Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imbruvica (ibrutinib) – Zāļu apraksts - L01XE27

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsImbruvica
ATĶ kodsL01XE27
Vielaibrutinib
RažotājsJanssen-Cilag International NV

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

IMBRUVICA 140 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 140 mg ibrutiniba (ibrutinibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Balta, necaurspīdīga, 22 mm gara cietā kapsula ar melnas tintes apzīmējumu “ibr 140 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu recidivējošas vai rezistentas mantijas šūnu limfomas (MCL; mantle cell lymphoma) pacientu ārstēšanai.

IMBRUVICA monoterapijas veidā indicēts pieaugušu pacientu ar vēl iepriekš neārstētu hronisku limfoleikozi (CLL; chronic lymphocytic leukaemia) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

IMBRUVICA monoterapijas veidā vai kombinācijā ar bendamustīnu un rituksimabu (BR shēmu) indicēts CLL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju.

IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu Valdenstrema makroglobulinēmijas (VM) pacientu, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju, ārstēšanai vai kā pirmā izvēle pacientiem, kuri nav piemēroti ķīmijterapijai un imūnterapijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar šīm zālēm jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pretaudzēju zāļu lietošanas pieredze.

Devas

Mantijas šūnu limfoma (MCL)

Ieteicamā deva MCL ārstēšanai ir 560 mg (četras kapsulas) vienu reizi dienā.

Hroniska limfoleikoze un Valdenstrema makroglobulinēmija (VM)

CLL ārstēšanai ieteicamā deva, zāles lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā, ir 420 mg (trīs kapsulas) vienreiz dienā (informāciju par kombinācijas lietošanas shēmu skatīt 5.1. apakšpunktā). VM ārstēšanai ieteicamā deva ir 420 mg (trīs kapsulas) vienreiz dienā.

Ārstēšana jāturpina līdz brīdim, kad slimība sāk progresēt vai pacients vairs nepanes ārstēšanu.

Devas pielāgošana

Vidēji spēcīgi un spēcīgi CYP3A4 inhibitori palielina ibrutiniba iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, IMBRUVICA deva jāsamazina līdz 140 mg vienu reizi dienā (viena kapsula).

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, IMBRUVICA deva jāsamazina līdz 140 mg vienu reizi dienā (viena kapsula) vai jāatliek līdz 7 dienām.

IMBRUVICA terapija ir jāpārtrauc, ja rodas vai pastiprinās ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, 3. vai augstākas pakāpes neitropēnija ar infekciju vai drudzi vai 4. pakāpes hematoloģiska toksicitāte. Kad toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim (notikusi atlabšana), IMBRUVICA terapiju var atsākt ar sākumdevu. Ja toksicitāte rodas atkārtoti, dienas reizes deva jāsamazina par vienu kapsulu (140 mg). Ja nepieciešams, var apsvērt otru devas samazināšanu par 140 mg. Ja šī toksicitāte saglabājas vai rodas atkārtoti pēc devas samazināšanas divas reizes, zāļu lietošana pilnībā jāizbeidz.

Ieteicamā devas pielāgošana ir aprakstīta turpmāk:

Toksicitātes

Devas pielāgošana MCL gadījumā

Devas pielāgošana CLL/VM gadījumā

rašanās

pēc atlabšanas

pēc atlabšanas

Pirmo reizi

atsākt lietošanu ar 560 mg dienā

atsākt lietošanu ar 420 mg dienā

Otro reizi

atsākt lietošanu ar 420 mg dienā

atsākt lietošanu ar 280 mg dienā

Trešo reizi

atsākt lietošanu ar 280 mg dienā

atsākt lietošanu ar 140 mg dienā

Ceturto reizi

pilnībā pārtraukt IMBRUVICA

pilnībā pārtraukt IMBRUVICA

 

lietošanu

lietošanu

Izlaista deva

Ja deva nav lietota plānotajā laikā, to var lietot pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā, nākamajā dienā atgriežoties pie ierastās shēmas. Pacients nedrīkst lietot papildu kapsulas, lai aizvietotu izlaisto devu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) deva nav īpaši jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Īpaši klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. IMBRUVICA klīniskos pētījumos ārstēja pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss > 30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Jāsaglabā hidratācija un periodiski jāpārbauda kreatinīna koncentrācija serumā. Lietojiet IMBRUVICA pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikai tad, ja ieguvums attaisno risku, un rūpīgi uzraugiet, vai pacientiem nerodas toksicitātes pazīmes. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ibrutinibs metabolizējas aknās. Aknu darbības traucējumu pētījuma dati liecināja par palielinātu ibrutiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 280 mg dienā (divas kapsulas). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 140 mg dienā (viena kapsula). Jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksicitātes pazīmes, un nepieciešamības gadījumā jāievēro norādījumi par devas pielāgošanu. IMBRUVICA nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Smaga sirds slimība

Pacientus ar smagu kardiovaskulāru slimību izslēdza no IMBRUVICA klīniskiem pētījumiem.

Pediatriskā populācija

IMBRUVICA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

IMBRUVICA jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot glāzi ūdens, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst atvērt, sadalīt vai košļāt. IMBRUVICA nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu vai rūgtajiem apelsīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar asiņošanu saistīti traucējumi

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem gan ar trombocitopēniju, gan bez tās. Tie ietver nelielus hemorāģiskus traucējumus, piemēram, sasitums, deguna asiņošana un petehijas, un būtiskus hemorāģiskus traucējumus, kas reizēm ir letāli, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un hematūriju.

Pacientus izslēdza no dalības IMBRUVICA 2. un 3. fāzes pētījumos, ja viņiem bija nepieciešams varfarīns vai citi K vitamīna antagonisti. Varfarīnu vai citus K vitamīna antagonistus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar IMBRUVICA. Jāizvairās no tādu uztura bagātinātāju kā zivju eļļa un E vitamīna preparātu lietošanas. IMBRUVICA lietošana pacientiem, kuriem nepieciešami citi antikoagulanti vai zāles, kas nomāc trombocītu darbību, var paaugstināt asiņošanas risku, un īpaša piesardzība jāievēro, lietojot antikoagulantu terapiju. Pacienti, kuriem ir iedzimta ar asiņošanu saistīta diatēze, nav pētīti.

IMBRUVICA lietošana jāpārtrauc vismaz 3 – 7 dienas pirms un pēc operācijas atkarībā no operācijas veida un asiņošanas riska.

Leikostāze

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par leikostāzes gadījumiem. Liels cirkulējošo limfocītu skaits (> 400 000/mcl) var paaugstināt risku. Jāapsver IMBRUVICA lietošanas pārtraukšana uz laiku. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Nepieciešamības gadījumā jāveic atbalstoša aprūpe, kas ietver hidratāciju un/vai citoredukciju.

Infekcijas

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem novērotas infekcijas (to vidū sepse, neitropēniska sepse, bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas). Dažas no šīm infekcijām bija saistītas ar hospitalizāciju un nāvi. Lielākajai daļai pacientu, kuriem bija infekcijas ar letālu iznākumu, bija arī neitropēnija. Jānovēro, vai pacientiem nerodas drudzis, neitropēnija un infekcijas un nepieciešamības gadījumā jāveic atbilstošapretinfekcijas terapija.

Pēc ibrutiniba lietošanas, kas bijusi saistīta ar iepriekš vai vienlaikus saņemtu imūnsistēmu nomācošu terapiju, ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, arī tādiem, kuros iznākums bijis letāls. Ārstiem jāņem vērā PML, veicot diferenciāldiagnostiku pacientiem ar jaunām vai progresējošām neiroloģiskām, kognitīvām vai biheiviorālām pazīmēm vai simptomiem. Ja ir aizdomas par PML, tad jāveic atbilstoši diagnostiskie novērtējumi un šo zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kamēr PML iespējamība ir izslēgta. Jebkādu šaubu gadījumā vajadzētu vērsties pie neirologa

un veikt atbilstošus pasākumus PML diagnostikai, tostarp MR skenēšanu, vēlams, ar kontrastvielu, JC vīrusa DNS noteikšanu cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotus neiroloģiskus izmeklējumus.

Citopēnijas

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par ārstēšanas izraisītām 3. vai 4. pakāpes citopēnijām (neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju). Pilna asins aina ir jākontrolē reizi mēnesī.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Ziņots, ka ar IMBRUVICA ārstētajiem pacientiem ir novēroti IPS gadījumi. Pacienti jānovēro attiecībā uz simptomiem, kas saistīti ar plaušām un norāda uz IPS. Ja rodas šādi simptomi, jāpārtrauc lietot IMBRUVICA un atbilstošā veidā jākontrolē IPS. Ja simptomi nepāriet, jāapsver ar IMBRUVICA terapiju saistītais risks un ieguvums, kā arī jāievēro vadlīnijas par devu modificēšanu.

Priekškambaru mirdzaritmija/plandīšanās

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem, īpaši pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem, hipertensiju, akūtām infekcijām un priekškambaru mirdzaritmiju anamnēzē, ziņots par priekškambaru mirdzaritmiju un priekškambaru plandīšanos. Visi pacienti periodiski klīniski jāuzrauga, vai nav radusies priekškambaru mirdzaritmija. Pacientiem, kuriem rodas aritmijas simptomi vai pirmo reizi parādās elpas trūkums, jāveic klīniska novērtēšana un nepieciešamības gadījumā – elektrokardiogramma (EKG).

Pacientiem, kuriem jau ir priekškambaru mirdzaritmija un jālieto antikoagulanti, jāapsver IMBRUVICA alternatīvas ārstēšanas iespējas. Pacientiem, kuriem priekškambaru mirdzaritmija rodas ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA, rūpīgi jānovērtē trombemboliskas slimības risks. Pacientiem ar lielu risku un gadījumos, kad IMBRUVICA alternatīvi ārstēšanas līdzekļi nav piemēroti, jāapsver stingri kontrolēta ārstēšana ar antikoagulantiem.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar IMBRUVICA terapiju ir ziņots par audzēja sabrukšanas (līzes) sindromu. Audzēja sabrukšanas sindroma risks ir pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms ārstēšanas. Rūpīgi novērojiet pacientus un veiciet atbilstošus piesardzības pasākumus.

Ādas vēzis, kas nav melanoma

Apkopotos 3. fāzes salīdzinošos randomizētos pētījumos ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem biežāk nekā ar salīdzināmām zālēm ārstētiem pacientiem novērots ādas vēzis, kas nebija melanoma. Pacienti jākontrolē, vai nerodas ādas vēzis, kas nav melanoma.

Zāļu savstarpējā mijiedrabība

IMBRUVICA vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var būt par iemeslu pastiprinātai ibrutiniba iedarbībai un, līdz ar to, lielākam toksicitātes riskam. Savukārt vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inducētājiem var būt par iemeslu pavājinātai IMBRUVICA iedarbībai un, līdz ar to, efektivitātes trūkuma riskam. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no IMBRUVICA lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai inducētājiem un vienlaicīga lietošana ir apsverama vienīgi tad, ja potenciālais ieguvums pārsniedz potenciālo risku. Ja ir jālieto CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksiciātes pazīmes (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ja jālieto CYP3A4 inducētājs, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA efektivitātes trūkuma pazīmes.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ibrutinibu metabolizē galvenokārt citohroma P450 enzīms 3A4 (CYP3A4).

Līdzekļi, kas var paaugstināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā

IMBRUVICA lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas spēcīgi vai vidēji spēcīgi inhibē CYP3A4, var palielināt ibrutiniba iedarbību un no šādas lietošanas ir jāizvairās.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Ketokonazola, spēcīga CYP3A4 inhibitora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā palielināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi 29 un 24 reizes. Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka spēcīgs CYP3A4 inhibitors klaritromicīns, var palielināt ibrutiniba AUC 14 reizes. No spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, indinavīra, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, klaritromicīna, telitromicīna, itrakonazola, nefazodona un kobicistata) lietošanas ir jāizvairās. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs CYP3A4 inhibitors ir jālieto, samaziniet IMBRUVICA devu līdz 140 mg (viena kapsula) vai uz laiku (7 dienām vai mazāk) pārtrauciet ārstēšanu. Rūpīgi kontrolējiet, vai pacientam nerodas toksicitāte, un nepieciešamības gadījumā ievērojiet norādījumus par devu pielāgošanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori diltiazems, eritromicīns un vorikonazols var palielināt ibrutiniba AUC 5–9 reizes. No vidēji spēcīgu inhibitoru (piem., vorikonazola, eritromicīna, amprenavīra, aprepitanta, atazanavīra, ciprofloksacīna, krizotiniba, darunavīra/ritonavīra, diltiazema, flukonazola, fosamprenavīra, imatiniba, verapamila, amiodarona, dronedarona) lietošanas ir jāizvairās. Ja vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors ir jālieto, IMBRUVICA deva inhibitora lietošanas laikā jāsamazina līdz 140 mg (viena kapsula). Rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nerodas toksicitāte, un pēc vajadzības sekojiet ieteikumiem par devas mainīšanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vāji CYP3A4 inhibitori

Simulācijas, izmantojot klīniski nozīmīgas tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka vāji CYP3A4 inhibitori azitromicīns un fluvoksamīns var palielināt ibrutiniba AUC < 2 reizes. Kombinējot ar vājiem inhibitoriem, deva nav jāpielāgo. Rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, un, ja nepieciešams, jārīkojas atbilstoši norādījumiem par devas mainīšanu.

Vienlaicīga greipfrūtu sulas lietošanas, kas satur CYP3A4 inhibitorus, astoņām veselām pētāmām personām palielināja ibrutiniba kopējo iedarbību (Cmax un AUC) par attiecīgi aptuveni 4 un 2 reizēm. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA jāizvairās no greipfrūtu un rūgto apelsīnu lietošanas, jo tie satur vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Līdzekļi, kas var pazemināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā

Lietojot IMBRUVICA kopā ar CYP3A induktoriem, var pazemināties ibrutiniba koncentrācija plazmā.

Rifampicīna, spēcīga CYP3A4 induktora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā samazināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi par 92% un 90%. Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenitoīnu). Iespējami samazinātas efektivitātes dēļ IMBRUVICA terapijas laikā divšķautņu asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta. Jāapsver alternatīvu, vājāku CYP3A4 induktoru lietošana. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A4 inducētājs ir jālieto, rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nav vērojams efektivitātes trūkums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vieglus induktorus var lietot vienlaikus ar IMBRUVICA, taču jāraugās, vai pacientam nav iespējamā iedarbības trūkuma.

Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg ibrutiniba devu, novērota mazāka tā Cmax (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pierādījumu tam, ka Cmax samazināšanās varētu būt klīniski nozīmīga, un pivotālajos klīniskajos pētījumos kuņģa vides pH paaugstinošās zāles (piemēram, protonu sūkņa inhibitori) ir lietotas bez ierobežojumiem.

Līdzekļi, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ibrutinibs

Ibrutinibs ir P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP - breast cancer resistance protein) inhibitors in vitro. Tā kā klīniskie dati par šādu mijiedarbību nav pieejami, nevar izslēgt, ka pēc terapeitiskas devas lietošanas ibrutinibs var nomākt zarnu P-gp un BCRP. Lai mijiedarbības iespēja kuņģa-zarnu traktā būtu minimāla, iekšķīgi lietojamie P-gp vai BCRP substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, digoksīns vai metotreksāts, jālieto vismaz 6 stundas pirms vai pēc IMBRUVICA. Ibrutinibs var inhibēt BCRP arī aknās un palielināt tādu zāļu (piemēram, rosuvastatīna) kopējo iedarbību, kas no aknām tiek izvadītas ar BCRP starpniecību.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, zarnu līmenī ibrutinibs ir vājš atgriezeniskas iedarbības CYP3A4 inhibitors, tādēļ var palielināt to CYP3A4 substrātu kopējo iedarbību, kuri ir jutīgi pret CYP3A metabolismu zarnās. Klīniskie dati par šo mijiedarbību nav pieejami. Ja ibrutinibs tiek lietots vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu), jāievēro piesardzība.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, ibrutinibs ir vājš CYP2B6 inducētājs un var ietekmēt ar konstitutīvo androstāna receptoru (CAR - constitutive androstane receptor) regulēto enzīmu un transportproteīnu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 un MRP2, ekspresiju. Šīs parādības klīniskā nozīme nav zināma, taču, lietojot vienlaikus ar ibrutinibu, var samazināties CYP2B6 substrātu (piemēram, efavirenza un bupropiona) un vienlaikus regulēto enzīmu substrātu kopējā iedarbība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes/Kontracepcija sievietēm

Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, IMBRUVICA var nodarīt kaitējumu auglim, lietojot grūtniecēm. Sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl trīs mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto ļoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Pašreiz nav zināms, vai ibrutinibs var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, tiem papildus jāizmanto barjermetode.

Grūtniecība

IMBRUVICA nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Datu par IMBRUVICA lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibrutinibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā (atbilstošā deva cilvēkam [HED; Human Equivalent Dose] 16 mg/kg dienā) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par ibrutiniba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažiem pacientiem, kuri lieto IMBRUVICA, ziņots par nespēku, reiboni un astēniju, un tas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 981 pacientiem, kuri ārstēti ar IMBRUVICA trīs 2. fāzes klīniskajos pētījumos un četros nejaušinātos 3. fāzes pētījumos, un pēcreģistrācijas uzraudzības datiem. Pacienti, kuriem ārstēja MCL, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA 560 mg vienu reizi dienā, un pacienti, kuriem ārstēja CLL vai VM, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA

420 mg vienu reizi dienā. Visi pacienti klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA līdz brīdim, kad slimība progresēja vai kad zāles vairs nebija panesamas.

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%,) bija caureja, neitropēnija, asiņošana (piemēram, zilumu veidošanās), skeleta un muskuļu sāpes, slikta dūša, izsitumi un pireksija. Visbiežākās

3./4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 5%) bija neitropēnija, pneimonija, trombocitopēnija un febrila neitropēnija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Tālāk ir uzskaitītas pacientiem, kuriem ar ibrutinibu ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, novērotās nevēlamās blakusparādības un blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības periodā, sadalot pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņotās blakusparādības

 

pacientiem ar B šūnu ļaundabīgajiem audzējiem

 

 

Orgānu sistēmas

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Visas

≥ 3. pakāpe

klase

 

(visas pakāpes)

 

pakāpes

 

 

 

 

 

(%)

 

Infekcijas un

 

Ļoti bieži

Pneimonija*

infestācijas

 

 

Augšējo elpceļu infekcija

 

 

 

Sinusīts*

 

 

 

Ādas infekcija*

 

 

Bieži

Sepse*#

 

 

 

Urīnceļu infekcija

Labdabīgi un

 

Bieži

Ādas vēzis, kas nav melanoma *

ļaundabīgi audzēji

 

Bazālo šūnu karcinoma

< 1

(ieskaitot cistas un

 

Plakanšūnu karcinoma

< 1

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Neitropēnija

sistēmas traucējumi

 

Trombocitopēnija

 

 

Bieži

Febrila neitropēnija

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

Limfocitoze

 

 

Retāk

Leikostāzes sindroms

< 1

< 1

Imūnās sistēmas

Bieži

Intersticiāla plaušu slimība*,#,a

< 1

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Bieži

Audzēja sabrukšanas (līzes)

uztures traucējumi

 

sindromsa

 

 

 

 

 

Hiperurikēmija

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Galvassāpes

traucējumi

 

Bieži

Reibonis

Acu bojājumi

 

Bieži

Redzes miglošanās

Sirds funkcijas

Bieži

Priekškambaru mirdzaritmija

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Asiņošana*

traucējumi

 

 

Asinsizplūdums*

< 1

 

 

Bieži

Subdurāla hematoma

 

 

 

Asiņošana no deguna

< 1

 

 

 

Sīki zemādas asinsizplūdumi

 

 

 

Hipertensija*

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Caureja

traucējumi

 

 

Vemšana

< 1

 

 

 

Stomatīts*

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Aizcietējums

< 1

Aknu un/vai žults

Nav zināms

Aknu mazspēja*,a

Nav zināms

Nav zināms

izvades sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Izsitumi*

audu bojājumi

Bieži

Nātrenea

< 1

 

 

 

Eritēmaa

 

 

 

Nagu lūšanaa

 

 

Retāk

Angioedēma

< 1

< 1

 

 

Nav zināms

Stīvensa-Džonsona sindromsa

Nav zināms

Nav zināms

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Artralģija

saistaudu sistēmas

 

Muskuļu spazmas

< 1

bojājumi

 

Sāpes kaulos un skeleta

 

 

 

muskuļos*

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Drudzis

un reakcijas

 

Perifēra tūska

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Sastopamības rādītājs noapaļots līdz tuvākajam veselajam skaitlim.

 

 

 

 

 

*Ietver vairākus nevēlamo blakusparādību terminus.

#Pieskaitīti arī letālie gadījumi.

a

Spontānie ziņojumi pēcreģistrācijas periodā.

 

Zāļu lietošanas pārtraukšana un devas samazināšana zāļu blakusparādību dēļ

No 981 pacienta, kam ar IMBRUVICA ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, 5% tika pārtraukta ārstēšana galvenokārt nevēlamo blakusparādību dēļ. Pie tām piederēja pneimonija, priekškambaru mirdzēšana un asiņošana. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ vajadzēja samazināt devu, radās aptuveni 5% pacientu.

Gados vecāki cilvēki

No 981 pacienta, kurus ārstēja ar IMBRUVICA, 62% vecums bija 65 vai vairāk gadi. Gados vecākiem pacientiem, kas lietoja IMBRUVICA, 3. vai augstākas pakāpes pneimonija radās biežāk (13% pacientu vecumā ≥ 65 gadiem, salīdzinot ar 7% gados pacientu, kas bija jaunāki par 65 gadiem).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Datu par IMBRUVICA ietekmi pārdozēšanas gadījumā ir maz. 1. fāzes pētījumā, kurā pacienti saņēma līdz 12,5 mg/kg dienā (1400 mg dienā), maksimālā panesamā deva nebija sasniegta. Atsevišķā pētījumā vienai veselai pētāmajai personai, kas saņēma 1680 mg devu, radās pārejoša 4. pakāpes aknu enzīmu [aspartātaminotransferāzes (AST) un alanīnaminotransferāzes (ALT)] līmeņa paaugstināšanās. Specifiska IMBRUVICA antidota nav. Pacienti, kuri lietojuši lielāku devu nekā ieteikts, rūpīgi jāuzrauga un viņiem jāveic piemērota atbalstoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE27.

Darbības mehānisms

Ibrutinibs ir spēcīgs, mazmolekulārs Bratona (Bruton) tirozīnkināzes (BTK) inhibitors. Ibrutinibs veido kovalentu saiti ar cisteīna atlieku (Cys-481) BTK aktīvajā vietā, izraisot ilgstošu BTK enzimātiskās aktivitātes nomākumu. BTK, Tec kināzes grupas pārstāvis, ir nozīmīga signālmolekula B

šūnu antigēna receptoru (BCR) un citokīna receptoru ceļos. BCR ceļš ir iesaistīts vairāku B šūnu ļaundabīgo slimību, tai skaitā MCL, difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma), folikulāras limfomas un CLL, patoģenēzē. BTK pivotālā nozīme signālu pārvadē caur B šūnu virsmas receptoriem izraisa B šūnu kustībai, hemotaksei un adhēzijai nepieciešamo ceļu aktivāciju. Preklīniskie pētījumi liecina, ka ibrutinibs efektīvi inhibē ļaundabīgu B šūnu proliferāciju un izdzīvošanu in vivo, kā arī šūnu migrāciju un substrāta adhēziju in vitro.

Limfocitoze

Pēc ārstēšanas uzsākšanas aptuveni trim ceturtdaļām ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar CLL novēroja atgriezenisku limfocītu skaita palielināšanos (t.i., pieaugums par ≥ 50%, salīdzinot ar sākotnējo skaitu, un absolūtais skaits > 5000/mcl), kas bieži bija saistīta ar limfadenopātijas mazināšanos. Šo ietekmi novēroja arī aptuveni vienai trešdaļai ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar recidivējošu vai rezistentu MCL. Šī novērotā limfocitoze ir farmakodinamiska ietekme un to nevajadzētu uzskatīt par slimības progresēšanu, ja nav citu klīnisko atražu. Abu slimības veidu gadījumā limfocitoze parasti rodas pirmajā IMBRUVICA terapijas mēnesī un parasti izzūd mediāni 8,0 nedēļu laikā pacientiem ar MCL un 14 nedēļu laikā pacientiem ar CLL. Dažiem pacientiem novēroja lielu cirkulējošo limfocītu skaita pieaugumu (piemēram, > 400 000/mcl).

Pacientiem ar VM, kas tika ārstēti ar IMBRUVICA, limfocitozi nenovēroja.

Ietekme uz QT/QTc intervālu un sirds elektrofizioloģiju

Ibrutiniba ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta 20 veseliem vīriešiem un sievietēm, kuri piedalījās randomizētā, dubultmaskētā visaptverošā pētījumā par QT intervālu, izmantojot placebo un pozitīvo kontroli. Pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas ibrutinibs neizraisīja nekādu klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Divpusējā 90% TI lielākā augšējā robežvērtība, salīdzinot pēc sākumstāvokļa koriģētās vidējās atšķirības starp ibrutinibu un placebo, bija mazāka par 10 ms. Tajā pašā pētījumā tika novērota no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla saīsināšanās [-5,3 ms (90% TI -9,4 līdz -1,1), kad pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas Cmax bija 719 ng/ml].

Klīniskā efektivitāte un drošums

Mantijas šūnu limfoma

IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu MCL vērtēja vienā atklātā daudzcentru 2. fāzes pētījumā (PCYC-1104-CA) 111 pacientiem. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 40 līdz 84 gadiem), 77% bija vīrieši un 92% bija baltās rases pārstāvji.

Pacientus ar Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) funkcionālā stāvokļa vērtējumu 3 vai vairāk izslēdza no pētījuma. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 42 mēneši, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 3 (diapazons:

1 - 5 ārstēšanas kursi), tai skaitā 35% pacientu iepriekš bija veikta lielas devas ķīmijterapija, 43% iepriekš bija lietojuši bortezomibu, 24% iepriekš bija lietojuši lenalidomīdu un 11% iepriekš bija veikta autologu vai allogēnu cilmes šūnu transplantācija. Sākotnēji 39% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 49% bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MCL starptautisko prognostisko indeksu (MIPI; MCL International Prognostic Index) un 72% atlases laikā bija progresējoša slimība (ekstranodulāra un/vai kaulu smadzenes skaroša).

IMBRUVICA lietoja iekšķīgi pa 560 mg vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Audzēja atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar pārskatītiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) izstrādātiem ne-Hodžkina limfomas (NHL) kritērijiem. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs bija vispārējais atbildes reakcijas biežums (ORR; overall response rate) pēc pētnieka vērtējuma. Atbildes reakcija pret IMBRUVICA ir parādīta 2. tabulā.

2. tabula. Vispārējais atbildes reakcijas biežums (ORR) un atbildes reakcijas ilgums (DOR; Duration of Response) pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu MCL (pētījums PCYC-1104-CA)

 

Kopā

 

N = 111

ORR (%)

67,6

95% TI (%)

(58,0; 76,1)

CR (%)

20,7

PR (%)

46,8

Mediānais DOR (CR+PR) (mēneši)

17,5 (15,8; NS)

Mediānais laiks līdz sākotnējai atbildes reakcijai, mēneši

1,9 (1,4-13,7)

(diapazons)

 

Mediānais laiks līdz CR, mēneši (diapazons)

5,5 (1,7–11,5)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR = daļēja atbildes reakcija (partial response); NS = nav sasniegts.

Efektivitātes datus vērtēja arī Neatkarīga pārskata komiteja (IRC; Independent Review Committee), pierādot, ka ORR ir 69%, pilnīgas atbildes reakcijas (complete response, CR) rādītājs 21% un daļējas atbildes reakcijas (partial response, PR) rādītājs 48%. IRC aprēķinātais mediānais DOR bija 19,6 mēneši.

Vispārējā atbildes reakcija pret IMBRUVICA nebija atkarīga no iepriekš veiktās ārstēšanas ar bortezomibu un lenalidomīdu vai esošajiem riska/prognostiskajiem faktoriem, slimības apjoma, dzimuma vai vecuma.

IMBRUVICA drošums un efektivitāte ir pierādīta nejaušinātā atklātā daudzcentru 3. fāzes pētījumā MCL 3001, un tajā piedalījās 280 pacientu, kam bija MŠL un kas jau bija saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas 21 dienu vienreiz dienā perorāli saņēma pa 560 mg IMBRUVICA vai lai pirmā cikla 1., 8. un 15. dienā intravenozi saņemtu pa 175 mg temsirolima un katra nākamā 21 dienu ilgā cikla 1., 8. un 15. dienā saņemtu 75 mg temsirolima. Abu grupu pacientu ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresijai vai nepieņemamai toksicitātei. Pacientu vecuma mediāna bija 68 gadi (viņi bija 34–88 gadus veci), 74% pacientu bija vīrieši, un 87% pacientu bija eiropeīdi. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija 43 mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz deviņiem terapijas kursiem). 51% no pacientiem bija saņēmuši lielas ķīmijterapeitisko līdzekļu devas, 18% pacientu agrāk bija lietojuši bortezomibu, 5% pacientu bija lietojuši lenalidomīdu, un 24% pacientiem bija transplantētas cilmes šūnas. Sākotnēji 53% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 21% pacientu bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MIPI, 60% pacientu atlases laikā bija ekstranodulāra slimība, un 54% pacientu atlases laikā bija kaulu smadzenes skaroša slimība.

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar starptautiskās darba grupas nehodžkina limfomas kritērijiem vērtēja IRC. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 3. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplan-Meier līkne ir parādīta 1. attēlā

3. tabula. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar recidivējušu vai refraktāru MŠL

Mērķa kritērijs

 

IMBRUVICA

 

 

Temsirolims

 

 

N = 139

 

 

N = 141

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

 

 

 

 

Dzīvildzes bez slimības

 

14,6 (10,4, NA)

 

 

6,2 (4,2–7,9)

progresēšanas mediāna

 

RA = 0,43 (95% TI 0,32–0,58)

(95% TI; mēneši)

 

 

 

 

 

Kopējā atbildes reakcijas

 

71,9

 

40,4

sastopamība (%)

 

 

 

 

 

p vērtība

 

 

p < 0,0001

NA = nav aprēķināms; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls

a

IRC novērtējums

 

Salīdzinājumā ar temsirolima lietotājiem to ar ibrutinibu ārstēto pacientu daļa, kuriem klīniski nozīmīgi pastiprinājās limfomas simptomi, bija mazāka (52 pret 27%), un ibrutiniba grupā simptomi pastiprinājās lēnāk nekā temsirolima grupā (RA = 0,27, p < 0,0001).

1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo pētījuma MCL3001 ITT populācijā novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas

Dzīvie pacienti, kam slimība nav progresējusi %

Riskam pakļautie

Mēneši

 

pētījuma dalībnieki

 

Imbruvica

 

Temsirolims

Temsirolims

 

Imbruvica

Temsirolims

Hroniska limfoleikoze

Pacienti, kam iepriekš nav ārstēta CLL

Tika veikts randomizēts, daudzcentru, atklāts 3. fāzes pētījums (PCYC-1115-CA), IMBRUVICA salīdzinot ar hlorambucilu; pētījumā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar CLL, kuru vecums bija 65 vai vairāk gadi. Pacientiem, kuru vecums bija robežās no 65 līdz 70 gadiem, vajadzēja būt vismaz vienai blakusslimībai, kuras dēļ nebija iespējams izmantot pirmās līnijas ķīmij-imūnterapiju ar fludarabīnu, ciklofosfamīdu un rituksimabu. Pacienti (n = 269) tika randomizēti attiecībā 1:1, lai

saņemtu vai nu IMBRUVICA 420 mg dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim, vai hlorambucilu sākumdevā 0,5 mg/kg katra 18 dienu cikla 1. un 15. dienā maksimāli 12 ciklu garumā ar iespēju noteiktiem pacientiem palielināt devu līdz 0,8 mg/kg, pamatojoties uz panesību. Pēc tam, kad bija apstiprināta slimības progresēšana, hlorambucila grupas pacientiem bija iespēja sākt lietot ibrutinibu.

Vecuma mediāna bija 73 gadi (diapazons: no 65 līdz 90 gadiem), 63 % bija vīrieši un 91 % bija baltās rases pārstāvji. Deviņdesmit vienam procentam pacientu sākotnējais ECOG veiktspējas statuss bija 0 vai 1, bet 9 % ECOG veiktspējas statuss bija 2. Pētījumā tikai iesaistīti 269 pacienti ar CLL. Pētījuma sākumā 45 % bija progresējusi slimība (III vai IV stadija pēc Rai klasifikācijas), 35 % pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm, 39 % pētījuma sākumā bija anēmija, 23 % pētījuma sākumā bija trombocitopēnija, 65 % bija paaugstināts β2 mikroglobulīna līmenis > 3500 mkg/l, 47 %

CrCL bija < 60 ml/min, un 20 % pacientu bija del11q.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), kā vērtējusi IRC saskaņā ar CLL starptautiskās darbagrupas (IWCLL; International Workshop on CLL) kritērijiem, liecināja, ka nāves vai slimības progresēšanas risks IMBRUVICA grupā statistiski nozīmīgi mazinājās par 84%. Pētījuma PCYC-1115-CA efektivitātes rezultāti parādīti 4. tabulā, bet Kaplan-Meier PFS un OS līknes attiecīgi parādītas 2. un 3. attēlā.

ITT populācijā bija vērojams statitistiski nozīmīgs noturīgs trombocītu vai hemoglobīna raksturlielumu uzlabojums par labu ibrutinibam salīdzinājumā ar hlorambucilu. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija citopēnija, bija vērojams noturīgs hematoloģisko raksturlielumu uzlabojums: trombocīti 77,1 % salīdzinot ar 42,9 %; hemoglobīns 84,3 % salīdzinot ar 45,5 %, lietojot attiecīgi ibrutinibu vai hlorambucilu.

4. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā PCYC-1115-CA

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Hlorambucils

 

N = 136

N = 133

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

 

 

Notikumu skaits (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

Mediāna (95 % TI), mēneši

Nav sasniegta

18,9 (14,1, 22,0)

RA (95 % TI)

0,161 (0,091, 0,283)

 

Vispārējais atbildes reakcijas

82,4 %

35,3 %

biežumsa (CR +PR)

 

 

P vērtība

< 0,0001

 

Vispārējā dzīvildzeb

 

 

Nāves gadījumu skaits (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

RA (95 % TI)

0,163 (0,048, 0,558)

 

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; CR = pilnīgaatbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija

aIRC vērtējumā, apsekošanas laika mediāna 18,4 mēneši.

bOS mediāna nav sasniegta nevienā no grupām. p < 0,005, vērtējot OS

2. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo dzīvildzi bez slimības progresēšanas (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA

Hlorambucils

(mēnesis)

Pakļauti riskam

Hlorambucils

3. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo vispārējo dzīvildzi (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA

Hlorambucils

(mēnesis)

Pakļauti riskam

Hlorambucils:

Pacienti ar CLL, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu terapiju

IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar CLL pierādīja vienā nekontrolētā pētījumā un vienā randomizētā, kontrolētā pētījumā. Atklātā daudzcentru pētījumā (PCYC-1102-CA) bija iekļauts 51 pacients ar recidivējošu vai rezistentu CLL, kurš saņēma 420 mg vienu reizi dienā. IMBRUVICA lietoja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 37 līdz 82 gadiem), mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 80 mēneši un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 4 (diapazons: 1 - 12 ārstēšanas kursi), tai skaitā 92,2% pacientu iepriekš bija lietojuši nukleozīdu analogu, 98,0% - rituksimabu, 86,3% - alkilējošu līdzekli, 39,2% - bendamustīnu un 19,6% - ofatumumabu. Sākotnēji 39,2% pacientu bija IV stadija pēc Rai klasifikācijas, 45,1% - masīva slimība (≥ 5 cm), 35,3% bija 17p delēcija, un 31,4% bija 11q delēcija.

ORR novērtēja pētnieki un IRC saskaņā ar 2008. gada IWCLL izstrādātiem kritērijiem. Pēc mediāni 16,4 mēnešus ilgas novērošanas ORR IRC vērtējumā 51 pacientam ar recidivējošu vai rezistentu slimību bija 64,7% (95% TI: 50,1%; 77,6%), visi PR. ORR ar PR un limfocitozi bija 70,6%. Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,9 mēneši. DOR bija robežās no 3,9 līdz 24,2+ mēnešiem. DOR mediāna netika sasniegta.

Randomizētu, daudzcentru, atklātu 3. fāzes pētījumu, IMBRUVICA salīdzinot ar ofatumumabu (PCYC-1112-CA), veica pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu CLL. Pacientus (n = 391) attiecībā 1:1 randomizēja ārstēšanai ar 420 mg IMBRUVICA dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei vai ar ofatumumabu, lietojot līdz 12 devām (300/2000 mg). Piecdesmit septiņiem pacientiem, kuri randomizēti ārstēšanai ar ofatumumabu, pēc slimības progresēšanas terapiju nomainīja uz IMBRUVICA. Mediānais vecums bija 67 gadi (diapazons: no 30 līdz

88 gadiem), 68% bija vīrieši un 90% bija baltās rases pārstāvji. Visiem pacientiem sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa vērtējums bija 0 vai 1. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija

91 mēnesis, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 2 (diapazons: 1 - 13 ārstēšanas kursi). Sākotnēji 58% pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu bija 17p delēcija un 31% - 11q delēcija.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression free survival), ko IRC novērtējusi saskaņā ar IWCLL kritērijiem, liecināja par statistiski nozīmīgu nāves vai slimības progresēšanas riska pazemināšanos par 78% IMBRUVICA grupas pacientiem. Vispārējās dzīvildzes (OS; overall survival) analīze liecināja par statistiski ticamu nāves riska pazemināšanos par 57% IMBRUVICA grupas pacientiem. Pētījuma PCYC-1112-CA efektivitātes rezultāti ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar hronisku limfoleikozi (pētījums PCYC-1112-CA)

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Ofatumumabs

 

N = 195

N = 196

Mediānā dzīvildze bez slimības

Nav sasniegta

8,1 mēneši

progresēšanas

RA = 0,215 [95% TI: 0,146; 0,317]

Vispārējā dzīvildzea

RA = 0,434 [95% TI: 0,238; 0,789]b

 

RA = 0,387 [95% TI: 0,216; 0,695]c

Vispārējās atbildes reakcijas

42,6

4,1

biežumsd, e (%)

Vispārējās atbildes reakcijas

 

 

biežums, ietverot PR ar

62,6

4,1

limfocitozid (%)

 

 

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; PR = daļēja atbildes reakcija

aMediānā OS abās grupās nav sasniegta. OS p < 0,005.

bĀrstēšanai ar ofatumumabu randomizētos pacientus cenzēja, sākot ārstēšanu ar IMBRUVICA, ja piemērojams.

cJutības analīze, kurā pacientus, kas pārnākuši no ofatumumaba grupas, pirmās IMBRUVICA devas lietošanas datumā necenzēja.

dSaskaņā ar IRC. Atbildes reakcijas apstiprināšanai nepieciešama atkārtota DT skenēšana.

eVisi gadījumi, kad sasniegta PR; ORR p < 0,0001.

Efektivitāte visās izmeklētajās apakšgrupās bija līdzīga, tai skaitā pacientiem ar 17p delēciju un bez tās, kas bija iepriekš noteikts stratifikācijas faktors (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Dzīvildzes bez progresēšanas apakšgrupu analīze (pētījums PCYC-1112-CA)

 

N

Riska attiecība

95% TI

Visas pētāmās

0,210

(0,143; 0,308)

personas

 

 

 

Del17P

 

 

 

0,247

(0,136; 0,450)

0,194

(0,117; 0,323)

Slimība, refraktāra

 

 

 

pret purīna analogiem

 

 

 

0,178

(0,100; 0,320)

0,242

(0,145; 0,404)

Vecums

 

 

 

< 65

0,166

(0,088; 0,315)

≥ 65

0,243

(0,149; 0,395)

Iepriekšējo līniju

 

 

 

skaits

 

 

 

< 3

0,189

(0,100; 0,358)

≥ 3

0,212

(0,130; 0,344)

Masīva slimība

 

 

 

< 5 cm

0,237

(0,127; 0,442)

≥ 5 cm

0,191

(0.117; 0.311)

Riska attiecība iegūta no nestratificētas analīzes

PFS Kaplan-Meier līkne ir parādīta 4. attēlā.

 

 

 

 

 

 

 

 

4. attēls.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (ITT populācija) Kaplan-Meier līkne

pētījumā PCYC-1112- CA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 /

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

/

// ////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

///

 

 

//// / /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

/

/// ///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/ / /

 

 

 

///////////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

///

/

 

 

 

///

 

IMBRUVICA

 

 

 

 

 

 

 

////////// /

/

 

 

// /// / /

/ /// // /

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ofatumumabs

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mēneši )

 

 

 

 

 

 

 

 

Pakļauti riskam,

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IMBRUVICA: 195

 

 

 

 

 

 

 

 

Ofatumumabs:

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinēta terapija

IMBRUVICA drošums un efektivitāte pacientiem, kam jau ir ārstēta CLL, tika papildus vērtēta nejaušinātā dubultmaskētā daudzcentru 3. fāzes pētījumā CLL3001, kura laikā IMBRUVICA un BR shēmas kombinācija tika salīdzināta ar placebo un BR shēmas kombināciju. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei kombinācijā ar BR shēmu saņēma 420 mg lielas IMBRUVICA devas vai placebo. Visi pacienti

BR shēmu saņēma ne vairāk kā sešu 28 dienas ilgu ciklu veidā. 70 mg/m2 lielas bendamustīna devas 30 minūtes ilgas I. V. infūzijas veidā tika ievadītas 1. cikla 2. un 3. dienā un 2.–6. cikla 1. un 2. dienā. Bija ne vairāk par sešiem terapijas cikliem. 1. cikla 1. dienā tika ievadīta 375 mg/m2 liela rituksimaba deva, un 2. –6. cikla 1. dienā tika ievadītas 500 mg/m2 lielas rituksimaba devas. 90 no nejaušinātajiem pacientiem pēc tam, kad IRC bija apstiprināta slimības progresēšana, placebo un BR shēmas vietā tika nozīmēts IMBRUVICA. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (viņi bija 31–86 gadus veci), 66% pacientu bija vīrieši, un 91% pacientu bija eiropeīdi. Visu pacientu sākotnējais veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” vai “1”. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija seši mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz 11 kursiem). Pētījuma sākumā 56% pacientu bija vismaz viens ≥ 5 cm liels audzējs, un 26 % pacientu bija del11q.

Dzīvildze bez slimības progresijas (PFS) saskaņā ar IWCLL vērtēja IRC. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar hronisku limfoleikozi

 

 

IMBRUVICA + BR

Placebo + BR

Mērķa kritērijs

 

N = 289

N = 289

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

 

 

Mediāna (95% TI; mēneši)

 

Nav sasniegts

13,3 (11,3–13,9)

 

RA = 0,203 (95% TI 0,150–0,276)

 

 

Kopējā atbildes reakcijas

 

82,7

67,8

sastopamībab %

 

 

 

Kopējā dzīvildze (OS)c

 

RA = 0,628 (95% TI 0,385–1,024)

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība

 

 

aIRC novērtējums

bIRC novērtējums, ORR (pilnīga atbildes reakcija, pilnīga atbildes reakcija ar kaulu smadzeņu darbības nepilnīgu atjaunošanos, daļēja mezgliņveida atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija).

cOS mediāna netika sasniegta ne vienā, ne otrā grupā.

Valdenstrema makroglobulinēmija

IMBRUVICA drošums un efektivitāte VM (IgM producējošas limfoplazmocītiskas limfomas) ārstēšanā tika vērtēta atklātā, daudzcentru, vienas grupas klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 63 iepriekš ārstēti pacienti. Vecuma mediāna bija 63 gadi (diapazons: no 44 līdz 86 gadiem), 76% pacientu bija vīrieši, bet 95% bija eiropeīdi. Visiem pacientiem pētījuma sākumā funkcionālais stāvoklis atbilda

0. vai 1. pakāpei pēc ECOG. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas brīža bija 74 mēneši, un iepriekš veikto terapiju skaita mediāna bija 2 (diapazons: no 1 līdz 11 terapijām). Pētījuma sākumā IgM līmeņa mediāna serumā bija 3,5 g/dl un 60% pacientu bija anēmiski (hemoglobīna līmenis

≤ 11 g/dl jeb 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA tika lietots iekšķīgi pa 420 mg vienreiz dienā līdz brīdim, kad slimība progresēja vai radās nepieņemama toksicitāte. Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija ORR atbilstoši pētnieka vērtējumam. ORR un DOR tika vērtēti, izmantojot kritērijus no Trešās Starptautiskās darba grupas par Valdenstrema makroglobulinēmiju (Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Atbildes reakcija pret IMBRUVICA raksturota 8. tabulā.

8. tabula. Kopējais atbildes reakcijas biežums (ORR; Overall Response Rate) un atbildes reakcijas ilgums (DOR; duration of response) pacientiem ar VM

 

Kopā (N = 63)

ORR (%)

87,3

95% TI (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

MR (%)

17,5

DOR mediāna, mēneši (diapazons)

NS (0,03+; 18,8+)

TI = ticamības intervāls; NS = nav sasniegts; MR = vāja atbildes reakcija (minor response); PR = daļēja atbildes reakcija (partial response); VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija (very good partial response); ORR = MR+PR+VGPR

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,0 mēneši (diapazons: 0,7-13,4 mēneši).

Efektivitātes rezultātus vērtēja arī Neatkarīga datu uzraudzības komiteja (IRC; Independent Review Committee), pierādot, ka ORR bija 83% un atbilstošais VGPR un PR biežums – attiecīgi 11% un 51%.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar IMBRUVICA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās MCL, CLL un limfoplazmocītiskas limfomas (LPL) gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas ibrutinibs strauji uzsūcas ar mediāno Tmax 1 - 2 stundas. Absolūtā biopieejamība tukšā dūšā (n = 8) bija 2,9% (90% TI = 2,1–3,9), bet apvienojumā ar ēdienreizi tā bija divas reizes lielāka. Ibrutiniba farmakokinētika pacientiem ar dažādām B šūnu ļaundabīgām slimībām būtiski neatšķiras. Ibrutiniba iedarbība palielinās, lietojot līdz 840 mg lielas devas. Līdzsvara stāvokļa AUC, kas novērots pacientiem, lietojot 560 mg, ir (vidēji ± standarta novirze) 953 ± 705 ng∙h/ml. Lietojot ibrutinibu tukšā dūšā, tika sasniegti aptuveni 60% no iedarbības (AUClast), kas tiek sasniegta, lietojot zāles 30 minūtes pirms, 30 minūtes pēc (pēc ēšanas) vai 2 stundas pēc treknām brokastīm.

Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg lielu ibrutiniba devu, salīdzinājumā ar ibrutiniba atsevišķu lietošanu

AUC0–24, AUCpēd. un Cmax ģeometriski vidējais koeficients (90% TI) bija attiecīgi 83% (68–102%), 92% (78–110%) un 38% (26–53%).

Izkliede

Ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro atgriezeniski saistījās 97,3% ibrutiniba un atkarību no koncentrācijas diapazonā 50 - 1000 ng/ml nekonstatēja. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos (Vd,ss/F) bija aptuveni 10 000 l.

Metabolisms

Ibrutinibu metabolizē galvenokārt CYP3A4, veidojot dihidrodiola metabolītu, kura inhibējošā aktivitāte pret BTK ir aptuveni 15 reižu mazāka nekā ibrutinibam. CYP2D6 iesaiste ibrutiniba metabolismā ir minimāla.

Tādēļ pacientiem ar dažādiem CYP2D6 genotipiem piesardzība nav jāievēro.

Eliminācija

Šķietamais klīrenss (CL/F) ir aptuveni 1000 l/h. Ibrutiniba pusperiods ir 4 – 13 stundas.

Pēc vienreizējas iekšķīgas radioloģiski iezīmēta [14C]-ibrutiniba lietošanas veselām pētāmām personām aptuveni 90% radioaktivitātes izdalījās 168 stundu laikā. Lielākā daļa (80%) izdalījās izkārnījumos un < 10% - urīnā. Nemainīts ibrutinibs veidoja aptuveni 1% no radioloģiski iezīmētā izkārnījumos izdalītā produkta un tāds nemaz neizdalījās urīnā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētika liecināja, ka vecums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumi ar IMBRUVICA pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav veikti.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka dzimums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.

Rase

Nav pietiekamu datu, lai vērtētu rases iespējamo ietekmi uz ibrutiniba farmakokinētiku.

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka ķermeņa masa (diapazonā no 41 līdz 146 kg; vidēji [SN]: 83 [19] kg) nenozīmīgi ietekmēja ibrutiniba klīrensu.

Nieru darbības traucējumi

Ibrutiniba izdalīšanās caur nierēm ir minimāla; urīnā izdalītie metabolīti veido < 10% devas. Līdz šim specifiski pētījumi pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ibrutinibs metabolizējas aknās. Pētījumā par aknu darbības traucējumiem piedalījās pētāmās personas bez vēža, kurām tika lietota vienreizēja šo zāļu 140 mg deva tukšā dūšā. Aknu darbības traucējumu ietekme dažādiem cilvēkiem būtiski atšķīrās, taču pētāmām personām ar viegliem (n = 6, A klase pēc Child-Pugh), vidēji smagiem (n = 10; B klase pēc Child-Pugh) un smagiem (n = 8; C klase pēc

Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCpēdējais) vidēji palielinās attiecīgi 2,7, 8,2 un 9,8 reizes. Līdztekus traucējumu smaguma pakāpei palielinājās arī ibrutiniba brīvā

frakcija par 3,0%, 3,8% un 4,8% pētāmām personām ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar 3,3% plazmā, kas ņemta no atbilstošiem veseliem šī

pētījuma kontroles grupas dalībniekiem. Nesaistītā ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCnesaistīts, pēdējais) pētāmām personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās

attiecīgi 4,1; 9,8 un 13 reizes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar CYP substrātiem

In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs ir vājš atgriezenisks CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un zarnu (bet ne aknu) līmenī CYP3A4 inhibitors, un ka tas neizraisa klīniski nozīmīgu laikatkarīgu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibīciju. Ibrutiniba dihidrodiola metabolīts ir vājš CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2D6 inhibitors. Dihidrodiola metabolīts in vitro ir tikai vājš CYP450 izoenzīmu inducētājs. Lai gan ibrutinibs ir jutīgs

CYP3A4 substrāts, tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz savu kopējo iedarbību.

Lietošana vienlaicīgi ar transporta substrātiem/inhibitoriem

In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs nav ne P-gp, ne arī citu nozīmīgu transportproteīnu (izņemot OCT2) substrāts. Dihidrodiola metabolīts un citi metabolīti ir P-gp substrāti. Ibrutinibs ir P-gp un BCRP inhibitors in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības konstatēja 13 nedēļas ilgos pētījumos žurkām un suņiem. Konstatēja, ka ibrutinibs rada ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu (mīksti izkārnījumi/caureja un/vai iekaisums) un limfoīdu nomākumu žurkām un suņiem, ja līmenis, kādā nenovēro nevēlamu iedarbību (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) abām sugām ir 30 mg/kg dienā. Pamatojoties uz vidējo iedarbību (AUC), lietojot klīnisko devu 560 mg dienā, AUC attiecība bija 2,6 un 21 pie NOAEL žurku tēviņiem un mātītēm, un 0,4 un 1,8 pie NOAEL suņiem un kucēm. Zemākais līmenis, kādā novēro iedarbību (Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg dienā) robežas suņiem ir pārsniegtas 3,6 reizes (suņiem) un 2,3 reizes (kucēm). Žurkām, lietojot ≥ 100 mg/kg žurku tēviņiem (AUC iedarbības robeža pārsniegta 2,6 reizes) novēroja mērenu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu atrofiju (ko uzskatīja par nevēlamu), un to nenovēroja žurku mātītēm, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 21,3 reizes). Lietojot ≥ 100 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 20,3 reizes), žurku mātītēm novēroja nedaudz samazinātu trabekulāro un kortikālo kaulaudu apjomu. Visas kuņģa-zarnu trakta, limfoīdās un kaulu atrades izzuda pēc 6 – 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda. Aizkuņģa dziedzera atrades daļēji izzuda salīdzināmā atlabšanas periodā.

Toksicitātes pētījumi ar mazuļiem nav veikti.

Kancerogenitāte/genotoksicitāte

Kancerogenitātes pētījumi ar ibrutinibu nav veikti.

Ibrutinibam nepiemīt genotoksiskas īpašības, pārbaudot baktērijām, zīdītāju šūnām un pelēm.

Reproduktīvā toksicitāte

Grūsnām žurkām, lietojot ibrutinibu pa 80 mg/kg dienā, konstatēja biežākus pēcimplantācijas zudumus un palielinātu viscerālo (sirds un lielo asinsvadu) anomāliju un skeleta izmaiņu sastopamību, iedarbības robežai 14 reizes pārsniedzot AUC, kāds konstatēts pacientiem, lietojot 560 mg dienas devu. Lietojot devu ≥ 40 mg/kg dienā, ibrutinibs bija saistīts ar samazinātu augļa ķermeņa masu (AUC attiecība ≥ 5,6, salīdzinot ar dienas devu 560 mg pacientiem). Līdz ar to NOAEL auglim bija 10 mg/kg dienā (aptuveni 1,3 reizes pārsniedzot ibrutiniba AUC, lietojot 560 mg dienas devu) (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Grūsnām trušu mātītēm lietots ibrutinibs devā 15 mg/kg dienā vai lielākā devā bija saistīts ar skeleta patoloģijām (asteskaula saplūšana), bet ibrutinibs devā 45 mg/kg dienā bija saistīts ar palielinātu pēcimplantācijas zudumu. Ibrutinibs izraisīja patoloģijas trušiem, lietots devā 15 mg/kg dienā (aptuveni 2,0 reizes pārsniedz kopējo iedarbību (AUC) pacientiem ar MCL, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 560 mg dienā, un 2,8 reizes pārsniedz kopējo iedarbību pacientiem ar CLL vai VM, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 420 mg dienā). Rezultātā NOAEL vērtība auglim bija 5 mg/kg dienā (aptuveni 0,7 reizes no ibrutiniba AUC, lietojot devu 560 mg dienā; skatīt 4.6. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā (atbilstošā deva cilvēkam [HED; Human Equivalent Dose] 16 mg/kg dienā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs kroskarmelozes nātrija sāls magnija stearāts mikrokristāliska celuloze nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks želatīns

titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte šellaka

melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari.

Katrā kastītē ir viena pudele, kurā ir 90 vai 120 cieto kapsulu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/945/001 (90 cieto kapsulu)

EU/1/14/945/002 (120 cieto kapsulu)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. oktobris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas