Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inductos (dibotermin alfa) – Zāļu apraksts - M05BC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsInductos
ATĶ kodsM05BC01
Vieladibotermin alfa
RažotājsMedtronic BioPharma B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

InductOs 1,5 mg/ml pulveris, šķīdinātājs un matrice implantācijas matrices pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 4 mg (4 mg iepakojums) vai 12 mg (12 mg iepakojums) alfa dibotermīna (dibotermin alfa). Pēc izšķīdināšanas InductOs satur 1,5 mg/ml alfa dibotermīna.

Alfa dibotermīns (rekombinētas cilvēka kaulu morfoģenētiskas olbaltumvielas-2 (recombinant human Bone Morphogenetic Protein-2; rhBMP-2)) ir cilvēka olbaltumvielas, kas atvasinātas no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris, šķīdinātājs un matrice implantācijas matrices pagatavošanai.

Pulveris ir balts. Šķīdinātājs ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums. Matrice ir balta.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

InductOs ordinē kā autogēnu kaulu implanta aizvietotāju viena mugurkaula posma savienošanai jostas vietā pieaugušajiem ar deģeneratīvām disku slimībām, kuriem šis stāvoklis vismaz 6 mēnešus ir ārstēts bez ķirurģiskas iejaukšanās.

InductOs ordinē akūta lielā lielakaula lūzuma ārstēšanai pieaugušajiem kā palīglīdzekli standarta terapijai, ko izmanto atklātu kaulu lūzumu gadījumos un intramedulārai uzliekamai fiksācijai ar naglām.

Skatīt 5.1. apakšpunktu.

4.2Devas un lietošanas veids

InductOs drīkst lietot tikai attiecīgi kvalificēts ķirurgs.

Devas

InductOs jāsagatavo precīzi saskaņā ar sagatavošanas norādījumiem (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Piemēroto devu nosaka piepildītās matrices tilpums, kāds nepieciešams attiecīgajai indikācijai.

Ja ķirurģiskās atrades dēļ nepieciešama tikai daļa produkta, piepildītā matrice jāpiegriež vajadzīgajā lielumā, bet neizmantotā daļa jāizmet.

InductOs 4 mg iepakojuma dozēšanas tabula

InductOs

Piepildītās matrices

Piepildītās

Piepildītās

Alfa

piepildītās matrices

 

izmērs

matrices

matrices

dibotermīna

(4 mg iepakojums)

 

 

tilpums

koncentrācija

deva

1 matrice

 

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

1,5 mg/cm3

2 mg

2 matrices

2 x (2,5 cm x 5 cm)

2,7 cm3

1,5 mg/cm3

4 mg

InductOs 12 mg iepakojuma dozēšanas tabula

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

InductOs piepildītās

 

Piepildītās

Piepildītās

 

Piepildītās

 

Alfa

matrices daļa

 

matrices izmērs

matrices

 

matrices

 

dibotermīna

(12 mg iepakojums)

 

 

tilpums

 

koncentrācija

 

deva

1/6 no matrices

 

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

 

1,5 mg/cm3

 

2 mg

1/3 no matrices

 

2,5 cm x 10 cm

2,7 cm3

 

1,5 mg/cm3

 

4 mg

2/3 no matrices

 

5 cm x 10 cm

5,3 cm3

 

1,5 mg/cm3

 

8 mg

Visa matrice

 

7,5 cm x 10 cm

8 cm3

 

1,5 mg/cm3

 

12 mg

Savienošanas operācija jostas daļā

Nepieciešamais InductOs tilpums ir atkarīgs no starpskriemeļu diska telpas un savienošanai jostas vietā paredzētās(-o) ierīces(-ču) izmēra, formas un iekšējā tilpuma. Jāuzmanās, lai produktu nesaspiestu un neiepildītu lielāku apjomu par jauna kaula veidošanās procesam paredzēto (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Starpskriemeļu diska telpā parasti izmanto 4 mg (2,7 cm3 no piepildītās matrices) InductOs. Maksimālā starpskriemeļu diska telpā ievadāmā deva nedrīkst pārsniegt 8 mg (5,3 cm3 no piepildītās matrices). InductOs jāievada savienošanai jostas vietā paredzētajā(-s) ierīcē(-s) vai starpskriemeļu diska telpas priekšējā daļā.

Akūta lielā lielakaula lūzuma operācija

Implantējamais InductOs tilpums ir atkarīgs no lūzuma anatomijas un iespējas pārsegt brūci bez produkta pārliecīga noblīvējuma vai spiedoša pārsēja. Parasti vienas lūzuma vietas ārstēšanai tiek izmantots viena 12 mg iepakojuma saturs. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 24 mg (2 pilnas 12 mg iepakojuma matrices).

Pediatriskā populācija

InductOs drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Zāles ievada implantācijas procedūrā.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Ja neievēro norādījumus par InductOs lietošanas veidu, var pasliktināties InductOs drošums un efektivitāte.

Lai rīkotos ar InductOs, jālieto ķirurģiskās knaibles. Apstrādes un implantācijas laikā līdz minimumam jāsamazina šķidruma zudums no matrices. Nedrīkst saspiest.

Savienošanas operācija jostas daļā

Šai indikācijai InductOs nedrīkst izmantot vienu pašu, bet tas jāievada kopā ar apstiprinātu (ar CE zīmi marķētu) ierīci savienošanai jostas vietā. Saderība pierādīta ar titānu, poliēterēterketonu (PEEK) un allotransplantāta kaulu.

Jāievēro piesardzība un uzmanība, lai nepārpildītu ierīci savienošanai jostas vietā un/vai starpskriemeļu diska telpas priekšējo daļu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms implantācijas

4 mg iepakojums:

Matrici sagriež 2 vienādās daļās, katru pa 2,5 x 5 cm.

12 mg iepakojums:

Matrici veido 1 gabals, izmēri 7,5 cm x 10 cm. Lai palīdzētu devas izvēlē, piepildīto matrici sagriež 6 vienādās daļās (apmēram 2,5 x 5 cm). Izvēlētās daļas pēc vajadzības var sagriezt sīkāk.

Savienošanai jostas vietā paredzētās ierīces dobajā daļā uzmanīgi un neblīvējot jāpiepilda InductOs apjoms, kas atbilst ierīces iekšējam tilpumam.

Implantācija

Kā paredz standarta prakses principi, disku materiāls un mugurkaula skriemeļu gala plāksnīšu skriemeļdaļa jānoņem, saglabājot gala plāksnīšu kortikālās daļas, un jāaptur asiņošana (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Norādījumus, kā implantēt ierīci savienošanai jostas vietā, lūdzam skatīt ražotāja izdotajā lietošanas instrukcijā.

Gadījumos, kad iespējams tieši piekļūt mugurkaula kanālam un/vai nerva saknei(-ēm), InductOs nedrīkst implantēt savienošanai jostas vietā paredzētās ierīces aizmugurē. Ja iespējama šķidruma noplūde mugurkaula kanālā un/vai nerva saknē, starp matrici un nervu audiem jāizveido fiziska barjera no, piemēram, vietējā kaula vai allotransplantāta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pēc implantācijas

Kad InductOs un ierīce(-s) savienošanai jostas vietā ir implantēti, nedrīkst skalot starpskriemeļu diska telpas iekšpusi. Starpskriemeļu diska telpas ārpuse, ķirurģiskās darbības zona skalojama pēc vajadzības, un viss no piepildītās matrices izplūdušais šķidrums ir jāaizskalo.

Ja nepieciešama ķirurģiskā drena, tā izvietojama tālāk no implantācijas vietas vai labākajā gadījumā vienu kārtu virs implantācijas vietas.

Akūta lielā lielakaula lūzuma operācija

Pirms implantācijas

Pirms InductOs implantācijas pilnīgi jāpabeidz lūzuma savienošana, fiksācija un jāaptur asiņošana.

InductOs pēc vajadzības jāsaloka vai jāsagriež pirms implantēšanas.

Implantācija

InductOs implantē pēc standarta procedūras, ko izmanto kaulu un brūču ķirurģijā, pabeigšanas (t. i., mīksto audu sašūšanas laikā).

Cik vien iespējams, pieejamais lūzuma virsmas laukums (lūzuma līnijas un bojājumi) jānosedz ar InductOs. InductOs jāuzliek tā, lai tas savienotu lūzuma rajonu un veidotu labu saskari ar lielākajiem proksimālajiem un distālajiem fragmentiem.

InductOs var novietot tukšā vietā (ievietot brīvi), salocīt, sarullēt vai aptīt atkarībā no tā, kā nepieciešams lūzuma ģeometrijai. InductOs nenodrošina mehānisku stabilitāti un nav izmantojams, lai aizpildītu spraugu, kas pakļauta spiedienam.

Pēc implantācijas

Kad InductOs ir implantēts, brūci skalot nedrīkst.

Ja ir nepieciešama ķirurģiskā drena, drena jānovieto tālāk no implantācijas vietas vai labākajā gadījumā vienu kārtu virs implantācijas vietas.

Lai efekts būtu maksimālais iespējamais, ir svarīgi pilnībā pabeigt mīksto audu sašūšanu, kas seko

InductOs implantācijai.

4.3Kontrindikācijas

InductOs ir kontrindicēts pacientiem ar:

paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

nenobriedušu skeleta struktūru;

jebkādu aktīvu ļaundabīgu audzēju, vai pacientiem, kas saņem ārstēšanu pret ļaundabīgiem audzējiem;

aktīvu infekciju operācijas vietā;

stabilu noslēgtas fasciālās telpas sindromu vai noslēgtas fasciālās telpas sindroma neirovaskulārām atlikumparādībām;

patoloģisku lūzumu, ko novēro (bet ne tikai) Pedžeta slimības laikā vai kaulos ar metastāzēm.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja neievēro 6.6. apakšpunktā sniegtās instrukcijas par produkta sagatavošanu un 4.2. apakšpunktā sniegtās instrukcijas par lietošanas veidu, var pasliktināties InductOs lietošanas drošums un efektivitāte.

Mugurkaula kakla daļas operācija

InductOs lietošanas drošums un efektivitāte mugurkaula kakla daļas operāciju laikā nav pētīti, un šādos gadījumos InductOs lietot neiesaka. Ir ziņots par lokalizētas tūskas gadījumiem, kas saistīti ar InductOs lietošanu pacientiem, kuriem bijusi mugurkaula operācija kakla apvidū. Tūska radās novēloti, un parasti to novēroja pirmajā pēcoperācijas nedēļā. Dažos gadījumos tūska bija pietiekami smaga, lai izraisītu nopietnas izmaiņas elpceļos.

Ļaundabīgi audzēji

InductOs nedrīkst lietot pacientiem, kuriem anamnēzē novēroti ļaundabīgi audzēji vai ir aizdomas par tiem lietošanas vietā (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Heterotopiska pārkaulošanās

InductOs izmantošana var izraisīt heterotopisku pārkaulošanos implantācijas vietā un/vai apkārtējos audos, radot komplikācijas.

Kaulu resorbcijas pastiprināšanās

Radioloģisku izmeklējumu dati liecina, ka InductOs var izraisīt apkārtējo trabekulāro kaulu uzsūkšanos. Tādēļ klīnisko pētījumu datu trūkuma dēļ produktu nedrīkst tieši aplicēt uz trabekulārā kaula, jo pārejoša kaulu resorbcija var radīt kaulu trausluma risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma uzkrāšanās

Saistībā ar InductOs izmantošanu saņemti ziņojumi par šķidruma uzkrāšanos (pseidocistas, lokalizēta tūska, izplūšana implantācijas vietā); dažkārt tas iekapsulējies, bet dažos gadījumos nospiedis nervu un izraisījis sāpes. Ja simptomi neizzūd, iespējams, būs nepieciešama klīniska iejaukšanās (aspirācija un/vai ķirurģiska izņemšana) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imūnā atbildes reakcija

Ir konstatēts, ka gan alfa dibotermīns, gan I tipa liellopu kolagēns pacientiem izraisa imūnās atbildes reakcijas.

Antivielas pret alfa dibotermīnu: klīniskajos pētījumos pacientiem ar savienojumu mugurkaulā 1,3% pacientu, kuriem implantēja InductOs, attīstījās antivielas pret alfa dibotermīnu; salīdzinājumam: pacientiem ar autogēnu kaulu implantu tās novēroja 0,8% gadījumu. Garo kaulu lūzumu pētījumos 6,3% pacientu, kam implantēja alfa dibotermīnu ar I tipa liellopu kolagēna matrici, attīstījās antivielas pret alfa dibotermīnu, salīdzinot ar 1,3% kontroles grupā. Visiem pacientiem, kuriem pārbaudīja antivielas pret kaulu morfoģenēzes olbaltumvielas 2 neitralizēšanos, testa rezultāts bija negatīvs.

Antivielas pret I tipa liellopu kolagēnu: klīniskajos pētījumos pacientiem ar savienojumu mugurkaulā 13,5% pacientu, kuriem implantēja InductOs, attīstījās antivielas pret I tipa liellopu kolagēnu; salīdzinājumam: pacientiem ar autogēnu kaulu implantu tās novēroja 14,3% gadījumu. Garo kaulu lūzumu pētījumos 13,0% pacientu, kam implantēja alfa dibotermīnu ar I tipa liellopu kolagēna matrici, attīstījās antivielas pret I tipa liellopu kolagēnu, salīdzinot ar 5,3% pacientu kontroles grupā.

Nevienam no pacientiem ar pozitīviem titriem uz I tipa liellopu kolagēnu neattīstījās krusteniski reaģējošas antivielas pret I tipa cilvēka kolagēnu.

Nevar izslēgt neitralizējošo antivielu vai paaugstinātas jutības veida reakciju attīstīšanos, lai gan klīniskajos pētījumos nav pierādīta to saistība ar klīniskajiem rezultātiem vai iespējamajām nevēlamajām blakusparādībām. Iespējamās imūnās atbildes reakcijas uz produktu jāapsver gadījumos, kad kāda nevēlama blakusparādība sagaidāma uz imunoloģiska riska pamata. Īpaši jāizvērtē risks un ieguvums pacientiem, kas agrāk saņēmuši kolagēna injekcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pieredzes trūkuma dēļ atkārtota InductOs izmantošana nav ieteicama.

Īpašas pacientu grupas

Nav noteikta InductOs lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar zināmām autoimūnām slimībām. Šīs autoimūnās slimības ietver reimatoīdo artrītu, sistēmisko sarkano vilkēdi, sklerodermiju, Sjorgena sindromu un dermatomiozītu/polimiozītu.

Nav noskaidrota InductOs drošība un efektivitāte pacientiem ar metaboliskām kaulu slimībām.

Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu, nieru vai sirds darbības traucējumiem.

Ārstam rūpīgi jāapsver riski un ieguvumi katram atsevišķam pacientam pirms InductOs lietošanas, ja pacients pieskaitāms kādai no šīm īpašajām pacientu grupām. Ir ieteicams uzmanīgi novērot pacientu attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām un veiksmīgu ārstēšanas rezultātu.

Palīgvielas

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija maksimālajā devā (divos 12 mg iepakojumos), t. i., tās gandrīz nemaz nesatur nātriju.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā savienošanai jostas vietā

Nav noskaidrots InductOs drošums un efektivitāte šādos gadījumos:

izmantojot ar savienošanai ķermenī paredzētām ierīcēm, kas nav izgatavotas no titāna, PEEK vai kaula;

implantējot tās citur, ne tikai mugurkaula jostas daļā;

izmantojot citas ķirurģiskās tehnikas, ne savienošanu jostas vietā.

Lai izvairītos no pastiprinātas InductOs farmakoloģiskās iedarbības, jāievēro piesardzība un uzmanība, lai nepārpildītu ierīci savienošanai jostas vietā un/vai starpskriemeļu diska telpas priekšēju daļu.

Heterotopiska pārkaulošanās

Kaulu formveide ārpus starpskriemeļu diska telpas nav vēlama, jo tāda iejaukšanās var kaitīgi ietekmēt lokālās neirovaskulārās struktūras.

Klīniskajos pētījumos, kad deģeneratīva diska slimība tika ārstēta savienošanas procedūrā jostas vietas aizmugures daļā, izmantojot alfa dibotermīnu, DT skenēšanā tika novērota aizmugures kaulu veidošanās. Dažos gadījumos sekas var būt nerva saspiešana, kas, iespējams, jānovērš ķirurģiski (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc piesardzībai jāizveido fiziska barjera starp matrici un nervu audiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ierīces pārvietošanās

Pēc InductOs izmantošanas mugurkaula savienošanas operācijā ierīce var pārvietoties, tāpēc, iespējams, būs jāveic vēl viena operācija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā akūtu lielā lielakaula lūzumu gadījumā

InductOs ir paredzēts lietošanai sekojošiem pacientiem:

adekvātai lūzumu novēršanai un stabilizēšanai, nodrošinot mehānisku stabilitāti;

ar atbilstošu neirovaskulāru stāvokli (piemēram, bez noslēgtas fasciālās telpas sindroma, ar mazu amputācijas risku);

ar atbilstošu hemostāzi (t. i., relatīvi sausas implantācijas vietas nodrošināšana);

bez lieliem garo kaulu segmentu defektu labojumiem, kuru gadījumā var rasties būtiska mīksto audu kompresija.

Implantu drīkst lietot tikai lūzuma vietā pacientiem, kurus adekvāti novēro un rūpīgi kopj (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Informācija par efektivitāti ir pieejama vienīgi no kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kuros atklāti lielā lielakaula lūzumi tika ārstēti, lietojot intramedulāro fiksāciju ar naglām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskā pētījumā, kura laikā kanāls tika paplašināts ar rīvurbi, līdz sajūtama kortikālā slāņa vibrēšana, InductOs pacientu grupā novēroja paaugstinātu infekcijas līmeni salīdzinājumā ar standarta aprūpes kontroles grupu (skatīt apakšpunktu 4.8). InductOs lietošana kopā ar uzliekamu fiksāciju ar naglām atklāta lielā lielakaula lūzuma ārstēšanā nav ieteicama.

InductOs nav mehāniski izturīgs, un iespējamās kompresijas dēļ spraugu nedrīkst pilnīgi piepildīt. Garo kaulu lūzumu un mīksto audu terapijas procedūrai jābalstās uz standarta paņēmieniem, ieskaitot infekcijas kontroli.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Alfa dibotermīns ir olbaltumviela, to nevar identificēt vispārējā cirkulācijā, un ir maz ticams, ka ir iespējama zāļu savstarpējā farmakokinētiskā mijiedarbība.

Klīniskajos pētījumos par akūtiem lielā lielakaula lūzumiem kopskaitā vairāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar InductOs un līdztekus 14 dienas pēc kārtas lietoja NSPL, tika novērotas ar brūču dzīšanu (piemēram, brūču drenāža) saistītas vieglas vai vidēji smagas blakusparādības, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja tikai ar InductOs un kuri nelietoja NSPL. Lai gan pacientu atveseļošanos tas neietekmēja, nevar izslēgt mijiedarbību starp NSPL un InductOs.

Informācija no klīniskajiem pētījumiem par lielā lielakaula akūtiem lūzumiem liecina, ka InductOs lietošana pacientiem, kas saņem glikokortikoīdus, nav saistīta ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Neklīniskajos pētījumos vienlaicīga glikokortikoīdu lietošana nomāca kaulu atjaunošanos (mērītas izmaiņas % pēc kontroles), bet netika izmainīta InductOs iedarbība.

In vitro pētījuma dati rāda, ka alfa dibotermīns saistās pie fibrīna bāzes hemostāzes līdzekļiem vai blīvējošām saistvielām. Šādu produktu izmantošana InductOs tuvumā nav ieteicama, jo tas var izraisīt kaulu veidošanos hemostāzes līdzekļu uz fibrīna bāzes vai blīvējošu saistvielu implantācijas vietā

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par alfa dibotermīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Tā kā nav zināms iespējamais risks auglim, ko izraisa neitralizējošo antivielu pret alfa dibotermīnu veidošanās, InductOs grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvajā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav informācijas par to, vai alfa dibotermīns/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Ņemot vērā produkta veidu, sistēmiska ietekme uz zīdaini, ko baro ar krūti, nav sagaidāma, tomēr risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt.

Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai atturēties no terapijas ar InductOs jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos ietekme uz fertilitāti nav konstatēta. Klīniski dati nav pieejami; iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

InductOs neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk novērotā InductOs nevēlamā blakusparādība pēc savienošanas operācijas jostas vietā bija radikulopātija, bet pēc akūta lielā lielakaula lūzuma operācijas – lokāla infekcija. Vissmagākā nevēlamā blakusparādība ir lokalizēta tūska, veicot mugurkaula kakla daļas operāciju. Nevēlamo blakusparādību rašanās biežumu neietekmēja dzimums, vecums vai rase.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījuma tabula

Klīniskajos pētījumos InductOs ir saņēmuši vairāk nekā 1700 pacientu. Pētījumos par garo kaulu lūzumiem InductOs ir saņēmuši vairāk nekā 500 pacienti. Pētījumos par savienošanu jostas vietā vairāk nekā 600 pacientu saņēma InductOs. Pārējie pacienti piedalījās pētījumos ar InductOs saistībā ar indikācijām, kuras pašlaik ES nav apstiprinātas. Šie dati ir papildināti ar informāciju par InductOs lietošanu vispārējā populācijā.

Turpmāk ievietotajā tabulā ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuru terapijā izmantoja InductOs. Sastopamības biežums ir definēts, izmantojot šādus biežuma rādītājus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); neviena nevēlamā blakusparādība netika novērota ar biežumu: retāk (≥1/1,000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) vai ļoti reti (<1/10 000).

InductOs lietošanas pēcreģistrācijas periodā novēroto nevēlamo blakusparādību biežumu nevar noteikt, jo par šo blakusparādību rašanos ziņots nenoteikta lieluma populācijās.

Orgānu sistēmas

 

Biežums

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Nevar noteikt

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Ierīces pārvietošanās1*

 

un reakcijas

 

*

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma uzkrāšanās

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Heterotopiska

 

Osteolīze*

saistaudu sistēmas

 

pārkaulošanās1, 3*

 

Pastiprināta kaulu

bojājumi

 

 

 

 

 

 

resorbcija*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Radikulopātija1, 4

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Infekcijas un

Lokāla infekcija5*

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

1Novērots, izmantojot savienošanai jostas daļā.

2Šķidruma uzkrāšanās ietver lokalizētu tūsku, pseidocistu un izplūšanu implantācijas vietā.

3Heterotopiska pārkaulošanās ietver labdabīgu izaugumu ārpus kaula, pārkaulošanos ārpus skeleta, pēcoperācijas heterotopisku pārkaļķošanos, kaulu pastiprinātu veidošanos un implantācijas vietas pārkaļķošanos.

4Radikulopātija ietver radikulītu, radikulopātiju jostas vietā, radikulāras sāpes, radikulītu gurnu zonā, radikulopātiju un išiasu.

5Novērots, lietojot akūtu lielā lielakaula lūzumu gadījumos.

* Papildu informācija sniegta turpmāk

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Jaunu kaulu veidošanās un kaulu pārveidošanās

Alfa dibotermīna farmakoloģiskās darbības mehānisma daļa ietver kaulu pārveidošanos (skatīt

5.1. apakšpunktu). Šis mehānisms ietver gan kaulu resorbciju, gan veidošanos. Dažos gadījumos šo procesu pastiprināšanās var izraisīt komplikācijas, piemēram, nerva saspiešanu (heterotopiskas pārkaulošanās dēļ), kā arī ierīces pārvietošanos (saistībā ar kaulu resorbciju vai osteolīzi).

Radiogrāfiskajos izmeklējumos, kas veikti divu gadu klīniskajos novērošanas pētījumos par savienošanu jostas vietā, izmantojot aizmugures pieeju, redzamā heterotopiskā pārkaulošanās biežāk attīstījusies pacientiem, ko ārstēja ar InductOs, ja salīdzina ar tiem, ko ārstēja ar autotransplantātu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šīs radiogrāfiskās atrades var būt asimptomātiskas vai simptomātiskas.

Šķidruma uzkrāšanās

Tā kā InductOs piemīt angiogēna aktivitāte, var uzkrāties šķidrums (pseidocista, lokāla tūska, izplūšana implantācijas vietā), dažreiz iespējama šķidruma iekapsulēšanās, kas izraisa nerva saspiešanu un/vai sāpes.

Izmantojot InductOs mugurkaula kakla daļas savienošanas operācijās, lokālu tūsku novēroja bieži. Tūska radās novēloti, un dažos gadījumos tā bija pietiekami smaga, lai izraisītu nopietnas izmaiņas elpceļos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lokāla infekcija

Klīniskā pētījumā, kura laikā intramedulārais kanāls tika paplašināts ar rīvurbi, līdz sajūtama kortikālā slāņa vibrēšana, lauztajam loceklim raksturīgu lokālu infekciju novēroja ļoti bieži (≥1/10 pacientiem). InductOs pacientu grupā infekciju novēroja biežāk nekā standarta aprūpes kontroles grupā (attiecīgi 19% pret 9%, skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot uzliekamo fiksāciju ar naglām, pētījumā konstatētais infekcijas gadījumu samērs ārstētajā grupā un kontroles grupā bija līdzīgs (attiecīgi 21% un 23%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā (t. i., alfa dibotermīnu pacients saņem stiprākā koncentrācijā vai lielākā daudzumā par ieteicamo) ārstēšanai jābūt uzturošai.

InductOs lietojums pacientiem operācijā mugurkaula kakla rajonā mazākā vai vienādā daudzumā kā pacientiem savienošanas operācijā jostas vietā saistīts ar ziņojumiem par lokalizētas tūskas gadījumiem; tie bija pietiekami smagi, lai izraisītu nopietnas izmaiņas elpceļos (skatīt

4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, kaulu morfoģenētiskās olbaltumvielas, ATĶ kods: M05BC01

Alfa dibotermīns ir osteoinduktīva olbaltumviela, kuras iedarbības rezultātā implantācijas vietā tiek izraisīta jaunu kaulu audu rašanās. Alfa dibotermīns saistās ar receptoriem uz mezenhīmu šūnu virsmas un izraisa šūnu diferencēšanos par skrimšļu un kaulu veidojošām šūnām. Diferencētās šūnas no trabekulārā kaula sāk darboties kā kaulu matrice, tai pat laikā sākas asinsvadu invāzija. Kaula veidošanās process izplatās virzienā no implanta ārpuses uz centru, līdz viss InductOs implants tiek pārveidots par trabekulāro kaulu.

InductOs ievietošana trabekulārajā kaulā izraisa pagaidu resorbciju no implanta kaula apvidū, kurai seko aizvietošana ar jauniem, daudz blīvākiem kauliem. Kaula apvidus pārmodelēšanās veids ir atkarīgs no biomehāniskajiem spēkiem tajos. InductOs spēju veicināt kaulu pārveidošanos, iespējams, izraisa tā spēja apvienot bioloģiskos un biomehāniskos spēkus jaunā kaulā, kurus ierosina InductOs implants kaula apvidū. Inducēto kaulu radiografiskā, biomehāniskā un histoloģiskā novērtēšana liecināja, ka to bioloģiskās un biomehāniskās funkcijas ir tādas pašas kā dabīgajam kaulam. Turklāt neklīniskie pētījumi liecināja, ka ar InductOs inducētie kauli, ja tie ir lūzuši, var paši atjaunoties tādā pat veidā kā dabīgie.

Neklīniskie pētījumi liecināja, ka InductOs izraisītā kaulu veidošanās ir pašlimitējošs process, kas veido veselu, vienotu kaula sistēmu. Visticamāk, ka šo pašlimitēšanos izraisa alfa dibotermīna trūkums implantācijas vietā, kā arī kaulu morfoloģisko olbaltumvielu (BMP) inhibitoru atrašanās apkārtējos audos. Attiecīgi, daži neklīniskie pētījumi liecināja par negatīvu atgriezeniskas reakcijas mehānismu molekulārā līmenī, kas limitē kaulu indukciju ar BMP.

Histoloģiskais materiāls no pētījumiem ar dzīvniekiem par savienošanas operācijām jostas vietā ar priekšēju vai aizmugures ķirurģisku pieeju liecina, ka alfa dibotermīns, ja to ķermenī ievada ar ierīcēm no titāna, PEEK vai allotransplantāta, ir bioloģiski saderīgs un konsekventi uzrāda teicamus savienošanas rādītājus neatkarīgi no ķirurģiskās pieejas vai ierīces materiāla, turklāt audu fibrozes gadījumi ir retāki, salīdzinot ar autotransplantātu.

Klīniskie farmakoloģiskie pētījumi liecināja, ka matricei vienai pašai nepiemīt osteoinduktīvas īpašības un ar biopsijas palīdzību to nevar konstatēt jau 16 nedēļas pēc implantācijas.

Farmakodinamiskā informācija par sastiprināšanas jostas vietā klīniskajiem pētījumiem

InductOs efektivitāte un drošums tika pierādīti randomizētā, kontrolētā, daudzcentru, neatkarīgā pētījumā 279 pacientiem vecumā no 19–78 gadiem, kuriem tika veikta atklātā mugurkaula savienošanas operācija. Pacienti 6 mēnešus pirms mugurkaula savienošanas procedūras jostas rajona priekšējā daļā ar InductOs saņēma ne-operatīvu terapiju. Pacienti tika randomizēti, ievadot savienošanai ķermenī paredzētu titāna ierīci, kas pildīta vai nu ar InductOs, vai no gūžas kaula iegūtu autogēnu kaula transplantātu.

24 mēnešus pēc operācijas InductOs pierādīja statistiski nenozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar autogēnajiem kaulu transplantātiem, un rentgenoloģiski noteikts veiksmīgas savienošanas procedūras rādītājs bija 94,4% InductOs grupai un 88,9% autogēnajam kaula transplantātam (95% divpusējais atšķirību CI: -1,53; 12,46). Sāpēm un invaliditātei (Oswestry skala) veiksmes rādītājs grupā, kam izmantoja InductOs, bija 72,9%, bet grupā, kam izmantoja autogēnu kaula transplantātu, – 72,5% (95% divpusējais atšķirību CI: -11,2, 12,0).

Post-hoc metaanalīze par 6 kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem ar datiem par pacientiem, kuri ārstēti ar InductOs vai autogēnu kaula transplantātu, kas ievadīts, izmantojot savienošanai ķermenī paredzētas ar CE zīmi marķētas ierīces vai allotransplantāta kaulu starplikas un dažādas ķirurģiskas pieejas, apliecināja, ka 24 mēnešus pēc operācijas InductOs uzrāda labākus veiksmīgas savienošanās rādītājus (95%, 241 pacients no 255), salīdzinot ar autogēnu kaula transplantātu (85%, 177 pacienti no 209), ar krustenisko attiecību 3,26 (95% CI: 1,172, 9,075; P = 0,024). Aprēķinātā absolūtā atšķirība veiksmīgas savienošanās rādītājā starp InductOs un autogēnu kaula transplantātu bija 11,7%

(95% CI: 0,8%, 22,5%; P = 0,035).

Apvienotajā drošuma datu analīzē par 8 klīniskajiem pētījumiem 24 mēnešus pēc operācijas to pseidoartrozes pacientu skaits, bija apmēram 2 reizes mazāks pēc ārstēšanas ar InductOs (4,8%, 22 pacienti no 456), salīdzinot ar autogēnu kaula transplantātu (12,7%, 31 pacients no 244).

Farmakodinamiskā informācija par akūtiem lielā lielakaula lūzumu klīniskajiem pētījumiem

InductOs efektivitāte tika konstatēta daudznacionālajā, randomizētajā, kontrolētajā, vienpusēji aklajā pētījumā 450 pacientiem (vecumā no 18 līdz 87 gadiem; 81% vīriešu) ar atklātiem lielā lielakaula ass lūzumiem, kuriem bija nepieciešama ķirurģiska operācija. Pacienti saņēma (attiecībā 1 :1 :1) standarta ārstēšanu (kontroles grupā), kas sastāvēja no intramedulāras (IM) fiksācijas ar naglām un standarta mīksto audu operācijas, standarta terapijas plus InductOs 0,75 mg/ml, vai standarta terapijas plus InductOs 1,5 mg/ml. Pacienti tika nevēroti sekojošos 12 mēnešus pēc mīksto audu sašūšanas.

Akūtu lielā lielakaula lūzumu galvenajā pētījumā InductOs palielināja lūzumu ārstēšanas iespējamību; pacientiem, kas tika ārstēti ar InductOs 1,5 mg/ml par 44% samazinājās ārstēšanas izraisītais risks (sekundārā iejaukšanās, lai veicinātu izveseļošanos), salīdzinot ar pacientiem standarta terapijas grupā (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 līdz 0,78). Šie rezultāti neatkarīgi apstiprinājās ar ārstēšanas laikā veikto radioloģisko iezīmēšanas metodi. Papildus un sekojošo iejaukšanos skaits bija būtiski mazāks InductOs pacientiem, īpaši attiecībā uz daudz agresīvākām iejaukšanās metodēm, tādām kā kaulu transplantāts un naglu mainīšana (P = 0,0326).

Pacientu skaits, kuri atveseļojušies pēc InductOs 1,5 mg/ml lietošanas, bija proporcionāli būtiski lielāks visos izmeklējumos laikā no 10 nedēļām līdz 12 mēnešiem pēc operācijas, kas liecināja par paātrinātu lūzumu sadzīšanu.

InductOs 1,5 mg/ml bija būtiski efektīvāks (salīdzinot ar standarta terapiju) gan pacientiem ar, gan bez smēķēšanas anamnēzē.

Lūzumu smaguma pakāpe: Ārstēšana ar InductOs 1,5 mg/ml bija būtiski efektīvāka visu veidu lūzumiem, ieskaitot smagos Gustilo IIIB lūzumus (par 52% samazinājās atkārtotas iejaukšanās risks, salīdzinot ar standarta terapiju).

Pacientu skaits ar izārstētām mīksto audu brūcēm bija proporcionāli lielāks vizītē pēc 6 nedēļām pēc ārstēšanas ar InductOs 1,5 mg/ml, salīdzinot ar standarta terapijas grupu (83% pret 65%; P = 0,0010). Pacientu ar aparatūras izraisītiem bojājumiem skaits proporcionāli (saslēgšanas skrūves noliekšanās vai nolūšana) bija būtiski mazāks InductOs 1,5 mg/ml saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar standarta terapijas grupu (11% pret 22%; P = 0,0174).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

InductOs ir aktīvs implantācijas vietā. Divos pētījumos tika savākti pirms- un pēc- operācijas seruma paraugi no vairākiem pacientiem ar garā kaula lūzumiem. Alfa dibotermīns serumā netika atrasts.

Pētījumos ar dzīvniekiem (žurkām) izmantojot radioloģiski iezīmētu InductOs, šķietamais atrašanās laiks implantācijas vietā bija 4-8 dienas. Maksimālais cirkulējošais alfa dibotermīna līmenis (0,1% no implantētās devas) tika novērots 6 stundu laikā pēc implantācijas. Ja injicē intravenozi, terminālais alfa dibotermīna eliminācijas pusperiods bija 16 minūtes žurkām un 6,7 minūtes pērtiķiem. Līdz ar to tiek secināts, ka alfa dibotermīns implantācijas vietā lēni izdalās no matrices un ātri, tiklīdz nokļūst sistēmiskajā cirkulācijā, atbrīvojas.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtu un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām, kur alfa dibotermīns tika ievadīts intravenozi, lai palielinātu sistēmisko iedarbību, tika novērota palielināta augļa masa un palielināta augļa osifikācija, un nevarēja izslēgt terapijas izraisītu iedarbību. Šī efekta klīniskā nozīme nav zināma.

Ir veikti alfa dibotermīna antivielu pētījumi grūsniem trušiem pēc hiperimunizācijas ar alfa dibotermīnu, eksperimentāli izraisot anti-alfa dibotermīna antivielas. Dažos gadījumos ar samazinātu augļa svaru bija frontālo un parientālo kaulu osifikācijas samazinājums (4 gadījumos no 151), kas visumā ir uzskatāms par atgriezenisku, bet nav izslēdzama ar antivielām saistīta iedarbība. Citu izmaiņu augļa ārējo vai iekšējo orgānu vai skeleta morfoloģijā nebija.

Alfa dibotermīns pētījumos in vitro pierādīja dažāda veida iedarbību uz cilvēka audzēju šūnām. Pieejamie dati no pētījumiem in vivo par cilvēka audzēja šūnu virknēm neliecina par audzēju augšanas vai metastāžu potenciālu. InductOs kā vienreizlietojams produkts uz kancerogenitāti nav pārbaudīts in vivo (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

InductOs ir pētīts mugurkaula implantācijas modeļos suņiem. InductOs tika implantēts uz atklāta muguras smadzeņu cietā apvalka pēc laminektomijas. Lai gan tika novērots neirālās atveres sašaurinājums un stenoze, pēc InductOs lietošanas netika novērota muguras smadzeņu cietā apvalka mineralizācija, mugurkaula artērijas stenoze un neiroloģisks deficīts.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Pulveris:

Saharoze

Glicīns

Glutamīnskābe

Nātrija hlorīds

Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds

Šķīdinātājs: Ūdens injekcijām

Matrice:

I tipa liellopu kolagēns.

6.2Nesaderība

InductOs ar citām zālēm (izņemot apakšpunktā 6.6 minētās) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

InductOs 4 mg iepakojums satur:

pulveri flakonā (10 ml, I klases stikls) ar aizbāzni (no brombutila gumijas);

šķīdinātāju flakonā (10 ml, I klases stikls) ar aizbāzni (no brombutila gumijas);

divas matrices (2,5 cm x 5 cm) blistera iepakojumā (no polivinilhlorīda – PVH);

divas šļirces (5 ml, no polipropilēna);

divas adatas (no nerūsējošā tērauda).

InductOs 12 mg iepakojums satur:

pulveri flakonā (20 ml, I klases stikls) ar aizbāzni (no brombutila gumijas);

šķīdinātāju flakonā (10 ml, I klases stikls) ar aizbāzni (no brombutila gumijas);

vienu matrici (7,5 cm x 10 cm) blistera iepakojumā (no polivinilhlorīda – PVH);

divas šļirces (10 ml; no polipropilēna);

divas adatas (no nerūsējošā tērauda).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

InductOs sagatavo tieši pirms lietošanas. Alfa dibotermīns jālieto tikai pēc izšķīdināšanas ar šķīdinātāju un matrici no InductOs iepakojuma.

Pēc sagatavošanas InductOs satur alfa dibotermīnu, kura koncentrācija ir 1,5 mg/ml. Nedrīkst lietot InductOs, ja tā koncentrācija pārsniedz 1,5 mg/ml (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Zāļu sagatavošana

Lai izvairītos no matrices pārpildīšanas, ir svarīgi alfa dibotermīna šķīdumu pagatavot un matrici piepildīt, kā tas aprakstīts tālāk tekstā.

4 mg iepakojums:

Nesterilajā zonā

1.Ievērojot sterilus darba paņēmienus, novietot sterilajā laukā vienu šļirci, vienu adatu un matrici tās tiešajā iepakojumā.

2.Dezinficēt alfa dibotermīnu un šķīdinātāju saturošo flakonu aizbāžnus.

3.Izmantojot šļirci un adatu no iepakojuma, izšķīdiniet alfa dibotermīnu flakonā ar 3,2 ml šķīdinātāja. Lēni injicējiet šķīdinātāju flakonā, kurā atrodas liofilizētais alfa dibotermīns. Lai atvieglinātu sajaukšanos, lēnām pavirpiniet flakonu. Nedrīkst sakratīt. Šļirci un adatu pēc lietošanas izmest.

3,2 ml

šķīdinātāja

4.Dezinficēt izšķīdinātā alfa dibotermīna flakona aizbāzni.

Sterilajā laukā

5.Noņemt matriču tiešo iepakojumu un atstāt matrices uz to pamatnes.

6.Izmantojot aseptisku pārnešanas metodi un šļirci un adatu, kas tika lietota, veicot 1. soli, atvilkt 2,8 ml atšķaidītā alfa dibotermīna šķīduma no flakona, kas atrodas nesterilajā zonā, flakonu turot apgrieztu otrādi, lai būtu vieglāk ievilkt šķīdumu.

7.Atstājot matrici uz tai paredzētās pamatnes, VIENMĒRĪGI sadalīt 1,4 ml alfa dibotermīna šķīduma uz divām 2,5 x 5 cm matricēm, rīkojoties atbilstoši turpmāk zīmējumā parādītajai shēmai.

8.Pirms sagatavotā InductOs lietošanas jānogaida VISMAZ 15 minūtes. Produkts jāizlieto 2 stundu laikā pēc pagatavošanas.

12 mg iepakojums:

Nesterilajā zonā

1.Ievērojot sterilus darba paņēmienus, novietot sterilajā laukā vienu šļirci, vienu adatu un matrici tās tiešajā iepakojumā.

2.Dezinficēt alfa dibotermīnu un šķīdinātāju saturošo flakonu aizbāžņus.

3.Izmantojot šļirci un adatu no iepakojuma, izšķīdiniet alfa dibotermīnu ar 8,4 ml šķīdinātāja. Lēni injicējiet šķīdinātāju flakonā, kurā atrodas liofilizētais alfa dibotermīns. Lai atvieglinātu sajaukšanos, lēnām pavirpiniet flakonu. Nedrīkst sakratīt. Šļirci un adatu pēc lietošanas izmest.

8,4 ml šķīdinātāja

4.Dezinficēt izšķīdinātā alfa dibotermīna flakona aizbāzni.

Sterilajā laukā

5.Noņemt matrices tiešo iepakojumu un atstāt matrici uz tās pamatnes.

6.Izmantojot aseptisku pārnešanas metodi un šļirci un adatu, kas tika lietota, veicot 1. soli, atvilkt 8,0 ml atšķaidītā alfa dibotermīna šķīduma no flakona, kas atrodas nesterilajā zonā, flakonu turot apgrieztu otrādi, lai būtu vieglāk ievilkt šķīdumu.

7.Atstājot matrici uz tai paredzētās pamatnes, VIENMĒRĪGI sadalīt alfa dibotermīna šķīdumu uz matrices, rīkojoties atbilstoši turpmāk zīmējumā parādītajai shēmai.

8,0 ml alfa dibotermīna

8.Pirms sagatavotā InductOs lietošanas jānogaida VISMAZ 15 minūtes. Produkts jāizlieto 2 stundu laikā pēc pagatavošanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medtronic BioPharma B.V. Earl Bakkenstraat 10

6422 PJ Heerlen

Nīderlande

tel +31 (0) 45 566 8000 fakss +31 (0) 45 566 8012

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/226/001

EU/1/02/226/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 9. septembris

Pēdējās pārskatīšanas datums: 20 jūlijs 2012

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Papildu izglītojošie materiāli veselības aprūpes speciālistiem ir pieejami šādā tīmekļa adresē: [jāpievieno tīmekļa adrese] <un <dalībvalsts> tīmekļa vietnē>.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas