Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib Actavis (imatinib) – Zāļu apraksts - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsImatinib Actavis
ATĶ kodsL01XE01
Vielaimatinib
RažotājsActavis Group PTC ehf

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 50 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

3. izmēra cietā kapsula [kapsula] ar gaiši dzeltenu vāciņu un gaiši dzeltenu korpusu, un melnas tintes uzdruku “50 mg”.

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

1. izmēra cietā kapsula ar gaiši oranžu vāciņu un gaiši oranžu korpusu, un melnas tintes uzdruku “100 mg”.

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

00 izmēra cietā kapsula ar oranžu, necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, un melnas tintes uzdruku “400 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Actavis ir indicēts, lai ārstētu:

-pediatriskus pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

-pediatriskus pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

-pieaugušiem pacientiem Ph+ CML blastu krīzes laikā.

-pieaugušos pacientus ar tikko diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.

-pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.

-pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

-pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-

PDGFR pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noteikta.

Imatinib Actavis ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar CML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildes reakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildes reakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav veikti kontrolēti pētījumi, kuru rezultāti pierādītu klīnisku ieguvumu vai labāku dzīvildzi šīs slimības gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir atbilstoša pieredze, ārstējot pacientus ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām.

Devas

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30%, vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos terapiju ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 600 mg līdz maksimāli 800 mg (lieto pa 400 mg divas reizes dienā) pacientiem ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības un smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jānovēro.

Devas CML terapijai pediatriskiem pacientiem

Devas bērniem un pusaudžiem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem un pusaudžiem ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi devu var sadalīt divās lietošanas reizēs

– viena deva no rīta un otra vakarā. Pediatriskajā praksē ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem

no ļoti neliela pediatrisku pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredze par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem un pusaudžiem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības un smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jānovēro.

Devas Ph+ ALL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imakrebin deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, kuri piedalās šīs slimības ārstēšanā, jānovēro pacienti visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Imatinibs uzrādījis efektivitāti un drošumu, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju, ķīmijterapijas indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušiem pacientiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Imatiniba devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Imatiniba monoterapija ar 600 mg dienas devu ir droša, efektīva un var tikt piemērota līdz slimības progrēšanai.

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatiniba deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā ārstēšana ar Imatinibu tika turpināta līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatiniba deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, līdz pacientam novēro uzlabošanos.

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā imatiniba deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējās smaguma pakāpes, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal – IULN jeb NAR) vai aknu transamināžu līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz

< 1,5 x NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz < 2,5 x NAR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600

mg līdz 400 mg dienā vai no 800 mg līdz 600 mg, un bērniem un pusaudžiem no 340 mg līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts tabulā zemāk.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/CEL (sākuma deva

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

S Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz

100 mg)

trombocīti <50 x 109/l

ANS 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar iepriekšējo

 

 

imatiniba devu (t.i., to, kādu liet.

MDS/MPD un GIST

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz

(sākuma deva 400 mg)

trombocīti <50 x 109/l

ANS 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar iepriekšējo

(deva 400 mg)

 

imatiniba devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

<1,0 x 109/l un trombocīti <50 x 109/l,

 

 

atkārto 1. soli un terapiju turpina ar

 

 

samazinātu 300 mg lielu imatiniba devu.

CML hroniskā fāze

ANS < 1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz

pediatriskiem

trombocīti < 50 x 109/l

ANS ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti

pacientiem (lietojot 340

 

≥ 75 x 109/l.

mg/m2 devu)

 

2.

Terapiju atsāk ar imatiniba

 

 

iepriekšējo devu (t.i., to, kādu lietoja pirms

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja atkārtojas ANS

 

 

< 1,0 x 109/l un/vai trombocīti < 50 x 109/l,

 

 

atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar

 

 

samazinātu imatiniba devu -260 mg/m2.

CML blastu krīzes un

aANS < 0,5 x 109/l un/vai

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta

Ph+ ALL gadījumā

trombocīti < 10 x 109/l

ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākuma deva 600 mg)

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

 

 

lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 109/l un

 

 

trombocīti ≥ 20 x 109/l, pēc tam terapiju

 

 

atsāk ar 300 mg.

CML akcelerācijas fāze

aANS < 0,5 x 109/l un/vai

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta

un blastu krīze

trombocīti < 10 x 109/l

ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

pediatriskiem

 

biopsija).

pacientiem (sākuma

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

deva 340 mg/m2)

 

imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

 

 

lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 109/l un

 

 

 

 

 

trombocīti ≥ 20 x 109/l, pēc tam terapiju

 

 

atsāk ar 200 mg/m2.

DFSP (sākuma deva

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz

800 mg)

trombocīti <50 x 109/l

ANS 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

 

2.

Atsākt ārstēšanu ar 600 mg imatiniba

 

 

devu.

 

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

<1,0 x 109/l un trombocīti <50 x 109/l,

 

 

atkārto p. 1. un terapiju turpina ar

 

 

samazinātu 400 mg lielu imatiniba devu.

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

 

 

a rodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

 

 

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pediatriskiem pacientiem: nav pieredzes par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar CML, kuri jaunāki par 2 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pieejama ierobežota pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar Ph+ ALL un bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL tā ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP, un HES/CEL, kuri jaunāki par 18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir apkopoti 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Aknu mazspēja: imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālās analīzes

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 NAR

 

ASAT: >NAR (var būt normāla vai <NAR, ja kopējais

 

bilirubīns >NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5-3,0 NAR

 

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3-10 NAR

 

ASAT: jebkāda

NAR = normas augšējā robeža iestādē.

 

ASAT = aspartāta aminotranferāze.

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, kā sākuma deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva- 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nav novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.

Lietošanas veids

Nozīmēto devu jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa- zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg vai 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt kapsulas, to saturu var izšķīdināt glāzē negāzētā ūdens vai ābolu sulas. Tā kā pētījumos ar dzīvniekiem novērota reproduktīvā toksicitāte, un nav zināms iespējamais risks cilvēka auglim, sievietēm reproduktīvā vecumā, atverot kapsulas jāiesaka piesardzīgi apieties ar kapsulu saturu un izvairīties no saskares ar ādu un acīm, kā arī neielpot to (skatīt 4.6. apakšpunktu). Tūlīt pēc apiešanās ar atvērtām kapsulām jānomazgā rokas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Imatinib Actavis lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot Imatinib Actavis vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum)) lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tāpēc jāizvairās no imatiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tikai 13% izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka GIST pacientiem var būt metastāzes aknās, kā rezultātā ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts nopietnu ar aknu bojājumu saistītu blakusparādību biežums. Ja imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tāpēc ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānozīmē piemēroti atbalstoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem pacientiem, kā arī

pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tāpēc, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimībām vai sirds mazspējas riska faktoriem, vai arī nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) un slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā, atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, lietojot sistēmiskos steroīdus, piemērojot asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams apsvērt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecības rūpīgu izvērtēšanu.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa- zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstību, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Actavis pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Actavis, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistīta ar ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos nekā pacientiem ar CML hroniskajā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri lieto imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns, sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltumvielas, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aiztures gadījumiem bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kuri lietoja imatinibu. Ilgstošas imatiniba terapijas ietekme uz bērnu un pusaudžu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tāpēc ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērnu un pusaudžu augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, tādi kā idinavirs, lopinavirs/ritonavirs, ritonavirs, sakvinavirs, telaprevirs, nelfinavirs, boceprevirs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns) var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu zāļu iedarbības pastiprināšanos (vidējās imatiniba Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 grupas enzīmu inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. Jāizvairās no vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tāpēc, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar

šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotanmīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, noteiktu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, asiņošana), pacientiem, kuriem nepieciešama antikoagulantu lietošana, kumarīna atvasinājumu, piemēram, varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tāpēc, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā var pavājināties levotiroksīna iedarbība plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav zināms.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu

mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, lietojot Imatinib Actavis kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metod.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu) un iespējamais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka mātes pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka mātes pienā pārsvarā izdalās imatiniba

metabolīts. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu kopējā iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nenovēroja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanās laikā ar imatinibu ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinājumā ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēroja kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) kuņģa – zarnu trakta (KZT) asiņošanu (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un

1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. KZT audzēju vietās var rasties KZT asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). KZT un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥ 10% gadījumu) ziņotās šo zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas retos gadījumos bija smagas un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus atbalstošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaudās kā transamināžu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un lietojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus atbalstošus aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un

komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav iegūti.

Blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk, kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1,000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10,000 līdz < 1/1,000), ļoti reti (< 1/10,000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā ir minētas blakusparādības un to sastopamības biežums.

1. tabula. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, palielināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, samazināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtu traucējumi, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

 

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausis (tinnīts), dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

 

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, plaušu hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums,

 

sausums mutē, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensitivitātes reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas

 

hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas,

 

psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila, neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

 

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija9,

 

 

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinācija

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, drebuļi, trīsas

Retāk

Sāpes krūškurvī, savārgums

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML. 4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5 Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

10Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

11Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, it īpaši neitropēnija un trombocitopēnija, kas biežāk novērotas, lietojot lielas zāļu devas ≥ 750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr citopēniju sastopamības biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti < 50 x 109/l) pacientiem ar blastu

krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti < 10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija robežās attiecīgi no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var novērst vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatriskiem pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu.

4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neradās nevienam pacientam. Leikocītu (WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti novērsa, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai

4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija mazāks par 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši ar letālu iznākumu, ieskaitot vienu pacientu, kurš bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums robežās no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (līdz pat 3200 mg dienā 6 dienu laikā): vājums, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša atbalstoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra olbaltumvielas-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzes (TK) aktivitāti, kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas mediētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes – inhibitors, kas in vitro, šūnu un in vivo līmenī spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML pacientiem un akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo, izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora inhibitors atvasinātajās trombocītu (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, un nomāc arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai būtiska metaboliska PDGF veidošanās. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums tika veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML slimības blastu krīzes fāzē. Turklāt, divos I fāzes pētījumos (pacientiem ar CML vai akūtu Ph+ leikozi) un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni un pusaudži.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥ 60 gadi un 12% pacientu vecums bija ≥ 70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, turpretim 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem

37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams lietot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem sākuma deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu (t.i., blastu izzušana no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu atjaunošanās kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā), vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu) (2.tabula). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik vidējās dzīvildzes rādītājs iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem bija attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

 

Pētījums 0102

 

38 mēnešu dati

 

Mieloīdo blastu krīze

 

(n=260)

 

% pacientu (TI95%)

Hematoloģiska atbildes reakcija1

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

8%

reakcija (Complete haematological

 

response - CHR)

 

Nav leikozes simptomu (No evidence

5%

of leukaemia - NEL)

 

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to

18%

chronic phase - RTC)

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija2

15% (11,2–20,4)

Pilnīga

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

8%

1 Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocīti ≥ 100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blasti < 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas]

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 20 x 109/l

RTC: < 15% blastu BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas, izņemot liesu un aknas.

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

2 Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3 Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko

vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti < 18 gadu vecumā ar CML hroniskā fāzē (n=11) vai ar CML blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n=15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šie pacienti iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju - 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 dienā (n=5), 340 mg/m2 dienā (n=9), 440 mg/m2 dienā (n=7) un

570 mg/m2 dienā (n=5). No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju - 77%.

Kopumā 51 pediatrisks pacients ar nesen diagnosticētu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m2 imatiniba dienā, ja vien netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar CHR 78% 8 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Augsto CHR rādītāju pavada pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Turklāt, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), CCyR sasniedza vidēji 3 līdz 10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: Kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 tikko diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, daudz labāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinājumā ar 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika piemērota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem, nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma uzstādījumu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 tikko diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 3 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā

 

lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un

 

 

14. dienā lietojot i.v.; IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v.

 

 

(0,5 st.); CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 st.); Ara-C 60 mg/m2 22.-

 

 

25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 st); 6-MP 25 mg/m2 1.-

terapija I, III, V

20. dienā lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot

i.v. (1 st.);

VM26

60 mg/m2 1.-

terapija II, IV

 

5. dienā lietojot i.v. (1 st.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AAU02

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas

terapija

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3.,

15.-16. dienā

lietojot i.v.;

VCR

2 mg

(de novo Ph+ ALL)

kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.; CP 750 mg/m2

1. un

 

 

8. dienā lietojot i.v.; prednizons 60 mg/m2 1.-7.,

15.-21. dienā

lietojot

 

 

iekšķīgi; IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8.,

 

 

15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā

 

 

lietojot intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15.

un 22. dienā

 

 

lietojot intratekāli.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācija

(de

Ara-C 1 000 mg/m2/12 st. 1.-4. dienā

lietojot

i.v. (3 st);

mitoksantrons

novo Ph+ ALL)

10 mg/m2

3.-5. dienā

lietojot

i.v.;

MTX

15 mg

1. dienā

lietojot

 

 

intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Pētījums ADE04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmsfāze

 

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2

3.-5. dienā

 

 

lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot

iekšķīgi;

VCR

2 mg

6.,

13. un

 

 

20. dienā lietojot i.v.; daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot

 

 

i.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 st.); Ara-C 75 mg/m2 28.-31.,

 

 

35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 st.); 6-MP 60 mg/m2

26.-46. dienā

 

 

lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā

terapija

 

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v.

(24 st.); etoposīds

 

 

250 mg/m2

4.-5. dienā

lietojot

i.v. (1 st.); Ara-C 2 x 2 g/m2

5. dienā

 

 

lietojot i.v. (3 st, ik pēc 12 st).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AJP01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā

lietojot i.v. (3 st.); daunorubicīns

60 mg/m2 1.-

 

 

3. dienā lietojot i.v. (1 st.); vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā

 

 

lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m2 dienā lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

Konsolidācijas

Mainīgs ķīmijterapijas

kurss: lielu devu ķīmijterapijas kurss ar

MTX

terapija

 

1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 st.) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā lietojot i.v.

 

 

(ik pēc 12 h), atkārtojot 4 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Balstterapija

 

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot

i.v.;

prednizolons

60 mg/m2 1-5. dienā

 

 

lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AUS01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas-

 

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā

lietojot

i.v. (3 st., ik

konsolidācijas

 

pēc 12 st.); vinkristīns

2 mg 4.

un 11. dienā lietojot i.v.;

doksorubicīns

terapija

 

50 mg/m2 4. dienā lietojot i.v. (24 st.); DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-

 

 

14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 st.), Ara-C

 

 

1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 st., ik pēc 12 stundām) (kopumā 8 kursi).

Balstterapija

 

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus; prednizolons 200 mg

 

 

5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

 

 

 

 

 

 

 

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-

MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: Lietojot imatinibu kā vienīgo līdzekli pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju novēroja 30% (9% pilnīgu) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju novēroja 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL bija robežās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem bija robežās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā imatinibs tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (complete haemotological response - CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (partial haemotological response - PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums bija robežās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacients tika ārstētis ar 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika novērota PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 79 gadiem. Nesena publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (robežās no 19-60) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (robežās no 16-59). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (robežās no 25-234). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar MDS/MDP. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar PDGFR gēnu izmaiņām saistītu MDS/MDP. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem un lietotā imatiniba deva bija 50 mg/m2 dienā vai devu robežās

no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100 līdz 1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās, sānemot 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem

117 pacientiem novēroja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (robežās no 13-67 mēnešiem). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100 līdz 1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās, sānemot 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem

117 pacientiem novēroja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (robežās no 13-67 mēnešiem). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav. 3 publikācijās ziņots par trīs (3) pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos saistītu HES un CEL. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai devu robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai molekulāru atbildes reakciju.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens, atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar devu 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums bija robežās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kuri

ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. 5 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā bija robežās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar DFSP. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem un lietotā imatiniba deva 50 mg dienā vai devās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Zāļu farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts 1. dienā un vai nu 7. dienā, vai arī 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara stāvokli.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Novērota liela imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas. Lietojot kopā ar augsta tauku satura maltīti, imatiniba uzsūkšanās ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas kuņģa-zarnu trakta operācijas ietekme uz zāļu uzsūkšanos nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem un nelielā daudzumā ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazāki metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi, tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi nomākt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2- 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējoša CYP2C8 nomākuma rezultātā (Ki - 34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā sagaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav sagaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto savienojuma(u) daudzumu pēc iekšķīgas ar 14C iezīmētas imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts izkārnījumos (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% izkārnījumos), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t½ bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam imatiniba devām robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainās, un, ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos tās akumulācija 1,5-2,5-kārtīga.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocīti un bilirubīns), kuriem ir konstatēta statistiski ticama saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazina (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās, iespējams, var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem > 65 gadu vecumā, tas palielinās par 12%). Tiek uzskatīts, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st., turpretim pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami būtiskas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai (kg). Pacienta dzimums neietekmē imatiniba kinētiku.

Farmakokinētika bērniem un pusaudžiem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem un pusaudžiem lietotās devas 260 mg/m2 dienā un 340 mg/m2 dienā nodrošināja zāļu iedarbību, kas atbilst attiecīgi pieaugušajiem lietotajām 400 un 600 mg imatiniba devām.

Salīdzinot AUC(0–24) 8. dienā un 1. dienā pēc devas 340 mg/m2 dienā lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7-kārtēja devas akumulācija.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Tiek uzskatīts, ka pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-līdz 2-kārtīgi, kas atbilst par 1,5-kārtīgi palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības starp indivīdiem, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām līdz vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hepatocelulāra nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (Blood urea nitrogen - BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥ 6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤ 20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi ≥ 30 mg/kg, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un līdz pat 6. dienai pēc grūsnības iestāšanās ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Ievadot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja būtisku pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot devu ≤ 20 mg/kg,.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. dienā vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, palielinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija

15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās devas cilvēkam 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥ 100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam – 800 mg/dienā, kas aprēķināta atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci,

iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤ 30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc dzimšanas) netika identificēti jauni mērķorgāni salīdzinājumā zināmajiem mērķorgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja pie apmēram 0,3 līdz 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā pediatriskajā populācijā lietotā deva, lietojot maksimālo ieteicamo devu – 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota dzīvnieku mazuļiem (aptuveni atšķiršanas laikā), pie apmēram 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā pediatriskajā populācijā lietotā deva, lietojot maksimālo ieteicamo devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg dienā, novēroja statistiski nozīmīgu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kas saņēma 60 mg/kg dienā, un mātītēm, kas saņēma ≥ 30 mg/kg dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja sākot jau no 30 mg/kg dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un 0,4 reizes pārsniedz iedarbību bērnam un pusaudzim dienas laikā (atbilstoši AUC), lietojot 340 mg/m2 dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomu, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļu, kas nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja lietojot 60 mg/kg dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 1,2 reizes pārsniedz iedarbību bērnam un pusaudzim dienas laikā (atbilstoši AUC), lietojot 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidri.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Kopovidons

Krospovidons

Nātrija stearilfumarāts

Hidrofobs koloidālais silīcija dioksīds

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Kapsulas korpuss

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds(E172)

Drukājamā tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

Amonjaka šķīdums Kālija hidroksīds

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze Kopovidons Krospovidons

Nātrija stearilfumarāts

Hidrofobs koloidālais silīcija dioksīds Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Kapsulas korpuss

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds(E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Drukājamā tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

Amonjaka šķīdums Kālija hidroksīds

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze Kopovidons Krospovidons

Nātrija stearilfumarāts

Hidrofobs koloidālais silīcija dioksīds Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Kapsulas korpuss

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds(E172)

Sarkanais dzelzs oksīds(E172)

Melnais dzelzs oksīds(E172)

Drukājamā tinte

Šellaka glazūra-45% Melnais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols

28% amonija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

Al/PVH/Aclar blisteri. Viens blisters satur 10 kapsulas.

Katrs iepakojums satur 30 vai 90 kapsulas.

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

Al/PVH/Aclar blisteri. Viens blisters satur 8 vai 10 kapsulas.

Katrs iepakojums satur 24, 48, 60, 96, 120 vai 180 kapsulas.

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

Al/PVH/PVDH blisteri. Viens blisters satur 10 kapsulas.

Katrs iepakojums satur 10, 30, 60,vai 90 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sievietes reproduktīvā vecumā, kas rīkojas ar atvērtām kapsulām

Tā kā pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, un iespējamais risks cilvēka auglim nav zināms, reproduktīvā vecuma sievietes, kas atver kapsulas, jābrīdina, ka ar kapsulu saturu jārīkojas piesardzīgi un ir jāizvairās no tā saskares ar ādu un acīm, kā arī jāizvairās to ieelpot (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pēc rīkošanās ar atvērtām kapsulām tūlīt jāmazgā rokas.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Imatinib Actavis 50 mg cietās kapsulas

Reģistrācijas datums: 2013. gada 17. aprīlis

Imatinib Actavis 100 mg cietās kapsulas

Reģistrācijas datums: 2013. gada 17. aprīlis

Imatinib Actavis 400 mg cietās kapsulas

Reģistrācijas datums: 2014. gada 12. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 0,19 mg lecitīna (soja) (E322)

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 0,75 mg lecitīna (soja) (E322)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes

Apaļas (9,2 mm diametrā), abpusēji izliektas, tumši dzeltenas vai brūnganas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu kompānijas logo un otrā pusē iespiestu „36” ar dalījuma līniju.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes

Ovālas (18,6x6,6 mm), abpusēji izliektas, tumši dzeltenas vai brūnganas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu kompānijas logo un otrā pusē iespiestu „37” ar dalījuma līniju.

Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes sadalīšanai.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Actavis ir indicēts, lai ārstētu:

-pediatriskus pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

-pediatriskus pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

-pieaugušiem pacientiem Ph+ CML blastu krīzes laikā.

-pieaugušos pacientus ar tikko diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.

-pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.

-pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

-pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-

PDGFR pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noteikta.

Imatinib Actavis ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar CML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildes reakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildes reakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav veikti kontrolēti pētījumi, kuru rezultāti pierādītu klīnisku ieguvumu vai labāku dzīvildzi šīs slimības gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir atbilstoša pieredze, ārstējot pacientus ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām.

Devas

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30%, vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos terapiju ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 600 mg līdz maksimāli 800 mg (lieto pa 400 mg divas reizes dienā) pacientiem ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības un smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jānovēro.

Devas CML terapijai pediatriskiem pacientiem

Devas bērniem un pusaudžiem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem un pusaudžiem ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi devu var sadalīt divās lietošanas reizēs

– viena deva no rīta un otra vakarā. Pediatriskajā praksē ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem

no ļoti neliela pediatrisku pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredze par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem un pusaudžiem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības un smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jānovēro.

Devas Ph+ ALL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imakrebin deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, kuri piedalās šīs slimības ārstēšanā, jānovēro pacienti visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Imatinibs uzrādījis efektivitāti un drošumu, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju, ķīmijterapijas indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušiem pacientiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Imatiniba devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Imatiniba monoterapija ar 600 mg dienas devu ir droša, efektīva un var tikt piemērota līdz slimības progrēšanai.

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatiniba deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā ārstēšana ar Imatinibu tika turpināta līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatiniba deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, līdz pacientam novēro uzlabošanos.

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā imatiniba deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējās smaguma pakāpes, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal – IULN jeb NAR) vai aknu transamināžu līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz

< 1,5 x NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz < 2,5 x NAR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600

mg līdz 400 mg dienā vai no 800 mg līdz 600 mg, un bērniem un pusaudžiem no 340 mg līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts tabulā zemāk.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/CEL (sākuma deva

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

S Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz

100 mg)

trombocīti <50 x 109/l

ANS 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar iepriekšējo

 

 

imatiniba devu (t.i., to, kādu liet.

MDS/MPD un GIST

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

(sākuma deva 400 mg)

trombocīti <50 x 109/l

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar iepriekšējo

(deva 400 mg)

 

imatiniba devu (kādu lietoja pirms smagas

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

<1,0 x 109/l un trombocīti <50 x 109/l,

 

 

atkārto 1. soli un terapiju turpina ar

 

 

samazinātu 300 mg lielu imatiniba devu.

CML hroniskā fāze

ANS < 1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

pediatriskiem pacientiem

trombocīti < 50 x 109/l

≥ 1,5 x 109/l un trombocīti ≥ 75 x 109/l.

(lietojot 340 mg/m2 devu)

 

2.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo

 

 

devu (t.i., to, kādu lietoja pirms smagas

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja atkārtojas ANS

 

 

< 1,0 x 109/l un/vai trombocīti < 50 x 109/l,

 

 

atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar

 

 

samazinātu imatiniba devu -260 mg/m2.

CML blastu krīzes un

aANS < 0,5 x 109/l un/vai

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

Ph+ ALL gadījumā

trombocīti < 10 x 109/l

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākuma deva 600 mg)

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

 

 

lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 109/l un

 

 

trombocīti ≥ 20 x 109/l, pēc tam terapiju

 

 

atsāk ar 300 mg.

CML akcelerācijas fāze

aANS < 0,5 x 109/l un/vai

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

un blastu krīze

trombocīti < 10 x 109/l

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

pediatriskiem pacientiem

 

biopsija).

(sākuma deva 340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas,

 

 

devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

 

 

lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 109/l un

 

 

trombocīti ≥ 20 x 109/l, pēc tam terapiju

 

 

 

 

 

atsāk ar 200 mg/m2.

DFSP (sākuma deva

ANS <1,0 x 109/l un/vai

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

800 mg)

trombocīti <50 x 109/l

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

 

2.

Atsākt ārstēšanu ar 600 mg imatiniba

 

 

devu.

 

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

<1,0 x 109/l un trombocīti <50 x 109/l,

 

 

atkārto p. 1. un terapiju turpina ar

 

 

samazinātu 400 mg lielu imatiniba devu.

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

 

 

a rodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

 

 

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pediatriskiem pacientiem: nav pieredzes par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar CML, kuri jaunāki par 2 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pieejama ierobežota pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar Ph+ ALL un bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL tā ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP, un HES/CEL, kuri jaunāki par 18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir apkopoti 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Aknu mazspēja: imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālās analīzes

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 NAR

 

ASAT: >NAR (var būt normāla vai <NAR, ja kopējais

 

bilirubīns >NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5-3,0 NAR

 

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3-10 NAR

 

ASAT: jebkāda

NAR = normas augšējā robeža iestādē.

 

ASAT = aspartāta aminotranferāze.

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, kā sākuma deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva- 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā, devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nav novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.

Lietošanas veids

Ja nepieciešamas vismaz 400 mg lielas devas (informāciju par ieteicamajām devām skatīt iepriekš), ir pieejamas 400 mg tabletes (nedalāmas).

Gadījumiem, kad jāizmato citas devas, nevis 400 mg un 800 mg (skatīt devu ieteikumus iepriekš), ir

pieejama 100 mg dalāma tablete.

Nozīmēto devu jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa- zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg vai 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kur nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās atļauts izšķīdināt glāzē minerālūdens vai negāzēta ūdens, vai ābolu sulas. Nepieciešamais tablešu daudzums ar karoti jāiemaisa atbilstošā tilpumā dzēriena (100 mg tablete jāiemaisa aptuveni 50 ml dzēriena, bet 400 mg tablete jāiemaisa aptuveni 200 ml dzēriena). Šī suspensija jāizdzer, tiklīdz tabletes pilnībā izšķīdušas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret soju vai zemesriekstiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Imatinib Actavis lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot Imatinib Actavis vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum)) lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tāpēc jāizvairās no imatiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tikai 13% izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka GIST pacientiem var būt metastāzes aknās, kā rezultātā ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts nopietnu ar aknu bojājumu saistītu blakusparādību biežums. Ja imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tāpēc ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir

rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānozīmē piemēroti atbalstoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tāpēc, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimībām vai sirds mazspējas riska faktoriem, vai arī nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) un slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā, atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, lietojot sistēmiskos steroīdus, piemērojot asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams apsvērt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecības rūpīgu izvērtēšanu.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa- zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstību, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Actavis pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Actavis, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistīta ar ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos nekā pacientiem ar CML hroniskajā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri lieto imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns, sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltumvielas, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām

.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aiztures gadījumiem bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kuri lietoja imatinibu. Ilgstošas imatiniba terapijas ietekme uz bērnu un pusaudžu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tāpēc ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērnu un pusaudžu augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur lecitīnu (soju). Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti, kuriem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, tādi kā idinavirs, lopinavirs/ritonavirs, ritonavirs, sakvinavirs, telaprevirs, nelfinavirs, boceprevirs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns) var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu zāļu iedarbības pastiprināšanos (vidējās imatiniba Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 grupas enzīmu inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar

ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. Jāizvairās no vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tāpēc, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotanmīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, noteiktu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, asiņošana), pacientiem, kuriem nepieciešama antikoagulantu lietošana, kumarīna atvasinājumu, piemēram, varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tāpēc, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā var pavājināties levotiroksīna iedarbība plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav zināms.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu

mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, lietojot Imatinib Actavis kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metod.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu) un iespējamais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot,

izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka mātes pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka mātes pienā pārsvarā izdalās imatiniba metabolīts. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu kopējā iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nenovēroja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanās laikā ar imatinibu ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinājumā ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēroja kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) kuņģa – zarnu trakta (KZT) asiņošanu (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un

1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. KZT audzēju vietās var rasties KZT asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). KZT un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥ 10% gadījumu) ziņotās šo zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas retos gadījumos bija smagas un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus atbalstošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaudās kā transamināžu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un lietojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus atbalstošus aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav iegūti.

Blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk, kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1,000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10,000 līdz < 1/1,000), ļoti reti (< 1/10,000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā minētas blakusparādības un to sastopamības biežums.

1. tabula. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, palielināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, samazināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtu traucējumi, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausis (tinnīts), dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

 

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, plaušu hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums,

 

sausums mutē, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensitivitātes reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas

 

hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas,

 

psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila, neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

 

angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with

 

Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija9,

 

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/ gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinācija

Nav zināmi

Hroniska nieru mazpēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, drebuļi, trīsas

Retāk

Sāpes krūškurvī, savārgums

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML. 4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5 Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

10 Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

11 Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, it īpaši neitropēnija un trombocitopēnija, kas biežāk novērotas, lietojot lielas zāļu devas ≥ 750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr citopēniju sastopamības biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti < 50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti < 10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija robežās attiecīgi no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var novērst vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatriskiem pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu.

4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neradās nevienam pacientam. Leikocītu (WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti novērsa, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai

4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija mazāks par 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši ar letālu iznākumu, ieskaitot vienu pacientu, kurš bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums robežās no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (līdz pat 3200 mg dienā 6 dienu laikā): vājums, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša atbalstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra olbaltumvielas-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzes (TK) aktivitāti, kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas mediētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes – inhibitors, kas in vitro, šūnu un in vivo līmenī spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML pacientiem un akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo, izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora inhibitors atvasinātajās trombocītu (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, un nomāc arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai būtiska metaboliska PDGF veidošanās. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums tika veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML slimības blastu krīzes fāzē. Turklāt, divos I fāzes pētījumos (pacientiem ar CML vai akūtu Ph+ leikozi) un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni un pusaudži.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥ 60 gadi un 12% pacientu vecums bija ≥ 70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, turpretim 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem

37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams lietot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem sākuma deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu (t.i., blastu izzušana no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu atjaunošanās kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā), vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu) (2.tabula). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik vidējās dzīvildzes rādītājs iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem bija attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

 

Pētījums 0102

 

38 mēnešu dati

 

Mieloīdo blastu krīze

 

(n=260)

 

% pacientu (TI95%)

Hematoloģiska atbildes reakcija1

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

8%

reakcija (Complete haematological

 

response - CHR)

 

Nav leikozes simptomu (No evidence

5%

of leukaemia - NEL)

 

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to

18%

chronic phase - RTC)

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija2

15% (11,2–20,4)

Pilnīga

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

8%

1 Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocīti ≥ 100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blasti < 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas]

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 20 x 109/l

RTC: < 15% blastu BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB,

nav ekstramedulāras patoloģijas, izņemot liesu un aknas.

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

2 Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3 Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti < 18 gadu vecumā ar CML hroniskā fāzē (n=11) vai ar CML blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n=15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šie pacienti iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju - 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 dienā (n=5), 340 mg/m2 dienā (n=9), 440 mg/m2 dienā (n=7) un

570 mg/m2 dienā (n=5). No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju - 77%.

Kopumā 51 pediatrisks pacients ar nesen diagnosticētu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m2 imatiniba dienā, ja vien netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar CHR 78% 8 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Augsto CHR rādītāju pavada pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Turklāt, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), CCyR sasniedza vidēji 3 līdz 10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: Kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 tikko diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, daudz labāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinājumā ar 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika piemērota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem, nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma uzstādījumu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 tikko diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 3 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

 

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā

 

 

lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

 

 

 

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un

 

 

14. dienā lietojot i.v.; IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v.

 

 

(0,5 st.); CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 st.); Ara-C 60 mg/m2 22.-

 

 

25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 st); 6-MP 25 mg/m2 1.-

terapija I, III, V

20. dienā lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot

i.v. (1 st.);

VM26

60 mg/m2 1.-

terapija II, IV

 

5. dienā lietojot i.v. (1 st.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AAU02

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas

terapija

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3.,

15.-16. dienā

lietojot i.v.;

VCR

2 mg

(de novo Ph+ ALL)

kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.; CP 750 mg/m2

1. un

 

 

8. dienā lietojot i.v.; prednizons 60 mg/m2 1.-7.,

15.-21. dienā

lietojot

 

 

iekšķīgi; IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8.,

 

 

15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā

 

 

lietojot intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15.

un 22. dienā

 

 

lietojot intratekāli.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācija

(de

Ara-C 1 000 mg/m2/12 st. 1.-4. dienā

lietojot

i.v. (3 st);

mitoksantrons

novo Ph+ ALL)

10 mg/m2

3.-5. dienā

lietojot

i.v.;

MTX

15 mg

1. dienā

lietojot

 

 

intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

Pētījums ADE04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmsfāze

 

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2

3.-5. dienā

 

 

lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot

iekšķīgi;

VCR

2 mg

6.,

13. un

 

 

20. dienā lietojot i.v.; daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot

 

 

i.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 st.); Ara-C 75 mg/m2 28.-31.,

 

 

35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 st.); 6-MP 60 mg/m2

26.-46. dienā

 

 

lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konsolidācijas

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā

terapija

 

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v.

(24 st.); etoposīds

 

 

250 mg/m2

4.-5. dienā

lietojot

i.v. (1 st.); Ara-C 2 x 2 g/m2

5. dienā

 

 

lietojot i.v. (3 st, ik pēc 12 st).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AJP01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā

lietojot i.v. (3 st.); daunorubicīns

60 mg/m2 1.-

 

 

3. dienā lietojot i.v. (1 st.); vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā

 

 

lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m2 dienā lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

Konsolidācijas

Mainīgs ķīmijterapijas

kurss: lielu devu ķīmijterapijas kurss ar

MTX

terapija

 

1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 st.) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā lietojot i.v.

 

 

(ik pēc 12 h), atkārtojot 4 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Balstterapija

 

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot

i.v.;

prednizolons

60 mg/m2 1-5. dienā

 

 

lietojot iekšķīgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums AUS01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indukcijas-

 

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā

lietojot

i.v. (3 st., ik

konsolidācijas

 

pēc 12 st.); vinkristīns

2 mg 4.

un 11. dienā lietojot i.v.;

doksorubicīns

terapija

 

50 mg/m2 4. dienā lietojot i.v. (24 st.); DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-

 

 

14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 st.), Ara-C

 

 

1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 st., ik pēc 12 stundām) (kopumā 8 kursi).

Balstterapija

 

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus; prednizolons 200 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-

MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: Lietojot imatinibu kā vienīgo līdzekli pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju novēroja 30% (9% pilnīgu) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju novēroja 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL bija robežās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem bija robežās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā imatinibs tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (complete haemotological response - CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (partial haemotological response - PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums bija robežās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacients tika ārstētis ar 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika novērota PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 79 gadiem. Nesena publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (robežās no 19-60) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (robežās no 16-59). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (robežās no 25-234). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar MDS/MDP. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar PDGFR gēnu izmaiņām saistītu MDS/MDP. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem un lietotā imatiniba deva bija 50 mg/m2 dienā vai devu robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100 līdz 1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās, sānemot 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem

117 pacientiem novēroja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (robežās no 13-67 mēnešiem). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR olbaltumvielu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100 līdz 1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās, sānemot 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem

117 pacientiem novēroja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (robežās no 13-67 mēnešiem). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav. 3 publikācijās ziņots par trīs (3) pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos saistītu HES un CEL. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai devu robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai molekulāru atbildes reakciju.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens, atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar devu 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums bija robežās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kuri ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. 5 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā bija robežās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Nav veikti kontrolēti pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar DFSP. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem un lietotā imatiniba deva 50 mg dienā vai devās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Zāļu farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts 1. dienā un vai nu 7. dienā, vai arī 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara stāvokli.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Novērota liela imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas. Lietojot kopā ar augsta tauku satura maltīti, imatiniba uzsūkšanās ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas kuņģa-zarnu trakta operācijas ietekme uz zāļu uzsūkšanos nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem un nelielā daudzumā ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazāki metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi, tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi nomākt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2- 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila

biotransformāciju, bet, konkurējoša CYP2C8 nomākuma rezultātā (Ki - 34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā sagaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav sagaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto savienojuma(u) daudzumu pēc iekšķīgas ar 14C iezīmētas imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts izkārnījumos (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% izkārnījumos), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t½ bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam imatiniba devām robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainās, un, ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos tās akumulācija 1,5-2,5-kārtīga.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocīti un bilirubīns), kuriem ir konstatēta statistiski ticama saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazina (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās, iespējams, var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem > 65 gadu vecumā, tas palielinās par 12%). Tiek uzskatīts, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st., turpretim pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami būtiskas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai (kg). Pacienta dzimums neietekmē imatiniba kinētiku.

Farmakokinētika bērniem un pusaudžiem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem un pusaudžiem lietotās devas 260 mg/m2 dienā un 340 mg/m2 dienā nodrošināja zāļu iedarbību, kas atbilst attiecīgi pieaugušajiem lietotajām 400 un 600 mg imatiniba devām.

Salīdzinot AUC(0–24) 8. dienā un 1. dienā pēc devas 340 mg/m2 dienā lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7-kārtēja devas akumulācija.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Tiek uzskatīts, ka pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-līdz 2-kārtīgi, kas atbilst par 1,5-kārtīgi palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības starp indivīdiem, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām līdz vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hepatocelulāra nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (Blood urea nitrogen - BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥ 6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤ 20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi ≥ 30 mg/kg, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un līdz pat 6. dienai pēc grūsnības iestāšanās ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Ievadot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja būtisku pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot devu ≤ 20 mg/kg,.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. dienā vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, palielinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro

ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās devas cilvēkam 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥ 100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam – 800 mg/dienā, kas aprēķināta atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤ 30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc dzimšanas) netika identificēti jauni mērķorgāni salīdzinājumā zināmajiem mērķorgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja pie apmēram 0,3 līdz 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā pediatriskajā populācijā lietotā deva, lietojot maksimālo ieteicamo devu – 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota dzīvnieku mazuļiem (aptuveni atšķiršanas laikā), pie apmēram 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā pediatriskajā populācijā lietotā deva, lietojot maksimālo ieteicamo devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg dienā, novēroja statistiski nozīmīgu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kas saņēma 60 mg/kg dienā, un mātītēm, kas saņēma ≥ 30 mg/kg dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja sākot jau no 30 mg/kg dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un 0,4 reizes pārsniedz iedarbību bērnam un pusaudzim dienas laikā (atbilstoši AUC), lietojot 340 mg/m2 dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomu, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļu, kas nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja lietojot 60 mg/kg dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 1,2 reizes pārsniedz iedarbību bērnam un pusaudzim dienas laikā (atbilstoši AUC), lietojot 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidri.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Kopovidons

Krospovidons

Nātrija stearilfumarāts

Hidrofobs koloidālais silīcija dioksīds

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Daļēji hidrolizēts polivinilspirts

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Lecitīns (soja) (E322)

Ksantāna sveķi (E415)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes 21 mēnesis.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/PVH/Aclar blisteri. Viens blisters satur 10 tabletes.

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 10, 20, 30, 60, 90, 120 vai 180 apvalkotajām tabletēm

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 10, 30, 60 vai 90 apvalkotajām tabletēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Imatinib Actavis 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/825/008

EU/1/13/825/009

EU/1/13/825/010

EU/1/13/825/011

EU/1/13/825/012

EU/1/13/825/013

EU/1/13/825/014

Imatinib Actavis 400 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/825/015

EU/1/13/825/016

EU/1/13/825/017

EU/1/13/825/018

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013.gada 17.aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas