Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib Accord (imatinib) – Zāļu apraksts - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsImatinib Accord
ATĶ kodsL01XE01
Vielaimatinib
RažotājsAccord Healthcare Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes:

Brūni oranžas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T1” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.

Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes:

Brūni oranžas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T2” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.

Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Accord ir indicēts, lai ārstētu:

pieaugušos un pediatriskos pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr- abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta.

pieaugušos un pediatriskos pacientus ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, blastu krīzes laikā;

pieaugušos un pediatrijas pacientus ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

monoterapijā pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL;

pieaugušos pacientus ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofīlo sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1- PDGFRα pārkārtošanos.

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noteikta.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar CML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības

progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD gadījumā, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs HES/CEL gadījumā un objektīvas atbildes reakcijas rādītājs pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastātisku DFSP. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību, nav, izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Imatib Accord deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Imatib Accord deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums ≥15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs < 30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs ≥20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu skaits asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem slimības akcelerācijas fāzē vai ar blastu krīzi iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu deva palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 lietošanas reizēs, – viena deva no rīta un otra – vakarā. Pediatriskajā praksē ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no ļoti neliela pediatrisku pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšana no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas speciālistiem jānodrošina terapijas uzraudzība visos šīs slimības ārstēšanas posmos.

Terapijas režīms: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva, un to var tikt lietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Ieteicamā Imatinib deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Ieteicamā Imatinib Accord deva pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.

Ja nav blakusparādību, šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju uz terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas DFSP terapijai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal - IULN jeb NAR) vai aknu transamināžu līmenis vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz <2,5 NAR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz

260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts tabulā zemāk..

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā.

HES/CEL (sākotnējā deva

ANC <1,0 x 109/l

1.

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

100 mg)

un/vai trombocīti

 

līdz ANC ≥1,5 x 109/l un trombocīti

 

<50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju atsāk ar Imatinib Accord

 

 

 

iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

CML hroniskā fāze,

ANC <1,0 x 109/l

1.

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

MDS/MPD (sākotnējā deva

un/vai trombocīti

 

līdz ANC ≥1,5 x 109/l un trombocīti

– 400 mg)

<50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju atsāk ar Imatinib Accord

(deva 400 mg)

 

 

iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja atkārtojas ANC

 

 

 

<1,0 x 109/l un trombocīti <50 x 109/l,

 

 

 

atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar

 

 

 

samazinātu Imatinib Accord devu. -

 

 

 

300 mg

CML hroniskā fāze

ANC <1,0 x 109/l

1.

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

pediatriskiem pacientiem

un/vai

 

līdz ANC ≥1,5 x 109/l un trombocīti

(deva 340 mg/m2)

trombocīti <50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju atsāk ar Imatinib Accord

 

 

 

iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja atkārtojas ANC

 

 

 

<1,0 x109/l un trombocīti <50 x109/l,

 

 

 

atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar

 

 

 

samazinātu Imatinib Accord devu - ,

 

 

 

260 mg/m2.

CML akcelerācijas fāze un

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākotnējā deva – 600 mg)

<10 x 109/l

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Imatinib Accord devu samazina līdz

 

 

 

400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

 

 

 

līdz ANC ≥1 x 109/l un trombocīti

 

 

 

≥20 x 109/l. Pēc tam terapiju atsāk ar

 

 

 

300 mg.

CML akcelerācijas fāze un

aANC <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze pediatriskiem

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

pacientiem (sākotnējā deva -

<10 x 109/l

 

biopsija).

340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Imatinib Accord devu samazina līdz

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

 

 

 

līdz ANC ≥1 x 109/l un trombocīti

 

 

 

≥20 x 109/l. Pēc tam terapiju atsāk ar

 

 

 

200 mg/m2.

DFSP

ANC <1,0 x 109/l

1.

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc,

(sākumdeva 800 mg)

un/vai

 

līdz ANC ≥1,5 x 109/l un trombocīti

 

trombocīti <50 x 109/l

2.

≥75 x 109/l.

 

 

Terapiju atsākt ar Imatinib Accord

 

 

 

devu 600 mg.

 

 

3.

Gadījumā, ja atkārtojas ANC

 

 

 

<1,0 x 109/l un/vai trombocīti

 

 

 

<50 x 109/l, atkārto 1. punktu un atsāk

 

 

 

terapiju ar mazāku Imatinib Accord

 

 

 

devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

 

 

arodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

 

 

Īpašas pacientu grupas

 

 

 

Aknu mazspēja: imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 NAR

 

ASAT: >ANR (var būt normāla vai <NAR, ja

 

kopējais bilirubīns ir >NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 NAR

 

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3–10 NAR

 

ASAT: jebkāda

NAR = normas augšējā robeža iestādē.

 

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, kā sākuma deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nav novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

Lietošana pediatriskiem pacientiem: pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1 apakšpunktu) nav. Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie dati apkopoti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Lietošanas veids

Nozīmētā deva jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa- zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg vai 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tabletes var izšķīdināt glāzē minerālūdens vai ābolu sulas. Nepieciešamo tablešu skaitu jāieliek atbilstošā dzēriena tilpumā (apmēram 50 ml 100 mg tabletei un 200 ml 400 mg tabletei) un jāsamaisa ar karoti. Suspensiju jāizlieto tūlīt pēc tabletes(-šu) pilnīgas izšķīdināšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu nozīmē vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas imatiniba un spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tikai 13% izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka GIST pacientiem var būt metastāzes aknās, kā rezultātā ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts nopietnu ar aknu bojājumu saistītu blakusparādību skaits. Ja imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizture (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānozīmē piemēroti atbalstoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimībām vai sirds mazspējas riska faktoriem, vai arī nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) un slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, lietojot sistēmiskos steroīdus, asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams apsvērt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecības rūpīgu izvērtēšanu.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa- zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatiniba pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstību, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu ).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Accord, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Accord, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistīta ar ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos nekā pacientiem ar CML hroniskajā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt devu atbilstoši ieteikumiem 4.2 apakšpunktā.

Pacientiem, kuri lieto imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem

ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltumvielas, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aiztures gadījumiem bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kuri lietoja ar imatinibu. Ilgstošas imatiniba terapijas ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, tādi proteāzes inhibitori kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu zāļu iedarbības pastiprināšanos (vidējās imatiniba Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 grupas enzīmu inhibitoriem, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum), preparāti) var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnus u.c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, asiņošana), pacientiem, kuriem nepieciešama antikoagulantu lietošana, kumarīna atvasinājumu, piemēram, varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]), Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem,

devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, var samazināties levotiroksīna iedarbība plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatiniba.Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), un iespējamais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka mātes pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu kopējā iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos standartpētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma Imatinib Accord, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanās laikā ar Imatinib Accord ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēroja kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Kuņģa – zarnu trakta audzēju vietās var rasties kuņģa – zarnu trakta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un

dažkārt letāla. Visbiežāk (10% gadījumu) ziņotās šo zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas retos gadījumos bijušas smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos preparātus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaudās kā transamināžu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija. . Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un lietojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

 

sepse

Reti:

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti:

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, samazināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

 

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

 

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas

 

hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas,

 

psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen

 

planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju

 

un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

 

Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija9,

 

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūškurvī, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds mazspēju biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

4Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja

pēcreģistrācijas periodā.

10Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

11Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Novirzes laboratorisko izmeklējumu rezultātos

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija,

kas biežāk novērota, lietojot lielas zāļu devas 750 mg (I fāzes pētījuma laikā). Tomēr citopēniju sastopamības biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4 un 6 reizes biežāk (no 59% līdz 64% un no 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija robežās attiecīgi no 2 līdz 3 un no 3 līdz

4 nedēļām. Šīs parādības parasti var novērst vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatriskiem pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu. Vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neradās nevienam pacientam. Leikocītu (White Blood Cells - WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti novērsa, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai

4.pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai

4.pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija mazāks par 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši ar letālu iznākumu (ieskaitot vienu pacientu, kurš bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos ziņojumos ziņotais iznākums bija „stāvokļa uzlabošanās” vai „atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums robežās no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (līdz pat 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofīlo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša atbalstoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāras olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas mediētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro un in vivo šūnu līmenī spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo, izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī trombocītu augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R tirozīnkināzes receptoru inhibitors, un inhibē PDF mediētos šūnu procesus. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes aktivācija saplūšanas ar dažādiem partnerolbaltumiem rezultātā vai būtiska PDGF ražošana. Imatinibs inhibē šūnu signālu pārvadi un šūnu proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Trīs plaši, starptautiski, atklāti, nekontrolēti II fāzes pētījumi tika veikti, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN). Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divos I fāzes pētījumos un vienā

II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 10% -12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot imatinibu monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar imatinibu, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu – 5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu ≥60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi imatiniba un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar imatinibu ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm imatinibu, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija

ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

(Labākā atbildes reakcija)

Imatinibs

IFN + Ara-C

 

n=553

n=553

Hematoloģiskā atbildes reakcija

 

 

CHR proporcija n (%)

534 (96,6%)*

(56,6%)* [95% TI]

[94,7%, 97,9%]

 

 

[52,4%, 60,8%]

 

Citoģenētiskā atbildes reakcija

 

 

Nozīmīga reakcija n (%)

490 (88,6%)*

(23,3%)* [95% TI]

[85,7%, 91,1%]

 

 

[19,9%, 27,1%]

 

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

 

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes. Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un pilnīgas atbildes reakcijas. Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies 3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna- Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā.

Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar imatinibu, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības

progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās.

Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto imatiniba datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem imatiniba grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr- Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar 6 SV25devāmx 10 nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt 3. tabulu. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika

sasniegta 71,5% pacientu (skatīt 3. tabulu). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu).

Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, turpretim 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem

37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams lietot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem bija attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

3. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

 

Pētījums 0110

Pētījums 0109

Pētījums 0102

 

37 mēnešu dati

40,5 mēnešu dati

38 mēnešu dati

 

Hroniskā fāze,

Akcelerācijas

Mieloīda

 

Neveiksmīga

fāze

blastu

 

terapija ar

(n=235)

krīze

 

IFN (n=532)

 

(n=260)

 

 

 

 

 

 

% pacientu (TI95%)

 

Hematoloģiska atbildes reakcija1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija (CHR)

 

 

 

Nav leikozes simptomu

Nav piemērojams

12%

5%

(NEL)

 

 

 

Atgriešanā hroniskā fāzē

Nav piemērojams

17%

18%

(RTC)

 

 

 

 

 

 

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

reakcija2

53%

20%

7%

Pilnīga

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

 

 

 

 

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocītu skaits < 450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs< 5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums < 20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 and 0109 [ANC 1.5 x 109/l, trombocītu skaits

100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums< 5% un nav ekstramedulāru patoloģiju] NEL kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos

Nr.0102 un 0109)

RTC < 15% BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%)

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 (n = 5), 340 mg/m2 (n = 9), 440 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielas imatiniba devas dienā. No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju - 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m2 imatiniba dienā, ja vien netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar jaunatklatu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (CHR) 78% 8 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas. Augsto CHR rādītāju pavada pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), CCyR sasniedza vidēji 3-10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Jaundiagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā pētījumā (ADE10), salīdzinot imatinibu ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinot ar 50%; p=0,0001). Lietojot glābjošā terapija ar imatinibu pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas vai bija vāja atbildes reakcija uz ķīmijterapiju, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02) pēc 2 terapijas nedēļām. Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 3. tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādas remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības simptomiem vai kopējās dzīvildzes atšķirības, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan attiecībā uz remisijas ilgumu (p=0,01), gan dzīvildzi bez slimības simptomiem (p=0,02).

Rezultāti, kas novēroti 211 nesen diagnosticētas Ph+ ALL pacientu grupā četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst iepriekš aprakstītajiem rezultātiem. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 3. tabulu) nodrošināja pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija labāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01) rezultātus.

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā;

 

CP 200 mg/m2 i.v. 3., 4., 5. dienā;

 

MTX 12 mg intratekāli 1. dienā

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 6.-7., 13.-16. dienā;

 

VCR 1 mg i.v.7. un 14. dienā;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h) 7., 8., 14. un 15. dienā;

 

CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) 1. dienā;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v. 22.-25., 29.-32. dienā

Konsolidācijas

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h) 1. un 15. dienā;

terapija I, III, V

6-MP 25 mg/m2 iekšķīgi 1.-20. dienā

Konsolidācijas

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-5. dienā;

terapija II, IV

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-5. dienā

Pētījums AAU02

 

Indukcijas terapija

Daunorubicīns 30 mg/m2 i.v. 1.-3., 15.-16. dienā;

(de novo Ph+ ALL)

VCR 2 mg kopējā deva i.v. 1., 8., 15. un 22. dienā;

 

CP 750 mg/m2 i.v. 1. un 8. dienā;

 

Prednizons 60 mg/m2 iekšķīgi 1.-7., 15.-21. dienā;

 

IDA 9 mg/m2 iekšķīgi 1.-28. dienā;

 

MTX 15 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā;

 

Ara-C 40 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā;

 

Metilprednizolons 40 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā

Konsolidācija (de

Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h) 1.-4. dienā;

novo Ph+ ALL)

Mitoksantrons 10 mg/m2 i.v. 3.-5. dienā;

 

MTX 15 mg intratekāli 1. dienā;

 

Metilprednizolons 40 mg intratekāli 1. dienā

Pētījums ADE04

 

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā;

 

CP 200 mg/m2 i.v. 3.-5. dienā;

 

MTX 15 mg intratekāli 1. dienā

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā;

 

VCR 2 mg i.v. 6., 13. un 20. dienā;

 

Daunorubicīns 45 mg/m2 i.v. 6.-7., 13.-14. dienā

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h) 26. un 46. dienā;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā;

 

6-MP 60 mg/m2 iekšķīgi 26.-46. dienā

Konsolidācijas

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā; vindesīns 3 mg/m2 i.v. 1. dienā;

terapija

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h) 1. dienā; etoposīds 250 mg/m2 i.v. (1 h) 4.-

 

5. dienā; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 5. dienā

Pētījums AJP01

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h) 1. dienā;

 

Daunorubicīns 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-3. dienā;

 

Vinkristīns 1,3 mg/m2 i.v. 1., 8., 15. un 21. dienā;

 

Prednizolons 60 mg/m2/dienā iekšķīgi

Konsolidācijas

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapija ar augstām devām MTX

terapija

1 g/m2 i.v. (24 h) 1. dienā un Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h) 2-3. dienā, 4 cikli

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 i.v. 1. dienā;

 

Prednizolons 60 mg/m2 iekšķīgi 1-5. dienā

Pētījums AUS01

 

Indukcijas-

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 1.-3. dienā;

konsolidācijas

Vinkristīns 2 mg i.v. 4. un 11. dienā;

terapija

Doksorubicīns 50 mg/m2 i.v. (24 h) 4. dienā;

 

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, alternatīva MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 h) 1. dienā;

 

Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h) 2.-3. dienā (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg i.v. katru mēnesi,13 mēnešus;

 

Prednizolons 200 mg iekšķīgi 5 dienas mēnesī 13 mēnešus

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6- MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinib (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinib tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatinib dienas devu) intensitātes terapiju ar imatinib. Ilgstoša imatinib lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatinib, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

5. tabula Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

terapija 1

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

(3 nedēļas)

MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: VIENĪGI 1. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(3 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā

 

ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot IV): 2. un 3. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, IV): 1., 8., un 15. dienā

terapija 1

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, IV): 3. un 4. dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 1

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 8. un 15. dienā

terapija 2

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot IV): 3. un 4 dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO

(9 nedēļas)

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44 dienā

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2 lietojot IV vai PO

Cikli 1–4

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1., 29. dienā

 

VCR (1.5 mg/m2, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, PO): 8.-28. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

CPM (300 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

 

MESNA IV 29.-33. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

 

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

 

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-56. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etoposīds, MTX = metotreksāts, IV = intravenozi, SC = subkutāni, IT = intratekāli, PO = perorāli, IM = intramuskulāri, ARA-C = citozīna arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: lietojot imatinibu monoterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs bija 30% (9% pilnīga), nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītājs - 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejamības programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz

9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Nav kontrolētu klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu vai dzīvildzes pagarināšanos. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem ar diagnosticētu PDGFR gēnu pārkārtošanos novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un

1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatiniba, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Turklāt vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacientu ārstēja ar 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo

pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko patoloģiju izzušanu un saplūšanas transkripta samazināšanos vai izzušanu, nosakot ar RT-PCR. Hematoloģiskās atbildes reakcija un citoģenētiskās atbildes reakcijas saglabājās attiecīgi vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja

117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1- PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā 1+ līdz 44+ mēnešiem, izslēdzot no analīzes ziņojuma saņemšanas brīdī). Kā minēts jaunākajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo novērošanas laiku 28 mēneši (13-67 mēnešu diapazonā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu darbības traucējumu uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu sistēmas, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa-zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

DFSP klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, iesaistot

12 pacientus ar DFSP, kuri tika ārstēti ar 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastātiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārais efektivitātes pierādījums pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacientiem bija atbildes reakcija, 1 pacientam - pilnīga atbildes reakcija un 8 pacientiem - daļēja atbildes reakcija. Trīs pacientiem no tiem, kuriem bija daļēja atbildes reakcija, turpmāk tika izārstēti ar ķirurģisku terapiju. Vidējais ārstēšanas ilgums pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots

5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. Pediatriskais pacients saņēma 400 mg/m2/dienā, ko vēlāk palielināja līdz 520 mg/m2/dienā. 5 pacientiem bija atbildes reakcija, 3 pacientiem - pilnīga atbildes reakcija un 2 pacientiem - daļēju atbildes reakcija. Vidējais ārstēšanas ilgums publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz imatinibu, novēroja translokāciju t(17:22)[(q22:q13)] vai tās gēna produktu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz

520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Zāļu farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts 1. dienā un vai nu 7,, vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara stāvokli.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Novērota liela imatiniba plazmas AUC līmeņa mainība dažādiem pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas. Lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu uzsūkšanos nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, un nelielā daudzumā ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metobolīts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazāki metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas

varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50 118 M) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l - 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-

fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto savienojuma(-u) daudzumu pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t1/2 bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir piemērota zāļu lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devām robežās no 25 mg līdz 1 000 mg.

Atkārtotu devu gadījumā imatiniba (farmako)kinētika nemainās, un ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos zāļu akumulācija ir 1,5 - 2,5-kārtīga.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas palielinās par 12%). Tiek uzskatīts, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir

50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st., turpretim pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami būtiskas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai kilogramos. Pacienta dzimums neietekmē imatiniba kinētiku.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī pediatriskiem pacientiem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m2/dienā un 340 mg/m2/dienā nodrošināja zāļu iedarbību, kas atbilst attiecīgi pieaugušajiem lietotajām 400 mg un 600 mg imatiniba

devām. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā pēc devas 340 mg/m2 dienā lietošanas un pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 -kārtīga devas kumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2-kārtīga, kas atbilst par 1,5- kārtīgam palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu ).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības starp indivīdiem, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām līdz vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu līmeņa pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hepatocelulāra un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (blood urea nitrogen –BUN) un kreatinīna koncentrācijas

paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi

≥30 mg/kg, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un līdz pat 6. dienai pēc grūsnības iestāšanas ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Ievadot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja būtisku pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot devu ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. dienā vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma devu 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai

4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. Paaudzē (F1), lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, palielinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL - no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam - 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, novēroja statistiski ticamu dzīvildzes samazināšanos tēviņiem, kas saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kas saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai

nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papillomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja sākot jau no devas 30 mg/kg/dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 0,4 reizes pārsniedz iedarbību bērnam dienas laikā (atbilstoši

AUC), lietojot 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas, kas nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja, lietojot

60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 1,2 reizes pārsniedz iedarbību bērnam dienas laikā (atbilstoši AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg dienā.

Šīs atrades mehānisms karcinogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidri.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Hipromeloze 6 cps (E464)

Mikrokristāliska celuloze pH 102

Krospovidons

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze 6 cps (E464)

Talks (E553b)

Polietilēnglikols

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

PVH/PVdH/Al blisteri 24 mēneši.

Al/Al blisteri 2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

PVH/PVdH/Al blisteriem

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Al/Al blisteriem

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Imatinib Accord 100 mg tabletes PVH/PVdH/Al vai Al/Al blisteri

Iepakojumi, kas satur 20, 60, 120 vai 180 apvalkotās tabletes.

Turklāt Imatinib Accord 100 mg tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/Al perforētos vienas devas blisteru iepakojumos ar 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 vai 180x1 apvalkotām tabletēm.

Imatinib Accord 400 mg tabletes

PVH/PVdH/Al vai Al/Al blisteri

Iepakojumi, kas satur 10, 30 vai 90 apvalkotās tabletes.

Turklāt Imatinib Accord 400 mg tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/Al perforētos vienas devas blisteru iepakojumos ar 30x1, 60x1 vai 90x1apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Imatinib Accord 100 mg tabletes

EU/1/13/845/001-004

EU/1/13/845/005-008

EU/1/13/845/015-019

Imatinib Accord 400 mg tabletes

EU/1/13/845/009-011

EU/1/13/845/012-016

EU/1/13/845/020-022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

01-07-2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas