Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Zāļu apraksts - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIncivo
ATĶ kodsJ05AE
Vielatelaprevir
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

INCIVO 375 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 375 mg telaprevīra (Telaprevirum).

ē

Palīgviela: 2,3 mg nātrija vienā apvalkotajā tabletē.

istr

tas

 

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

 

ğ

Apvalkotās tabletes.

re

 

Dzeltenas, ovālas formas tabletes, kuru garums ir aptuveni 20 mm, ar marķējumu “T375” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

INCIVO kombinācijā ar alfa peginterfero

u un ribavirīnu ir indicēts 1. genotipa hroniska C hepatīta

 

vairs

 

ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību (arī cirozi):

-

iepriekš neārstētiem pacientiem;

nav

-

pacientiem, kuri iepr ekš ā tēti ar alfa interferonu (pegilētu vai nepegilētu) monoterapijas

 

veidā vai kombināc jā

bavi īnu, tostarp pacientiem, kuriem radies slimības recidīvs, kuriem

 

novērota daļēja tb ldes re kc ja un kuriem atbildes reakcija nav bijusi (skatīt 4.4. un

 

5.1. apakšpunktu).

 

 

les

eids

 

4.2.

Devas un lietošanas

 

Ārstēšana ar INCIVO jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi hroniska C hepatīta ārstēšanā.

āDevas

INCIVO, 1 125 mg (trīs 375 mg apvalkotās tabletes), jālieto perorāli divas reizes dienā kopā ar Zēdienu. Z les var lietot arī pa 750 mg (divas 375 mg tabletes) perorāli ik pēc 8 stundām kopā ar

ēdienu. Kopējā dienas deva ir 6 tabletes (2 250 mg). Lietojot INCIVO bez ēdiena vai neievērojot dozēšanas starplaiku, var pazemināties telaprevīra koncentrācija plazmā, kas var mazināt INCIVO terapeitisko iedarbību.

INCIVO jālieto kopā ar ribavirīnu un vai nu alfa-2a, vai alfa-2b peginterferonu. Par alfa-2a vai alfa-2b peginterferona izvēli, lūdzu, lasiet 4.4. un 5.1. apakšpunktā. Konkrēti norādījumi par alfa peginterferona un ribavirīna devām jāskatās šo zāļu aprakstos.

Ārstēšanas ilgums — iepriekš neārstētiem pieaugušajiem un pacientiem, kuriem pēc iepriekš veiktas ārstēšanas radies slimības recidīvs

Ārstēšana ar INCIVO jāuzsāk kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, un šīs zāles jālieto 12 nedēļas (skatīt 1. attēlu).

-

Pacienti, kuriem 4. un 12. nedēļā nav konstatējama C hepatīta vīrusa ribonukleīnskābe (zāļu

 

iedarbības mērķis nav noteicams) (HCV RNS), vēl 12 nedēļas saņem tikai alfa peginterferonu

 

un ribavirīnu; kopējais ārstēšanas ilgums ir 24 nedēļas.

 

 

 

-

Pacienti, kuriem 4. vai 12. nedēļā ir konstatējama HCV RNS, vēl 36 nedēļas saņem tikai alfa

-

peginterferonu un ribavirīnu; kopējais ārstēšanas ilgums ir 48 nedēļas.

 

tas

Visiem pacientiem ar cirozi, neatkarīgi no tā, vai 4. vai 12. nedēļa bija konstatējama HCV RNS

 

(zāļu iedarbības mērķis nav noteicams), ieteicams vēl 36 nedēļas lietot tikai alfa peginterferonu

 

un ribavirīnu, lai kopējais ārstēšanas ilgums būtu 48 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

ē

 

1. attēls. Ārstēšanas ilgums — iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem, kuriem pēc

 

iepriekš veiktas ārstēšanas radies slimības recidīvs

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

nav

re

 

 

 

Lai noteiktu ārstēšanas ilgumu, 4. un 12. nedēļā jānos ka HCV RNS līmenis. Trešās fāzes pētījumos,

lai noskaidrotu, vai HCV RNS līmenis bija e

os kāms, izmantoja jutīgu reālā laika RT-PCR testu ar

kvantitatīvās noteikšanas limitu 25 SV/ml un

oteikšanas limitu 10–15 SV/ml (zāļu iedarbības mērķis

nav noteicams) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nosakāmas HCV DNS zem kvantitatīvās noteikšanas apakšējās robežas nedrīkst izmantot par aiz tājēju “nenosakāmam līmenim” (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams), kad tiek p eņemts lēmums par ārstēšanas ilgumu, jo šādā gadījumā iespējams nepietiekams terapijas ilgums un l elāka recidīva iespējamība. Vadlīnijas INCIVO, alfa peginterferona un ribavirīna terapij s pārtr ukš nai skatīt 1. tabulā.

Ārstēšanas ilgums — iepriekš ārstētiem pieaugušajiem, kuriem iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija

vai tā nav novērota

 

les

Ārstēšana ar INCIVO jāuzsāk kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un jāturpina

12 nedēļa , pēc tamvairslietojot tikai alfa peginterferonu un ribavirīnu (bez INCIVO), lai kopējais

ārstēšanas i gums būtu 48 nedēļas (skatīt 2. attēlu).

ā

 

2. attēls. Ārstēšanas ilgums iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem iepriekš bijusi daļēja

Z

atbildes reakcija vai tā nav novērota

 

4. un 12. nedēļā jānosaka HCV RNS līmenis. Vadlīnijas INCIVO, alfa peginterferona un ribavirīna terapijas pārtraukšanai skatīt 1. tabulā.

Visi pacienti

Tā kā iespējamība, ka pacientiem ar neatbilstošu vīrusu atbildes reakciju tiks sasniegta noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), ir ļoti maza, pacientiem, kuriem HCV RNS līmenis 4. vai 12. nedēļā ir > 1 000 SV/ml, ieteicams pārtraukt terapiju (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Vadlīnijas INCIVO, alfa peginterferona un ribavirīna terapijas pārtraukšanai

 

Zāles

HCV RNS > 1 000 SV/ml

HCV RNS > 1 000 SV/ml

 

 

 

4. ārstēšanas nedēļāa

12. ārstēšanas nedēļā

 

INCIVO

Pastāvīga pārtraukšana

INCIVO terapijas pabeigš na

 

Alfa peginterferons un

Pastāvīga pārtraukšana

 

 

ribavirīns

 

 

 

 

a

ārstēšana ar INCIVO, alfa peginterferonu un ribavirīnu. Šīs vadlīnijas var nebūt atbilstošas, ja pi ms INCIVOtasterapijas

 

 

sākuma izmantota ievadterapija ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (skatīt 5.1. apakšpunk u).

ē

3. fāzes pētījumos nevienam no pacientiem ar HCV RNS > 1 000 SV/ml istrvai nu 4. nedēļā,

vai 12. nedēļā, turpinot ārstēšanu ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, net ka a niegta SVR. No iepriekš neārstētiem pacientiem 3. fāzes pētījumos 4/16 (25%) pacienti ar HCV RNS līmeni no 100 SV/ml līdz 1 000 SV/ml 4. nedēļā sasniedza SVR. No pacienti m ar HCV RNS līmeni no 100 SV/ml

līdz 1 000 SV/ml 12. nedēļā 2/8 (25%) sasniedza SVR.

ğ

 

Pacientiem, kuriem iepriekš nav bijis atbildes reakcijas, jāapsver papildu HCV RNS testa veikšana

INCIVO jālieto kopā ar alfa peginterferonunavun ribavirīnu, lai izvairītos no ārstēšanas neveiksmes. Lai izvairītos no ārstēšanas neve k me , nedrīkst samazināt INCIVO devu vai pārtraukt tā lietošanu.

starp 4. un 12. nedēļu. Ja HCV RNS koncentrācija ir > 1 000 SV/ml, INCIVO, alfa peginterferona un

ribavirīna lietošana jāpārtrauc.

re

 

Pacientiem, kuri kopumā ārstēti 48 nedēļas,

lfa peginterferona un ribavirīna lietošana jāpārtrauc, ja

HCV RNS ir nosakāma 24. nedēļā vai 36.

edēļā.

Ja INCIVO terapija pārtr ukta zāļu nevēlamo blakusparādību vai nepietiekamas viroloģiskās atbildes reakcijas dēļ, to nedrīkst tsākt no jauna.

Paci ntam jānorāda, ka gadījumā, ja, lietojot zāles divas reizes dienā, ierastais INCIVO lietošanas ālaiks ir nokavēts ne vairāk kā par 6 stundām, pēc iespējas drīzāk kopā ar ēdienu jālieto parakstītā

Vadlīnijas alfa peginterferona un ribavirīna devu mainīšanai un terapijas pārtraukšanai, izbeigšanai un

atsākšanai katīt attiecīgajos šo zāļu aprakstos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

les

vairs

INCIVO d va. Ja devas izlaišanas fakts konstatēts vairāk nekā 6 stundas pēc INCIVO lietošanas laika, Zaizmirstā deva jāizlaiž un pēc tam pacientam jāatgriežas pie ierastās dozēšanas shēmas.

Pacientam jānorāda, ka gadījumā, ja, zāles lietojot ik pēc 8 stundām, ierastais INCIVO lietošanas laiks ir nokavēts ne vairāk kā par 4 stundām, pēc iespējas drīzāk kopā ar ēdienu jālieto parakstītā INCIVO deva. Ja devas izlaišanas fakts konstatēts vairāk nekā 4 stundas pēc INCIVO lietošanas laika, aizmirstā deva jāizlaiž un pēc tam pacientam jāatgriežas pie ierastās dozēšanas shēmas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Nav klīnisko datu par INCIVO lietošanu pacientiem ar HCV, kuriem ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (CrCl ≤ 50 ml/min). (skatīt 4.4. apakšpunktu). HCV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem netika novērota nekāda klīniski nozīmīga telaprevīra kopējās

iedarbības pārmaiņa (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc HCV pacientiem ar nieru darbības traucējumiem INCIVO devas pielāgošana netiek ieteikta.

Nav klīnisku datu par INCIVO lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Par pacientiem, kuriem CrCl < 50 ml/min, lūdzu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Aknu darbības traucējumi

 

INCIVO nav ieteicams lietošanai pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības

tas

rādītājs ir ≥ 6.

traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs ≥ 7) vai dekompensētu aknu

slimību (ascīts, portālās hipertensijas izraisīta asiņošana, encefalopātija un/vai dzelte, ko neizrai a

Žilbēra sindroms, skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot INCIVO pacientiem ar C hepatītu, kuriem ir viegli

aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs 5–6), deva nav jām ina.

 

 

ē

Skatīt arī zāļu aprakstus alfa peginterferonam un ribavirīnam, kuri ir kontrindicēti, ja Child-Pugh

Vienlaicīga HCV/1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcija

istr

 

 

Vienlaicīgi ar HCV/HIV-1 inficēti pacienti jāārstē tāpat kā tikai ar HCV nf cēti pacienti. Īpaša

ğ

 

uzmanība jāpievērš zāļu mijiedarbībai, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu. Pac ent em, kas tiek ārstēti

saskaņā ar shēmu, kuras pamatā ir efavirenzs, reizi 8 stundās jāsaņem INCIVO 1,125 mg. Informāciju

par iznākumu pacientiem ar vienlaicīgu HIV infekciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

 

Pacienti, kuriem veikta aknu transplantācija un nav aknu ci reoz s

Ārstēšana ar INCIVO jāsāk kombinācijā ar alfa peginterfe onu un ibavirīnu un jāturpina 12 nedēļas, bet papildus 36 nedēļas jālieto tikai alfa peginterferons un ribavirīns, lai kopējais ārstēšanas ilgums būtu 48 nedēļas. Pacientiem, kuru stāvoklis pēc aknu transplantācijas ir stabils, INCIVO deva nav jāpielāgo (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Sākot ārstēš nu ar INCIVO, ieteicama mazāka ribavirīna deva (600 mg dienā) (skatīt 5.1. apakšpu ktu). Sākot un pārtraucot ārstēšanu ar INCIVO, ievērojami jāpielāgo vienlaikus lietota takrolīma vai A ciklosporīna deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu, “Imūnsupresanti”).

Pediatriskā populācijavairs

Gados vecāki pacienti

nav

Klīniskie dati par INCIVO l etošanu HCV pacientiem, kuru vecums ir ≥ 65 gadi, ir ierobežoti.

INCIVO drošums un efekti itāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanaslesveids

Pacientiem jānorāda norīt tabletes veselas (t. i., pacients nedrīkst tableti košļāt, lauzt vai šķīdināt).

ā4.3. Kontrindikācijas

ZPaaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Tādu aktīvo vielu, kuru klīrensu lielā mērā nosaka CYP3A un kuru paaugstināta koncentrācija plazmā ir saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem, vienlaicīga lietošana. Pie šādām aktīvajām vielām pieder alfuzosīns, amiodarons, bepridils, hinidīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, melnā rudzu grauda atvasinājumi (dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns), lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns, sildenafils vai tadalafils (tikai tad, ja lietots pulmonālas hipertensijas ārstēšanai), kvetiapīns un perorāli lietotas zāles midazolāms vai triazolāms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jebkura Ia vai III klases antiaritmiskā līdzekļa vienlaicīga lietošana, izņemot lidokaīnu intravenozi (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir kontrindicēta.

Vienlaicīga INCIVO un aktīvo vielu, kas stipri inducē CYP3A, piemēram, rifampicīns, asinszāle (Hypericum perforatum), karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls, un tādējādi var izraisīt INCIVO kopējās iedarbības pavājināšanos un iedarbības zudumu.

Alfa peginterferona un ribavirīna blakusparādību uzskaitījumu skatīt šo zāļu aprakstos, jo INCIVO jālieto kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi izsitumi

tas

 

Kombinētas INCIVO terapijas laikā ir aprakstītas smagas, potenciāli dzīvībai bīstamas un letāl ād

reakcijas. Pēcreģistrācijas periodā ir novērota toksiska epidermas nekrolīze (TEN), arī ar le ālu

 

ē

iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nāves gadījumi ir aprakstīti starp pacientiem, kam bija

progresējoši izsitumi un sistēmiski simptomi un kas turpināja saņemt kombinētu INCIVO erapiju, pēc

tam kad bija atklāta nopietna ādas reakcija.

istr

 

Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos smagi izsitumi (galvenokārt ekzema ozi, niezoši un

vairāk nekā 50% ķermeņa virsmas laukuma aptveroši) novēroti 4,8% pac entu, kuri aņēma INCIVO

 

ğ

kombinēto terapiju, un 0,4% pacientu, kuri saņēma alfa peginterferonu un r bav rīnu. Pieejamie dati

liecina, ka alfa peginterferons un, iespējams, arī ribavirīns var palielināt ar komb nētu INCIVO

lietošanu saistīto izsitumu biežumu un smagumu.

re

 

Izsitumu dēļ tikai INCIVO lietošanu pārtrauca 5,8% pacientu, b t INCIVO kombinēto terapiju pārtrauca 2,6% pacientu, savukārt starp pacientiem, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu, šādu gadījumu nebija.

Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos 0,4% p cientu bija iespējami, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS). INCIVO lietošanas klīniskajā pieredzē mazāk

nekā 0,1% pacientu bija Stīvensa-Džo

so si droms (SDžS). Visas šīs reakcija izzuda, pārtraucot

ārstēšanu.

ai tītanavar vienu vai vairākām no tālāk minētajām izpausmēm:

DRESS ir izsitumi ar eozinofiliju, kas

drudzis, limfadenopātija, sejas tū ka un iekšējo orgānu (aknu, nieru, plaušu) bojājums. Tas var

parādīties jebkurā brīdī pēc ā stēšanas sākšanas, lai gan vairums gadījumu bija starp sesto un desmito

nedēļu pēc ārstēšanas sākš n s r INCIVO.

Ārstam jāpārliecinās, ka p cients ir pilnībā informēts par smago izsitumu risku un zina, ka jaunu

izsitumu parādīšanās ai jau esošo izsitumu pastiprināšanās gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar

ārstu. Vi u šo iz itumu gadījumā līdz izsitumu izzušanai nepieciešama novērošana, lai konstatētu, vai

tie n progr

 

vairs

ē. Iz itumi var izzust tikai pēc vairākām nedēļām. Citas zāles, kuru lietošana saistīta ar

smagām ādas reakcijām, INCIVO kombinētās terapijas laikā jālieto uzmanīgi, lai izvairītos no

iespējamās n skaidrības, kuras zāles tad izraisījušas smago ādas reakciju. Ja ir nopietna ādas reakcija,

j apsv r n

pi ci šamība pārtraukt lietot jebkuras citas zāles, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar

nopietn m ādas reakcijām.

les

 

āPapildu informāciju par viegliem līdz vidēji smagiem izsitumiem skatīt 4.8. apakšpunktā.

ZIeteikumi par ādas reakciju kontroli un INCIVO, ribavirīna un alfa peginterferona lietošanas

pārtraukšanu apkopoti šajā tabulā.

 

Ādas reakciju apjoms un raksturojums

Ieteikumi par ādas reakciju kontroli un INCIVO,

 

 

 

 

 

ribavirīna un alfa peginterferona lietošanas

 

 

 

 

 

pārtraukšanu smagu izsitumu gadījumā

 

 

 

Viegli izsitumi: lokalizēti ādas izsitumi

 

Uzraudzīt progresēšanu vai sistēmiskos simptomus,

 

 

un/vai ādas izsitumi ar ierobežotu izplatību

līdz izsitumi izzūd.

 

 

 

(līdz vairākām izolētām vietām uz ķermeņa)

 

 

 

 

Vidēji smagi izsitumi: difūzi izsitumi ≤ 50%

Uzraudzīt progresēšanu vai sistēmiskos simptomus,

 

 

ķermeņa virsmas laukuma

 

līdz izsitumi izzūd. Apsveriet konsultēšanos ar

 

 

 

 

 

dermatoloģijas speciālistu.

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji smagu izsitumu gadījumā, kas progresē,

 

 

 

 

 

jāapsver pilnīga INCIVO lietošanas pār raukš na. Ja

 

 

 

 

 

izsitumi nemazinās 7 dienu laikā pēc INCIVO

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

lietošanas pārtraukšanas, jāpārtrauc ribavirīna

 

 

 

 

 

lietošana. Ribavirīna lietošanas pā t aukšana var būt

 

 

 

 

 

nepieciešama ātrāk, ja izsitumi pas ip inās,

 

 

 

 

 

 

neskatoties uz telaprevīra lie ošanas pā aukšanu.

 

 

 

 

 

Alfa peginterferona lietošanu var urpināt, ja vien

 

 

 

 

 

pārtraukšana nav med cīn ki ndicēta.

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

Vidēji smagu izsitumuistrgadījumā, kas progresē līdz

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

smagiem (≥ 50% ķ rm ņa virsmas laukuma),

 

 

 

 

 

INCIVO li tošana jāpārtrauc pilnīgi (skatīt tālāk).

 

 

Smagi izsitumi: izsitumi aptver > 50%

 

Nekavējoti s pilnībā pārtrauciet INCIVO lietošanu.

 

 

ķermeņa virsmas laukuma vai ir saistīti ar

Ieteicams konsultēties ar dermatoloģijas speciālistu.

 

 

pūslīšiem, bullām un čūlām, kas nav

 

Uzraugiet progresēšanu vai sistēmiskos simptomus,

 

 

saistītas ar SDžS

 

 

līdz izsitumi izzūd.

 

 

 

 

 

 

Alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu var

 

 

 

 

 

turpināt. Ja uzlabošanos nenovēro 7 dienu laikā pēc

 

 

 

vairs

 

INCIVO lietošanas pārtraukšanas, jāapsver secīga

 

 

 

 

vai vienlaicīga ribavirīna un/vai alfa peginterferona

 

 

 

 

navlietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnībā. Ja tas ir

 

 

 

 

 

medicīniski indicēts, alfa peginterferonu un

 

 

 

 

 

 

ribavirīnu var būt jāpārtrauc lietot uz laiku vai

 

 

 

 

 

pilnībā ātrāk.

 

 

 

Nopietnas ādas reakcij s, tost rp izsitumi

 

Pilnīga un tūlītēja INCIVO, alfa peginterferona un

 

 

kopā ar sistēmiskiem simptomiem, smagi

 

ribavirīna lietošanas pārtraukšana. Konsultējieties ar

 

 

les

 

 

dermatoloģijas speciālistu.

 

 

 

progresējoši izsitumi, iespējami vai

 

 

 

 

diagno ticēti ģeneralizēti bulozi izsitumi,

 

 

 

 

 

DRESS, SDžS/TEN, akūta ģeneralizēta

 

 

 

 

 

eksant matoza pu tuloze, erythema

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

mu tiforme

 

 

 

 

 

ZJa INCIVO lietošana pārtraukta ādas reakcijas dēļ, atsākt tā lietošanu nav atļauts. Informāciju par smag m das reakcijām, kas saistītas ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, skatīt arī šo zāļu aprakstos.

Anēmija

Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos kopējā saslimstība ar anēmiju un anēmijas smagums palielinājās, lietojot INCIVO kombinēto terapiju, salīdzinājumā ar tikai alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu. Hemoglobīna vērtība < 10 g/dl tika novērota 34% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, un 14% pacientu, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu. Hemoglobīna vērtība < 8,5 g/dl tika novērota 8% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, un 2% pacientu, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu. Pirmajās 4 ārstēšanas nedēļās novēro

hemoglobīna līmeņa pazemināšanos, un zemākā vērtība tiek sasniegta INCIVO lietošanas nobeigumā. Pēc tam, kad INCIVO lietošana pabeigta, hemoglobīna vērtība pakāpeniski uzlabojas.

Pirms INCIVO kombinētās terapijas un tās laikā regulāri jānosaka hemoglobīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu, "Laboratoriskās pārbaudes").

Labākā terapijas izraisītas anēmijas ārstēšanas stratēģija ir ribavirīna devas samazināšana. Informāciju par ribavirīna devas samazināšanu un/vai lietošanas pārtraukšanu skatīt ribavirīna zāļu aprakstā. Ja ribavirīna lietošanu anēmijas ārstēšanas nolūkā izbeidz lietot pavisam, pavisam jāizbeidz arī INCIVO lietošana. Ja anēmijas dēļ tiek izbeigta INCIVO lietošana, pacienti var turpināt terapiju ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Ribavirīna lietošanu var atsākt, ievērojot vadlīnijas par ribavirīna devas mainīšanu. INCIVO devu nedrīkst samazināt, un gadījumā, ja INCIVO lietošana izbeigta, to nedrīk t atsākt.

Prasības attiecībā uz grūtniecību un kontracepciju

 

ē

 

istr

Tā kā INCIVO lietojams kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, kombin ajai te apijaitas

piemērojamas tās pašas kontrindikācijas un brīdinājumi, kādi ir noteikti šīm zālēm.

 

Visu sugu dzīvniekiem, kuri tika pakļauti ribavirīna iedarbībai, ir novērota būt ka teratogēna un/vai ğ

embriocīda iedarbība, tādēļ jāievēro ārkārtēja piesardzība, lai izvairītos no grūtn ecības iestāšanās pacientēm un vīriešu dzimuma pacientu partnerēm.

re Hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošanunavvar turpināt, taču INCIVO lietošanas laikā un vēl līdz

Sieviešu dzimuma pacientēm reproduktīvajā vecumā un viņu pa tn i m, kā arī vīriešu dzimuma partneriem un viņu partnerēm INCIVO terapijas laikā un pēc tam, kā i t ikts ribavirīna zāļu aprakstā un aprakstīts tālāk.

diviem mēnešiem pēc INCIVO lietošanas pārtr ukš n s tie ar nebūt uzticami (skatīt

4.5. apakšpunktu). Šajā laikā pacientēm reproduktīv jā vecumā jālieto divas efektīvas nehormonālas kontracepcijas metodes. Divus mēnešus pēc INCIVO lietošanas pabeigšanas hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi atkal ir piemēroti kā vie a no divām nepieciešamajām efektīvajām dzimstības kontrolesvairsmetodēm.

Papildu informāciju skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktā.

Sirds un asinsvadu sistēma

Rezultāti no pētījum , kurā pied lījās veseli brīvprātīgie, liecināja, ka telaprevīram, lietotam

1 875 mg devā ik pēc 8 stundām, piemita neliela ietekme uz QTcF intervālu — pēc placebo koriģētais maksimālais pieaugums bija vidēji 8,0 msec (90% TI: 5,1–10,9) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iedarbības līmenis,leslietojot šādu devu, bija salīdzināms ar iedarbības līmeni pacientiem ar HCV infekciju, kuri saņēma 750 mg INCIVO ik pēc 8 stundām plus alfa peginterferonu un ribavirīnu. Šo atražu iespējamā k īniskā nozīme ir ne kaidra.

āINCIVO jā i to piesardzīgi kopā ar Ic klases antiaritmiskajiem līdzekļiem propafenonu un flekainīdu. ZTas ietver arī pienācīgu klīnisku un EKG kontroli.

Ja INCIVO ordinē kopā ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās izraisa QT pagarināšanos, un kuras ir CYP3A substrāti, piemēram, ar eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, posakonazolu, vorikonazolu, ketokonazolu, takrolīmu, salmeterolu, (skatīt 4.5. apakšpunktu), ieteicams ievērot piesardzību. Jāizvairās no INCIVO un domperidona vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). INCIVO var paaugstināt šo vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju, un tā rezultātā var rasties palielināts ar tām saistīto sirds blakusparādību risks. Ja šādu zāļu lietošanu vienlaikus ar INCIVO uzskata par būtiski nepieciešamu, ieteicams klīniskais monitorings, ieskaitot EKG. Informāciju par zālēm, kuras kopā ar INCIVO ir kontrindicētas, skatīt arī 4.3. apakšpunktu.

Jāizvairās no INCIVO lietošanas pacientiem ar iedzimtu QT pagarinājumu vai iedzimtu QT pagarinājumu vai pēkšņas nāves gadījumiem ģimenes anamnēzē. Ja ārstēšanu ar INCIVO šādiem pacientiem uzskata par būtiski nepieciešamu, pacienti rūpīgi jānovēro, sekojot arī EKG rādītājiem.

INCIVO piesardzīgi jālieto pacientiem ar:

 

 

-

iegūtu QT pagarinājumu anamnēzē;

 

 

-

klīniski nozīmīgu bradikardiju (sirdsdarbības ātrums pastāvīgi < 50 reizes/min);

 

-

sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju anamnēzē;

 

-

nepieciešamību lietot zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QT intervālu, taču

tas

 

metabolisms nav pārsvarā atkarīgs no CYP3A4(piemēram, metadons; skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šādi pacienti rūpīgi jāuzrauga, jāveic arī EKG mērījumi.

 

 

Elektrolītu līdzsvara traucējumu (piemēram, hipokaliēmijas, hipomagnēmijas un hipokalcēmij s)

 

 

ē

gadījumā jāveic novērošana un, ja nepieciešams, tie pirms INCIVO terapijas un tās laikā jākoriģē.

Lietošana pacientiem ar progresējošu aknu slimību

istr

 

 

 

Tāpat kā lietojot citas zāles uz interferona bāzes, ir novērots, ka prognostiska smagu aknu slimības komplikāciju (piemēram, aknu dekompensācijas vai nopietnas bakteriālas infekcija ) parādība ir hipoalbuminēmija un mazs trombocītu skaits. Turklāt gadījumos, kad pac ent em ar šādām

INCIVO kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu nav iet icams.ğLi tojot INCIVO pacientiem ar progresējošu aknu slimību, ieteicama rūpīga kontrole un ag īna n vēlamo blakusparādību novēršana.

patoloģijām INCIVO lietots kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu, ļoti b eži novērota anēmija. Pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir < 90 000 šūnu/mm3 un/vai albumīna līmenis ir < 3,3 g/dl,

Laboratoriskās pārbaudes

 

 

4. un 12. nedēļā un atbilstoši klīniskajām indikācijām jānosaka HCV RNS līmenis (skatīt arī

 

 

 

 

re

vadlīnijas par INCIVO lietošanas pārtraukšanu; 4.2. apakšpunktā).

Visiem pacientiem pirms INCIVO kombi

ētās ter pij s uzsākšanas jānosaka šādi laboratoriskie

raksturlielumi (pilna asins aina ar difere cētu leikocītu skaitu, elektrolītu līmenis, kreatinīna līmenis

serumā, aknu funkcionālie testi, TSH, urī

skābe).

 

Šādas ir ieteicamās sākotnējās vē tības INCIVO kombinētās terapijas uzsākšanai:

-

 

 

nav

 

Hemoglobīns: ≥ 12 g/dl ( ev etēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem)

-

Trombocītu skaits ≥ 90 000/mm3

 

 

-

Absolūtais neitrofilo le kocītu skaits ≥ 1 500/mm3

 

-

Atbilstoši kontrolēta irogdziedzera funkcija (TSH)

-

Aprēķinātais kre tinīna klīrenss ≥ 50 ml/min

 

-

Kālijs ≥ 3,5 mmol/l

 

 

-

Albumīns > 3,3 g/dl

 

 

 

 

vairs

 

 

Hemato oģi kos rak turlielumus (tostarp diferencētu leikocītu skaitu) ieteicams noteikt 2., 4., 8. un

12. n dēļā un atkarībā no klīniskajām vajadzībām.

 

Tikpat bieži kā hematoloģiskos raksturlielumus vai atbilstoši klīniskajām indikācijām ieteicams

 

les

 

 

 

noteikts arī ķīmiskos raksturlielumus (elektrolīti, kreatinīna līmenis serumā, urīnskābe, aknu enzīmi,

ābilirubīns, TSH) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

 

ZInformāciju par alfa peginterferonu un ribavirīnu, ieskaitot prasības par grūtniecības testa veikšanu

(skatīt 4.6. apakšpunktu), skatīt šo zāļu aprakstos.

 

INCIVO lietošana kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Visi trešās fāzes pētījumi tika veikti ar alfa-2a peginterferonu kombinācijā ar INCIVO un ribavirīnu. Nav datu par INCIVO kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu iepriekš ārstētiem pacientiem un ir maz datu par iepriekš neārstētiem pacientiem. Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri atklātā pētījumā saņēma vai nu alfa-2a peginterferonu/ribavirīnu (n = 80), vai alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu

(n = 81) kombinācijā ar INCIVO, bija līdzīgi SVR raksturlielumi. Taču pacientiem, kuri tika ārstēti ar alfa-2b peginterferonu, biežāk bija vīrusu uzliesmojumi un mazākas izredzes atbilst kritērijiem saīsinātam kopējam ārstēšanas ilgumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārīgi

INCIVO nedrīkst lietot monoterapijas veidā, un tas jāordinē tikai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Tādēļ, pirms sākt ārstēšanu ar INCIVO, jāiepazīstas arī ar alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstiem.

 

 

tas

Nav klīnisko datu par atkārtotu terapiju tādiem pacientiem, kuriem terapijas kurss uz HCV NS3-4A

proteāžu inhibitora bāzes (skatīt 5.1. apakšpunktu) bijis nesekmīgs.

 

 

Nepietiekama viroloģiskā atbildes reakcija

ē

Pacientiem, kuriem ir neatbilstoša vīrusu atbildes reakcija, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu, "Laboratoriskās pārbaudes").

istr

 

INCIVO lietošana terapijā citu HCV genotipu gadījumā

 

 

 

Nav pietiekamu klīnisko datu, kas atbalstītu ārstēšanu pacientiem, kuriem ir ci HCV genotips, nevis

1. genotips. Tādēļ INCIVO lietošana pacientiem ar HCV, kas nepieder 1. genot pam, nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

ğ

 

re

Lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar vidēji smagi m vai smagiem nieru darbības

traucējumiem (CrCl < 50 ml/min) un pacientiem, kuriem ti k v ikta h modialīze, nav noskaidrota.

Skatīt 4.4. apakšpunktu, Laboratoriskās pārbaudes. Skatiet a ī ibavirīna zāļu aprakstu par pacientiem

ar CrCL < 50 ml/min (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

nav

 

Nav veikti pētījumi par INCIVO lietošanu p cientiem r smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs ≥ 10) v i dekompensētu aknu slimību (ascīts, portālās hipertensijas izraisīta asiņošana, encefalopātija u /v i dzelte, ko neizraisa Žilbēra sindroms), un šajās pacientu grupās tas nav ieteicams.

INCIVO.

vairs

Nav veikti pētījumi par INCIVO lietošanu ar HCV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu

darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs 7–9). HCV negatīviem pacientiem ar vidēji smag em aknu da bības traucējumiem tika novērota samazināta telaprevīra kopējā iedarbība. Atbilstošā INCIVO deva pacientiem ar C hepatīta infekciju, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, n noteikta. Tādēļ INCIVO nav ieteicams šādiem pacientiem (skatīt 4.2.

un 5.2. apakšpunktu).

Skatītleszāļu aprak tu , kas sagatavoti alfa peginterferonam un ribavirīnam, kuri jālieto kopā ar

āPaci nti, kuri m veikta orgāna transplantācija

INCIVO i tošana kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu tika vērtēta 74 pacientiem ar ZHCV-1 infekciju, kuriem bija veikta aknu transplantācija, nebija aknu cirozes un kas lietoja takrolīmu

vai A ciklosporīnu. Sākot INCIVO lietošanu, takrolīma un A ciklosporīna deva var būt ievērojami jāsamazina, tostarp jāpalielina takrolīma lietošanas starplaiks, lai imūnsupresanta koncentrācija plazmā būtu terapeitiskās robežās. Pabeidzot INCIVO lietošanu, takrolīmu vai A ciklosporīna devas ir jāpalielina, un takrolīma dozēšanas intervāls jāsamazina. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama lielāka takrolīma vai A ciklosporīna deva nekā terapijas sākumā. INCIVO terapijas laikā deva jāmaina, pamatojoties uz biežu takrolīma vai A ciklosporīna koncentrācijas kontroli plazmā. Informāciju par INCIVO lietošanu kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, ārstējot iepriekš neārstētus un iepriekš ārstētus ar HCV-1 inficētus pacientus, kuriem bija veikta aknu transplantācija un kas saņēma stabilu imūnsupresanta takrolīmu vai A ciklosporīna devu, skatīt 4.2., 4.5., “Imūnsupresanti”, 4.8. un 5.1. apakšpunktā.

Nav pieejami klīniskie dati par pacientu ārstēšanu ar INCIVO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu pirms aknu vai citu orgānu transplantācijas vai transplantācijas periodā, vai pēc transplantācijas.

Vienlaicīga HCV/HIV infekcija

Bieži ir mijiedarbība starp telaprevīru un HIV pretretrovīrusu līdzekļiem. Rūpīgi jāievēro 2. tabulā, 4.5. apakšpunktā sniegtie ieteikumi.

Attiecībā uz izmantojamām shēmām HIV ārstēšanai (ne tikai tālāk minētām) jāņem vērā šādi

ieteikumi.

tas

 

Atazanavīrs/ritonavīrs: šīs kombinācijas lietošana bieži saistīta ar hiperbilirubinēmiju/dzelti.

HPC3008 pētījumā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu) pārejošu 3. pakāpes (no 2,5 līdz ≤ 5 X NAR) un

 

 

ē

4. pakāpes (> 5 X NAR) bilirubīna līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā ar INCIVO nov roja

attiecīgi 39% un 22% no 59 pacientiem, kas saņēma atazanavīru/ritonavīru.

 

 

istr

Efavirenzs: lietojot šo kombināciju, telaprevīra deva jāpalielina līdz 1 125 mg īs eizes dienā (q8h).

Vienlaicīga HCV/HBV (B hepatīta vīrusa) infekcija

ğ

 

Nav datu par INCIVO lietošanu pacientiem ar vienlaicīgu HCV/HBV nfekc ju.

 

Pediatriskā populācija

INCIVO nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu v cumam, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte šajā populācijā.

Vairogdziedzera slimība

nav

INCIVO kombinētās terapijas laikā var paaugstināties airogdziedzerirestimulējošā hormona (TSH)

līmenis, kas var liecināt par jau iepriekš esoš s hipotireozes pastiprināšanos vai recidīvu vai par

pirmreizēju hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpu

ktu). TSH līmenis jānosaka pirms INCIVO kombinētās

terapijas un tās laikā un jāārstē atbilstoši klī

isk j i nepieciešamībai, izmantojot arī vairogdziedzera

aizstājterapijas pielāgošanu pacientiem ar jau esošu hipotireozi (skatīt 4.4. apakšpunktu,

vairs

 

„Laboratoriskās pārbaudes").

 

Mijiedarbība ar citām zālēm

Telaprevīrs ir spēcīgs nozīmīga zāles metabolizējošā enzīma CYP3A4 inhibitors. Ja telaprevīru lieto kombinācijā ar zālēm, kur s zte kti metabolizē šis enzīms, ir paredzama to sistēmiskās iedarbības intensitātes palielināš nās. S r kstu ar zālēm, kuras lietošanai kombinācijā ar INCIVO kontrindicētas iespējamu dzīvībai bīst mu nevēl mu blakusparādību dēļ vai tādēļ, ka var tikt pārtraukta INCIVO terapeitiskā iedarbība, skatīt 4.3. apakšpunktā. Informāciju par apstiprinātu vai citu iespējami nozīmīgulesmijiedarbību ar citām zālēm skatīt 4.5. apakšpunktā.

Svarīga informācija par kādu no INCIVO sastāvdaļām

āŠo zāļu sastāvā ir 2,3 mg nātrija vienā tabletē, kas jāņem vērā pacientiem, kuriem jāievēro diēta ar samazin tu sāls daudzumu.

Z4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Telaprevīrs daļēji tiek metabolizēts aknās ar CYP3A starpniecību un ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Metabolismā ir iesaistīti arī citi enzīmi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Vienlaikus lietojot INCIVO un tādas zāles, kuras ierosina CYP3A un/vai P-gp, var izteikti pazemināties telaprevīra koncentrācija plazmā. Vienlaikus lietojot INCIVO un tādas zāles, kuras inhibē CYP3A un/vai P-gp, var paaugstināties telaprevīra koncentrācija plazmā.

INCIVO ir spēcīgs, laikatkarīgs CYP3A4 inhibitors un izteikti inhibē arī P-gp. Atkarība no laika liecina, ka CYP3A4 inhibīcija var pastiprināties pirmajās 2 terapijas nedēļās. Pēc terapijas beigām inhibīcija pilnīgi var izzust tikai pēc aptuveni vienas nedēļas. INCIVO lietošana var pastiprināt zāļu,

kuras ir CYP3A4 vai P-gp substrāti, sistēmiskās iedarbības intensitāti, kā rezultātā var pastiprināties vai pagarināties to terapeitiskā iedarbība un nevēlamās blakusparādības. Pamatojoties uz zāļu (piemēram, escitaloprāma, zolpidēma, etinilestradiola) mijiedarbības klīnisko pētījumu rezultātiem, nevar izslēgt telaprevīra ierosinātu metabolisma enzīmu inducēšanu.

Telaprevīrs inhibē organisko anjonu transportpolipeptīdus (OATP) OATP1B1 un OATP2B1. INCIVO lietojot vienlaikus ar šo transportpolipeptīdu transportētām zālēm, piemēram, fluvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu, pitavastatīnu, bosentānu un repaglinīdu, jāievēro piesardzība (skatīt

2. tabulu). Simvastatīna lietošana ir kontrindicēta, jo paredzama izteikta kopējās iedarbības

tas

pastiprināšanās vairāku mehānismu darbības dēļ.

 

 

 

Ņemot vērā in vitro veikto pētījumu rezultātus, telaprevīrs plazmā var palielināt to zāļu koncentrāciju,

kuru ekskrēcija ir atkarīga no vairāku zāļu un toksīnu izvadīšanas transportproteīniem MATE-1 un

MATE2-K (skatīt 2. tabulu).

ē

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu)

traucējumiem, piemēram, sirds aritmiju (proti, lietojot amiodaronu,ğastem zolu,istrbepridilu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, terfenadīnu) vai perifēru vazospazmu vai išēmiju (proti, lietojot dihidroergotamīnu, ergonovīnu, ergotamīnu, metilergonovīnu), vai miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi

INCIVO nedrīkst lietot vienlaikus ar aktīvajām vielām, kuru klīrenss ir st pri atkarīgs no CYP3A un

kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar būtiskiem un/vai dzīvību apdraudošiem

(proti, lietojot lovastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu), vai paildzinātu vai pastiprinātu sedāciju vai

elpošanas nomākumu (proti, lietojot kvetiapīnu, perorāli lietojot midazolāmu, triazolāmu), vai

 

nav

 

hipotensiju vai sirds aritmiju (proti, lietojot alfuzosīnu un sildenafilu pulmonālas arteriālas

hipertensijas ārstēšanai).

 

 

re

INCIVO nedrīkst lietot vienlaikus ar Ia vai III kl ses

nti ritmiskajiem līdzekļiem, izņemot lidokaīnu

intravenozi.

 

 

 

vairs

 

 

 

INCIVO uzmanīgi lietojams kopā ar Ic kla es antiaritmiskajiem līdzekļiem propafenonu un flekainīdu. Tas ietver arī pienācīgu klīni ku un EKG kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rifampicīns

Rifampicīns samazina tel prevīra plazmas zemlīknes laukumu (AUC) par aptuveni 92%. Tādēļ INCIVO nedrīkst lietot ienl ikus ar rifampicīnu.

Divšķautņulesasinszāle (Hypericum perforatum)

Vienlaikus lietojot augu valsts līdzekļus no divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum), iespējama pazemināta telaprevīra koncentrācija plazmā. Tādēļ ar INCIVO nedrīkst kombinēt asinszāli saturošus augu izc m līdzekļus.

āKarbamaz pīns, fenitoīns un fenobarbitāls

ZLietošana vienlaikus ar induktoriem var izraisīt zemāku telaprevīra kopējo līmeni ar vājākas iedarbības risku. Spēcīgi CYP3A induktori, piemēram, karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls, ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vāji un vidēji spēcīgi CYP3A induktori

Vājus un vidēji spēcīgus CYP3A induktorus nevajadzētu lietot, īpaši pacientiem, kuriem iepriekš nav bijis atbildes reakcijas (daļēja atbildes reakcijas pret alfa peginterferonu/ribavirīnu vai tās nav bijis), ja vien nav sniegti specifiski ieteikumi par devām (skatīt 2. tabulu).

Citas kombinācijas

2. tabulā ir sniegti ieteikumi par devām saistībā ar zāļu mijiedarbību ar INCIVO. Šie ieteikumi ir vai nu balstīti uz zāļu mijiedarbības pētījumiem (atzīmēti ar *), vai saistīti ar prognozējamo mijiedarbību,

Klīniskais komentārs
Ietekme uz INCIVO vai vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un iespējamais mehānisms

ņemot vērā mijiedarbības apmēru un potenciālus nopietnus nevēlamos notikumus vai efektivitātes zudumu. Vairums mijiedarbības pētījumu ar citām zālēm veikti, lietojot telaprevīru pa 750 mg ik pēc 8 stundām. Tā kā lietošana pa 1 125 mg divas reizes dienā atbilst tādai pašai dienas devai un panāk līdzīgu telaprevīra kopējo iedarbību, relatīvā mijiedarbība ar citām zālēm, domājams, ir līdzīga.

Bultiņas virziens (↑ = paaugstina, = pazemina, = bez izmaiņām) katram farmakokinētiskajam raksturlielumam ir balstīts uz vidējās ģeometriskās vērtības 90% ticamības intervāla atrašanos 80– 125% amplitūdā (↔), zem tās (↓) vai virs tās (↑).

2. tabula. MIJIEDARBĪBA UN IETEIKUMI PAR DEVĀM, LIETOJOT KOPĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām

 

ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

tas

 

 

alfentanils

 

 

↑ alfentanila koncentrācija

 

Ja telaprevī s nozīm ts vienlaikus

 

 

fentanils

 

 

↑ fentanila koncentrācija

 

ar alfen anilu vaiēfen anilu (arī

 

 

 

 

 

 

 

 

fentan la perorālajām, aiz vaiga

 

 

 

 

 

 

 

 

l etojamajām, intranazālajām un

 

 

 

 

 

 

 

 

lg tošas darbības transdermālajām

 

 

 

 

 

 

 

 

vai transmukozālajām zāļu

 

 

 

 

 

 

 

 

formām), ieteicams rūpīgi

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

kontrolēt terapeitisko iedarbību un

 

 

 

 

 

 

 

re

ğn vēlamās blakusparādības (arī

 

 

 

 

 

 

 

lpošanas nomākumu). Tas īpaši

 

 

 

 

 

 

 

attiecas uz terapijas sākumu. Var

 

 

 

 

 

 

 

būt jāpielāgo fentanila vai

 

 

 

 

 

 

 

alfentanila deva. Visizteiktākās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parādības iespējamas, lietojot

 

 

 

 

 

 

 

 

perorālās, intranazālās un aiz vaiga

 

 

 

 

 

 

 

 

lietojamās /sublingvālās fentanila

 

 

 

 

 

 

 

 

zāļu formas.

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

lidokaīns

 

 

↑ lidokaīns

 

Ja akūtas kambaru aritmijas

 

 

(intravenozi)

 

 

 

nav

 

ārstēšanai tiek lietots lidokaīns

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intravenozi, jāievēro piesardzība

 

 

 

 

 

 

 

 

un ieteicama klīniska kontrole.

 

digoksīns*

 

 

↑ digoksīns

 

Sākumā jāparaksta mazākā

 

 

 

 

 

 

AUC 1,85 (1,70–2,00)

 

digoksīna deva. Jākontrolē

 

 

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36–1,65)

 

digoksīna koncentrācija serumā,

 

 

 

 

 

Ietekme uz P-gp transportu zarnās

kas jāizmanto digoksīna devas

 

 

 

vairs

 

 

titrēšanai, lai panāktu vēlamo

 

 

 

 

 

klīnisko iedarbību.

 

ANTIBAKTERIĀLIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

k aritromicīns

 

 

↑ telaprevīrs

 

Ja vienlaikus tiek lietots INCIVO,

 

 

eritromicīns

 

 

↑ antibakteriālie līdzekļi

 

jāievēro piesardzība un ieteicama

 

te itromicīns

 

 

CYP3A inhibīcija

 

klīniska kontrole.

 

troleandomicīns

 

 

 

 

 

Saistībā ar klaritromicīnu un

 

 

les

 

 

 

 

 

eritromicīnu ir ziņots par QT

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervāla pagarinājumu un

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Torsades de Pointes. Saistībā ar

 

 

 

 

 

 

telitromicīnu ir ziņots par QT

 

 

 

 

 

 

 

 

intervāla pagarinājumu (skatīt

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

varfarīns

 

 

↑ vai ↓ varfarīns

 

Ja varfarīnu lieto vienlaikus ar

 

 

 

 

 

 

metabolisko enzīmu modulācija

telaprevīru, ieteicams kontrolēt

 

 

 

 

 

 

 

 

starptautisko normalizēto attiecību

 

 

 

 

 

 

 

 

(INR).

 

 

dabigatrāns

 

dabigatrāns

 

Jāievēro piesardzība, ieteicama

 

 

 

 

telaprevīrs

 

laboratoriska un klīniska kontrole.

 

 

 

 

Ietekme uz P-gp transportu zarnās

 

 

 

 

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

karbamazepīns*

 

↓ telaprevīrs

 

Lietošana vienlaikus ar

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,58–0,79)

 

karbamazepīnu ir kontrindicēta.

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70–0,90)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44–0,65)

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ karbamazepīns

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,99–1,23)

 

 

 

tas

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98–1,21)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97–1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

karbamazepīns inducē CYP3A4,

 

 

 

 

 

 

 

un telaprevīrs inhibē CYP3A4

 

 

 

 

 

fenitoīns*

 

↓ telaprevīrs

 

Lietošana vienlaikus ar feni oīnu ir

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,47–0,60)

 

kontrindicēta.

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60–0,77)

 

istr

 

 

 

 

 

Cmin 0,32 (0,25–0,42)

 

 

ē

 

 

 

 

↑ fenitoīns

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,15–1,49)

 

ğ

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09–1,47)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21–1,53)

 

 

 

 

 

 

 

 

fenitoīns inducē CYP3A4, un

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A4

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fenobarbitāls

 

↓ telaprevīrs

 

Li tošana vienlaikus ar

 

 

 

 

 

↑ vai ↓ fenobarbitāls

 

f nobarbitālu ir kontrindicēta.

 

 

 

 

fenobarbitāls inducē CYP3A4, un

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A4

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

 

 

 

 

escitaloprāms*

 

↔ telaprevīrs

 

Klīniskā nozīme nav zināma

 

 

 

 

↓ escitaloprāms

 

Kombinējot ar telaprevīru, var būt

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,60–0,70)

 

nepieciešama devas palielināšana.

 

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65–0,76)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52–0,64)

 

 

 

 

 

 

 

 

mehāni ms nav zināms

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

trazodons

 

↑ t azodons

 

Vienlaicīga lietošana var izraisīt

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

nevēlamus notikumus, piemēram,

 

 

 

 

 

 

sliktu dūšu, reiboni, hipotensiju un

 

 

 

 

 

 

samaņas zudumu. Ja trazodonu

 

 

 

 

 

 

lieto kopā ar telaprevīru, šāda

 

 

 

 

 

 

kombinācija jālieto piesardzīgi un

 

 

 

 

 

 

jāapsver mazāka trazodona deva.

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

metformīn

 

↑ metformīna

 

Pirms sākt vai pārtraukt INCIVO

 

 

 

izraisīta MATE-1 un MATE2-K

lietošanu pacientiem, kuri saņem

 

 

ā

 

inhibīcija

 

metformīnu, ieteicams rūpīgi

 

 

 

 

 

kontrolēt metformīna efektivitāti

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

un drošumu. Var būt jāpielāgo

 

 

 

 

 

metformīna deva.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRETVEMŠANAS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

domperidons

 

↑ domperidons

 

Jāizvairās no domperidona un

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

INCIVO vienlaicīgas lietošanas

 

 

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

ketokonazols*

 

↑ ketokonazols (200 mg)

 

Ja nepieciešama vienlaicīga

 

 

itrakonazols

 

AUC 2,25 (1,93-2,61)

 

lietošana, nav ieteicamas lielas

 

 

posakonazols

 

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

 

itrakonazola (> 200 mg dienā) vai

 

 

vorikonazols

 

 

 

 

ketokonazola devas (> 200 mg

 

 

 

 

 

↑ ketokonazols (400 mg)

 

dienā). Attiecībā uz itrakonazolu,

 

 

 

 

 

AUC 1,46 (1,35-1,58)

 

posakonazolu un vorikonazolu

 

 

 

 

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

 

jāievēro piesardzība un ieteicama

 

 

 

 

 

 

 

 

klīniska kontrole.

 

 

 

 

 

↑ telaprevīrs (ar ketokonazolu

Saistībā ar vorikonazolu un

 

 

 

 

 

400 mg)AUC 1,62 (1,45–1,81)

posakonazolu ir ziņots par QT

 

 

 

 

 

Cmax 1,24 (1,10–1,41)

 

intervāla pagarinājumu un

 

 

 

 

 

 

 

 

Torsades de Pointes (sk tīt

 

 

 

 

 

↑ itrakonazols

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

↑ posakonazols

 

Vorikonazolu nedrīkst lie ot

 

 

 

 

 

↑ vai ↓ vorikonazols

 

pacientiem, kuri saņem

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīru, ja vien tā lietošana nav

 

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija.

 

pamatota ar ieguvuma untasriska

 

 

 

 

 

Vorikonazola metabolismā

 

attiecību.

ē

 

 

 

 

 

iesaistīto daudzo enzīmu dēļ ir

 

 

 

 

 

 

 

grūti paredzēt mijiedarbību ar

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīru.

 

 

 

 

 

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

 

 

 

istr

 

 

kolhicīns

 

↑ kolhicīns

 

Pacientiem ar nieru vai aknu

 

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

darbības traucējumiem kolhicīna

 

 

 

 

 

 

 

re

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

toksicitātes riska dēļ kolhicīnu

 

 

 

 

 

 

 

n drīkst lietot vienlaikus ar

 

 

 

 

 

 

 

INCIVO.

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientiem ar normālu nieru un

 

 

 

 

 

 

 

aknu darbību ieteicams pārtraukt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanu ar kolhicīnu vai izmantot

 

 

 

 

 

 

 

 

tikai ierobežotu kolhicīna terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

kursu ar samazinātu devu.

 

 

ANTIMIKOBAKTERIĀLIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

rifabutīns

 

↓ telaprevīrs

 

Pazeminātas koncentrācijas dēļ

 

 

 

 

 

↑ ifabutīns

 

telaprevīrs var būt mazāk efektīvs.

 

 

 

 

 

 

nav

 

Rifabutīna un telaprevīra

 

 

 

 

 

fabutīns inducē CYP3A,

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A

 

vienlaicīga lietošana nav

 

 

 

 

 

 

 

 

ieteicama.

 

 

 

rifampicīns*

 

↓ telaprevīra

 

Rifampicīna lietošana vienlaikus ar

 

 

 

 

 

AUC 0,08 (0,07-0,11)

 

telaprevīru ir kontrindicēta.

 

 

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ rifampicīns

 

 

 

 

 

 

 

 

rifampicīns inducē CYP3A,

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A

 

 

 

 

 

ANTIPSIHOTISKI LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

kv tiapīns

 

Tā kā telaprevīrs inhibē CYP3A, ir

INCIVO un kvetiapīna vienlaicīga

 

 

 

les

 

paredzams, ka paaugstināsies

lietošana ir kontrindicēta, jo var

 

 

 

 

kvetiapīna koncentrācija.

 

pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā

 

 

 

 

 

 

 

toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna

 

 

 

 

 

 

 

koncentrācija plazmā var izraisīt

 

Z

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BENZODIAZEPĪNI

 

 

 

 

 

 

alprazolāms*

 

↑ alprazolāms

 

Klīniskā nozīme nav zināma.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,35 (1,23–1,49)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92–1,03)

 

 

 

 

 

parenterāli lietots midazolāms*

↑ midazolāms (intravenozi)

Vienlaicīgai lietošanai jānorit

 

 

 

 

AUC 3,40 (3,04–3,79)

 

apstākļos, kad ir nodrošināts

 

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80–1,31)

 

klīniskais monitorings un

 

 

 

 

 

 

 

 

atbilstoša medicīniskā aprūpe

 

 

perorāli lietots midazolāms*

↑ midazolāms (p. o.)

 

elpošanas nomākuma un/vai

 

 

 

 

AUC 8,96 (7,75-10,35)

 

ilgstošas sedācijas gadījumā.

 

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

 

Jāapsver iespēja samazināt

 

 

 

 

 

 

 

parenterāli ievadītā midazolāma

 

 

perorāli lietots triazolāms

↑ triazolāms

 

devu, jo īpaši, ja midazolāmu lieto

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

vairāk nekā vienreiz.

 

 

 

 

 

 

Perorāla midazolāma vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

triazolāma lietošana vienl ikus r

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīru ir kontrindicē .

 

 

zolpidēms (miega līdzeklis, kas

↓ zolpidēms

 

Klīniskā nozīme nav zināma.

 

 

nepieder pie benzodiazepīnu

AUC 0,53 (0,45–0,64)

 

Var būt nepieciešama lielāka

 

 

grupas)*

 

Cmax 0,58 (0,52–0,66)

 

zolpidēma deva, lai saglabātu

 

 

 

 

Mehānisms nav zināms.

 

efektivi ā i.

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

 

 

 

 

amlodipīns*

 

↑ amlodipīns

 

Jā evēro p e ardzība un jāapsver

 

 

 

 

AUC 2,79 (2,58–3,01)

 

amlod pīna devas samazināšana.

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21–1,33)

 

Iete cama klīni ka kontrole.

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

istr

 

 

diltiazems

 

↑ kalcija kanālu blokatori

 

Jāi vēro piesardzība un ieteicama

 

 

felodipīns

 

CYP3A inhibīcija un/vai i t kme

pacientu klīniska kontrole.

 

 

nikardipīns

 

uz P-gp transportu zarnās

re

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nifedipīns

 

 

 

 

 

 

 

 

nizoldipīns

 

 

 

 

 

 

 

 

verapamils

 

 

 

 

 

 

 

 

CCR5 ANTAGONISTI

 

 

 

 

 

 

 

 

maraviroks*

 

↑ maraviroks

 

Ja vienlaikus tiek lietots

 

 

 

 

 

AUC12 9,49 (7,94–11,34)

 

telaprevīrs, maraviroks jālieto pa

 

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92–10,32)

 

150 mg divas reizes dienā.

 

 

 

 

C12 10,17 (8,73–11,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ņemot vērā vēsturiskos datus un

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīra eliminācijas ceļu, ir

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

maz ticams, ka vienlaikus lietots

 

 

 

 

 

 

 

ma aviroks varētu ietekmēt

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīra koncentrāciju.

 

 

 

 

 

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistēmiski

 

↓ telaprevīrs

 

Vienlaicīgas lietošanas rezultātā

 

 

deksametazons

 

CYP3A indukcija

 

var mazināties telaprevīra

 

 

 

vairs

 

 

terapeitiskais iedarbīgums. Tādēļ

 

 

 

 

 

šāda kombinācija jālieto

 

 

 

 

 

 

piesardzīgi un jāapsver

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alternatīvas.

 

 

 

 

inha ējami/nazāli

 

↑ flutikazons

 

Flutikazona vai budezonīda un

 

 

f utikazons

 

↑ budezonīds

 

telaprevīra vienlaicīga lietošana

 

 

budezonīds

 

CYP3A inhibīcija

 

nav ieteicama, ja vien iespējamais

 

 

les

 

 

 

 

ieguvums pacientam nepārsniedz

 

 

 

 

 

 

kortikosteroīdu sistēmisko

 

Z

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blakusparādību risku.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

 

 

 

 

 

bosentāns

 

↑ bosentāns

 

Jāievēro piesardzība un ieteicama

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ telaprevīrs

 

klīniska kontrole.

 

 

 

 

 

bosentāns inducē CYP3A,

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A un

 

 

 

 

 

 

 

organisko anjonu

 

 

 

 

 

 

 

 

transportpolipeptīdus (OATP)

 

 

 

 

 

LĪDZEKĻI PRET HIV: HIV PROTEĀŽU INHIBITORI (PI)

 

 

 

 

 

atazanavīrs/ritonavīrs*

↓ telaprevīrs

 

Šīs kombinācijas lietošanas

 

 

 

 

 

AUC 0,80 (0,76–0,85)

 

gadījumā bieži ir

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,74–0,84)

 

hiperbilirubinēmija. Ieteicama

 

 

 

 

 

Cmin 0,85 (0,75–0,98)

 

klīniska un laboratoriska

 

 

 

 

 

 

↑ atazanavīrs

 

hiperbilirubinēmijas kontrole

 

 

 

 

 

AUC 1,17 (0,97–1,43)

 

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40–2,44)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A

 

 

 

 

 

 

darunavīrs/ritonavīrs*

↓ telaprevīrs

 

Nav ieteicams lietot telaprevīru

 

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,61–0,69)

 

kopā ar darunavīru/ritonavīru

 

 

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61–0,67)

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

tas

 

 

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63–0,74)

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ darunavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,60 (0,57–0,63)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,60 (0,56–0,64)

 

 

istr

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52–0,63)

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms nav zināms

 

 

ē

 

 

fosamprenavīrs/ritonavīrs*

↓ telaprevīrs

 

Nav ete cams lie ot elaprevīru

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63–0,72)

 

kopā ar fo amprenavīru/ritonavīru

 

 

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63–0,71)

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64–0,77)

re

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ amprenavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,49–0,58)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59–0,70)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40–0,50)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms nav zināms

 

 

 

 

 

 

lopinavīrs/ritonavīrs*

nav

 

Nav ieteicams lietot telaprevīru

 

 

↓ telaprevīrs

 

 

 

 

 

 

AUC 0,46 (0,41–0,52)

 

kopā ar lopinavīru/ritonavīru

 

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41–0,52)

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40–0,56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ lopi avīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,06 (0,96–1,17)

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs↓ efavirenzs (+ TVR 1 125 mg ik

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87–1,05)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96–1,36)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehāni ms nav zināms

 

 

 

 

 

 

LĪDZEKĻI PRET HIV: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

efavirenzs*

 

↓ telaprevīrs 1 125 mg ik pēc

Lietojot vienlaikus, jālieto

 

 

 

 

 

8 stundām (atbilst 750 mg ik pēc

telaprevīrs 1 125 mg q8h (skatīt

 

 

 

 

 

8 stundām)

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,73–0,92)

 

 

 

 

 

 

 

les

 

Cmax 0,86 (0,76–0,97)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66–0,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

pēc 8 stundām)

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,74–0,90)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

Cmax 0,78 (0,68–0,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81–1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenzs inducē CYP3A

 

 

 

 

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarāts*

↔ telaprevīrs

 

Nepieciešama pastiprināta klīniska

 

 

 

 

 

AUC 1,00 (0,94–1,07)

 

un laboratoriska kontrole(skatīt

 

 

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96–1,05)

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93–1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ tenofovīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,30 (1,22–1,39)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16–1,45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29–1,54)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ietekme uz P-gp transportu zarnās

 

 

 

 

 

abakavīrs

 

Nav pētīts.

 

 

Telaprevīra ietekmi uz

 

 

 

zidovudīns

 

 

 

 

 

UDF-glikuroniltransferāzēm nevar

 

 

 

 

 

 

 

 

izslēgt – tas var ietekmēt abakavīra

 

 

 

 

 

 

 

 

vai zidovudīna koncentrāciju

 

 

 

 

 

 

 

 

plazmā.

 

 

 

 

etravirīns*

 

↓ telaprevīrs pa 750 mg ik pēc

 

Lietojot vienlaikus, deva nav

 

 

 

 

8 stundām

 

 

jāpielāgo.

 

 

 

 

 

 

AUC 0,84 (0,71-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ etravirīns (+ TVR 750 mg ik

 

 

 

 

 

 

 

 

pēc 8 stundām)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

 

 

 

rilpivirīns*

 

↓ telaprevīrs pa 750 mg ik pēc

 

Lietojot vienlaikus, deva nav

 

 

 

 

8 stundām

 

 

jāpielāgo.

 

tas

 

 

 

 

AUC 0,95 (0,76-1,18)

 

 

istr

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

 

 

ē

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ rilpivirīns (+ TVR 750 mg ik pēc

ğ

 

 

 

 

 

 

8 stundām)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,78 (1,44-2,20)

re

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

 

 

 

INTEGRĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raltegravīrs*

 

↔ telaprevīrs

 

 

Li tojot kopā, deva nav jāpielāgo.

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,07 (1,00–1,15)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98–1,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04–1,26)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ raltegravīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,03–1,67)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97–1,62)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26–2,53)

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

atorvastatīns*

 

↑ atorva tatīns

 

 

Atorvastatīna un telaprevīra

 

 

 

 

AUC 7,88 (6,82–9,07)

 

 

vienlaicīga lietošana ir

 

 

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74–12,85)

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē CYP3A un

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

OATP

 

 

 

 

 

 

 

 

fluvastatīns

 

↑ statīns

 

 

 

Jāievēro piesardzība un ieteicama

 

 

pitavastatīns

 

telaprevīrs inhibē CYP3A un

 

klīniska novērošana.

 

 

 

les

OATP

 

 

 

 

 

 

 

 

pravastatīns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatīns

 

 

 

 

 

Informāciju par HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

 

reduktāzes inhibitoriem, kuru

 

 

ā

 

 

 

 

 

lietošana vienlaikus ar INCIVO ir

 

 

 

 

 

 

 

kontrindicēta, skatīt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktā

 

 

 

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI/ESTROGĒNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

etinilestradiols*

 

↓ etinilestradiols

 

 

Ja vienlaikus ar telaprevīru lieto

 

 

noretindrons*

 

AUC 0,72 (0,69–0,75)

 

 

hormonālos kontraceptīvos

 

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68–0,80)

 

 

līdzekļus, jāizmanto papildu

 

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63–0,71)

 

 

nehormonālās kontracepcijas

 

 

 

 

↔ noretindrons

 

 

metodes.

 

 

 

 

 

 

AUC 0,89 (0,86–0,93)

 

 

Pacientes, kuras lieto estrogēnus

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81–0,89)

 

 

kā hormonu aizstājterapiju,

 

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87–1,00)

 

 

klīniski jānovēro, lai konstatētu,

 

 

 

 

mehānisms nav zināms

 

 

vai nerodas estrogēnu deficīta

 

 

 

 

 

 

 

 

pazīmes.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu.

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporīns*

 

↑ ciklosporīns

 

Būs nepieciešama izteikta

 

 

takrolīms*

 

AUC 4,64 (3,90–5,51)

 

imūnsupresanta devas

 

 

 

sirolīms

 

Cmax 1,32 (1,08–1,60)

 

samazināšana ar dozēšanas

 

 

 

 

↑ takrolīms

 

intervāla pagarināšanu vai bez tās.

 

 

 

 

AUC 70,3 (52,9–93,4)

 

Lietojot vienlaikus ar telaprevīru,

 

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73–13,0)

 

ieteicams rūpīgi sekot līdzi

 

 

 

 

↑ sirolīms

 

imūnsupresanta līmenim asinīs un

 

 

 

 

 

 

 

nieru funkcijai un ar

 

 

 

 

 

↑ telaprevīrs

 

imūnsupresantu saistītās

 

 

 

 

 

 

 

 

blakusparādības. Takrolīms var

 

 

 

 

**aprēķināts, ņemot vērā datus,

pagarināt QT intervālu.

 

 

 

 

 

kas iegūti ar samazinātu devu

 

 

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

 

 

 

 

 

 

transportolbaltumu inhibīcija

 

 

 

 

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

 

 

 

tas

 

 

salmeterols

 

↑ salmeterols

 

Salmeterola un elap evīra

 

 

 

 

CYP3A inhibīcija

 

vienlaicīga lie ošanaēnav

 

 

 

 

 

 

 

ete cama. Šāda kombinācija var

 

 

 

 

 

 

 

pal el nāt ar almeterolu saistīto

 

 

 

 

 

 

 

kard ova kulāro blakusparādību

 

 

 

 

 

 

 

r sku, eska tot QT pagarinājumu,

 

 

 

 

 

 

 

sirdsklauvesistrun sinusa tahikardiju

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

INSULĪNA SEKRĒCIJU VEICINOŠIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

repaglinīds

 

↑ repaglinīds

 

Jāi vēro piesardzība un ieteicama

 

 

 

 

telaprevīrs inhibē OATP

 

klīniska novērošana.

 

 

 

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

re

 

 

 

metadons*

 

R-metadons

 

Uzsākot vienlaicīgu telaprevīra

 

 

 

 

AUC 0,71 (0,66–0,76)

 

lietošanu, metadona devas

 

 

 

 

Cmax 0,71 (0,66–0,76)

 

pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

 

 

Cmin 0,69 (0,64–0,75)

 

Tomēr ieteicama klīniska kontrole,

 

 

 

 

Nekādas ietekmes uz nesaistītā R-

jo dažiem pacientiem var būt

 

 

 

 

metadona koncentrāciju.

 

nepieciešama metadona devas

 

 

 

 

 

nav

 

pielāgošana balstterapijas laikā.

 

 

 

 

 

 

Saistībā ar metadonu ir ziņots par

 

 

 

 

Metadona izstumšana no plazmas

 

 

 

 

p oteīniem.

 

QT intervāla pagarinājumu un

 

 

 

 

 

 

 

Torsades de Pointes (skatīt

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu). EKG

 

 

 

 

 

 

 

 

jāpārbauda sākumā, kā arī regulāri

 

 

 

 

 

 

 

telaprevīra terapijas laikā.

 

 

buprenorfīn *

 

buprenorfīns

 

Lietojot kopā ar telaprevīru,

 

 

 

 

AUC 0,96 (0,84–1,10)

 

buprenorfīna deva nav jāpielāgo.

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,80 (0,69–0,93)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,06 (0,87–1,30)

 

 

 

 

 

FDE-5 INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

si d nafi s

 

FDE-5 inhibitori

 

Nav ieteicams vienlaikus lietot

 

 

tadalafils

 

CYP3A inhibīcija

 

sildenafilu vai vardenafilu un

 

 

les

 

 

 

 

telaprevīru. Tadalafilu erektilās

 

 

vardenafils

 

 

 

 

 

Z

ā

 

 

 

 

disfunkcijas ārstēšanai var lietot

 

 

 

 

 

uzmanīgi vienā deva, kas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepārsniedz 10 mg 72 stundās,

 

 

 

 

 

 

pastiprināti kontrolējot ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tadalafilu saistītās

 

 

 

 

 

 

 

 

blakusparādības. Sildenafila vai

 

 

 

 

 

 

 

tadalafila un telaprevīra

 

 

 

 

 

 

 

 

vienlaicīga lietošana, ārstējot

 

 

 

 

 

 

 

pulmonālu arteriālu hipertensiju, ir

 

 

 

 

 

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

esomeprazols*

↔ telaprevīrs

Protonu sūkņa inhibitorus var

 

AUC 0,98 (0,91–1,05)

lietot, nemainot devu.

 

Cmax 0,95 (0,86–1,06)

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

 

 

Nav datu par INCIVO lietošanu grūtniecēm. Pētījumi dzīvniekiem nav pietiekami attiecībā uz

 

 

tas

reproduktīvo toksicitāti cilvēkam (skatīt 5.3. apakšpunktu). INCIVO nav ieteicams lietot grūtniecības

laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja viņas nelieto pretapaugļošanās līdzekļus.

 

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

 

ē

Tā kā INCIVO lietojams kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, kombinētajai er pij i

piemērojamas tās pašas kontrindikācijas un brīdinājumi, kādi ir noteikti šīm zālēm.

 

 

istr

Kombinētās ārstēšanas dēļ ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, reproduktīvā vecuma pacient m un

viņu partneriem, kā arī vīriešu kārtas pacientiem un viņu partnerēm ārstēšanas laikā ar INCIVO jālieto

2 efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Pēc INCIVO terapijas pabeigšanas jā evēro e eikumi par

ğ

 

kontracepciju, kas sniegti ribavirīna zāļu aprakstā un aprakstīti tālāk.

 

 

re

 

 

Hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošanu INCIVO lietošanas laikā un divus mēnešus pēc INCIVO

lietošanas pārtraukšanas var turpināt, taču tie var nebūt uzticami (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šajā laikā pacientēm reproduktīvajā vecumā jālieto divas efektīvas neho monālas kontracepcijas metodes. Divus mēnešus pēc INCIVO lietošanas pabeigšanas hormonālie p tapaugļošanās līdzekļi atkal ir piemēroti kā viena no divām nepieciešamajām efektī ajām dzimstības kontroles metodēm.

Papildu informāciju skatīt ribavirīna un alfa peginterferona zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

 

Telaprevīrs un tā nozīmīgākais metabolīts izdalās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav

zināms, vai telaprevīrs cilvēkiem izdalās mātes pie ā. Ņemot vērā iespējamās nevēlamās

 

nav

blakusparādības zīdaiņiem, ku us ba o ar krūti, kombinētās terapijas dēļ ar alfa peginterferonu un

ribavirīnu barošana ar krūti p ms te apijas uzsākšanas jāizbeidz. Skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

4.7. Ietekme uzvairsspēju adīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fertilitāte

Novērtējot žurkām, INCIVO neietekmēja fertilitāti vai auglību.

INCIVO neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav veikti pētījumi par INCIVO ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Dažiem paci nti m, kuri lietojuši INCIVO, ziņots par ģīboni un retinopātiju, kas jāņem vērā, vērtējot pacienta

spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Vairāk informācijas skatīt arī alfa

peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstā.

 

les

4.8. Nevēlamās blakusparādības

ā

Z

 

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējais INCIVO drošuma profils ir balstīts uz 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu (gan kontrolētu, gan nekontrolētu) datu apkopojumu par 3 441 pacientu, kas saņēma INCIVO kombinēto terapiju.

INCIVO jālieto kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Informāciju par blakusparādībām, kuras saistītas ar šīm zālēm, skatīt to zāļu aprakstos.

INCIVO grupā vismaz vidējai smaguma pakāpei (> 2. kategorijai) atbilstošo zāļu blakusparādību (ZB) biežums bija lielāks nekā placebo grupā.

INCIVO/placebo ārstēšanas posmā visbiežāk novērotās ZB INCIVO grupā (biežums ≥ 5,0%), kuru smagums atbilda vismaz 2. kategorijai, bija anēmija, izsitumi, nieze, slikta dūša un caureja. INCIVO/placebo ārstēšanas posmā visbiežāk novērotās ZB INCIVO grupā (biežums ≥ 1,0%), kuras atbilda vismaz 3. kategorijai, bija anēmija, izsitumi, trombocitopēnija, limfopēnija, nieze un slikta dūša.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

3. tabula. INCIVO blakusparādības (lietojot kombinācijā ar alfa pegin e fe onu un

 

 

ribavirīnu) pacientiem ar HCV infekciju klīniskajos pētījumosa

 

ē

 

 

un pēcreģi rācijas periodā

 

 

Orgānu sistēmu klase (OSK)

Biežuma

Nevēlamās blaku parādības

 

 

 

 

 

 

kategorija

INCIVO, alfa peg nterferona un

 

 

 

 

 

 

 

ribavirīna komb nētā terapija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

bieži

 

mut s dobuma kandidoze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti bieži

anēmija

ğ

 

 

 

traucējumi

 

bieži

 

t ombocitopēnijab, limfopēnijab

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

bieži

 

hipoti eoze

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

re

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

bieži

 

hiperurikēmijab, hipokaliēmijab

 

 

 

traucējumi

 

retāk

 

podagra

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

 

garšas sajūtas pārmaiņas, ģībonis

 

 

 

Acu bojājumi

 

retāk

 

retinopātija

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži

slikta dūša, caureja, vemšana, hemoroīdi,

 

 

 

 

 

 

nav

proktalģija

 

 

 

 

 

 

 

 

b eži

 

nieze ap anālo atveri, rektāla asiņošana,

 

 

 

 

 

 

 

anālās atveres plīsums

 

 

 

 

 

 

etāk

 

proktīts, pankreatīts

 

 

 

Aknu un/vai žults izv des

bieži

 

hiperbilirubinēmijab

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

ļoti bieži

nieze, izsitumi

 

 

 

 

bojājumi

 

bieži

 

ekzēma, sejas tūska, eksfoliatīvi izsitumi

 

 

 

 

 

retāk

 

zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un

 

 

 

 

vairs

 

sistēmiskiem simptomiem (DRESS),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nātrene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reti

 

SDžS, TEN, multiformā eritēma

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

retāk

 

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsb, pre-

 

 

traucējumi

 

 

 

renāla azotēmija ar akūtu nieru mazspēju

 

 

 

les

 

 

 

vai bez tās

 

 

 

 

Z

ā

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

bieži

 

perifēra tūska, dīvaina produkta garša

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

a

ar placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos (apvienotie dati) par 1 346 pacientiem ar HCV infekciju

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

INCIVO ZB minētas 3. tabulā.

ZB ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasēm (OSK) un biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) un reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000). Katrā sastopamīb s biežuma grupā NB sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

b

norādītā sastopamība pamatojas uz ziņoto blakusparādību biežumu (skatīt arī Laboratorisko vērtību novirzes tālāk)

 

Papildu pētījuma – C211 pētījuma – analīzē kombinētās terapijas drošuma profils, INCIVO lietojot pa 1 125 mg divas reizes dienā, bija līdzīgs INCIVO drošuma īpašībām pacientiem, kas lietoja kombinēto terapiju ar INCIVO pa 750 mg ik pēc 8 stundām. Jaunas drošuma atrades nav atklātas.

Laboratorisko vērtību novirzes

2. un 3. fāzes placebo kontrolēto pētījumu datu apkopojumā atsevišķas vismaz vidējas intensitātes (2. kategorijas) laboratorisko vērtību novirzes, kuras saistītas ar sākotnējo rādītāju pasliktināšanos un uzskatāmas par ZB, novērotas ar INCIVO kombinēto terapiju ārstētiem pacientiem ar HCV infekciju, parādītas tabulā tālāk.

 

4. tabula. Atsevišķas laboratorisko vērtību novirzes (DAIDSa ≥ 2. kategorija), kas saistītas

 

 

ar sākotnējo rādītāju pasliktināšanos un tiek uzskatītas par blakusparādībām ar HCV

 

 

inficētiem pacientiem, kuri ārstēti ar INCIVO kombinētā terapijā, no apkopotiem datiem no

 

 

placebo kontrolētiem 2. fāzes un 3. fāzes pētījumiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. kategorija

 

3. kategorija

4. kategorija

 

 

Palielināšanāsb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnskābe

17,9%

 

4,6%

 

1,1%

 

 

 

 

 

 

(10,1 –

 

(12,1 –

(> 15,0 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

12,0 mg/dl)

 

15,0 mg/dl)

 

tas

 

 

 

 

 

bilirubīns

13,6%

 

3,6%

 

0,3%

 

 

 

 

 

 

(1,6 – 2,5 x NAR)

 

(2,6 – 5,0 x NAR)

(> 5,0 x NAR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

kopējais

15,4%

 

2,0%

 

NP

 

 

 

 

 

holesterīns

(6,20 –

 

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

7,77 mmol/l

 

> 300 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

240 – 300 mg/dl)

 

istr

 

 

 

 

 

 

zema blīvuma

6,9%

 

2,5%

NP

 

 

 

 

 

lipoproteīni

(4,13 –

 

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

4,90 mmol/l

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 191 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

160 – 190 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinīns

0,9%

 

0,2%

 

0%

 

 

 

 

 

 

(1,4 – 1,8 x ULN)

 

re

(> 3,4 x ULN)

 

 

 

 

 

 

 

(1,9 – 3,4 x ULN)

 

 

Samazināšanāsb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobīns

27,0%

 

51,1%

 

1,1%

 

 

 

 

 

 

(9,0 – 9,9 g/dl

 

(7,0 – 8,9 g/dl

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

 

 

 

vai jebkāda

 

vai jebkāda

 

 

 

 

 

 

 

 

pazemināšanās

 

pazemināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

nav3,5-4,4 g/dl)

 

≥ 4,5 g/dl)

 

 

 

 

 

 

 

trombocītu ka ts

24,4%

 

2,8%

 

0,2%

 

 

 

 

 

 

(50 000–

 

(25 000–

(< 25 000/mm3)

 

 

 

 

 

 

99 999/mm3)

 

49 999/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

bsolūt is

13,1%

 

11,8%

 

4,8%

 

 

 

 

 

limfocītu skaits

(500 – 599/mm3)

 

(350 – 499/mm3)

(< 350/mm3)

 

 

 

 

 

kālijs

1,6%

 

0%

 

0%

 

 

 

 

 

vairs

(2,5 – 2,9 mEq/l)

 

(2,0 – 2,4 mEq/l)

(< 2,0 mEq/l)

 

 

NP = nav pi mērojams

 

 

 

 

 

 

 

 

a

apkopotaji m laboratoriju datu kopumiem tika izmantota AIDS tabulas daļa blakusparādību smaguma pakāpes

 

 

 

 

novērtēšanai pi augušajiem un bērniem (Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric

 

b

Adverse Events; DAIDS, versija 1.0, 2004. g. decembris).

 

 

 

 

 

 

Sastopamības biežums tika aprēķināts pēc pacientu skaita katram parametram.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

āLielākā daļa laboratorisko vērtību līdz 24. nedēļai atgriežas līmenī, kāds novērots, lietojot alfa

 

peginterferonu un ribavirīnu, izņemot trombocītu skaitu, kas līdz 48. nedēļai saglabājas zemākā

Zlīmenī, nekā novērots, lietojot alfa peginterferonu un ribavirīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Paaugstinātu urīnskābes līmeni serumā INCIVO terapijas laikā, lietojot šīs zāles kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, novēro ļoti bieži. Nākamajās 8 nedēļās pēc INCIVO terapijas pabeigšanas urīnskābes vērtība parasti samazinās un tuvinās tai, kāda novērota pacientiem, kuri saņem tikai alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Izsitumi

Kombinētas INCIVO terapijas laikā ir aprakstītas smagas, potenciāli dzīvībai bīstamas un letālas ādas reakcijas, arī DRESS, SDžS un TEN (skatīt 4.4. apakšpunktu). Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos kopējais izsitumu biežums un smagums bija lielāks, lietojot INCIVO kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. INCIVO lietošanas laikā par izsitumiem (jebkādas pakāpes) ziņoja 55% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, un 33% pacientu, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Vairāk nekā 90% gadījumu izsitumi bija viegli vai vidēji smagi. Izsitumi, par kuriem ziņoja INCIVO kombinētās terapijas laikā, parasti tika raksturoti kā niezoši, ekzēmai līdzīgi izsitumi, un tie aptvēra mazāk nekā 30% no ķermeņa virsmas laukuma. Pusē gadījumu izsitumi parādījās pirmo 4 nedēļu laikā, taču tie var parādīties jebkurā brīdī INCIVO kombinētās terapijas laikā. Vieglu un vidēji sm gu izsitumu dēļ INCIVO kombinētā terapija nav jāizbeidz.

Ieteikumus par izsitumu kontroli un INCIVO, ribavirīna un alfa peginterferona lie ošanas

tas

 

 

pārtraukšanu skatīt 4.4. apakšpunktā. Pacienti, kuriem radušies viegli līdz vidēji smagi izsitumi,

 

ē

jānovēro, lai konstatētu, vai pazīmes neprogresē; tomēr progresēšanu nenovēroja bieži (mazāk nekā

istr

 

10% gadījumu). Klīniskajos pētījumos lielākajai daļai pacientu tika lietoti ant h

tamīni un lokāli

ğ

tāvoklis saistībā ar

lietojamie kortikosteroīdi. Pēc INCIVO lietošanas pabeigšanas vai pārtraukšanas

izsitumiem uzlabojas; tomēr izsitumu pilnīgai izzušanai var būt nepiec ešamas vairākas nedēļas.

Anēmijare

Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos par anēmiju (j bku as pakāpes) ziņoja 32,1% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, un 14,8% pacientu, ku i saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu. Anēmijas ārstēšanai izmantoja ribavirīna de as samazināšanu. Ribavirīna devas samazināšana anēmijas dēļ bija nepieciešama 21,6% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, salīdzinājumā ar 9,4% pacientu, kuri s ņēma tik i alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) lietoš

p r sti nebija atļauta, un 2. un 3. fāzes klīnisko

pētījumos tos lietoja tikai 1% pacientu. Placebo ko trolētos 2. un 3. fāzes pētījumos INCIVO/placebo

terapijas fāzē 2,5% pacientu, kuri saņēma INCIVO kombinēto terapiju, un 0,7% pacientu, kuri saņēma

tikai alfa peginterferonu un ribavirīnu, ziņots par asins pārliešanu. Asins pārliešanas biežums visā

nav

pētījuma periodā bija attiecīgi 4,6% un 1,6%. Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos tikai

INCIVO terapija anēmijas dēļ t ka zbeigta 1,9% pacientu, bet INCIVO kombinētā terapijas anēmijas

dēļ tika izbeigta 0,9%vairspac entu; salīdzinājumam, pacientiem, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu, šis rādītājs bija 0,5% (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Anorektālās pazīmes un simptomi

Klīniskajos pētījumos lielākā daļa šo traucējumu (piemēram, hemoroīdi, diskomforta sajūta anorektālajālesrajonā, nieze anālās atveres rajonā un dedzināšanas sajūta taisnajā zarnā) bija viegli līdz vidēji; ār tēšanas pārtraukšana bija nepieciešama tikai dažos gadījumos, un blakusparādības izzuda pēc tam, kad bija pabeigta INCIVO lietošana.

āPaci nti, kam vi nlaikus ir HIV-1 infekcija

ZINCIVO vispārējās drošuma īpašības pacientiem, kam vienlaikus ir HCV un HIV-1 infekcija (kas vai nu nelieto pretretrovīrusu zāles, vai tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm) bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem, kam ir tikai HCV infekcija, izņemot pacientus, kuri saņēma atazanavīru un ritonavīru, kam bieži līdz 2. nedēļai palielinājās netiešā bilirubīna vidējā koncentrācija (arī 3. vai

4. pakāpes), kas līdz 12. nedēļai gandrīz pilnībā atjaunojās sākotnējā stāvoklī (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem veikta aknu transplantācija un nav aknu cirozes

Iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem ar HCV-1 inficētiem pacientiem, kuri bija aknu transplantāta recipienti un saņēma stabilu imūnsupresanta takrolīma vai A cikosporīna devu, INCIVO vispārējās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas INCIVO drošuma īpašībām pacientiem, kuriem anamnēzē nebija aknu transplantācijas, lai arī INCIVO lietošanas posmā biežāk tika ziņots par

anēmiju (apvienotos 2.-3. fāzes drošuma datos attiecīgi 55,4% un 32,1%). Sākot ārstēšanu ar INCIVO, anēmijas mazināšanai tika lietota mazāka ribavirīna deva (600 mg dienā); visā ārstēšanas laikā ribavirīna deva vēl papildus tika samazināta 36,5% pacientu, 41,9% pacientu saņēma ESL, bet 21,6% pacientu tika veikta asins pārliešana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu, “Imūnsupresanti”).

Pediatriskā populācija

INCIVO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībāmtas Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot p r jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

ē

4.9.

Pārdozēšana

 

istr

Lielākā lietotā INCIVO deva, kāda dokumentēta, ir 1 875 mg ik pēc 8 stundām 4 dienu garumā

veseliem brīvprātīgajiem. Šajā pētījumā, lietojot 1 875 mg ik pēc 8 stundām, par šādām biežām

 

ğ

blakusparādībām ziņots biežāk, nekā lietojot 750 mg ik pēc 8 stundām: l kta dūša, galvassāpes,

caureja, samazināta ēstgriba, garšas sajūtas pārmaiņas un vemšana.

 

Specifisks antidots gadījumiem, ja notikusi INCIVO pārdozēšana, nav pi ejams. INCIVO pārdozēšanas ārstēšanu veido vispārēji atbalstoši pasākumi, tosta p organisma stāvokļa svarīgāko

rādītāju monitorings, un pacienta klīniskā stāvokļa novē ošana. Ja indicēta neabsorbētās aktīvās vielas

izvadīšana no organisma, to var izdarīt, izraisot vemšanu ai eicot kuņģa skalošanu. Kuņģa skalošana

jāveic tikai tad, ja to var izdarīt stundas laikā pēc iekšķīgās lietošanas.reLai palīdzētu izvadīt no

organisma neabsorbēto aktīvo vielu, var būt lietderīgi lietot arī aktivēto ogli.

Nav zināms, vai telaprevīrs ir izvadāms o org isma peritoneālās vai hemodialīzes ceļā.

5.

nav

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grup : tieš s darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AE11

Darbībaslesmehānismsvairs

Telaprevīrs ir inhibitors, kas iedarbojas uz HCV NS3•4A serīna proteāzi, kura ir būtiski nepieciešama vīrusa replikācijai.

āPētījumi in vitro

Te apr vīra aktivitāte pret HCV

Z1.b apakštipa HCV replikācijas testā telaprevīra IC50 vērtība pret savvaļas tipa HCV bija 0,354 µM, kas bija līdzīgs kā infekciozā 1.a apakštipa vīrusa testā, kad IC50 bija 0,28 µM.

Rezistence

HCV variantiem, kuri bija saistīti ar viroloģisku neveiksmi ārstēšanas laikā vai slimības recidīvu, replikācijas testā tika noteikta, izmantojot uz konkrētu vietu vērstu mutaģenēzi. Variantiem V36A/M, T54A/S, R155K/T un A156S rezistences līmenis pret telaprevīru in vitro bija zemāks (3 - 25 reizes augstāka telaprevīra IC50), bet variantiem A156V/T un V36M+R155K rezistences līmenis pret telaprevīru in vitro bija augstāks (> 25 reizes augstāka telaprevīra IC50). Replikācijas varianti, kas veidoti no sekvencēm, kuras izdalītas no pacientiem, uzrādīja līdzīgus rezultātus.

In vitro replikācijas kapacitāte variantiem, kuri bija rezistenti pret telaprevīru, bija zemāka nekā savvaļas tipa vīrusam.

Krustotā rezistence

Pret telaprevīru rezistentajiem variantiem pārbaudīja krustoto rezistenci pret proteāžu inhibitoriem HCV replikācijas sistēmā. Replikācijas variantiem ar vienu aizvietojumu 155. vai 156. pozīcijā un dubultajiem variantiem ar aizvietojumiem 36. un 155. pozīcijā tika konstatēta krustotā rezistence pret visiem pārbaudītajiem proteāžu inhibitoriem plašā jutīguma spektrā. Visiem pētītajiem pret telaprevīru rezistentajiem variantiem saglabājās pilnīgs jutīgums pret alfa interferonu, ribavirīnu un attiecīgajiem HCV nukleozīdu un ne-nukleozīdu polimerāzes inhibitoriem replikācijas sistēmā. Nav klīnisko datu par atkārtotu terapiju tādiem pacientiem, kuriem terapijas kurss uz HCV NS3-4A proteāžu inhibitora bāzes, piemēram, ar telaprevīru, bijis nesekmīgs; tāpat nav datu par atkārtotiem telaprevīra kursiem.

Klīniskie viroloģijas pētījumi

 

Telaprevīra 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos iepriekš neārstēti un iepriekš nesekmīgi ā st ti

 

tas

pacienti ar dominējošiem pret telaprevīru rezistentiem variantiem pētījuma sākumā (pi ms terapijas)

 

ē

bija reti (V36M, T54A un R155K < 1%, bet T54S 2,7%). Dominējoša rezi tence pret elaprevīru

pētījuma sākumā neizslēdz sekmīgu ārstēšanu ar telaprevīru, alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Dominējošo pret telaprevīru rezistento variantu ietekme sākotnēji varētu būt l elāka pacientiem ar

vāju atbildes reakciju pret interferonu, piemēram, pacientiem, kuriem epr ekš nav bijis atbildes

reakcijas.

istr

ğ

 

Kopumā 3. fāzes pētījumā 215 no 1 169 pacientiem, kuri tika ā stēti ar T12/PR shēmu, bija

viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā (n = 125) vai slimības ecidīvs (n = 90). Pamatojoties uz

populācijas HCV sekvencēšanas analīzēm šiem 215 pacientiem, pret telaprevīru rezistentu

HCV variantu izplatība tika konstatēta 105 (84%)

iroloģiskāsreneveiksmes gadījumos un 55 (61%)

slimības recidīva gadījumos, savukārt savvaļ s tipa

īruss tika konstatēts 15 (12%) viroloģiskās

neveiksmes gadījumos un 24 (27%) slimības recidīva g dījumos. Par 16 (7%) pacientiem

HCV sekvencēšanas dati nebija pieejami. Pret tel prevīru rezistento variantu sekvenču analīzē tika

konstatēti aizvietojumi 4 pozīcijās NS3-4A proteāzes rajonā, kas atbilst telaprevīra darbības

vairs

 

mehānismam (V36A/M, T54A/S, R155K/T un A156S/T/V). 3. fāzes klīniskajā pētījumā C211 jauno

vīrusa variantu veids pacientiem, kas telaprevīrunavlietoja pa 1 125 mg divas reizes dienā, un

pacientiem, kas telaprevīru l etoja pa 750 mg ik pēc 8 stundām, neatšķīrās. Virusoloģiskas neveiksmes

konstatēšanas laikā to pac entu, ku em bija pret telaprevīru rezistenti vīrusa varianti, proporcionālais daudzums abās terapij s grupās b ja līdzīgs. Viroloģiskā neveiksme telaprevīra lietošanas laikā galvenokārt bija saistīta r ri ntiem, kuriem bija augstāks rezistences līmenis, savukārt slimības recidīvs galvenokārt bija s istīts r variantiem, kuriem bija zemāks rezistences līmenis, vai ar savvaļas tipa vīrusu.

Pacientiemlesar HCV 1.a genotipu galvenokārt bija V36M un R155K atsevišķie un kombinētie varianti, savukārt paci ntiem ar HCV 1.b genotipu galvenokārt bija V36A, T54A/S un A156S/T/V varianti.

āIem s s šai atšķirībai varētu būt augstāka ģenētiskā barjera V36M un R155K aizvietojumiem 1.b genotipā sa īdzinājumā ar 1.a genotipu. Starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar telaprevīru, viroloģisko

Zneveiksmi ārstēšanas laikā biežāk novēroja pacientiem ar 1.a genotipu nekā pacientiem ar 1.b genotipu, un biežāka tā bija pacientiem, kuriem iepriekš atbildes reakcija nebija novērota vispār, nekā pārējās populācijās (iepriekš neārstēti pacienti, pacienti ar slimības recidīvu pēc iepriekšējas ārstēšanas, pacienti ar iepriekšēju daļēju atbildes reakciju; skatīt 5.1. apakšpunktu, "Klīniskā pieredze", "Efektivitāte iepriekš ārstētiem pieaugušajiem").

HPC3008 pētījumā ar HCV un HIV-1 vienlaicīgi inficētiem pacientiem novērotais rezistences raksturojums bija līdzīgs rezistences raksturojumam tikai ar HCV inficētiem pacientiem.

HPC3006 pētījumā iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem ar HCV-1 inficētiem pacientiem, kuriem bija veikta aknu transplantācija un kuri saņēma stabilu imūnsupresanta takrolīma vai A ciklosporīna

devu, rezistences raksturojums bija līdzīgs ar rezistences raksturojumu pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV-1 un kuriem aknu transplantācija nebija veikta.

Novērošanas analīze par pacientiem, kuri tika ārstēti ar INCIVO, bet kuriem netika panākts NVAR, liecināja, ka populācija ar savvaļas tipa vīrusu pieauga, bet populācija ar pret telaprevīru rezistentajiem variantiem laika gaitā pēc telaprevīra terapijas noslēgšanas kļuva nenosakāma. No kopskaitā 255 iepriekš neārstētajiem un iepriekš ārstētajiem pacientiem 3. fāzes pētījumos Nr. 108, 111 un C216, kuriem ārstēšanas laikā bija izveidojušies pret telaprevīru rezistenti varianti, 152 (60%)

konstatējami 68% NS3-36, 84% NS3-54, 59% NS3-155, 86% NS3-156 un 52% NS3-36M+NS3-155K variantu.

pacientiem populācijas sekvencēšanā rezistenti varianti vairs netika konstatēti (vidējais novērošanas ilgums 10 mēneši). No 393 rezistentajiem variantiem, kuri bija konstatēti 255 pacientiem, vairstasnebija

Novērošanas pētījumā, kurā piedalījās 98 iepriekš neārstēti un iepriekš nesekmīgi ārstēti p cien i, kuri

bija ārstēti ar INCIVO shēmu 2. fāzes vai 3. fāzes pētījumā un kuriem nebija panākts NVAR, pret telaprevīru rezistenti varianti vairs nebija konstatējami 85% (83/98) pacientuistr(vidējais nov rošanas

ilgums 27,5 mēneši). Klonālā sekvencēšanas analīze par to pacientu apakškopu, ku iem bija savvaļas

tipa HCV, veicot populācijas sekvencēšanu (n = 20) un salīdzinot rezistento varian u biežumu pirms

telaprevīra terapijas uzsākšanas un novērošanas laikā, liecināja, ka HCV var antu populācija visiem pacientiem bija atgriezusies līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas. Sekvencējotğpēc populācijas, vidējais

laiks, kurā pret telaprevīru rezistentie varianti kļuva nenosakāmi, variant em NS3-36 (seši mēneši), NS3-155 (deviņi mēneši) un NS3-36M+NS3-155K (12 mēnreši) (šie varianti galvenokārt konstatēti

pacientiem ar 1a genotipu) bija ilgāks nekā variantiem NS3-54 (divi mēn ši) un NS3-156 (trīs mēneši) (šie varianti galvenokārt konstatēti pacientiem ar 1b genotipu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

nav

 

INCIVO efektivitāte un drošums pacientiem ar hronisku 1. genotipa C hepatītu tika novērtēta četros 3.

fāzes pētījumos: trīs pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pacienti, un vienā pētījumā, kurā piedalījās iepriekš ārstēti pacienti (ar slimīb s recidīvu, d ļēju atbildes reakciju vai bez atbildes reakcijas). Pacientiem šajos pētījumos – 108., 111. un C216. – bija kompensēta aknu slimība, nosakāma HCV RNS, un aknu histopatoloģiskā ai a bija atbilstoša hroniskam C hepatītam. Ja vien nebija noteikts citādi,vairsINCIVO tika lietots devā 750 mg ik pēc 8 stundām; alfa-2a peginterferona deva bija 180 µg nedēļā, un ribavi īna deva bija 1 000 mg dienā (pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg) vai 1 200 mg dienā (pacientiem ar ķe meņa ma u ≥ 75 kg). HCV RNS vērtības plazmā tika noteiktas, izmantojot COBAS® TaqMan® HCV testu (versija 2.0), kuru paredzēts izmantot ar High Pure sistēmu. Zemākā kvantitatīvās note kš n s robeža šim testam bija 25 SV/ml.

Aprakstot 3. fāzes pētījumu iznākumu pētījumiem Nr. 108, 111 un C216, SVR, kas uzskatīts par viroloģisku izārstēšanos, tika definēts, pamatojoties uz HCV RNS rezultātiem pētījuma 72. vizītes logā, lesizmantojot pēdējo mērījumu loga. Ja nebija datu pētījuma 72. vizītes logā, tika izmantoti pēdējie HCV RNS dati, ākot no novērošanas 12. nedēļas. Turklāt, lai noteiktu SVR, tika izmantotas kvantitatīvās not ikšanas robeža 25 SV/ml.

āAprakstot 3. fāz s pētījuma iznākumus pētījumiem C211, HPC3008 un HPC3006, SVR12, kas Zuzskatīts par virusoloģisku izārstēšanos, tika definēts, pamatojoties uz HCV RNS līmeni zem

noteikšanas robežas (25 SV/ml), izmantojot pēdējās noteikšanas reizes rezultātu apmeklējumu logā 12 nedēļas pēc plānotajām terapijas beigām.

Efektivitāte iepriekš neārstētiem pieaugušajiem Pētījums C211

Pētījums C211 bija nejaušināts, atklāts 3. fāzes klīniskais pētījums, kurā piedalījās terapiju iepriekš nelietojuši pacienti, kas nejaušināti tika iedalīti vienā no divām terapijas grupām: INCIVO pa 750 mg ik pēc 8 stundām [T12(q8h)/PR] vai INCIVO pa 1 125 mg divas reizes dienā [T12(b.i.d.)/PR] kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu. Primārais mērķis bija pierādīt T12(b.i.d.)/PR līdzvērtīgumu T12(q8h)/PR. Visi pacienti saņēma 12 nedēļas ilgu INCIVO terapiju kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu. 12. nedēļā INCIVO lietošana beidzās un pacienti turpināja lietot

alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu. Kopējais terapijas ilgums tika noteikts, pamatojoties uz pacienta individuālo virusoloģisko reakciju terapijas laikā. Ja pacientam tika panākts nenoteicams HCV RNS līmenis (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams) 4. nedēļā, kopējais terapijas ilgums bija 24 nedēļas. Pārējos gadījumos kopējais terapijas ilgums bija 48 nedēļas.

Pētījumā iesaistīto 740 pacientu vidējais vecums bija 51 gads (intervāls: no 18 līdz 70); 60% pacientu

bija vīrieši; 21% ķermeņa masas indekss bija ≥ 30 kg/m2; 5% dalībnieku bija melnādaini; 2%

dalībnieku bija aziātu izcelsmes; 85% HCV RNS līmenis pētījuma sākumā bija ≥ 800 000 SV/ml;

15% bija tiltveida fibroze; 14% bija ciroze; 57% bija 1a genotipa HCV, bet 43% bija 1b genotipa

HCV.

tas

 

SVR12 daudzums T12(b.i.d.)/PR grupā bija 74% (274/369), salīdzinot ar 73% (270/371) T12(q8h)/PR grupā, un atšķirības 95% ticamības intervāls bija: -4,9%, 12,0%. 95% TI apakšējā robeža (-4,9%) bija lielāka par iepriekš noteikto līdzvērtīguma robežu -11%, tādēļ tika pierādī s T12(b.i.d.)/PR līdzvērtīgums T12(q8h)/PR. 5. tabulā norādīta informācija par reakcijas īpa svaru T12(b.i.d.)/PR un T12(q8h)/PR grupā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

5. tabula. Reakcijas īpatsvars: pētījums C211

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR

 

T12(q8h)/PR

 

 

 

 

 

 

 

N = 369

 

N = 371

 

Terapijas iznākums

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

SVR12

 

 

 

74% (274/369)

 

73% (270/371)

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Nenoteicams HCV RNS līmenis (zāļu

 

69% (256/369)ğ

 

67% (250/371)

 

iedarbības mērķis nav noteicams) 4. nedēļāa

 

 

Nenoteicams HCV RNS līmenis (zāļu

 

 

 

 

 

 

iedarbības mērķis nav noteicams) 4. un

 

66% (244/369)

 

63% (234/371)

 

12. nedēļā

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR pacientiem ar nenoteicamu HCV RNS

 

 

 

 

 

līmeni (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams)

89% (218/244)

 

89% (209/234)

 

4. un 12. nedēļā

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR pacientiem, kuriem nebija nenoteicams

 

 

 

 

 

HCV RNS līmeni (zāļu iedarbības mērķis nav

45% (56/125)

 

45% (61/137)

 

noteicams) 4. un 12. nedēļā

 

nav

 

 

 

 

Pacienti bez SVR

 

 

26% (95/369)

 

27% (101/371)

 

Virusoloģiska neveiksme te

p j s laikāb

 

10% (38/369)

 

10% (36/371)

 

Slimības recidīvsc

 

 

8% (23/300)

 

6% (19/293)

 

Citsd

vairs

 

9% (34/369)

 

12% (46/371)

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO pa 1 125 mg divas reizes dienā 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu

 

24 vai 48 nedēļas; T12(q8h)/PR: INCIVO pa 750 mg ik pēc 8 stundām 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu

 

un ribavirīnu 24 vai 48 nedēļas.

 

 

 

 

 

 

 

b

Pacienti ar plānoto kopējo terapijas ilgumu 24 nedēļas.

 

 

 

 

 

Viru o oģi ka neveiksme terapijas laikā bija pacientiem, kas atbilda protokolā noteiktiem virusoloģiskajiem

 

 

 

c

kritēriji m t rapijas pārtraukšanai un/vai kuriem bija vīrusa „uzliesmojums”.

 

 

 

R cidīvs tika d finēts kā HCV RNS līmenis zem 25 SV/ml plānotajās terapijas beigās, kam seko HCV RNS

 

 

 

 

≥ 25 SV/ml pēdējā novērojuma reizē SVR uzraudzības apmeklējuma logā. Aprēķinot recidīva biežumu, saucējs ir to

 

 

pacientu skaits, kuriem panākta reakcija terapijas beigās (HCV RNS < 25 SV/ml).

 

 

 

d

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Citi ir pacienti ar nenoteicamu HCV RNS plānotajās terapijas beigās, kuriem nebija vīrusa „uzliesmojuma”, kā arī

āpacienti, kuriem plānotā uzraudzības laikā SVR nebija noteikts.

 

 

 

Z6. tabulā redzams SVR īpatsvars atkarībā no IL28B genotipa un aknu fibrozes stadijas pētījuma

sākumā.

58% (212/363)
92% (195/212)
42% (151/363)
60% (90/151)
82% (299/363)
4% (13/299)
T12/PR
N = 363 n/N (%)
79% (285/363) (74%, 83%)b
8% (29/361)
93% (27/29)
92% (332/361)
42% (139/332)
62% (225/361)
26% (58/225)
Pbo/PR48
N = 361 n/N (%)
46% (166/361) (41%, 51%)b

6. tabula. SVR īpatsvars pacientu apakšgrupās: pētījums C211

 

 

 

Apakšgrupa

T12(b.i.d.)/PR

T12(q8h)/PR

 

 

 

N = 369

N = 371

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

IL28B genotips

 

 

 

 

CC

92% (97/105)

87% (92/106)

 

 

CT

67% (139/206)

68% (141/208)

 

 

TT

66% (38/58)

65% (37/57)

 

 

Aknu fibroze pētījuma sākumā

 

 

 

 

Nav fibrozes vai tā ir minimāla

80% (138/172)

79% (140/177)

 

 

Portālā fibroze

79% (75/95)

80% (68/85)

 

 

Tiltveida fibroze

67% (32/48)

64% (38/59)

 

 

Ciroze

54% (29/54)

49% (24/49)

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

ē

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO pa 1 125 mg divas reizes dienā 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 24 vai 48 nedēļas;

kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti. INCIVO tika lietots pirmajās 8istrārstēšanas nedēļās (T8/PR shēma) vai pirmajās 12 ārstēšanas nedēļās (T12/PR shēma), kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un

T12(q8h)/PR: INCIVO pa 750 mg ik pēc 8 stundām 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a pegin erfe onu un ibavirīnu 24 vai 48 nedēļas

Pētījums Nr. 108 (ADVANCE)

ğ

Pētījums Nr. 108 bija nejaušināts, dubultmaskēts, paralēlu grupu, placebo kontrolēts 3. fāzes pētījums,

24 nedēļas, bet pacienti, kuriem 4. un 12. nedēļā bija nosakāmareHCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams), ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonunavun riba i īnu saņēma 48 nedēļas. Kontroles shēmai (Pbo/PR) bija fiksēts ārstēšanas ilgums 48 nedēļas, no kurām pirmajās 12 nedēļās lietoja telaprevīra placebo, bet 48 nedēļas — alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu.

ribavirīnu, kurus lietoja 24 vai 48 nedēļas. Pacienti, kuriem 4. un 12. n dēļā nebija nosakāma HCV

RNS (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams), ārstēšanu ar alfa-2a p gint rferonu un ribavirīnu saņēma

1 088 pētījumā iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 49 gadi (amplitūda: 18 līdz 69); 58% pacientu bija vīrieši; 23% pacientu ķermeņa masas i dekss bija ≥ 30 kg/m2; 9% bija pacienti ar melnu ādas

krāsu; 11% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; 77% sākotnējais HCV RNS līmenis bija vairs

≥ 800 000 SV/ml; 15% bija tiltveida fibroze; 6% bija ciroze; 59% bija HCV 1.a genotips; un 40% bija HCV 1.b genotips.

NVAR biežums T8/PR grupā b ja 72% (261/364) (P < 0,0001, salīdzinot ar Pbo/PR48 grupu).

7. tabulā ir redzams tbildes re kcijas biežums, lietojot ieteikto T12/PR shēmu, un Pbo/PR48 grupā.

7. tabula. Atbildes reakcijas biežums: pētījums Nr. 108

Ārstēšanaslesiznākums āNVARa

ZNenosakāma HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav noteicams) 4. un 12. nedēļā (eRVR)

NVAR pacientiem ar eRVR

Nav eRVR

NVAR pacientiem bez eRVR

HCV RNS < 25 SV/ml ārstēšanas beigās

Recidīvs

T12/PR: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 24 vai 48 nedēļas;

Pbo/PR: placebo 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas

aP < 0,0001; T12/PR salīdzinājumā ar Pbo/PR48. NVAR biežuma atšķirības (95% ticamības intervāls) starp T12/PR un Pbo/PR grupām bija 33 (26, 39).

b95% ticamības intervāls

Visās apakšgrupās pēc dzimuma, vecuma, rases, etniskās piederības, ķermeņa masas indeksa,

HCV genotipa apakštipa, sākotnējiem HCV RNS rādītājiem (< 800 000, ≥ 800 000 SV/ml), un aknu fibrozes apmēra augstāks NVAR rādītājs (absolūtā atšķirība vismaz 28%) bija T12/PR grupā, salīdzinot ar Pbo/PR48 grupu. 8. tabulā ir redzams NVAR biežums pacientu apakšgrupās.

8. tabula. NVAR biežums dažādās pacientu apakšgrupās: pētījums Nr. 108

 

Apakšgrupa

 

T12/PR

Pbo/PR

 

Vīrieši

 

78% (166/214)

46% (97/211)

 

Vecums no 45 līdz ≤ 65 gadiem

 

73% (157/214)

39% (85/216)

 

Melna ādas krāsa

 

62%

(16/26)

29% (8/28)

 

Spāņu/latīņamerikāņu izcelsme

 

77%

(27/35)

39% (15/38)

 

ĶMI ≥ 30 kg/m2

 

73% (56/77)

44% (38/87)

 

Sākotnējais HCV RNS rādītājs

 

 

 

 

 

≥ 800 000 SV/ml

 

77% (215/281)

39% (109/279)

 

 

 

 

tas

 

HCV 1.a genotips

 

75% (162/217)

43% (90/210)

 

 

 

ē

 

HCV 1.b genotips

 

84% (119/142)

51% (76/149)

Aknu fibroze pētījuma sākumā

 

 

 

 

 

Bez fibrozes, minimāla fibroze vai

 

82% (237/290)

49% (140/288)

 

portāla fibroze

 

 

 

 

 

Tiltveida fibroze

 

63%

(33/52)

35% (18/52)

 

 

 

 

 

istr

 

Ciroze

 

71%

(15/21)

38% (8/21)

 

ğ

 

T12/PR: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavi īnu 24 vai 48 n dēļas;

 

Pbo/PR: placebo 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavi īnu 48 n dēļas.

 

 

Pētījums Nr. 111 (ILLUMINATE)

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums Nr. 111 bija nejaušināts, atklāts 3. fāzes pētījums, kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti.

 

nav

 

 

 

Pētījuma plānojums bija veidots tā, lai salīdzinātu NVAR biežumu pacientiem ar nenosakāmu

HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav osakāms) 4. un 12. nedēļā, kuri 12 nedēļas ārstēti ar INCIVO kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirī u, kurus lietoja 24 nedēļas (T12/PR24 shēma) vai 48 nedēļas (T12/PR48 shēma). Pacienti ar e osakāmu HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un 12.vairsnedēļā 20. nedēļā tika nejaušināti, lai ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu saņemtu 24 vai 48 nedēļa . P imārais novērtējums bija vismaz vienlīdzīgas iedarbības novērtējums pacientiem ar neno akāmu HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un

12. nedēļā, 24 nedēļu shēm s līdz nājumā ar 48 nedēļu shēmu piemērojot -10,5% robežu.

540 pētījumā iesaistīto p cientu vidējais vecums bija 51 gads (amplitūda: 19 līdz 70); 60% pacientu bija vīrieši; 32% pacientu ķermeņa masas indekss bija ≥ 30 kg/m2; 14% bija pacienti ar melnu ādas krāsu;les10% bija pāņu ai latīņamerikāņu izcelsmes; 82% sākotnējais HCV RNS līmenis bija

> 800 000 SV/ml; 16% bija tiltveida fibroze; 11% bija ciroze; 72% bija HCV 1.a genotips un 27% bija HCV 1.b genotips.

āNenosakāma HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un 12. nedēļā bija kopumā 352 (65%) pacientiem. 9. tabulā ir iekļauta informācija par atbildes reakcijas biežumu. Pacientiem ar Znenosak mu HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un 12. nedēļā alfa-2a peginterferona un ribavirīna terapijas paildzināšana līdz 48 nedēļām neradīja nekādu papildu ieguvumu (NVAR

biežuma atšķirība 2%; 95% ticamības intervāls: -4%, 8%).

9. tabula. Atbildes reakcijas biežums: pētījums Nr. 111

 

 

 

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV RNS

 

 

 

 

(zāļu iedarbības mērķis nav

 

 

 

 

nosakāms) 4. un 12. nedēļā

T12/PR

 

 

 

T12/PR24

T12/PR48

Visi pacientia

 

Ārstēšanas iznākums

N = 162

N = 160

N = 540

 

NVAR

92% (149/162)

90% (144/160)

74% (398/540)

 

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

HCV RNS < 25 SV/ml

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

 

ārstēšanas beigās

 

 

 

 

Recidīvs

6% (10/159)

1% (2/149)

4% (19/424)

 

T12/PR24: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 24 nedēļas.

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas.

 

 

a

Visu pacientu skaitā iekļauti 322 pacienti ar nenosakāmu HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un

 

 

12. nedēļā un vēl 218 citi pacienti, kuri ārstēti pētījumā (118 pacienti, kuriem 4. un 12. nedēļā bija nosakāma

 

HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms), un 100 pacienti, kuri izbeidza dalību pē ījumā pi ms 20. ned ļas,

 

kad notika nejaušināšana).

 

 

tas

b

 

 

ē

95% ticamības intervāls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

10. tabula. NVAR biežums pēc aknu fibrozes apmēra pētījuma sākumā: pētījums Nr. 111

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV RNS

 

 

 

 

(zāļu iedarbības mē ķis nav

 

 

 

 

noteicams) 4. un 12. nedēļā

T12/PR

Apakšgrupa

 

T12/PR24

 

T12/PR48

Visi pacientia

 

 

 

 

 

re

 

 

Bez fibrozes, minimāla fibroze vai

 

96% (119/124)

 

91% (115/127)

77% (302/391)

portāla fibroze

 

 

 

 

 

 

Tiltveida fibroze

 

95% (19/20)

 

86% (18/21)

74% (65/88)

Ciroze

 

61% (11/18)

 

92% (11/12)

51% (31/61)

T12/PR24: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a pegi terfero u un ribavirīnu 24 nedēļas.

 

T12/PR48: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas.

 

a

 

 

nav

 

 

 

 

Visu pacientu skaitā iekļauti 322 pac enti ar nenosakāmu HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un

 

12. nedēļā un vēl 218 citi pac ent , ku

ā stēti pētījumā (118 pacienti, kuriem 4. un 12. nedēļā bija nosakāma

 

HCV RNS (zāļu ied rbīb s mē ķ s n v nosakāms), un 100 pacienti, kuri izbeidza dalību pētījumā pirms 20. nedēļas,

 

kad notika nejaušināš n ).

 

 

 

 

 

 

NVAR biežums pacientiem ar melnu ādas krāsu bija 62% (45/33). 10. tabulā redzams NVAR biežums pēc aknu fibrozes apmēra pētījuma sākumā.

Efektivitāte iepriekš ārstētiem pieaugušajiem

Pētījums Nr. C216 (REALIZE)

pegint rf ronu un ribavirīnu nebija panākta NVAR. Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuriem iepriekš ābija radi s slimības recidīvs (pacienti ar nenosakāmu HCV RNS, beidzot ārstēšanu ar shēmu uz

pegi ētā interferona bāzes, taču nosakāmu HCV RNS 24 novērošanas nedēļu laikā pēc ārstēšanas) un Zkuriem iepriekš nebija vērojama atbildes reakcija (pacienti, kuriem bija nosakāms HCV RNS līmenis

Pētījums Nr. C216 bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 3. fāzes pētījums, kurā

 

vairs

piedalījās paci nti, kuriem pirms ārstēšanas ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu vai alfa-2b

les

 

iepriekš veiktā ārstēšanas kursa laikā vai noslēgumā vai vismaz 12 nedēļu laikā pēc ārstēšanas). Pacientu, kuriem nebija vērojama atbildes reakcija, populāciju veidoja 2 apakšgrupas: pacienti, kuriem iepriekš bija daļēja atbildes reakcija (HCV RNS daudzuma samazinājums 12. nedēļā lielāks par vai vienāds ar 2 log10, taču, noslēdzot ārstēšanu ar peginterferonu un ribavirīnu, nebija sasniegts nenosakāmas HCV RNS līmenis), un pacienti, kuriem atbildes reakcijas nebija vispār (HCV RNS daudzuma samazinājums iepriekš veiktas ārstēšanas ar peginterferonu un ribavirīnu 12. nedēļā mazāks par 2 log10).

Pacienti attiecībā 2:2:1 tika nejaušināti iekļaušanai vienā no trijām ārstēšanas grupām: vienlaicīga uzsākšana (T12/PR48): INCIVO no 1. dienas līdz 12. nedēļai; atlikta uzsākšana (T12(DS)/PR48):

INCIVO no 5. nedēļas līdz 16. nedēļai; Pbo/PR48: placebo līdz 16. nedēļai. Visas ārstēšanas shēmas ietvēra ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļu garumā.

662 pētījumā iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 51 gads (amplitūda: 21 līdz 70); 70% pacientu bija vīrieši; 26% pacientu ķermeņa masas indekss bija ≥ 30 kg/m2; 5% bija pacienti ar melnu ādas krāsu; 11% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; 89% sākotnējais HCV RNS līmenis bija

> 800 000 SV/ml; 22% bija tiltveida fibroze; 26% bija ciroze; 54% bija HCV 1.a genotips un 46% bija HCV 1.b genotips.

NVAR biežums grupā T12(DS)/PR pacientiem, kuriem iepriekš bija bijis slimības recidīvs, bija 88% (124/141), pacientiem, kuriem iepriekš bija bijusi daļēja atbildes reakcija, — 56% (27/48), bet pacientiem, kuriem iepriekš atbildes reakcijas nebija bijis vispār, — 33% (25/75). 11. tabulā ir redzams atbildes reakcijas biežums, izmantojot ieteikto vienlaicīgo uzsākšanu (T12/PR48), un Pbo/PR48 grupā.

 

11. tabula. Atbildes reakcijas biežums: pētījums Nr. C216

 

tas

 

 

Ārstēšanas iznākums

 

T12/PR48

 

Pbo/PR48ē

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

 

 

NVAR

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš bijis slimības recidīvsa

 

84% (122/145)

 

22% (15/68)

 

 

 

 

 

 

(77%, 90%)b

 

(13%, 34%)b

 

 

 

 

 

istr

 

 

Iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcijaa

 

61% (30/49)

15% (4/27)

 

 

 

 

 

 

b

 

(4%, 34%)

b

 

 

 

 

 

 

(46%, 75%) ğ

 

 

 

 

Atbildes reakcijas iepriekš nav bijis vispāra

31% (22/72)

 

5% (2/37)

 

 

 

 

 

 

 

(20%, 43%)b

 

(1%, 18%)b

 

 

HCV RNS < 25 SV/ml ārstēšanas beigās

re

 

 

 

 

 

Iepriekš bijis slimības recidīvs

 

87% (126/145)

 

63% (43/68)

 

 

Ārstēšanas iznākums pacientiem bez

 

 

 

 

 

 

 

NVAR

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš bijis slimības recidīvs

 

N = 145

 

N = 68

 

 

 

Iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija

 

73% (36/49)

 

15% (4/27)

 

 

 

nav

 

 

 

 

Iepriekš nav bijis atbildes eakcijas

39% (28/72)

 

11% (4/37)

 

 

Recidīvs

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš bijis recidīvs

 

3% (4/126)

 

63% (27/43)

 

 

Iepriekš bijusi daļēja tbildes re kcija

 

17% (6/36)

 

0% (0/4)

 

 

 

Iepriekš nav bijis atbildes re kcijas

 

21% (6/28)

 

50% (2/4)

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nedēļas, pēc tam 4 nedēļas lietojot placebo, kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu

 

48 nedēļa ;

 

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: placebo 16 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas.

 

 

 

 

a

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,001, T12/PR alīdzinājumā ar Pbo/PR48. NVAR biežuma atšķirība (95% ticamības intervāls) starp T12/PR un

 

 

Pbo/PR grupu pacientiem, kuriem iepriekš bija bijis slimības recidīvs, bija 63 (51, 74) pacientiem, kuriem iepriekš

 

 

bija bijusi daļēja atbildes reakcija, — 46 (27, 66), bet pacientiem, kuriem iepriekš atbildes reakcijas nebija bijis

 

b

visp r — 26 (13, 39).

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības intervāls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

Visās pētījuma populācijās (iepriekš bijis recidīvs, iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija un atbildes

ā

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas iepriekš nav bijis vispār) T12/PR NVAR biežums bija lielāks nekā Pbo/PR48 grupā; tas attiecās uz visām apakšgrupām, dalot pacientus pēc dzimuma, rases, etniskās piederības, vecuma, ķermeņa masas indeksa, HCV genotipa apakštipa, sākotnējā HCV RNS līmeņa un aknu fibrozes apmēra. 12. tabulā redzams NVAR biežums pēc aknu fibrozes apmēra.

12. tabula. NVAR biežums pēc aknu fibrozes apmēra pētījuma sākumā: pētījums Nr. C216

 

Aknu fibrozes apmērs

T12/PR

 

Pbo/PR48

 

Iepriekš bijis slimības recidīvs

 

 

 

 

 

 

Fibrozes nav, minimāla fibroze vai portāla

 

 

 

 

 

 

fibroze

84% (68/81)

 

32% (12/38)

 

Tiltveida fibroze

86% (31/36)

 

13% (2/15)

 

Ciroze

82% (23/28)

 

7% (1/15)

 

Iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija

 

 

 

 

 

 

Fibrozes nav, minimāla fibroze vai portāla

 

 

 

 

 

 

fibroze

79% (19/24)

 

18% (3/17)

 

Tiltveida fibroze

71% (5/7)

 

0 (0/5)

 

 

Ciroze

33% (6/18)

 

20% (1/5)

 

Atbildes reakcijas iepriekš nav bijis vispār

 

 

 

 

 

 

Fibrozes nav, minimāla fibroze vai portāla

 

 

 

 

 

 

fibroze

31% (9/29)

 

6% (1/18)

 

 

 

 

 

 

tas

 

Tiltveida fibroze

47% (8/17)

 

0 (0/9)

 

 

 

 

 

ē

 

Ciroze

19% (5/26)

 

10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO 12 nedēļas, pēc tam 4 nedēļas lietojot placebo, kombinācijā ar alfa-2a peg n erferonu un ribavirīnu

48 nedēļas;

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: placebo 16 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļa .

 

 

 

 

 

istr10

 

 

 

ğ

 

 

 

 

re

13. tabula. NVAR biežums pēc atbildes reakcijas 4. nedēļā (< 1 log10 vai ≥ 1 log10

samazinājums) T12(DS)/PR48 grupā: C216 pētījums

 

 

 

 

 

T12(DS)/PR

Iepriekš bijusi atbildes

 

% (n/N)a

reakcija pret ārstēšanu

< 1 log10 HCV RNS

 

≥ 1 log10 HCV RNS

 

 

samazi ājums 4. nedēļā

samazinājums 4. nedēļā

Iepriekš bijusi daļēja atbildes

56% (10/18)

 

63% (17/27)

reakcija

nav

 

 

 

 

 

Iepriekš nav bijis atbildes

15% (6/41)

 

54% (15/28)

reakcijas

 

 

 

a

ietver tikai datus par p cientiem, kuriem bija pieejamas ziņas par HCV RNS 4. nedēļā

13. tabulā parādīts NVAR biežums pēc 4. nedēļas atbildes r akcijas (< 1 log vai ≥ 1 log HCV RNS samazinājums) pacientiem, kuriem iepriekš bijusi daļēja atbild s akcija, un pacientiem, kuriem nav bijis atbildes reakcijas, T12(DS)/PR grupā.

Pētījumi Nr. 106 un 107

Pētījums Nr. 106 bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 2. fāzes pētījums, kurā piedalījās

pacienti, kuriem iepriekšvairsveiktā ārstēšana ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu vai alfa-2b

pegint rf ronu un ribavirīnu bija nesekmīga. Starp pacientiem T12/PR24 ārstēšanas grupā, kuriem

iepri kš bija bijis slimības recidīvs un kuriem nebija nosakāma HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav

nosakāms) 4. un 12. ārstēšanas nedēļā, NVAR biežums bija 89% (25/28), bet recidīva biežums bija

7%.

 

les

Pētījums Nr. 107 bija atklāts pārejas pētījums, kurā piedalījās pacienti, kuri bija ārstēti kontroles

ā

grupā 2. fāzes telaprevīra pētījumā (placebo, alfa-2a peginterferons un ribavirīns) un kuriem netika

Z

 

panākta NVAR šajā 2. fāzes pētījumā. Starp pacientiem T12/PR24 ārstēšanas grupā, kuriem iepriekš bija bijis slimības recidīvs un kuriem nebija nosakāma HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) 4. un 12. ārstēšanas nedēļā, NVAR biežums bija 100% (24/24).

Alfa 2a vai 2b peginterferona lietošana

Atklātajā, nejaušinātajā 2.a fāzes pētījumā Nr. C208 iepriekš neārstētiem pacientiem pētīja divus alfa peginterferona veidus (2a un 2b).

Visi pacienti 12 nedēļas saņēma INCIVO kombinācijā ar alfa peginterferona/ribavirīna standarta terapiju. Pacienti tika nejaušināti 1 no 4 ārstēšanas grupām:

- INCIVO 750 mg ik pēc 8 stundām kopā ar alfa-2a peginterferonu devā 180 g nedēļā un ribavirīnu devā 1 000 vai 1 200 mg dienā;

- INCIVO 750 mg ik pēc 8 stundām kopā ar alfa-2b peginterferonu devā 1,5 g/kg nedēļā un ribavirīnu devā 800 vai 1 200 mg dienā;

- INCIVO 1 125 mg ik pēc 12 stundām kopā ar alfa-2a peginterferonu devā 180 g nedēļā un ribavirīnu devā 1 000 vai 1 200 mg dienā;

- INCIVO 1 125 mg ik pēc 12 stundām kopā ar alfa-2b peginterferonu devā 1,5 g/kg nedēļā un ribavirīnu devā 800 vai 1 200 mg dienā.

Alfa-2a peginterferons/alfa-2b peginterferons un ribavirīns tika lietots atbilstoši šo zāļu apr kstiem. 12. nedēļā INCIVO lietošana tika beigta, un pacienti turpināja saņemt tikai standarta terapiju. 73,8% (59/80) pacientu apvienotā alfa-2a peginterferona grupā atbilda kritērijiem (nenosakāma HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) no 4. līdz 20. nedēļai) saīsinātas 24 nedēļas ilgas

peginterferona/ribavirīna terapijas gadījumā salīdzinājumā ar 61,7% (50/81) pacientu apvienotā alfa-

2b peginterferona grupā.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

14. tabula Apkopotie dati par atbildes reakciju: pētījums C208

 

 

 

 

T12P(2a)R48

 

 

 

T12P(2b)R48

 

 

N = 80

 

 

 

N = 81

 

Ārstēšanas iznākums

(%) n/N

 

 

 

(%) n/N

 

 

 

 

 

istr

 

SVRa

83,8 (67/80)

 

 

81,5 (66/81)

 

 

 

ğ

 

 

Vīrusu uzliesmojums

5 (4/80)

 

 

12,3 (10/81)

 

Recidīvs

8,1 (6/74b)

 

 

 

4,2 (3/71b)

 

T12/P(2a)R48: INCIVO 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2a peginterfe onu un

ibavirīnu 24 vai 48 nedēļas

 

T12/P(2b)R48: INCIVO 12 nedēļas kombinācijā ar alfa-2b peginterferonureun ribavirīnu 24 vai 48 nedēļas

a95% ticamības intervāls atšķirībai bija (-10,8, 12,1)

bSaucējs bija pacientu skaits ar nenosakāmām HCV RNS (zāļu iedarbības mērķis nav nosakāms) ārstēšanas beigās

Dati par efektivitāti ilgtermiņānav Pētījums Nr. 112 (EXTEND)

Trīs gadu novērošanas pētījum , kurā piedalījās pacienti, kuriem, lietojot shēmu uz INCIVO bāzes, bija sasniegta NVAR, liec nāja, ka > 99% (122/123) pacientu visā pieejamajā novērošanas laikā (vidējais ilgums 22 mēneš ) saglabājās NVAR statuss.

Efektivitāte pieauguš jiem, k s v enlaikus ir HCV un HIV-1 infekcija Pētījums Nr. 110

Pētījums Nr. 110 bija randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts II fāzes pētījums, kas tika

 

les

veikts ar pacientiem, kam ir hroniska vienlaicīga 1. genotipa HCV un HIV infekcija un kam agrāk nav

ārstēts C hepatīts. Pacientivairsvai nu nesaņēma pretretrovīrusu zāles (CD4 skaits ≥ 500 šūnu/mm3) vai arī

viņi m bija tabili kontrolēta HIV infekcija (HIV RNS koncentrācija < 50 kopiju/ml un CD4 skaits

≥ 300 šūnu/mm3), ārstējot ar efavirenzu vai atazanavīru un ritonavīru kombinācijā ar tenofovīra

ā

dizoproksi a fumarātu un emtricitabīnu vai lamivudīnu. Pacienti tika randomizēti 12 nedēļu ilgai

rstēšanai ar INCIVO (pa 750 mg ik pēc astoņām stundām, lietojot kombinācijā ar

Z

 

atazanavīru/ritonavīru, tenofovīra dizoproksila fumarātu un emtricitabīnu vai lamivudīnu VAI pa 1 125 mg ik pēc astoņām stundām, lietojot kombinācijā ar efavirenzu, tenofovīra dizoproksila fumarātu un emtricitabīnu) vai placebo lietošanai. Visi pacienti 48 nedēļas saņēma alfa-

2a peginterferonu un ribavirīnu. 55 no 60 pacientiem saņēma fiksētu ribavirīna devu 800 mg dienā, bet pieci atlikušie pacienti saņēma no ķermeņa masas atkarīgu ribavirīna devu. Pētījuma sākumā T12/PR48 grupā trim (8%) pacientiem bija tiltveida fibroze un diviem (5%) pacientiem bija ciroze. Pbo/PR grupā pētījuma sākumā diviem (9%) pacientiem bija tiltveida fibroze, un ciroze nebija nevienam pacientam. 15. tabulā parādīta atbildes reakcijas sastopamība T12/PR48 un Pbo/PR48 grupā. Atbildes reakcijas biežums Pbo/PR grupā bija lielāks nekā citos peginterferona duālas terapijas klīniskos pētījumos (vēsturiskais NVAR biežums < 36%).

50% (4/8)
74% (28/38)
69% (11/16)
80% (12/15)
45% (10/22)
50% (4/8)
Kopējā SVR12 sastopamībaa
Pacienti, kas saņēma shēmu uz efavirenza bāzes
Pacienti, kas saņēma shēmu uz atazanavīra/ritonavīra bāzes
Pacienti, kas nesaņēma pretretrovīrusu zāles
Ārstēšanas iznākums
Pbo/PR48 % (n/N)

15. tabula. Atbildes reakcijas sastopamība pētījumā Nr. 110 T12/PR48 % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71% (5/7)

33% (2/6)

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 nedēļas kopā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas; Pbo/PR: placebo 12 nedēļa kopā

ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 48 nedēļas.

a

HCV RNS koncentrācija < 25 SV/ml 12. nedēļā veiktās novērošanas laikā

 

vienlaicīga 1. genotipa HCV un HIV-1 infekcija un kam agrāk nav ārstēts C hepa ī s vai kas, iepriekš ārstējot ar alfa peginterferonu (2a vai 2b) un ribavirīnu, nesasniedza SVR (arī pacien i, kam iepriekš bijis recidīvs, daļēja atbildes reakcija vai atbildes reakcijas nav bijis). Pac ent em krīninga brīdī vajadzēja būt HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml un CD4 skaitam > 300 šūnām/mmğ 3. Pacienti saņēma INCIVO pa 750 mg ik pēc 8 stundām, izņemot tos pacientus, kas tika ārstēti ar shēmu, kuras pamatā

Pētījums HPC3008

 

 

Pētījums HPC3008 bija atklāts 3.b fāzes pētījums, kas tika veikts ar pacientiem, kam ir h oniska

 

 

tas

 

ē

 

istr

 

re ribavirīnu (kopējais ārstēšanas ilgums bija nav24 nedēļas). Iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti, kam

bija efavirenzs — šie pacienti saņēma INCIVO pa 1 125 mg ik pēc 8 stundām. Iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti, kam iepriekš bijis recidīvs un kam nebija ci oz s, un kas sasniedza paildzinātu strauju virusoloģisko atbildes reakciju (eRVR), saņēma 12 n dēļu ā stēšanu ar INCIVO plus alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu, pēc tam veicot 12 nedēļu ā stēšanu ar alfa-2a peginterferonu un

iepriekš bijis recidīvs un kas nesasniedza eRVR, pacienti, kam iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija, pacienti, kam iepriekš nav bijis atbildes reakcij s, un isi pacienti ar cirozi saņēma 12 nedēļu ārstēšanu ar INCIVO plus alfa-2a peginterferonu un rib virīnu, pēc tam veicot 36 nedēļu ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu (kopējais ārstēš n s ilgums bija 48 nedēļas). Visi pacienti saņēma

fiksētu ribavirīna devu – 800 mg dienā. Pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvēra efavirenzu, atazanavīru/ritonavīru,vairsraltegravīru, etravirī u vai darunavīru/ritonavīru kombinācijā ar tenofovīru vai abakavīru, un vai nu lamivudīnu, vai emtricitabīnu.

Pētījuma primārais mērķis b ja novē tēt INCIVO, alfa-2a peginterferona un ribavirīna pretvīrusu iedarbību ar HCV un HIV-1 v enl cīgi inficētiem pacientiem, vērtējot pēc SVR12.

162 iekļautajiem pacientiem mediānais vecums bija 46 gadi (robežas: no 20 līdz 67 gadiem); 78,4% pacientulesbija vīrieši; 6,8% ķermeņa masas indekss bija ≥ 30 kg/m2; 4,3% bija melnādainie; 1,9% bija aziāti; 87,0% ākotnējais HCV RNS līmenis bija ≥ 800,000 SV/ml; 17,3% bija tiltveida fibroze; 13,0% bija ciroze; 65,6% bija 1.a genotipa HCV; 33,8% bija 1.b genotipa HCV; 39,5% (n = 64) iepri kš n bija ār tēta HCV infekcija; 17,9% (n = 29) iepriekš bijis recidīvs; 11,1% (n = 18) iepriekš bija daļ ja atbild s reakcija; 31,5% (n = 51) iepriekš nebija atbildes reakcijas. Mediānais (robežas)

āCD4 šūnu skaits sākotnēji bija 651 (no 277 līdz 1 551 šūnai/mm3).

Z16. tabul parādīts atbildes reakcijas biežums iepriekš neārstētiem pacientiem un iepriekš ārstētiem pacientiem pa apakšgrupām (iepriekš neārstēti, iepriekš bijis recidīvs un iepriekš nav bijis atbildes reakcijas).

16. tabula. Ārstēšanas iznākums pieaugušiem pacientiem ar 1. genotipa HCV infekciju un vienlaicīgu HIV-1 infekciju HPC3008 pētījumā)

 

 

 

 

 

Iepriekš ārstēti pacienti pēc apakšgrupas

 

Ārstēšanas iznākums

 

Iepriekš neārstēti

Iepriekš bijis recidīvs

Iepriekš nav bijis

 

 

 

 

pacienti

 

N = 29

atbildes

 

 

 

N = 64

 

% (n/N)

reakcijasa

 

 

 

% (n/N)

 

 

N = 69

 

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

SVR12

 

64,1%

(41/64)

 

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

 

Nenosakāmas HCV RNS

 

57,8%

(37/64)

 

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

 

(mērķis nav atklāts) 4. un

 

 

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

 

 

SVR pacientiem ar

 

83,8%

(31/37)

 

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

 

nenosakāmām HCV

 

 

 

 

 

tas

RNS (mērķis nav atklāts)

 

 

 

 

 

4. un 12. nedēļā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

SVR pacientiem, kam

 

37,0%

(10/27)

 

33,3% (5/15)

20,0% (8/40)

nebija nenosakāmu HCV

 

 

 

 

 

 

 

RNS (mērķis nav atklāts)

 

 

 

 

 

 

 

4. un 12. nedēļā

 

 

 

 

 

 

 

SVR biežums pacientiem ar cirozi vai bez tās

 

istr

 

Pacienti bez cirozes

 

65,5%

(38/58)

 

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Pacienti ar cirozi

 

50,0% (3/6)

 

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

 

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

 

 

 

Virusoloģiski

 

21,9%

(14/64)

 

3,4% (1/29)

37,7% (26/69)

 

neveiksmīgs iznākums

 

 

 

 

re

 

 

ārstēšanas laikāb

 

 

 

 

 

 

Recidīvsc

 

8,9%

(4/45)

 

5,3% (1/19)

8,1% (3/37)

 

Citsd

 

7,8%

(5/64)

 

31,0% (9/29)

8,7% (6/69)

 

a

Pacienti bez iepriekšējas atbildes reakcijas ietver pacie

tus, kam iepriekš bijusi daļēja atbildes reakcija un kam nav

 

b

bijis atbildes reakcijas vispār.

 

 

 

 

 

 

Virusoloģiski neveiksmīgs iznākums ār tēšanas laikā definēts kā atbilstība virusoloģiskās pārtraukšanas likumam

 

c

un/vai vīrusu uzliesmojumam.

 

nav

 

 

 

Recidīvs definēts kā HCV RNS ≥ 25 SV/ml novērošanas periodā pēc iepriekšējas HCV RNS < 25 SV/ml plānotajā

 

d

ārstēšanas pārtraukš n s brīdī, nes sn edzot SVR12.

 

 

 

 

“Cits” ietver pacientus r nos kāmām HCV RNS faktiskajā ārstēšanas pārtraukšanas brīdī, bet kam nav vīrusu

 

 

uzliesmojuma, un p cientus r trūkstošu HCV RNS pārbaudi plānotajā novērošanas periodā.

 

 

Pacienti, kuriem ir vairseikta aknu transplantācija

HPC3006lesbija nema kēts 3b. fāzes pētījums, kurā piedalījās iepriekš neārstēti un iepriekš ārstēti pacienti ar hroni ku 1. genotipa HCV infekciju, kas bija pirmreizēji aknu transplantāta recipienti un

saņēma tabilu imūn upresanta takrolīma vai A ciklosporīna devu. Nevienam pacientam nebija aknu transp antāta cirozes. Pacienti saņēma INCIVO pa 750 mg ar 8 stundu starplaiku. Visiem pacientiem

ārstēšana tika sākta ar ribavirīna devu 600 mg dienā un alfa-2a peginterferona devu 180 μg nedēļā. ZVisi pacienti 12 nedēļas saņēma ārstēšanu ar INCIVO kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un

ribavirīnu, bet pēc tam 36 nedēļas – ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu (ārstēšanas kopējais ilgums bija 48 nedēļas).

Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt INCIVO, alfa-2a peginterferona un ribavirīna pretvīrusu iedarbīgumu ar HCV inficētiem pacientiem, kuriem bija veikta aknu transplantācija, vērtējot SVR12.

Pētījumā iesaistītajiem 74 pacientiem vecuma mediāna bija 56 gadi (diapazons: no 43 līdz

68 gadiem); 91,9% pacientu bija vīrieši; 24,3% ķermeņa masas indekss bija ≥ 30 kg/m2; 1,4% bija melnādaini; 95,9% HCV RNS līmenis pirms terapijas bija ≥ 800 000 SV/ml; 10,8% bija tiltveida fibroze; nevienam pacientam nebija aknu cirozes; 38,9% bija 1a genotipa HCV infekcija; 58,3% bija 1b genotipa HCV infekcija; 2,8% bija 1d genotipa HCV infekcija; 21,6% IL28B genotips CC; 54,1%

bija IL28B genotips CT; 24,3% bija IL28B genotips TT; 28,4% pacientu (n = 21) iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu pret HCV infekciju; 71,6% pacientu (n = 53) iepriekš bija saņēmuši terapiju [14,9% (n = 11) iepriekš bija radies slimības recidīvs; 40,5% (n = 30) pret iepriekš veikto terapiju nebija radusies atbildes reakcija; 16,2% (n = 12) nevarēja noteikt grupu]; laika mediāna pēc aknu transplantācijas bija 2,5 gadi (diapazons: no 0,6 līdz 9,5 gadiem); 67,6% (n = 50) saņēma takrolīmu; 32,4% (n = 24) saņēma A ciklosporīnu.

17. tabulā redzams kopējais atbildes reakcijas biežums iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem aknu transplantāta recipientiem ar hronisku 1. genotipa HCV infekciju atkarībā no apakšgrupas (takrolīmu vai A ciklosporīnu lietojoši pacienti).

17. tabula. Ārstēšanas iznākums aknu transplantāta recipientiem ar 1. genotipa

 

 

 

HCV infekciju (HPC3006 pētījums)

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas iznākums

 

Takrolīmu lietojoši

A ciklosporīnu

Visi p cien i

 

 

 

 

pacienti

lietojoši pacienti

 

 

N = 74

 

 

 

 

N = 50

N = 24

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

SVR12

 

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

 

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virusoloģiski

 

12% (6/50)

8% (2/24)

 

 

11% (8/74)

 

 

neveiksmīgs iznākums

 

 

 

istr

 

 

 

ārstēšanas laikāa

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

Slimības recidīvsb

 

11% (4/37)

 

 

7% (4/56)

 

 

Citic

 

14% (7/50)

8% (2/24)

 

 

12% (9/74)

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

a

Virusoloģiski neveiksmīgs iznākums ārstēšanas laikā definēts kā atbilstība virusoloģiskās pārtraukšanas likumam

 

 

un/vai vīrusu uzliesmojums. Jāņem vērā, ka šajā ārstēš n s iznākuma analīzē virusoloģiskās pārtraukšanas likumi bija

 

patiesie pārtraukšanas likumi, proti, tika iegūti no d tiem p r zāļu izkliedi un kopējo iedarbību, nevis matemātiskie

b

pārtraukšanas likumi, t.i., iegūti no HCV RNS d tiem.

 

 

 

 

 

 

Recidīvs tika definēts kā nosakāma HCV RNS pl zmā pēc plānotajām ārstēšanas beigām tad, ja plānotajās HCV

 

 

ārstēšanas beigās HCV RNS < 25 SV/ml, un av sas iegta SVR12. Saucējs ir to pacientu skaits, kuriem plānotajās

 

ārstēšanas beigās HCV RNS ir < 25 SV/ml vai plā otajās ārstēšanas beigās nav noteikts HCV RNS un laikā pēc

 

plānotajām ārstēšanas beigām HCV RNS bija < 25 SV/ml.

 

 

 

 

 

 

c

“Cits” ietver pacientus, kur em fakt

kajā ā tēšanasnavpārtraukšanas brīdī ir nosakāma HCV RNS, bet kuri neatbilst

 

 

virusoloģiski neveiksmīga znākuma definīcijai ārstēšanas laikā, kā arī pacientus, kuriem plānotajā novērošanas

 

periodā nav veikta HCV RNS note kšana.

 

 

 

 

 

 

Klīniskie pētījumi, kuros pārb udīts QT intervāls

Divos dubultmaskētos, nej ušinātos, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumos, kuri tika

veikti, lai novērtētu ietekmi uz QT intervālu, telaprevīra monoterapija, lietojot devu 750 mg ik pēc

8 stundām, nebija ai tīta ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTcF intervālu. Vienā no šiem pētījumiem

tika vērtēta telaprevīravairsshēma, lietojot 1 875 mg ik pēc 8 stundām, un pēc placebo koriģēts

maksimā ais vidējais QTcF pieaugums bija 8,0 msec (90% TI: 5,1-10,9). Koncentrācija plazmā,

lietojot t apr vīru devā 1 875 mg ik pēc 8 stundām, bija līdzīga tai, kāda novērota pētījumos ar HCV

inficēti m paci ntiem, kuri saņēma telaprevīru devā 750 mg ik pēc 8 stundām kombinācijā ar alfa-2a

peginterferonu un ribavirīnu.

 

les

Pediatriskā populācija

ā

Klīniskie pētījumi ar pediatriskajiem pacientiem nav veikti.

Z

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus INCIVO vienā vai vairākās

pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta gadījumā. (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Telaprevīra farmakokinētiskās īpašības ir novērtētas veseliem, pieaugušiem brīvprātīgajiem un pacientiem ar hronisku HCV infekciju. Telaprevīru var lietot 375 mg tablešu veidā perorāli maltītes laikā, lietojot pa 1 125 mg divas reizes dienā 12 nedēļas, kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Telaprevīru var lietot arī perorāli maltītes laikā 375 mg tablešu formā pa 750 mg ik pēc

8 stundām 12 nedēļas, kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Ja vienlaikus tiek lietots alfa peginterferons un ribavirīns, telaprevīra iedarbības līmenis ir augstāks nekā tad, ja ticis lietots tikai telaprevīrs.

 

 

tas

Lietojot telaprevīru vienlaikus ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu vai alfa-2b peginterferonu un

ribavirīnu, telaprevīra iedarbības līmenis ir līdzīgs.

ē

Uzsūkšanās

istr

 

Telaprevīrs ir pieejams pēc perorālas lietošanas un, visticamāk, uzsūcas tievajās za nās; nav

 

pierādījumu par uzsūkšanos resnajā zarnā. Maksimālā koncentrācija plazmā pēc vien eiz jas

telaprevīra devas lietošanas parasti tiek sasniegta pēc 4–5 stundām. In vitro pē ījumi, veikti ar cilvēka Caco-2 šūnām, liecināja, ka telaprevīrs ir P glikoproteīna (P-gp) substrāts.

ğ

,

Lietojot kopējo dienas devu 2 250 mg, telaprevīra kopējā iedarbība bija līdzīga neatkarīgi no

lietošanas veida – pa 750 mg ik pēc 8 stundām vai pa 1 125 mg divas re zes d enā. Pamatojoties uz

reizes dienā un lietošanu pa 750 mg ik pēc 8 stundām, bija 1,08re(1,02; 1,13) AUC24,lsv , 0,878 (0,827; 0,930) Ctrough,lsv un 1,18 (1,12; 1,24) Cmax,lsv.

telaprevīra līdzsvara stāvokļa kopējās iedarbības populācijas farmakokinētisko modelēšanu, ģeometriskā vidējā mazākās kvadrātsaknes attiecība (90% TI), salīdzinot lietošanu pa 1 125 mg divas

Lietojot telaprevīru pēc taukvielām un kalorijāmnavbagātas maltītes (56 g tauku, 928 kcal), telaprevīra iedarbības līmenis bija par 20% augstāks nekā pēc st nd rta maltītes ar vidēju kaloritāti (21 g tauku, 533 kcal). Salīdzinot ar lietošanu pēc sta d rta m ltītes r vidēju kaloritāti, iedarbības līmenis (AUC) bija par 73% zemāks, ja telaprevīru lietoja tukšā dūšā, p r 26% zemāks pēc zemas kaloritātes maltītes ar augstu olbaltumvielu saturu (9 g tauku, 260 kcal) un par 39% zemāks pēc zemas kaloritātes maltītes ar zemu tauku saturu (3,6 g tauku, 249 kcal). Tādēļ telaprevīrs jālieto ēdienreižu laikā.

Izkliede

Telaprevīrs aptuveni 59 - 76% apmē ā saistās ar plazmas olbaltumvielām. Telaprevīrs saistās galvenokārt pie alfa-1 skābā gl koproteīna un albumīna.

Tika lēsts, ka pēc perorāl s lietoš nas tipiskais šķietamais izkliedes tilpums (Vd) ir 252 l, un mainība

indivīdu vidū ir 72,2%.

Biotransformācija

vairs

Te apr vīrs ti k plaši metabolizēts aknās, kur tas tiek pakļauts hidrolīzei, oksidēšanai un reducēšanai.

ā

 

Fēcēs, p azmā un urīna konstatēti vairāki metabolīti. Pēc atkārtotas perorālas lietošanas tika

konstatēts, ka svarīgākie telaprevīra metabolīti ir telaprevīra R-diastereomērs (30 reižu mazaktīvāks),

pirazīnsk be un metabolīts, kas bija pakļauts reducēšanai telaprevīra α-ketoamīda saites vietā

(neaktīvs)les.

 

CYP3A4 daļēji nosaka telaprevīra metabolismu. Metabolismā ir iesaistīti arī citi enzīmi, piemēram,

Zaldo-ketoreduktāzes un citi proteolītiskie enzīmi. Pētījumi, izmantojot rekombinantas cilvēka CYP

supersomas, liecināja, ka telaprevīrs ir CYP3A4 inhibitors, un cilvēka aknu mikrosomās tika konstatēta no laika un koncentrācijas atkarīga CYP3A4 inhibīcija telaprevīra iedarbības rezultātā. In vitro telaprevīram netika konstatēta nozīmīga inhibējoša ietekme uz CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 izoenzīmiem. In vitro nav novērota nozīmīga telaprevīra izraisīta izoenzīmu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C un CYP3A indukcija. Ņemot vērā zāļu (piemēram, escitaloprāma, zolpidēma, etinilestradiola) klīnisko mijiedarbības pētījumu rezultātus, telaprevīra ierosinātu metabolisko enzīmu indukciju nevar izslēgt.

In vitro pētījumos pierādīts, ka telaprevīrs nav UGT1A9 un UGT2B7 inhibitors. In vitro pētījumi ar rekombinanto UGT1A3 liecina, ka telaprevīrs var inhibēt šo enzīmu. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo telaprevīra lietošana kopā ar vienu daļēja UGT1A3 substrāta buprenorfīna devu veselam pieaugušam pētījuma dalībniekam neizraisīja buprenorfīna kopējās iedarbības palielināšanos. in vitro nav novērota telaprevīra ierosināta nozīmīga alkoholdehidrogenāzes inhibīcija. Taču netika pārbaudīta pietiekami liela koncentrācija, lai izslēgtu zarnu inhibīciju.

Cilvēka hepatocītos in vitro ir novērots telaprevīra un VRT-127394 izraisīts kodolu CAR, PXR un Ah receptoru regulēto CYP enzīmu nomākums. Klīniskajos zāļu mijiedarbības pētījumos ar CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, UGT1A1, UGT2B7 un UGT1A3 substrātiem iegūtie rezultāti

neliecina par klīniski nozīmīgu ietekmi uz in vitro novēroto nomākumu. Iespējamā klīniskā ietekme uz citiem to pašu kodolu receptoru regulētajiem enzīmiem un transportproteīniem (piemēram, CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP) nav zināma.

Transportproteīni

 

 

tas

In vitro pētījumos pierādīts, ka telaprevīrs ir OATP1B1 un OATP2B1 inhibi ors.

 

ē

 

 

In vitro nav novērota nozīmīga telaprevīra izraisīta organisko katjonu tran portproteīna OCT-2

inhibīcija.

istr

 

 

 

 

ğ

 

 

In vitro telaprevīrs ir vājš vairāku zāļu un toksīnu izvadīšanas transportproteīnu MATE-1 un MATE2-K inhibitors – IK50 ir attiecīgi 28,3 un 32,5 µmol. Šī atklājuma klīniskā nozīme pašlaik nav zināma.

Eliminācija

 

as lietošanasreveseliem indivīdiem 90% no

Pēc vienreizējas perorālas 750 mg 14C-telaprevīra de

kopējās radioaktivitātes tika atgūta fēcēs, urīnā un izelpotajā gaisā 96 stundu laikā pēc devas

lietošanas. Lietotās radioaktīvās devas vidējā tgūst mība bija 82% fēcēs, 9% izelpotajā gaisā un 1%

urīnā. Nemainīts 14C – telaprevīrs un VRT-127394

o kopējās fēcēs konstatētās radioaktivitātes

veidoja attiecīgi 31,8% un 18,7%.

 

 

vairs

 

Aprēķināts, ka pēc perorālas lietošanas šķietamaisnavkopējais klīrenss (Cl/F) ir 32,4 l/h, bet atšķirības

indivīdu vidū 27,2%. Vidēja s el m nācijas pusperiods pēc vienreizējas perorālas telaprevīra 750 mg

devas lietošanas parasti b ja aptuveni 4,0 – 4,7 stundas. Līdzsvara koncentrācijā efektīvais

eliminācijas pusperiods ir ptuven 9 – 11 stundas.

 

Linearitāte/nelinearitāte

 

les

 

 

Telaprevīra iedarbība (AUC) pēc vienreizējas 375 – 1 875 mg devas lietošanas kopā ar ēdienu

palielinājās nedaudz vairāk nekā proporcionāli devai, iespējams, metabolisko ceļu vai izplūdes

transportvielu pie ātinājuma dēļ.

 

āVairākd vu pētījumā palielinot devu no 750 mg ik pēc 8 stundām līdz 1 875 mg ik pēc 8 stundām, te apr vīra i darbība palielinājās mazāk nekā proporcionāli (t.i., par aptuveni 40%).

ZĪpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Dati par pediatrisko populāciju šobrīd nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Telaprevīra farmakokinētika tika novērtēta pēc vienreizējas 750 mg devas lietošanas HCV-negatīviem indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min). Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, vidējās telaprevīra Cmax un zemlīknes laukuma (AUC) vērtības bija attiecīgi par 10% un 21% augstākas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Telaprevīrs galvenokārt tiek metabolizēts aknās. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, indivīdiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs 5–6) telaprevīra iedarbības līmenis līdzsvara fāzē bija par 15% zemāks. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, rādītājs 7–9) telaprevīra iedarbības līmenis līdzsvara fāzē bija par 46% zemāks. Ietekme uz nesaistīta telaprevīra koncentrāciju nav zināma (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Dzimums

 

tas

Indivīdu dzimuma ietekmi uz telaprevīra farmakokinētiku novērtēja, izmantojot populācijas

 

farmakokinētikas datus no INCIVO 2. un 3. fāzes pētījumiem. Netika atklāta nekāda nozīmīga

dzimuma ietekme.

ē

Rase

 

 

INCIVO populācijas farmakokinētikas analīzē ar HCV inficētiem indivīdiem tika konstat s, ka

 

ğistr

 

telaprevīra iedarbības līmenis melnādainiem/afroamerikāņiem un baltās rases pā s āvjiem bija līdzīgs.

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētiskie dati par INCIVO lietošanu HCV pacientiem, kuru vecums r ≥ 65 gadi, ir ierobežoti, un nav datu par pētāmajām personām, kuras vecākas par 70 gad em.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija un/vai farmakoloģija dzīvniekiemre

Žurkām un suņiem telaprevīrs bija saistīts ar atgriezenisku e it ocītu rādītāju samazinājumu, ko pavadīja reģeneratīva reakcija. Gan žurkām,navgan suņiem ASAT/ALAT līmeņa paaugstināšanos novēroja gandrīz visos pētījumos. Paaugstinātais ALAT līmenis žurkām pēc atlabšanas nenormalizējās. Histopatoloģiskās atrades aknās žurku un suņu pētījumos bija līdzīgas, un ne visas

pēc atlabšanas pilnībā izzuda. Žurkām (bet

e suņiem) telaprevīrs izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas

sēkliniekos, bet tās bija atgriezeniskas un

eietekmēja fertilitāti. Kopumā kopējās iedarbības līmenis

dzīvnieku farmakoloģijas un toksikoloģijas pētījumos bija zems, salīdzinot ar raksturlielumiem

cilvēkam.

vairs

 

 

 

Kanceroģenēze un mutaģenēze

Telaprevīram nav pārbaudītas kance ogēnās īpašības. Ne telaprevīrs, ne tā nozīmīgākais metabolīts neizraisīja DNS bojājumu, pārb udot to standarta mutaģenēzes testu sērijā gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, g n bez tās.

Auglības traucējumi

Telaprevīramlesnebija nekādas ietekmes uz pārbaudīto žurku auglību vai vaislību.

Embrija-augļa attī tība

āTe apr vīrs vi gli šķērso placentu gan žurkām, gan pelēm, sasniedzot kopējās iedarbības līmeņa

atti cību auglim : mātei 19 – 50%. Telaprevīram nebija nekādas teratogēnas iedarbības ne žurkām, ne Zpelēm. Auglības un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām tika novērota nedzīvu augļu skaita

palielin šanās. Dozēšana dzīvniekiem neizraisīja iedarbību, kas līdzinātos cilvēka organismā konstatētajam līmenim.

Izdalīšanās pienā

Lietojot žurkām zīdīšanas periodā, telaprevīra un tā galvenā metabolīta līmenis pienā bija augstāks nekā plazmā konstatētais. Žurku pēcnācējiem, kuri tika pakļauti telaprevīra iedarbībai in utero, dzimšanas brīdī bija normāla ķermeņa masa. Tomēr, barojot ar pienu no mātītēm, kas saņēma telaprevīru, ķermeņa masas pieaugums žurku mazuļiem bija mazāks par normu (domājams, nepatīkamās garšas dēļ). Pēc atšķiršanas no zīdītājmātes žurku mazuļu ķermeņa masa normalizējās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hipromelozes acetāta sukcināts

Kalcija hidrogēnfosfāts (bezūdens)

Mikrokristāliskā celuloze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija laurilsulfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks

 

 

tas

Polivinilspirts

 

 

Makrogols

 

 

Talks

 

 

 

 

 

ē

Titāna dioksīds (E171)

 

 

istr

 

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

 

 

6.2.

Nesaderība

 

 

Nav piemērojama.

 

 

ğ

 

 

 

 

6.3.

Uzglabāšanas laiks

re

 

 

2 gadi

 

 

 

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt pudeli cieši oslēgtu. Sargāt no mitruma. Neizņemt mitruma uzsūcēju.

6.5. Iepakojuma veids un satu

nav

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele, kura satur 42 apvalkotās tabletes un kurai ir bērniem neatverams polipropilēna (PP) vāciņš un blīvējošā josla. Ir pievienots mitruma uzsūcējs (viens vai divi maisiņi).

 

les

INCIVO ir pieejams iepakojumos pa vienai pudelei (pavisam iepakojumā ir 42 apvalkotās tabletes)

vai četrām pudelēm vairs(pavisam iepakojumā ir 168 apvalkotās tabletes).

Visi i pakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Z

 

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

āNav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/720/001 iepakojumā 4 pudeles

EU/1/11/720/002 iepakojumā 1 pudele

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. 19. septembris.

tas

 

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

istr

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa v etnē

 

http://www.ema.europa.eu/.

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas