Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Imnovid (Pomalidomide Celgene) (pomalidomide) – Zāļu apraksts - L04AX06

Updated on site: 07-Oct-2017

Zāļu nosaukumsImnovid (Pomalidomide Celgene)
ATĶ kodsL04AX06
Vielapomalidomide
RažotājsCelgene Europe Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Imnovid 1 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 1 mg pomalidomīda (Pomalidomidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Imnovid 1 mg cietā kapsula: tumši zils necaurspīdīgs vāciņš un dzeltens necaurspīdīgs korpuss ar baltas tintes uzrakstu “POML” un melnas tintes uzrakstu “1 mg”, 4. izmēra cietā želatīna kapsula.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imnovid kombinācijā ar deksametazonu ir paredzēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir recidivējoša un grūti ārstējama multiplā mieloma un kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi multiplās mielomas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Imnovid sākuma deva ir 4 mg reizi dienā iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg reizi dienā iekšķīgi 1., 8., 15. un 22. dienā katrā

28 dienu ārstēšanas ciklā.

Devas turpina lietot vai maina, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko analīžu atradēm.

Slimībai progresējot, ārstēšana jāpārtrauc.

Pomalidomīda devas mainīšana vai lietošanas pārtraukšana

Norādījumi par pomalidomīda lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu saistībā ar hematoloģiskām blakusparādībām sniegti nākamajā tabulā:

Norādījumi par pomalidomīda devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Neitropēnija

 

ANC* < 0,5 x 109/l vai febrilā

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

neitropēnija (drudzis ≥ 38,5 °C un

nedēļu nosakiet CBC**.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Trombocitopēnija

 

Trombocītu skaits < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

 

nedēļu nosakiet CBC**.

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

*ANC (Absolute Neutrophil Count) – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; **CBC (Complete Blood Count) – pilna asins aina.

Lai sāktu jaunu pomalidomīda ciklu, neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1 x 109/l un trombocītu skaitam jābūt 50 x 109/l.

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana.

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ko uzskata par saistītām ar pomalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un pēc blakusparādības smaguma pakāpes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei pēc ārsta ieskatiem jāatsāk, lietojot par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Ja pēc devas samazināšanas līdz 1 mg rodas blakusparādības, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā, un to nedrīkst atsākt pēc šo reakciju izzušanas.

Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Norādījumi par deksametazona devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Dispepsija = 1.–2. pakāpe

Saglabājiet devu un ārstējiet ar histamīna (H2)

 

blokatoriem vai līdzvērtīgiem līdzekļiem. Ja

 

simptomi saglabājas, samaziniet devu par vienu

 

līmeni.

Dispepsija ≥ 3. pakāpe

Devas lietošanu pārtrauciet, līdz simptomi tiek

 

kontrolēti. Pievienojiet H2 blokatoru vai

 

līdzvērtīgu līdzekli un, atsākot devas lietošanu,

 

samaziniet devu par vienu līmeni.

Tūska ≥ 3. pakāpe

Ja nepieciešams, lietojiet diurētiskus līdzekļus

 

un samaziniet devu par vienu līmeni.

Apjukums vai garastāvokļa izmaiņas

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz simptomi

≥ 2. pakāpe

izzūd. Atsākot devas lietošanu, samaziniet devu

 

par vienu līmeni.

 

Muskuļu vājums ≥ 2. pakāpe

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz muskuļu

 

vājuma pakāpe ir ≤ 1. Atsāciet ar devu, kas

 

samazināta par vienu līmeni.

Hiperglikēmija ≥ 3. pakāpe

Devu samaziniet par vienu līmeni. Ja

 

nepieciešams, ārstējiet ar insulīnu vai

 

perorāliem hipoglikēmiskajiem līdzekļiem.

Akūts pankreatīts

Pārtrauciet pacientam deksametazona

 

ārstēšanas shēmu.

Citas ≥ 3. pakāpes ar deksametazonu saistītas

Pārtrauciet deksametazona lietošanu, līdz

nevēlamas blakusparādības

blakusparādība samazinās līdz ≤ 2. pakāpei.

 

Atsāciet ar devu, kas samazināta par vienu

 

līmeni.

Deksametazona devas samazināšanas līmeņi:

devas samazināšanas līmeņi (vecums ≤ 75 gadi): sākuma deva ir 40 mg; 1. devas līmenis ir 20 mg; 2. devas līmenis ir 10 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā;

devas samazināšanas līmeņi (vecums > 75 gadi): sākuma deva ir 20 mg; 1. devas līmenis ir 12 mg; 2. devas līmenis ir 8 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Ja atveseļošanās no toksicitātes ir ilgāka par 14 dienām, tad deksametazona devu samazina par vienu devas līmeni.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Imnovid nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem vecumā > 75 gadiem deksametazona sākuma deva ir 20 mg reizi dienā katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Hemodialīzes dienās pacientiem pomalidomīda deva jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus, kam kopējais bilirubīns serumā bija > 2,0 mg/dl. Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz pomalidomīda farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem, pomalidomīda sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un, ja nepieciešams, jāsamazina pomalidomīda deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Imnovid jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt (skatīt 6.6. apakšpunktu). Šīs zāles jānorij veselas, ieteicams ar ūdeni, kopā ar uzturu vai bez tā. Ja pacients kādu dienu aizmirsis lietot Imnovid devu, viņam jālieto parastā parakstītā deva paredzētā laikā nākamajā dienā. Pacienti nedrīkst pielāgot devu, lai aizvietotu iepriekšējās dienās izlaistu devu.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu; ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Vīriešu dzimuma pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Teratogenitāte

Tā kā paredzama teratogēna iedarbība, Pomalidomīdu grūtniecības laikā nedrīkst lietot. Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei nav reproduktīvā potenciāla, ja viņa atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥ 50 gadi un dabīga amenoreja ≥ 1 gadu*;

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

anamnēzē bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

*Amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai bērna barošanas ar krūti periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu.

Norādījumi

Sievietei ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds ir kontrindicēts, ja vien viņa neatbilst visiem sekojošiem kritērijiem:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat tad, ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanos ar pomalidomīdu, tiklīdz saņem negatīvu grūtniecības testa rezultātu;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;

viņa apliecina, ka izprot ar pomalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Ārstam, kas paraksta šīs zāles sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, tostarp jāapstiprina, ka pacientei ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Farmakokinētiskie dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, liecina, ka cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu jāatbilst šādiem nosacījumiem:

viņš izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu;

viņš izprot prezervatīvu izmantošanas nepieciešamību, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto efektīvu kontracepciju, ārstēšanās laikā un 7 dienas pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanās pārtraukšanas. Vīriešiem, kam veikta vazektomija, seksuālās attiecībās ar grūtnieci

vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu jālieto prezervatīvs, jo, pat ja nav spermatozoīdu, sēklas šķidrums joprojām var saturēt pomalidomīdu;

viņš izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto pomalidomīdu vai 7 dienas pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot pomalidomīdu, kā arī to, ka sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un 4 nedēļas pēc pomalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus piemērotām kontracepcijas metodēm:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma;

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvada sterilizācija;

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (piem., dezogestrels).

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ pacientiem ar multiplo mielomu, kas lieto pomalidomīdu un deksametazonu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāizvēlas tikai viena efektīvā kontracepcijas metode no augstāk minētajām. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4–6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Vienlaicīgas ārstēšanas ar deksametazonu laikā steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un neregulāru asiņošanu no maksts. Jāapsver profilaktiska antibiotiku lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas nav ieteicams ievietot sakarā ar potenciālu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un asiņu zudumu menstruāciju laikā, kas var apdraudēt pacientes ar smagu neitropēniju vai smagu trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu saskaņā ar vietējo praksi jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts pomalidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente pēdējās

4 nedēļas ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar pomalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāveic ik pa 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šis grūtniecības tests jāveic ārsta apmeklējuma dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.

Vīrieši

Ārstēšanas laikā cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar iespējami pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto pomalidomīdu, tostarp tiem, kuriem veikta vazektomija, visā terapijas laikā, devas lietošanas pārtraukumā un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvs potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi.

Vīriešu dzimuma pacienti nedrīkst būt sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Papildu brīdinājumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotas kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.

Pacienti nedrīkst būt asins, sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no pomalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo pomalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, jāsniedz pacientam informācija par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kas aprakstīti grūtniecības nepieļaušanas programmā, un jāizsniedz pacientam atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta karte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu karšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētajā izplatīšanas sistēmā ietilpst pacienta kartes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošana parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētu datu apkopošana par indikāciju, lai valstī kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas, ja medicīniski kontrolēta grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu zāles drīkst parakstīt maksimāli 4 nedēļu ilgai terapijai, bet visiem pārējiem pacientiem – maksimāli 12 nedēļu ilgai terapijai.

Hematoloģiski notikumi

Visbiežāk ziņotā 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska blakusparādība pacientiem ar recidivējošu/grūti ārstējamu multiplo mielomu bija neitropēnija, tad anēmija un trombocitopēnija. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas hematoloģiskas blakusparādības, īpaši neitropēnija. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Ārstiem jāvēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp deguna asiņošana, īpaši, vienlaicīgi lietojot citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu, pirmajās 8 nedēļās reizi nedēļā un pēc tam reizi mēnesī jākontrolē pilna asins aina. Iespējams, ka būs jāmaina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem var būt nepieciešama asins preparātu un/vai augšanas faktoru lietošana.

Trombembolijas gadījumi

Pacientiem, lietojot pomalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, attīstījās venozā trombembolija (galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un artēriju tromboze (miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums). Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tostarp tie, kuriem agrāk bijusi tromboze, rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu mazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem un pazīmēm. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tas nav kontrindicēts) (piemēram, ar acetilsalicilskābi, varfarīnu, heparīnu vai klopidogrelu), īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums uzsākt profilaktisku līdzekļu lietošanu jāpieņem pēc rūpīgas katra pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti profilaktiski saņēma acetilsalicilskābi vai citu antitrombotisku terapiju.

Eritropoētisko līdzekļu lietošana ir saistīta ar trombotisku notikumu, tostarp trombembolijas, risku. Tāpēc eritropoētiski līdzekļi, kā arī citas zāles, kas var paaugstināt trombembolijas risku, jālieto piesardzīgi.

Perifēriskā neiropātija

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar esošu ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība.

Nozīmīgi sirdsdarbības traucējumi

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (sastrēguma sirds mazspēja [atbilstoši Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijai – III vai

IV klase]; miokarda infarkts 12 mēnešu laikā kopš pētījuma sākuma; nestabila vai vāji kontrolēta stenokardija). Ziņots par sirds mazspējas gadījumiem, ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju un plaušu tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu), galvenokārt pacientiem ar iepriekš esošu sirds slimību vai sirds slimību riska faktoriem. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība, ieskaitot sirds mazspējas pazīmju un simptomu regulāru kontroli.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Var rasties audzēja sabrukšanas sindroms. Pacienti ar visaugstāko audzēja slodzi pirms terapijas uzsākšanas ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Pacientiem, kas saņem pomalidomīdu, ziņots par otru primāru ļaundabīgu audzēju, tādu kā ne- melanomas ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu otra primārā ļaundabīgā audzēja parādīšanos, un uzsāktu atbilstošu ārstēšanu.

Alerģiska reakcija

Ziņots par angioedēmu un smagām dermatoloģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientus, kuriem agrāk saistībā ar talidomīdu vai lenalidomīdu bijušas nopietnas alerģiskas reakcijas, klīniskajos pētījumos neiekļāva. Tādiem pacientiem var būt augstāks paaugstinātas jutības reakciju risks, tāpēc pomalidomīdu lietot nedrīkst. Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc pavisam angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā.

Reibonis un apjukums

Lietojot pomalidomīdu, ziņots par reiboni un apjukuma stāvokli. Pacientiem jāizvairās no situācijām, kurās reibonis vai apjukums var radīt problēmas, un viņi nedrīkst lietot citas zāles, kas var izraisīt reiboni vai apjukumu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Pēc pomalidomīda lietošanas novēroti IPS un saistīti notikumi, ieskaitot pneimonīta gadījumus. Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jāizvērtē pacienti, kam sākas akūti plaušu simptomi vai kam tie neizskaidrojami pasliktinās. Šo simptomu izmeklēšanas laikā pomalidomīda lietošana ir jāpārtrauc un, ja IPS apstiprinās, jāsāk piemērota terapija. Pomalidomīda lietošanu var atsākt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska izvērtēšanas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, ko ārstē ar pomalidomīdu, novērots izteikti paaugstināts alanīna aminotransferāzes un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir bijuši arī hepatīta gadījumi, kuru dēļ bija jāpārtrauc pomalidomīda lietošana. Pirmajos 6 pomalidomīda lietošanas mēnešos un pēc tam atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams regulāri kontrolēt aknu darbību.

Infekcijas

Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un pomalidomīdu lietoja kombinācijā ar deksametazonu, reti ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem ir

progresējuši līdz akūtai aknu mazspējai, kādēļ pomalidomīda lietošana ir pārtraukta. Pirms uzsākt ārstēšanu ar pomalidomīdu, jānosaka B hepatīta vīrusa statuss. Pacientiem, kam HBV infekcijas tests ir pozitīvs, ir ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, ieskaitot pacientus, kas ir anti-HBc pozitīvi, bet HbsAg negatīvi, pomalidomīds kombinācijā ar deksametazonu jālieto uzmanīgi. Šiem pacientiem visas terapijas laikā rūpīgi jānovēro aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Imnovid ietekme uz citām zālēm

Pomalidomīdam nav paredzama klīniski nozīmīga farmakokinētiska zāļu mijiedarbība P450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas, vai transportētāju inhibīcijas dēļ, lietojot vienlaicīgi ar šo enzīmu vai transportētāju substrātiem. Šādas zāļu mijiedarbības iespējamība, arī iespējamā pomalidomīda ietekme uz kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, nav klīniski vērtēta (skatīt

4.4. apakšpunktā “Teratogenitāte”).

Citu zāļu ietekme uz Imnovid

Pomalidomīdu daļēji metabolizē CYP1A2 un CYP3A4/5. Tas ir arī P-glikoproteīna substrāts. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91– 124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Deksametazons

Vairāku līdz 4 mg pomalidomīda devu un 20–40 mg deksametazona (vājš līdz mērens vairāku CYP enzīmu, arī CYP3A induktors) vienlaicīga lietošana pacientiem ar multiplo mielomu neietekmēja pomalidomīda farmakokinētiku, salīdzinot ar viena paša pomalidomīda lietošanu.

Deksametazona ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanās laikā ar pomalidomīdu sievietei iestājas grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, ārstēšanas laikā, pārtraucot lietot pomalidomīdu un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība

Ir paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem. Pomalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, izņemot gadījumus, kad ir izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas nosacījumi, skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pomalidomīds izdalās cilvēka pienā. Pēc ievadīšanas mātītei pomalidomīds konstatēts laktējošu žurku pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas pomalidomīda izraisītas nevēlamās blakusparādības, lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt zāļu lietošanu jāpieņem, ņemot vērā zāļu lietošanas nozīmīgumu mātei.

Fertilitāte

Dzīvniekiem pomalidomīds negatīvi ietekmēja fertilitāti un bija teratogēns. Pēc pomalidomīda ievadīšanas grūsniem trušiem tas šķērsoja placentu un tika konstatēts augļa asinīs. Skatīt

5.3. apakšpunktu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Imnovid maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Lietojot pomalidomīdu, ziņots par nogurumu, nomāktu apziņu, apjukumu un reiboni. Ja ir šādas izpausmes, tad pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus un veikt bīstamus uzdevumus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots klīniskos pētījumos, bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp anēmija (45,7%), neitropēnija (45,3%) un trombocitopēnija (27%); vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (28,3%), pireksija (21%) un perifēra tūska (13%); kā arī infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (10,7%). Par perifēriskās neiropātijas blakusparādībām ziņots 12,3% pacientu, un venozas embolijas vai trombotiskiem notikumiem (VTN) ziņots 3,3% pacientu. Visbiežāk ziņotās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp neitropēnija (41,7%), anēmija (27%) un trombocitopēnija (20,7%); infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (9%); un vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (4,7%), pireksija (3%) un perifēra tūska (1,3%). Visbiežāk ziņotā nopietnā blakusparādība bija pneimonija (9,3%). Citas ziņotās nopietnās blakusparādības ietvēra febrilo neitropēniju (4,0%), neitropēniju (2,0%), trombocitopēniju (1,7%) un VTN blakusparādības (1,7%).

Nevēlamās blakusparādības biežāk radās pomalidomīda pirmo 2 terapijas ciklu laikā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Randomizētā pētījumā (CC-4047-MM-003) 302 pacienti ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu 21 dienu katrā 28 dienu ciklā vienreiz dienā lietoja 4 mg pomalidomīda kombinācijā ar nelielu devu deksametazona katru nedēļu.

Blakusparādības, kas novērotas ar pomalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un visu nevēlamo blakusparādību un 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumam.

Norādītais blakusparādību biežums ir to ziņotais biežums pomalidomīda plus deksametazona grupā CC-4047-MM-003 pētījumā (n = 302) un no pēcreģistrācijas datiem. Katrā orgānu sistēmu klasē un sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežumi definēti atbilstoši pašreizējiem ieteikumiem kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

Neitropēniska sepse

 

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

 

oportūnistiskas infekcijas)

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

 

 

oportūnistiskas infekcijas)

 

Bieži

Bronhopneimonija

 

Neitropēniska sepse

Elpceļu infekcija

 

Bronhopneimonija

Augšējo elpceļu infekcija

 

Bronhīts

 

 

Elpceļu infekcijas

Retāk

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bronhīts

 

Nazofaringīts

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Nav zināms

 

Nav zināms

B hepatīta reaktivācija

 

B hepatīta reaktivācija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

Retāk

Retāk

un neprecizēti audzēji

Ādas bazālo šūnu karcinoma

Ādas bazālo šūnu karcinoma

(ieskaitot cistas un

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija

Trombocitopēnija

 

Leikopēnija

Anēmija

 

Anēmija

 

 

 

Bieži

 

Bieži

Febrīlā neitropēnija

 

Febrilā neitropēnija

Leikopēnija

 

Pancitopēnija*

Pancitopēnija*

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

 

Bieži

Hiperurikēmija*

 

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

Retāk

 

Hiperurikēmija*

Samazināta ēstgriba

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Retāk

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bieži

 

Apjukuma stāvoklis

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Nomākta apziņa

Nomākta apziņa

 

Perifēriska sensorā neiropātija

 

 

Reibonis

Retāk

 

Trīce

Perifēriska sensorā neiropātija

 

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Reibonis

 

 

Trīce

 

Retāk

Cerebrovaskulārs notikums*

 

Cerebrovaskulārs notikums*

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Ausu un labirinta

Bieži

Bieži

bojājumi

Vertigo

Vertigo

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Dziļo vēnu tromboze

Dziļo vēnu tromboze

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Sirds funkcijas

Bieži

Bieži

traucējumi

Sirds mazspēja*

Sirds mazspēja*

 

 

Ātriju fibrilācija*

Ātriju fibrilācija*

 

Miokarda infarkts*

 

 

 

Retāk

 

 

Miokarda infarkts*

Imūnās sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Angioedēma*

Angioedēma*

 

 

Nātrene*

Nātrene*

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa

Aizdusa

kurvja un videnes

Klepus

 

slimības

 

Retāk

 

Bieži

Plaušu artērijas embolija

 

Plaušu artērijas embolija

Klepus

 

Deguna asiņošana*

Deguna asiņošana*

 

Intersticiāla plaušu slimība*

Intersticiāla plaušu slimība*

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja

Caureja

 

Slikta dūša

Vemšana

 

Aizcietējums

Aizcietējums

 

Bieži

Retāk

 

Vemšana

Slikta dūša

 

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

 

 

Aknu un/vai žults

Retāk

Retāk

izvades sistēmas

Hiperbilirubinēmija

Hiperbilirubinēmija

traucējumi

Hepatīts*

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi

Izsitumi

 

Nieze

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Sāpes kaulos

Sāpes kaulos

bojājumi

Muskuļu spazmas

 

 

 

Retāk

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja

 

Urīna aizture

 

 

 

Retāk

 

 

Urīna retence

Reproduktīvās

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Sāpes iegurnī

Sāpes iegurnī

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums

Nogurums

ievadīšanas vietā

Pireksija

Pireksija

 

Perifēra tūska

Perifēra tūska

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Bieži

 

Samazināts neitrofilo leikocītu

Samazināts neitrofilo leikocītu

 

skaits

skaits

 

Samazināts leikocītu skaits

Samazināts leikocītu skaits

 

Samazināts trombocītu skaits

Samazināts trombocītu skaits

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

 

 

asinīs *

Retāk

 

 

Urīnskābes līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs*

* Noteikts no pēcreģistrācijas datiem, biežuma pamatā ir klīnisko pētījumu dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja pomalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija un trombocitopēnija

Neitropēnija radās 45,3% pacientu, kas saņēma pomalidomīdu plus mazu deksametazona devu (Pom + LD-Dex), un 19,5% pacientu, kas saņēma lielu deksametazona devu (HD-Dex). 3. vai 4. pakāpes neitropēnija bija 41,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, salīdzinot ar 14,8%, kas saņēma HD- Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem neitropēnija reti bija nopietna (2,0% pacientu), tās dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc; tā bija saistīta ar ārstēšanas pārtraukšanu 21,0% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 7,7% pacientu.

Febrīlā neitropēnija (FN) bija 6,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nebija nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Visos ziņojumos norādīta 3. vai 4. pakāpe. Par nopietnas FN rašanos tika ziņots 4,0% pacientu. FN bija saistīta ar devas lietošanas pārtraukšanu 3,7% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 1,3% pacientu un bez ārstēšanas pārtraukumiem.

Trombocitopēnija radās 27,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 26,8% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija bija 20,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 24,2% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Trombocitopēnija bija nopietna 1,7% ar Pom + LD-Dex ārstēto pacientu, tās dēļ deva bija jāsamazina 6,3% pacientu, devas lietošana bija jāpārtrauc 8% pacientu, bet ārstēšana bija jāpārtrauc 0,7% pacientu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Infekcija

Visbiežākā nehematoloģiskā toksicitāte bija infekcija; tā radās 55,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 48,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Apmēram puse šo infekciju bija 3. vai 4. pakāpes;

24,0% pacientu, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, un 22,8% pacientu, kas saņēma HD-Dex.

Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem visbiežāk ziņotās infekcijas bija pneimonija un augšējo elpceļu infekcijas (attiecīgi 10,7% un 9,3% pacientu); 24,3% gadījumu ziņotās infekcijas bija nopietnas un 2,7% ārstēto pacientu ar letālu iznākumu (5. pakāpe). Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem infekciju dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 2,0% pacientu, ārstēšana jāpārtrauc 14,3% pacientu, bet deva jāsamazina – 1,3% pacientu.

Trombembolijas gadījumi

Venozas embolijas vai trombotiski notikumi (VTN) radās 3,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 2,0% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem VTN kā smagi tika ziņoti 1,7% pacientu, klīniskajos pētījumos par blakusparādībām ar letālu iznākumu netika ziņots, un VTN nebija saistīts ar devas lietošanas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos profilakses nolūkā visiem pacientiem bija obligāti jālieto acetilsalicilskābe (un citi antikoagulanti augsta riska pacientiem). Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tā nav kontrindicēta)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Perifēriskā neiropātija, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes, radās 12,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 10,7% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 1,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Klīniskajos pētījumos nevienā gadījumā par pacientiem, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, netika ziņots, ka perifēriskā neiropātija būtu bijusi būtiska blakusparādība, un perifēriskās neiropātijas dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 0,3% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidējais laiks līdz neiropātijas sākumam bija 2,1 nedēļa, diapazonā no 0,1 līdz 48,3 nedēļām. Vidējais laiks līdz sākumam īsāks bija pacientiem, kas saņēma HD-Dex, salīdzinot ar Pom + LD-Dex saņēmušajiem (1,3 nedēļas, salīdzinot ar 2,1 nedēļu).

Vidējais laiks līdz izzušanai bija 22,4 nedēļas pacientiem, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 13,6 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex. 95% TI apakšējā robežvērtība bija 5,3 nedēļas ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem un 2,0 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex.

Asiņošana

Lietojot pomalidomīdu, īpaši pacientiem ar tādiem riska faktoriem kā vienlaicīgi lietotas zāles, kas palielina noslieci uz asiņošanu, ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem. Hemorāģiski notikumi ietvēruši deguna asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pomalidomīda vienas 50 mg devas lietošana ir pētīta veseliem brīvprātīgajiem un vairāku 10 mg devu vienreiz dienā lietošana ir pētīta pacientiem ar multiplo mielomu; par nopietnām ar pārdozēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots. Pomalidomīdu izvadīja ar hemodialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša aprūpe.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnmodulators, ATĶ kods: L04AX06

Darbības mehānisms

Pomalidomīdam ir tieša pretmielomas pretaudzēju darbība, imūnmodulējošas darbības, un tas nomāc stromas šūnu atbalstu multiplās mielomas audzēja šūnu augšanai. Precīzāk izsakoties, pomalidomīds

inhibē hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju un inducē to apoptozi. Turklāt pomalidomīds inhibē pret lenalidomīdu rezistentu multiplās mielomas šūnu rindu proliferāciju un sinerģē ar deksametazonu gan pret lenalidomīdu jutīgajās, gan pret lenalidomīdu rezistentajās šūnu rindās, lai inducētu audzēju šūnu apoptozi. Pomalidomīds uzlabo T šūnu- un dabīgo galētājšūnu (natural killer, NK) mediēto imunitāti un inhibē iekaisuma citokīnu veidošanos (piemēram, TNF-α un IL-6) monocītos. Pomalidomīds nomāc arī angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pomalidomīda kombinācijas ar deksametazonu efektivitāte un drošums tika novērtēti III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā (CC-4047-MM-003), kurā salīdzināja pomalidomīda plus mazas deksametazona devas terapiju (Pom + LD-Dex) ar lielas viena paša deksametazona lielas devas terapiju (HD-Dex) agrāk ārstētiem pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi. Pavisam pētījumā iekļāva

455 pacientus: 302 Pom + LD-Dex grupā un 153 HD-Dex grupā. Lielākā daļa pacientu bija vīrieši (59%) un baltās rases (79%); vispārējās populācijas vecuma mediāna bija 64 gadi (min., maks.: 35, 87 gadi).

Pacienti Pom + LD-Dex grupā no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā iekšķīgi lietoja 4 mg pomalidomīda. LD-Dex (40 mg) lietoja reizi dienā 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. HD-Dex grupā deksametazonu (40 mg) lietoja reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12. un no 17 līdz 20. dienai 28 dienu ciklā. Pacientiem vecumā > 75 gadiem ārstēšanu sāka ar 20 mg deksametazona. Pacientu ārstēšana turpinājās līdz slimības progresēšanai.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) atbilstoši Starptautiskās mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group – IMWG) kritērijiem. ITT (intention-to-treat, ārstēšanai paredzētai) populācijai Neatkarīgās pārskatu novērtēšanas komitejas (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pārskatā noteiktais mediānais PFS laiks atbilstoši IMWG kritērijiem bija 15,7 nedēļas (95% TI: 13,0; 20,1) Pom + LD-Dex grupā; novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 35,99%

(± 3,46%). HD-Dex grupā mediānais PFS laiks bija 8,0 nedēļas (95% TI: 7,0; 9,0); novērtētais

26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 12,15% (± 3,63%).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas novērtēja vairākās būtiskās apakšgrupās: dzimums, rase, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Austrumu sadarbības onkoloģijas grupa) funkcionālais stāvoklis, stratifikācijas faktori (vecums, slimību grupa, iepriekšējas pretmielomas terapijas [2, > 2]), atlasīti prognostiska nozīmīguma parametri (sākotnējais beta-2 mikroglobulīna līmenis, sākotnējais albumīna līmenis, sākotnējie nieru darbības traucējumi un citoģenētiskais risks), kā arī iepriekšēju pretmielomas terapiju iedarbība un refraktivitāte. Neatkarīgi no vērtētās apakšgrupas abu ārstēšanas grupu PFS parasti atbilda ITT populācijā novērotajai.

ITT populācijas dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati apkopoti 1. tabulā. 1. attēlā ir Kaplana– Meijera (Kaplan-Meier) PFS līkne ITT populācijai.

1. tabula. IRAC pārskatā noteiktais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

 

Pom + LD-

HD-Dex

 

Dex

 

(N = 153)

 

(N = 302)

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

Cenzēts, n (%)

(45,7)

50 (32,7)

 

 

 

 

Progresēja/nomira, n (%)

(54,3)

103 (67,3)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-

 

HD-Dex

 

Dex

 

(N = 153)

 

(N = 302)

 

 

Mediāna a

15,7

 

8,0

Divpusējs 95% TI b

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex) divpusējs

0,45 [0,35; 0,59]

 

95% TI c

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

< 0,001

 

 

Piezīme. TI = ticamības intervāls; IRAC = (Independent Review Adjudication Committee) neatkarīga pārskata novērtēšanas komiteja; NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bDzīvildzes bez slimības progresēšanas laika mediānas 95% ticamības intervāls.

cPamatā ir Koksa (Cox) proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas, grupas stratificētas pēc vecuma (≤ 75, salīdzinot ar > 75), slimību kopskaita (grūti ārstējamas ar lenalidomīdu un bortezomibu, salīdzinot ar tādām, kas nav grūti ārstējama ar abām zālēm), un iepriekšēju pretmielomas terapiju skaits (= 2, salīdzinot ar > 2).

dP vērtība iegūta stratificētā log rank testā ar tiem pašiem stratifikācijas faktoriem, ko izmantoja Koksa modelī.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

1. attēls. IRAC atbildes reakcijas pārskatā noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

1,0

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,45 (0,35; 0,59)

Notikumi: Pom + LD-Dex = 164/302 HD-Dex = 103/153

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Kopējā dzīvildze (overall survival – OS) bija galvenais sekundārais pētījuma mērķa kritērijs. Datu apkopošanas dienā (2012. gada 7. septembrī.) dzīvi bija kopumā 226 (74,8%) Pom + LD-Dex grupas pacienti un 95 (62,1%) HD-Dex grupas pacienti. Mediānais OS laiks pēc Kaplana–Meijera aprēķiniem

Pom + LD-Dex grupā nav sasniegts, taču paredzams, ka tas būs vismaz 48 nedēļas, kas ir 95% TI apakšējā robeža. Mediānais OS laiks HD-Dex grupā bija 34 nedēļas (95% TI: 23,4; 39,9). 1 gada bez notikumiem rādītājs bija 52,6% (± 5,72%) Pom + LD-Dex grupā, bet HD-Dex grupā – 28,4% (± 7,51%). OS atšķirība abās ārstēšanas grupās bija statistiski nozīmīga (p < 0,001).

ITT populācijas kopējās dzīvildzes dati apkopoti 2. tabulā. 2. attēlā ir Kaplana–Meijera OS līkne ITT populācijai.

Pamatojoties uz PFS un OS mērķa kritērijiem, šim pētījumam izveidotā datu kontroles komiteja ieteica pētījumu pabeigt un pacientus no HD-Dex grupas pārcelt uz Pom + LD-Dex grupu.

2. tabula.

Kopējā dzīvildze: ITT populācija

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistika

 

(N = 302)

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Cenzēts

 

n (%)

 

226 (74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

Nomira

 

n (%)

 

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes laiks

 

Mediāna a

 

NE

34,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[48,1, NE]

[23,4; 39,9]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

 

0,53[0,37; 0,74]

[divpusējs 95% TI c]

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

 

<0,001

Piezīme. TI = ticamības intervāls. NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bKopējās dzīvildzes laika mediānas 95% ticamības intervāls vidējam kopējās dzīvildzes laikam.

cPamatā ir Koksa proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas.

dP vērtība iegūta nestratificētā log rank testā.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

2. attēls. Kaplana–Meijera kopējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

1,0

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,53 (0,37; 0,75)

K–M mediāna: Pom + LD-Dex = NE [48,1, NE]

K–M mediāna: HD-Dex = 34,0 [23,4; 39,0]

Notikumi: Pom + LD-Dex = 75/284 HD-Dex = 56/139

Kopējā dzīvildze (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Imnovid visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplai mielomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pomalidomīds absorbējas, maksimālo koncentrāciju (Cmax) plazmā sasniedzot no 2 līdz 3 stundās, un pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas absorbējas vismaz 73%. Pomalidomīda sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinās apmēram lineāri un proporcionāli devai. Pēc vairākām devām pomalidomīda uzkrāšanās koeficients pēc AUC ir 27–31%.

Lietošana vienlaikus ar ēdienu, kam ir augsts tauku un kaloriju saturs, palēnina absorbciju, samazinot vidējo Cmax plazmā par apmēram 27%, taču tas minimāli ietekmē vispārējo absorbcijas pakāpi, par 8% samazinot vidējo AUC. Tāpēc pomalidomīdu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Pomalidomīda vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) līdzsvara stāvoklī ir 62–138 l. Pomalidomīds izdalās vesela cilvēka spermā koncentrācijā, kas pēc 4 dienu ilgas 2 mg devas lietošanas reizi dienā 4 stundas pēc devas lietošanas (apmēram Tmax) sasniedz apmēram 67% no koncentrācijas plazmā. In vitro pomalidomīda enantiomēru saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir 12–44%, un tā nav atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

Pomalidomīds ir galvenā cirkulējošā sastāvdaļa (apmēram 70% no plazmas radioaktivitātes) in vivo veseliem indivīdiem, kas saņēma vienu iekšķīgu devu [14C]-pomalidomīda (2 mg). Neviens metabolīts attiecībā pret primāro vai kopējo radioaktivitāti plazmā nebija > 10%.

Dominējošie izvadītās radioaktivitātes metaboliskie mehānismi ir hidroksilēšana ar secīgu glikuronizāciju vai hidrolīze. In vitro primārie enzīmi, kas iesaistīti CYP-mediētā pomalidomīda hidroksilācijā, bija CYP1A2 un CYP3A4, ar nelielu CYP2C19 un CYP2D6 līdzdalību. Pomalidomīds ir arī P-glikoproteīna substrāts in vitro. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91–124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%. Pomalidomīda lietošanai smēķētājiem, kuri smēķē tabaku, kas, kā zināms, ierosina CYP1A2 izoformu, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz pomalidomīda iedarbību, salīdzinot ar nesmēķētājiem novēroto pomalidomīda iedarbību.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pomalidomīds nav citohroma P-450 izoenzīmu inhibitors vai induktors un neinhibē nevienu no pētītajiem zāļu transportētājiem. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ja pomalidomīdu lieto vienlaikus ar šo mehānismu substrātiem, nav paredzama.

Eliminācija

Pomalidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 9,5 stundas veseliem indivīdiem un apmēram 7,5 stundas pacientiem ar multiplo mielomu. Pomalidomīda vidējais kopējais organisma klīrenss (CL/F) ir apmēram 7–10 l/st.

Pēc vienas iekšķīgas [14C]-pomalidomīda devas (2 mg) lietošanas veseliem indivīdiem apmēram 73% un 15% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm, apmēram 2% un 8% dozētā radioaktīvā oglekļa tika izvadīti pomalidomīda veidā ar urīnu un fēcēm.

Pirms izvadīšanas pomalidomīds plaši metabolizējas, un radušies metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. 3 galvenie metabolīti urīnā (veidojušies hidrolīzē vai hidroksilācijā ar secīgu glikuronizāciju) ir attiecīgi apmēram 23%, 17% un 12% no devas urīnā.

No CYP atkarīgie metabolīti ir apmēram 43% no kopējās izvadītās radioaktivitātes, no CYP neatkarīgie hidrolītiskie metabolīti ir 25%, bet neizmainītā veidā tiek izvadīti 10% pomalidomīda (2% urīnā un 8% fēcēs).

Populāciju farmakokinētika

Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, kurā izmantots divu nodalījumu modelis, veselu indivīdu un MM pacientu šķietamais klīrenss (CL/F) un šķietamais izkliedes centrālais tilpums (V2/F)

bija salīdzināmi. Perifēriskos audos audzēji vispirms uzsūca pomalidomīdu; šķietamais izkliedes perifēriskais klīrenss (Q/F) un šķietamais izkliedes perifēriskais tilpums (V3/F) bija attiecīgi 3,7 reizes un 8 reizes lielāki nekā veseliem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par pomalidomīda lietošanu bērniem un pusaudžiem (< 18 gadu vecumam).

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm veseliem indivīdiem un pacientiem ar multiplo mielomu, nozīmīgu vecuma (19–83 gadi) ietekmi uz pomalidomīda perorālo klīrensu nenovēroja. Klīniskajos pētījumos gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kas lietoja pomalidomīdu, deva nebija jāpielāgo. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (definēti, izmantojot kreatinīna klīrensu vai aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [eGFR]) pomalidomīda farmakokinētikas rādītāji, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību

(CrCl ≥ 60 ml/minūtē), nebija nozīmīgi izmainīti. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 98,2% ar 90% ticamības intervālu [no 77,4% līdz 120,6%] pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR no ≥ 30 līdz ≤ 45 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 100,2% ar 90% ticamības intervālu [no 79,7% līdz 127,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav vajadzīga dialīze (CrCl < 30 vai eGFR < 30 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība palielinājās par 35,8% ar 90% TI [no 7,5% līdz 70,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem vajadzīga dialīze (CrCl < 30 ml/minūtē, vajadzīga dialīze), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Nevienā no šīm nieru darbības traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējās izmaiņas nebija tik lielas, lai būtu nepieciešama devu pielāgošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem) farmakokinētiskie kritēriji salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem bija nedaudz izmainīti. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 51% ar 90% ticamības intervālu [9%-110%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 58% ar 90% ticamības intervālu [13% - 119%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 72% ar 90% ticamības intervālu [24% -138%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Katrā no šīm traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējais palielinājums nebija tik liels, lai būtu nepieciešama shēmas vai devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Žurkām 6 mēnešus ilga, pastāvīgi ievadītu pomalidomīda devu 50, 250 un 1000 mg/kg/dienā panesamība bija laba. Ievadot līdz 1000 mg/kg/dienā (175 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu), nevēlamas atrades nenovēroja.

Pērtiķiem pomalidomīda lietošanu novērtēja līdz 9 mēnešu ilgos atkārtotas devas pētījumos. Šajos pētījumos pērtiķiem novēroja lielāku jutīgumu pret pomalidomīdu nekā žurkām. Pērtiķiem novērotās primārās toksicitātes bija saistītas ar hematopoētisko/limforetikulāro sistēmu. 9 mēnešu pētījumā ar pērtiķiem, lietojot 0,05 mg/kg/dienā, 0,1 mg/kg/dienā un 1 mg/kg/dienā devas, 6 dzīvniekiem, lietojot devu 1 mg/kg/dienā novēroja saslimstību un agrīnu eitanāziju, ko saistīja ar pomalidomīda lielās iedarbības (15 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu) izraisītu imūno sistēmu nomācošo iedarbību (stafilokoku infekcija, samazināts limfocītu skaits perifērajās asinīs, hronisks resnās zarnas iekaisums, histoloģisks limfoīdais izsīkums un kaulu smadzeņu hipocelularitāte). Šī imūno sistēmu nomācošā iedarbība 4 pērtiķiem izraisīja agrīnu eitanāziju slikta

veselības stāvokļa dēļ (ūdeņaina vēdera izeja, ēstgribas trūkums, samazināta uztura uzņemšana un svara zudums); šo dzīvnieku histopatoloģiskais novērtējums uzrādīja hronisku resnās zarnas iekaisumu un tievās zarnas bārkstiņu atrofiju. Stafilokoku infekciju novēroja 4 pērtiķiem; 3 no šiem dzīvniekiem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar antibiotikām, bet 1 mira neārstēts. Turklāt atrade, kas atbilda akūtai mieloleikozei, 1 pērtiķim bija eitanāzijas cēlonis; klīniskie novērojumi un klīniskās patoloģijas rādītāji un/vai izmaiņām kaulu smadzenēs šim dzīvniekam atbilda imūnās sistēmas nomākumam. Ievadot 1 mg/kg/dienā, novēroja arī minimālu vai vieglu žultsvada proliferāciju ar saistītu sārmainās fosfatāzes (ALP) un gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmeņa paaugstināšanos. Atlabušo dzīvnieku novērtējums rādīja, ka visas ar ārstēšanu saistītās atrades bija atgriezeniskas 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas pārtraukšanas, izņemot intrahepatiskā žultsvada proliferāciju, ko novēroja 1 dzīvniekam devas 1 mg/kg/dienā grupā. Līmenis, kura gadījumā netiek novērota nelabvēlīga ietekme (no observed adverse effect level – NOAEL) bija 0,1 mg/kg/dienā (0,5 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu).

Genotoksicitāte/kancerogenitāte

Pomalidomīds neuzrādīja mutagēnu iedarbību baktēriju un zīdītāju mutācijas testos un neinducēja hromosomu aberācijas cilvēka perifēro asiņu limfocītos un mikrokodoliņu veidošanos polihromatiskajos eritrocītos kaulu smadzenēs žurkām, kurām ievadīja līdz 2000 mg/kg/dienā lielas devas. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti.

Fertilitāte un agrīnā embrionālā attīstība

Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām tēviņiem un mātītēm ievadīja 25, 250 un 1000 mg/kg/dienā lielas pomalidomīda devas. Dzemdes izmeklējumā grūsnības 13. dienā visos devu līmeņos konstatēja dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita samazināšanos un pēcimplantācijas zuduma pieaugumu. Tāpēc šīm novērotajām iedarbībām NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (AUC24h bija

39 960 ng•h/ml (nanograms•stunda/mililitri) šai mazākajai testētajai devai, bet iedarbības rādītājs bija 99 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Ja šajā pētījumā ārstētos tēviņus sapāroja ar neārstētām mātītēm, visi dzemdes rādītāji bija salīdzināmi ar kontroles rādītājiem. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, novēroto iedarbību attiecināja uz mātīšu ārstēšanu.

Embrija un augļa attīstība

Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā. Embrija un augļa attīstības toksicitātes pētījumā žurkām visos devu līmeņos (25, 250 un

1000 mg/kg/dienā) novēroja urīnpūšļa trūkumu, vairogdziedzera trūkumu un jostas un krūšu skriemeļu elementu (centrālā un/vai nervu loku) saplūšanu un nepareizu novietojumu.

Šajā pētījumā nenovēroja mātītes toksicitāti. Tāpēc NOAEL mātītēm bija 1000 mg/kg/dienā, bet attīstības toksicitātes NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (grūsnības 17. dienā šai mazākajai testētajai devai AUC24h bija 34 340 ng•h/ml, bet iedarbības rādītājs bija 85 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Trušiem pomalidomīda devas 10–250 mg/kg izraisīja embrija un augļa attīstības malformācijas. Sirds patoloģiju pieaugumu novēroja visu devu lietošanas gadījumā, bet ievērojams pieaugums bija, lietojot 250 mg/kg/dienā. Lietojot 100 un 250 mg/kg/dienā, nedaudz palielinājās pēcimplantācijas zudums un nedaudz samazinājās augļa ķermeņa svars. Lietojot 250 mg/kg/dienā, augļa malformācijas ietvēra ekstremitāšu patoloģijas (izliektas un/vai sagriezušās priekšējās un/vai pakaļējās ekstremitātes, nepiesaistīts pirksts vai tā trūkums) un saistītas skeleta malformācijas (nepārkaulojusies delna, nepareizi novietota falanga un delna, pirksta trūkums, nepārkaulojusies falanga un īss, nepārkaulojies vai izliekts lielais lielakauls); vidēji izteikts galvas smadzeņu sānu vēderiņa paplašinājums; patoloģisks labās zematslēgas kaula artērijas novietojums; vidējās plaušu daivas trūkums; zemu novietota niere; morfoloģiskas izmaiņas aknās; nepilnīgi pārkaulojies vai nepārkaulojies iegurnis; vidēji augstāks palielināts krūškurvja ribu skaits un vidēji samazināta pēdas pamatnes pārkaulošanās. Ievadot 100 un 250 mg/kg/dienā, novēroja nelielu mātes ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ievērojamu triglicerīdu līmeņa pazemināšanos un ievērojamu liesas absolūtās un relatīvās masas samazināšanos. NOAEL mātītēm bija 10 mg/kg/dienā, bet attīstības NOAEL bija < 10 mg/kg/dienā (grūsnības

19. dienā šajā mazākajā testētajā devā AUC24h bija 418 ng•h/ml, kas bija līdzīgs tam, ko ieguva ar 4 mg klīnisko devu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Mannīts

Preželatinizēta ciete

Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks:

1 mg kapsulas apvalks satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172), un balto un melno tinti.

Drukas tinte:

1 mg kapsulas apvalks satur: baltā tinte – šellaku, titāna dioksīdu (E171), simetikonu, propilēnglikolu (E1520) un amonija hidroksīdu (E527); melnā tinte – šellaku, melno dzelzs oksīdu (E172), propilēnglikolu (E1520) un amonija hidroksīdu (E527).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas ir iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar izspiežamu alumīnija foliju.

Iepakojuma lielums – 21 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja pomalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja pomalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Ārstēšanas beigās neizlietotās zāles jāatdod atpakaļ farmaceitam.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/850/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 05. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imnovid 2 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 2 mg pomalidomīda (Pomalidomidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Imnovid 2 mg cietā kapsula: tumši zils necaurspīdīgs vāciņš un oranžs necaurspīdīgs korpuss ar baltas tintes uzrakstu “POML 2 mg”, 2. izmēra cietā želatīna kapsula.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imnovid kombinācijā ar deksametazonu ir paredzēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir recidivējoša un grūti ārstējama multiplā mieloma un kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi multiplās mielomas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Imnovid sākuma deva ir 4 mg reizi dienā iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg reizi dienā iekšķīgi 1., 8., 15. un 22. dienā katrā

28 dienu ārstēšanas ciklā.

Devas turpina lietot vai maina, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko analīžu atradēm.

Slimībai progresējot, ārstēšana jāpārtrauc.

Pomalidomīda devas mainīšana vai lietošanas pārtraukšana

Norādījumi par pomalidomīda lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu saistībā ar hematoloģiskām blakusparādībām sniegti nākamajā tabulā:

Norādījumi par pomalidomīda devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Neitropēnija

 

ANC* < 0,5 x 109/l vai febrilā

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

neitropēnija (drudzis ≥ 38,5 °C un

nedēļu nosakiet CBC**.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Trombocitopēnija

 

Trombocītu skaits < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

 

nedēļu nosakiet CBC**.

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

*ANC (Absolute Neutrophil Count) – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; **CBC (Complete Blood Count) – pilna asins aina.

Lai sāktu jaunu pomalidomīda ciklu, neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1 x 109/l un trombocītu skaitam jābūt 50 x 109/l.

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana.

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ko uzskata par saistītām ar pomalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un pēc blakusparādības smaguma pakāpes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei pēc ārsta ieskatiem jāatsāk, lietojot par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Ja pēc devas samazināšanas līdz 1 mg rodas blakusparādības, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā, un to nedrīkst atsākt pēc šo reakciju izzušanas.

Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Norādījumi par deksametazona devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Dispepsija = 1.–2. pakāpe

Saglabājiet devu un ārstējiet ar histamīna (H2)

 

blokatoriem vai līdzvērtīgiem līdzekļiem. Ja

 

simptomi saglabājas, samaziniet devu par vienu

 

līmeni.

Dispepsija ≥ 3. pakāpe

Devas lietošanu pārtrauciet, līdz simptomi tiek

 

kontrolēti. Pievienojiet H2 blokatoru vai

 

līdzvērtīgu līdzekli un, atsākot devas lietošanu,

 

samaziniet devu par vienu līmeni.

Tūska ≥ 3. pakāpe

Ja nepieciešams, lietojiet diurētiskus līdzekļus

 

un samaziniet devu par vienu līmeni.

Apjukums vai garastāvokļa izmaiņas

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz simptomi

≥ 2. pakāpe

izzūd. Atsākot devas lietošanu, samaziniet devu

 

par vienu līmeni.

 

Muskuļu vājums ≥ 2. pakāpe

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz muskuļu

 

vājuma pakāpe ir ≤ 1. Atsāciet ar devu, kas

 

samazināta par vienu līmeni.

Hiperglikēmija ≥ 3. pakāpe

Devu samaziniet par vienu līmeni. Ja

 

nepieciešams, ārstējiet ar insulīnu vai

 

perorāliem hipoglikēmiskajiem līdzekļiem.

Akūts pankreatīts

Pārtrauciet pacientam deksametazona

 

ārstēšanas shēmu.

Citas ≥ 3. pakāpes ar deksametazonu saistītas

Pārtrauciet deksametazona lietošanu, līdz

nevēlamas blakusparādības

blakusparādība samazinās līdz ≤ 2. pakāpei.

 

Atsāciet ar devu, kas samazināta par vienu

 

līmeni.

Deksametazona devas samazināšanas līmeņi:

devas samazināšanas līmeņi (vecums ≤ 75 gadi): sākuma deva ir 40 mg; 1. devas līmenis ir 20 mg; 2. devas līmenis ir 10 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā;

devas samazināšanas līmeņi (vecums > 75 gadi): sākuma deva ir 20 mg; 1. devas līmenis ir 12 mg; 2. devas līmenis ir 8 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Ja atveseļošanās no toksicitātes ir ilgāka par 14 dienām, tad deksametazona devu samazina par vienu devas līmeni.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Imnovid nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem vecumā > 75 gadiem deksametazona sākuma deva ir 20 mg reizi dienā katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Hemodialīzes dienās pacientiem pomalidomīda deva jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus, kam kopējais bilirubīns serumā bija > 2,0 mg/dl. Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz pomalidomīda farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem, pomalidomīda sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un, ja nepieciešams, jāsamazina pomalidomīda deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Imnovid jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt (skatīt 6.6. apakšpunktu). Šīs zāles jānorij veselas, ieteicams ar ūdeni, kopā ar uzturu vai bez tā. Ja pacients kādu dienu aizmirsis lietot Imnovid devu, viņam jālieto parastā parakstītā deva paredzētā laikā nākamajā dienā. Pacienti nedrīkst pielāgot devu, lai aizvietotu iepriekšējās dienās izlaistu devu.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu; ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Vīriešu dzimuma pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Teratogenitāte

Tā kā paredzama teratogēna iedarbība, Pomalidomīdu grūtniecības laikā nedrīkst lietot. Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei nav reproduktīvā potenciāla, ja viņa atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥ 50 gadi un dabīga amenoreja ≥ 1 gadu*;

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

anamnēzē bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

*Amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai bērna barošanas ar krūti periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu.

Norādījumi

Sievietei ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds ir kontrindicēts, ja vien viņa neatbilst visiem sekojošiem kritērijiem:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat tad, ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanos ar pomalidomīdu, tiklīdz saņem negatīvu grūtniecības testa rezultātu;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;

viņa apliecina, ka izprot ar pomalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Ārstam, kas paraksta šīs zāles sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, tostarp jāapstiprina, ka pacientei ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Farmakokinētiskie dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, liecina, ka cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu jāatbilst šādiem nosacījumiem:

viņš izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu;

viņš izprot prezervatīvu izmantošanas nepieciešamību, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu un kura nelieto efektīvu kontracepciju, ārstēšanās laikā un 7 dienas pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanās pārtraukšanas. Vīriešiem, kam veikta vazektomija, seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu

jālieto prezervatīvs, jo, pat ja nav spermatozoīdu, sēklas šķidrums joprojām var saturēt pomalidomīdu;

viņš izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto pomalidomīdu vai 7 dienas pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot pomalidomīdu, kā arī to, ka sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un 4 nedēļas pēc pomalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus piemērotām kontracepcijas metodēm:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma;

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvada sterilizācija;

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (piem., dezogestrels).

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ pacientiem ar multiplo mielomu, kas lieto pomalidomīdu un deksametazonu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāizvēlas tikai viena efektīvā kontracepcijas metode no augstāk minētajām. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4–6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Vienlaicīgas ārstēšanas ar deksametazonu laikā steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un neregulāru asiņošanu no maksts. Jāapsver profilaktiska antibiotiku lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas nav ieteicams ievietot sakarā ar potenciālu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un asiņu zudumu menstruāciju laikā, kas var apdraudēt pacientes ar smagu neitropēniju vai smagu trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu saskaņā ar vietējo praksi jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts pomalidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente pēdējās

4 nedēļas ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar pomalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāveic ik pa 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šis grūtniecības tests jāveic ārsta apmeklējuma dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.

Vīrieši

Ārstēšanas laikā cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar iespējami pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto pomalidomīdu, tostarp tiem, kuriem veikta vazektomija, visā terapijas laikā, devas lietošanas pārtraukumā un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvs potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi.

Vīriešu dzimuma pacienti nedrīkst būt sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Papildu brīdinājumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotas kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.

Pacienti nedrīkst būt asins, sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no pomalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo pomalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, jāsniedz pacientam informācija par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kas aprakstīti grūtniecības nepieļaušanas programmā, un jāizsniedz pacientam atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta karte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu karšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētajā izplatīšanas sistēmā ietilpst pacienta kartes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošana parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētu datu apkopošana par indikāciju, lai valstī kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas, ja medicīniski kontrolēta grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu zāles drīkst parakstīt maksimāli 4 nedēļu ilgai terapijai, bet visiem pārējiem pacientiem – maksimāli 12 nedēļu ilgai terapijai.

Hematoloģiski notikumi

Visbiežāk ziņotā 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska blakusparādība pacientiem ar recidivējošu/grūti ārstējamu multiplo mielomu bija neitropēnija, tad anēmija un trombocitopēnija. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas hematoloģiskas blakusparādības, īpaši neitropēnija. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Ārstiem jāvēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp deguna asiņošana, īpaši, vienlaicīgi lietojot citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu, pirmajās 8 nedēļās reizi nedēļā un pēc tam reizi mēnesī jākontrolē pilna asins aina. Iespējams, ka būs jāmaina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem var būt nepieciešama asins preparātu un/vai augšanas faktoru lietošana.

Trombembolijas gadījumi

Pacientiem, lietojot pomalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, attīstījās venozā trombembolija (galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un artēriju tromboze (miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums). Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tostarp tie, kuriem agrāk bijusi tromboze, rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu mazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem un pazīmēm. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tas nav kontrindicēts) (piemēram, ar acetilsalicilskābi, varfarīnu, heparīnu vai klopidogrelu), īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums uzsākt profilaktisku līdzekļu lietošanu jāpieņem pēc rūpīgas katra pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti profilaktiski saņēma acetilsalicilskābi vai citu antitrombotisku terapiju.

Eritropoētisko līdzekļu lietošana ir saistīta ar trombotisku notikumu, tostarp trombembolijas, risku. Tāpēc eritropoētiski līdzekļi, kā arī citas zāles, kas var paaugstināt trombembolijas risku, jālieto piesardzīgi.

Perifēriskā neiropātija

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar esošu ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība.

Nozīmīgi sirdsdarbības traucējumi

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (sastrēguma sirds mazspēja [atbilstoši Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijai – III vai

IV klase]; miokarda infarkts 12 mēnešu laikā kopš pētījuma sākuma; nestabila vai vāji kontrolēta stenokardija). Ziņots par sirds mazspējas gadījumiem, ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju un plaušu tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu), galvenokārt pacientiem ar iepriekš esošu sirds slimību vai sirds slimību riska faktoriem. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība, ieskaitot sirds mazspējas pazīmju un simptomu regulāru kontroli.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Var rasties audzēja sabrukšanas sindroms. Pacienti ar visaugstāko audzēja slodzi pirms terapijas uzsākšanas ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Pacientiem, kas saņem pomalidomīdu, ziņots par otru primāru ļaundabīgu audzēju, tādu kā ne- melanomas ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu otra primārā ļaundabīgā audzēja parādīšanos, un uzsāktu atbilstošu ārstēšanu.

Alerģiska reakcija

Ziņots par angioedēmu un smagām dermatoloģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientus, kuriem agrāk saistībā ar talidomīdu vai lenalidomīdu bijušas nopietnas alerģiskas reakcijas, klīniskajos pētījumos neiekļāva. Tādiem pacientiem var būt augstāks paaugstinātas jutības reakciju risks, tāpēc pomalidomīdu lietot nedrīkst. Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc pavisam angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā.

Reibonis un apjukums

Lietojot pomalidomīdu, ziņots par reiboni un apjukuma stāvokli. Pacientiem jāizvairās no situācijām, kurās reibonis vai apjukums var radīt problēmas, un viņi nedrīkst lietot citas zāles, kas var izraisīt reiboni vai apjukumu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Pēc pomalidomīda lietošanas novēroti IPS un saistīti notikumi, ieskaitot pneimonīta gadījumus. Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jāizvērtē pacienti, kam sākas akūti plaušu simptomi vai kam tie neizskaidrojami pasliktinās. Šo simptomu izmeklēšanas laikā pomalidomīda lietošana ir jāpārtrauc un, ja IPS apstiprinās, jāsāk piemērota terapija. Pomalidomīda lietošanu var atsākt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska izvērtēšanas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, ko ārstē ar pomalidomīdu, novērots izteikti paaugstināts alanīna aminotransferāzes un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir bijuši arī hepatīta gadījumi, kuru dēļ bija jāpārtrauc pomalidomīda lietošana. Pirmajos 6 pomalidomīda lietošanas mēnešos un pēc tam atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams regulāri kontrolēt aknu darbību.

Infekcijas

Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un pomalidomīdu lietoja kombinācijā ar deksametazonu, reti ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem ir progresējuši līdz akūtai aknu mazspējai, kādēļ pomalidomīda lietošana ir pārtraukta. Pirms uzsākt ārstēšanu ar pomalidomīdu, jānosaka B hepatīta vīrusa statuss. Pacientiem, kam HBV infekcijas tests ir pozitīvs, ir ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, ieskaitot pacientus, kas ir anti-HBc pozitīvi, bet HbsAg negatīvi, pomalidomīds kombinācijā ar deksametazonu jālieto uzmanīgi. Šiem pacientiem visas terapijas laikā rūpīgi jānovēro aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Imnovid ietekme uz citām zālēm

Pomalidomīdam nav paredzama klīniski nozīmīga farmakokinētiska zāļu mijiedarbība P450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas, vai transportētāju inhibīcijas dēļ, lietojot vienlaicīgi ar šo enzīmu vai transportētāju substrātiem. Šādas zāļu mijiedarbības iespējamība, arī iespējamā pomalidomīda ietekme uz kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, nav klīniski vērtēta (skatīt

4.4. apakšpunktā “Teratogenitāte”).

Citu zāļu ietekme uz Imnovid

Pomalidomīdu daļēji metabolizē CYP1A2 un CYP3A4/5. Tas ir arī P-glikoproteīna substrāts. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91– 124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Deksametazons

Vairāku līdz 4 mg pomalidomīda devu un 20–40 mg deksametazona (vājš līdz mērens vairāku CYP enzīmu, arī CYP3A induktors) vienlaicīga lietošana pacientiem ar multiplo mielomu neietekmēja pomalidomīda farmakokinētiku, salīdzinot ar viena paša pomalidomīda lietošanu.

Deksametazona ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanās laikā ar pomalidomīdu sievietei iestājas grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, ārstēšanas laikā, pārtraucot lietot pomalidomīdu un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība

Ir paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem. Pomalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, izņemot gadījumus, kad ir izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas nosacījumi, skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pomalidomīds izdalās cilvēka pienā. Pēc ievadīšanas mātītei pomalidomīds konstatēts laktējošu žurku pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas pomalidomīda izraisītas nevēlamās blakusparādības, lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt zāļu lietošanu jāpieņem, ņemot vērā zāļu lietošanas nozīmīgumu mātei.

Fertilitāte

Dzīvniekiem pomalidomīds negatīvi ietekmēja fertilitāti un bija teratogēns. Pēc pomalidomīda ievadīšanas grūsniem trušiem tas šķērsoja placentu un tika konstatēts augļa asinīs. Skatīt

5.3. apakšpunktu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Imnovid maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot pomalidomīdu, ziņots par nogurumu, nomāktu apziņu, apjukumu un reiboni. Ja ir šādas izpausmes, tad pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus un veikt bīstamus uzdevumus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots klīniskos pētījumos, bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp anēmija (45,7%), neitropēnija (45,3%) un trombocitopēnija (27%); vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (28,3%), pireksija (21%) un perifēra tūska (13%); kā arī infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (10,7%). Par perifēriskās neiropātijas blakusparādībām ziņots 12,3% pacientu, un venozas embolijas vai trombotiskiem notikumiem (VTN) ziņots 3,3% pacientu. Visbiežāk ziņotās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp neitropēnija (41,7%), anēmija (27%) un trombocitopēnija (20,7%); infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (9%); un vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (4,7%), pireksija (3%) un perifēra tūska (1,3%). Visbiežāk ziņotā nopietnā blakusparādība bija pneimonija (9,3%). Citas ziņotās nopietnās blakusparādības ietvēra febrilo neitropēniju (4,0%), neitropēniju (2,0%), trombocitopēniju (1,7%) un VTN blakusparādības (1,7%).

Nevēlamās blakusparādības biežāk radās pomalidomīda pirmo 2 terapijas ciklu laikā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Randomizētā pētījumā (CC-4047-MM-003) 302 pacienti ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu 21 dienu katrā 28 dienu ciklā vienreiz dienā lietoja 4 mg pomalidomīda kombinācijā ar nelielu devu deksametazona katru nedēļu.

Blakusparādības, kas novērotas ar pomalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un visu nevēlamo blakusparādību un 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumam.

Norādītais blakusparādību biežums ir to ziņotais biežums pomalidomīda plus deksametazona grupā CC-4047-MM-003 pētījumā (n = 302) un no pēcreģistrācijas datiem. Katrā orgānu sistēmu klasē un sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežumi definēti atbilstoši pašreizējiem ieteikumiem kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

Neitropēniska sepse

 

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

 

oportūnistiskas infekcijas)

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

 

 

oportūnistiskas infekcijas)

 

Bieži

Bronhopneimonija

 

Neitropēniska sepse

Elpceļu infekcija

 

Bronhopneimonija

Augšējo elpceļu infekcija

 

Bronhīts

 

 

Elpceļu infekcijas

Retāk

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bronhīts

 

Nazofaringīts

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Nav zināms

 

Nav zināms

B hepatīta reaktivācija

 

B hepatīta reaktivācija

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

Retāk

Retāk

un neprecizēti audzēji

Ādas bazālo šūnu karcinoma

Ādas bazālo šūnu karcinoma

(ieskaitot cistas un

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija

Trombocitopēnija

 

Leikopēnija

Anēmija

 

Anēmija

 

 

 

Bieži

 

Bieži

Febrīlā neitropēnija

 

Febrilā neitropēnija

Leikopēnija

 

Pancitopēnija*

Pancitopēnija*

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

 

Bieži

Hiperurikēmija*

 

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

Retāk

 

Hiperurikēmija*

Samazināta ēstgriba

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Retāk

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bieži

 

Apjukuma stāvoklis

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Nomākta apziņa

Nomākta apziņa

 

Perifēriska sensorā neiropātija

 

 

Reibonis

Retāk

 

Trīce

Perifēriska sensorā neiropātija

 

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Reibonis

 

 

Trīce

 

Retāk

Cerebrovaskulārs notikums*

 

Cerebrovaskulārs notikums*

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Ausu un labirinta

Bieži

Bieži

bojājumi

Vertigo

Vertigo

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Dziļo vēnu tromboze

Dziļo vēnu tromboze

Sirds funkcijas

Bieži

Bieži

traucējumi

Sirds mazspēja*

Sirds mazspēja*

 

 

Ātriju fibrilācija*

Ātriju fibrilācija*

 

Miokarda infarkts*

 

 

 

Retāk

 

 

Miokarda infarkts*

Imūnās sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Angioedēma*

Angioedēma*

 

 

Nātrene*

Nātrene*

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa

Aizdusa

kurvja un videnes

Klepus

 

slimības

 

Retāk

 

Bieži

Plaušu artērijas embolija

 

Plaušu artērijas embolija

Klepus

 

Deguna asiņošana*

Deguna asiņošana*

 

Intersticiāla plaušu slimība*

Intersticiāla plaušu slimība*

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja

Caureja

 

Slikta dūša

Vemšana

 

Aizcietējums

Aizcietējums

 

Bieži

Retāk

 

Vemšana

Slikta dūša

 

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

 

 

Aknu un/vai žults

Retāk

Retāk

izvades sistēmas

Hiperbilirubinēmija

Hiperbilirubinēmija

traucējumi

Hepatīts*

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi

Izsitumi

 

Nieze

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Sāpes kaulos

Sāpes kaulos

bojājumi

Muskuļu spazmas

 

 

 

Retāk

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja

 

Urīna aizture

 

 

 

Retāk

 

 

Urīna retence

Reproduktīvās

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Sāpes iegurnī

Sāpes iegurnī

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums

Nogurums

ievadīšanas vietā

Pireksija

Pireksija

 

Perifēra tūska

Perifēra tūska

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Bieži

 

Samazināts neitrofilo leikocītu

Samazināts neitrofilo leikocītu

 

skaits

skaits

 

Samazināts leikocītu skaits

Samazināts leikocītu skaits

 

Samazināts trombocītu skaits

Samazināts trombocītu skaits

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

 

 

asinīs *

Retāk

 

 

Urīnskābes līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs*

* Noteikts no pēcreģistrācijas datiem, biežuma pamatā ir klīnisko pētījumu dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja pomalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija un trombocitopēnija

Neitropēnija radās 45,3% pacientu, kas saņēma pomalidomīdu plus mazu deksametazona devu (Pom + LD-Dex), un 19,5% pacientu, kas saņēma lielu deksametazona devu (HD-Dex). 3. vai 4. pakāpes neitropēnija bija 41,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, salīdzinot ar 14,8%, kas saņēma HD- Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem neitropēnija reti bija nopietna (2,0% pacientu), tās dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc; tā bija saistīta ar ārstēšanas pārtraukšanu 21,0% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 7,7% pacientu.

Febrīlā neitropēnija (FN) bija 6,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nebija nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Visos ziņojumos norādīta 3. vai 4. pakāpe. Par nopietnas FN rašanos tika ziņots 4,0% pacientu. FN bija saistīta ar devas lietošanas pārtraukšanu 3,7% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 1,3% pacientu un bez ārstēšanas pārtraukumiem.

Trombocitopēnija radās 27,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 26,8% pacientu, kas saņēma

HD-Dex. 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija bija 20,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 24,2% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Trombocitopēnija bija nopietna 1,7% ar Pom + LD-Dex ārstēto pacientu, tās dēļ deva bija jāsamazina 6,3% pacientu, devas lietošana bija jāpārtrauc 8% pacientu, bet ārstēšana bija jāpārtrauc 0,7% pacientu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Infekcija

Visbiežākā nehematoloģiskā toksicitāte bija infekcija; tā radās 55,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 48,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Apmēram puse šo infekciju bija 3. vai 4. pakāpes; 24,0% pacientu, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, un 22,8% pacientu, kas saņēma HD-Dex.

Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem visbiežāk ziņotās infekcijas bija pneimonija un augšējo elpceļu infekcijas (attiecīgi 10,7% un 9,3% pacientu); 24,3% gadījumu ziņotās infekcijas bija nopietnas un 2,7% ārstēto pacientu ar letālu iznākumu (5. pakāpe). Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem infekciju dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 2,0% pacientu, ārstēšana jāpārtrauc 14,3% pacientu, bet deva jāsamazina – 1,3% pacientu.

Trombembolijas gadījumi

Venozas embolijas vai trombotiski notikumi (VTN) radās 3,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 2,0% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem VTN kā smagi tika ziņoti 1,7% pacientu, klīniskajos pētījumos par blakusparādībām ar letālu iznākumu netika ziņots, un VTN nebija saistīts ar devas lietošanas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos profilakses nolūkā visiem pacientiem bija obligāti jālieto acetilsalicilskābe (un citi antikoagulanti augsta riska pacientiem). Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tā nav kontrindicēta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Perifēriskā neiropātija, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes, radās 12,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 10,7% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 1,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Klīniskajos pētījumos nevienā gadījumā par pacientiem, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, netika ziņots, ka perifēriskā neiropātija būtu bijusi būtiska blakusparādība, un perifēriskās neiropātijas dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 0,3% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidējais laiks līdz neiropātijas sākumam bija 2,1 nedēļa, diapazonā no 0,1 līdz 48,3 nedēļām. Vidējais laiks līdz sākumam īsāks bija pacientiem, kas saņēma HD-Dex, salīdzinot ar Pom + LD-Dex saņēmušajiem (1,3 nedēļas, salīdzinot ar 2,1 nedēļu).

Vidējais laiks līdz izzušanai bija 22,4 nedēļas pacientiem, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 13,6 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex. 95% TI apakšējā robežvērtība bija 5,3 nedēļas ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem un 2,0 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex.

Asiņošana

Lietojot pomalidomīdu, īpaši pacientiem ar tādiem riska faktoriem kā vienlaicīgi lietotas zāles, kas palielina noslieci uz asiņošanu, ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem. Hemorāģiski notikumi ietvēruši deguna asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pomalidomīda vienas 50 mg devas lietošana ir pētīta veseliem brīvprātīgajiem un vairāku 10 mg devu vienreiz dienā lietošana ir pētīta pacientiem ar multiplo mielomu; par nopietnām ar pārdozēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots. Pomalidomīdu izvadīja ar hemodialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnmodulators, ATĶ kods: L04AX06

Darbības mehānisms

Pomalidomīdam ir tieša pretmielomas pretaudzēju darbība, imūnmodulējošas darbības, un tas nomāc stromas šūnu atbalstu multiplās mielomas audzēja šūnu augšanai. Precīzāk izsakoties, pomalidomīds inhibē hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju un inducē to apoptozi. Turklāt pomalidomīds inhibē pret lenalidomīdu rezistentu multiplās mielomas šūnu rindu proliferāciju un sinerģē ar deksametazonu gan pret lenalidomīdu jutīgajās, gan pret lenalidomīdu rezistentajās šūnu rindās, lai inducētu audzēju šūnu apoptozi. Pomalidomīds uzlabo T šūnu- un dabīgo galētājšūnu (natural killer, NK) mediēto imunitāti un inhibē iekaisuma citokīnu veidošanos (piemēram, TNF-α un IL-6) monocītos. Pomalidomīds nomāc arī angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pomalidomīda kombinācijas ar deksametazonu efektivitāte un drošums tika novērtēti III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā (CC-4047-MM-003), kurā salīdzināja pomalidomīda plus mazas deksametazona devas terapiju (Pom + LD-Dex) ar lielas viena paša deksametazona lielas devas terapiju (HD-Dex) agrāk ārstētiem pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi. Pavisam pētījumā iekļāva

455 pacientus: 302 Pom + LD-Dex grupā un 153 HD-Dex grupā. Lielākā daļa pacientu bija vīrieši (59%) un baltās rases (79%); vispārējās populācijas vecuma mediāna bija 64 gadi (min., maks.: 35, 87 gadi).

Pacienti Pom + LD-Dex grupā no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā iekšķīgi lietoja 4 mg pomalidomīda. LD-Dex (40 mg) lietoja reizi dienā 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. HD-Dex grupā deksametazonu (40 mg) lietoja reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12. un no 17 līdz 20. dienai 28 dienu ciklā. Pacientiem vecumā > 75 gadiem ārstēšanu sāka ar 20 mg deksametazona. Pacientu ārstēšana turpinājās līdz slimības progresēšanai.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) atbilstoši Starptautiskās mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group – IMWG) kritērijiem. ITT (intention-to-treat, ārstēšanai paredzētai) populācijai Neatkarīgās pārskatu novērtēšanas komitejas (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pārskatā noteiktais mediānais PFS laiks atbilstoši IMWG kritērijiem bija 15,7 nedēļas (95% TI: 13,0; 20,1) Pom + LD-Dex grupā; novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 35,99%

(± 3,46%). HD-Dex grupā mediānais PFS laiks bija 8,0 nedēļas (95% TI: 7,0; 9,0); novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 12,15% (± 3,63%).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas novērtēja vairākās būtiskās apakšgrupās: dzimums, rase, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Austrumu sadarbības onkoloģijas grupa) funkcionālais stāvoklis, stratifikācijas faktori (vecums, slimību grupa, iepriekšējas pretmielomas terapijas [2, > 2]), atlasīti prognostiska nozīmīguma parametri (sākotnējais beta-2 mikroglobulīna līmenis, sākotnējais albumīna līmenis, sākotnējie nieru darbības traucējumi un citoģenētiskais risks), kā arī iepriekšēju pretmielomas terapiju iedarbība un refraktivitāte. Neatkarīgi no vērtētās apakšgrupas abu ārstēšanas grupu PFS parasti atbilda ITT populācijā novērotajai.

ITT populācijas dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati apkopoti 1. tabulā. 1. attēlā ir Kaplana– Meijera (Kaplan-Meier) PFS līkne ITT populācijai.

1. tabula. IRAC pārskatā noteiktais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N = 302)

(N = 153)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N = 302)

(N = 153)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

Cenzēts, n (%)

(45,7)

50 (32,7)

 

 

 

 

Progresēja/nomira, n (%)

(54,3)

103 (67,3)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks (nedēļas)

 

 

 

Mediāna a

15,7

 

8,0

Divpusējs 95% TI b

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex) divpusējs

0,45 [0,35; 0,59]

 

95% TI c

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

< 0,001

 

Piezīme. TI = ticamības intervāls; IRAC = (Independent Review Adjudication Committee) neatkarīga pārskata novērtēšanas komiteja; NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bDzīvildzes bez slimības progresēšanas laika mediānas 95% ticamības intervāls.

cPamatā ir Koksa (Cox) proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas, grupas stratificētas pēc vecuma (≤ 75, salīdzinot ar > 75), slimību kopskaita (grūti ārstējamas ar lenalidomīdu un bortezomibu, salīdzinot ar tādām, kas nav grūti ārstējama ar abām zālēm), un iepriekšēju pretmielomas terapiju skaits (= 2, salīdzinot ar > 2).

dP vērtība iegūta stratificētā log rank testā ar tiem pašiem stratifikācijas faktoriem, ko izmantoja Koksa modelī.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

1. attēls.

IRAC atbildes reakcijas pārskatā noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

1,0

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,45 (0,35; 0,59)

Notikumi: Pom + LD-Dex = 164/302 HD-Dex = 103/153

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Kopējā dzīvildze (overall survival – OS) bija galvenais sekundārais pētījuma mērķa kritērijs. Datu apkopošanas dienā (2012. gada 7. septembrī.) dzīvi bija kopumā 226 (74,8%) Pom + LD-Dex grupas pacienti un 95 (62,1%) HD-Dex grupas pacienti. Mediānais OS laiks pēc Kaplana–Meijera aprēķiniem Pom + LD-Dex grupā nav sasniegts, taču paredzams, ka tas būs vismaz 48 nedēļas, kas ir 95% TI apakšējā robeža. Mediānais OS laiks HD-Dex grupā bija 34 nedēļas (95% TI: 23,4; 39,9). 1 gada bez notikumiem rādītājs bija 52,6% (± 5,72%) Pom + LD-Dex grupā, bet HD-Dex grupā – 28,4% (± 7,51%). OS atšķirība abās ārstēšanas grupās bija statistiski nozīmīga (p < 0,001).

ITT populācijas kopējās dzīvildzes dati apkopoti 2. tabulā. 2. attēlā ir Kaplana–Meijera OS līkne ITT populācijai.

Pamatojoties uz PFS un OS mērķa kritērijiem, šim pētījumam izveidotā datu kontroles komiteja ieteica pētījumu pabeigt un pacientus no HD-Dex grupas pārcelt uz Pom + LD-Dex grupu.

2. tabula.

Kopējā dzīvildze: ITT populācija

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistika

 

(N = 302)

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Cenzēts

 

n (%)

 

226 (74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

Nomira

 

n (%)

 

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes laiks

 

Mediāna a

 

NE

34,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[48,1, NE]

[23,4; 39,9]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

 

0,53[0,37; 0,74]

[divpusējs 95% TI c]

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

 

<0,001

Piezīme. TI = ticamības intervāls. NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bKopējās dzīvildzes laika mediānas 95% ticamības intervāls vidējam kopējās dzīvildzes laikam.

cPamatā ir Koksa proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas.

dP vērtība iegūta nestratificētā log rank testā.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

2. attēls. Kaplana–Meijera kopējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

1,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,45 (0,35; 0,59)

Notikumi: Pom + LD-Dex = 164/302 HD-Dex = 103/153

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Imnovid visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplai mielomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pomalidomīds absorbējas, maksimālo koncentrāciju (Cmax) plazmā sasniedzot no 2 līdz 3 stundās, un pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas absorbējas vismaz 73%. Pomalidomīda sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinās apmēram lineāri un proporcionāli devai. Pēc vairākām devām pomalidomīda uzkrāšanās koeficients pēc AUC ir 27–31%.

Lietošana vienlaikus ar ēdienu, kam ir augsts tauku un kaloriju saturs, palēnina absorbciju, samazinot vidējo Cmax plazmā par apmēram 27%, taču tas minimāli ietekmē vispārējo absorbcijas pakāpi, par 8% samazinot vidējo AUC. Tāpēc pomalidomīdu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Pomalidomīda vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) līdzsvara stāvoklī ir 62–138 l. Pomalidomīds izdalās vesela cilvēka spermā koncentrācijā, kas pēc 4 dienu ilgas 2 mg devas lietošanas reizi dienā 4 stundas pēc devas lietošanas (apmēram Tmax) sasniedz apmēram 67% no koncentrācijas plazmā. In vitro pomalidomīda enantiomēru saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir 12–44%, un tā nav atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

Pomalidomīds ir galvenā cirkulējošā sastāvdaļa (apmēram 70% no plazmas radioaktivitātes) in vivo veseliem indivīdiem kas saņēma vienu iekšķīgu devu [14C]-pomalidomīda (2 mg). Neviens metabolīts attiecībā pret primāro vai kopējo radioaktivitāti plazmā nebija > 10%.

Dominējošie izvadītās radioaktivitātes metaboliskie mehānismi ir hidroksilēšana ar secīgu glikuronizāciju vai hidrolīze. In vitro primārie enzīmi, kas iesaistīti CYP-mediētā pomalidomīda hidroksilācijā, bija CYP1A2 un CYP3A4, ar nelielu CYP2C19 un CYP2D6 līdzdalību. Pomalidomīds ir arī P-glikoproteīna substrāts in vitro. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91–124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%. Pomalidomīda lietošanai smēķētājiem, kuri smēķē tabaku, kas, kā zināms, ierosina CYP1A2 izoformu, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz pomalidomīda iedarbību, salīdzinot ar nesmēķētājiem novēroto pomalidomīda iedarbību.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pomalidomīds nav citohroma P-450 izoenzīmu inhibitors vai induktors un neinhibē nevienu no pētītajiem zāļu transportētājiem. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ja pomalidomīdu lieto vienlaikus ar šo mehānismu substrātiem, nav paredzama.

Eliminācija

Pomalidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 9,5 stundas veseliem indivīdiem un apmēram 7,5 stundas pacientiem ar multiplo mielomu. Pomalidomīda vidējais kopējais organisma klīrenss (CL/F) ir apmēram 7–10 l/st.

Pēc vienas iekšķīgas [14C]-pomalidomīda devas (2 mg) lietošanas veseliem indivīdiem apmēram 73% un 15% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm, apmēram 2% un 8% dozētā radioaktīvā oglekļa tika izvadīti pomalidomīda veidā ar urīnu un fēcēm.

Pirms izvadīšanas pomalidomīds plaši metabolizējas, un radušies metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. 3 galvenie metabolīti urīnā (veidojušies hidrolīzē vai hidroksilācijā ar secīgu glikuronizāciju) ir attiecīgi apmēram 23%, 17% un 12% no devas urīnā.

No CYP atkarīgie metabolīti ir apmēram 43% no kopējās izvadītās radioaktivitātes, no CYP neatkarīgie hidrolītiskie metabolīti ir 25%, bet neizmainītā veidā tiek izvadīti 10% pomalidomīda (2% urīnā un 8% fēcēs).

Populāciju farmakokinētika

Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, kurā izmantots divu nodalījumu modelis, veselu indivīdu un MM pacientu šķietamais klīrenss (CL/F) un šķietamais izkliedes centrālais tilpums (V2/F) bija salīdzināmi. Perifēriskos audos audzēji vispirms uzsūca pomalidomīdu; šķietamais izkliedes perifēriskais klīrenss (Q/F) un šķietamais izkliedes perifēriskais tilpums (V3/F) bija attiecīgi 3,7 reizes un 8 reizes lielāki nekā veseliem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par pomalidomīda lietošanu bērniem un pusaudžiem (< 18 gadu vecumam).

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm veseliem indivīdiem un pacientiem ar multiplo mielomu, nozīmīgu vecuma (19–83 gadi) ietekmi uz pomalidomīda perorālo klīrensu nenovēroja. Klīniskajos pētījumos gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kas lietoja pomalidomīdu, deva nebija jāpielāgo. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (definēti, izmantojot kreatinīna klīrensu vai aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [eGFR]) pomalidomīda farmakokinētikas rādītāji, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību

(CrCl ≥ 60 ml/minūtē), nebija nozīmīgi izmainīti. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 98,2% ar 90% ticamības intervālu [no 77,4% līdz 120,6%] pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR no ≥ 30 līdz ≤ 45 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 100,2% ar 90% ticamības intervālu [no 79,7% līdz 127,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav vajadzīga dialīze (CrCl < 30 vai eGFR < 30 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība palielinājās par 35,8% ar 90% TI [no 7,5% līdz 70,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem vajadzīga dialīze (CrCl < 30 ml/minūtē, vajadzīga dialīze), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Nevienā no šīm nieru darbības traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējās izmaiņas nebija tik lielas, lai būtu nepieciešama devu pielāgošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem) farmakokinētiskie kritēriji salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem bija nedaudz izmainīti. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 51% ar 90% ticamības intervālu [9%-110%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 58% ar 90% ticamības intervālu [13% - 119%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 72% ar 90% ticamības intervālu [24% -138%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Katrā no šīm traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējais palielinājums nebija tik liels, lai būtu nepieciešama shēmas vai devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Žurkām 6 mēnešus ilga, pastāvīgi ievadītu pomalidomīda devu 50, 250 un 1000 mg/kg/dienā panesamība bija laba. Ievadot līdz 1000 mg/kg/dienā (175 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu), nevēlamas atrades nenovēroja.

Pērtiķiem pomalidomīda lietošanu novērtēja līdz 9 mēnešu ilgos atkārtotas devas pētījumos. Šajos pētījumos pērtiķiem novēroja lielāku jutīgumu pret pomalidomīdu nekā žurkām. Pērtiķiem novērotās primārās toksicitātes bija saistītas ar hematopoētisko/limforetikulāro sistēmu. 9 mēnešu pētījumā ar pērtiķiem, lietojot 0,05 mg/kg/dienā, 0,1 mg/kg/dienā un 1 mg/kg/dienā devas, 6 dzīvniekiem, lietojot devu 1 mg/kg/dienā novēroja saslimstību un agrīnu eitanāziju, ko saistīja ar pomalidomīda lielās iedarbības (15 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu) izraisītu imūno sistēmu nomācošo iedarbību (stafilokoku infekcija, samazināts limfocītu skaits perifērajās asinīs, hronisks resnās zarnas iekaisums, histoloģisks limfoīdais izsīkums un kaulu smadzeņu hipocelularitāte). Šī imūno sistēmu nomācošā iedarbība 4 pērtiķiem izraisīja agrīnu eitanāziju slikta veselības stāvokļa dēļ (ūdeņaina vēdera izeja, ēstgribas trūkums, samazināta uztura uzņemšana un svara zudums); šo dzīvnieku histopatoloģiskais novērtējums uzrādīja hronisku resnās zarnas iekaisumu un tievās zarnas bārkstiņu atrofiju. Stafilokoku infekciju novēroja 4 pērtiķiem; 3 no šiem dzīvniekiem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar antibiotikām, bet 1 mira neārstēts. Turklāt atrade, kas atbilda akūtai mieloleikozei, 1 pērtiķim bija eitanāzijas cēlonis; klīniskie novērojumi un klīniskās patoloģijas rādītāji un/vai izmaiņām kaulu smadzenēs šim dzīvniekam atbilda imūnās sistēmas nomākumam. Ievadot 1 mg/kg/dienā, novēroja arī minimālu vai vieglu žultsvada proliferāciju ar saistītu sārmainās fosfatāzes (ALP) un gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmeņa paaugstināšanos. Atlabušo dzīvnieku novērtējums rādīja, ka visas ar ārstēšanu saistītās atrades bija atgriezeniskas 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas pārtraukšanas, izņemot intrahepatiskā žultsvada proliferāciju, ko novēroja 1 dzīvniekam devas 1 mg/kg/dienā grupā. Līmenis, kura gadījumā netiek novērota nelabvēlīga ietekme (no observed adverse effect level – NOAEL) bija 0,1 mg/kg/dienā (0,5 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu).

Genotoksicitāte/kancerogenitāte

Pomalidomīds neuzrādīja mutagēnu iedarbību baktēriju un zīdītāju mutācijas testos un neinducēja hromosomu aberācijas cilvēka perifēro asiņu limfocītos un mikrokodoliņu veidošanos polihromatiskajos eritrocītos kaulu smadzenēs žurkām, kurām ievadīja līdz 2000 mg/kg/dienā lielas devas. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti.

Fertilitāte un agrīnā embrionālā attīstība

Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām tēviņiem un mātītēm ievadīja 25, 250 un 1000 mg/kg/dienā lielas pomalidomīda devas. Dzemdes izmeklējumā grūsnības 13. dienā visos devu līmeņos konstatēja dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita samazināšanos un pēcimplantācijas zuduma pieaugumu. Tāpēc šīm novērotajām iedarbībām NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (AUC24h bija

39 960 ng•h/ml (nanograms•stunda/mililitri) šai mazākajai testētajai devai, bet iedarbības rādītājs bija 99 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Ja šajā pētījumā ārstētos tēviņus sapāroja ar neārstētām mātītēm, visi dzemdes rādītāji bija salīdzināmi ar kontroles rādītājiem. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, novēroto iedarbību attiecināja uz mātīšu ārstēšanu.

Embrija un augļa attīstība

Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā. Embrija un augļa attīstības toksicitātes pētījumā žurkām visos devu līmeņos (25, 250 un

1000 mg/kg/dienā) novēroja urīnpūšļa trūkumu, vairogdziedzera trūkumu un jostas un krūšu skriemeļu elementu (centrālā un/vai nervu loku) saplūšanu un nepareizu novietojumu.

Šajā pētījumā nenovēroja mātītes toksicitāti. Tāpēc NOAEL mātītēm bija 1000 mg/kg/dienā, bet attīstības toksicitātes NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (grūsnības 17. dienā šai mazākajai testētajai devai AUC24h bija 34 340 ng•h/ml, bet iedarbības rādītājs bija 85 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Trušiem pomalidomīda devas 10–250 mg/kg izraisīja embrija un augļa attīstības malformācijas. Sirds patoloģiju pieaugumu novēroja visu devu lietošanas gadījumā, bet ievērojams pieaugums bija, lietojot 250 mg/kg/dienā. Lietojot 100 un 250 mg/kg/dienā, nedaudz palielinājās pēcimplantācijas zudums un nedaudz samazinājās augļa ķermeņa svars. Lietojot 250 mg/kg/dienā, augļa malformācijas ietvēra ekstremitāšu patoloģijas (izliektas un/vai sagriezušās priekšējās un/vai pakaļējās ekstremitātes, nepiesaistīts pirksts vai tā trūkums) un saistītas skeleta malformācijas (nepārkaulojusies delna, nepareizi novietota falanga un delna, pirksta trūkums, nepārkaulojusies falanga un īss, nepārkaulojies vai izliekts lielais lielakauls); vidēji izteikts galvas smadzeņu sānu vēderiņa paplašinājums; patoloģisks labās zematslēgas kaula artērijas novietojums; vidējās plaušu daivas trūkums; zemu novietota niere;

morfoloģiskas izmaiņas aknās; nepilnīgi pārkaulojies vai nepārkaulojies iegurnis; vidēji augstāks palielināts krūškurvja ribu skaits un vidēji samazināta pēdas pamatnes pārkaulošanās. Ievadot 100 un 250 mg/kg/dienā, novēroja nelielu mātes ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ievērojamu triglicerīdu līmeņa pazemināšanos un ievērojamu liesas absolūtās un relatīvās masas samazināšanos. NOAEL mātītēm bija 10 mg/kg/dienā, bet attīstības NOAEL bija < 10 mg/kg/dienā (grūsnības

19. dienā šajā mazākajā testētajā devā AUC24h bija 418 ng•h/ml, kas bija līdzīgs tam, ko ieguva ar 4 mg klīnisko devu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Mannīts

Preželatinizēta ciete

Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks:

2 mg kapsulas apvalks satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), eritrozīnu (E127) un balto tinti.

Drukas tinte:

2 mg kapsulas apvalks satur: baltā tinte – šellaku, titāna dioksīdu (E171), simetikonu, propilēnglikolu (E1520) un amonija hidroksīdu (E527).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas ir iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar izspiežamu alumīnija foliju.

Iepakojuma lielums – 21 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja pomalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja pomalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Ārstēšanas beigās neizlietotās zāles jāatdod atpakaļ farmaceitam.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/850/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 05. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imnovid 3 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 3 mg pomalidomīda (Pomalidomidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Imnovid 3 mg cietā kapsula: tumši zils necaurspīdīgs vāciņš un zaļš necaurspīdīgs korpuss ar baltas tintes uzrakstu “POML 3 mg”, 2. izmēra cietā želatīna kapsula.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imnovid kombinācijā ar deksametazonu ir paredzēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir recidivējoša un grūti ārstējama multiplā mieloma un kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi multiplās mielomas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Imnovid sākuma deva ir 4 mg reizi dienā iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg reizi dienā iekšķīgi 1., 8., 15. un 22. dienā katrā

28 dienu ārstēšanas ciklā.

Devas turpina lietot vai maina, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko analīžu atradēm.

Slimībai progresējot, ārstēšana jāpārtrauc.

Pomalidomīda devas mainīšana vai lietošanas pārtraukšana

Norādījumi par pomalidomīda lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu saistībā ar hematoloģiskām blakusparādībām sniegti nākamajā tabulā:

Norādījumi par pomalidomīda devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Neitropēnija

 

ANC* < 0,5 x 109/l vai febrilā

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

neitropēnija (drudzis ≥ 38,5 °C un

nedēļu nosakiet CBC**.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Trombocitopēnija

 

Trombocītu skaits < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

 

nedēļu nosakiet CBC**.

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

*ANC (Absolute Neutrophil Count) – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; **CBC (Complete Blood Count) – pilna asins aina.

Lai sāktu jaunu pomalidomīda ciklu, neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1 x 109/l un trombocītu skaitam jābūt 50 x 109/l.

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana.

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ko uzskata par saistītām ar pomalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un pēc blakusparādības smaguma pakāpes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei pēc ārsta ieskatiem jāatsāk, lietojot par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Ja pēc devas samazināšanas līdz 1 mg rodas blakusparādības, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā, un to nedrīkst atsākt pēc šo reakciju izzušanas.

Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Norādījumi par deksametazona devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Dispepsija = 1.–2. pakāpe

Saglabājiet devu un ārstējiet ar histamīna (H2)

 

blokatoriem vai līdzvērtīgiem līdzekļiem. Ja

 

simptomi saglabājas, samaziniet devu par vienu

 

līmeni.

Dispepsija ≥ 3. pakāpe

Devas lietošanu pārtrauciet, līdz simptomi tiek

 

kontrolēti. Pievienojiet H2 blokatoru vai

 

līdzvērtīgu līdzekli un, atsākot devas lietošanu,

 

samaziniet devu par vienu līmeni.

Tūska ≥ 3. pakāpe

Ja nepieciešams, lietojiet diurētiskus līdzekļus

 

un samaziniet devu par vienu līmeni.

Apjukums vai garastāvokļa izmaiņas

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz simptomi

≥ 2. pakāpe

izzūd. Atsākot devas lietošanu, samaziniet devu

 

par vienu līmeni.

 

Muskuļu vājums ≥ 2. pakāpe

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz muskuļu

 

vājuma pakāpe ir ≤ 1. Atsāciet ar devu, kas

 

samazināta par vienu līmeni.

Hiperglikēmija ≥ 3. pakāpe

Devu samaziniet par vienu līmeni. Ja

 

nepieciešams, ārstējiet ar insulīnu vai

 

perorāliem hipoglikēmiskajiem līdzekļiem.

Akūts pankreatīts

Pārtrauciet pacientam deksametazona

 

ārstēšanas shēmu.

Citas ≥ 3. pakāpes ar deksametazonu saistītas

Pārtrauciet deksametazona lietošanu, līdz

nevēlamas blakusparādības

blakusparādība samazinās līdz ≤ 2. pakāpei.

 

Atsāciet ar devu, kas samazināta par vienu

 

līmeni.

Deksametazona devas samazināšanas līmeņi:

devas samazināšanas līmeņi (vecums ≤ 75 gadi): sākuma deva ir 40 mg; 1. devas līmenis ir 20 mg; 2. devas līmenis ir 10 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā;

devas samazināšanas līmeņi (vecums > 75 gadi): sākuma deva ir 20 mg; 1. devas līmenis ir 12 mg; 2. devas līmenis ir 8 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Ja atveseļošanās no toksicitātes ir ilgāka par 14 dienām, tad deksametazona devu samazina par vienu devas līmeni.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Imnovid nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem vecumā > 75 gadiem deksametazona sākuma deva ir 20 mg reizi dienā katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Hemodialīzes dienās pacientiem pomalidomīda deva jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus, kam kopējais bilirubīns serumā bija > 2,0 mg/dl. Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz pomalidomīda farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem, pomalidomīda sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un, ja nepieciešams, jāsamazina pomalidomīda deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Imnovid jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt (skatīt 6.6. apakšpunktu). Šīs zāles jānorij veselas, ieteicams ar ūdeni, kopā ar uzturu vai bez tā. Ja pacients kādu dienu aizmirsis lietot Imnovid devu, viņam jālieto parastā parakstītā deva paredzētā laikā nākamajā dienā. Pacienti nedrīkst pielāgot devu, lai aizvietotu iepriekšējās dienās izlaistu devu.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu; ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Vīriešu dzimuma pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Teratogenitāte

Tā kā paredzama teratogēna iedarbība, Pomalidomīdu grūtniecības laikā nedrīkst lietot. Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei nav reproduktīvā potenciāla, ja viņa atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥ 50 gadi un dabīga amenoreja ≥ 1 gadu*;

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

anamnēzē bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

*Amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai bērna barošanas ar krūti periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu.

Norādījumi

Sievietei ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds ir kontrindicēts, ja vien viņa neatbilst visiem sekojošiem kritērijiem:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat tad, ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanos ar pomalidomīdu, tiklīdz saņem negatīvu grūtniecības testa rezultātu;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;

viņa apliecina, ka izprot ar pomalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Ārstam, kas paraksta šīs zāles sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, tostarp jāapstiprina, ka pacientei ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Farmakokinētiskie dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, liecina, ka cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu jāatbilst šādiem nosacījumiem:

viņš izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu;

viņš izprot prezervatīvu izmantošanas nepieciešamību, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu un kura nelieto efektīvu kontracepciju, ārstēšanās laikā un 7 dienas pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanās pārtraukšanas. Vīriešiem, kam veikta vazektomija, seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu

jālieto prezervatīvs, jo, pat ja nav spermatozoīdu, sēklas šķidrums joprojām var saturēt pomalidomīdu;

viņš izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto pomalidomīdu vai 7 dienas pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot pomalidomīdu, kā arī to, ka sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un 4 nedēļas pēc pomalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus piemērotām kontracepcijas metodēm:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma;

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvada sterilizācija;

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (piem., dezogestrels).

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ pacientiem ar multiplo mielomu, kas lieto pomalidomīdu un deksametazonu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāizvēlas tikai viena efektīvā kontracepcijas metode no augstāk minētajām. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4–6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Vienlaicīgas ārstēšanas ar deksametazonu laikā steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un neregulāru asiņošanu no maksts. Jāapsver profilaktiska antibiotiku lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas nav ieteicams ievietot sakarā ar potenciālu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un asiņu zudumu menstruāciju laikā, kas var apdraudēt pacientes ar smagu neitropēniju vai smagu trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu saskaņā ar vietējo praksi jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts pomalidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente pēdējās

4 nedēļas ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar pomalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāveic ik pa 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šis grūtniecības tests jāveic ārsta apmeklējuma dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.

Vīrieši

Ārstēšanas laikā cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar iespējami pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto pomalidomīdu, tostarp tiem, kuriem veikta vazektomija, visā terapijas laikā, devas lietošanas pārtraukumā un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvs potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi.

Vīriešu dzimuma pacienti nedrīkst būt sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Papildu brīdinājumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotas kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.

Pacienti nedrīkst būt asins, sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no pomalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo pomalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, jāsniedz pacientam informācija par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kas aprakstīti grūtniecības nepieļaušanas programmā, un jāizsniedz pacientam atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta karte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu karšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētajā izplatīšanas sistēmā ietilpst pacienta kartes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošana parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētu datu apkopošana par indikāciju, lai valstī kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas, ja medicīniski kontrolēta grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu zāles drīkst parakstīt maksimāli 4 nedēļu ilgai terapijai, bet visiem pārējiem pacientiem – maksimāli 12 nedēļu ilgai terapijai.

Hematoloģiski notikumi

Visbiežāk ziņotā 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska blakusparādība pacientiem ar recidivējošu/grūti ārstējamu multiplo mielomu bija neitropēnija, tad anēmija un trombocitopēnija. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas hematoloģiskas blakusparādības, īpaši neitropēnija. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Ārstiem jāvēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp deguna asiņošana, īpaši, vienlaicīgi lietojot citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu, pirmajās 8 nedēļās reizi nedēļā un pēc tam reizi mēnesī jākontrolē pilna asins aina. Iespējams, ka būs jāmaina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem var būt nepieciešama asins preparātu un/vai augšanas faktoru lietošana.

Trombembolijas gadījumi

Pacientiem, lietojot pomalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, attīstījās venozā trombembolija (galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un artēriju tromboze (miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums). Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tostarp tie, kuriem agrāk bijusi tromboze, rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu mazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem un pazīmēm. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tas nav kontrindicēts) (piemēram, ar acetilsalicilskābi, varfarīnu, heparīnu vai klopidogrelu), īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums uzsākt profilaktisku līdzekļu lietošanu jāpieņem pēc rūpīgas katra pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti profilaktiski saņēma acetilsalicilskābi vai citu antitrombotisku terapiju.

Eritropoētisko līdzekļu lietošana ir saistīta ar trombotisku notikumu, tostarp trombembolijas, risku. Tāpēc eritropoētiski līdzekļi, kā arī citas zāles, kas var paaugstināt trombembolijas risku, jālieto piesardzīgi.

Perifēriskā neiropātija

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar esošu ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība.

Nozīmīgi sirdsdarbības traucējumi

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (sastrēguma sirds mazspēja [atbilstoši Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijai – III vai

IV klase]; miokarda infarkts 12 mēnešu laikā kopš pētījuma sākuma; nestabila vai vāji kontrolēta stenokardija). Ziņots par sirds mazspējas gadījumiem, ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju un plaušu tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu), galvenokārt pacientiem ar iepriekš esošu sirds slimību vai sirds slimību riska faktoriem. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība, ieskaitot sirds mazspējas pazīmju un simptomu regulāru kontroli.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Var rasties audzēja sabrukšanas sindroms. Pacienti ar visaugstāko audzēja slodzi pirms terapijas uzsākšanas ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Pacientiem, kas saņem pomalidomīdu, ziņots par otru primāru ļaundabīgu audzēju, tādu kā ne- melanomas ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu otra primārā ļaundabīgā audzēja parādīšanos, un uzsāktu atbilstošu ārstēšanu.

Alerģiska reakcija

Ziņots par angioedēmu un smagām dermatoloģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientus, kuriem agrāk saistībā ar talidomīdu vai lenalidomīdu bijušas nopietnas alerģiskas reakcijas, klīniskajos pētījumos neiekļāva. Tādiem pacientiem var būt augstāks paaugstinātas jutības reakciju risks, tāpēc pomalidomīdu lietot nedrīkst. Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc pavisam angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā.

Reibonis un apjukums

Lietojot pomalidomīdu, ziņots par reiboni un apjukuma stāvokli. Pacientiem jāizvairās no situācijām, kurās reibonis vai apjukums var radīt problēmas, un viņi nedrīkst lietot citas zāles, kas var izraisīt reiboni vai apjukumu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Pēc pomalidomīda lietošanas novēroti IPS un saistīti notikumi, ieskaitot pneimonīta gadījumus. Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jāizvērtē pacienti, kam sākas akūti plaušu simptomi vai kam tie neizskaidrojami pasliktinās. Šo simptomu izmeklēšanas laikā pomalidomīda lietošana ir jāpārtrauc un, ja IPS apstiprinās, jāsāk piemērota terapija. Pomalidomīda lietošanu var atsākt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska izvērtēšanas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, ko ārstē ar pomalidomīdu, novērots izteikti paaugstināts alanīna aminotransferāzes un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir bijuši arī hepatīta gadījumi, kuru dēļ bija jāpārtrauc pomalidomīda lietošana. Pirmajos 6 pomalidomīda lietošanas mēnešos un pēc tam atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams regulāri kontrolēt aknu darbību.

Infekcijas

Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un pomalidomīdu lietoja kombinācijā ar deksametazonu, reti ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem ir

progresējuši līdz akūtai aknu mazspējai, kādēļ pomalidomīda lietošana ir pārtraukta. Pirms uzsākt ārstēšanu ar pomalidomīdu, jānosaka B hepatīta vīrusa statuss. Pacientiem, kam HBV infekcijas tests ir pozitīvs, ir ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, ieskaitot pacientus, kas ir anti-HBc pozitīvi, bet HbsAg negatīvi, pomalidomīds kombinācijā ar deksametazonu jālieto uzmanīgi. Šiem pacientiem visas terapijas laikā rūpīgi jānovēro aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Imnovid ietekme uz citām zālēm

Pomalidomīdam nav paredzama klīniski nozīmīga farmakokinētiska zāļu mijiedarbība P450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas, vai transportētāju inhibīcijas dēļ, lietojot vienlaicīgi ar šo enzīmu vai transportētāju substrātiem. Šādas zāļu mijiedarbības iespējamība, arī iespējamā pomalidomīda ietekme uz kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, nav klīniski vērtēta (skatīt

4.4. apakšpunktā “Teratogenitāte”).

Citu zāļu ietekme uz Imnovid

Pomalidomīdu daļēji metabolizē CYP1A2 un CYP3A4/5. Tas ir arī P-glikoproteīna substrāts. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91– 124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Deksametazons

Vairāku līdz 4 mg pomalidomīda devu un 20–40 mg deksametazona (vājš līdz mērens vairāku CYP enzīmu, arī CYP3A induktors) vienlaicīga lietošana pacientiem ar multiplo mielomu neietekmēja pomalidomīda farmakokinētiku, salīdzinot ar viena paša pomalidomīda lietošanu.

Deksametazona ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanās laikā ar pomalidomīdu sievietei iestājas grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, ārstēšanas laikā, pārtraucot lietot pomalidomīdu un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība

Ir paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem. Pomalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, izņemot gadījumus, kad ir izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas nosacījumi, skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pomalidomīds izdalās cilvēka pienā. Pēc ievadīšanas mātītei pomalidomīds konstatēts laktējošu žurku pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas pomalidomīda izraisītas nevēlamās blakusparādības, lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt zāļu lietošanu jāpieņem, ņemot vērā zāļu lietošanas nozīmīgumu mātei.

Fertilitāte

Dzīvniekiem pomalidomīds negatīvi ietekmēja fertilitāti un bija teratogēns. Pēc pomalidomīda ievadīšanas grūsniem trušiem tas šķērsoja placentu un tika konstatēts augļa asinīs. Skatīt

5.3. apakšpunktu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Imnovid maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot pomalidomīdu, ziņots par nogurumu, nomāktu apziņu, apjukumu un reiboni. Ja ir šādas izpausmes, tad pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus un veikt bīstamus uzdevumus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots klīniskos pētījumos, bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp anēmija (45,7%), neitropēnija (45,3%) un trombocitopēnija (27%); vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (28,3%), pireksija (21%) un perifēra tūska (13%); kā arī infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (10,7%). Par perifēriskās neiropātijas blakusparādībām ziņots 12,3% pacientu, un venozas embolijas vai trombotiskiem notikumiem (VTN) ziņots 3,3% pacientu. Visbiežāk ziņotās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp neitropēnija (41,7%), anēmija (27%) un trombocitopēnija (20,7%); infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (9%); un vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (4,7%), pireksija (3%) un perifēra tūska (1,3%). Visbiežāk ziņotā nopietnā blakusparādība bija pneimonija (9,3%). Citas ziņotās nopietnās blakusparādības ietvēra febrilo neitropēniju (4,0%), neitropēniju (2,0%), trombocitopēniju (1,7%) un VTN blakusparādības (1,7%).

Nevēlamās blakusparādības biežāk radās pomalidomīda pirmo 2 terapijas ciklu laikā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Randomizētā pētījumā (CC-4047-MM-003) 302 pacienti ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu 21 dienu katrā 28 dienu ciklā vienreiz dienā lietoja 4 mg pomalidomīda kombinācijā ar nelielu devu deksametazona katru nedēļu.

Blakusparādības, kas novērotas ar pomalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un visu nevēlamo blakusparādību un 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumam.

Norādītais blakusparādību biežums ir to ziņotais biežums pomalidomīda plus deksametazona grupā CC-4047-MM-003 pētījumā (n = 302) un no pēcreģistrācijas datiem. Katrā orgānu sistēmu klasē un sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežumi definēti atbilstoši pašreizējiem ieteikumiem kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

Neitropēniska sepse

 

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

 

oportūnistiskas infekcijas)

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

 

 

oportūnistiskas infekcijas)

 

Bieži

Bronhopneimonija

 

Neitropēniska sepse

Elpceļu infekcija

 

Bronhopneimonija

Augšējo elpceļu infekcija

 

Bronhīts

 

 

Elpceļu infekcijas

Retāk

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bronhīts

 

Nazofaringīts

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Nav zināms

 

Nav zināms

B hepatīta reaktivācija

 

B hepatīta reaktivācija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

Retāk

Retāk

un neprecizēti audzēji

Ādas bazālo šūnu karcinoma

Ādas bazālo šūnu karcinoma

(ieskaitot cistas un

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija

Trombocitopēnija

 

Leikopēnija

Anēmija

 

Anēmija

 

 

 

Bieži

 

Bieži

Febrīlā neitropēnija

 

Febrilā neitropēnija

Leikopēnija

 

Pancitopēnija*

Pancitopēnija*

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

 

Bieži

Hiperurikēmija*

 

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

Retāk

 

Hiperurikēmija*

Samazināta ēstgriba

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Retāk

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bieži

 

Apjukuma stāvoklis

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Nomākta apziņa

Nomākta apziņa

 

Perifēriska sensorā neiropātija

 

 

Reibonis

Retāk

 

Trīce

Perifēriska sensorā neiropātija

 

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Reibonis

 

 

Trīce

 

Retāk

Cerebrovaskulārs notikums*

 

Cerebrovaskulārs notikums*

Intrakraniāls asinsizplūdums*

Ausu un labirinta

Bieži

Bieži

bojājumi

Vertigo

Vertigo

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Dziļo vēnu tromboze

Dziļo vēnu tromboze

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Sirds funkcijas

Bieži

Bieži

traucējumi

Sirds mazspēja*

Sirds mazspēja*

 

 

Ātriju fibrilācija*

Ātriju fibrilācija*

 

Miokarda infarkts*

 

 

 

Retāk

 

 

Miokarda infarkts*

Imūnās sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Angioedēma*

Angioedēma*

 

 

Nātrene*

Nātrene*

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa

Aizdusa

kurvja un videnes

Klepus

 

slimības

 

Retāk

 

Bieži

Plaušu artērijas embolija

 

Plaušu artērijas embolija

Klepus

 

Deguna asiņošana*

Deguna asiņošana*

 

Intersticiāla plaušu slimība*

Intersticiāla plaušu slimība*

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja

Caureja

 

Slikta dūša

Vemšana

 

Aizcietējums

Aizcietējums

 

Bieži

Retāk

 

Vemšana

Slikta dūša

 

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

 

 

Aknu un/vai žults

Retāk

Retāk

izvades sistēmas

Hiperbilirubinēmija

Hiperbilirubinēmija

traucējumi

Hepatīts*

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi

Izsitumi

 

Nieze

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Sāpes kaulos

Sāpes kaulos

bojājumi

Muskuļu spazmas

 

 

 

Retāk

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja

 

Urīna aizture

 

 

 

Retāk

 

 

Urīna retence

Reproduktīvās

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Sāpes iegurnī

Sāpes iegurnī

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums

Nogurums

ievadīšanas vietā

Pireksija

Pireksija

 

Perifēra tūska

Perifēra tūska

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Bieži

 

Samazināts neitrofilo leikocītu

Samazināts neitrofilo leikocītu

 

skaits

skaits

 

Samazināts leikocītu skaits

Samazināts leikocītu skaits

 

Samazināts trombocītu skaits

Samazināts trombocītu skaits

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

 

 

asinīs *

Retāk

 

 

Urīnskābes līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs*

* Noteikts no pēcreģistrācijas datiem, biežuma pamatā ir klīnisko pētījumu dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja pomalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija un trombocitopēnija

Neitropēnija radās 45,3% pacientu, kas saņēma pomalidomīdu plus mazu deksametazona devu (Pom + LD-Dex), un 19,5% pacientu, kas saņēma lielu deksametazona devu (HD-Dex). 3. vai 4. pakāpes neitropēnija bija 41,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, salīdzinot ar 14,8%, kas saņēma HD- Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem neitropēnija reti bija nopietna (2,0% pacientu), tās dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc; tā bija saistīta ar ārstēšanas pārtraukšanu 21,0% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 7,7% pacientu.

Febrīlā neitropēnija (FN) bija 6,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nebija nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Visos ziņojumos norādīta 3. vai 4. pakāpe. Par nopietnas FN rašanos tika ziņots 4,0% pacientu. FN bija saistīta ar devas lietošanas pārtraukšanu 3,7% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 1,3% pacientu un bez ārstēšanas pārtraukumiem.

Trombocitopēnija radās 27,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 26,8% pacientu, kas saņēma

HD-Dex. 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija bija 20,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 24,2% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Trombocitopēnija bija nopietna 1,7% ar Pom + LD-Dex ārstēto pacientu, tās dēļ deva bija jāsamazina 6,3% pacientu, devas lietošana bija jāpārtrauc 8% pacientu, bet ārstēšana bija jāpārtrauc 0,7% pacientu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Infekcija

Visbiežākā nehematoloģiskā toksicitāte bija infekcija; tā radās 55,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 48,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Apmēram puse šo infekciju bija 3. vai 4. pakāpes; 24,0% pacientu, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, un 22,8% pacientu, kas saņēma HD-Dex.

Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem visbiežāk ziņotās infekcijas bija pneimonija un augšējo elpceļu infekcijas (attiecīgi 10,7% un 9,3% pacientu); 24,3% gadījumu ziņotās infekcijas bija nopietnas un 2,7% ārstēto pacientu ar letālu iznākumu (5. pakāpe). Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem infekciju dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 2,0% pacientu, ārstēšana jāpārtrauc 14,3% pacientu, bet deva jāsamazina – 1,3% pacientu.

Trombembolijas gadījumi

Venozas embolijas vai trombotiski notikumi (VTN) radās 3,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 2,0% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem VTN kā smagi tika ziņoti 1,7% pacientu, klīniskajos pētījumos par blakusparādībām ar letālu iznākumu netika ziņots, un VTN nebija saistīts ar devas lietošanas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos profilakses nolūkā visiem pacientiem bija obligāti jālieto acetilsalicilskābe (un citi antikoagulanti augsta riska pacientiem). Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tā nav kontrindicēta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Perifēriskā neiropātija, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes, radās 12,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 10,7% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 1,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Klīniskajos pētījumos nevienā gadījumā par pacientiem, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, netika ziņots, ka perifēriskā neiropātija būtu bijusi būtiska blakusparādība, un perifēriskās neiropātijas dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 0,3% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidējais laiks līdz neiropātijas sākumam bija 2,1 nedēļa, diapazonā no 0,1 līdz 48,3 nedēļām. Vidējais laiks līdz sākumam īsāks bija pacientiem, kas saņēma HD-Dex, salīdzinot ar Pom + LD-Dex saņēmušajiem (1,3 nedēļas, salīdzinot ar 2,1 nedēļu).

Vidējais laiks līdz izzušanai bija 22,4 nedēļas pacientiem, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 13,6 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex. 95% TI apakšējā robežvērtība bija 5,3 nedēļas ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem un 2,0 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex.

Asiņošana

Lietojot pomalidomīdu, īpaši pacientiem ar tādiem riska faktoriem kā vienlaicīgi lietotas zāles, kas palielina noslieci uz asiņošanu, ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem. Hemorāģiski notikumi ietvēruši deguna asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pomalidomīda vienas 50 mg devas lietošana ir pētīta veseliem brīvprātīgajiem un vairāku 10 mg devu vienreiz dienā lietošana ir pētīta pacientiem ar multiplo mielomu; par nopietnām ar pārdozēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots. Pomalidomīdu izvadīja ar hemodialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnmodulators, ATĶ kods: L04AX06

Darbības mehānisms

Pomalidomīdam ir tieša pretmielomas pretaudzēju darbība, imūnmodulējošas darbības, un tas nomāc stromas šūnu atbalstu multiplās mielomas audzēja šūnu augšanai. Precīzāk izsakoties, pomalidomīds

inhibē hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju un inducē to apoptozi. Turklāt pomalidomīds inhibē pret lenalidomīdu rezistentu multiplās mielomas šūnu rindu proliferāciju un sinerģē ar deksametazonu gan pret lenalidomīdu jutīgajās, gan pret lenalidomīdu rezistentajās šūnu rindās, lai inducētu audzēju šūnu apoptozi. Pomalidomīds uzlabo T šūnu- un dabīgo galētājšūnu (natural killer, NK) mediēto imunitāti un inhibē iekaisuma citokīnu veidošanos (piemēram, TNF-α un IL-6) monocītos. Pomalidomīds nomāc arī angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pomalidomīda kombinācijas ar deksametazonu efektivitāte un drošums tika novērtēti III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā (CC-4047-MM-003), kurā salīdzināja pomalidomīda plus mazas deksametazona devas terapiju (Pom + LD-Dex) ar lielas viena paša deksametazona lielas devas terapiju (HD-Dex) agrāk ārstētiem pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi. Pavisam pētījumā iekļāva

455 pacientus: 302 Pom + LD-Dex grupā un 153 HD-Dex grupā. Lielākā daļa pacientu bija vīrieši (59%) un baltās rases (79%); vispārējās populācijas vecuma mediāna bija 64 gadi (min., maks.: 35, 87 gadi).

Pacienti Pom + LD-Dex grupā no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā iekšķīgi lietoja 4 mg pomalidomīda. LD-Dex (40 mg) lietoja reizi dienā 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. HD-Dex grupā deksametazonu (40 mg) lietoja reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12. un no 17 līdz 20. dienai 28 dienu ciklā. Pacientiem vecumā > 75 gadiem ārstēšanu sāka ar 20 mg deksametazona. Pacientu ārstēšana turpinājās līdz slimības progresēšanai.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) atbilstoši Starptautiskās mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group – IMWG) kritērijiem. ITT (intention-to-treat, ārstēšanai paredzētai) populācijai Neatkarīgās pārskatu novērtēšanas komitejas (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pārskatā noteiktais mediānais PFS laiks atbilstoši IMWG kritērijiem bija 15,7 nedēļas (95% TI: 13,0; 20,1) Pom + LD-Dex grupā; novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 35,99%

(± 3,46%). HD-Dex grupā mediānais PFS laiks bija 8,0 nedēļas (95% TI: 7,0; 9,0); novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 12,15% (± 3,63%).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas novērtēja vairākās būtiskās apakšgrupās: dzimums, rase, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Austrumu sadarbības onkoloģijas grupa) funkcionālais stāvoklis, stratifikācijas faktori (vecums, slimību grupa, iepriekšējas pretmielomas terapijas [2, > 2]), atlasīti prognostiska nozīmīguma parametri (sākotnējais beta-2 mikroglobulīna līmenis, sākotnējais albumīna līmenis, sākotnējie nieru darbības traucējumi un citoģenētiskais risks), kā arī iepriekšēju pretmielomas terapiju iedarbība un refraktivitāte. Neatkarīgi no vērtētās apakšgrupas abu ārstēšanas grupu PFS parasti atbilda ITT populācijā novērotajai.

ITT populācijas dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati apkopoti 1. tabulā. 1. attēlā ir Kaplana– Meijera (Kaplan-Meier) PFS līkne ITT populācijai.

1. tabula.

IRAC pārskatā noteiktais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks atbilstoši

 

 

IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

 

 

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

Cenzēts, n (%)

 

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresēja/nomira, n (%)

 

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks (nedēļas)

 

 

 

 

Mediāna a

 

 

15,7

 

8,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

 

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex) divpusējs

0,45 [0,35; 0,59]

 

95% TI c

 

 

 

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība

d

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Piezīme. TI = ticamības intervāls; IRAC = (Independent Review Adjudication Committee) neatkarīga pārskata novērtēšanas komiteja; NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bDzīvildzes bez slimības progresēšanas laika mediānas 95% ticamības intervāls.

cPamatā ir Koksa (Cox) proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas, grupas stratificētas pēc vecuma (≤ 75, salīdzinot ar > 75), slimību kopskaita (grūti ārstējamas ar lenalidomīdu un bortezomibu, salīdzinot ar tādām, kas nav grūti ārstējama ar abām zālēm), un iepriekšēju pretmielomas terapiju skaits (= 2, salīdzinot ar > 2).

dP vērtība iegūta stratificētā log rank testā ar tiem pašiem stratifikācijas faktoriem, ko izmantoja Koksa modelī.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

1. attēls.

IRAC atbildes reakcijas pārskatā noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

1,0

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,45 (0,35; 0,59)

Notikumi: Pom + LD-Dex = 164/302 HD-Dex = 103/153

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Kopējā dzīvildze (overall survival – OS) bija galvenais sekundārais pētījuma mērķa kritērijs. Datu apkopošanas dienā (2012. gada 7. septembrī.) dzīvi bija kopumā 226 (74,8%) Pom + LD-Dex grupas pacienti un 95 (62,1%) HD-Dex grupas pacienti. Mediānais OS laiks pēc Kaplana–Meijera aprēķiniem

Pom + LD-Dex grupā nav sasniegts, taču paredzams, ka tas būs vismaz 48 nedēļas, kas ir 95% TI apakšējā robeža. Mediānais OS laiks HD-Dex grupā bija 34 nedēļas (95% TI: 23,4; 39,9). 1 gada bez notikumiem rādītājs bija 52,6% (± 5,72%) Pom + LD-Dex grupā, bet HD-Dex grupā – 28,4% (± 7,51%). OS atšķirība abās ārstēšanas grupās bija statistiski nozīmīga (p < 0,001).

ITT populācijas kopējās dzīvildzes dati apkopoti 2. tabulā. 2. attēlā ir Kaplana–Meijera OS līkne ITT populācijai.

Pamatojoties uz PFS un OS mērķa kritērijiem, šim pētījumam izveidotā datu kontroles komiteja ieteica pētījumu pabeigt un pacientus no HD-Dex grupas pārcelt uz Pom + LD-Dex grupu.

2. tabula.

Kopējā dzīvildze: ITT populācija

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistika

 

(N = 302)

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Cenzēts

 

n (%)

 

226 (74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

Nomira

 

n (%)

 

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes laiks

 

Mediāna a

 

NE

34,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[48,1, NE]

[23,4; 39,9]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

 

0,53[0,37; 0,74]

[divpusējs 95% TI c]

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

 

<0,001

Piezīme. TI = ticamības intervāls. NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bKopējās dzīvildzes laika mediānas 95% ticamības intervāls vidējam kopējās dzīvildzes laikam.

cPamatā ir Koksa proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas.

dP vērtība iegūta nestratificētā log rank testā.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

2. attēls. Kaplana–Meijera kopējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

1,0

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,53 (0,37; 0,75)

K–M mediāna: Pom + LD-Dex = NE [48,1, NE]

K–M mediāna: HD-Dex = 34,0 [23,4; 39,0]

Notikumi: Pom + LD-Dex = 75/284 HD-Dex = 56/139

Kopējā dzīvildze (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Imnovid visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplai mielomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pomalidomīds absorbējas, maksimālo koncentrāciju (Cmax) plazmā sasniedzot no 2 līdz 3 stundās, un pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas absorbējas vismaz 73%. Pomalidomīda sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinās apmēram lineāri un proporcionāli devai. Pēc vairākām devām pomalidomīda uzkrāšanās koeficients pēc AUC ir 27–31%.

Lietošana vienlaikus ar ēdienu, kam ir augsts tauku un kaloriju saturs, palēnina absorbciju, samazinot vidējo Cmax plazmā par apmēram 27%, taču tas minimāli ietekmē vispārējo absorbcijas pakāpi, par 8% samazinot vidējo AUC. Tāpēc pomalidomīdu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Pomalidomīda vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) līdzsvara stāvoklī ir 62–138 l. Pomalidomīds izdalās vesela cilvēka spermā koncentrācijā, kas pēc 4 dienu ilgas 2 mg devas lietošanas reizi dienā 4 stundas pēc devas lietošanas (apmēram Tmax) sasniedz apmēram 67% no koncentrācijas plazmā. In vitro pomalidomīda enantiomēru saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir 12–44%, un tā nav atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

Pomalidomīds ir galvenā cirkulējošā sastāvdaļa (apmēram 70% no plazmas radioaktivitātes) in vivo veseliem indivīdiem, kas saņēma vienu iekšķīgu devu [14C]-pomalidomīda (2 mg). Neviens metabolīts attiecībā pret primāro vai kopējo radioaktivitāti plazmā nebija > 10%.

Dominējošie izvadītās radioaktivitātes metaboliskie mehānismi ir hidroksilēšana ar secīgu glikuronizāciju vai hidrolīze. In vitro primārie enzīmi, kas iesaistīti CYP-mediētā pomalidomīda hidroksilācijā, bija CYP1A2 un CYP3A4, ar nelielu CYP2C19 un CYP2D6 līdzdalību. Pomalidomīds ir arī P-glikoproteīna substrāts in vitro. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91–124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%. Pomalidomīda lietošanai smēķētājiem, kuri smēķē tabaku, kas, kā zināms, ierosina CYP1A2 izoformu, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz pomalidomīda iedarbību, salīdzinot ar nesmēķētājiem novēroto pomalidomīda iedarbību.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pomalidomīds nav citohroma P-450 izoenzīmu inhibitors vai induktors un neinhibē nevienu no pētītajiem zāļu transportētājiem. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ja pomalidomīdu lieto vienlaikus ar šo mehānismu substrātiem, nav paredzama.

Eliminācija

Pomalidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 9,5 stundas veseliem indivīdiem un apmēram 7,5 stundas pacientiem ar multiplo mielomu. Pomalidomīda vidējais kopējais organisma klīrenss (CL/F) ir apmēram 7–10 l/st.

Pēc vienas iekšķīgas [14C]-pomalidomīda devas (2 mg) lietošanas veseliem indivīdiem apmēram 73% un 15% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm, apmēram 2% un 8% dozētā radioaktīvā oglekļa tika izvadīti pomalidomīda veidā ar urīnu un fēcēm.

Pirms izvadīšanas pomalidomīds plaši metabolizējas, un radušies metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. 3 galvenie metabolīti urīnā (veidojušies hidrolīzē vai hidroksilācijā ar secīgu glikuronizāciju) ir attiecīgi apmēram 23%, 17% un 12% no devas urīnā.

No CYP atkarīgie metabolīti ir apmēram 43% no kopējās izvadītās radioaktivitātes, no CYP neatkarīgie hidrolītiskie metabolīti ir 25%, bet neizmainītā veidā tiek izvadīti 10% pomalidomīda (2% urīnā un 8% fēcēs).

Populāciju farmakokinētika

Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, kurā izmantots divu nodalījumu modelis, veselu indivīdu un MM pacientu šķietamais klīrenss (CL/F) un šķietamais izkliedes centrālais tilpums (V2/F) bija salīdzināmi. Perifēriskos audos audzēji vispirms uzsūca pomalidomīdu; šķietamais izkliedes perifēriskais klīrenss (Q/F) un šķietamais izkliedes perifēriskais tilpums (V3/F) bija attiecīgi 3,7 reizes un 8 reizes lielāki nekā veseliem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par pomalidomīda lietošanu bērniem un pusaudžiem (< 18 gadu vecumam).

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm veseliem indivīdiem un pacientiem ar multiplo mielomu, nozīmīgu vecuma (19–83 gadi) ietekmi uz pomalidomīda perorālo klīrensu nenovēroja. Klīniskajos pētījumos gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kas lietoja pomalidomīdu, deva nebija jāpielāgo. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (definēti, izmantojot kreatinīna klīrensu vai aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [eGFR]) pomalidomīda farmakokinētikas rādītāji, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību

(CrCl ≥ 60 ml/minūtē), nebija nozīmīgi izmainīti. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 98,2% ar 90% ticamības intervālu [no 77,4% līdz 120,6%] pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR no ≥ 30 līdz ≤ 45 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 100,2% ar 90% ticamības intervālu [no 79,7% līdz 127,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav vajadzīga dialīze (CrCl < 30 vai eGFR < 30 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība palielinājās par 35,8% ar 90% TI [no 7,5% līdz 70,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem vajadzīga dialīze (CrCl < 30 ml/minūtē, vajadzīga dialīze), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Nevienā no šīm nieru darbības traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējās izmaiņas nebija tik lielas, lai būtu nepieciešama devu pielāgošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem) farmakokinētiskie kritēriji salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem bija nedaudz izmainīti. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 51% ar 90% ticamības intervālu [9%-110%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 58% ar 90% ticamības intervālu [13% - 119%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 72% ar 90% ticamības intervālu [24% -138%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Katrā no šīm traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējais palielinājums nebija tik liels, lai būtu nepieciešama shēmas vai devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Žurkām 6 mēnešus ilga, pastāvīgi ievadītu pomalidomīda devu 50, 250 un 1000 mg/kg/dienā panesamība bija laba. Ievadot līdz 1000 mg/kg/dienā (175 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu), nevēlamas atrades nenovēroja.

Pērtiķiem pomalidomīda lietošanu novērtēja līdz 9 mēnešu ilgos atkārtotas devas pētījumos. Šajos pētījumos pērtiķiem novēroja lielāku jutīgumu pret pomalidomīdu nekā žurkām. Pērtiķiem novērotās primārās toksicitātes bija saistītas ar hematopoētisko/limforetikulāro sistēmu. 9 mēnešu pētījumā ar pērtiķiem, lietojot 0,05 mg/kg/dienā, 0,1 mg/kg/dienā un 1 mg/kg/dienā devas, 6 dzīvniekiem, lietojot devu 1 mg/kg/dienā novēroja saslimstību un agrīnu eitanāziju, ko saistīja ar pomalidomīda lielās iedarbības (15 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu) izraisītu imūno sistēmu nomācošo iedarbību (stafilokoku infekcija, samazināts limfocītu skaits perifērajās asinīs, hronisks resnās zarnas iekaisums, histoloģisks limfoīdais izsīkums un kaulu smadzeņu hipocelularitāte). Šī imūno sistēmu nomācošā iedarbība 4 pērtiķiem izraisīja agrīnu eitanāziju slikta veselības stāvokļa dēļ (ūdeņaina vēdera izeja, ēstgribas trūkums, samazināta uztura uzņemšana un svara zudums); šo dzīvnieku histopatoloģiskais novērtējums uzrādīja hronisku resnās zarnas iekaisumu un tievās zarnas bārkstiņu atrofiju. Stafilokoku infekciju novēroja 4 pērtiķiem; 3 no šiem dzīvniekiem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar antibiotikām, bet 1 mira neārstēts. Turklāt atrade, kas atbilda akūtai mieloleikozei, 1 pērtiķim bija eitanāzijas cēlonis; klīniskie novērojumi un klīniskās patoloģijas rādītāji un/vai izmaiņām kaulu smadzenēs šim dzīvniekam atbilda imūnās sistēmas nomākumam. Ievadot 1 mg/kg/dienā, novēroja arī minimālu vai vieglu žultsvada proliferāciju ar saistītu sārmainās fosfatāzes (ALP) un gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmeņa paaugstināšanos. Atlabušo dzīvnieku novērtējums rādīja, ka visas ar ārstēšanu saistītās atrades bija atgriezeniskas 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas pārtraukšanas, izņemot intrahepatiskā žultsvada proliferāciju, ko novēroja 1 dzīvniekam devas 1 mg/kg/dienā grupā. Līmenis, kura gadījumā netiek novērota nelabvēlīga ietekme (no observed adverse effect level – NOAEL) bija 0,1 mg/kg/dienā (0,5 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu).

Genotoksicitāte/kancerogenitāte

Pomalidomīds neuzrādīja mutagēnu iedarbību baktēriju un zīdītāju mutācijas testos un neinducēja hromosomu aberācijas cilvēka perifēro asiņu limfocītos un mikrokodoliņu veidošanos polihromatiskajos eritrocītos kaulu smadzenēs žurkām, kurām ievadīja līdz 2000 mg/kg/dienā lielas devas. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti.

Fertilitāte un agrīnā embrionālā attīstība

Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām tēviņiem un mātītēm ievadīja 25, 250 un 1000 mg/kg/dienā lielas pomalidomīda devas. Dzemdes izmeklējumā grūsnības 13. dienā visos devu līmeņos konstatēja dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita samazināšanos un pēcimplantācijas zuduma pieaugumu. Tāpēc šīm novērotajām iedarbībām NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (AUC24h bija

39 960 ng•h/ml (nanograms•stunda/mililitri) šai mazākajai testētajai devai, bet iedarbības rādītājs bija 99 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Ja šajā pētījumā ārstētos tēviņus sapāroja ar neārstētām mātītēm, visi dzemdes rādītāji bija salīdzināmi ar kontroles rādītājiem. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, novēroto iedarbību attiecināja uz mātīšu ārstēšanu.

Embrija un augļa attīstība

Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā. Embrija un augļa attīstības toksicitātes pētījumā žurkām visos devu līmeņos (25, 250 un

1000 mg/kg/dienā) novēroja urīnpūšļa trūkumu, vairogdziedzera trūkumu un jostas un krūšu skriemeļu elementu (centrālā un/vai nervu loku) saplūšanu un nepareizu novietojumu.

Šajā pētījumā nenovēroja mātītes toksicitāti. Tāpēc NOAEL mātītēm bija 1000 mg/kg/dienā, bet attīstības toksicitātes NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (grūsnības 17. dienā šai mazākajai testētajai devai AUC24h bija 34 340 ng•h/ml, bet iedarbības rādītājs bija 85 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Trušiem pomalidomīda devas 10–250 mg/kg izraisīja embrija un augļa attīstības malformācijas. Sirds patoloģiju pieaugumu novēroja visu devu lietošanas gadījumā, bet ievērojams pieaugums bija, lietojot 250 mg/kg/dienā. Lietojot 100 un 250 mg/kg/dienā, nedaudz palielinājās pēcimplantācijas zudums un nedaudz samazinājās augļa ķermeņa svars. Lietojot 250 mg/kg/dienā, augļa malformācijas ietvēra ekstremitāšu patoloģijas (izliektas un/vai sagriezušās priekšējās un/vai pakaļējās ekstremitātes,

nepiesaistīts pirksts vai tā trūkums) un saistītas skeleta malformācijas (nepārkaulojusies delna, nepareizi novietota falanga un delna, pirksta trūkums, nepārkaulojusies falanga un īss, nepārkaulojies vai izliekts lielais lielakauls); vidēji izteikts galvas smadzeņu sānu vēderiņa paplašinājums; patoloģisks labās zematslēgas kaula artērijas novietojums; vidējās plaušu daivas trūkums; zemu novietota niere; morfoloģiskas izmaiņas aknās; nepilnīgi pārkaulojies vai nepārkaulojies iegurnis; vidēji augstāks palielināts krūškurvja ribu skaits un vidēji samazināta pēdas pamatnes pārkaulošanās. Ievadot 100 un 250 mg/kg/dienā, novēroja nelielu mātes ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ievērojamu triglicerīdu līmeņa pazemināšanos un ievērojamu liesas absolūtās un relatīvās masas samazināšanos. NOAEL mātītēm bija 10 mg/kg/dienā, bet attīstības NOAEL bija < 10 mg/kg/dienā (grūsnības

19. dienā šajā mazākajā testētajā devā AUC24h bija 418 ng•h/ml, kas bija līdzīgs tam, ko ieguva ar 4 mg klīnisko devu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Mannīts

Preželatinizēta ciete

Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks:

3 mg kapsulas apvalks satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132), dzelteno dzelzs oksīdu (E172) un balto tinti.

Drukas tinte:

3 mg kapsulas apvalks satur: baltā tinte – šellaku, titāna dioksīdu (E171), simetikonu, propilēnglikolu (E1520) un amonija hidroksīdu (E527).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas ir iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar izspiežamu alumīnija foliju.

Iepakojuma lielums – 21 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja pomalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja pomalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Ārstēšanas beigās neizlietotās zāles jāatdod atpakaļ farmaceitam.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/850/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 05. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imnovid 4 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 4 mg pomalidomīda (Pomalidomidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Imnovid 4 mg cietā kapsula: tumši zils necaurspīdīgs vāciņš un zils necaurspīdīgs korpuss ar baltas tintes uzrakstu “POML 4 mg”, 2. izmēra cietā želatīna kapsula.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Imnovid kombinācijā ar deksametazonu ir paredzēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir recidivējoša un grūti ārstējama multiplā mieloma un kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi multiplās mielomas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Imnovid sākuma deva ir 4 mg reizi dienā iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg reizi dienā iekšķīgi 1., 8., 15. un 22. dienā katrā

28 dienu ārstēšanas ciklā.

Devas turpina lietot vai maina, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko analīžu atradēm.

Slimībai progresējot, ārstēšana jāpārtrauc.

Pomalidomīda devas mainīšana vai lietošanas pārtraukšana

Norādījumi par pomalidomīda lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu saistībā ar hematoloģiskām blakusparādībām sniegti nākamajā tabulā:

Norādījumi par pomalidomīda devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Neitropēnija

 

ANC* < 0,5 x 109/l vai febrilā

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

neitropēnija (drudzis ≥ 38,5 °C un

nedēļu nosakiet CBC**.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC atgriežas ≥ 1 x 109/l līmenī

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

 

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Trombocitopēnija

 

Trombocītu skaits < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, katru

 

 

nedēļu nosakiet CBC**.

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

3 mg katru dienu.

 

Katra nākamā samazināšanās

Pārtrauciet ārstēšanu ar pomalidomīdu.

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocītu skaits atgriežas

Atsāciet ārstēšanu ar pomalidomīdu, lietojot

 

≥ 50 x 109/l līmenī

par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

*ANC (Absolute Neutrophil Count) – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; **CBC (Complete Blood Count) – pilna asins aina.

Lai sāktu jaunu pomalidomīda ciklu, neitrofilo leikocītu skaitam jābūt 1 x 109/l un trombocītu skaitam jābūt 50 x 109/l.

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana.

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ko uzskata par saistītām ar pomalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un pēc blakusparādības smaguma pakāpes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei pēc ārsta ieskatiem jāatsāk, lietojot par 1 mg mazāku devu nekā iepriekš.

Ja pēc devas samazināšanas līdz 1 mg rodas blakusparādības, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā, un to nedrīkst atsākt pēc šo reakciju izzušanas.

Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Norādījumi par deksametazona devas mainīšanu

Toksicitāte

Devas mainīšana

Dispepsija = 1.–2. pakāpe

Saglabājiet devu un ārstējiet ar histamīna (H2)

 

blokatoriem vai līdzvērtīgiem līdzekļiem. Ja

 

simptomi saglabājas, samaziniet devu par vienu

 

līmeni.

Dispepsija ≥ 3. pakāpe

Devas lietošanu pārtrauciet, līdz simptomi tiek

 

kontrolēti. Pievienojiet H2 blokatoru vai

 

līdzvērtīgu līdzekli un, atsākot devas lietošanu,

 

samaziniet devu par vienu līmeni.

Tūska ≥ 3. pakāpe

Ja nepieciešams, lietojiet diurētiskus līdzekļus

 

un samaziniet devu par vienu līmeni.

Apjukums vai garastāvokļa izmaiņas

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz simptomi

≥ 2. pakāpe

izzūd. Atsākot devas lietošanu, samaziniet devu

 

par vienu līmeni.

 

Muskuļu vājums ≥ 2. pakāpe

Pārtrauciet devas lietošanu, līdz muskuļu

 

vājuma pakāpe ir ≤ 1. Atsāciet ar devu, kas

 

samazināta par vienu līmeni.

Hiperglikēmija ≥ 3. pakāpe

Devu samaziniet par vienu līmeni. Ja

 

nepieciešams, ārstējiet ar insulīnu vai

 

perorāliem hipoglikēmiskajiem līdzekļiem.

Akūts pankreatīts

Pārtrauciet pacientam deksametazona

 

ārstēšanas shēmu.

Citas ≥ 3. pakāpes ar deksametazonu saistītas

Pārtrauciet deksametazona lietošanu, līdz

nevēlamas blakusparādības

blakusparādība samazinās līdz ≤ 2. pakāpei.

 

Atsāciet ar devu, kas samazināta par vienu

 

līmeni.

Deksametazona devas samazināšanas līmeņi:

devas samazināšanas līmeņi (vecums ≤ 75 gadi): sākuma deva ir 40 mg; 1. devas līmenis ir 20 mg; 2. devas līmenis ir 10 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā;

devas samazināšanas līmeņi (vecums > 75 gadi): sākuma deva ir 20 mg; 1. devas līmenis ir 12 mg; 2. devas līmenis ir 8 mg katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Ja atveseļošanās no toksicitātes ir ilgāka par 14 dienām, tad deksametazona devu samazina par vienu devas līmeni.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Imnovid nav piemērots lietošanai bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem vecumā > 75 gadiem deksametazona sākuma deva ir 20 mg reizi dienā katra 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 8., 15. un 22. dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pomalidomīda devas pielāgošana nav nepieciešama. Hemodialīzes dienās pacientiem pomalidomīda deva jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus, kam kopējais bilirubīns serumā bija > 2,0 mg/dl. Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz pomalidomīda farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem, pomalidomīda sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un, ja nepieciešams, jāsamazina pomalidomīda deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Imnovid jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt (skatīt 6.6. apakšpunktu). Šīs zāles jānorij veselas, ieteicams ar ūdeni, kopā ar uzturu vai bez tā. Ja pacients kādu dienu aizmirsis lietot Imnovid devu, viņam jālieto parastā parakstītā deva paredzētā laikā nākamajā dienā. Pacienti nedrīkst pielāgot devu, lai aizvietotu iepriekšējās dienās izlaistu devu.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu; ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Vīriešu dzimuma pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Teratogenitāte

Tā kā paredzama teratogēna iedarbība, Pomalidomīdu grūtniecības laikā nedrīkst lietot. Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei nav reproduktīvā potenciāla, ja viņa atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥ 50 gadi un dabīga amenoreja ≥ 1 gadu*;

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

anamnēzē bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

*Amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai bērna barošanas ar krūti periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu.

Norādījumi

Sievietei ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds ir kontrindicēts, ja vien viņa neatbilst visiem sekojošiem kritērijiem:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat tad, ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanos ar pomalidomīdu, tiklīdz saņem negatīvau grūtniecības testa rezultātau;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;

viņa apliecina, ka izprot ar pomalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Ārstam, kas paraksta šīs zāles sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, tostarp jāapstiprina, ka pacientei ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Farmakokinētiskie dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, liecina, ka cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu jāatbilst šādiem nosacījumiem:

viņš izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu;

viņš izprot prezervatīvu izmantošanas nepieciešamību, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu un kura nelieto efektīvu kontracepciju, ārstēšanās laikā un 7 dienas pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanās pārtraukšanas. Vīriešiem, kam veikta vazektomija, seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu

jālieto prezervatīvs, jo, pat ja nav spermatozoīdu, sēklas šķidrums joprojām var saturēt pomalidomīdu;

viņš izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto pomalidomīdu vai 7 dienas pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot pomalidomīdu, kā arī to, ka sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un 4 nedēļas pēc pomalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus piemērotām kontracepcijas metodēm:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma;

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvada sterilizācija;

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (piem., dezogestrels).

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ pacientiem ar multiplo mielomu, kas lieto pomalidomīdu un deksametazonu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāizvēlas tikai viena efektīvā kontracepcijas metode no augstāk minētajām. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4–6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Vienlaicīgas ārstēšanas ar deksametazonu laikā steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un neregulāru asiņošanu no maksts. Jāapsver profilaktiska antibiotiku lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas nav ieteicams ievietot sakarā ar potenciālu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un asiņu zudumu menstruāciju laikā, kas var apdraudēt pacientes ar smagu neitropēniju vai smagu trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu saskaņā ar vietējo praksi jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts pomalidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente pēdējās

4 nedēļas ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar pomalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāveic ik pa 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šis grūtniecības tests jāveic ārsta apmeklējuma dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.

Vīrieši

Ārstēšanas laikā cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar iespējami pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto pomalidomīdu, tostarp tiem, kuriem veikta vazektomija, visā terapijas laikā, devas lietošanas pārtraukumā un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvs potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi.

Vīriešu dzimuma pacienti nedrīkst būt sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Papildu brīdinājumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotas kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.

Pacienti nedrīkst būt asins, sēklas un spermas donori ārstēšanas laikā (arī devas lietošanas pārtraukumos) un 7 dienas pēc pomalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no pomalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo pomalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, jāsniedz pacientam informācija par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kas aprakstīti grūtniecības nepieļaušanas programmā, un jāizsniedz pacientam atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta karte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu karšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētajā izplatīšanas sistēmā ietilpst pacienta kartes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošana parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētu datu apkopošana par indikāciju, lai valstī kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pomalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas, ja medicīniski kontrolēta grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu zāles drīkst parakstīt maksimāli 4 nedēļu ilgai terapijai, bet visiem pārējiem pacientiem – maksimāli 12 nedēļu ilgai terapijai.

Hematoloģiski notikumi

Visbiežāk ziņotā 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska blakusparādība pacientiem ar recidivējošu/grūti ārstējamu multiplo mielomu bija neitropēnija, tad anēmija un trombocitopēnija. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas hematoloģiskas blakusparādības, īpaši neitropēnija. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par drudža epizodēm. Ārstiem jāvēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp deguna asiņošana, īpaši, vienlaicīgi lietojot citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu, pirmajās 8 nedēļās reizi nedēļā un pēc tam reizi mēnesī jākontrolē pilna asins aina. Iespējams, ka būs jāmaina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem var būt nepieciešama asins preparātu un/vai augšanas faktoru lietošana.

Trombembolijas gadījumi

Pacientiem, lietojot pomalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, attīstījās venozā trombembolija (galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un artēriju tromboze (miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums). Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tostarp tie, kuriem agrāk bijusi tromboze, rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu mazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem un pazīmēm. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tas nav kontrindicēts) (piemēram, ar acetilsalicilskābi, varfarīnu, heparīnu vai klopidogrelu), īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums uzsākt profilaktisku līdzekļu lietošanu jāpieņem pēc rūpīgas katra pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti profilaktiski saņēma acetilsalicilskābi vai citu antitrombotisku terapiju.

Eritropoētisko līdzekļu lietošana ir saistīta ar trombotisku notikumu, tostarp trombembolijas, risku. Tāpēc eritropoētiski līdzekļi, kā arī citas zāles, kas var paaugstināt trombembolijas risku, jālieto piesardzīgi.

Perifēriskā neiropātija

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar esošu ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība.

Nozīmīgi sirdsdarbības traucējumi

Pomalidomīda klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (sastrēguma sirds mazspēja [atbilstoši Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijai – III vai

IV klase]; miokarda infarkts 12 mēnešu laikā kopš pētījuma sākuma; nestabila vai vāji kontrolēta stenokardija). Ziņots par sirds mazspējas gadījumiem, ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju un plaušu tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu), galvenokārt pacientiem ar iepriekš esošu sirds slimību vai sirds slimību riska faktoriem. Apsverot šādu pacientu ārstēšanu ar pomalidomīdu, jāievēro pienācīga piesardzība, ieskaitot sirds mazspējas pazīmju un simptomu regulāru kontroli.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Var rasties audzēja sabrukšanas sindroms. Pacienti ar visaugstāko audzēja slodzi pirms terapijas uzsākšanas ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Pacientiem, kas saņem pomalidomīdu, ziņots par otru primāru ļaundabīgu audzēju, tādu kā ne- melanomas ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu otra primārā ļaundabīgā audzēja parādīšanos, un uzsāktu atbilstošu ārstēšanu.

Alerģiska reakcija

Ziņots par angioedēmu un smagām dermatoloģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientus, kuriem agrāk saistībā ar talidomīdu vai lenalidomīdu bijušas nopietnas alerģiskas reakcijas, klīniskajos pētījumos neiekļāva. Tādiem pacientiem var būt augstāks paaugstinātas jutības reakciju risks, tāpēc pomalidomīdu lietot nedrīkst. Pomalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam apsverama pacientiem ar 2.–3. pakāpes ādas izsitumiem. Pomalidomīda lietošana jāpārtrauc pavisam angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā.

Reibonis un apjukums

Lietojot pomalidomīdu, ziņots par reiboni un apjukuma stāvokli. Pacientiem jāizvairās no situācijām, kurās reibonis vai apjukums var radīt problēmas, un viņi nedrīkst lietot citas zāles, kas var izraisīt reiboni vai apjukumu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

Pēc pomalidomīda lietošanas novēroti IPS un saistīti notikumi, ieskaitot pneimonīta gadījumus. Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jāizvērtē pacienti, kam sākas akūti plaušu simptomi vai kam tie neizskaidrojami pasliktinās. Šo simptomu izmeklēšanas laikā pomalidomīda lietošana ir jāpārtrauc un, ja IPS apstiprinās, jāsāk piemērota terapija. Pomalidomīda lietošanu var atsākt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska izvērtēšanas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, ko ārstē ar pomalidomīdu, novērots izteikti paaugstināts alanīna aminotransferāzes un bilirubīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir bijuši arī hepatīta gadījumi, kuru dēļ bija jāpārtrauc pomalidomīda lietošana. Pirmajos 6 pomalidomīda lietošanas mēnešos un pēc tam atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams regulāri kontrolēt aknu darbību.

Infekcijas

Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un pomalidomīdu lietoja kombinācijā ar deksametazonu, reti ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem ir

progresējuši līdz akūtai aknu mazspējai, kādēļ pomalidomīda lietošana ir pārtraukta. Pirms uzsākt ārstēšanu ar pomalidomīdu, jānosaka B hepatīta vīrusa statuss. Pacientiem, kam HBV infekcijas tests ir pozitīvs, ir ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Pacientiem, kas iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, ieskaitot pacientus, kas ir anti-HBc pozitīvi, bet HbsAg negatīvi, pomalidomīds kombinācijā ar deksametazonu jālieto uzmanīgi. Šiem pacientiem visas terapijas laikā rūpīgi jānovēro aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Imnovid ietekme uz citām zālēm

Pomalidomīdam nav paredzama klīniski nozīmīga farmakokinētiska zāļu mijiedarbība P450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas, vai transportētāju inhibīcijas dēļ, lietojot vienlaicīgi ar šo enzīmu vai transportētāju substrātiem. Šādas zāļu mijiedarbības iespējamība, arī iespējamā pomalidomīda ietekme uz kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, nav klīniski vērtēta (skatīt

4.4. apakšpunktā “Teratogenitāte”).

Citu zāļu ietekme uz Imnovid

Pomalidomīdu daļēji metabolizē CYP1A2 un CYP3A4/5. Tas ir arī P-glikoproteīna substrāts. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91– 124%], salīdzinot ar pomalidomīdu kopā ar ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%.

Deksametazons

Vairāku līdz 4 mg pomalidomīda devu un 20–40 mg deksametazona (vājš līdz mērens vairāku CYP enzīmu, arī CYP3A induktors) vienlaicīga lietošana pacientiem ar multiplo mielomu neietekmēja pomalidomīda farmakokinētiku, salīdzinot ar viena paša pomalidomīda lietošanu.

Deksametazona ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanās laikā ar pomalidomīdu sievietei iestājas grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Cilvēka spermā ir pomalidomīds. Piesardzības nolūkā visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto pomalidomīdu, ārstēšanas laikā, pārtraucot lietot pomalidomīdu un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai partneri, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto kontracepcijas līdzekļus, jāizmanto prezervatīvi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība

Ir paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem. Pomalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, izņemot gadījumus, kad ir izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas nosacījumi, skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pomalidomīds izdalās cilvēka pienā. Pēc ievadīšanas mātītei pomalidomīds konstatēts laktējošu žurku pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas pomalidomīda izraisītas nevēlamās blakusparādības, lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt zāļu lietošanu jāpieņem, ņemot vērā zāļu lietošanas nozīmīgumu mātei.

Fertilitāte

Dzīvniekiem pomalidomīds negatīvi ietekmēja fertilitāti un bija teratogēns. Pēc pomalidomīda ievadīšanas grūsniem trušiem tas šķērsoja placentu un tika konstatēts augļa asinīs. Skatīt

5.3. apakšpunktu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Imnovid maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot pomalidomīdu, ziņots par nogurumu, nomāktu apziņu, apjukumu un reiboni. Ja ir šādas izpausmes, tad pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar pomalidomīdu viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus un veikt bīstamus uzdevumus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots klīniskos pētījumos, bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp anēmija (45,7%), neitropēnija (45,3%) un trombocitopēnija (27%); vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (28,3%), pireksija (21%) un perifēra tūska (13%); kā arī infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (10,7%). Par perifēriskās neiropātijas blakusparādībām ziņots 12,3% pacientu, un venozas embolijas vai trombotiskiem notikumiem (VTN) ziņots 3,3% pacientu. Visbiežāk ziņotās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, tostarp neitropēnija (41,7%), anēmija (27%) un trombocitopēnija (20,7%); infekcijas un infestācijas, tostarp pneimonija (9%); un vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā, tostarp nogurums (4,7%), pireksija (3%) un perifēra tūska (1,3%). Visbiežāk ziņotā nopietnā blakusparādība bija pneimonija (9,3%). Citas ziņotās nopietnās blakusparādības ietvēra febrilo neitropēniju (4,0%), neitropēniju (2,0%), trombocitopēniju (1,7%) un VTN blakusparādības (1,7%).

Nevēlamās blakusparādības biežāk radās pomalidomīda pirmo 2 terapijas ciklu laikā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Randomizētā pētījumā (CC-4047-MM-003) 302 pacienti ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu 21 dienu katrā 28 dienu ciklā vienreiz dienā lietoja 4 mg pomalidomīda kombinācijā ar nelielu devu deksametazona katru nedēļu.

Blakusparādības, kas novērotas ar pomalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un visu nevēlamo blakusparādību un 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumam.

Norādītais blakusparādību biežums ir to ziņotais biežums pomalidomīda plus deksametazona grupā CC-4047-MM-003 pētījumā (n = 302) un no pēcreģistrācijas datiem. Katrā orgānu sistēmu klasē un sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežumi definēti atbilstoši pašreizējiem ieteikumiem kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

Neitropēniska sepse

 

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

Pneimonija (bakteriālas, vīrusu un

 

oportūnistiskas infekcijas)

sēnīšu infekcijas, ieskaitot

 

 

oportūnistiskas infekcijas)

 

Bieži

Bronhopneimonija

 

Neitropēniska sepse

Elpceļu infekcija

 

Bronhopneimonija

Augšējo elpceļu infekcija

 

Bronhīts

 

 

Elpceļu infekcijas

Retāk

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bronhīts

 

Nazofaringīts

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Nav zināms

 

Nav zināms

B hepatīta reaktivācija

 

B hepatīta reaktivācija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

Retāk

Retāk

un neprecizēti audzēji

Ādas bazālo šūnu karcinoma

Ādas bazālo šūnu karcinoma

(ieskaitot cistas un

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija

Trombocitopēnija

 

Leikopēnija

Anēmija

 

Anēmija

 

 

 

Bieži

 

Bieži

Febrīlā neitropēnija

 

Febrilā neitropēnija

Leikopēnija

 

Pancitopēnija*

Pancitopēnija*

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

 

Bieži

Hiperurikēmija*

 

Hiperkaliēmija

 

 

Hiponatriēmija

Retāk

 

Hiperurikēmija*

Samazināta ēstgriba

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Retāk

 

 

Audzēja sabrukšanas sindroms*

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bieži

 

Apjukuma stāvoklis

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Nomākta apziņa

Nomākta apziņa

 

Perifēriska sensorā neiropātija

 

 

Reibonis

Retāk

 

Trīce

Perifēriska sensorā neiropātija

 

Cerebrovaskulārs notikums*

Reibonis

 

 

Trīce

 

Retāk

Cerebrovaskulārs notikums*

 

Galvas smadzeņu asinsvadu

Intrakraniāls asinsizplūdums*

 

nosprostošanās*

 

Ausu un labirinta

Bieži

Bieži

bojājumi

Vertigo

Vertigo

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Dziļo vēnu tromboze

Dziļo vēnu tromboze

Sirds funkcijas

Bieži

Bieži

traucējumi

Sirds mazspēja*

Sirds mazspēja*

 

 

Ātriju fibrilācija*

Ātriju fibrilācija*

 

Miokarda infarkts*

 

 

 

Retāk

 

 

Miokarda infarkts*

Imūnās sistēmas

Bieži

Retāk

traucējumi

Angioedēma*

Angioedēma*

 

 

Nātrene*

Nātrene*

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa

Aizdusa

kurvja un videnes

Klepus

 

slimības

 

Retāk

 

Bieži

Plaušu artērijas embolija

 

Plaušu artērijas embolija

Klepus

 

Deguna asiņošana*

Deguna asiņošana*

 

Intersticiāla plaušu slimība*

Intersticiāla plaušu slimība*

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja

Caureja

 

Slikta dūša

Vemšana

 

Aizcietējums

Aizcietējums

 

Bieži

Retāk

 

Vemšana

Slikta dūša

 

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

 

 

Aknu un/vai žults

Retāk

Retāk

izvades sistēmas

Hiperbilirubinēmija

Hiperbilirubinēmija

traucējumi

Hepatīts*

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi

Izsitumi

 

Nieze

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Sāpes kaulos

Sāpes kaulos

bojājumi

Muskuļu spazmas

 

 

 

Retāk

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja

 

Urīna aizture

 

 

 

Retāk

 

 

Urīna retence

Reproduktīvās

Bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Sāpes iegurnī

Sāpes iegurnī

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums

Nogurums

ievadīšanas vietā

Pireksija

Pireksija

 

Perifēra tūska

Perifēra tūska

 

 

Orgānu sistēmu

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

klase/vēlamais

 

blakusparādības/biežums

termins

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Bieži

 

Samazināts neitrofilo leikocītu

Samazināts neitrofilo leikocītu

 

skaits

skaits

 

Samazināts leikocītu skaits

Samazināts leikocītu skaits

 

Samazināts trombocītu skaits

Samazināts trombocītu skaits

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

 

 

asinīs *

Retāk

 

 

Urīnskābes līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs*

* Noteikts no pēcreģistrācijas datiem, biežuma pamatā ir klīnisko pētījumu dati.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Pomalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja pomalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama pomalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija un trombocitopēnija

Neitropēnija radās 45,3% pacientu, kas saņēma pomalidomīdu plus mazu deksametazona devu (Pom + LD-Dex), un 19,5% pacientu, kas saņēma lielu deksametazona devu (HD-Dex). 3. vai 4. pakāpes neitropēnija bija 41,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, salīdzinot ar 14,8%, kas saņēma HD- Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem neitropēnija reti bija nopietna (2,0% pacientu), tās dēļ ārstēšana nebija jāpārtrauc; tā bija saistīta ar ārstēšanas pārtraukšanu 21,0% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 7,7% pacientu.

Febrīlā neitropēnija (FN) bija 6,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nebija nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Visos ziņojumos norādīta 3. vai 4. pakāpe. Par nopietnas FN rašanos tika ziņots 4,0% pacientu. FN bija saistīta ar devas lietošanas pārtraukšanu 3,7% pacientu, bet ar devas samazināšanu – 1,3% pacientu un bez ārstēšanas pārtraukumiem.

Trombocitopēnija radās 27,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 26,8% pacientu, kas saņēma

HD-Dex. 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija bija 20,7% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 24,2% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Trombocitopēnija bija nopietna 1,7% ar Pom + LD-Dex ārstēto pacientu, tās dēļ deva bija jāsamazina 6,3% pacientu, devas lietošana bija jāpārtrauc 8% pacientu, bet ārstēšana bija jāpārtrauc 0,7% pacientu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Infekcija

Visbiežākā nehematoloģiskā toksicitāte bija infekcija; tā radās 55,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 48,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Apmēram puse šo infekciju bija 3. vai 4. pakāpes; 24,0% pacientu, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, un 22,8% pacientu, kas saņēma HD-Dex.

Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem visbiežāk ziņotās infekcijas bija pneimonija un augšējo elpceļu infekcijas (attiecīgi 10,7% un 9,3% pacientu); 24,3% gadījumu ziņotās infekcijas bija nopietnas un 2,7% ārstēto pacientu ar letālu iznākumu (5. pakāpe). Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem infekciju dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 2,0% pacientu, ārstēšana jāpārtrauc 14,3% pacientu, bet deva jāsamazina – 1,3% pacientu.

Trombembolijas gadījumi

Venozas embolijas vai trombotiski notikumi (VTN) radās 3,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 2,0% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, bet nevienam pacientam, kas saņēma HD-Dex. Ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem VTN kā smagi tika ziņoti 1,7% pacientu, klīniskajos pētījumos par blakusparādībām ar letālu iznākumu netika ziņots, un VTN nebija saistīts ar devas lietošanas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos profilakses nolūkā visiem pacientiem bija obligāti jālieto acetilsalicilskābe (un citi antikoagulanti augsta riska pacientiem). Ieteicama antikoagulantu terapija (ja tā nav kontrindicēta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija

Klīniskajos pētījumos neiekļāva pacientus ar ≥ 2. pakāpes perifērisku neiropātiju. Perifēriskā neiropātija, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes, radās 12,3% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 10,7% pacientu, kas saņēma HD-Dex. 3. vai 4. pakāpes blakusparādības radās 1,0% pacientu, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 1,3% pacientu, kas saņēma HD-Dex. Klīniskajos pētījumos nevienā gadījumā par pacientiem, ko ārstēja ar Pom + LD-Dex, netika ziņots, ka perifēriskā neiropātija būtu bijusi būtiska blakusparādība, un perifēriskās neiropātijas dēļ devas lietošana bija jāpārtrauc 0,3% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidējais laiks līdz neiropātijas sākumam bija 2,1 nedēļa, diapazonā no 0,1 līdz 48,3 nedēļām. Vidējais laiks līdz sākumam īsāks bija pacientiem, kas saņēma HD-Dex, salīdzinot ar Pom + LD-Dex saņēmušajiem (1,3 nedēļas, salīdzinot ar 2,1 nedēļu).

Vidējais laiks līdz izzušanai bija 22,4 nedēļas pacientiem, kas saņēma Pom + LD-Dex, un 13,6 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex. 95% TI apakšējā robežvērtība bija 5,3 nedēļas ar Pom + LD-Dex ārstētajiem pacientiem un 2,0 nedēļas pacientiem, kas saņēma HD-Dex.

Asiņošana

Lietojot pomalidomīdu, īpaši pacientiem ar tādiem riska faktoriem kā vienlaicīgi lietotas zāles, kas palielina noslieci uz asiņošanu, ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem. Hemorāģiski notikumi ietvēruši deguna asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pomalidomīda vienas 50 mg devas lietošana ir pētīta veseliem brīvprātīgajiem un vairāku 10 mg devu vienreiz dienā lietošana ir pētīta pacientiem ar multiplo mielomu; par nopietnām ar pārdozēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots. Pomalidomīdu izvadīja ar hemodialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnmodulators, ATĶ kods: L04AX06

Darbības mehānisms

Pomalidomīdam ir tieša pretmielomas pretaudzēju darbība, imūnmodulējošas darbības, un tas nomāc stromas šūnu atbalstu multiplās mielomas audzēja šūnu augšanai. Precīzāk izsakoties, pomalidomīds

inhibē hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju un inducē to apoptozi. Turklāt pomalidomīds inhibē pret lenalidomīdu rezistentu multiplās mielomas šūnu rindu proliferāciju un sinerģē ar deksametazonu gan pret lenalidomīdu jutīgajās, gan pret lenalidomīdu rezistentajās šūnu rindās, lai inducētu audzēju šūnu apoptozi. Pomalidomīds uzlabo T šūnu- un dabīgo galētājšūnu (natural killer, NK) mediēto imunitāti un inhibē iekaisuma citokīnu veidošanos (piemēram, TNF-α un IL-6) monocītos. Pomalidomīds nomāc arī angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pomalidomīda kombinācijas ar deksametazonu efektivitāte un drošums tika novērtēti III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā (CC-4047-MM-003), kurā salīdzināja pomalidomīda plus mazas deksametazona devas terapiju (Pom + LD-Dex) ar lielas viena paša deksametazona lielas devas terapiju (HD-Dex) agrāk ārstētiem pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divus ārstēšanas kursus, tostarp ar lenalidomīdu un bortezomibu, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi. Pavisam pētījumā iekļāva

455 pacientus: 302 Pom + LD-Dex grupā un 153 HD-Dex grupā. Lielākā daļa pacientu bija vīrieši (59%) un baltās rases (79%); vispārējās populācijas vecuma mediāna bija 64 gadi (min., maks.: 35, 87 gadi).

Pacienti Pom + LD-Dex grupā no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā iekšķīgi lietoja 4 mg pomalidomīda. LD-Dex (40 mg) lietoja reizi dienā 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. HD-Dex grupā deksametazonu (40 mg) lietoja reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12. un no 17 līdz 20. dienai 28 dienu ciklā. Pacientiem vecumā > 75 gadiem ārstēšanu sāka ar 20 mg deksametazona. Pacientu ārstēšana turpinājās līdz slimības progresēšanai.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) atbilstoši Starptautiskās mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group – IMWG) kritērijiem. ITT (intention-to-treat, ārstēšanai paredzētai) populācijai Neatkarīgās pārskatu novērtēšanas komitejas (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pārskatā noteiktais mediānais PFS laiks atbilstoši IMWG kritērijiem bija 15,7 nedēļas (95% TI: 13,0; 20,1) Pom + LD-Dex grupā; novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 35,99%

(± 3,46%). HD-Dex grupā mediānais PFS laiks bija 8,0 nedēļas (95% TI: 7,0; 9,0); novērtētais 26 nedēļu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs bija 12,15% (± 3,63%).

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas novērtēja vairākās būtiskās apakšgrupās: dzimums, rase, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Austrumu sadarbības onkoloģijas grupa) funkcionālais stāvoklis, stratifikācijas faktori (vecums, slimību grupa, iepriekšējas pretmielomas terapijas [2, > 2]), atlasīti prognostiska nozīmīguma parametri (sākotnējais beta-2 mikroglobulīna līmenis, sākotnējais albumīna līmenis, sākotnējie nieru darbības traucējumi un citoģenētiskais risks), kā arī iepriekšēju pretmielomas terapiju iedarbība un refraktivitāte. Neatkarīgi no vērtētās apakšgrupas abu ārstēšanas grupu PFS parasti atbilda ITT populācijā novērotajai.

ITT populācijas dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati apkopoti 1. tabulā. 1. attēlā ir Kaplana– Meijera (Kaplan-Meier) PFS līkne ITT populācijai.

1. tabula.

IRAC pārskatā noteiktais dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks atbilstoši

 

 

IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

 

 

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

Cenzēts, n (%)

 

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresēja/nomira, n (%)

 

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas laiks (nedēļas)

 

 

 

 

Mediāna a

 

 

15,7

 

8,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

 

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex) divpusējs

0,45 [0,35; 0,59]

 

95% TI c

 

 

 

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība

d

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Piezīme. TI = ticamības intervāls; IRAC = (Independent Review Adjudication Committee) neatkarīga pārskata novērtēšanas komiteja; NE = nav novērtējams.

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bDzīvildzes bez slimības progresēšanas laika mediānas 95% ticamības intervāls.

cPamatā ir Koksa (Cox) proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas, grupas stratificētas pēc vecuma (≤ 75, salīdzinot ar > 75), slimību kopskaita (grūti ārstējamas ar lenalidomīdu un bortezomibu, salīdzinot ar tādām, kas nav grūti ārstējama ar abām zālēm), un iepriekšēju pretmielomas terapiju skaits (= 2, salīdzinot ar > 2).

dP vērtība iegūta stratificētā log rank testā ar tiem pašiem stratifikācijas faktoriem, ko izmantoja Koksa modelī.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

1. attēls.

IRAC atbildes reakcijas pārskatā noteiktā dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

atbilstoši IMWG kritērijiem (stratificēts log rank tests) (ITT populācija)

1,0

0,8

Pacientu procentuālais īpatsvars

0,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,45 (0,35; 0,59)

Notikumi: Pom + LD-Dex = 164/302 HD-Dex = 103/153

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Kopējā dzīvildze (overall survival – OS) bija galvenais sekundārais pētījuma mērķa kritērijs. Datu apkopošanas dienā (2012. gada 7. septembrī.) dzīvi bija kopumā 226 (74,8%) Pom + LD-Dex grupas pacienti un 95 (62,1%) HD-Dex grupas pacienti. Mediānais OS laiks pēc Kaplana–Meijera aprēķiniem

Pacientu procentuālais īpatsvars

Pom + LD-Dex grupā nav sasniegts, taču paredzams, ka tas būs vismaz 48 nedēļas, kas ir 95% TI apakšējā robeža. Mediānais OS laiks HD-Dex grupā bija 34 nedēļas (95% TI: 23,4; 39,9). 1 gada bez notikumiem rādītājs bija 52,6% (± 5,72%) Pom + LD-Dex grupā, bet HD-Dex grupā – 28,4% (± 7,51%). OS atšķirība abās ārstēšanas grupās bija statistiski nozīmīga (p < 0,001).

ITT populācijas kopējās dzīvildzes dati apkopoti 2. tabulā. 2. attēlā ir Kaplana–Meijera OS līkne ITT populācijai.

Pamatojoties uz PFS un OS mērķa kritērijiem, šim pētījumam izveidotā datu kontroles komiteja ieteica pētījumu pabeigt un pacientus no HD-Dex grupas pārcelt uz Pom + LD-Dex grupu.

2. tabula.

Kopējā dzīvildze: ITT populācija

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistika

 

(N = 302)

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Cenzēts

 

n (%)

 

226 (74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

Nomira

 

n (%)

 

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

Dzīvildzes laiks

 

Mediāna a

 

NE

34,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpusējs 95% TI b

 

[48,1, NE]

[23,4; 39,9]

Riska attiecība (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

 

0,53[0,37; 0,74]

[divpusējs 95% TI c]

 

 

 

Log rank testa divpusēja P vērtība d

 

<0,001

Piezīme. TI = ticamības intervāls. NE = nav novērtējams.

 

 

aMediānās vērtības pamatā ir Kaplana–Meijera aprēķins.

bKopējās dzīvildzes laika mediānas 95% ticamības intervāls vidējam kopējās dzīvildzes laikam.

cPamatā ir Koksa proporcionālo risku modelis, kur salīdzinātas ar ārstēšanas grupām saistītās risku funkcijas.

dP vērtība iegūta nestratificētā log rank testā.

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

2. attēls. Kaplana–Meijera kopējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

1,0

HD-Dex

Pom + LD-Dex

0,8

0,6

0,4

Pom + LD-Dex salīdz. ar HD-Dex

Log rank P vērtība =< 0,001 (divpusēja)

Riska attiec. (95% TI) 0,53 (0,37; 0,75)

0,2 K–M mediāna: Pom + LD-Dex = NE [48,1, NE] K–M mediāna: HD-Dex = 34,0 [23,4; 39,0]

Notikumi: Pom + LD-Dex = 75/284 HD-Dex = 56/139

0,0

Kopējā dzīvildze (nedēļas)

Dati apkopoti 2012. gada 7. septembrī.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Imnovid visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplai mielomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pomalidomīds absorbējas, maksimālo koncentrāciju (Cmax) plazmā sasniedzot no 2 līdz 3 stundās, un pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas absorbējas vismaz 73%. Pomalidomīda sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinās apmēram lineāri un proporcionāli devai. Pēc vairākām devām pomalidomīda uzkrāšanās koeficients pēc AUC ir 27–31%.

Lietošana vienlaikus ar ēdienu, kam ir augsts tauku un kaloriju saturs, palēnina absorbciju, samazinot vidējo Cmax plazmā par apmēram 27%, taču tas minimāli ietekmē vispārējo absorbcijas pakāpi, par 8% samazinot vidējo AUC. Tāpēc pomalidomīdu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Pomalidomīda vidējais šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) līdzsvara stāvoklī ir 62–138 l. Pomalidomīds izdalās vesela cilvēka spermā koncentrācijā, kas pēc 4 dienu ilgas 2 mg devas lietošanas reizi dienā 4 stundas pēc devas lietošanas (apmēram Tmax) sasniedz apmēram 67% no koncentrācijas plazmā. In vitro pomalidomīda enantiomēru saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir 12–44%, un tā nav atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

Pomalidomīds ir galvenā cirkulējošā sastāvdaļa (apmēram 70% no plazmas radioaktivitātes) in vivo veseliem indivīdiem, kas saņēma vienu iekšķīgu devu [14C]-pomalidomīda (2 mg). Neviens metabolīts attiecībā pret primāro vai kopējo radioaktivitāti plazmā nebija > 10%.

Dominējošie izvadītās radioaktivitātes metaboliskie mehānismi ir hidroksilēšana ar secīgu glikuronizāciju vai hidrolīze. In vitro primārie enzīmi, kas iesaistīti CYP-mediētā pomalidomīda hidroksilācijā, bija CYP1A2 un CYP3A4, ar nelielu CYP2C19 un CYP2D6 līdzdalību. Pomalidomīds ir arī P-glikoproteīna substrāts in vitro. Pomalidomīda vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4/5 un P-gp inhibitoru ketokonazolu vai spēcīgo CYP3A4/5 induktoru karbamazepīnu klīniski nozīmīgi neietekmēja pomalidomīda iedarbību. Spēcīgā CYP1A2 inhibitora fluvoksamīna vienlaicīga lietošana ar pomalidomīdu ketokonazola klātbūtnē pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 107% ar 90% ticamības intervālu [91–124%], salīdzinot ar pomalidomīdu plus ketokonazolu. Otrā pētījumā, lai izvērtētu atsevišķi lietota CYP1A2 inhibitora ietekmi uz metabolisma izmaiņām, fluvoksamīna viena paša lietošana kopā ar pomalidomīdu pastiprināja pomalidomīda vidējo iedarbību par 125% ar 90% ticamības intervālu [98%–157%], salīdzinot ar pomalidomīdu, lietotu vienu pašu. Ja spēcīgus CYP1A2 inhibitorus (piemēram, ciprofloksacīnu, enoksacīnu un fluvoksamīnu) lieto vienlaicīgi ar pomalidomīdu, pomalidomīda deva jāsamazina par 50%. Pomalidomīda lietošanai smēķētājiem, kuri smēķē tabaku, kas, kā zināms, ierosina CYP1A2 izoformu, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz pomalidomīda iedarbību, salīdzinot ar nesmēķētājiem novēroto pomalidomīda iedarbību.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pomalidomīds nav citohroma P-450 izoenzīmu inhibitors vai induktors un neinhibē nevienu no pētītajiem zāļu transportētājiem. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ja pomalidomīdu lieto vienlaikus ar šo mehānismu substrātiem, nav paredzama.

Eliminācija

Pomalidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 9,5 stundas veseliem indivīdiem un apmēram 7,5 stundas pacientiem ar multiplo mielomu. Pomalidomīda vidējais kopējais organisma klīrenss (CL/F) ir apmēram 7–10 l/st.

Pēc vienas iekšķīgas [14C]-pomalidomīda devas (2 mg) lietošanas veseliem indivīdiem apmēram 73% un 15% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm, apmēram 2% un 8% dozētā radioaktīvā oglekļa tika izvadīti pomalidomīda veidā ar urīnu un fēcēm.

Pirms izvadīšanas pomalidomīds plaši metabolizējas, un radušies metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. 3 galvenie metabolīti urīnā (veidojušies hidrolīzē vai hidroksilācijā ar secīgu glikuronizāciju) ir attiecīgi apmēram 23%, 17% un 12% no devas urīnā.

No CYP atkarīgie metabolīti ir apmēram 43% no kopējās izvadītās radioaktivitātes, no CYP neatkarīgie hidrolītiskie metabolīti ir 25%, bet neizmainītā veidā tiek izvadīti 10% pomalidomīda (2% urīnā un 8% fēcēs).

Populāciju farmakokinētika

Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, kurā izmantots divu nodalījumu modelis, veselu indivīdu un MM pacientu šķietamais klīrenss (CL/F) un šķietamais izkliedes centrālais tilpums (V2/F) bija salīdzināmi. Perifēriskos audos audzēji vispirms uzsūca pomalidomīdu; šķietamais izkliedes perifēriskais klīrenss (Q/F) un šķietamais izkliedes perifēriskais tilpums (V3/F) bija attiecīgi 3,7 reizes un 8 reizes lielāki nekā veseliem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par pomalidomīda lietošanu bērniem un pusaudžiem (< 18 gadu vecumam).

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm veseliem indivīdiem un pacientiem ar multiplo mielomu, nozīmīgu vecuma (19–83 gadi) ietekmi uz pomalidomīda perorālo klīrensu nenovēroja. Klīniskajos pētījumos gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kas lietoja pomalidomīdu, deva nebija jāpielāgo. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (definēti, izmantojot kreatinīna klīrensu vai aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [eGFR]) pomalidomīda farmakokinētikas rādītāji, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību

(CrCl ≥ 60 ml/minūtē), nebija nozīmīgi izmainīti. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 98,2% ar 90% ticamības intervālu [no 77,4% līdz 120,6%] pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR no ≥ 30 līdz ≤ 45 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība bija 100,2% ar 90% ticamības intervālu [no 79,7% līdz 127,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav vajadzīga dialīze (CrCl < 30 vai eGFR < 30 ml/minūtē/1,73 m2), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Vidējā standartizētā AUC pomalidomīda iedarbība palielinājās par 35,8% ar 90% TI [no 7,5% līdz 70,0%] pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem vajadzīga dialīze (CrCl < 30 ml/minūtē, vajadzīga dialīze), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Nevienā no šīm nieru darbības traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējās izmaiņas nebija tik lielas, lai būtu nepieciešama devu pielāgošana.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (noteikti pēc Child-Pugh kritērijiem) farmakokinētiskie kritēriji salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem bija nedaudz izmainīti. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 51% ar 90% ticamības intervālu [9%-110%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 58% ar 90% ticamības intervālu [13% - 119%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā pomalidomīda iedarbība palielinājās par 72% ar 90% ticamības intervālu [24% -138%] salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Katrā no šīm traucējumu grupām pomalidomīda iedarbības vidējais palielinājums nebija tik liels, lai būtu nepieciešama shēmas vai devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi

Žurkām 6 mēnešus ilga, pastāvīgi ievadītu pomalidomīda devu 50, 250 un 1000 mg/kg/dienā panesamība bija laba. Ievadot līdz 1000 mg/kg/dienā (175 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu), nevēlamas atrades nenovēroja.

Pērtiķiem pomalidomīda lietošanu novērtēja līdz 9 mēnešu ilgos atkārtotas devas pētījumos. Šajos pētījumos pērtiķiem novēroja lielāku jutīgumu pret pomalidomīdu nekā žurkām. Pērtiķiem novērotās primārās toksicitātes bija saistītas ar hematopoētisko/limforetikulāro sistēmu. 9 mēnešu pētījumā ar pērtiķiem, lietojot 0,05 mg/kg/dienā, 0,1 mg/kg/dienā un 1 mg/kg/dienā devas, 6 dzīvniekiem, lietojot devu 1 mg/kg/dienā novēroja saslimstību un agrīnu eitanāziju, ko saistīja ar pomalidomīda lielās iedarbības (15 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu) izraisītu imūno sistēmu nomācošo iedarbību (stafilokoku infekcija, samazināts limfocītu skaits perifērajās asinīs, hronisks resnās zarnas iekaisums, histoloģisks limfoīdais izsīkums un kaulu smadzeņu hipocelularitāte). Šī imūno sistēmu nomācošā iedarbība 4 pērtiķiem izraisīja agrīnu eitanāziju slikta veselības stāvokļa dēļ (ūdeņaina vēdera izeja, ēstgribas trūkums, samazināta uztura uzņemšana un svara zudums); šo dzīvnieku histopatoloģiskais novērtējums uzrādīja hronisku resnās zarnas iekaisumu un tievās zarnas bārkstiņu atrofiju. Stafilokoku infekciju novēroja 4 pērtiķiem; 3 no šiem dzīvniekiem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar antibiotikām, bet 1 mira neārstēts. Turklāt atrade, kas atbilda akūtai mieloleikozei, 1 pērtiķim bija eitanāzijas cēlonis; klīniskie novērojumi un klīniskās patoloģijas rādītāji un/vai izmaiņām kaulu smadzenēs šim dzīvniekam atbilda imūnās sistēmas nomākumam. Ievadot 1 mg/kg/dienā, novēroja arī minimālu vai vieglu žultsvada proliferāciju ar saistītu sārmainās fosfatāzes (ALP) un gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmeņa paaugstināšanos. Atlabušo dzīvnieku novērtējums rādīja, ka visas ar ārstēšanu saistītās atrades bija atgriezeniskas 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas pārtraukšanas, izņemot intrahepatiskā žultsvada proliferāciju, ko novēroja 1 dzīvniekam devas 1 mg/kg/dienā grupā. Līmenis, kura gadījumā netiek novērota nelabvēlīga ietekme (no observed adverse effect level – NOAEL) bija 0,1 mg/kg/dienā (0,5 reizes lielāks iedarbības rādītājs attiecībā pret 4 mg klīnisko devu).

Genotoksicitāte/kancerogenitāte

Pomalidomīds neuzrādīja mutagēnu iedarbību baktēriju un zīdītāju mutācijas testos un neinducēja hromosomu aberācijas cilvēka perifēro asiņu limfocītos un mikrokodoliņu veidošanos polihromatiskajos eritrocītos kaulu smadzenēs žurkām, kurām ievadīja līdz 2000 mg/kg/dienā lielas devas. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti.

Fertilitāte un agrīnā embrionālā attīstība

Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām tēviņiem un mātītēm ievadīja 25, 250 un 1000 mg/kg/dienā lielas pomalidomīda devas. Dzemdes izmeklējumā grūsnības 13. dienā visos devu līmeņos konstatēja dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita samazināšanos un pēcimplantācijas zuduma pieaugumu. Tāpēc šīm novērotajām iedarbībām NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (AUC24h bija

39 960 ng•h/ml (nanograms•stunda/mililitri) šai mazākajai testētajai devai, bet iedarbības rādītājs bija 99 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Ja šajā pētījumā ārstētos tēviņus sapāroja ar neārstētām mātītēm, visi dzemdes rādītāji bija salīdzināmi ar kontroles rādītājiem. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, novēroto iedarbību attiecināja uz mātīšu ārstēšanu.

Embrija un augļa attīstība

Konstatēts, ka pomalidomīds ir teratogēns gan žurkām, gan trušiem, ja to lieto organoģenēzes laikā. Embrija un augļa attīstības toksicitātes pētījumā žurkām visos devu līmeņos (25, 250 un

1000 mg/kg/dienā) novēroja urīnpūšļa trūkumu, vairogdziedzera trūkumu un jostas un krūšu skriemeļu elementu (centrālā un/vai nervu loku) saplūšanu un nepareizu novietojumu.

Šajā pētījumā nenovēroja mātītes toksicitāti. Tāpēc NOAEL mātītēm bija 1000 mg/kg/dienā, bet attīstības toksicitātes NOAEL bija < 25 mg/kg/dienā (grūsnības 17. dienā šai mazākajai testētajai devai AUC24h bija 34 340 ng•h/ml, bet iedarbības rādītājs bija 85 reizes lielāks attiecībā pret 4 mg klīnisko devu). Trušiem pomalidomīda devas 10–250 mg/kg izraisīja embrija un augļa attīstības malformācijas. Sirds patoloģiju pieaugumu novēroja visu devu lietošanas gadījumā, bet ievērojams pieaugums bija, lietojot 250 mg/kg/dienā. Lietojot 100 un 250 mg/kg/dienā, nedaudz palielinājās pēcimplantācijas zudums un nedaudz samazinājās augļa ķermeņa svars. Lietojot 250 mg/kg/dienā, augļa malformācijas ietvēra ekstremitāšu patoloģijas (izliektas un/vai sagriezušās priekšējās un/vai pakaļējās ekstremitātes,

nepiesaistīts pirksts vai tā trūkums) un saistītas skeleta malformācijas (nepārkaulojusies delna, nepareizi novietota falanga un delna, pirksta trūkums, nepārkaulojusies falanga un īss, nepārkaulojies vai izliekts lielais lielakauls); vidēji izteikts galvas smadzeņu sānu vēderiņa paplašinājums; patoloģisks labās zematslēgas kaula artērijas novietojums; vidējās plaušu daivas trūkums; zemu novietota niere; morfoloģiskas izmaiņas aknās; nepilnīgi pārkaulojies vai nepārkaulojies iegurnis; vidēji augstāks palielināts krūškurvja ribu skaits un vidēji samazināta pēdas pamatnes pārkaulošanās. Ievadot 100 un 250 mg/kg/dienā, novēroja nelielu mātes ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ievērojamu triglicerīdu līmeņa pazemināšanos un ievērojamu liesas absolūtās un relatīvās masas samazināšanos. NOAEL mātītēm bija 10 mg/kg/dienā, bet attīstības NOAEL bija < 10 mg/kg/dienā (grūsnības

19. dienā šajā mazākajā testētajā devā AUC24h bija 418 ng•h/ml, kas bija līdzīgs tam, ko ieguva ar 4 mg klīnisko devu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Mannīts

Preželatinizēta ciete

Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks:

4 mg kapsulas apvalks satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132), briljantzilo FCF

(E133) un balto tinti.

Drukas tinte:

4 mg kapsulas apvalks satur: baltā tinte – šellaku, titāna dioksīdu (E171), simetikonu, propilēnglikolu (E1520) un amonija hidroksīdu (E527).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas ir iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polihlortrifluoretilēna (PHTFE) blisteros ar izspiežamu alumīnija foliju.

Iepakojuma lielums – 21 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja pomalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja pomalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Ārstēšanas beigās neizlietotās zāles jāatdod atpakaļ farmaceitam.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/850/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 05. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas