Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Zāļu apraksts - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIncrelex
ATĶ kodsH01AC03
Vielamecasermin
RažotājsIpsen Pharma

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

INCRELEX 10 mg/ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs satur 10 mg mekasermīna* (mecasermin). Katrs flakons satur 40 mg mekasermīna*.

*Mekasermīns ir cilvēka insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 (IGF-1), kas iegūts pēc rekombinantās DNS tehnoloģijas no Escherichia coli šūnām.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Viens mililitrs satur 9 mg benzilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains ūdens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Ilgstošai ārstēšanai bērniem ar augšanas traucējumiem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar smagu primāru insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 deficītu (primārs IGFD).

Smaga primāra IGFD rādītāji ir šādi:

auguma standarta novirzes vērtība –3,0 un

IGF-1 bazālais līmenis zem 2,5. vecuma un dzimuma procentīles, un

augšanas hormona (GH) pietiekams daudzums.

sekundāru IGF-1 deficīta formu, tādu kā nepietiekams uzturs, hipotireoīdisms vai ilgstoša ārstēšana ar farmakoloģiskām nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu devām, izslēgšana.

Smags primārs IGFD ietver pacientus ar GH receptora (GHR), pēc-GHR signālceļu mutācijām un IGF-1 gēna defektu; viņiem nav GH deficīts un tāpēc nav gaidāma adekvāta atbilde eksogēnā GH terapijai. Dažos gadījumos, ja to uzskata par nepieciešamu, lai apstiprinātu diagnozi, ārsts var veikt IGF-1 ģenēzes testu.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar mekasermīnu jāveic ārstam ar pieredzi pacientu ar augšanas slimībām diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

Deva katram pacientam jāpielāgo individuāli. Ieteiktā mekasermīna sākuma deva ir 0,04 mg/kg ķermeņa masas divas reizes dienā subkutāni. Ja vismaz vienas nedēļas laikā neparādās ievērojami blakusefekti, tad devu var pakāpeniski palielināt par 0,04 mg/kg līdz maksimālai devai 0,12 mg/kg divas reizes dienā. Devas, kas ir lielākas par 0,12 mg/kg divas reizes dienā netiek lietotas bērniem ar smagu primāru IGFD.

Ja pacients nepanes ieteicamo devu, jānozīmē ārstēšana ar mazāku devu. Ārstēšanas rezultātu nosaka, pamatojoties uz auguma augšanas ātrumu. Mazākā deva, kas izraisīja augšanas palielināšanos indivīdiem, ir 0,04 mg/kg divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Mekasermīna drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati nav pieejami.

Tādēļ šīs zāles nav ieteicamas bērniem vecumā līdz 2 gadiem.

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti dati par mekasermīna farmakokinētiku bērniem ar aknu darbības traucējumiem smaga primāra IGFD pacientu īpašajā populācijā. Ieteicams, ka deva jānosaka individuāli katram pacientam, kā aprakstīts sadaļā par devām.

Nieru darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti dati par mekasermīna farmakokinētiku bērniem ar nieru darbības traucējumiem smaga primāra IGFD pacientu īpašajā populācijā. Ieteicams, ka deva jānosaka individuāli katram pacientam, kā aprakstīts sadaļā par devām.

Lietošanas veids

INCRELEX jāievada subkutāni īsi pirms vai pēc maltītes, vai uzkodām. Ja, lietojot ieteiktās devas, rodas hipoglikēmija, neskatoties uz adekvātām ēšanas reizēm, deva jāsamazina. Ja pacients kāda iemesla dēļ nevar uzņemt ēdienu, šo zāļu lietošana jāatceļ. Mekasermīna devu nekad nedrīkst palielināt, lai aizstātu vienu vai vairākas izlaistās devas.

Katru reizi, veicot injekciju, jāmaina injekcijas vieta.

INCRELEX nedrīkst lietot intravenozi.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Šķīdumam jabūt dzidram tūlīt pēc izņemšanas no ledusskapja. Ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas, to nedrīkst injicēt.

INCRELEX jāievada, lietojot sterilas vienreizējas lietošanas šļirces un injekcijas adatas. Šļircēm jābūt ar pietiekoši mazu tilpumu, lai paredzēto devu no flakona var paņemt pietiekami precīzi.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva neoplāzija vai aizdomas par neoplāziju. Rodoties neoplāzijai, terapija jāpārtrauc.

Tā kā INCRELEX satur benzilspirtu, to nedrīkst dot priekšlaicīgi dzimušiem un jaundzimušiem bērniem.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vairogdziedzera mazspēja un barošanās traucējumi jākoriģē, pirms tiek uzsākta mekasermīna terapija.

Mekasermīna lietošana nevar aizstāt GH terapiju.

Mekasermīnu nedrīkst lietot augšanas veicināšanai pacientiem ar slēgtām epifīzēm.

Mekasermīns jāievada īsi pirms vai pēc maltītes, vai uzkodām, jo tam piemīt insulīnam līdzīgs hipoglikēmisks efekts. Īpaša uzmanība jāpievērš maziem bērniem, bērniem ar hipoglikēmiju anamnēzē un bērniem ar neatbilstošu ēdiena uzņemšanu. Pacientiem jāizvairās no iesaistīšanās augsta riska aktivitātēs 2-3 stundas pēc zāļu saņemšanas, īpaši mekasermīna terapijas sākumā, kamēr tiek noteikta INCRELEX labi panesamā deva. Ja pacients ar smagu hipoglikēmiju ir bezsamaņā vai, ja pacients nav spējīgs norīt patstāvīgi ēdienu, tad ir nepieciešana glikagona injicēšana. Pacientiem ar smagu hipoglikēmiju anamnēzē ir jānodrošina glikagona ievadīšana. Sākotnēji ordinējot šīs zāles, ārstam jāiepazīstina vecāki ar hipoglikēmijas pazīmēm, simptomiem un ārstēšanu, tostarp glikagona injekcijām.

Diabēta pacientiem, lietojot šīs zāles, varētu būt nepieciešams samazināt insulīna un/vai citu hipoglikēmisko zāļu devas.

Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas ar mekasermīnu tiek rekomendēts veikt ehokardiogrāfiju.

Ehokardiogrāfija tiek rekomendēta arī terapijas beigās. Pacientus, kuriem ir konstatēta patoloģiska atrade ehokardiogrāfijas laikā, kā arī pacientiem ar kardiovaskulāriem simptomiem, ir jānovēro regulāri, veicot ehokardiogrāfiju.

Ir ziņots par limfoīdo (piemēram, mandeļu) audu hipertrofiju un ar to saistītām komplikācijām, tādām kā krākšana, miega apnoja un hroniska iekšējās auss efūzija, lietojot šīs zāles. Pacienti periodiski ir jāizmeklē, lai, rodoties klīniskiem simptomiem, izslēgtu šādas potenciālas komplikācijas vai arī uzsāktu atbilstošu ārstēšanu.

Intrakraniāla hipertensija (IH) ar redzes nerva diska tūsku, redzes izmaiņas, galvassāpes, slikta dūša un/vai vemšana ir novērotas pacientiem, kas ārstēti ar mekasermīnu, kā arī ziņots GH terapeitiskas lietošanas gadījumā. Ar IH saistītās pazīmes un simptomi izzūd pēc lietošanas pārtraukšanas. Tiek rekomendēta fundoskopija, uzsākot mekasermīna terapiju, periodiski terapijas laikā un rodoties klīniskiem simptomiem.

Strauji augošiem pacientiem var novērot lielā gūžas kaula epifīzes noslīdēšanu (ar avaskulāras nekrozes iespējamību) un skoliozes progresēšanu. Šie stāvokļi un citi simptomi un pazīmes, kas visumā zināmi saistībā ar GH terapiju, ir jānovēro mekasermīna terapijas laikā. Jāizmeklē katrs pacients, kas sāk klibot vai sūdzas par sāpēm gūžā vai celī.

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzes laikā tika ziņots par paaugstinātu jūtību, nātreni, niezi un eritēmu pacientiem, kas tiek ārstēti ar INCRELEX. Tās ir tikušas novērotas kā sistēmiskas un/vai lokālas injekcijas vietā. Ir ziņots par nelielu skaitu anafilakses gadījumu, kad bija nepieciešama hospitalizācija. Vecāki un pacienti jāinformē par tādu reakciju iespējamību un, ja rodas sistēmiskas alerģiskas reakcijas, ārstēšanās jāpārtrauc un nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Terapija jāapsver no jauna, ja pēc gada pacientiem vairs nerodas atbildes reakcijas.

Pacientiem, kuriem ir novērotas alerģiskas reakcijas, asinsspiediena paaugstināšanās vai nenovēro atbildes reakciju pēc IGF-1 injicēšanas, varētu būt antivielu veidošānās pret IGF-1. Šādos gadījumos ir jāseko instrukcijām antivielu noteikšanai.

Palīgvielas

INCRELEX kā konservantu satur 9 mg/ml benzilspirta.

Benzilspirts var radīt toksiskas un anafilaktiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, t.i., tās „praktiski nesatur” nātriju.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Varētu būt nepieciešams samazināt insulīna un/vai citu hipoglikēmisko zāļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Visām sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas uzsākšana ar mekasermīnu ieteicama pēc negatīva grūtniecības testa saņemšanas. Ārstēšanas laikā visām sievietēm reproduktīvā vecumā tiek arī rekomendēts lietot atbilstošu kontracepciju.

Grūtniecība

Nav vai pieejami ierobežoti dati par mekasermīna lietošanu grūtniecēm.

Attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem ir nepilnīgi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par potenciālu risku cilvēkam.

Šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja nav nepārprotama nepieciešamība.

Barošana ar krūti INCRELEX lietošanas laikā nav ieteicama bērna barošana ar krūti, jo nav pietiekamas informācijas par mekasermīna izdalīšanos mātes pienā.

Fertilitāte

Mekasermīns tika pārbaudīts teratoģenēzes pētījumā ar žurkām, kur neuzrādījās ietekme uz augli, lietojot to devā līdz 16 mg/kg (20 reizes lielāka kā ieteiktā maksimālā deva cilvēkam [MRHD] uz ķermeņa virsmas laukumu) un teratoģenēzes pētījumā ar trušiem, kur neuzrādījās ietekme uz augli, lietojot to devā līdz 0,5 mg/kg (2 reizes lielāka kā ieteiktā MRHD uz ķermeņa virsmas laukumu). Mekasermīns neietekmē žurku fertilitāti, lietojot intravenozi 0,25, 1 un 4 mg lielas dienas devas (līdz 4 reizes lielāka kā klīnikā lietojamā, pamatojoties uz AUC lielumu, ieteiktā MRHD).

Mekasermīna iedarbība uz vēl nedzimušu bērnu nav pētīta. Tādēļ nav pieejama pietiekama medicīniskā informācija, lai noteiktu, vai pastāv būtisks risks auglim. Nav veikti mekasermīna pētījumi ar krūti barojošām mātēm. INCRELEX nedrīkst lietot grūtniecēm vai ar krūti barojošām mātēm. Negatīvs grūtniecības tests un atbilstoša kontracepcija ir nepieciešama visām pirms menopauzes sievietēm, kuras saņem INCRELEX.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Hipoglikēmijas epizodes gadījumā INCRELEX var stipri ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Hipoglikēmija ir ļoti izplatīta blakusparādība.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Dati par blakusparādībām tika iegūti no klīniskā pētījuma 413 pacientiem, kuriem diagnosticēts smags primārs IGFD. Dati tika vākti arī no pēcreģistrācijas laika.

Visbiežāk ziņotā blakusparādība no klīniskajiem pētījumiem bija galvassāpes (44%), hipoglikēmija

(28%), vemšana (26%), injekcijas vietas hipertrofija (17%) un vidusauss iekaisums (17%).

Intrakraniāla hipertensija/paaugstināts intrakraniālais spiediens radās 4 (0,96%) klīnisko pētījumu pacientu un 7-9 gadus veciem pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti.

Klīnisko pētījumu laikā, saistībā ar citām indikācijām, apkopojot apmēram 300 pacientu, ziņojumi par lokālām un/vai sistēmiskām paaugstinātām jutības reakcijām tika saņemti 8% pacientu. Bija arī ziņojumi par sistēmisku paaugstinātu jutību no pēcreģistrācijas lietošanas, no kuriem daži norādīja uz anafilaksi. Tika saņemti arī pēcreģistrācijas ziņojumi par lokālo alerģisko reakciju.

Dažiem pacientiem var veidoties antivielas pret mekasermīnu. Neviens augšanas samazināšanās gadījums, kā sekas antivielu attīstībai, netika konstatēts.

Blakusparādību saraksts, sakārtots tabulā

1. tabulā norādītas ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk ( 1/1 000 līdz <1/100) klīniskos pētījumos novērotās blakusparādības. Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Citas blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Tā kā šīs reakcijas ir ziņotas brīvprātīgi no nenoteikta skaita populācijas, nav iespējams ticami novērtēt to biežumu (nav zināms).

1. tabula: Blakusparādības

 

Blakusparādības, kas

Blakusparādības, kas

Orgānu sistēma

novērotas klīniskajos

novērotas pēcreģistrācijas

 

pētījumos

laikā

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži: Aizkrūts dziedzera

 

traucējumi

hipertrofija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi: sistēmiska

 

 

paaugstināta jutība (anafilakse,

 

 

ģeneralizēta nātrene,

 

 

angioedēma, apgrūtināta

 

 

elpošana),

 

 

lokālas alerģiskas reakcijas

 

 

injekcijas vietā (nieze, nātrene)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: Hipoglikēmija

 

 

Bieži: Hipoglikēmiski

 

 

krampji, hiperglikēmija

 

Psihiskie traucējumi

Retāk: Depresija*,

 

 

nervozitāte

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: Galvassāpes

 

 

Bieži: Konvulsijas,

 

 

reibonis, tremors

 

 

Retāk: labdabīga

 

 

intrakraniāla hipertenzija

 

Acu bojājumi

Bieži: Redzes nerva diska

 

 

tūska

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

Ļoti bieži: vidusauss

 

 

iekaisums

 

 

Bieži: hipoakūzija, sāpes

 

 

ausīs, izdalījumi no

 

 

vidusauss

 

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: sirds trokšņi,

 

 

tahikardija

 

 

Retāk: Kardiomegālija,

 

 

ventrikulāra hipertrofija,

 

 

mitrālā vārstuļa mazspēja,

 

 

trikuspidālā vārstuļa

 

 

mazspēja

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži: miega apnojas

 

kurvja un videnes slimības

sindroms, adenoīdu

 

 

hipertrofija, mandeļu

 

 

hipertrofija, krākšana

 

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: Vemšana, sāpes

 

 

vēdera augšdaļā*

 

 

Bieži: sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: Ādas hipertrofija,

Nav zināmi: alopēcija

 

patoloģiska matiņu

 

 

struktūra

 

 

Blakusparādības, kas

Blakusparādības, kas

Orgānu sistēma

novērotas klīniskajos

novērotas pēcreģistrācijas

 

pētījumos

laikā

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Ļoti bieži: Artralģija,

 

bojājumi

ekstremitāšu sāpes

 

 

Bieži: skolioze, mialģija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

Bieži: melanocītiska

 

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

dzimumzīme

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

Bieži: Ginekomastija

 

krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži: Audu

 

ievadīšanas vietā

hipertrofija injekcijas vietā,

 

 

asins izplūdums injekcijas

 

 

vietā

 

 

Bieži: sāpes injekcijas vietā,

 

 

reakcijas injekcijas vietā,

 

 

hematoma injekcijas vietā,

 

 

eritēma injekcijas vietā,

 

 

sacietējums injekcijas vietā,

 

 

asiņošana injekcijas vietā,

 

 

kairinājums injekcijas vietā

 

 

Retāk: izsitumi injekcijas

 

 

vietā, tūska injekcijas vietā,

 

 

lipohipertrofija

 

Izmeklējumi

Retāk: palielināta ķermeņa

 

 

masa

 

Ķirurģiskas un medicīniskas

Bieži:dzirdes caurules

 

manipulācijas

ievietošana

 

Atlasīto blakusparādību apraksts

Sistēmiska/lokāla paaugstināta jutība Klīniskie pētījumi

Klīnisko pētījumu laikā, saistībā ar citām indikācijām (apkopojot apmēram 300 pacientus) ziņojumi par lokālu un/vai sistēmisku paaugstinātu jūtību tika saņemti 8% pacientu. Visi gadījumi smaguma ziņā bija viegli un vidēji smagi, un neviens gadījums nebija smags.

Pēcreģistrācijas ziņojumi

Sistēmiska paaugstināta jutība ietvēra tādus simptomus kā anafilakse, ģeneralizēta nātrene, angioedēma un apgrūtināta elpošana. Simptomi, kas norāda uz anafilakses gadījumu, ietvēra nātreni, angioneirotisku tūsku un apgrūtinātu elpošanu. Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija. Pēc atkārtotas zāļu lietošanas uzsākšanas, simptomi neatkārtojās visiem pacientiem. Bija arī ziņojumi par lokālām alerģiskām reakcijām injekcijas vietā. Visbiežāk tās bija nieze un nātrene.

Hipoglikēmija

No 115 (28%) pacientiem, kuriem novēroja vienu vai vairākas hipoglikēmijas epizodes, 6 pacienti piedzīvoja vienu vai vairākas hipoglikēmisko krampju epizodes.No simptomātiskas hipoglikēmijas varēja izvairīties, ja maltīte vai uzkodas tika lietotas vai nu īsi pirms vai pēc INCRELEX lietošanas.

Injekcijas vietas hipertrofija

Šī reakcija radās 71 (17%) klīnisko pētījumu pacientiem un parasti bija saistīta ar injekcijas vietas nemainīšanu. Kad injekcijas tika atbilstoši izkliedētas, stāvoklis uzlabojās.

Mandeļu hipertrofija

Tā tika novērota 38 (9%) pacientiem, īpaši terapijas pirmo 1 līdz 2 gadu laikā, ar mazāku mandeļu augšanu turpmākajos gados.

Krākšana

Tā parasti rodas ārstēšanas pirmā gada laikā, un tika ziņota 30 pacientiem (7%).

Intrakraniāla hipertensija/paaugstināts intrakraniālais spiediens

Tā radās 4 pacientiem (0,96%); diviem pacientiem INCRELEX terapija tika pārtraukta un netika atsākta; diviem pacientiem, atsākot terapiju ar samazinātu INCRELEX devu, blakusparādība neatkārtojās. Visi 4 pacienti atguvās no blakusparādības bez sekām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Akūta pārdozēšana varētu izraisīt hipoglikēmiju. Ilgstoša pārdozēšana var radīt akromegālijas vai gigantisma pazīmes un simptomus.

Akūtas mekasermīna pārdozēšanas ārstēšana jāvirza uz hipoglikēmisko efektu atvieglošanu. Jāieņem iekšķīgi glikoze vai ēdiens. Ja pārdozēšanas rezultātā zūd samaņa, intravenozi jāievada glikozes šķīdums vai parenterāli jālieto glikagons, lai likvidētu hipoglikēmiskos efektus.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Hipofīzes un hipotalāma hormoni un analogi, somatropīns un somatotropīna agonisti, ATĶ kods: H01AC03

Mekasermīns ir cilvēka insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1, iegūts ar rekombinanto DNS tehnoloģiju (rhIGF-1). IGF-1 sastāv no 70 aminoskābēm, kas izvietotas vienā ķēdē ar trim intramolekulārām disulfīdu saitēm, un tā molekulmasa ir 7649 daltoni. Produkta aminoskābju secība ir identiska cilvēka endogenā IGF-1 aminoskābju secībai. RhIGF-1 proteīns tiek sintezēts baktērijās (E. coli) un to modificē, pievienojot gēnu, lai iegūtu cilvēka IGF-1.

Darbības mehānisms

Insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 (IGF-1) ir galvenais auguma augšanas hormonālais mediātors. Normālos apstākļos augšanas hormons (GH) saistās ar tā receptoriem aknās un citos audos, un veicina IGF-1 sintēzi/sekrēciju. Mērķa audos 1. tipa IGF-1 receptors, kas ir homologs insulīna receptoram, tiek aktivēts ar IGF-1, izraisot intracelulārā signālā veidošanos, kas veicina daudzējādus procesus, izraisot auguma augšanu. IGF-1 metabolisko darbību daļēji nosaka glikozes, taukskābju un aminoskābju izmantošanas veicināšana, tā palīdzot audu augšanai.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ir pierādīta šāda cilvēka endogēnā IGF-1 darbība:

Audu augšana

Skeleta veidošanās tiek pabeigta epifizeālās plāksnītēs, beidzoties kaula augšanai. Epifizeālās plāksnītes šūnu augšanu un metabolismu tieši veicina GH un IGF-1.

Orgānu augšana: žurku ar IGF-1 deficītu ārstēšana ar rhIGF-1 izraisīja visa ķermeņa un orgānu augšanu.

Šūnu augšana: IGF-1 receptori atrodas dažādās šūnās un audos. IGF-1 piemīt mitogēniska aktivitāte, kas izraisa ķermeņa šūnu skaita palielināšanos.

Ogļhidrātu metabolisms

IGF-1 nomāc aknu glikozes produkciju, stimulē perifēriskās glikozes patēriņu un var samazināt glikozes līmeni asinīs, izraisot hipoglikēmiju.

IGF-1 inhibē insulīna sekrēciju.

Kaulu/minerālu metabolisms

Cirkulējošam IGF-1 ir svarīga nozīme kaulu masas radīšanā un uzturēšanā. IGF-1 palielina kaulu blīvumu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

INCRELEX lietots piecos klīniskos pētījumos (4 atklātie un 1 dubultaklais, placebo-kontrolētais pētījums). Mekasermīna devas, ievadot subkutāni, parasti bija 60 līdz 120 g/kg divas reizes dienā, ievadot 92 pediatrijas pacientiem ar smagu primāru IGFD. Pacientus iekļāva pētījumā ļoti maza auguma, lēnas augšanas rādītāju, zemas IGF-1 seruma koncentrācijas dēļ, bet ar normālu GH sekrēciju. Sākumā astoņdesmit trīs (83) no 92 pacientiem nesaņēma INCRELEX terapiju un 81 bija saņēmuši ārstēšanu ar INCRELEX vismaz vienu gadu. Pamatrādītāji 81 pacientam, kas tika noteikti apvienoto pētījumu primārās un sekundārās efektivitātes analīzēs, bija (vidējais aritmētiskais lielums ± standartnovirze SD): hronoloģiskais vecums (gadi): 6,8 3,8; vecuma amplitūda (gadi): 1,7 līdz 17,5; garums (cm): 84,1 15,8; auguma standartnovirzes izkliede (SDS): -6,9 1,8; augšanas ātrums (cm/gadā): 2,6 1,7; augšanas ātruma SDS: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24.5 27,9; IGF-1 SDS:

-4.2 2,0; un kaulu vecums (gadi): 3.8 2.8. No tiem 72 (89 %) cilvēkiem bija Larona sindromam līdzīgs fenotips; 7 (9 %) - trūka GH gēns 1 (1 %) neitralizējošas antivielas pret GH un 1 (1%) bija izolēts ģenētisks GH trūkums. No visiem cilvēkiem četrdesmit seši (57%) bija vīrieši; 66 (81 %) cilvēki bija baltās rases izcelsmes. Septiņdesmit četri (91 %) no cilvēkiem bija prepubertātes vecumā.

Ikgadējie augšanas ātruma rezultāti, augšanas ātruma SDS un auguma SDS līdz 8 gadu vecumam parādīti 2. tabulā. Pirmsterapijas augšanas ātruma dati bija pieejami 75 cilvēkiem. Augšanas ātrums norādītajā ārstēšanas gadā tika salīdzināts, izmantojot pāru t-testus, ar pirmsterapijas augšanas ātrumu tiem pašiem cilvēkiem, kas tika nokomplektēti terapijas gadam. Augšanas ātrums no 2. līdz 8. gadam saglabājās statistiski lielāks nekā tas bija sākumā. Pēc 11 gadus ilgas ārstēšanas 21 iepriekš neārstētam pacientam ar gandrīz pieauguša cilvēka augumu paredzamā vidējā auguma garuma palielināšanās (±SD) – attiecība starp novēroto auguma garuma pieaugumu un sagaidāmo pēc Laron, bija apmēram

13 cm (±8 cm).

2. tabula: Ikgadējie augšanas rezultāti vairāku gadu laikā, ārstējoties ar INCRELEX

 

Pre-Tx

1. gads

2. gads

3. gads

4. gads

5. gads

6. gads

7. gads

8. gads

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augšanas ātrums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Vidējais aritmētiskais

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9 (1,7)

5,5 (1,8)

5,2 (1,5)

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

lielums (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmaiņu, kopš terapijas

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,40

+1,3

sākšanas, vidējais

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

aritmētiskais lielums (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P– vērtība izmaiņām, kopš

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

≤0,0001

≤0,0001

0,0042

0,0486

terapijas sākšanas [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augšanas ātrums SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Vidējais aritmētiskais

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2 (1,6)

-0,5

-0,2

lielums (SD)

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

 

(1,7)

(1,6)

Vidējais aritmētiskais

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

lielums (SD) izmaiņām,

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

kopš terapijas sākšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P– vērtība izmaiņām, kopš

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

≤0,0001

0,0003

terapijas sākšanas [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augums SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Vidējais aritmētiskais

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

lielums (SD)

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Vidējais aritmētiskais

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

lielums (SD) izmaiņām,

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

kopš terapijas sākšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P– vērtība izmaiņām, kopš

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

terapijas sākšanas [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = pirms terapijas; SD= standartnovirze; SDS = standartnovirzes izkliede [1] P – vērtība, salīdzinot ar pre-Tx lielumiem, izskaitļota, lietojot pāru t- testu.

Pacientiem, kuriem pieejami dati par kaulu vecumu vismaz 6 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas, vidējais kaulu vecuma pieaugums bija salīdzināms ar vidējo hronoloģiskā vecuma pieaugumu; šiem pacientiem nebija klīniski nozīmīgs kaulu vecuma pieaugums attiecībā pret hronoloģisko vecumu.

Efektivitāte ir devas atkarīga. Devai 120 μg/kg, ievadītai subkutāni un divas reizes dienā, bija vislabākā augšanas atbildes reakcija.

No visiem pacientiem, iekļautiem drošuma novērtējumā (n=92), 83% pacientu tika ziņots par vismaz vienu blakusparādību pētījumu laikā. Pētījumos nebija nāves gadījumu. Neviens pacients nepārtrauca pētījumu blakusparādību dēļ.

Hipoglikēmija bija visbiežāk ziņotā blakusparādība, un pienācīga uzmanība ir jāpievērš ēdienreizēm saistībā ar devām.

Šīs zāles ir reģistrētas “ārkārtas apstākļos”.

Tas nozīmē, ka reti sastopamas slimības dēļ nav iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanu.

Eiropas zāļu aģentūra pārskatīs visu pieejamo jaunāko literatūru par zālēm katru gadu un papildinās šo ZA, ja nepieciešams.

5.2Farmakodinamiskās īpašības

Absorbcija

Pacientiem ar smagu primāru IGFD mekasermīna absolūtā biopieejamība, ievadot subkutāni, nav noteikta. Zināms, ka veseliem cilvēkiem mekasermīna biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir

100 %.

Izkliede

Asinīs IGF-1 saistās ar sešiem IGF saistošiem proteīniem (IGFBPs), kur ~80 % saistās kā komplekss ar IGFBP-3 un skābes labilu subvienību. IGFBP-3 ir samazināts cilvēkiem ar smagu primāru IGFD, kas palielina IGF-1 klīrensu šiem cilvēkiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Kopējais IGF-1 izkliedes tilpums (vidējais aritmētiskais lielums ± SD) pēc INCRELEX subkutānas ievadīšanas 12 pacientiem ar smagu primāru IGFD bija 0,257 (± 0,073) l/kg, ievadot mekasermīna devu 0,045 mg/kg, un tas palielinājās, palielinoties mekasermīna devai. Pieejama ierobežota informācija par nesaistītā IGF-1 koncentrāciju pēc INCRELEX ievadīšanas.

Biotransformācija

Konstatēts, ka IGF-1 metabolizējas gan aknās, gan nierēs.

Eliminācija

Kopējā IGF-1 vidējais terminālais t1/2 pēc vienreizējas 0,12 mg/kg devas subkutānas ievadīšanas trijiem pediatrijas pacientiem ar smagu primāru IGFD bija 5,8 stundas. Klīrenss ir apgriezti proporcionāls IGFBP-3 līmenim serumā un kopējā IGF-1 sistēmiskais klīrenss (CL/F) tika noteikts 0,04 l/stundā/kg 12 cilvēkiem ar IGFBP-3 līmeni 3 mg/l .

Speciālas populācijas

Gados vecāki pacienti

INCRELEX farmakokinētika nav pētīta cilvēkiem vecākiem par 65 gadiem.

Bērni

INCRELEX farmakokinētika nav pētīta bērniem jaunākiem par 12 gadiem.

Dzimums

Pusaudžiem ar primāru IGFD un veseliem pieaugušajiem nav redzamu atšķirību INCRELEX farmakokinētikā starp vīriešiem un sievietēm.

Rase

Informācija nav pieejama.

Nieru funkcijas pasliktināšanās

Nav veikti pētījumi bērniem ar nieru mazspēju.

Aknu funkcijas pasliktināšanās

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu aknu funkcijas traucējumu ietekmi uz mekasermīna farmakokinētiku.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajiem līdzīgus iedarbības lielumus, un ir klīniski svarīgas bija šādas:

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktīvā toksicitāte, izmantojot žurkas un trušus, tika pētīta pēc intravenozas, bet ne pēc subkutānas ievadīšanas (parastais ievadīšanas veids). Šie pētījumi neliecināja ne par tiešu, ne netiešu bīstamu iedarbību, kas ietekmētu fertilitāti un grūtniecību, tomēr atšķirīga ievadīšanas veida dēļ šie rezultāti nav viennozīmīgi. Mekasermīna spēja šķērsot placentāro barjeru nav pētīta.

Karcinogenitāte

Mekasermīnu ievadīja subkutāni Sprague Dawley līnijas žurkām devās 0, 0,25, 1, 4 un 10 mg/kg/dienā līdz pat 2 gadiem. Novēroja palielinātu virsnieru dziedzera serdes hiperplāzijas un feohromocitomas rašanās biežumu žurku tēviņiem devā 1 mg/kg/dienā un vairāk ( 1 reizi klīnikā lietojamā, pamatojoties uz AUC lielumu, ieteiktā maksimālā deva cilvēkam [MRHD]) un žurku mātītēm visu devu gadījumā ( 0,3 reizes klīnikā lietojamā, pamatojoties uz AUC lielumu, ieteiktā MRHD).

Palielināts keratoakantomas rašanās ādā gadījumu skaits tika novērots žurku tēviņiem devā 4 un 10 mg/kg/dienā ( 4 reizes klīnikā lietojamā, pamatojoties uz AUC lielumu, ieteiktā MRHD). Palielināts krūts dziedzeru karcinomas rašanās gadījumu skaits tika novērots gan žurku tēviņiem, gan mātītēm, kas saņēma devu 10 mg/kg/dienā (7 reizes klīnikā lietojamā, pamatojoties uz AUC lielumu, ieteiktā MRHD). Kanceroģenēzes pētījumos tika novērota palielināta mirstība IGF-1 sekundāri inducētās hipoglikēmijas dēļ.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Benzilspirts

Nātrija hlorīds Polisorbāts 20 Ledus etiķskābe Nātrija acetāts Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc atvēršanas

Noteikts, ka šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 30 dienas 2 C līdz 8 C temperatūrā.

No mikrobioloģijas viedokļa, ja flakons ir vienreiz atvērts, zāles var uzglabāt maksimāli 30 dienas 2C līdz 8 C temperatūrā.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 °C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

5 ml flakons (1 klases stikls), kas noslēgts ar aizbāzni (brombutil/izoprēna polimērs) un vāciņu (ar laku pārklāta plastmasa).

Katrs flakons satur 4 ml šķīduma.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

INCRELEX ir vairāku devu šķīdums.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/402/001

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2007. gada 3. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 3. augusts

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas