Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib Teva (imatinib) – Zāļu apraksts - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsImatinib Teva
ATĶ kodsL01XE01
Vielaimatinib
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Teva 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Teva 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Teva 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Imatinib Teva 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Imatinib Teva 100 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas līdz oranži brūnas, apaļas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē. Katrā pusē dalījuma līnijai ir iespiests ”IT” un ”1”.

Tableti var sadalīt divās vienādās devās.

Imatinib Teva 400 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas līdz oranži brūnas, iegarenas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē. Katrā pusē dalījuma līnijai ir iespiests ”IT” un ”4”.

Tableti var sadalīt divās vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Teva ir indicēts, lai ārstētu:

pieaugušos un pediatrijas pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr- abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta kā pirmās kārtas terapija;

pieaugušos un pediatrijas pacientus ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar tikko diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinib Teva ir indicēts:

pieaugušu pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušu pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar CML pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji un dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību, izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Imatinib Teva 100 mg apvalkotās tabletes

Ja deva ir 400 mg vai lielāka (skatīt ieteikumus par devām zemāk) ir pieejamas 400 mg apvalkotās tabletes.

Imatinib Teva 400 mg apvalkotās tabletes

Ja deva nav 400 mg vai 800 mg (skatīt ieteikumus par devām zemāk), ir pieejamas 100 mg apvalkotās tabletes.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu un lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās atļauts disperģēt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Nepieciešamais tablešu skaits ar karoti jāiemaisa pietiekamā dzēriena tilpumā (apmēram 50 ml 100 mg tabletēm un 200 ml 400 mg tabletēm). Pēc tabletes(-šu) pilnīgas sadalīšanās suspensija nekavējoties jāizlieto.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Imatinib Teva deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Imatinib Teva deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums ≥15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs ≥20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem ieteicamā Imatinib Teva deva blastu krīzes laikā ir 600 mg dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz maksimāli 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresēšana

(jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar CML hroniskā un progresējušā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi sadalīt 2 lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz neliela pediatrisko pacientu skaita iegūtajiem datiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc deva palielināšanas rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imatinib Teva deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošību, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL.

Terapijas ilgums ar imatinibu var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatinib Teva deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar imatinibu tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatinib Teva deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Imatinib Teva deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu iestādē (ANR) vai aknu transamināžu daudzums vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 x ANR, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līdz <2,5 x ANR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg, vai no 800 mg līdz 600 mg dienā, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

(sākotnējā deva 100 mg)

un/vai trombocītu

 

≥1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

 

daudzums <50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar imatiniba

 

 

 

iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

CML hroniskā fāze,

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

MDS/MPD

un/vai trombocītu

 

≥1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(sākotnējā deva – 400 mg)

daudzums <50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar imatiniba

(deva 400 mg)

 

 

iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

 

<1,0 x 109/l

 

 

 

un trombocītu daudzums <50 x 109/l,

 

 

 

atkārto p. 1. un terapiju turpina ar

 

 

 

samazinātu, 300 mg lielu imatiniba

 

 

 

devu.

CML hroniskā fāze

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

pediatrijas pacientiem

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

(deva 340 mg/m2)

trombocīti <50 x 109/l

2.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo

 

 

 

devu (t.i., kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS <1,0 x109/l

 

 

 

un/vai trombocīti <50 x109/l, atkārto 1.

 

 

 

punktu un terapiju atsāk ar samazinātu

 

 

 

imatiniba devu - 260 mg/m2 .

CML akcelerācijas fāze un

aANS <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākuma deva – 600 mg)

<10 x 109/l

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

 

 

 

samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

 

 

 

1 x 109/l un trombocīti 20 x 109/l. Pēc

 

 

 

tam terapiju atsāk ar 300 mg devu.

CML akcelerācijas fāze un

aANS <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze pediatrijas

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

pacientiem (sākuma deva -

<10 x 109/l

 

biopsija).

340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba devu samazina līdz

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

 

 

 

samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

 

 

 

1 x 109/l un trombocīti 20 x 109/l. Pēc

 

 

 

tam terapiju turpina ar 200 mg/m2 devu.

 

 

 

 

DFSP

ANS <1,0 x 109/l

1.

Pārtraukt imatiniba terapiju, līdz ANS

(sākumdeva 800 mg)

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

trombocīti <50 x 109/l

2.

Atsākt ārstēšanu ar imatinibu 600 mg

 

 

 

devā.

 

 

3.

Ja ANS atkal ir <1,0 x 109/l un/vai

 

 

 

trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1.

 

 

 

punktu un atsāciet terapiju ar mazāku

 

 

 

imatiniba devu – 400 mg.

 

 

 

 

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

 

 

aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

 

 

Īpašas pacientu grupas

Pediatrija: nav pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

 

ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja

 

kopējais bilirubīns ir ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR

 

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR

 

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

 

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kuriem veic dialīzi kā sākuma deva jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Zāļu devu var samazināt, ja pacients to nepanes. Ja devu panes, to var paaugstināt, ja nav pietiekamas efektivitātes (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu nozīmē kopā ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem, CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu), vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana

var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirdsdarbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika nozīmēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par

sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas

ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību, kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem. nav konstatēti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-

zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Imatinib Teva pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas nepanesība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Teva, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Teva, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījuma subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības pastiprināšanos (vidējās Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var

ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar imatinibu saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazol- benzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnus u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija),, pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus lielas imatiniba un paracetamola devas, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kas saņem levotiroksīnu vienlaikus ar imatinibu, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts vairāk izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidri medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktā). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk ( 10% gadījumu) abos pētījumos ziņotās, ar zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu tūsku un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas reti ir bija smagas, un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdums pleirā, ascīts, plaušu tūska un strauja ķermeņa masas palielināšanās ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus atbalstošus aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi ar komplicētu klīnisku anamnēzi (izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē) ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas zemāk pa orgānu sistēmas klasēm un pēc biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

1.tabulā ir uzrādītas blakusparādības un to biežums.

1.tabula. Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk

 

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

 

 

sepse

Reti

 

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

 

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

 

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

 

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi

 

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

 

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

 

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

 

limfadenopātija

Reti

 

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Bieži

 

Anoreksija

Retāk

 

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

 

 

hiponatriēmija

Reti

 

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

 

Bezmiegs

Retāk

 

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

 

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes2

Bieži

 

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

 

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

 

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

 

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

 

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

 

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

 

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

 

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk

 

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

 

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja10*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

 

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensitivitātes reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitumi, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

 

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

 

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

 

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija,

 

artralģija, kaulu sāpes9

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, trīce, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots

nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

2Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

3Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds mazspēju novēroja biežāk pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

4Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML

(CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

10Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts:

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas 750 mg (I fāzes pētījums). Tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) novēro 4 un 6 reizes biežāk nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz

4 nedēļām. Šīs parādības parasti var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskajā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai

4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:

Pieaugušo populācija

No1200 mg līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 mg līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 g līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs olbaltumvielas - tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē bcr-abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (SCF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē bcr- abl tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi bcr-abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML un ALL pacientiem.

In vivo, izmantojot bcr-abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī tirozīna kināzes receptoru inhibitors augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās un inhibē PDGF meditētos šūnas procesus.

MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML slimības progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divos

I fāzes un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot imatiniba monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu

(Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White

Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar imatinibu, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu –

5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija

51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu ≥60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi

imatiniba un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar imatinibu ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm imatinibu, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ±

76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

(Labākā atbildes reakcija)

Imatinib

IFN+Ara-C

n = 553

n = 553

Hematoloģiskā atbildes

 

 

reakcija

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

CHR proporcija n (%)

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

[95% TI]

 

 

Citoģenētiskā atbildes reakcija

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Nozīmīga reakcija n (%)

[95% TI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

153/305 = 50,2%

8/83 = 9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104 = 70,2%

3/12 = 25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116 = 87,9%

3/4 = 75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu

paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%,

asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes. Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un

pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies ≥3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna- Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā.

Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar imatinibu, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās

Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p = 0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudītaretrospektīvā iepriekš ziņoto imatiniba datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita

3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n = 325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzētika pierādīts imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001);

42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem imatiniba grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc

12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc

84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p = 0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18 mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem,

4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu

blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n = 551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar ≥25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt 3. tabulu. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas

gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt 3. tabulu). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu).

Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) %) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu, vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

3.tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

 

Pētījums 0110

Pētījums 0109

Pētījums 0102

 

37 mēnešu dati

40,5 mēnešu dati

38 mēnešu dati

 

Hroniskā fāze,

Akcelerācijas fāze

Mieloīda blastu krīze

 

Neveiksmīga terapija

(n = 235)

(n = 260)

 

ar IFN

 

 

 

(n = 532)

 

 

 

 

% pacientu (TI95%)

 

Hematoloģiska atbildes reakcija1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija (CHR)

Nav piemērojams

12%

5%

Nav leikozes simptomu (No

evidence of leukaemia - NEL)

Nav piemērojams

17%

18%

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return

to chronic phase - RTC)

 

 

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

reakcija2

53%

20%

7%

Pilnīga

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1 Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits 100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2 Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti jaunāki par 18 gadiem ar CML hroniskā fāzē (n = 11) vai ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija, bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 (n = 5), 340 mg/m2 (n = 9), 440 mg/m2 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielas zāļu devas dienā. No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejamai citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju – 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar nesen diagnosticētu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/m2 dienā, jo netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakciju 78% 8 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Augstais pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju 65%, kas ir salīdzināma ar

pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% gadījumu ar nozīmīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāju 81%. Vairums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju, šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 - 10 mēnešu laikā, ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai - 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt imatiniba pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 tikko diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku

slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 tikko diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

4. tabula. Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

 

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.;

 

IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā, lietojot i.v. (0,5 h);

 

CP 500 mg/m2 1. dienā, lietojot i.v.(1 h);

 

Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas terapija I, III, V

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

6-MP 25 mg/m2 1.-20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

VM26 60 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

 

Indukcijas terapija (de novo

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.;

Ph+ ALL)

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.;

 

CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

 

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

 

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot

 

intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+

Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h);

ALL)

Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

 

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

 

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.;

 

Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā, lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

Vindesīns 3 mg/m2 1. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 1,5 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

Etopozīds 250 mg/m2 4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (3 h);

 

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām

 

devām MTX 1 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un

 

Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā, lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā, lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

 

Indukcijas-konsolidācijas

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā, lietojot i.v. (3 h,

terapija

q 12 h);

 

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.;

 

Doksorubicīns 50 mg/m2 4. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2

 

1. dienā, lietojot i.v. (24 h), Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā, lietojot i.v.

 

(2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus;

 

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi

 

13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu) intensitātes terapiju ar imatinibu. Ilgstoša imatiniba lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar vēsturisko kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

5. tabula Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

terapija 1

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

(3 nedēļas)

MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1500 pēc zemākā rādītāja

 

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: VIENĪGI 1. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(3 nedēļas)

p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā

 

ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1500 pēc

 

zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā

terapija 1

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

terapija 1

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(9 nedēļas)

p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

terapija 2

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(9 nedēļas)

p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44 dienā

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2 lietojot i.v. vai

Cikli 1–4

p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1., 29. dienā

 

VCR (1.5 mg/m2, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, p.o.): 8.-28. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

 

CPM (300 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

 

MESNA i.v. 29.-33. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

 

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

 

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-56. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, i.t. = intratekāli, p.o. = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citozīna

arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG

asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze imatiniba lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā imatinibs tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar imatinibu devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma imatinibu 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija

sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie

pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta

samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi

47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma imatinibu pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz

44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-

67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba devu dienā. 5 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība starp pacientiem pēc vienas perorālas devas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar augsta tauku satura maltīti, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Sadalījums

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijas imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām , galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga priekšzāļu aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā priekšzālēm.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48h)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50 118 M) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un

7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l - 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmētas imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, zālēm ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainās, un ja zāles lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā zāles kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri.. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja līdzīgu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC(0– 24) astotajā un pirmajā dienā pēc 340 mg/m2 lielas dienas devas lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošības profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins urīnvielas slāpekļa un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot 6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā

daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, netika noteikta deva, kuru lietojot, nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse

effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), in vivo zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gala produktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. To nenovēroja, lietojot ≤20 mg/kg devu. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un

6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu devu, žurku mātītēm bija ievērojama pēcimplantācijas augļa bojāeja un dzīvo augļu skaita samazinājums. To nenovēroja, lietojot ≤20 mg/kg devu.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 1.5 dienā tajā dzīvnieku grupā, kas saņēma perorāli 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes pēcnācējiem fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg

devu dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes

pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, kad to organoģenēzes laikā ievadīja devā ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, aprēķinātai pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā , konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas, kas bija nāves cēlonis vai nonāvēšanas iemesls. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma tika novērota, lietojot 30 mg/kg un lielāku devu dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai

800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 15 mg/kg/dienā. Nieru

adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas bez dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja, lietojot devu 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes

pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību

(NOEL - no observed effect level), bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs izraisa vides risku dūņu organismiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Krospovidons (A tips)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Opadry II butterscotch 85F97369, kura sastāvā ir: daļēji hidrolizēts polivinilspirts,

makrogols 3350,

dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), talks,

titāna dioksīds (E 171), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVdH/PE/PVH//Al blisteri.

OPA/AL/PVH//Al blisteri.

Imatinib Teva 100 mg apvalkotās tabletes

Blisteri iepakojumos ar 60 vai 120 apvalkotajām tabletēm.

Perforēti vienas devas blisteri iepakojumos ar 20x1, 60x1, 120x1 vai 180x1 apvalkotajām tabletēm.

Imatinib Teva 400 mg apvalkotās tabletes

Blisteri iepakojumos ar 30 vai 90 apvalkotajām tabletēm.

Perforēti vienas devas blisteri iepakojumos ar 30x1 vai 90x1 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/808/001-020

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 08. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Teva 100 mg cietās kapsulas

Imatinib Teva 400 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Teva 100 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 100 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Imatinib Teva 400 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 400 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Imatinib Teva 100 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas, oranžas kapsulas ar melnu marķējumu 7629 uz kapsulas korpusa un melnu marķējumu TEVA uz kapsulas vāciņa. Kapsulās ir balts līdz gaiši dzeltens granulēts pulveris.

Kapsulas garums ir no 19,1 mm līdz 19,7 mm, bet platums – 6,91 mm.

Imatinib Teva 400 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas, oranžas kapsulas ar melnu marķējumu 7630 uz kapsulas korpusa un melnu marķējumu TEVA uz kapsulas vāciņa. Kapsulās ir balts līdz gaiši dzeltens granulēts pulveris.

Kapsulas garums ir no 23,0 mm līdz 23,6 mm, bet platums – 8,53 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Teva ir indicēts, lai ārstētu:

pieaugušos un pediatrijas pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr- abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta kā pirmās kārtas terapija;

pieaugušos un pediatrijas pacientus ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar tikko diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos.

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinib Teva ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar CML pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji un dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību, izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Imatinib Teva 100 mg cietās kapsulas

Ja deva ir 400 mg vai lielāka (skatīt ieteikumus par devām zemāk) ir pieejamas 400 mg cietās kapsulas.

Imatinib Teva 400 mg cietās kapsulas

Ja deva nav 400 mg vai 800 mg (skatīt ieteikumus par devām zemāk), ir pieejamas 100 mg ciettās kapsulas.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu un lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem (bērniem), kuri nespēj norīt kapsulas, to saturu atļauts izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Tā kā pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti un potenciālais risks cilvēka auglim nav zināms, sievietes reproduktīvā vecumā, kuras atver šo zāļu kapsulas, jābrīdina ar to saturu apieties piesardzīgi, lai izvairītos no tā saskares ar ādu un acīm, kā arī jāizvairās no tā ieelpošanas (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pēc kapsulu atvēršanas rokas nekavējoties jānomazgā.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Imatinib Teva deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Imatinib Teva deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums ≥15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs ≥20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.

Pieaugušiem pacientiem ieteicamā Imatinib Teva deva blastu krīzes laikā ir 600 mg dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz maksimāli 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar

leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar CML hroniskā un progresējušā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi sadalīt 2 lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz neliela pediatrisko pacientu skaita iegūtajiem datiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc deva palielināšanas rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imatinib Teva deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošību lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL.

Terapijas ilgums ar imatinibu var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatinib Teva deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar imatinibu tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu ). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas – 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatinib Teva deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Imatinib Teva deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu iestādē (ANR) vai aknu transamināžu daudzums vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu , nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 x ANR, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līdz <2,5 x ANR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

100 mg)

un/vai trombocītu

 

≥1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

 

daudzums <50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

 

 

2.

Terapiju turpina ar imatiniba

 

 

 

iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

CML hroniskā fāze,

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

MDS/MPD

un/vai trombocītu

 

≥1,5 x 109/l un trombocītu daudzums

(sākotnējā deva – 400 mg)

daudzums <50 x 109/l

 

≥75 x 109/l.

HES/CEL

 

2.

Terapiju turpina ar imatiniba

(deva 400 mg)

 

 

iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms

 

 

 

smagas blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS

 

 

 

<1,0 x 109/l

 

 

 

un trombocītu daudzums <50 x 109/l,

 

 

 

atkārto p. 1. un terapiju turpina ar

 

 

 

samazinātu, 300 mg lielu imatiniba

 

 

 

devu.

CML hroniskā fāze

ANS <1,0 x 109/l

1.

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

pediatrijas pacientiem

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

(deva 340 mg/m2)

trombocīti <50 x 109/l

2.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo

 

 

 

devu (t.i., kādu lietoja pirms smagas

 

 

 

blakusparādības rašanās).

 

 

3.

Gadījumā, ja recidivē ANS <1,0 x109/l

 

 

 

un/vai trombocīti <50 x109/l, atkārto 1.

 

 

 

punktu un terapiju atsāk ar samazinātu

 

 

 

imatiniba devu 260 mg/m2 lielu .

CML akcelerācijas fāze un

aANS <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

(sākuma deva – 600 mg)

<10 x 109/l

 

biopsija).

 

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

 

 

 

samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

 

 

 

1 x 109/l un trombocīti 20 x 109/l. Pēc

 

 

 

tam terapiju atsāk ar 300 mg devu.

CML akcelerācijas fāze un

aANS <0,5 x 109/l

1.

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar

blastu krīze pediatrijas

un/vai trombocīti

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

pacientiem (sākuma deva -

<10 x 109/l

 

biopsija).

340 mg/m2)

 

2.

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba devu samazina līdz

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

 

 

 

samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2.

 

 

4.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un

 

 

 

joprojām nav saistīta ar leikozi,

 

 

 

imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS

 

 

 

1 x 109/l un trombocīti 20 x 109/l. Pēc

 

 

 

tam terapiju turpina ar 200 mg/m2 devu.

DFSP

ANS <1,0 x 109/l

1.

Pārtraukt imatiniba terapiju, līdz ANS

(sākumdeva 800 mg)

un/vai

 

1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l.

 

trombocīti <50 x 109/l

2.

Atsākt ārstēšanu ar imatinibu 600 mg

 

 

 

devā.

 

 

3.

Ja ANS atkal ir <1,0 x 109/l un/vai

 

 

 

trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1.

 

 

 

punktu un atsāciet terapiju ar mazāku

 

 

 

imatiniba devu – 400 mg.

 

 

 

 

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

 

 

aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

 

 

Īpašas pacientu grupas

Pediatrija: nav pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

 

ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja

 

kopējais bilirubīns ir ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR

 

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR

 

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

 

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

 

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai, kuriem veic dialīzi kā sākuma deva jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Zāļu devu var samazināt, ja pacients to nepanes. Ja devu panes, to var paaugstināt, ja nav pietiekamas efektivitātes (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1.. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu nozīmē kopā ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem, CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu ), vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana

var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5 apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirdsdarbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi

jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika nozīmēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par

sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/ hroniskas eozinofīlās leikozes (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas

ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofīlo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību, kas saistīta ar augstu eozinofīlo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav konstatēti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-

zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Imatinib Teva pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeņi asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas nepanesība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā,

īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Teva, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Teva, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījuma subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības pastiprināšanos (vidējās Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var

ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. . Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar imatinibu saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu ), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazol- benzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstinātu asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija),, pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus lielas imatiniba un paracetamola devas, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kas saņem levotiroksīnu vienlaikus ar imatinibu, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ akūtu limfoblastisku leikozi (ALL), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts vairāk izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidri medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3 vai 4 smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktā). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk ( 10% gadījumu), abos pētījumos ziņotās, ar zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu tūsku un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas reti bija smagas, un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, izsvīdums pleirā, ascīts, plaušu tūska un strauja ķermeņa masas palielināšanās ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus atbalstošus aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi ar komplicētu klīnisku anamnēzi (izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē) ir iestājusies nāve. Pediatriskos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas zemāk pa orgānu sistēmas klasēm un pēc biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

1.tabulā ir uzrādītas blakusparādības un to biežums.

1.tabula. Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

 

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

 

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

 

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

 

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

 

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

 

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

 

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

 

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

 

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas

traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

 

 

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja10*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisma, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

 

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

 

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

 

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

 

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

 

fotosensitivitātes reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitumi, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

 

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

 

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

 

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

 

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

 

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

 

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

 

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

 

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija,

 

artralģija, kaulu sāpes9

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

 

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, trīce, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

 

sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar

 

imatiniba iedarbību.

Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds

 

mazspēju novēroja biežāk pacientiem ar transformētu CML novēroja biežāk nekā pacientiem ar

 

hronisku CML.

4Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

5Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

10Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts:

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas 750 mg (I fāzes pētījums). Tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 109/l) novēro 4 un 6 reizes biežāk pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) novēro 4 un 6 reizes biežāk nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskajā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai

4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:

Pieaugušo populācija

No 1200 mg līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 mg līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

8 g līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs olbaltumvielas-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (SCF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē bcr- abl tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi bcr-abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML un ALL pacientiem.

In vivo, izmantojot bcr-abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī tirozīna kināzes receptoru inhibitors augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās un inhibē PDGF meditētos šūnas procesus.

MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML slimības progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divos

I fāzes un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot imatiniba monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu

(Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White

Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar imatinibu, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu –

5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija

51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu ≥60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi

imatiniba un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar imatinibu ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm imatinibu, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ±

76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

(Labākā atbildes reakcija)

Imatinib

IFN+Ara-C

n = 553

n = 553

Hematoloģiskā atbildes

 

 

reakcija

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

CHR proporcija n (%)

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

[95% TI]

 

 

Citoģenētiskā atbildes reakcija

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Nozīmīga reakcija n (%)

[95% TI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

153/305 = 50,2%

8/83 = 9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104 = 70,2%

3/12 = 25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116 = 87,9%

3/4 = 75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu

paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%,

asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes. Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un

pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies ≥3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna- Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā.

Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar imatinibu, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās

Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p = 0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudītaretrospektīvā iepriekš ziņoto imatiniba datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita

3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n = 325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzētika pierādīts imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001);

42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem imatiniba grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc

12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc

84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p = 0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18 mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem,

4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu

blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n = 551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar ≥25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt 3. tabulu. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas

gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt 3. tabulu). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu).

Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti)%) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīda blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

3.tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

 

Pētījums 0110

Pētījums 0109

Pētījums 0102

 

37 mēnešu dati

40,5 mēnešu dati

38 mēnešu dati

 

Hroniskā fāze,

Akcelerācijas fāze

Mieloīda blastu krīze

 

Neveiksmīga terapija

(n = 235)

(n = 260)

 

ar IFN

 

 

 

(n = 532)

 

 

 

 

% pacientu (TI95%)

 

Hematoloģiska atbildes reakcija1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija (CHR)

Nav piemērojams

12%

5%

Nav leikozes simptomu (No

evidence of leukaemia - NEL)

Nav piemērojams

17%

18%

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return

to chronic phase - RTC)

 

 

 

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

reakcija2

53%

20%

7%

Pilnīga

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1 Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits 100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2 Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11) vai ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija, bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 (n = 5), 340 mg/m2 (n = 9), 440 mg/m2 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielas zāļu devas dienā. No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejamai citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju, pie nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju – 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar nesen diagnosticētu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/m2 dienā, jo netika novērota devas ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapijas pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakciju 78% 8 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Augstais pilnīgas hematoloģiskas atbildes

reakcijas rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju 65%, kas ir salīdzināmas ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% gadījumu ar nozīmīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāju 81%. Vairums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju, šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 - 10 mēnešu laikā, ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai - 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt imatiniba pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 tikko diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku

slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 tikko diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

4. tabula. Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

 

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.;

 

IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā, lietojot i.v. (0,5 h);

 

CP 500 mg/m2 1. dienā, lietojot i.v.(1 h);

 

Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas terapija I, III, V

MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

6-MP 25 mg/m2 1.-20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

VM26 60 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

 

Indukcijas terapija (de novo

Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.;

Ph+ ALL)

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.;

 

CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

 

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

 

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot

 

intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+

Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā, lietojot i.v.(3 h);

ALL)

Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

 

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

 

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

CP 200 mg/m2 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

 

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.;

 

Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā, lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

 

Vindesīns 3 mg/m2 1. dienā, lietojot i.v.;

 

MTX 1,5 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

Etopozīds 250 mg/m2 4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

 

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (3 h);

 

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā, lietojot i.v. (1 h);

 

Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām

 

devām MTX 1 g/m2 1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un

 

Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā, lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā, lietojot i.v.;

 

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā, lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

 

Indukcijas-konsolidācijas

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q

terapija

12 h);

 

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.;

 

Doksorubicīns 50 mg/m2 4. dienā, lietojot i.v. (24 h);

 

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2

 

1. dienā, lietojot i.v. (24 h),

 

Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus;

 

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi

 

13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu) intensitātes terapiju ar imatinibu. Ilgstoša imatiniba lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar vēsturisko kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

5. tabula Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

terapija 1

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

(3 nedēļas)

MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: VIENĪGI 1. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(3 nedēļas)

iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā

 

ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā

terapija 1

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā

 

rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

terapija 1

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(9 nedēļas)

iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

terapija 2

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

(3 nedēļas)

CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā

 

PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

terapija 2

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai

(9 nedēļas)

iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā un 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc

 

zemākā rādītāja

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

 

L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44 dienā

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2 lietojot i.v. vai

Cikli 1–4

iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

 

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1., 29. dienā

 

VCR (1.5 mg/m2, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, iekšķīgi): 8.-28. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22. dienā

 

VP-16 (100 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

 

CPM (300 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

 

MESNA i.v. 29.-33. dienā

 

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

 

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-5.; 29.-33. dienā

 

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

 

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

 

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

 

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): 1.-56. dienā

 

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 1., 8., 15., 22., 29., 36.,

 

43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, i.t. = intratekāli, p.o. = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citozīna

arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG

asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 41 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze imatiniba lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā imatinibs tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar imatinibu devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma imatinibu 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija

sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju

CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi

47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma imatinibu pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz

44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba devu dienā. 5 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no

jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība starp pacientiem pēc vienas perorālas devas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar augsta tauku satura maltīti, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Sadalījums

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijas imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga priekšzāļu aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā priekšzālēm.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48h)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50 118 M) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un

7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l - 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto atbrīvoto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmētas imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, zālēm ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg. , Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainās, un ja zāles lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā zāles kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datus CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja līdzīgu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC(0– 24) astotajā un pirmajā dienā pēc 340 mg/m2 lielas dienas devas lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošības profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins urīnvielas slāpekļa un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot 6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija

hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā

daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, netika noteikta deva, kuru lietojot, nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse

effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), in vivo zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gala produktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. To nenovēroja, lietojot ≤20 mg/kg. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu devu, žurku mātītēm bija ievērojama pēcimplantācijas augļa bojāeja un dzīvo augļu skaita samazinājums. To nenovēroja, lietojot ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas saņēma perorāli 45 mg/kg dienā.. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē ( F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes pēcnācējiem fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg

devu dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes

pēcnācējiem, bija 15 mg/kg dienā (atbilst ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, kad to organoģenēzes laikā ievadīja devā ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, aprēķinātai pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos, tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas veidošanās, kas bija nāves cēlonis vai nonāvēšanas iemesls. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma tika novērota, lietojot 30 mg/kg un lielāku devu dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai

800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 15 mg/kg/dienā. Nieru

adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas bez dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja, lietojot devu 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes

pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību

(NOEL - no observed effect level), bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Ne-neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirds- asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem.

Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs izraisa vides risku dūņu organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mannīts

Krospovidons (A tips)

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Uzdrukas tinte Šellaks

Melnais dzelzs oksīds (E172) N-butilspirts

Attīrīts ūdens Propilēnglikols Amonija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVdH/PE/PVH//Al blisteri.

OPA/Al/PVH//Al blisteri.

Imatinib Teva 100 mg cietās kapsulas

Blisteri iepakojumos ar 60 vai 120 cietajām kapsulām.

Perforēti vienas devas blisteri iepakojumos ar 20x1, 60x1, 120x1 vai 180x1 cietajām kapsulām.

Imatinib Teva 400 mg cietās kapsulas

Blisteri iepakojumos ar 30 vai 90 cietajām kapsulām.

Perforēti vienas devas blisteri iepakojumos ar 30x1 vai 90x1 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/808/021-040

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 08. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas