēļu garumā, ar pagarinājuma fāzi līdz 48 nedēļām. Primārais mērķis bija noteikt pacientu īpatsvaru, kuriem nebija recidīvu 24. nedēļā, ieskaitot tos pacientus, kuru deva tika palielināta.

Apkopota šo divu pētījumu efektivitātes datu analīze liecināja, ka 65,5% pacientu, kuri nebija pirms tam ārstēti ar kanakinumabu, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot 150 mg vai 2 mg/kg, un 85,2% pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot dažādas devas. 43,8% pacientu no tiem, kuri lietoja 600 mg vai 8 mg/kg (vai pat lielākas devas), sasniedza pilnīgu atbildes reakciju. Mazāk pacientu vecuma grupā no 2 līdz < 4 gadiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (57,1%) nekā vecāki pediatrijas un pieaugušie pacienti. 89,3% pacientu no tiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, saglabājās atbildes reakcija bez recidīviem.

Pamatojoties uz pieredzi ar atsevišķiem pacientiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pēc devas palielināšanas līdz 600 mg (8 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām, var secināt, ka augstāka deva var dot ieguvumu pacientiem, kuri nevar sasniegt pilnīgu atbildes reakciju vai nevar saglabāt pilnīgu atbildes reakciju, lietojot ieteicamo devu (150 mg vai 2 mg/kg pacientiem ≥ 15 kg un ≤ 40 kg). Palielināta deva biežāk tika lietota pacientiem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem un pacientiem ar NOMID/CINCA simptomiem salīdzinājumā ar FCAS vai MWS.

Tika veikts 6 gadus ilgs novērošanas reģistra pētījums, lai iegūtu datus par Ilaris terapijas ilgtermiņa drošumu un efektivitāti, to lietojot pediatriskiem un pieaugušiem CAPS pacientiem ikdienas klīniskajā praksē. Pētījumā iekļāva 243 CAPS pacientus (ieskaitot 85 pacientus, kuri bija jaunāki par 18 gadiem). Slimības aktivitāte bija novērtēta kā neaktīva vai viegla/vidēja 90 % pacientu visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas; un visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas seroloģisko iekaisuma marķieru (CRP un SAA) mediānas bija normas robežās (< 10 mg/litrā). Kaut arī aptuveni 22 % pacientu bija nepieciešama Ilaris devas palielināšana, tikai procentuāli neliels daudzums (1,2 %) pacientu pārtrauca lietot Ilaris terapeitiskā efekta trūkuma dēļ.

Pediatriskā populācija

CAPS intervences pētījumos ar Ilaris kopumā piedalījās 80 pediatrijas pacienti vecumā no 2 līdz

17 gadiem (aptuveni puse no viņiem tika ārstēta, devu rēķinot pēc mg/kg). Kopumā Ilaris efektivitātes, drošuma un panesamības profils pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas. Vairākumam pediatrijas pacientu novēroja klīnisko simptomu un objektīvu iekaisuma marķieru (piemēra, SAA un CRP) radītāju uzlabošanos.

Tika veikts 56 nedēļu atklāts pētījums pediatrijas pacientiem ar CAPS, vecumā līdz ≤ 4 gadiem, lai novērtētu Ilaris efektivitāti, drošumu un panesamību. Septiņpadsmit pacienti (tajā skaitā 6 pacienti, vecumā līdz 2 gadiem) tika vērtēti, izmantojot sākuma devu, kas atkarīga no ķermeņa masas 2-

8 mg/kg. Pētījumā tika vērtēts arī kanakinumaba efekts uz antivielām, kas izveidojās pēc bērniem paredzētām standarta terapijai atbilstošām vakcīnām. Netika novērotas drošuma vai efektivitātes atšķirības pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem salīdzinājumā ar pacientiem vecumā no

2 gadiem un vecākiem. Visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, bērniem paredzētas standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas (n=7) izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte TRAPS, HIDS/MKD un FMF ārstēšanai bija pierādīti atsevišķā pivotālā, III fāzes, 4 daļu pētījumā (N2301), kas sastāvēja no trīs atsevišķām slimību grupām.

-I daļa: katras slimības grupas pacienti vecumā no 2 gadiem un vecāki uzsāka 12 nedēļu skrīninga periodu, kura laikā izvērtēja, vai nav sācies slimības paasinājums.

-II daļa: pacientus ar slimības paasinājumu randomizēja 16 nedēļu dubultmaskētam, placebo kontrolētam ārstēšanas periodam, kura laikā viņi saņēma vai nu Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) subkutāni (s.c.) vai placebo ik pēc 4 nedēļām. Pacientiem vecumā

> 28 dienām, bet < 2 gadiem bija atļauts uzsākt pētījumu uzreiz II daļas atklātajā grupā kā nerandomizētiem pacientiem (un viņus izslēdza no primārās efektivitātes analīzes).

-III daļa: pacienti, kuri pabeidza 16 nedēļu ārstēšanu un bija klasificēti kā tie, kuriem ir atbildes reakcija, bija atkārtoti randomizēti 24 nedēļu dubultmaskētam zāļu atcelšanas periodam, kura laikā viņi saņēma Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) s.c. vai placebo ik pēc 8 nedēļām.

-IV daļa: visi III daļas pacienti, kuri saņēma Ilaris bija piemēroti iekļaušanai 72 nedēļu atklātā ārstēšanas pagarinājuma periodā.

Kopumā pētījuma II daļā bija iekļauti 185 pacienti vecumā no 28 dienām un vecāki, kā arī randomizēts 181 pacients vecumā no 2 gadiem un vecāks.

Randomizētā ārstēšanas perioda (II daļas) primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu ar atbildes reakciju proporcija katrā slimības grupā, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus (definēts kā pilnīga atbildes reakcija). Pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās bija definēta kā slimības aktivitātes rādītājs < 2 (“minimāla slimība vai slimības nav”) atbilstoši ārsta vispārējam novērtējumam (Physician’s Global Assessment, PGA) un CRO normas robežās (≤ 10 mg/l) vai samazināšanās par ≥ 70% no sākotnējā rādījuma. Jauns paasinājums bija definēts kā PGA rādījums

≥ 2 (“viegla, vidēji smaga vai smaga slimība”) un CRO ≥ 30 mg/l. Sekundārie mērķa kritēriji, kas balstīti uz 16. nedēļas rezultātiem (II daļas beigas), iekļāva pacientu proporciju, kuri sasniedza PGA rādītāju < 2, pacientu proporciju ar seroloģisku remisiju (definēta kā CRO ≤ 10 mg/l) un pacientu proporciju ar normalizējušos SAA līmeni (definēts kā SAA ≤ 10 mg/l).

Salīdzinot primāros efektivitātes mērķa kritērijus, Ilaris bija pārāks par placebo visās trīs slimību grupās. Ilaris visās trīs grupās uzrādīja arī efektivitātes pārākumu sekundārajos mērķa kritērijos - PGA < 2 un CRO ≤ 10 mg/l, salīdzinājumā ar placebo. Lielākai pacientu proporcijai 16. nedēļā bija normalizējies SAA (≤ 10 mg/l), lietojot Ilaris, salīdzinājumā ar placebo visās trīs grupās, ar statistiski nozīmīgu atšķirību, ko novēroja pacientiem ar TRAPS (skatīt zemāk 3. tabulu ar pētījuma rezultātiem).

3. tabula Efektivitātes apkopojums tabulas veidā III fāzes pētījumā, pivotālā, randomizētā, placebo kontrolētajā ārstēšanas periodā (II daļā)

III fāzes pētījums, pivotāls, randomizēts, placebo kontrolēts ārstēšanas periods (II daļa)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vērtība

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums) - pacientu proporcija, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundārie mērķa kritēriji (slimības un iekaisuma marķieri)

 

 

Ārsta vispārējais novērtējums < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktīvais olbaltums ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Seruma amiloīds A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=pacientu ar atbildes reakciju skaits; N=izvērtējumam derīgo pacientu skaits

*norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz Fišera testu (Fisher exact test)

**norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz loģiskās regresijas modeli ārstēšanas grupai un attiecīgiem PGA, CRO vai SAA sākotnējiem rādītājiem kā skaidrojošiem mainīgajiem katrai grupai

Devas palielināšana

Pētījuma II daļā pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris un kuriem bija pastāvīga slimības aktivitāte, pirmā mēneša laikā saņēma papildus 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu. Šo papildus devu varēja saņemt jau no 7 dienas pēc pirmās devas. Visi pacienti, kuriem palielināja devu, turpināja saņemt palielināto devu – 300 mg (vai 4 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) ik pēc 4 nedēļām.

Primārā mērķa kritērija pētnieciskajā analīzē novēroja, ka pacientiem ar nepietiekošu atbildes reakciju pēc pirmās devas palielināšana pirmajā mēnesī līdz 300 mg (vai 4 mg/kg) ik pēc 4 nedēļām turpmāk uzlaboja paasinājuma kontroli, samazināja slimības aktivitāti un normalizēja CRO un SAA līmeni.

Pediatriskie pacienti

Divi nerandomizēti HIDS/MKD pacienti (vecumā > 28 dienas, bet < 2 gadi) bija iekļauti pētījumā un saņēma kanakinumabu. Vienam pacientam pēc vienas vienreizējas kanakinumaba 2 mg/kg devas saņemšanas 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās, bet pēc šīs pirmās devas ārstēšanu pārtrauca nopietnu nevēlamu blakusparādību dēļ (pancitopēnija un aknu mazspēja). Šim pacientam, uzsākot pētījumu, anamnēzē bija imūnā trombocitopēniskā purpura un aktīvs medicīnisks stāvoklis ar izmainītu aknu funkciju. Otrs pacients saņēma kanakinumaba 2 mg/kg sākuma devu un papildus devu 2 mg/kg 3. nedēļā. Devu palielināja 5. nedēļā, lai saņemtu 4 mg/kg devu ik pēc

4 nedēļām līdz pētījums II daļas beigām. Slimības paasinājums izzuda 5. nedēļā, un līdz pētījuma II daļas beigām (16 nedēļai) pacientam jaunu slimības paasinājumu nebija.

Stilla slimība sJIA

Aktīva sJIA ārstēšanas efektivitāte ar Ilaris tika izvērtēta divos pivotālos pētījumos (G2305 un G2301). Pētījumos tika iekļauti pacienti vecumā no 2 līdz < 20 gadiem (sākumstāvoklī vidējais vecums 8,5 gadi un vidējais slimības ilgums 3,5 gadi) ar aktīvu slimību, kas definēta kā ≥ 2 locītavas ar aktīvu artrītu, drudzi un paaugstinātu CRP.

Pētījums G2305

Pētījums G2305 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 4 nedēļu pētījums, kurā tika izvērtēta Ilaris īstermiņa efektivitāte 84 pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt vai nu vienu Ilaris 4 mg/kg (līdz 300 mg) devu vai placebo. Primārais mērķis bija pacientu īpatsvars pēc 15 dienām, kuri sasniedza vismaz 30% uzlabošanos pēc pediatriskiem Amerikas Reimatoloģijas Koledžas (ARK) atbildes reakcijas kritērijiem, kuri tika papildināti, iekļaujot drudža neesamību. Pēc 15 un 29 dienām

ārstēšana ar Ilaris, salīdzinot ar placebo, uzlaboja visus pediatrisko ARK kritēriju rādītājus (4. tabula).

4. tabula. Pediatriskā ARK atbildes reakcija un slimības statuss pēc 15 un 29 dienām

 

15. diena

 

 

29. diena

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ARK30

84%

10%

81%

10%

ARK50

67%

5%

79%

5%

ARK70

61%

2%

67%

2%

ARK90

42%

0%

47%

2%

ARK100

33%

0%

33%

2%

Neaktīva slimība

33%

0%

30%

0%

Ārstēšanas atšķirības visos ARK kritēriju rādītājos bija būtiskas (p ≤ 0,0001)

Adaptēto pediatrisko ARK kritēriju komponenšu, kurās bija iekļautas sistēmiskās un artrīta komponentes, rezultāti sakrita ar kopējiem ARK atbildes reakciju rezultātiem. Pēc 15 dienām mediānās izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, locītavu ar aktīvu artrītu un locītavu ar ierobežotām kustībām skaitam bija attiecīgi -67% un -73% Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar mediānām izmaiņām 0% un 0% placebo grupā (N=41). Pēc 15 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos (0-100 mm vizualizētā analogu skala) bija -50,0 mm Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar +4,5 mm placebo grupā (N=25). Pēc 29 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos ar Ilaris ārstētiem pacientiem bija līdzīgas.

Pētījums G2301

Pētījums G2301 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts terapijas atcelšanas pētījums slimības paasinājumu novēršanai ar Ilaris. Pētījums sastāvēja no divām daļām ar diviem neatkarīgiem primāriem mērķa kritērijiem (veiksmīga steroīdu lietošanas samazināšana un laiks līdz paasinājumam). I daļā (atvērta tipa) tika iekļauti 177 pacienti, kas saņēma 4 mg/kg (līdz 300 mg) Ilaris, ievadot reizi 4 nedēļās, un ārstēšanu turpinot līdz pat 32 nedēļām. II daļā (dubultmaskēts pētījums) pacienti saņēma vai nu Ilaris 4 mg/kg, vai placebo, ievadot reizi 4 nedēļās, līdz bija reģistrēti 37 paasinājuma gadījumi.

Kortikosteroīdu devas samazināšana

No kopumā 128 pacientiem, kas tika iekļauti I daļā un saņēma kortikosteroīdus, 92 pacientiem mēģināja samazināt kortikosteroīdu devu. Piecdesmit septiņiem (62%) no 92 pacientiem, kuriem mēģināja samazināt zāļu devu, izdevās veiksmīgi samazināt kortikosteroīdu devu, un 42 (46%) pacienti pārtrauca kortikosteroīdu lietošanu.

Laiks līdz paasinājumam

II daļā pacientiem, kuri saņēma Ilaris, paasinājuma gadījumu risks samazinājās par 64%, salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība 0,36; 95% TI: 0,17 līdz 0,75; p=0,0032). Sešdesmit trīs no 100 II daļā iekļautajiem pacientiem, kuri saņēma vai nu placebo, vai kanakinumabu, novērojuma perioda laikā (maksimums līdz 80 nedēļām) nekonstatēja slimības paasinājumu.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie rezultāti pētījumos G2305 un G2301

Ārstēšana ar Ilaris klīniski nozīmīgi uzlaboja pacientu fizisko funkciju un dzīves kvalitāti. Pētījumā G2305, Bērnu veselības novērtēšanas anketas mazāko kvadrātu vidējā uzlabošanās bija 0,69 Ilaris, salīdzinot ar placebo, attēlojot 3,6 reizes minimālo klīniski būtisko atšķirību 0,19 (p=0,0002).

Pētījuma G2301 I daļas beigās mediānā uzlabošanās bija 0,88 (79%), salīdzinot ar sākumstāvokli. Pētījumā G2305 ziņots par statistiski nozīmīgu uzlabošanos Bērnu veselības anketas-PF50 rādītājos Ilaris, salīdzinot ar placebo (fiziski p=0,0012, psihosociālā labklājība p=0,0017).

Apkopotā efektivitātes datu analīze

Lai izvērtētu efektivitātes noturīgumu, tika apkopoti dati no G2305, G2301 un pagarinājuma fāzes pētījuma par ārstēšanas ar Ilaris pirmajām 12 nedēļām. Šie dati uzrādīja līdzīgu adaptēto pediatrisko ARK kritēriju rādītāju un to komponenšu uzlabošanos pēc 12 nedēļu ārstēšanas, salīdzinot ar sākumstāvokli, kā placebo kontrolētā pētījumā (G2305) novērotais. Pēc 12 nedēļām adaptēto pediatrisko ARK30, 50, 70, 90 un 100 kritēriju rādītāji bija attiecīgi 70%, 69%, 61%, 49% un 30%, un 28% pacientu bija neaktīva slimība (N=178).

Pētījumos G2305 un G2301 novērotā efektivitāte tika saglabāta aktīvā, atvērta tipa, ilgtermiņa pagarinājuma fāzes pētījumā (dati pieejami par vidēji 49 pagarinājuma fāzes nedēļām). Šajā pētījumā 25 pacientiem, kuriem vismaz 5 mēnešus bija spēcīga ARK atbildes reakcija, samazināja Ilaris devu līdz 2 mg/kg, ievadot reizi 4 nedēļās, saglabājot pediatrisko ARK100 kritērija atbildes reakciju, kamēr tika lietota samazinātā deva (vidēji 32 nedēļas, 8-124 nedēļas).

Lai gan ierobežoti, dati no klīniskajiem pētījumiem liecina, ka pacientiem, kuriem nav atbildes reakcija uz tocilizumabu vai anakinru, var būt atbildes reakcija uz kanakinumabu.

sJIA gados jauniem pieaugušajiem un AOSD

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Podagrisks artrīts

Ilaris efektivitāte akūta podagriska artrīta ārstēšanā tika pierādīta divos daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar pacientiem ar biežu podagrisko artrītu (≥ 3 lēkmes pēdējo 12 mēnešu laikā), kuri nevarēja lietot NPL vai kolhicīnu (kontrindikācijas, nepanesības un efektivitātes trūkuma dēļ). Pētījumu ilgums bija 12 nedēļas, kurām sekoja 12 nedēļu dubultakla pagarinājuma fāze. Kopumā 225 pacienti tika ārstēti ar 150 mg Ilaris subkutāni, un 229 pacienti tika ārstēti ar 40 mg triamcinolona acetonīdu (TA) intramuskulāri pētījuma sākumā un gadījumā, ja pacientam attīstījās jauna lēkme. Iepriekšējo 12 mēnešu laikā podagriskā artrīta lēkmju vidējais skaits bija 6,5. Vairāk nekā 85% pacientu bija blakusslimības, tai skaitā hipertensija (60%), cukura diabēts (15%), išēmiska sirds slimība (12%) un ≥ 3 pakāpes hroniska nieru slimība (25%). Aptuveni vienai trešajai daļai pētījumā iekļauto pacientu (76 [33,8%] Ilaris grupā un 84 [36,7%] triamcinolona acetonīda grupā) bija dokumentēta nespēja (nepanesība, kontrindikācija vai atbildes reakcijas trūkums) lietot gan NPL, gan kolhicīnu. Ziņots, ka uzsākot pētījumu, 42% pacientu tika veikta arī

UMT.

Citi primārie mērķa kritēriji bija: (i) podagriskā artrīta sāpju intensitāte (vizuālo analogu skala, VAS) pēc 72 stundām pēc devas ievadīšanas un (ii) laiks līdz nākamajai podagriskā artrīta lēkmei.

Kopumā visā pētījuma populācijā, pēc 72 stundām Ilaris 150 mg grupā sāpju intensitāte bija statistiski nozīmīgi zemāka nekā triamcinolona acetonīda grupā. Ilaris arī samazināja sekojošu lēkmju risku (skatīt 5. tabulu)

Efektivitātes rezultāti pacientu apakšgrupā, kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, un kuri saņēma UMT, kuriem UMT nebija efektīva vai kuriem UMT bija kontrindicēta (N=101), bija konsekventi, salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju, un ar statistiski nozīmīgāku atšķirību sāpju intensitātē pēc 72 stundām (-10,2 mm, p=0,0208) atkārtotu lēkmju riska samazināšanos (riska attiecība 0,39, p=0,0047 pēc 24 nedēļām) triamcinolona acetonīda grupā.

Efektivitātes rezultāti ierobežotajā pacientu apakšgrupā, iekļaujot vienīgi pacientus ar UMT (N=62), apkopoti 5. tabulā. Pacientiem ar UMT, un kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, ārstēšana ar Ilaris izraisīja sāpju samazināšanos un samazināja sekojošu lēkmju risku, lai gan novērotās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar triamcinolona acetonīda terapiju, bija mazāk izteiktas nekā salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju.

5. tabula. Efektivitāte kopējā pētījuma populācijā un pacientu apakšgrupā, kuri saņem UMT un nevar lietot ne NPL, ne kolhicīnu

Efektivitātes mērķa kritērijs

Kopējā pētījuma

Nevar izmantot ne NPL, ne

 

populācija;

kolhicīnu, ar UMT

 

N=454

N=62

Podagriskā artrīta lēkmju ārstēšana, nosakot sāpju intensitāti (VAS) pēc 72 stundām

Vidējā, pēc mazāko kvadrātu metodes

-10,7

-3,8

aprēķinātā starpība salīdzinājumā ar

 

 

triamcinolona acetonīdu

 

 

TI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2798

Sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska samazināšana, nosakot laiku līdz pirmajai jaunajai

 

lēkmei (24 nedēļas)

 

Riska attiecība triamcinolona

0,44

0,71

acetonīdam

 

 

TI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2337

* Apzīmē nozīmīgu p-vērtību 0,025

 

 

Drošuma rezultāti liecināja par palielinātu nevēlamo blakusparādību biežumu kanakinumaba grupā salīdzinājumā ar triamcinolona acetonīda grupu, 66%, salīdzinot ar 53% pacientu, ziņojot par jebkuru nevēlamu blakusparādību un 20%, salīdzinot ar 10% pacientu, ziņojot par infekcijām 24 nedēļu laikā.

Gados vecāki pacienti

Kopumā Ilaris efektivitāte, drošums un panesamība gados vecākiem pacientiem ≥ 65 gadiem bija līdzīgas kā pacientiem < 65 gadiem.

Pacienti, kuri saņem urātu mazinošo terapiju (UMT)

Klīniskajos pētījumos Ilaris tika droši lietots kopā ar UMT. Kopējā pētījuma populācijā pacientiem ar UMT bija mazāk izteiktas atšķirības gan sāpju intensitātes mazināšanā, gan sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska mazināšanā, salīdzinot ar pacientiem bez UMT.

Imunoģenitāte

Antivielas pret Ilaris tika konstatētas aptuveni 1,5%, 3% un 2% pacientu, ārstējot attiecīgi CAPS, sJIA un podagrisko artrītu ar Ilaris. Netika konstatētas neitralizējošas antivielas. Netika konstatēta acīmredzama korelācija starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām.

Pacientiem ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF, kurus ārstēja ar 150 mg un 300 mg devām, antivielas pret Ilaris 16 nedēļu laikā nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

Reģistrācijas apliecības īpašnieks ir izpildījis četrus Ilaris pediatriskās izpētes plānus (attiecīgi CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD un TRAPS). Šī produkta informācija ir atjaunināta, lai iekļautu rezultātus no pētījuma ar Ilaris pediatriskā populācijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Ilaris visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar podagrisko artrītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

CAPS

Uzsūkšanās

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija serumā (Cmax) CAPS pacientiem tika sasniegta aptuveni

7 dienas pēc vienreizējas subkutānas 150 mg ievadīšanas. Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 26 dienas. Pēc vienreizējas subkutānas 150 mg devas ievadīšanas tipiskam CAPS pacientam

(70 kg) vidējie Cmax un AUCinf rādītāji bija 15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml. Subkutāni ievadīta kanakinumaba absolūtā biopieejamība bija 66%. Iedarbības rādītāji (tādi kā AUC un Cmax) palielinājās proporcionāli devai devu robežās no 0,30 līdz 10,0 mg/kg, ievadot intravenozā infūzijā, vai no 150 līdz 600 mg, ievadot subkutānā injekcijā. Paredzamie līdzsvara stāvokļa iedarbības rādītāji (Cmin,ss,

Cmax,ss, AUC,ss,8w) pēc subkutānas 150 mg ievadīšanas (vai attiecīgi 2 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām bija nedaudz augstāki ķermeņa masas kategorijā 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml)

salīdzinājumā ar ķermeņa masas kategoriju < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) un > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,3 pēc 6 mēnešu subkutānas 150 mg ievadīšanas ik pēc 8 nedēļām.

Izkliede

Kanakinumabs saistās ar seruma IL-1 bēta. Kanakinumaba izkliedes tilpums (Vss) mainās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 6,2 litri.

Eliminācija

Kanakinumaba šķietamais klīrenss (CL/F) palielinās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 0,17 l/dienā un sJIA pacientam ar ķermeņa masu 33 kg tas ir 0,11 l/dienā. Ņemot vērā atšķirības ķermeņa masā, starp CAPS un sJIA pacientiem netika konstatētas klīniski nozīmīgas farmakokinētisko īpašību atšķirības.

Nekādu norāžu par paātrinātu klīrensu vai no laika atkarīgām kanakinumaba farmakokinētisko īpašību izmaiņām pēc atkārtotas ievadīšanas nebija. Pēc korekcijas pēc ķermeņa masas netika novērotas nekādas ar dzimumu vai vecumu saistītas farmakokinētiskas atšķirības.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Biopieejamība atsevišķi TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem nav noteikta. Šķietamais klīrenss (CL/F) TRAPS, HIDS/MKD un FMF populācijā ar ķermeņa masu 55 kg (0,14 l/d) un CAPS populācijā ar ķermeņa masu 70 kg (0,17 l/d) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums (V/F) bija 4,96 l, ja ķermeņa masa ir 55 kg.

Pēc atkārtotas subkutānas 150 mg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām, minimālā kanakinumaba koncentrācija 16. nedēļā bija 15,4 ± 6,6 g/ml. Aprēķinātais AUCtau līdzsvara koncentrācijas stāvoklī bija 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Biopieejamība sJIA pacientiem nav atsevišķi pētīta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret ķermeņa masas kg (CL/F uz kg) sJIA un CAPS pacientu grupās (0,004 l/dienā uz kg) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums uz kg (V/F uz kg) bija 0,14 l/kg.

Kanakinumaba uzkrāšanas koeficients pēc atkārtotas 4 mg/kg ievadīšanas ik pēc 4 nedēļām bija 1,6 sJIA pacientiem. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 110 dienām. Kopējie paredzamie vidējie

(±SD) Cmin,ss, Cmax,ss un AUC,ss4w radītāji bija attiecīgi 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml un 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss4w 2-3, 4-5, 6-11, un 12-19 gadu vecuma grupā bija attiecīgi 692, 615, 707 un 742 µg*d/ml. Stratificējot pēc ķermeņa masas, zemākas ķermeņa masas kategorijā (≤ 40 kg) tika novērota zemāka

(30-40%) Cmin,ss (11,4 salīdzinājumā ar 19 µg/ml) un AUCss (594 salīdzinājumā ar 880 µg*d/ml) iedarbības mediāna salīdzinājumā ar augstākas ķermeņa masas kategoriju (> 40 kg).

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika gados jauniem sJIA pacientiem vecumā no 16 līdz 20 gadiem bija līdzīga pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Iepriekš noteiktā kanakinumaba iedarbība līdzsvara koncentrācijas stāvoklī, lietojot

4 mg/kg (maksimāli 300 mg) devu, pacientiem virs 20 gadu vecuma bija salīdzināma ar iedarbību sJIA pacientiem, kuri jaunāki par 20 gadiem.

Podagriskā artrīta pacientu grupa

Podagriskā artrīta pacientiem biopieejamība netika atsevišķi noteikta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret kilogramu ķermeņa masas (CL/F uz kg) podagriskā artrīta un CAPS pacientu grupās bija līdzīgs (0,004 l/d/kg). Pēc vienreizējas 150 mg subkutānas devas ievadīšanas tipiskam podagriskā artrīta pacientam (93 kg) vidējā iedarbība (Cmax: 10,8 µg/ml un AUCinf: 495 µg*d/ml) bija zemāka nekā tipiskam CAPS pacientam (70 kg) (15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml). Tas atbilst novērotajam CL/F palielinājumam attiecībā pret ķermeņa masu.

Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,1 pēc subkutānas 150 mg kanakinumaba ievadīšanas ik pēc 12 nedēļām.

Pediatriskā populācija

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija pediatrijas pacientiem vecumā no 4 gadiem un vecākiem tika sasniegta 2-7 dienas (Tmax) pēc vienas subkutānas 150 mg vai 2 mg/kg kanakinumaba ievadīšanas. Terminālais eliminācijas pusperiods variēja no 22,9 līdz 25,7 dienām – farmakokinētiskās īpašības līdzīgas pieaugušajiem novērotajām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika bērniem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem bija līdzīga 4 gadu vecu un vecāku pacientu farmakokinētikai. Noteikts, ka subkutānas uzsūkšanas ātrums samazinājās ar vecumu un bija visātrākais jaunākiem pacientiem. Atbilstoši, Tmax bija īsāks (3,6 dienas) jaunākiem SJIA pacientiem (2-3 gadi) salīdzinājumā ar vecākiem SJIA pacientiem (12-19 gadi; Tmax 6 dienas). Biopieejamība (AUCss) netika ietekmēta.

Papildus farmakokinētiskās analīzes uzrādīja, ka kanakinumaba farmakokinētika 6 CAPS pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem bija līdzīga farmakokinētikai pediatriskiem pacientiem no 2-4 gadu vecumam. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, sagaidāmās iedarbības pēc 2 mg/kg devas bija salīdzināmas starp CAPS pediatriskām vecuma grupām, bet bija par aptuveni 40% mazāka pediatriskiem pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu (piemēram, 10 kg) nekā pieaugušiem pacientiem (150 mg devai). Tas atbilst lielākas iedarbības novērojumiem CAPS pacientu grupām ar lielāku ķermeņa masu.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF pacientiem iedarbības rādītāji (minimālā koncentrācija) pēc subkutānas 2 mg/kg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām bija salīdzināmi vecuma grupās no 2 līdz

< 20 gadiem.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un sJIA pediatrisko pacientu grupās farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Gados vecāki pacienti

Salīdzinot gados vecākus pacientus un pieaugušos pacientus < 65 gadiem un pamatojoties uz klīrensu vai izkliedes tilpumu, netika novērotas farmakokinētisko raksturlielumu izmaiņas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kanakinumaba vai peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par krustenisko reaktivitāti, atkārtotu devu toksicitāti, imūntoksicitāti, reproduktīvo un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanakinumabs saistās pie pērtiķu (C. jacchus) un cilvēka IL-1 bēta ar vienādu afinitāti, tāpēc kanakinumabs pētīts pērtiķiem. Pēc kanakinumaba ievadīšanas pērtiķiem divreiz nedēļā līdz

26 nedēļas ilgi netika novērota nekāda nevēlama iedarbība, arī embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumā grūsnām pērtiķu mātītēm. Koncentrācijas plazmā, kas ir labi panesamas dzīvniekiem, vismaz 42 reizes (Cmax) un 78 reizes (Cavg) pārsniedz koncentrācijas plazmā CAPS pediatrijas pacientiem (ķermeņa masa 10 kg), kuri ārstēti ar klīniskām kanakinumaba devām līdz pat 8 mg/kg subkutāni ik pēc 8 nedēļām. Dzīvniekiem koncentrācija plazmā, kurai bija laba panesamība, vismaz 62 reizes (Cmax) un 104 reizes (Cvid) pārsniedza plazmas koncentrāciju sJIA pediatrijas pacientiem, kuri tika ārstēti ar līdz 4 mg/kg devām, ievadot subkutānas injekcijas veidā reizi 4 nedēļās. Turklāt šajos pētījumos netika atklātas nekādas antivielas pret kanakinumabu. Netika pierādīta nespecifiska audu krusteniskā reaktivitāte, kad kanakinumabu lietoja normālos cilvēka audos.

Ar kanakinumabu nav veikti formāli kancerogenitātes pētījumi.

Embriofetālās attīstības pētījumā pērtiķiem kanakinumabam netika konstatēta toksiska ietekme mātītei, embriotoksicitāte un teratogenitāte, lietojot organoģenēzes laikā.

Pilnā reproduktīvo un juvenīlo pētījumu komplektā pelēm netika novērota nelabvēlīga peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu iedarbība. Pret-peļu IL-1 bēta neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, ievadot tās grūsnības beigās, dzemdību un barošanas ar krūti laikā (skatīt

4.6. apakšpunktu). Šajos pētījumos izmantotā lielā deva pārsniedza maksimālo efektīvo devu IL-1 bēta supresijas un aktivitātes ziņā.

Imūntoksikoloģijas pētījums pelēm ar peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām parādīja, ka neitralizējošajām IL-1 bēta nav ietekmes uz imunitātes raksturlielumiem un pelēm tās neizraisa imūnās funkcijas traucējumus.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:

Saharoze

L-Histidīns

L-Histidīna hidrohlorīda monohidrāts

Polisorbāts 80

Šķīdinātājs: Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc sagatavošanas, no mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jāievada nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris: 150 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai 6 ml flakonā (I hidrolītiskās klases stikla) ar aizbāzni (pārklāta hlorbutilgumija) un noņemamu vāciņu (alumīnijs/plastmasas disks). Šķīdinātājs: 5 ml ūdens injekcijām 6 ml flakonā (I hidrolītiskās klases stikla) ar aizbāzni (ar fluorpolimēru pārklāta hlorbutilgumija) un noņemamu vāciņu (alumīnijs/plastmasas disks).

Viens Ilaris injekciju komplekts satur 1 flakonu ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, 1 flakonu ar šķīdinātāju,1 šļirci injekcijām 1 ml, 1 drošības adatu, 2 flakona adapterus un 4 tīrīšanas tamponus.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ilaris 150 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts vienreizējas lietošanas flakonā individuālai lietošanai. Lietojiet vienīgi Ilaris injekciju komplektā iekļautās sastāvdaļas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli, vai šļirce jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu

Aseptiskos apstākļos pievienojiet flakona adapterus flakoniem ar Ilaris un šķīdinātāju. Ievadiet 1 ml gaisa flakonā ar šķīdinātāju, tad, izmantojot komplektā iekļauto šļirci, no flakona ar šķīdinātāju ievelciet šļircē 1 ml ūdens injekcijām. Ilaris flakona saturu šķīdiniet istabas temperatūrā (parasti no 15°C līdz 25°C), lēnām ievadot no flakona ar šķīdinātāju nomērīto 1 ml ūdens injekcijām. Lēnām pavirpiniet flakonu aptuveni 45° leņķī apmēram 1 minūti un ļaujiet nostāvēties aptuveni 5 minūtes. Tad lēnām apgrieziet flakonu otrādi un atpakaļ desmit reizes. Ļaujiet nostāvēties aptuveni 15 minūtes istabas temperatūrā. Nekratīt. Nelietot, ja šķīdumā redzamas daļiņas.

Piesitiet pie flakona sāniem, lai izvadītu aizbāznī atlikušo šķīdumu. Šķīdumā nedrīkst būt redzamas daļiņas, tas nedrīkst būt duļķains. Šķīdumam jābūt bezkrāsainam vai ar viegli dzeltenbrūnu nokrāsu. Ja šķīdums ir izteikti brūnā krāsā, to nedrīkst lietot. Ja šķīdums netiek ievadīts uzreiz pēc sagatavošanas, tas jāglabā 2°C - 8°C temperatūrā un jāievada 24 stundu laikā.

Norādījumi par lietošanu

Uzmanīgi ievelciet nepieciešamo tilpumu, kas atkarīgs no ievadāmās devas (0,1 ml-1 ml), un injicējiet zemādā ar komplektā iekļauto drošības adatu.

Izlietoto zāļu iznīcināšana

Atlikušais šķīduma daudzums tūlīt pēc injekcijas veikšanas jāiznīcina. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par izlietoto flakonu, šļirču un adatu iznīcināšanu atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/564/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 23. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ilaris 150 mg/ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 150 mg kanakinumaba (Canakinumabum)*.

Viens ml šķīduma satur 150 mg kanakinumaba.

* cilvēka monoklonāla antiviela, iegūta peles mielomas Sp2/0 šūnās ar rekombinanto DNS tehnoloģiju

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Šķīdums ir dzidrs līdz opalescējošs un bezkrāsains līdz nedaudz brūni dzeltens.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Periodiska drudža sindromi

Ilaris paredzēts šādu autoiekaisuma izraisītu periodiska drudža sindromu ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma:

ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi

Ilaris paredzēts ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) ārstēšanai, ieskaitot:

-Muckle-Wells sindromu (MWS),

-jaundzimušo multisistēmu iekaisuma slimības (neonatal-onset multisystem inflammatory disease; NOMID) / hronisko zīdaiņu neiroloģisko, ādas, locītavu sindromu (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome; CINCA),

-ģimenes aukstuma autoiekaisuma sindroma (familial cold autoinflammatory syndrome; FCAS) / ģimenes aukstuma nātrenes (familial cold urticaria; FCU) smagas formas, kas izpaužas ar pazīmēm un simptomiem, kas pārsniedz aukstuma izraisītus nātrenes veida ādas izsitumus;

ar audzēju nekrozes faktora receptoriem saistīts periodisks sindroms (Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris paredzēts ar audzēju nekrozes faktora (tumour necrosis factor, TNF) receptoriem saistīta periodiska sindroma (TRAPS) ārstēšanai;

hiperimunoglobulīna D sindroms (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīts (MKD)

Ilaris paredzēts hiperimunoglobulīna D sindroma (HIDS)/mevalonāta kināzes deficīta (MKD) ārstēšanai;

ģimenes Vidusjūras drudzis (familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris paredzēts ģimenes Vidusjūras drudža (FMF) ārstēšanai. Ilaris, ja piemērots, var lietot kombinācijā ar kolhicīnu.

Ilaris paredzēts arī, lai ārstētu:

Stilla slimību

Ilaris paredzēts aktīvas Stilla slimības, tostarp Stilla slimības, kas sākusies pieaugušajam (adult onset Still’s disease; AOSD), un sistēmiska juvenīla idiopātiska artrīta (sJIA) ārstēšanai pacientiem no

2 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un sistēmiski lietotiem kortikosteroīdiem. Ilaris var lietot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar metotreksātu;

podagrisku artrītu

Ilaris paredzēts simptomātiskai pieaugušu pacientu ārstēšanai ar biežām podagriskā artrīta lēkmēm (vismaz 3 lēkmes iepriekšējo 12 mēnešu laikā), kuriem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un kolhicīns ir kontrindicēti, nav panesami vai nenodrošina atbilstošu atbildes reakciju, un kuriem nav piemērojami atkārtoti terapijas kursi ar kortikosteroīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstējot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimību, ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstam- speciālistam ar pieredzi attiecīgās slimības diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Lai ārstētu podagrisko artrītu, ārstam jābūt pieredzei bioloģisko zāļu lietošanā, un Ilaris injekcija jāveic veselības aprūpes speciālistam.

Pēc atbilstošas apmācības par pareizu injicēšanas tehniku pacienti vai viņu aprūpētāji var injicēt Ilaris, ja viņu ārsts nosaka, ka tas ir nepieciešams, un veic attiecīgo medicīnisko uzraudzību (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Devas

CAPS: pieaugušie, pusaudži un bērni no 2 gadu vecuma

Ieteicamā Ilaris sākuma deva CAPS pacientiem ir: pieaugušie, pusaudži un bērni ≥ 4 gadus veci:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg,

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 15 kg un ≤ 40 kg,

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un < 15 kg. bērni no 2 līdz < 4 gadu vecuma:

4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg.

To ievada ik pēc astoņām nedēļām kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar sākuma devu 150 mg vai 2 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas uzsākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes

reakcija (niezes un citu iekaisuma ģeneralizēto simptomu izzušana). Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāturpina intensificētā lietošanas shēma pa 300 mg vai 4 mg/kg ik pēc

8 nedēļām. Ja 7 dienas pēc devas palielināšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt trešo Ilaris 300 mg vai 4 mg/kg devu. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 600 mg vai

8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Pacientiem ar sākuma devu 4 mg/kg var apsvērt iespēju ievadīt otro Ilaris 4 mg/kg devu, ja 7 dienas pēc ārstēšanas sākšanas netiek sasniegta apmierinoša klīniskā atbildes reakcija. Ja pēc tam tiek sasniegta pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija, jāapsver lietošana pēc intensificētās shēmas pa 8 mg/kg ik pēc 8 nedēļām, pamatojoties uz individuālo klīnisko novērtējumu.

Klīniskā pieredze par lietošanu biežāk kā pēc 4 nedēļām vai devās lielākās par 600 mg vai 8 mg/kg ir ierobežota.

CAPS pieaugušajiem un bērniem 4 gadus

CAPS bērni 2-< 4 gadus veciem vai bērniem

4 gadus veciem 7,5 kg un < 15 kg

veciem 15 kg

 

150 mg vai 2 mg/kg

4 mg/kg

 

Apmierinoša klīniskā

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

atbildes reakcija pēc

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva

 

 

 

Var apsvērt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

Var apsvērt

 

4 mg/kg ik pēc

 

 

 

iespēju ievadīt

 

150 mg vai

 

iespēju ievadīt

 

8 nedēļām

 

 

 

papildus

 

2 mg/kg ik pēc

 

papildus 150 mg

 

 

 

 

 

 

4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

vai 2 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga

 

 

 

Apmierinoša klīniskā atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

 

 

 

reakcija pēc 7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 7 dienām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 mg/kg ik pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt iespēju

 

 

 

 

 

 

 

 

300 mg vai 4 mg/kg ik

 

 

ievadīt papildus 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 8 nedēļām

 

 

vai 4 mg/kg devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja pilnīga ārstēšanas atbildes reakcija pēc

7 dienām, uzturošā deva:

600 mg vai 8 mg/kg ik pēc

8 nedēļām

TRAPS, HIDS/MKD un FMF: pieaugušie, pusaudži un bērni vecumā no2 gadiem un vecāki

Ieteicamā Ilaris sākuma deva TRAPS, HIDS/MK un FMF pacientiem ir:

150 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 40 kg;

2 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg.

To lieto ik pēc četrām nedēļām kā vienreizēju devu subkutānas injekcijas veidā.

Ja 7 dienu laikā pēc terapijas uzsākšanas nav sasniegta vēlamā klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt iespēju ievadīt otru Ilaris 150 mg vai 2 mg/kg devu. Ja pēc tās tiek sasniegta pilna atbildes reakcija, jāturpina dozēšanas shēma ar palielinātu - 300 mg (vai 4 mg/kg pacientiem ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu ik pēc 4 nedēļām.

Ārstēšanas turpināšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav klīniskas uzlabošanās, atkārtoti jāizvērtē ārstējošajam ārstam.

TRAPS, HIDS/MKD and FMF pacientiem

TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem ar

 

ar ķermeņa masu > 40 kg

ķermeņa masu ≥ 7,5 kg un ≤ 40 kg

 

150 mg

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apmierinoša klīniskā

 

 

 

 

 

 

 

 

Apmierinoša klīniskā

 

atbildes reakcija pēc

 

atbildes reakcija pēc

 

7 dienām?

 

 

 

7 dienām?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uzturošā deva:

 

 

Var apsvērt

 

 

Uzturošā deva

 

 

Var apsvērt

 

150 mg ik pēc

 

 

iespēju ievadīt

 

 

2 mg/kg ik pēc

 

 

iespēju ievadīt

 

4 nedēļām

 

 

papildus 150 mg

 

 

4 nedēļām

 

 

papildus 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

devu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

Ja ir sasniegta pilnīga

 

 

 

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

ārstēšanas atbildes reakcija,

 

 

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

uzturošā deva:

 

 

 

 

 

300 mg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

4 mg/kg ik pēc 4 nedēļām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Ieteicamā Ilaris deva Stilla slimības (AOSD un sJIA) pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 7,5 kg ir 4 mg/kg (maksimālā deva līdz 300 mg), ievadot reizi četrās nedēļās subkutānas injekcijas veidā. Ārstējošam ārstam no jauna jāpārskata ilgstoša ārstēšana ar Ilaris pacientiem, kuriem nav novērota klīniska uzlabošanās.

Podagrisks artrīts

Jāievieš vai jāoptimizē hiperurikēmijas uzraudzība ar atbilstošu urātu mazinošu terapiju (UMT). Ilaris jālieto kā terapija pēc vajadzības, lai ārstētu podagriska artrīta lēkmes.

Pieaugušiem podagriskā artrīta pacientiem ieteicamā Ilaris deva ir 150 mg, ko ievada kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā lēkmes laikā. Lai sasniegtu maksimālo efektu, Ilaris jāievada pēc iespējas ātrāk pēc podagriska artrīta lēkmes sākuma.

Pacientus, kuriem netiek sasniegta atbildes reakcija, nedrīkst atkārtoti ārstēt ar Ilaris. Pacientiem, kuriem tiek sasniegta atbildes reakcija vai kuriem ir nepieciešama atkārtota ārstēšana, jāievēro vismaz 12 nedēļu intervāls, pirms drīkst ievadīt nākamo Ilaris devu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

CAPS,TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

sJIA

Ilaris drošums un efektivitāte, lietojot sJIA pacientiem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Podagriskais artrīts

Ilaris nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā podagriska artrīta gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Ilaris nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr klīniskā pieredze šīs grupas pacientiem ir ierobežota.

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

Injekcijai piemērotas šādas vietas: augšstilbs, vēders, augšdelms vai gurns. Katrai injekcijai ieteicams izvēlieties citu injekcijas vietu, lai izvairītos no sāpīguma. Jāizvairās no ādas rajoniem ar bojājumiem, nobrāzumiem vai izsitumiem. Jāizvairās no injekcijas rētaudos, jo tas var samazināt Ilaris iedarbību.

Katrs Ilaris flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai vienam pacientam, vienas reizes devai.

Norādījumus par lietošanu un šķīduma sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Ilaris lietošana ir saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Tāpēc pacienti rūpīgi jākontrolē, vai ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās neattīstās infekcijas pazīmes vai simptomi. Ārstam jāievēro piesardzība, ievadot Ilaris pacientiem ar infekciju, recidivējošām infekcijām anamnēzē vai blakusslimību, kas var predisponēt tos infekcijām.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un Stilla slimības (AOSD un sJIA) ārstēšana

Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst sākt vai turpināt pacientiem ar aktīvu infekciju, kuras gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Podagriska artrīta ārstēšana

Ilaris nedrīkst ievadīt pacientiem ar aktīvu infekciju.

Ilaris lietošana vienlaikus ar audzēja nekrozes faktora (tumour necrosis factor; TNF) inhibitoriem nav ieteicama palielinātā smagu infekciju riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ilaris lietošanas laikā tika ziņots par atsevišķiem neparastu vai oportūnistisku infekciju (tajā skaitā, aspergilozes, atipisku mikobaktēriju infekciju, herpes zoster) gadījumiem. Nevar izslēgt cēloņsakarību starp Ilaris un šiem gadījumiem.

Aptuveni 12% CAPS pacientu, kuriem klīniskajos pētījumos tika veikts PPD (purified protein derivative; attīrīta olbaltumu atvasinājuma) ādas tests, novērošanas pārbaudē bija pozitīvs testa rezultāts ārstēšanas laikā ar Ilaris bez klīniskām latentas vai aktīvas tuberkulozes infekcijas pazīmēm.

Nav zināms, vai interleikīna-1 (IL-1) inhibitoru, tādu kā Ilaris, lietošana palielina tuberkulozes reaktivācijas risku. Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic gan aktīvās, gan latentās tuberkulozes infekcijas pārbaudes. Šajās pārbaudēs, it īpaši pieaugušiem pacientiem, jāietver detalizēta anamnēze. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši izmeklējumi [piemēram, tuberkulīna ādas tests, interferona gamma atbrīvošanas tests (interferon gamma release assay) un krūškurvja rentgenogramma] (jāņem vērā vietēji ieteikumi). Ārstēšanas laikā ar Ilaris un pēc tās pacienti rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās tuberkulozes infekcijas pazīmes vai simptomi. Visi pacienti jāinformē, ka Ilaris terapijas laikā, parādoties par tuberkulozi liecinošām pazīmēm vai simptomiem (piemēram, nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra), jāmeklē medicīniska palīdzība. Ja PPD testa rezultāti kļūst no negatīviem par pozitīviem, īpaši pacientiem ar lielu risku, jāapsver cita tuberkulozes infekcijas skrīninga paņēmiena izmantošana.

Neitropēnija un leikopēnija

Lietojot zāles, kas inhibē IL-1, tai skaitā Ilaris, tika novērota neitropēnija un leikopēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANS] < 1,5 x 109/l). Ārstēšanu ar Ilaris nedrīkst uzsākt pacientiem ar neitropēniju vai leikopēniju. Leikocītu, tai skaitā neitrofilo leikocītu, skaitu ieteicams noteikt pirms ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas un atkārtoti pēc 1 līdz 2 mēnešiem. Ilgstošas vai atkārtotas ārstēšanas gadījumā, leikocītu skaitu ieteicams noteikt periodiski ārstēšanas laikā. Ja pacientam attīstās neitropēnija vai leikopēnija, rūpīgi jākontrolē leikocītu skaits un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Tika ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem pacientiem ārstētiem ar Ilaris. Nav zināms ļaundabīgu jaunveidojumu risks, izmantojot anti-interleikīna (IL)-1 terapiju.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar Ilaris terapiju. Lielākajā daļā gadījumu reakcijas bija vieglas formas. Ilaris klīniskās izstrādes laikā vairāk nekā 2 600 pacientiem nav ziņots par anafilaktoīdām vai anafilaktiskām reakcijām. Tomēr nevar izslēgt smagas formas paaugstinātas jutības reakciju risku, kas injicējamo olbaltumvielu lietošanas gadījumā nav retums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu funkcija

Klīniskajos pētījumos ziņots par pārejošiem un asimptomātiskiem seruma transamināžu vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinācijas

Nav pieejami dati par sekundāru infekciju pārnešanas risku ar dzīvām (novājinātām) vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tādēļ dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Ilaris pieaugušajiem un bērniem ir ieteicams saņemt visu atbilstošo vakcināciju, ieskaitot pneimokoku vakcīnu un inaktivēto pretgripas vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

NLRP3 gēna mutācijas CAPS pacientiem

Klīniskā pieredze CAPS pacientiem bez apstiprinātas NLRP3 gēna mutācijas ir neliela.

Makrofāgu aktivācijas sindroms pacientiem ar Stilla slimību

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir zināms, dzīvībai bīstams stāvoklis, kas var attīstīties pacientiem ar reimatiskiem stāvokļiem, it īpaši Stilla slimību. Ja attīstās MAS, vai pastāv aizdomas par tā rašanos, pēc iespējas ātrāk jāveic izmeklēšana un jāuzsāk ārstēšana. Ārstiem jāpievērš uzmanība infekciju simptomiem vai Stilla slimības pasliktināšanās gadījumiem, jo tie ir zināmi MAS ierosinātāji. Pamatojoties uz pieredzi no klīniskajiem pētījumiem, Ilaris nepalielina MAS sastopamības biežumu sJIA pacientiem, tomēr konkrētus secinājumus izdarīt nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ilaris un citu zāļu mijiedarbība formālos pētījumos nav pētīta.

Citu IL-1 blokatoru lietošana kombinācijā ar TNF inhibitoriem bijusi saistīta ar palielinātu smagu infekciju sastopamību. Ilaris nav ieteicams lietot kopā ar TNF inhibitoriem, jo tas var palielināt smagu infekciju risku.

Citokīni, kas veicina hronisku iekaisumu, piemēram, interleikīns-1 bēta (IL-1 bēta), var nomākt aknu CYP450 enzīmu ekspresiju. Tādējādi CYP450 ekspresiju var atjaunot spēcīgu citokīnu inhibitoru, piemēram, kanakinumaba, terapijas sākšana. Tas ir klīniski nozīmīgi CYP450 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, kad deva tiek pielāgota individuāli. Uzsākot kanakinumaba lietošanu pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar šīs grupas zālēm, jāveic terapeitiskās atbildes reakcijas un aktīvās vielas koncentrācijas kontrole un, ja nepieciešams, individuāla zāļu devas korekcija.

Nav pieejami dati ne par dzīvo vakcīnu ietekmi, ne par sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Ilaris. Tāpēc dzīvās vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Ilaris, ja sagaidāmais ieguvums pārliecinoši nepārsniedz iespējamo risku. Ja dzīvās vakcīnas nepieciešams lietot pēc ārstēšanas ar Ilaris uzsākšanas, ieteicams nogaidīt vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Ilaris injekcijas veikšanas un vakcināciju veikt pirms nākamās devas ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījuma rezultāti ar veselām pieaugušām pētāmām personām uzrādīja, ka viena Ilaris 300 mg deva neietekmē antivielu atbildes reakcijas indukciju un saglabāšanos pēc vakcinācijas pret gripu vai glikolizētu olbaltumvielu bāzētas meningokoku vakcīnas.

56 nedēļu atklāta pētījuma ar 4 gadus veciem un jaunākiem CAPS pacientiem rezultāti uzrādīja, ka visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas, izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ārstēšanās laikā ar Ilaris un līdz 3 mēnešiem pēc pēdējās devas saņemšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par kanakinumaba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risks auglim/mātei nav zināms. Grūtnieces vai sievietes, kuras vēlas grūtniecību, drīkst ārstēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka kanakinumabs šķērso placentāro barjeru un ir konstatējams auglī. Nav pieejami dati par cilvēkiem, bet tā kā kanakinumabs pieder G klases imūnglobulīniem (IgG1), ir sagaidāma placentārās barjeras šķērsošana. Klīniskā ietekme nav zināma. Tomēr dzīvu vakcīnu lietošana jaundzimušiem, kuri in utero ir bijuši pakļauti kanakinumaba ietekmei, nav ieteicama

16 nedēļas pēc pēdējās Ilaris devas mātei pirms bērna dzimšanas. Sievietes, kuras grūtniecības laikā lietojušas kanakinumabu, jāinstruē, ka bērna aprūpes speciālists ir jāinformē pirms jebkuras vakcinācijas, kura ir paredzēta jaundzimušajam.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kanakinumabs izdalās mātes pienā. Tāpēc lēmums par to, vai barot bērnu ar krūti Ilaris terapijas laikā, jāpieņem tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz zīdāmo mazuļu attīstību un ka antivielas tika tiem pārnestas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Formāli pētījumi par iespējamo Ilaris ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav veikti.

Kanakinumabam nebija nekādas ietekmes uz tēviņu auglības raksturlielumiem pērtiķiem (C. jacchus). Peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām nebija nevēlamas ietekmes uz peļu tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ilaris maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Ilaris var būt par iemeslu reibonim/vertigo vai astēnijai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Ilaris attīstās iepriekš minētie simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jānogaida līdz šie simptomi pilnībā izzūd.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vairāk nekā 2 600 pacienti, tai skaitā 480 bērni (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), ir ārstēti ar Ilaris intervences pētījumos pacientiem ar CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA, podagrisku artrītu vai ar citām IL-1 bēta meditētām slimībām un veseliem brīvprātīgajiem. Ir ziņots arī par nopietnām infekcijām. Visbiežākās blakusparādības bija infekcijas, galvenokārt augšējos elpceļos. Ilgstošākai ārstēšanai nebija ietekmes uz blakusparādību veidu un biežumu.

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par oportūnistiskām infekcijām pacientiem, kas ārstēti ar Ilaris (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CAPS

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 211 pieaugušie un pediatriskie CAPS pacienti (ieskaitot FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts pivotālā III fāzes pētījumā, ko veidoja 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un 16 nedēļu atklātais Ilaris lietošanas periods (III daļa). Visi pacienti tika ārstēti ar Ilaris 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≥ 15 kg un ≤ 40 kg.

TRAPS,HIDS/MKD, FMF

Vienā pivotālā III fāzes pētījumā kopumā Ilaris saņēma 169 pieaugušie un pediatriskie pacienti (vecumā no 2 gadiem un vairāk) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts šajā pētījumā, ko veidoja 12 nedēļu skrīninga periods (I daļa) un 16 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas periods (II daļa). Pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris, saņēma 150 mg subkutāni vai 2 mg/kg, ja ķermeņa masa bija ≤ 40 kg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Stilla slimība

Intervences klīniskajos pētījumos Ilaris kopā saņēmuši 324 sJIA pacienti vecumā no 2 līdz

<20 gadiem, ieskaitot 293 pacientus vecumā no 2 līdz < 16 gadiem, 21 pacientu vecumā no 16 līdz

<18 gadiem un 10 pacientus vecumā no 18 līdz < 20 gadiem. Ilaris lietošanas drošums salīdzinājumā ar placebo tika pētīts divos pivotālos III fāzes pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Podagrisks artrīts

Randomizētos, dubultmaskētos un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuri ilga līdz pat

24 nedēļām, vairāk nekā 700 pacientu ar podagrisku artrītu tika ārstēti ar Ilaris devām no 10 mg līdz 300 mg. II un III fāzes pētījumos vairāk nekā 250 pacientu tika ārstēti ar ieteicamo devu 150 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Visās orgānu sistēmu klasēs nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Uzskaitītajām blakusparādībām rašanās biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti

(< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA un podagriskā artrīta nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

MedDRA

Visas indikācijas:

orgānu sistēmu

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, podagrisks artrīts

klasifikācija

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Elpceļu infekcija (tostarp pneimonija, bronhīts, gripa, vīrusu infekcija, sinusīts,

 

rinīts, faringīts, tonsillīts, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija)

 

Auss infekcija

 

Celulīts

 

Gastroenterīts

 

Urīnceļu infekcija

Bieži

Vulvovagināla kandidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis/vertigo

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā 1

Retāk

Gastroezofageālā refluksa slimība 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija 1

Bieži

Sāpes skeleta muskulatūrā 1

 

Sāpes mugurā 2

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums/astēnija 2

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Samazināts nieru kreatinīna klīrenss 1,3

 

Proteīnūrija 1,4

 

Leikopēnija 1,5

Bieži

Neitropēnija 5

Retāk

Samazināts trombocītu skaits 5

1 SJIA

2 podagrisks artrīts

3 pamatojas uz aprēķinātu kreatinīna klīrensu; vairākumam bija pārejošs

4 Vairākumam novēroja olbaltumvielu paliekas, kam bija pārejošs raksturs, līdz 1+ olbaltumvielas urīnā ar teststrēmeli 5 Skatīt turpmāko informāciju zemāk

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem (n=31) Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ilgtermiņa dati un izmaiņas laboratorisko testu rezultātos CAPS pacientiem

Ilaris klīnisko pētījumu laikā CAPS pacientiem hemoglobīna vidējās vērtības paaugstinājās, un leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits – samazinājās.

CAPS pacientiem reti tika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ar Ilaris ārstētiem CAPS pacientiem tika novērota asimptomātiska un neliela seruma bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bez vienlaicīgas transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Ilgtermiņa, atklātā pētījumā ar devu palielināšanu 600 mg vai 8 mg/kg devu grupā biežāk tika ziņots par infekciju (gastroenterīts, elpceļu infekcijas, augšējo elpceļu infekcija), vemšanu un reiboni nekā citās devu grupās.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem Neitrofilie leikocīti

Kaut arī neitrofilo leikocītu skaita ≥ 2. pakāpes samazināšanās bija 6,5% pacientu (bieži) un

1. pakāpes samazināšanās – 9,5% pacientu, tās pārsvarā bija pārejošas un ar neitropēniju saistīta infekcija kā nevēlama blakusparādība netika identificēta.

Trombocīti

Kaut arī trombocītu skaita samazināšanās (≥ 2. pakāpe) bija 6,5% pacientu, asiņošana kā nevēlama blakusparādība netika identificēta. Viegla un pārejoša 1. pakāpes trombocītu skaita samazināšanās bez jebkādām ar asiņošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām bija 15,9% pacientu.

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos sJIA pacientiem Hematoloģija

Kopumā sJIA programmā par pārejošu leikocītu (white blood cell – WBC) skaita samazināšanos

≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) ziņots 33 pacientiem (16,5%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos zem

1 x 109/l ziņots 12 pacientiem (6,0%).

Kopumā sJIA programmā par pārejošu trombocītu skaita samazināšanos (<LLN) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

ALAT/ASAT

Kopumā sJIA programmā par ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 x augšējā normas robeža (ANR) ziņots 19 pacientiem (9,5%).

Izmaiņas laboratorisko testu rezultātos podagriska artrīta pacientiem Hematoloģija

Ziņots par samazinātu leikocītu skaitu (LS) ≤ 0,8 x zem normas apakšējās robežas (lower limit of normal - LLN) 6,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Ilaris, salīdzinot ar 1,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar triamcinolona acetonīdu. Salīdzinājuma pētījumos 2% pacientu tika ziņots par absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos mazāk par 1 x 109/l. Atsevišķos gadījumos novēroja ANS

< 0,5 x 109/l (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar podagrisku artrītu, kurus ārstēja ar Ilaris, vieglas (< LLN un > 75 x 109/l) un pārejošas trombocītu skaita samazināšanās sastopamība bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar salīdzinājuma zālēm (7,7%).

Urīnskābe

Podagriskā artrīta salīdzinājuma pētījumos pēc ārstēšanas ar Ilaris novēroja pārejošu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (0,7 mg/dl pēc 12 nedēļām un 0,5 mg/dl pēc 24 nedēļām). Citā pētījumā pacientiem, kuri uzsāka UMT, nenovēroja urīnskābes līmeņa paaugstināšanos. Klīniskajos pētījumos pacientu grupās ar podagru nesaistītu artrītu netika novērots paaugstināts urīnskābes līmenis (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ALAT/ASAT

Pētījuma beigās ar Ilaris ārstētu pacientu grupā, salīdzinot ar triamcinolona acetonīdu ārstētu pacientu grupu(-ām), tika novērota alanīna transamināzes (ALAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (attiecīgi 3,0 U/l un 2,0 U/l) un aspartāta transamināzes (ASAT) vidējā un mediānā rādītāja paaugstināšanās (2,7 U/l un 2,0 U/l), salīdzinot ar sākumstāvokli. Tomēr klīniski nozīmīgu izmaiņu sastopamība (≥ 3 x virs augšējās normas robežas [ANR]) bija lielāka pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu (2,5% gan ALAT, gan ASAT), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar

Ilaris (1,6% ALAT un 0,8% ASAT).

Triglicerīdi

Aktīvi kontrolētos podagriskā artrīta klīniskajos pētījumos pacientiem, kurus ārstēja ar Ilaris, triglicerīdu līmenis paaugstinājās vidēji par 33,5 mg/dl, salīdzinot ar nelielu samazināšanos par -3,1 mg/dl pacientiem, kurus ārstēja ar triamcinolona acetonīdu. Pacientu, kuru triglicerīdu

līmenis paaugstinājās > 5 x virs augšējās normas robežas (ANR) sastopamība bija 2,4% Ilaris grupā un 0,7% triamcinolona acetonīda grupā. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Ilgtermiņa dati no novērošanas pētījuma

Ilgtermiņa reģistra pētījumā (vidējais Ilaris iedarbības ilgums 3,8 gadi) ikdienas klīniskajā praksē ar Ilaris kopā ārstēti 243 CAPS pacienti (85 pediatriskie pacienti vecumā no ≥ 2 līdz ≤ 17 gadiem un 158 pieaugušie pacienti vecumā ≥ 18 gadiem). Ilaris drošuma profils, ko novēroja šajā grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas, bija atbilstošs novērotajam CAPS pacientiem intervences pētījumos.

Pediatriskā populācija

Intervences pētījumos 80 pediatrijas CAPS pacienti (2-17 gadus veci) saņēma kanakinumabu.

Kopumā Ilaris drošuma un panesamības profils, tai skaitā kopējā infekcijas gadījumu sastopamība un smaguma pakāpe, pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas (sastāv no pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, N=211). Visbiežāk ziņotie infekcijas gadījumi bija augšējo elpceļu infekcijas.

Papildus 6 pediatrijas pacienti vecumā līdz 2 gadiem tika vērtēti mazā atklātā klīniskajā pētījumā. Ilaris drošuma panesamības profils bija līdzīgs kā 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

16 nedēļu pētījumā 102 pacienti (vecumā no 2-17 gadiem) ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF saņēma kanakinumabu. Kopumā pediatriskiem pacientiem, salīdzinot ar kopējo populāciju, nebija klīniski nozīmīgas kanakinumaba drošuma un panesamības profila atšķirības.

Gados vecāki pacienti

Būtiskas atšķirības drošuma profilā pacientiem ≥ 65 gadiem nav novērotas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Agrīnos klīniskajos pētījumos, kuros pacienti un veseli brīvprātīgie intravenozi vai subkutāni saņēma devas līdz 10 mg/kg, neradās akūtas toksicitātes pazīmes.

Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro, vai neattīstās nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi un nekavējoties jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC08

Darbības mehānisms

Kanakinumabs ir cilvēka monoklonāla anti-cilvēka interleikīna-1 bēta (IL-1 bēta) IgG1/κ izotipa antiviela. Kanakinumabs ar lielu afinitāti specifiski saistās ar cilvēka IL-1 bēta un neitralizē cilvēka IL-1 bēta bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar IL-1 receptoriem un tādējādi kavējot IL- 1 bēta inducēto gēna aktivāciju un iekaisuma mediatoru izstrādi.

Farmakodinamiskā iedarbība

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Klīniskajos pētījumos CAPS, TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem, kuriem ir nekontrolēta IL-

1 bēta pārprodukcija, novērota strauja un ilgstoša atbildes reakcija uz ārstēšanu ar kanakinumabu, t. i., tādi laboratoriskie rādītāji kā C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un seruma amiloīda A (SAA) līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits, un leikocitoze strauji normalizējās.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Stilla slimība, kas radusies pieaugušajam, un sistēmiskais juvenīlais idiopātiskais artrīts ir smagas autoiekaisuma slimības, ko izraisa iedzimtā imunitāte, veidojoties iekaisumu izraisošajiem citokīniem, galvenokārt IL-1-bēta.

AOSD un sJIA raksturīgākās īpašības sevī ietver drudzi, izsitumus, hepatosplenomegāliju, limfadenopātiju, poliserozītu un artrītu. Ārstēšana ar kanakinumabu izraisīja ātru un ilgstošu gan sJIA izraisīto locītavu simptomu, gan sistēmisko simptomu samazināšanos, lielākajai daļai pacientu ievērojami samazinot iekaisušo locītavu skaitu, paātrinot drudža novēršanu un akūtās fāzes reaģentu samazināšanos (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”).

Podagrisks artrīts

Podagriskā artrīta lēkmes izraisa urīnskābes sāļu (urīnskābes nātrija monohidrāta) kristālu izgulsnēšanās locītavās un tām pieguļošajos audos, kas caur „NALP3 inflammasome” kompleksu stimulē rezidentos makrofāgus izdalīt IL-1 bēta. Makrofāgu aktivācijas un vienlaicīgas IL-1 bēta pārprodukcijas rezultātā attīstās akūta, sāpīga iekaisuma atbildes reakcija. Citi iedzimtās imūnas sistēmas aktivatori, tādi kā endogēnie zvanveida receptoru agonisti, var veicināt IL-1 gēna transkripcijas aktivāciju, izraisot podagriskā artrīta lēkmi. Pēc ārstēšanas ar kanakinumabu skartajās locītavās strauji samazinās iekaisuma marķieru CRP vai SAA daudzums, un akūta iekaisuma pazīmes (piemēram, sāpes, pietūkums, apsārtums).

Klīniskā efektivitāte un drošums

CAPS

Ilaris lietošanas efektivitāte un drošums pierādīts pacientiem ar dažādu slimības smaguma pakāpi un atšķirīgiem CAPS fenotipiem (arī FCAS/FCU, MWS un NOMID/CINCA). Pivotālajā pētījumā tika iekļauti vienīgi pacienti ar apstiprinātu NLRP3 mutāciju.

I/II fāzes pētījumā ārstēšanai ar Ilaris bija ātra iedarbība, simptomiem izzūdot vai klīniski nozīmīgi samazinoties dienas laikā pēc devas ievadīšanas. Laboratoriskie raksturlielumi, piemēram, augstais CRO un SAA līmenis, lielais neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits strauji normalizējās dienas laikā pēc Ilaris injekcijas.

Galveno pētījumu veidoja 48 nedēļu trīsdaļīgs daudzcentru pētījums, t. i., 8 nedēļu atklātais periods (I daļa), 24 nedēļu randomizētais, dubultmaskētais un placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa) un pēc tam 16 nedēļu atklātais periods (III daļa). Pētījuma mērķis bija novērtēt Ilaris (150 mg vai 2 mg/kg ik pēc 8 nedēļām) lietošanas efektivitāti, drošumu un panesamību pacientiem ar

CAPS.

I daļa: pilnīga klīniska un bioloģisko marķieru atbildes reakcija uz Ilaris (noteikta kā ārsta vispārējā novērtējuma par ietekmi uz autoiekaisumu un ādas slimību apvienojums ≤ minimālo un CRO vai SAA raksturlielumi < 10 mg/litrā) tika konstatēta 97% pacientu un radās 7 dienu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Ārsta klīniskajā vērtējumā novēroja nozīmīgu uzlabošanos autoiekaisuma slimības aktivitātes: vispārējā slimības aktivitāte ādas slimības (nātrenes veida ādas izsitumu) vērtējumā, artralģijas, mialģijas, galvassāpju/migrēnas, konjunktivīta, noguruma/savārguma novērtējumā, citu saistīto simptomu novērtējumā un pacienta veiktajā simptomu novērtējumā.

II daļa: galvenā pētījuma lietošanas pārtraukšanas periodā primārais mērķa kritērijs bija definēts kā pacientu daļa ar slimības recidīvu/paasinājumu: nevienam (0%) pacientam, kurš bija randomizēts lietot Ilaris, nebija paasinājuma, salīdzinot ar 81% pacientu, kuri bija randomizēti lietot placebo.

III daļa: pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo II daļā un kuriem bija paasinājums, pēc iekļaušanas atklātajā Ilaris pagarinājumā, atjaunojās un saglabājās klīniska un seroloģiska atbildes reakcija.

2. tabula. Efektivitātes apkopojums tabulas veidā pivotālā III fāzes pētījumā, placebo kontrolētajā lietošanas pārtraukšanas periodā (II daļā)

Galvenais III fāzes pētījums, placebo kontrolētais lietošanas pārtraukšanas periods (II daļa)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-vērtība

 

n(%)

n(%)

 

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums)

 

 

 

Pacientu daļa ar slimības paasinājumu II daļā

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

Iekaisuma marķieri*

 

 

 

C reaktīvais olbaltums, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Seruma A amiloīds, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidējās (mediānās) izmaiņas salīdzinājumā ar II daļas sākumu

Veikti divi atklāti, nekontrolēti, ilgtermiņa III fāzes pētījumi. Viens pētījums bija par kanakinumaba drošumu, panesamību un efektivitāti pacientiem ar CAPS. Kopējais ārstēšanas ilgums svārstījās no 6 mēnešiem līdz 2 gadiem. Otrs bija atklāts kanakinumaba pētījums ar mērķi novērtēt efektivitāti un

drošumu japāņu CAPS pacientiem 24 nedēļu garumā, ar pagarinājuma fāzi līdz 48 nedēļām. Primārais mērķis bija noteikt pacientu īpatsvaru, kuriem nebija recidīvu 24. nedēļā, ieskaitot tos pacientus, kuru deva tika palielināta.

Apkopota šo divu pētījumu efektivitātes datu analīze liecināja, ka 65,5% pacientu, kuri nebija pirms tam ārstēti ar kanakinumabu, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot 150 mg vai 2 mg/kg, un 85,2% pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, lietojot dažādas devas. 43,8% pacientu no tiem, kuri lietoja 600 mg vai 8 mg/kg (vai pat lielākas devas), sasniedza pilnīgu atbildes reakciju. Mazāk pacientu vecuma grupā no 2 līdz < 4 gadiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (57,1%) nekā vecāki pediatrijas un pieaugušie pacienti. 89,3% pacientu no tiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, saglabājās atbildes reakcija bez recidīviem.

Pamatojoties uz pieredzi ar atsevišķiem pacientiem, kuri sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pēc devas palielināšanas līdz 600 mg (8 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām, var secināt, ka augstāka deva var dot ieguvumu pacientiem, kuri nevar sasniegt pilnīgu atbildes reakciju vai nevar saglabāt pilnīgu atbildes reakciju, lietojot ieteicamo devu (150 mg vai 2 mg/kg pacientiem ≥ 15 kg un ≤ 40 kg). Palielināta deva biežāk tika lietota pacientiem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem un pacientiem ar NOMID/CINCA simptomiem salīdzinājumā ar FCAS vai MWS.

Tika veikts 6 gadus ilgs novērošanas reģistra pētījums, lai iegūtu datus par Ilaris terapijas ilgtermiņa drošumu un efektivitāti, to lietojot pediatriskiem un pieaugušiem CAPS pacientiem ikdienas klīniskajā praksē. Pētījumā iekļāva 243 CAPS pacientus (ieskaitot 85 pacientus, kuri bija jaunāki par 18 gadiem). Slimības aktivitāte bija novērtēta kā neaktīva vai viegla/vidēja 90 % pacientu visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas; un visos pētījuma laika punktos pēc pētījuma sākšanas seroloģisko iekaisuma marķieru (CRP un SAA) mediānas bija normas robežās (< 10 mg/litrā). Kaut arī aptuveni 22 % pacientu bija nepieciešama Ilaris devas palielināšana, tikai procentuāli neliels daudzums (1,2 %) pacientu pārtrauca lietot Ilaris terapeitiskā efekta trūkuma dēļ.

Pediatriskā populācija

CAPS intervences pētījumos ar Ilaris kopumā piedalījās 80 pediatrijas pacienti vecumā no 2 līdz

17 gadiem (aptuveni puse no viņiem tika ārstēta, devu rēķinot pēc mg/kg). Kopumā Ilaris efektivitātes, drošuma un panesamības profils pediatrijas pacientiem klīniski būtiski neatšķīrās no kopējās CAPS populācijas. Vairākumam pediatrijas pacientu novēroja klīnisko simptomu un objektīvu iekaisuma marķieru (piemēra, SAA un CRP) radītāju uzlabošanos.

Tika veikts 56 nedēļu atklāts pētījums pediatrijas pacientiem ar CAPS, vecumā līdz ≤ 4 gadiem, lai novērtētu Ilaris efektivitāti, drošumu un panesamību. Septiņpadsmit pacienti (tajā skaitā 6 pacienti, vecumā līdz 2 gadiem) tika vērtēti, izmantojot sākuma devu, kas atkarīga no ķermeņa masas 2-

8 mg/kg. Pētījumā tika vērtēts arī kanakinumaba efekts uz antivielām, kas izveidojās pēc bērniem paredzētām standarta terapijai atbilstošām vakcīnām. Netika novērotas drošuma vai efektivitātes atšķirības pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem salīdzinājumā ar pacientiem vecumā no

2 gadiem un vecākiem. Visiem pacientiem, kuri saņēma nedzīvas, bērniem paredzētas standarta terapijai atbilstošas vakcinācijas (n=7) izveidojās aizsargājošs antivielu līmenis.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Ilaris drošums un efektivitāte TRAPS, HIDS/MKD un FMF ārstēšanai bija pierādīti atsevišķā pivotālā, III fāzes, 4 daļu pētījumā (N2301), kas sastāvēja no trīs atsevišķām slimību grupām.

-I daļa: katras slimības grupas pacienti vecumā no 2 gadiem un vecāki uzsāka 12 nedēļu skrīninga periodu, kura laikā izvērtēja, vai nav sācies slimības paasinājums.

-II daļa: pacientus ar slimības paasinājumu randomizēja 16 nedēļu dubultmaskētam, placebo kontrolētam ārstēšanas periodam, kura laikā viņi saņēma vai nu Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) subkutāni (s.c.) vai placebo ik pēc 4 nedēļām. Pacientiem vecumā

> 28 dienām, bet < 2 gadiem bija atļauts uzsākt pētījumu uzreiz II daļas atklātajā grupā kā nerandomizētiem pacientiem (un viņus izslēdza no primārās efektivitātes analīzes).

-III daļa: pacienti, kuri pabeidza 16 nedēļu ārstēšanu un bija klasificēti kā tie, kuriem ir atbildes reakcija, bija atkārtoti randomizēti 24 nedēļu dubultmaskētam zāļu atcelšanas periodam, kura laikā viņi saņēma Ilaris 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) s.c. vai placebo ik pēc 8 nedēļām.

-IV daļa: visi III daļas pacienti, kuri saņēma Ilaris bija piemēroti iekļaušanai 72 nedēļu atklātā ārstēšanas pagarinājuma periodā.

Kopumā pētījuma II daļā bija iekļauti 185 pacienti vecumā no 28 dienām un vecāki, kā arī randomizēts 181 pacients vecumā no 2 gadiem un vecāks.

Randomizētā ārstēšanas perioda (II daļas) primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu ar atbildes reakciju proporcija katrā slimības grupā, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus (definēts kā pilnīga atbildes reakcija). Pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās bija definēta kā slimības aktivitātes rādītājs < 2 (“minimāla slimība vai slimības nav”) atbilstoši ārsta vispārējam novērtējumam (Physician’s Global Assessment, PGA) un CRO normas robežās (≤ 10 mg/l) vai samazināšanās par ≥ 70% no sākotnējā rādījuma. Jauns paasinājums bija definēts kā PGA rādījums

≥ 2 (“viegla, vidēji smaga vai smaga slimība”) un CRO ≥ 30 mg/l. Sekundārie mērķa kritēriji, kas balstīti uz 16. nedēļas rezultātiem (II daļas beigas), iekļāva pacientu proporciju, kuri sasniedza PGA rādītāju < 2, pacientu proporciju ar seroloģisku remisiju (definēta kā CRO ≤ 10 mg/l) un pacientu proporciju ar normalizējušos SAA līmeni (definēts kā SAA ≤ 10 mg/l).

Salīdzinot primāros efektivitātes mērķa kritērijus, Ilaris bija pārāks par placebo visās trīs slimību grupās. Ilaris visās trīs grupās uzrādīja arī efektivitātes pārākumu sekundārajos mērķa kritērijos - PGA < 2 un CRO ≤ 10 mg/l, salīdzinājumā ar placebo. Lielākai pacientu proporcijai 16. nedēļā bija normalizējies SAA (≤ 10 mg/l), lietojot Ilaris, salīdzinājumā ar placebo visās trīs grupās, ar statistiski nozīmīgu atšķirību, ko novēroja pacientiem ar TRAPS (skatīt zemāk 3. tabulu ar pētījuma rezultātiem).

3. tabula Efektivitātes apkopojums tabulas veidā III fāzes pētījumā, pivotālā, randomizētā, placebo kontrolētajā ārstēšanas periodā (II daļā)

III fāzes pētījums, pivotāls, randomizēts, placebo kontrolēts ārstēšanas periods (II daļa)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vērtība

Primārais mērķa kritērijs (paasinājums) - pacientu proporcija, kuriem 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās un kuri atlikušo 16. nedēļu ārstēšanas laikā neizjuta jaunus slimības paasinājumus

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundārie mērķa kritēriji (slimības un iekaisuma marķieri)

 

 

Ārsta vispārējais novērtējums < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktīvais olbaltums ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Seruma amiloīds A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=pacientu ar atbildes reakciju skaits; N=izvērtējumam derīgo pacientu skaits

*norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz Fišera testu (Fisher exact test)

**norāda uz statistisku ticamību (vienpusēju) 0,025 pakāpē, balstoties uz loģiskās regresijas modeli ārstēšanas grupai un attiecīgiem PGA, CRO vai SAA sākotnējiem rādītājiem kā skaidrojošiem mainīgajiem katrai grupai

Devas palielināšana

Pētījuma II daļā pacienti, kurus ārstēja ar Ilaris un kuriem bija pastāvīga slimības aktivitāte, pirmā mēneša laikā saņēma papildus 150 mg (2 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) devu. Šo papildus devu varēja saņemt jau no 7 dienas pēc pirmās devas. Visi pacienti, kuriem palielināja devu, turpināja saņemt palielināto devu – 300 mg (vai 4 mg/kg pacienti ar ķermeņa masu ≤ 40 kg) ik pēc 4 nedēļām.

Primārā mērķa kritērija pētnieciskajā analīzē novēroja, ka pacientiem ar nepietiekošu atbildes reakciju pēc pirmās devas palielināšana pirmajā mēnesī līdz 300 mg (vai 4 mg/kg) ik pēc 4 nedēļām turpmāk uzlaboja paasinājuma kontroli, samazināja slimības aktivitāti un normalizēja CRO un SAA līmeni.

Pediatriskie pacienti

Divi nerandomizēti HIDS/MKD pacienti (vecumā > 28 dienas, bet < 2 gadi) bija iekļauti pētījumā un saņēma kanakinumabu. Vienam pacientam pēc vienas vienreizējas kanakinumaba 2 mg/kg devas saņemšanas 15. dienā bija pētāmās slimības paasinājuma uzlabošanās, bet pēc šīs pirmās devas ārstēšanu pārtrauca nopietnu nevēlamu blakusparādību dēļ (pancitopēnija un aknu mazspēja). Šim pacientam, uzsākot pētījumu, anamnēzē bija imūnā trombocitopēniskā purpura un aktīvs medicīnisks stāvoklis ar izmainītu aknu funkciju. Otrs pacients saņēma kanakinumaba 2 mg/kg sākuma devu un papildus devu 2 mg/kg 3. nedēļā. Devu palielināja 5. nedēļā, lai saņemtu 4 mg/kg devu ik pēc

4 nedēļām līdz pētījums II daļas beigām. Slimības paasinājums izzuda 5. nedēļā, un līdz pētījuma II daļas beigām (16 nedēļai) pacientam jaunu slimības paasinājumu nebija.

Stilla slimība sJIA

Aktīva sJIA ārstēšanas efektivitāte ar Ilaris tika izvērtēta divos pivotālos pētījumos (G2305 un G2301). Pētījumos tika iekļauti pacienti vecumā no 2 līdz < 20 gadiem (sākumstāvoklī vidējais vecums 8,5 gadi un vidējais slimības ilgums 3,5 gadi) ar aktīvu slimību, kas definēta kā ≥ 2 locītavas ar aktīvu artrītu, drudzi un paaugstinātu CRP.

Pētījums G2305

Pētījums G2305 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 4 nedēļu pētījums, kurā tika izvērtēta Ilaris īstermiņa efektivitāte 84 pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt vai nu vienu Ilaris 4 mg/kg (līdz 300 mg) devu vai placebo. Primārais mērķis bija pacientu īpatsvars pēc 15 dienām, kuri sasniedza vismaz 30% uzlabošanos pēc pediatriskiem Amerikas Reimatoloģijas Koledžas (ARK) atbildes reakcijas kritērijiem, kuri tika papildināti, iekļaujot drudža neesamību. Pēc 15 un 29 dienām

ārstēšana ar Ilaris, salīdzinot ar placebo, uzlaboja visus pediatrisko ARK kritēriju rādītājus (4. tabula).

4. tabula. Pediatriskā ARK atbildes reakcija un slimības statuss pēc 15 un 29 dienām

 

15. diena

 

 

29. diena

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ARK30

84%

10%

81%

10%

ARK50

67%

5%

79%

5%

ARK70

61%

2%

67%

2%

ARK90

42%

0%

47%

2%

ARK100

33%

0%

33%

2%

Neaktīva slimība

33%

0%

30%

0%

Ārstēšanas atšķirības visos ARK kritēriju rādītājos bija būtiskas (p ≤ 0,0001)

Adaptēto pediatrisko ARK kritēriju komponenšu, kurās bija iekļautas sistēmiskās un artrīta komponentes, rezultāti sakrita ar kopējiem ARK atbildes reakciju rezultātiem. Pēc 15 dienām mediānās izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, locītavu ar aktīvu artrītu un locītavu ar ierobežotām kustībām skaitam bija attiecīgi -67% un -73% Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar mediānām izmaiņām 0% un 0% placebo grupā (N=41). Pēc 15 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos (0-100 mm vizualizētā analogu skala) bija -50,0 mm Ilaris grupā (N=43), salīdzinot ar +4,5 mm placebo grupā (N=25). Pēc 29 dienām vidējās izmaiņas sāpju rādītājos ar Ilaris ārstētiem pacientiem bija līdzīgas.

Pētījums G2301

Pētījums G2301 bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts terapijas atcelšanas pētījums slimības paasinājumu novēršanai ar Ilaris. Pētījums sastāvēja no divām daļām ar diviem neatkarīgiem primāriem mērķa kritērijiem (veiksmīga steroīdu lietošanas samazināšana un laiks līdz paasinājumam). I daļā (atvērta tipa) tika iekļauti 177 pacienti, kas saņēma 4 mg/kg (līdz 300 mg) Ilaris, ievadot reizi 4 nedēļās, un ārstēšanu turpinot līdz pat 32 nedēļām. II daļā (dubultmaskēts pētījums) pacienti saņēma vai nu Ilaris 4 mg/kg, vai placebo, ievadot reizi 4 nedēļās, līdz bija reģistrēti 37 paasinājuma gadījumi.

Kortikosteroīdu devas samazināšana

No kopumā 128 pacientiem, kas tika iekļauti I daļā un saņēma kortikosteroīdus, 92 pacientiem mēģināja samazināt kortikosteroīdu devu. Piecdesmit septiņiem (62%) no 92 pacientiem, kuriem mēģināja samazināt zāļu devu, izdevās veiksmīgi samazināt kortikosteroīdu devu, un 42 (46%) pacienti pārtrauca kortikosteroīdu lietošanu.

Laiks līdz paasinājumam

II daļā pacientiem, kuri saņēma Ilaris, paasinājuma gadījumu risks samazinājās par 64%, salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība 0,36; 95% TI: 0,17 līdz 0,75; p=0,0032). Sešdesmit trīs no 100 II daļā iekļautajiem pacientiem, kuri saņēma vai nu placebo, vai kanakinumabu, novērojuma perioda laikā (maksimums līdz 80 nedēļām) nekonstatēja slimības paasinājumu.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie rezultāti pētījumos G2305 un G2301

Ārstēšana ar Ilaris klīniski nozīmīgi uzlaboja pacientu fizisko funkciju un dzīves kvalitāti. Pētījumā G2305, Bērnu veselības novērtēšanas anketas mazāko kvadrātu vidējā uzlabošanās bija 0,69 Ilaris, salīdzinot ar placebo, attēlojot 3,6 reizes minimālo klīniski būtisko atšķirību 0,19 (p=0,0002).

Pētījuma G2301 I daļas beigās mediānā uzlabošanās bija 0,88 (79%), salīdzinot ar sākumstāvokli. Pētījumā G2305 ziņots par statistiski nozīmīgu uzlabošanos Bērnu veselības anketas-PF50 rādītājos Ilaris, salīdzinot ar placebo (fiziski p=0,0012, psihosociālā labklājība p=0,0017).

Apkopotā efektivitātes datu analīze

Lai izvērtētu efektivitātes noturīgumu, tika apkopoti dati no G2305, G2301 un pagarinājuma fāzes pētījuma par ārstēšanas ar Ilaris pirmajām 12 nedēļām. Šie dati uzrādīja līdzīgu adaptēto pediatrisko ARK kritēriju rādītāju un to komponenšu uzlabošanos pēc 12 nedēļu ārstēšanas, salīdzinot ar sākumstāvokli, kā placebo kontrolētā pētījumā (G2305) novērotais. Pēc 12 nedēļām adaptēto pediatrisko ARK30, 50, 70, 90 un 100 kritēriju rādītāji bija attiecīgi 70%, 69%, 61%, 49% un 30%, un 28% pacientu bija neaktīva slimība (N=178).

Pētījumos G2305 un G2301 novērotā efektivitāte tika saglabāta aktīvā, atvērta tipa, ilgtermiņa pagarinājuma fāzes pētījumā (dati pieejami par vidēji 49 pagarinājuma fāzes nedēļām). Šajā pētījumā 25 pacientiem, kuriem vismaz 5 mēnešus bija spēcīga ARK atbildes reakcija, samazināja Ilaris devu līdz 2 mg/kg, ievadot reizi 4 nedēļās, saglabājot pediatrisko ARK100 kritērija atbildes reakciju, kamēr tika lietota samazinātā deva (vidēji 32 nedēļas, 8-124 nedēļas).

Lai gan ierobežoti, dati no klīniskajiem pētījumiem liecina, ka pacientiem, kuriem nav atbildes reakcija uz tocilizumabu vai anakinru, var būt atbildes reakcija uz kanakinumabu.

sJIA gados jauniem pieaugušajiem un AOSD

Gados jaunu sJIA pacientu apakšgrupā vecumā no 16 līdz 20 gadiem Ilaris drošuma profils bija atbilstošs tam, kāds novērots pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Drošuma profils AOSD pacientiem, balstoties uz literatūras datiem, ir sagaidāms līdzīgs kā sJIA pacientiem.

Podagrisks artrīts

Ilaris efektivitāte akūta podagriska artrīta ārstēšanā tika pierādīta divos daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar pacientiem ar biežu podagrisko artrītu (≥ 3 lēkmes pēdējo 12 mēnešu laikā), kuri nevarēja lietot NPL vai kolhicīnu (kontrindikācijas, nepanesības un efektivitātes trūkuma dēļ). Pētījumu ilgums bija 12 nedēļas, kurām sekoja 12 nedēļu dubultakla pagarinājuma fāze. Kopumā 225 pacienti tika ārstēti ar 150 mg Ilaris subkutāni, un 229 pacienti tika ārstēti ar 40 mg triamcinolona acetonīdu (TA) intramuskulāri pētījuma sākumā un gadījumā, ja pacientam attīstījās jauna lēkme. Iepriekšējo 12 mēnešu laikā podagriskā artrīta lēkmju vidējais skaits bija 6,5. Vairāk nekā 85% pacientu bija blakusslimības, tai skaitā hipertensija (60%), cukura diabēts (15%), išēmiska sirds slimība (12%) un ≥ 3 pakāpes hroniska nieru slimība (25%). Aptuveni vienai trešajai daļai pētījumā iekļauto pacientu (76 [33,8%] Ilaris grupā un 84 [36,7%] triamcinolona acetonīda grupā) bija dokumentēta nespēja (nepanesība, kontrindikācija vai atbildes reakcijas

trūkums) lietot gan NPL, gan kolhicīnu. Ziņots, ka uzsākot pētījumu, 42% pacientu tika veikta arī

UMT.

Citi primārie mērķa kritēriji bija: (i) podagriskā artrīta sāpju intensitāte (vizuālo analogu skala, VAS) pēc 72 stundām pēc devas ievadīšanas un (ii) laiks līdz nākamajai podagriskā artrīta lēkmei.

Kopumā visā pētījuma populācijā, pēc 72 stundām Ilaris 150 mg grupā sāpju intensitāte bija statistiski nozīmīgi zemāka nekā triamcinolona acetonīda grupā. Ilaris arī samazināja sekojošu lēkmju risku (skatīt 5. tabulu)

Efektivitātes rezultāti pacientu apakšgrupā, kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, un kuri saņēma UMT, kuriem UMT nebija efektīva vai kuriem UMT bija kontrindicēta (N=101), bija konsekventi, salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju, un ar statistiski nozīmīgāku atšķirību sāpju intensitātē pēc 72 stundām (-10,2 mm, p=0,0208) atkārtotu lēkmju riska samazināšanos (riska attiecība 0,39, p=0,0047 pēc 24 nedēļām) triamcinolona acetonīda grupā.

Efektivitātes rezultāti ierobežotajā pacientu apakšgrupā, iekļaujot vienīgi pacientus ar UMT (N=62), apkopoti 5. tabulā. Pacientiem ar UMT, un kuri nevarēja lietot ne NPL, ne kolhicīnu, ārstēšana ar Ilaris izraisīja sāpju samazināšanos un samazināja sekojošu lēkmju risku, lai gan novērotās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar triamcinolona acetonīda terapiju, bija mazāk izteiktas nekā salīdzinot ar kopējo pētījuma populāciju.

5. tabula. Efektivitāte kopējā pētījuma populācijā un pacientu apakšgrupā, kuri saņem UMT un nevar lietot ne NPL, ne kolhicīnu

Efektivitātes mērķa kritērijs

Kopējā pētījuma

Nevar izmantot ne NPL, ne

 

populācija;

kolhicīnu, ar UMT

 

N=454

N=62

Podagriskā artrīta lēkmju ārstēšana, nosakot sāpju intensitāti (VAS) pēc 72 stundām

Vidējā, pēc mazāko kvadrātu metodes

-10,7

-3,8

aprēķinātā starpība salīdzinājumā ar

 

 

triamcinolona acetonīdu

 

 

TI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2798

Sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska samazināšana, nosakot laiku līdz pirmajai jaunajai

 

lēkmei (24 nedēļas)

 

Riska attiecība triamcinolona

0,44

0,71

acetonīdam

 

 

TI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vērtība, vienpusēja

p < 0,0001*

p=0,2337

* Apzīmē nozīmīgu p-vērtību 0,025

 

 

Drošuma rezultāti liecināja par palielinātu nevēlamo blakusparādību biežumu kanakinumaba grupā salīdzinājumā ar triamcinolona acetonīda grupu, 66%, salīdzinot ar 53% pacientu, ziņojot par jebkuru nevēlamu blakusparādību un 20%, salīdzinot ar 10% pacientu, ziņojot par infekcijām 24 nedēļu laikā.

Gados vecāki pacienti

Kopumā Ilaris efektivitāte, drošums un panesamība gados vecākiem pacientiem ≥ 65 gadiem bija līdzīgas kā pacientiem < 65 gadiem.

Pacienti, kuri saņem urātu mazinošo terapiju (UMT)

Klīniskajos pētījumos Ilaris tika droši lietots kopā ar UMT. Kopējā pētījuma populācijā pacientiem ar UMT bija mazāk izteiktas atšķirības gan sāpju intensitātes mazināšanā, gan sekojošu podagriskā artrīta lēkmju riska mazināšanā, salīdzinot ar pacientiem bez UMT.

Imunoģenitāte

Antivielas pret Ilaris tika konstatētas aptuveni 1,5%, 3% un 2% pacientu, ārstējot attiecīgi CAPS, sJIA un podagrisko artrītu ar Ilaris. Netika konstatētas neitralizējošas antivielas. Netika konstatēta acīmredzama korelācija starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām.

Pacientiem ar TRAPS, HIDS/MKD un FMF, kurus ārstēja ar 150 mg un 300 mg devām, antivielas pret Ilaris 16 nedēļu laikā nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

Reģistrācijas apliecības īpašnieks ir izpildījis četrus Ilaris pediatriskās izpētes plānus (attiecīgi CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD un TRAPS). Šī produkta informācija ir atjaunināta, lai iekļautu rezultātus no pētījuma ar Ilaris pediatriskā populācijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Ilaris visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar podagrisko artrītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

CAPS

Uzsūkšanās

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija serumā (Cmax) CAPS pacientiem tika sasniegta aptuveni

7 dienas pēc vienreizējas subkutānas 150 mg ievadīšanas. Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 26 dienas. Pēc vienreizējas subkutānas 150 mg devas ievadīšanas tipiskam CAPS pacientam

(70 kg) vidējie Cmax un AUCinf rādītāji bija 15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml. Subkutāni ievadīta kanakinumaba absolūtā biopieejamība bija 66%. Iedarbības rādītāji (tādi kā AUC un Cmax) palielinājās proporcionāli devai devu robežās no 0,30 līdz 10,0 mg/kg, ievadot intravenozā infūzijā, vai no 150 līdz 600 mg, ievadot subkutānā injekcijā. Paredzamie līdzsvara stāvokļa iedarbības rādītāji (Cmin,ss,

Cmax,ss, AUC,ss,8w) pēc subkutānas 150 mg ievadīšanas (vai attiecīgi 2 mg/kg) ik pēc 8 nedēļām bija nedaudz augstāki ķermeņa masas kategorijā 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml)

salīdzinājumā ar ķermeņa masas kategoriju < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) un > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,3 pēc 6 mēnešu subkutānas 150 mg ievadīšanas ik pēc 8 nedēļām.

Izkliede

Kanakinumabs saistās ar seruma IL-1 bēta. Kanakinumaba izkliedes tilpums (Vss) mainās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 6,2 litri.

Eliminācija

Kanakinumaba šķietamais klīrenss (CL/F) palielinās atkarībā no ķermeņa masas. CAPS pacientam ar ķermeņa masu 70 kg tas ir 0,17 l/dienā un sJIA pacientam ar ķermeņa masu 33 kg tas ir 0,11 l/dienā. Ņemot vērā atšķirības ķermeņa masā, starp CAPS un sJIA pacientiem netika konstatētas klīniski nozīmīgas farmakokinētisko īpašību atšķirības.

Nekādu norāžu par paātrinātu klīrensu vai no laika atkarīgām kanakinumaba farmakokinētisko īpašību izmaiņām pēc atkārtotas ievadīšanas nebija. Pēc korekcijas pēc ķermeņa masas netika novērotas nekādas ar dzimumu vai vecumu saistītas farmakokinētiskas atšķirības.

TRAPS, HIDS/MKD un FMF

Biopieejamība atsevišķi TRAPS, HIDS/MKD un FMF pacientiem nav noteikta. Šķietamais klīrenss (CL/F) TRAPS, HIDS/MKD un FMF populācijā ar ķermeņa masu 55 kg (0,14 l/d) un CAPS populācijā ar ķermeņa masu 70 kg (0,17 l/d) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums (V/F) bija 4,96 l, ja ķermeņa masa ir 55 kg.

Pēc atkārtotas subkutānas 150 mg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām, minimālā kanakinumaba koncentrācija 16. nedēļā bija 15,4 ± 6,6 g/ml. Aprēķinātais AUCtau līdzsvara koncentrācijas stāvoklī bija 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilla slimība (AOSD un sJIA)

Biopieejamība sJIA pacientiem nav atsevišķi pētīta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret ķermeņa masas kg (CL/F uz kg) sJIA un CAPS pacientu grupās (0,004 l/dienā uz kg) bija līdzīgs. Šķietamais izkliedes tilpums uz kg (V/F uz kg) bija 0,14 l/kg.

Kanakinumaba uzkrāšanas koeficients pēc atkārtotas 4 mg/kg ievadīšanas ik pēc 4 nedēļām bija 1,6 sJIA pacientiem. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 110 dienām. Kopējie paredzamie vidējie

(±SD) Cmin,ss, Cmax,ss un AUC,ss4w radītāji bija attiecīgi 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml un 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss4w 2-3, 4-5, 6-11, un 12-19 gadu vecuma grupā bija attiecīgi 692, 615, 707 un 742 µg*d/ml. Stratificējot pēc ķermeņa masas, zemākas ķermeņa masas kategorijā (≤ 40 kg) tika novērota zemāka

(30-40%) Cmin,ss (11,4 salīdzinājumā ar 19 µg/ml) un AUCss (594 salīdzinājumā ar 880 µg*d/ml) iedarbības mediāna salīdzinājumā ar augstākas ķermeņa masas kategoriju (> 40 kg).

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika gados jauniem sJIA pacientiem vecumā no 16 līdz 20 gadiem bija līdzīga pacientiem jaunākiem par 16 gadiem. Iepriekš noteiktā kanakinumaba iedarbība līdzsvara koncentrācijas stāvoklī, lietojot

4 mg/kg (maksimāli 300 mg) devu, pacientiem virs 20 gadu vecuma bija salīdzināma ar iedarbību sJIA pacientiem, kuri jaunāki par 20 gadiem.

Podagriskā artrīta pacientu grupa

Podagriskā artrīta pacientiem biopieejamība netika atsevišķi noteikta. Šķietamais klīrenss attiecībā pret kilogramu ķermeņa masas (CL/F uz kg) podagriskā artrīta un CAPS pacientu grupās bija līdzīgs (0,004 l/d/kg). Pēc vienreizējas 150 mg subkutānas devas ievadīšanas tipiskam podagriskā artrīta pacientam (93 kg) vidējā iedarbība (Cmax: 10,8 µg/ml un AUCinf: 495 µg*d/ml) bija zemāka nekā tipiskam CAPS pacientam (70 kg) (15,9 µg/ml un 708 µg*d/ml). Tas atbilst novērotajam CL/F palielinājumam attiecībā pret ķermeņa masu.

Paredzamais uzkrāšanas koeficients bija 1,1 pēc subkutānas 150 mg kanakinumaba ievadīšanas ik pēc 12 nedēļām.

Pediatriskā populācija

Maksimālā kanakinumaba koncentrācija pediatrijas pacientiem vecumā no 4 gadiem un vecākiem tika sasniegta 2-7 dienas (Tmax) pēc vienas subkutānas 150 mg vai 2 mg/kg kanakinumaba ievadīšanas. Terminālais eliminācijas pusperiods variēja no 22,9 līdz 25,7 dienām – farmakokinētiskās īpašības līdzīgas pieaugušajiem novērotajām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, kanakinumaba farmakokinētika bērniem vecumā no 2 līdz < 4 gadiem bija līdzīga 4 gadu vecu un vecāku pacientu farmakokinētikai. Noteikts, ka subkutānas uzsūkšanas ātrums samazinājās ar vecumu un bija visātrākais jaunākiem pacientiem. Atbilstoši, Tmax bija īsāks (3,6 dienas) jaunākiem

SJIA pacientiem (2-3 gadi) salīdzinājumā ar vecākiem SJIA pacientiem (12-19 gadi; Tmax 6 dienas).

Biopieejamība (AUCss) netika ietekmēta.

Papildus farmakokinētiskās analīzes uzrādīja, ka kanakinumaba farmakokinētika 6 CAPS pediatrijas pacientiem vecumā līdz 2 gadiem bija līdzīga farmakokinētikai pediatriskiem pacientiem no 2-4 gadu vecumam. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas analīzi, sagaidāmās iedarbības

pēc 2 mg/kg devas bija salīdzināmas starp CAPS pediatriskām vecuma grupām, bet bija par aptuveni 40% mazāka pediatriskiem pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu (piemēram, 10 kg) nekā pieaugušiem pacientiem (150 mg devai). Tas atbilst lielākas iedarbības novērojumiem CAPS pacientu grupām ar lielāku ķermeņa masu.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF pacientiem iedarbības rādītāji (minimālā koncentrācija) pēc subkutānas 2 mg/kg kanakinumaba lietošanas ik pēc 4 nedēļām bija salīdzināmi vecuma grupās no 2 līdz

< 20 gadiem.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF un sJIA pediatrisko pacientu grupās farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Gados vecāki pacienti

Salīdzinot gados vecākus pacientus un pieaugušos pacientus < 65 gadiem un pamatojoties uz klīrensu vai izkliedes tilpumu, netika novērotas farmakokinētisko raksturlielumu izmaiņas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kanakinumaba vai peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par krustenisko reaktivitāti, atkārtotu devu toksicitāti, imūntoksicitāti, reproduktīvo un juvenīlo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanakinumabs saistās pie pērtiķu (C. jacchus) un cilvēka IL-1 bēta ar vienādu afinitāti, tāpēc kanakinumabs pētīts pērtiķiem. Pēc kanakinumaba ievadīšanas pērtiķiem divreiz nedēļā līdz

26 nedēļas ilgi netika novērota nekāda nevēlama iedarbība, arī embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumā grūsnām pērtiķu mātītēm. Koncentrācijas plazmā, kas ir labi panesamas dzīvniekiem, vismaz 42 reizes (Cmax) un 78 reizes (Cavg) pārsniedz koncentrācijas plazmā CAPS pediatrijas pacientiem (ķermeņa masa 10 kg), kuri ārstēti ar klīniskām kanakinumaba devām līdz pat 8 mg/kg subkutāni ik pēc 8 nedēļām. Dzīvniekiem koncentrācija plazmā, kurai bija laba panesamība, vismaz 62 reizes (Cmax) un 104 reizes (Cvid) pārsniedza plazmas koncentrāciju sJIA pediatrijas pacientiem, kuri tika ārstēti ar līdz 4 mg/kg devām, ievadot subkutānas injekcijas veidā reizi 4 nedēļās. Turklāt šajos pētījumos netika atklātas nekādas antivielas pret kanakinumabu. Netika pierādīta nespecifiska audu krusteniskā reaktivitāte, kad kanakinumabu lietoja normālos cilvēka audos.

Ar kanakinumabu nav veikti formāli kancerogenitātes pētījumi.

Embriofetālās attīstības pētījumā pērtiķiem kanakinumabam netika konstatēta toksiska ietekme mātītei, embriotoksicitāte un teratogenitāte, lietojot organoģenēzes laikā.

Pilnā reproduktīvo un juvenīlo pētījumu komplektā pelēm netika novērota nelabvēlīga peles pret-peļu IL-1 bēta antivielu iedarbība. Pret-peļu IL-1 bēta neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz augļa vai jaundzimušā augšanu, ievadot tās grūsnības beigās, dzemdību un barošanas ar krūti laikā (skatīt

4.6. apakšpunktu). Šajos pētījumos izmantotā lielā deva pārsniedza maksimālo efektīvo devu IL-1 bēta supresijas un aktivitātes ziņā.

Imūntoksikoloģijas pētījums pelēm ar peles pret-peļu IL-1 bēta antivielām parādīja, ka neitralizējošajām IL-1 bēta nav ietekmes uz imunitātes raksturlielumiem un pelēm tās neizraisa imūnās funkcijas traucējumus.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts L-Histidīns

L-Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jāievada nekavējoties pēc pirmreizējas atvēršanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1 ml šķīduma injekcijām flakonā (I hidrolītiskās klases stikla) ar aizbāzni (laminēta hlorbutilgumija) un noņemamu vāciņu (alumīnijs).

Iepakojumi ar 1 flakonu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ilaris 150 mg/ml šķīdums injekcijām tiek piegādāts vienreizējas lietošanas flakonā individuālai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par lietošanu

Pirms injekcijas flakonam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Šķīdumam jābūt praktiski bez redzamām daļiņām un dzidram līdz opalescējošam. Šķīdumam jābūt bezkrāsainam vai tam var būt neliela brūni-dzeltena nokrāsa. Izmantojot 18 G vai 21 Gx 2 collu adatu (vai līdzīgu, atkarībā no tā, kāda pieejama pārdošanā), uzmanīgi ievelciet nepieciešamo tilpumu, kas atkarīgs no ievadāmās devas. Kad nepieciešamais daudzums ir ievilkts šļircē, noņemiet ievilkšanas adatu no šļirces un uzlieciet uzgali, un pievienojiet 27 G x 0,5 collu adatu, lai nekavējoties veiktu injekciju zemādā.

Izlietoto zāļu iznīcināšana

Flakons paredzēts vienreizējai lietošanai. Pēc injekcijas veikšanas atlikušais šķīdums nekavējoties jāizlej. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par izlietoto flakonu, šļirču un adatu iznīcināšanu atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/564/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 23. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas