Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inlyta (axitinib) – Zāļu apraksts - L01XE17

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsInlyta
ATĶ kodsL01XE17
Vielaaxitinib
RažotājsPfizer Ltd  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 mg aksitiniba (axitinib).

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 3 mg aksitiniba (axitinib).

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg aksitiniba (axitinib).

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 7 mg aksitiniba (axitinib).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 33,6 mg laktozes monohidrāta.

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 35,3 mg laktozes monohidrāta.

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 58,8 mg laktozes monohidrāta.

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 82,3 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

Sarkanas, ovālas apvalkotās tabletes; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē - “1 XNB”.

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

Sarkanas, apaļas apvalkotās tabletes; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē - “3 XNB”.

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

Sarkanas, trīsstūrveida apvalkotās tabletes; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē - “5 XNB”.

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

Sarkanas, dimanta formas apvalkotās tabletes; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē - “7 XNB”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Inlyta paredzēta progresējošas nieru šūnu karcinomas (NŠK) ārstēšanai pieaugušajiem, ja iepriekšējā terapija ar sunitinibu vai citokīnu bijusi neveiksmīga.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Inlyta jāveic ārstam ar pretvēža terapijas pieredzi.

Devas

Ieteicamā aksitiniba deva ir 5 mg divas reizes dienā.

Terapija jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai parādās nepieņemama toksicitāte, kas nav novēršama, nozīmējot papildus zāles vai pielāgojot devu.

Ja pacientam ir vemšana vai deva tiek izlaista, papildu devu nedrīkst lietot. Nākamā paredzētā deva jālieto parastajā laikā.

Devas pielāgošana

Devas palielināšana vai samazināšana ieteicama, pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību.

Pacientiem, kuri panes aksitiniba sākuma devu 5 mg divas reizes dienā un kuriem divu secīgu nedēļu laikā nenovēro blakusparādības, kas pārsniedz 2. smaguma pakāpi (tas nozīmē bez nopietnām blakusparādībām, atbilstoši Vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 3.0 versijai), devu var palielināt līdz 7 mg divas reizes dienā, ja vien pacienta asinsspiediens nav augstāks par 150/90 mmHg vai arī viņš saņem antihipertensīvu terapiju. Pacientam, kurš panes 7 mg devu, pēc tādiem pašiem kritērijiem var palielināt devu līdz maksimāli pieļaujamai devai 10 mg divas reizes dienā.

Dažu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama īslaicīga vai pastāvīga aksitiniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja aksitiniba deva jāmazina, to var samazināt līdz 3 mg divas reizes dienā un turpmāk līdz 2 mg divas reizes dienā.

Devas pielāgošana nav nepieciešama, pamatojoties uz pacienta vecumu, rasi, dzimumu vai ķermeņa masu.

Spēcīgu CYP3A4/5 inhibitoru vienlaicīga lietošana

Lietojot vienlaicīgi aksitinibu un spēcīgus CYP3A4/5 inhibitorus, var paaugstināties aksitiniba koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šādos gadījumos ieteicams izvēlēties alternatīvas vienlaicīgi lietojamas zāles bez CYP3A4/5 inhibējošas iedarbības vai ar ļoti nelielu šādu iedarbību.

Kaut arī aksitiniba devas pielāgošana pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP3A4/5 inhibitorus, nav pētīta, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4/5 inhibitorus, aksitiniba deva jāsamazina apmēram uz pusi (piemēram, sākuma deva jāsamazina no 5 mg divas reizes dienā līdz 2 mg divas reizes dienā). Dažu blakusparādību gadījumā īslaicīgi vai pastāvīgi jāpārtrauc aksitiniba lietošana (skatīt

4.4.apakšpunktu). Ja spēcīgā inhibitora vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, jāatgriežas pie aksitiniba devas, kas tika lietota vēl pirms spēcīgā CYP3A4/5 inhibitora lietošanas uzsākšanas (skatīt

4.5.apakšpunktu).

Spēcīgu CYP3A4/5 inducētāju vienlaicīga lietošana

Lietojot vienlaicīgi aksitinibu un spēcīgus CYP3A4/5 inducētājus, var samazināties aksitiniba koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šādos gadījumos ieteicams izvēlēties alternatīvas vienlaicīgi lietojamas zāles bez CYP3A4/5 inducējošas iedarbības vai ar ļoti nelielu šādu iedarbību.

Lai gan aksitiniba devas pielāgošana nav pētīta pacientiem, kuri saņem spēcīgus CYP3A4/5 inducētājus, gadījumos, kad ir nepieciešama spēcīgu CYP3A4/5 inducētāju vienlaicīga lietošana, ieteicama pakāpeniska aksitiniba devas palielināšana. Lietojot augstas spēcīgu CYP3A4/5 inducētāju devas, maksimālo indukciju novēro vienas nedēļas laikā pēc inducētāja lietošanas uzsākšanas. Paaugstinot aksitiniba devu, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes simptomi. Dažu blakusparādību gadījumā īslaicīgi vai pastāvīgi jāpārtrauc aksitiniba liešana un/vai jāsamazina tā deva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja spēcīgā inducētāja vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, nekavējoties jāatgriežas pie aksitiniba devas, kas tika lietota vēl pirms spēcīgā CYP3A4/5 inducētāja lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par aksitiniba lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Ja aksitinibu nozīmē pacientiem ar vieglas pakāpes aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child- Pugh), devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja aksitinibu nozīmē pacientiem ar mērenas pakāpes aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh), deva jāsamazina (piemēram, sākuma deva jāsamazina no 5 mg divas reizes dienā līdz 2 mg divas reizes dienā). Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) aksitiniba lietošana nav pētīta, tāpēc šai populācijā aksitiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Inlyta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem < 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Aksitinibs ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto iekšķīgi divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu starplaiku, kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tās jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aksitinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms zāļu lietošanas jāpārbauda specifiski drošuma rādītāji, tie periodiski jākontrolē arī aksitiniba lietošanas laikā, kā aprakstīts zemāk.

Sirds mazspējas gadījumi

Klīniskajos pētījumos, kuros aksitinibu lietoja pacientu ar nieru šūnu karcinomu ārstēšanai, tika ziņots par sirds mazspējas gadījumiem (ieskaitot sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sirds kreisā kambara disfunkciju, izsviedes frakcijas samazināšanos un sirds labā kambara mazspēju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aksitiniba lietošanas laikā periodiski jākontrolē sirds mazspējas pazīmes vai simptomi. Sirds mazspējas ārstēšanas ietvaros var būt nepieciešama īslaicīga vai pilnīga aksitiniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas samazināšana.

Hipertensija

Klīniskajos pētījumos, kuros aksitinibu lietoja pacientu ar nieru šūnu karcinomu ārstēšanai, ļoti bieži ziņoja par hipertensiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kontrolētā klīniskajā pētījumā vidēji hipertensija (sistoliskais asinsspiediens > 150 mmHg un diastoliskais asinsspiediens > 100 mmHg) parādījās pirmā mēneša laikā pēc aksitiniba lietošanas uzsākšanas, asinsspiediena paaugstināšanos novēroja jau 4 dienas pēc aksitiniba lietošanas uzsākšanas.

Pirms aksitiniba lietošanas uzsākšanas asinsspiedienam jābūt labi kontrolētam. Pacientam jāpārbauda asinsspiediens un nepieciešamības gadījumā jānozīmē standarta antihipertensīvā terapija. Ja hipertensija netiek kontrolēta ar zālēm, aksitiniba deva jāmazina. Pacientiem, kuriem attīstās smaga hipertensija, aksitiniba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar zemāko devu pēc asinsspiediena normalizēšanās. Ja aksitiniba lietošana tiek pārtraukta, asinsspiediens jākontrolē pacientiem, kuri lieto antihipertensīvos līdzekļus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Smagas vai pastāvīgas hipertensijas un mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES Posterior reversible encephalopathy syndrome; skatīt zemāk) simptomu gadījumā jāapsver diagnostiskas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanas nepieciešamība.

Vairogdziedzera funkcijas traucējumi

Klīniskajos pētījumos, kuros aksitinibu lietoja pacientu ar NŠK ārstēšanai, tika ziņots par hipotireozes gadījumiem un, retāk, par hipertireozes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms aksitiniba lietošanas uzsākšanas un periodiski aksitiniba lietošanas laikā jākontrolē vairogdziedzera funkcija. Hipertireoze un hipotireoze jāārstē atbilstoši standarta praksei, lai uzturētu eitireoīdu stāvokli.

Arteriālās embolijas un trombozes gadījumi

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par arteriālās embolijas un trombozes gadījumiem (ieskaitot pārejošas išēmiskas lēkmes, miokarda infarktu, cerebrovaskulāru gadījumu un tīklenes artērijas nosprostojumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aksitinibs jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir paaugstināts šādu gadījumu risks vai kuriem ir šādi gadījumi anamnēzē. Aksitinibs nav pētīts pacientiem, kuriem pēdējo 12 mēnešu laikā novēroti arteriālās embolijas vai trombozes gadījumi.

Venozās embolijas un trombozes gadījumi

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par venozās embolijas un trombozes gadījumiem (ieskaitot plaušu emboliju, dziļo vēnu trombozi, tīklenes vēnu oklūziju/trombozi) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aksitinibs jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir paaugstināts šādu gadījumu risks vai kuriem ir šādi gadījumi anamnēzē. Aksitinibs nav pētīts pacientiem, kuriem pēdējo 6 mēnešu laikā novēroti venozās embolijas vai trombozes gadījumi.

Hemoglobīna vai hematokrīta paaugstināšanās

Aksitiniba lietošanas laikā var paaugstināties hemoglobīns vai hematokrīts, kas atspoguļo eritrocītu šūnu masas palielināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu, policitēmija). Eritrocītu šūnu masas palielināšanās var paaugstināt embolijas un trombozes gadījumu risku.

Hemoglobīns un hematokrīts jākontrolē pirms terapijas uzsākšanas un periodiski aksitiniba lietošanas laikā. Ja hemoglobīna vai hematokrīta līmenis paaugstinās virs normas, pacients jāārstē atbilstoši standarta medicīnas praksei, lai samazinātu hemoglobīnu vai hematokrītu līdz pieļaujamam līmenim.

Asiņošana

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā saņemti ziņojumi par asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aksitinibs nav pētīts pacientiem ar pierādītām neārstētām smadzeņu metastāzēm vai nesenu aktīvu kuņģa un zarnu asiņošanu, tāpēc šādiem pacientiem to nevajadzētu lietot. Ja asiņošanas gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās, aksitiniba lietošana uz laiku jāpārtrauc.

Kuņģa un zarnu perforācija un fistulas veidošanās

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par kuņģa un zarnu perforāciju un fistulām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aksitiniba lietošanas laikā periodiski jāpārliecinās, vai nav parādījušies kuņģa un zarnu perforācijas vai fistulas simptomi.

Brūces dzīšanas komplikācijas

Oficiāli klīniski pētījumi par aksitiniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti.

Aksitiniba lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms plānveida ķirurģiskas operācijas. Lēmums par aksitiniba lietošanas atsākšanu pēc operācijas jāpieņem, pamatojoties uz brūces dzīšanas klīnisko novērtējumu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā saņemti ziņojumi par PRES gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PRES ir neiroloģiski traucējumi, kas izpaužas ar galvassāpēm, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Var novērot vieglas līdz smagas pakāpes arteriālo hipertensiju. Lai apstiprinātu PRES diagnozi, nepieciešama magnētiskās rezonanses izmeklēšana. Pacientiem ar PRES pazīmēm vai simptomiem aksitiniba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Aksitiniba lietošanas atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš novērots PRES, nav zināms.

Proteinūrija

Aksitiniba klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par proteinūriju, tajā skaitā 3. un 4. pakāpes proteinūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms aksitiniba terapijas uzsākšanas, kā arī periodiski tā lietošanas laikā ir ieteicams kontrolēt proteinūriju. Pacientiem, kuriem attīstās vidēji smaga vai smaga proteinūrija, jāsamazina aksitiniba deva vai uz laiku jāpārtrauc tā lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientam attīstās nefrotiskais sindroms, aksitiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Ar aknu darbību saistītās blakusparādības

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros aksitinibs tika lietots NŠK pacientu ārstēšanai, saņemti ziņojumi par blakusparādībām, kas saistītas ar aknu darbību. Visbiežāk saņemti ziņojumi par alanīna aminotransferāzes (ALAT), aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un bilirubīna līmeņa asinīs paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaicīga ALAT (> 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu [NAR]) un bilirubīna (> 2 reizes pārsniedzot NAR) paaugstināšanās netika novērota.

Devas noteikšanas klīniskā pētījuma laikā ALAT (12 reizes pārsniedzot NAR) un bilirubīna (2,3 reizes pārsniedzot NAR) vienlaicīgu paaugstināšanos, kas tika uzskatīta par zāļu izraisītu hepatotoksicitāti, novēroja 1 pacientam, kas saņēma aksitiniba sākuma devu 20 mg divas reizes dienā (4 reizes pārsniedzot ieteicamo sākuma devu).

Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski aksitiniba lietošanas laikā ieteicama aknu funkcionālo testu rādītāju kontrole.

Aknu darbības traucējumi

Aksitiniba klīniskajos pētījumos subjektiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) aksitiniba sistēmiskā iedarbība bija apmēram divreiz spēcīgāka nekā pacientiem ar normālu aknu darbību. Nozīmējot aksitinibu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh), ieteicama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) aksitiniba pētījumi nav veikti, tāpēc šajā pacientu populācijā to lietot nav ieteicams.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) un rase

Kontrolētā aksitiniba klīniskā pētījumā pacientiem ar NŠK 34 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu, bija 65 gadus veci un vecāki. Vairums pacientu bija baltās rases (77 %) pārstāvji vai aziāti (21 %). Kaut arī nevar izslēgt gados vecāku pacientu un aziātu paaugstinātu noslieci uz blakusparādību rašanos, kopumā gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) un gados jauniem pacientiem, kā arī baltajiem un citu rasu pārstāvjiem lielas aksitiniba drošuma un efektivitātes atšķirības nenovēroja.

Devas pielāgošana vecuma vai rases dēļ nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro dati liecina, ka aksitinibs primāri metabolizējas ar CYP3A4/5 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2, CYP2C19 un uridīna difosfāta - glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 starpniecību.

CYP3A4/5 inhibitori

Veseliem brīvprātīgajiem spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors ketokonazols, lietojot 400 mg devu vienu reizi dienā 7 dienas, palielināja iekšķīgi lietota aksitiniba vienreizējas 5 mg devas vidējo zemlīknes laukumu (AUC) divas reizes, bet Cmax - 1,5 reizes. Lietojot aksitinibu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritormicīnu, eritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un telitromicīnu), var paaugstināties aksitiniba koncentrāciju plazmā. Arī greipfrūts var paaugstināt aksitiniba koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgai lietošanai ieteicams izvēlēties tādas zāles, kurām nav CYP3A4/5 inhibējošas iedarbības vai šī iedarbība ir minimāla. Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors, jāpielāgo aksitiniba deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP1A2 un CYP2C19 inhibitori

CYP1A2 un CYP2C19 nodrošina nelielu daļu (< 10 %) aksitiniba metabolisma. Spēcīgu šo izoenzīmu inhibitoru ietekme uz aksitiniba farmakokinētiku nav pētīta. Jāievēro piesardzība, jo pacietiem, kuri lieto spēcīgus šo izoenzīmu inhibitorus, ir paaugstinātas aksitiniba plazmas koncentrācijas risks.

CYP3A4/5 inducētāji

Veseliem brīvprātīgajiem spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs rifampicīns, lietojot 600 mg devu vienu reizi dienā 9 dienas, samazināja iekšķīgi lietota aksitiniba vienreizējas 5 mg devas vidējo zemlīknes laukumu (AUC) par 79 %, bet Cmax - par 71 %. Lietojot aksitinibu vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4/5 inducētāju (piemēram, rifampicīnu, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenobarbitālu un asinszāli (Hypericum perforatum), var pazemināties aksitiniba koncentrācija plazmā. Vienlaicīgai lietošanai ieteicams izvēlēties tādas zāles, kurām nav CYP3A4/5 indukcijas potenciāla vai šis potenciāls ir minimāls. Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs, jāpielāgo aksitiniba deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP un UGT inhibīcijas un indukcijas pētījumi in vitro

In vitro pētījumos konstatēja, ka terapeitiskā plazmas koncentrācijā aksitinibs neinhibē CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vai UGT1A1.

In vitro pētījumos konstatēja, ka aksitinibam piemīt CYP1A2 inhibējoša iedarbības. Tāpēc, lietojot aksitinibu vienlaicīgi ar CYP1A2 substrātiem, var paaugstināties CYP1A2 substrātu (piemēram, teofilīna) koncentrācija plazmā.

In vitro pētījumos konstatēja arī aksitiniba CYP2C8 inhibējošo iedarbību. Tomēr, nozīmējot aksitinibu vienlaicīgi ar paklitakselu, kas pazīstams kā CYP2C8 substrāts, pacientiem ar progresējošu vēzi paaugstinātu paklitaksela plazmas koncentrāciju nekonstatēja; tas liecina par klīniskas CYP2C8 inhibīcijas trūkumu.

In vitro pētījumi cilvēka aknu šūnās liecina arī par to, ka aksitinibs neinducē CYP1A1, CYP1A2 vai CYP3A4/5. Tāpēc nav gaidāms, ka aksitiniba lietošana varētu samazināt vienlaicīgi lietotu CYP1A1, CYP1A2 vai CYP3A4/5 substrātu koncentrāciju plazmā in vivo.

In vitro pētījumi ar P-glikoproteīnu

In vitro pētījumi liecina, ka aksitinibs inhibē P-glikoproteīnu. Tomēr nav sagaidāms, ka aksitinibs terapeitiskā plazmas koncentrācijā varētu inhibēt P-glikoproteīnu. Tāpēc, vienlaicīgi nozīmējot aksitinibu, nav sagaidāma digoksīna vai citu P-glikoproteīna substrātu plazmas koncentrācijas paaugstināšanās in vivo.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par aksitiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Aksitiniba farmakoloģiskās īpašības liecina, ka, lietojot grūtniecības laikā, tas var izraisīt augļa bojājumus. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte, tai skaitā malformācija (skatīt 5.3. apakšpunktu). Aksitinibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav nepieciešams sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.

Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā un 1 nedēļu pēc terapijas jālieto droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai aksitinibs izdalās cilvēka krūts pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Aksitinibu nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Pamatojoties uz neklīniskajiem novērojumiem, aksitinibam piemīt spēja negatīvi ietekmēt cilvēka reproduktīvo funkciju un fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Aksitinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni un/vai nespēku aksitiniba lietošanas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Turpmāk norādītie riski, ieskaitot attiecīgus veicamos pasākumus, sīkāk aprakstīti 4.4. apakšpunktā: sirds mazspējas gadījumi, hipertensija, vairogdziedzera funkcijas traucējumi, arteriālās trombembolijas gadījumi, venozās trombembolijas gadījumi, hemoglobīna vai hematokrīta paaugstināšanās, asiņošana, kuņģa un zarnu perforācija un fistulas veidošanās, brūces dzīšanas komplikācijas, mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES), proteinūrija un aknu enzīmu līmeņa asinīs paaugstināšanās.

Visbiežākās (≥ 20 %) blakusparādības, kas novērotas aksitiniba lietošanas laikā, bija caureja, hipertensija, nespēks, samazināta ēstgriba, slikta dūša, ķermeņa masas zudums, disfonija, palmāri - plantāra eritrodizestēzijas (plaukstu - pēdu) sindroms, asiņošana, hipotireoze, vemšana, proteinūrija, klepus un aizcietējums.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos, apkopojot datus par 672 NŠK pacientiem, kuri tika ārstēti ar aksitinibu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai, biežumam un smaguma pakāpei. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Pašreizējā drošuma datubāze nav pietiekama, lai varētu atklāt retas un ļoti retas blakusparādības.

Biežuma kategorijas noteiktas, pamatojoties uz absolūto biežumu pēc apkopotajiem klīnisko pētījumu datiem. Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots nieru šūnu karcinomas pētījumos pacientiem, kas tika ārstēti ar aksitinibu (N= 672)

 

 

 

Visas

 

3.

4.

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

b

smaguma

smaguma

pakāpes

klasifikācija

blakusparādībasa

 

pakāpeb

pakāpeb

 

 

 

%

 

%

%

 

 

 

 

 

Asins un

Bieži

Anēmija

6,3

 

1,2

0,4

limfātiskās sistēmas

 

Trombocitopēnija

1,6

 

0,1

traucējumi

 

Policitēmijac

1,5

 

0,1

 

Retāk

Neitropēnija

0,3

 

0,1

 

 

Leikopēnija

0,4

 

Endokrīnās

Ļoti bieži

Hipotireozec

24,6

 

0,3

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Bieži

Hipertireozec

1,6

 

0,1

0,1

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Samazināta apetīte

39,0

 

3,6

0,3

uztures traucējumi

Bieži

Dehidratācija

6,7

 

3,1

0,3

 

 

Hiperkaliēmija

2,7

 

1,2

0,1

 

 

Hiperkalcēmija

2,2

 

0,1

0,3

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Galvassāpes

16,2

 

0,7

traucējumi

 

Garšas sajūtas

11,5

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

Reibonis

9,1

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Mugurējas

0,3

 

0,1

 

 

atgriezeniskas

 

 

 

 

 

 

encefalopātijas

 

 

 

 

 

 

sindromse

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Bieži

Tinnitus (troksnis

3,1

 

bojājumi

 

ausīs)

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Bieži

Sirds mazspējas

1,8

 

0,3

0,7

traucējumi

 

gadījumic,d, f

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Hipertensijag

51,2

 

22,0

1,0

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošanac,d,h

25,7

 

3,0

1,0

 

Bieži

Venozās embolijas

2,8

 

0,9

1,2

 

 

un trombozes

 

 

 

 

 

 

gadījumic,d,i

 

 

 

 

 

 

Arteriālās embolijas

2,8

 

1,2

1,3

 

 

un trombozes

 

 

 

 

 

 

gadījumic,d,j

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Elpas trūkumsd

17,1

 

3,6

0,6

traucējumi, krūšu

 

Klepus

20,4

 

0,6

 

 

 

Visas

 

3.

4.

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

b

smaguma

smaguma

pakāpes

klasifikācija

blakusparādībasa

 

pakāpeb

pakāpeb

 

 

 

%

 

%

%

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

Disfonija

32,7

 

0,1

slimības

Bieži

Sāpes mutes

7,4

 

 

 

dobumā un rīklē

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Caureja

55,4

 

10,1

0,1

traucējumi

 

Vemšana

23,7

 

2,7

0,1

 

 

Slikta dūša

33,0

 

2,2

0,1

 

 

Sāpes vēderā

14,7

 

2,5

0,3

 

 

Aizcietējums

20,2

 

1,0

 

 

Stomatīts

15,5

 

1,8

 

 

Dispepsija

11.2

 

0.1

 

Bieži

Sāpes pakrūtē

9,4

 

0,9

 

 

Vēdera uzpūšanās

4,5

 

 

 

Hemoroīdi

3,3

 

 

 

Glosodīnija

2,8

 

 

 

Kuņģa un zarnu

1,9

 

0,9

0,3

 

 

perforācija un

 

 

 

 

 

 

fistulac,k

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Bieži

Hiperbilirubinēmija

1,3

 

0,1

0,1

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Palmāri-plantāra

32,1

 

7,6

audu bojājumi

 

eritrodizestēzija

 

 

 

 

 

 

(plaukstu-pēdu

 

 

 

 

 

 

sindroms)

 

 

 

 

 

 

Izsitumi

14,3

 

0,1

 

 

Sausa āda

10,1

 

0,1

 

Bieži

Nieze

6,0

 

 

 

Eritēma (apsārtums)

3,7

 

 

 

Alopēcija

5,7

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Sāpes locītavās

17,7

 

1,9

0,3

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes ekstremitātēs

14,1

 

1,0

0,3

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži

Sāpes muskuļos

8,2

 

0,6

0,1

Nieru un

Ļoti bieži

Proteinūrijal

21,1

 

4,8

0,1

urīnizvades

Bieži

Nieru mazspējam

1,6

 

0,9

0,1

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nogurums

45,1

 

10,6

0,3

traucējumi un

 

Astēnijad

13,8

 

2,8

0,3

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

Gļotādas iekaisums

13,7

 

1,0

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas

32,7

 

4,9

 

 

zudums

 

 

 

 

 

 

 

Visas

 

3.

4.

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

b

smaguma

smaguma

pakāpes

klasifikācija

blakusparādībasa

 

pakāpeb

pakāpeb

 

 

 

%

 

%

%

 

 

 

 

 

 

Bieži

Paaugstināts lipāzes

3,7

 

0,7

0,7

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts ALAT

6,5

 

1,2

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

3,4

 

0,6

0,4

 

 

amilāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts ASAT

6,1

 

1,0

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

4,8

 

0,3

 

 

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

5,7

 

0,4

 

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts TSH

7,9

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

aNevēlamās blakusparādības, kas radušās ārstēšanas rezultātā; visu cēloņu izraisītu blakusparādību biežums.

bNacionālā vēža institūta Vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (CTCAE), 3. versija.

cSkatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”.

dZiņots par letālām (5. smaguma pakāpes) blakusparādībām.

eTajā skaitā leikoencefalopātija.

fTajā skaitā sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja, sirds un plaušu mazspēja, samazināta sirds izsviedes frakcija, kreisā kambara disfunkcija un labā kambara mazspēja.

gTajā skaitā progresējoša hipertensija, paaugstināts asinsspiediens, hipertensija un hipertensīvā krīze.

hTajā skaitā pagarināts aktivētā parciālā tromboplastīna laiks, anālā asiņošana, arteriālā asiņošana, asinis urīnā, centrālās nervu sistēmas asiņošana, galvas smadzeņu asiņošana, pagarināts asinsreces laiks, konjunktīvas asiņošana, kontūzija, hemorāģiska caureja, disfunkcionālas dzemdes asiņošana, deguna asiņošana, kuņģa asiņošana, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, smaganu asiņošana, hematemēze, hematohēzija, pazemināts hematokrīta līmenis, hematoma, hematūrija, pazemināts hemoglobīna līmenis, asiņu atkrēpošana, asiņošana, koronāro artēriju asiņošana, urīnceļu asiņošana, hemoroīdu asiņošana, hemostāze, pastiprināta zilumu veidošanās, starptautiskā standartizētā koeficienta paaugstināšanās, kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas asiņošana, melēna, petehijas, rīkles asiņošana, pagarināts protrombīna laiks, plaušu asiņošana, purpura, rektāla asiņošana, eritrocītu skaita samazināšanās, nieru asiņošana, saasiņojumi sklērā, sēklinieku hematocēle, liesas hematoma, skabargu veida asiņošana zem nagiem, subarahnoidāla asiņošana, mēles asiņošana, kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošana un maksts asiņošana.

iTajā skaitā Bada-Kiari (Budd-Chiari) sindroms, dziļo vēnu tromboze, jūga vēnas tromboze, iegurņa vēnas tromboze, plaušu embolija, tīklenes vēnu oklūzija, tīklenes vēnu tromboze, zematslēgas kaula vēnas tromboze, vēnu tromboze un ekstremitāšu vēnu tromboze.

jTajā skaitā akūts miokarda infarkts, embolija, miokarda infarkts, tīklenes artērijas oklūzija un pārejoša išēmiska lēkme.

kKuņģa un zarnu perforācija un fistula ietver šādus ieteicamos terminus: vēdera dobuma abscess, anālais abscess, anālā fistula, fistula, kuņģa un zarnu trakta anastomozes noplūde, kuņģa un zarnu trakta perforācija, resnās zarnas perforācija, ezofagobronhiāla fistula un peritonīts.

lProteīnūrija ietver šādus ieteicamos terminus: olbaltumvielas urīnā, olbaltumvielu klātbūtne urīnā un proteīnūrija.

mTajā skaitā akūta nieru mazspēja.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Sirds mazspējas gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā ar aksitinibu (N = 359) ārstēja pacientus ar nieru šūnu karcinomu, par sirds mazspējas gadījumiem ziņoja 1,7 % pacientu, kas lietoja aksitinibu, tajā skaitā sirds mazspēju (0,6 %), kardiopulmonālu mazspēju (0,6 %), kreisā sirds kambara disfunkciju (0,3 %) un labā sirds kambara mazspēju (0,3 %). Par 4. pakāpes sirds mazspēju kā nevēlamu blakusparādību ziņots 0,6 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Par sirds mazspēju ar letālu iznākumu ziņots 0,6 % pacientu, kuri bija lietojuši aksitinibu.

Pētījumā, kur aksitinibu (N = 672) lietoja monoterapijā pacientu ar nieru šūnu karcinomu ārstēšanai, par sirds mazspējas gadījumiem (ieskaitot sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sirds kreisā kambara disfunkciju, izsviedes frakcijas samazināšanos un labā sirds kambara mazspēju) ziņoja 1,8 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Par 3./4. pakāpes sirds mazspējas gadījumiem ziņots 1,0 % pacientu, bet par sirds mazspējas gadījumiem ar letālu iznākumu ziņots 0,3 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Vairogdziedzera funkcijas traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK 20,9 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par hipotireozi, 1,1 % pacientu - par hipertireozi. Par tireoīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanos kā blakusparādību ziņots 5,3 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Standarta laboratorisko izmeklējumu laikā pacientiem, kuriem TSH pirms terapijas bija < 5 μV/ml, TSH paaugstināšanos līdz ≥ 10 μV/ml konstatēja 32,2 % pacientu aksitiniba grupā.

Apvienotajos klīniskajos pētījumos (N = 672), kur aksitinibu lietoja pacientu ar NŠK ārstēšanu par hipotireozi ziņoja 24,6 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Par hipertireozi ziņoja 1,6 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Venozās embolijas un trombozes gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK 3,9 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par venozu emboliju un trombozēm, tajā skaitā plaušu emboliju (2,2 %), tīklenes vēnu oklūziju/trombozi (0,6 %) un dziļo vēnu trombozi (0,6 %). Par 3./4. smaguma pakāpes venozo emboliju un trombozēm ziņots 3,1 % pacientu aksitiniba grupā. Saņemts viens ziņojums par letālu plaušu emboliju (0,3 %) aksitiniba grupā.

Apvienotajos klīniskajos pētījumos (N = 672), kur aksitinibu lietoja pacientu ar NŠK ārstēšanai, par venozās embolijas un trombozes gadījumiem ziņots 2,8 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Ziņojumi par 3. smaguma pakāpes venozās embolijas un trombozes gadījumiem tika saņemti par 0,9% pacientu. Ziņojumi par 4. smaguma pakāpes venozās embolijas un trombozes gadījumiem tika saņemti par

1,2 % pacientu. Par letāliem venozās embolijas un trombozes gadījumiem tika ziņots par 0,1 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Arteriālās embolijas un trombozes gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK par arteriālas embolijas un trombožu blakusparādībām ziņots 4,7 % pacientu aksitiniba grupā, tajā skaitā miokarda infarktu (1,4 %), pārejošu išēmisku lēkmi (0,8 %) un cerebrovaskulāru gadījumu (0,6 %). 3,3 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par 3./4. smaguma pakāpes arteriālu emboliju un trombozēm. Ziņots par vienu letālu akūta miokarda infarkta un vienu cerebrovaskulāru gadījumu (0,3 %) aksitiniba grupā. Aksitiniba monoterapijas pētījumā (N=850) 5,3 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par arteriālas embolijas un trombožu blakusparādībām (ieskaitot pārejošu išēmisku lēkmi, miokarda infarktu un cerebrovaskulāru gadījumu).

Apvienotajos klīniskajos pētījumos, kur aksitinibu lietoja pacientu (N = 672) ar NŠK ārstēšanai, tika ziņots par arteriālās embolijas un trombozes gadījumiem 2,8 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Ziņojumi par 3. smaguma pakāpes arteriālās embolijas un trombozes gadījumiem tika saņemti par 1,2 % pacientu. Ziņojumi par 4. smaguma pakāpes arteriālās embolijas un trombozes gadījumiem tika

saņemti par 1,3 % pacientu. Par letāliem arteriālās embolijas un trombozes gadījumiem tika ziņots 0,3 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Policitēmija (skatīt 4.4. apakšpunktā „Hemoglobīna vai hematokrīta paaugstināšanās”)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK 1,4 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par policitēmiju. Standarta laboratorisko izmeklējumu laikā 9,7 % pacientu aksitiniba grupā konstatēja virs normas augšējās robežas (NAR) paaugstinātu hemoglobīna līmeni. Četros klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK (N = 537), virs NAR paaugstinātu hemoglobīna līmeni novēroja 13,6 % pacientu aksitiniba grupā.

Apvienotajos klīniskajos pētījumos, kur aksitinibu lietoja pacientu (N = 672) ar NŠK ārstēšanai, tika ziņots par policitēmijas gadījumiem 1,5 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK, no kuriem tika izslēgti pacienti ar neārstētām metastāzēm smadzenēs, 21,4 % pacientu aksitiniba grupā ziņots par asiņošanu. Pacientiem, kuri lietoja aksitinibu, ziņots par deguna asiņošanu (7,8 %), hematūriju (3,6 %), asins atklepošanu (2,5 %), asiņošanu no taisnās zarnas (2,2 %), smaganu asiņošanu (1,1 %), kuņģa asiņošanu (0,6 %), cerebrālu asiņošanu (0,3 %) un apakšējā kuņģa zarnu trakta asiņošanu (0,3 %). Aksitiniba grupā par

> 3 smaguma pakāpes asiņošanu ziņots 3,1 % pacientu (ieskaitot cerebrālu asiņošanu, kuņģa asiņošanu, zarnu asiņošanu un asins atklepošanu). Saņemts ziņojums par letālu asiņošanas gadījumu (kuņģa asiņošana) vienam pacientam (0,3 %) aksitiniba grupā. Aksitiniba monoterapijas pētījumā (N=850) 3,9 % pacientu ziņots par asins atklepošanu; par asins atklepošanu ar smaguma pakāpi > 3. ziņots 0,5 % pacientu.

Apvienotajos klīniskajos pētījumos, kur aksitinibu lietoja pacientu (N = 672) ar NŠK ārstēšanai, tika ziņots par asiņošanas gadījumiem 25,7 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu. Ziņojumi par 3. smaguma pakāpes asiņošanas gadījumiem tika saņemti par 3 % pacientu. Ziņojumi par 4. smaguma pakāpes asiņošanas gadījumiem tika saņemti par 1 % pacientu, bet par letāliem asiņošanas gadījumiem tika ziņots 0,4 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Kuņģa un zarnu perforācija un fistulas veidošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK ziņots par vienu kuņģa un zarnu perforācijai tipisku gadījumu 1,7 % pacientu aksitiniba grupā, ieskaitot anālās atveres fistulu (0,6 %), fistulu (0,3 %) un kuņģa un zarnu perforāciju (0,3 %). Aksitiniba monoterapijas pētījumā (N=850) ziņots par zarnu perforācijai tipiskiem gadījumiem 1,9 % pacientu un par vienu letālas kuņģa un zarnu perforācijas gadījumu (0,1 %).

Apvienotajos klīniskajos pētījumos, kur aksitinibu lietoja pacientu (N = 672) ar NŠK ārstēšanai, tika ziņots par kuņģa un zarnu perforācijas un fistulas gadījumiem 1,9 % pacientu, kuri lietoja aksitinibu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Aksitiniba pārdozēšanai nav specifiskas terapijas.

Kontrolētos klīniskajos aksitiniba pētījumos pacientiem ar NŠK viens pacients 4 dienas nejauši saņēma 20 mg devu divas reizes dienā. Pacientam bija reibonis (1. smaguma pakāpes).

Aksitiniba klīniskās devas noteikšanas pētījumā subjektiem, kuri saņēma sākuma devu 10 mg divas reizes dienā vai 20 mg divas reizes dienā, novēroja tādas blakusparādības kā hipertensiju, ar hipertensiju saistītas lēkmes un letālu asins atklepošanu.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, aksitiniba lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk balstterapijas pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE17

Darbības mehānisms

Aksitinibs ir spēcīgs un selektīvs asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR)-1, VEGFR-2 un VEGFR-3 tirozīna kināzes inhibitors. Šie receptori ir iesaistīti patoloģiskā angioģenēzē, audzēju augšanā un vēža metastātiskā progresēšanā. Aksitinibam piemīt spēja spēcīgi inhibēt VEGF- mediēto endoteliālo šūnu proliferāciju un dzīvildzi. Aksitinibs inhibēja VEGFR-2 fosforilēšanu audzēja ksenotransplantāta asinsvados, kas bija analogs terapijas mērķim in vivo, aizkavēja audzēja augšanu, veicināja regresiju un nomāca metastāžu veidošanos vairākos eksperimentālos vēža modeļos.

Iedarbība uz QTc intervālu

Randomizētā, 2-pakāpju krusteniskā pētījumā 35 veseliem brīvprātīgajiem 7 dienas nozīmēja perorālu aksitiniba devu (5 mg) vienu reizi dienā ar/bez 400 mg ketokonazola. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka aksitiniba plazmas koncentrācija, kas divreiz pārsniedza pēc 5 mg devas sagaidāmo terapeitisko koncentrāciju plazmā, neizraisīja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Aksitiniba drošumu un efektivitāti izvērtēja randomizētā, atklātā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Pacienti (N=723) ar progresējošu NŠK, kuriem slimība progresēja iepriekšējās sistēmiskās terapijas (ieskaitot sunitinibu, bevacizumabu, temsirolimu vai citokīnu saturošu shēmu) laikā vai pēc tās tika randomizēti (1:1) terapijai ar aksitinibu (N=361) vai sorafenibu (N=362). Primārais mērķa kritērijs - dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - Progression-free survival) - tika noteikts, izmantojot maskētu, neatkarīgu centrālo pārskatu. Sekundārie mērķa kritēriji bija objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR - Objective response rate) un kopējā dzīvildze (OS - Overall survival).

No pētījumā iekļautajiem pacientiem 389 (53,8 %) iepriekš bija lietojuši vienu sunitinibu saturošu terapijas shēmu, 251 pacients (34,7 %) iepriekš bija lietojis vienu citokīnu saturošu terapijas shēmu (interleikīnu-2 vai interferonu-alfa), 59 pacienti (8,2 %) iepriekš bija lietojuši vienu bevacizumabu saturošu terapijas shēmu un 24 pacienti (3,3 %) - vienu temsirolimu saturošu terapijas shēmu. Galvenie demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji (attiecībā uz vecumu, dzimumu, rasi, ECOG veiktspējas rādītājiem, ģeogrāfisko reģionu un iepriekšējās terapijas shēmu) aksitiniba un sorafeniba grupās bija līdzīgi.

Kopējā pacientu populācijā un divās galvenajās apakšgrupās (pēc iepriekšējas terapijas ar sunitinibu un pēc iepriekšējas terapijas ar citokīnu) tika novērota statistiski nozīmīga aksitiniba priekšrocība salīdzinājumā ar sorafenibu primārā mērķa kritērija PFS (skatīt 2. tabulu un 1., 2. un 3. attēlu) sasniegšanā. PFS mediānas rādītājs bija atšķirīgs dažādās apakšgrupās (pēc iepriekš saņemtās terapijas). Divas no apakšgrupām bija pārāk mazas, lai panāktu ticamus rezultātus (iepriekšējā terapija ar temsirolimu vai iepriekšējā terapija ar bevacizumabu). Nebija statistiski nozīmīgas atšķirības kopējā vidējā dzīvildzē (OS) grupās kopējā populācijā vai arī apakšgrupās pēc iepriekš saņemtās terapijas.

2. tabula. Efektivitātes rezultāti

Mērķa kritērijs/pētījuma

aksitinibs

sorafenibs

HR

P vērtība

populācija

(95 % TI)

 

 

 

 

Kopējā ITT

N = 361

N = 362

 

 

PFS a,b mediāna mēnešos

6,8 (6,4; 8,3)

4,7 (4,6; 6,3)

0,67 (0,56; 0,81)

< 0,0001c

(95 % TI)

 

 

 

 

 

OS d mediāna mēnešos

20,1 (16,7; 23,4)

19,2

(17,5; 22,3)

0,97 (0,80; 1,17)

NS

(95 % TI)

 

 

 

 

 

ORR b,e % (95 % TI)

19,4 (15,4; 23,9)

9,4

(6,6; 12,9)

2,06f (1,41; 3,00)

0,0001g

Pēc iepriekšējas sunitiniba

N = 194

N = 195

 

 

terapijas

 

 

 

 

 

PFS a,b mediāna mēnešos

4,8 (4,5; 6,5)

3,4 (2,8; 4,7)

0,74 (0,58; 0,94)

0,0063h

(95 % TI)

 

 

 

 

 

OS d mediāna mēnešos

15,2 (12,8; 18,3)

16,5

(13,7; 19,2)

1,00 (0,78; 1,27)

NS

(95 % TI)

11,3 (7,2; 16,7)

7,7

(4,4; 12,4)

1,48f (0,79; 2,75)

NS

ORR b,e % (95 % TI)

Pēc iepriekšējas citokīna

N = 126

N = 125

 

 

terapijas

 

 

 

 

 

PFS a,b mediāna mēnešos

12,0 (10,1; 13,9)

6,6 (6,4; 8,3)

0,52 (0,38; 0,72)

< 0,0001h

(95 % TI)

 

 

 

 

 

OS d mediāna mēnešos

29,4 (24,5; NE)

27,8

(23,1; 34,5)

0,81 (0,56; 1,19)

NS

(95 % TI)

32,5 (24,5; 41,5)

13,6 (8,1; 20,9)

2,39f (1,43 – 3,99)

0,0002i

ORR b,e % (95 % TI)

TI = Ticamības intervāls, HR (Hazard ratio): riska attiecība (aksitinibs/sorafenibs); ITT (Intent-to-treat): ārstēšanai paredzētā pacientu grupa; NE (Not estimable): nav novērtējams; NS (Not statistically significant): nav statistiski nozīmīgs; ORR (Objective response rate): objektīvās atbildes reakcijas rādītājs; OS (Overall survival): vidējā kopējā dzīvildze; PFS (Progression-free survival): vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas.

aLaiks no randomizācijas līdz slimības progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ (kas tiek konstatēts pirmais). Atskaites datums: 2011. gada 3. jūnijs.

bVērtējums pēc neatkarīgu radiologu slēdziena atbilstoši atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST).

cVienpusēja terapijas log-rank testa p-vērtība, stratificēta atbilstoši ECOG funkcionālajam stāvoklim un iepriekšējai terapijai.

dAtskaites datums: 2011. gada 1. novembris.

eAtskaites datums: 2010. gada 31. augusts.

fORR izmantotā riska attiecība. Riska attiecība > 1 norāda uz augstāku atbildes reakcijas iespēju aksitiniba grupā; riska attiecība < 1 norāda uz augstāku atbildes reakcijas iespēju sorafeniba grupā.

gVienpusēja Cochran-Mantel-Haenszel testa p-vērtība, stratificēts atbilstoši ECOG funkcionālajam stāvoklim un iepriekšējai terapijai.

hVienpusēja terapijas log-rank testa p-vērtība, stratificēts atbilstoši ECOG funkcionālajam stāvoklim.

iVienpusēja Cochran-Mantel-Haenszel testa p-vērtība, stratificēts atbilstoši ECOG funkcionālajam stāvoklim.

1. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas: Kaplāna-Meiera līkne, kopējās populācijas neatkarīgs vērtējums

x ass = Laiks (mēneši)

y ass = dzīvildze bez slimības progresēšanas ––●––INLYTA (N=361), mediāna 6,7 mēneši

---○--- Sorafenibs (N=362), mediāna 4,7 mēneši Riska attiecība = 0,67

95 % TI [0,54; 0,81] p-vērtība < 0,0001

2. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas: Kaplāna-Meiera līkne, neatkarīgs vērtējums pacientu grupā, kas iepriekš tika ārstēti ar sunitibu

x ass = Laiks (mēneši)

y ass = dzīvildze bez slimības progresēšanas ––●–– INLYTA (N=194), mediāna 4,8 mēneši

---○--- Sorafenibs (N=195), mediāna 3,4 mēneši Riska attiecība = 0,74

95 % TI [0,58; 0,94] p-vērtība < 0,0063

3. attēls. Dzīvildze bez slimības progresēšanas: Kaplāna-Meiera līkne, neatkarīgs vērtējums pacientu grupā, kas iepriekš tika ārstēti ar citokīnu

x ass = Laiks (mēneši)

y ass = dzīvildze bez slimības progresēšanas ––●–– INLYTA (N=126), mediāna 12,0 mēneši

---○--- Sorafenibs (N=125), mediāna 6,6 mēneši Riska attiecība = 0,52

95 % TI [0,38; 0,72] p-vērtība < 0,0001

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus aksitinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas terapijā (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu karcinomu, mezoblastisku nefromu, renālu medullāru karcinomu un rabdoīdu nieru audzēju) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc aksitiniba tablešu iekšķīgas lietošanas vidējā absolūtā biopieejamība ir 58 % salīdzinājumā ar intravenozu ievadīšanu. Aksitiniba plazmas eliminācijas pusperiods ir no 2,5 līdz 6,1 stundai. Nozīmējot aksitiniba devu 5 mg divas reizes dienā, akumulācija mazāk nekā divas reizes pārsniedz rādītāju, ko novēro, nozīmējot vienu reizes devu. Pamatojoties uz īso eliminācijas pusperiodu, līdzsvara stāvokļa sasniegšana paredzama 2-3 dienu laikā pēc pirmās devas lietošanas.

Uzsūkšanās un izkliede

Maksimālā aksitiniba koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 4 stundu laikā pēc iekšķīgas lietošanas ar vidējo Tmax robežās no 2,5 līdz 4,1 stundai. Lietojot aksitinibu kopā ar mērenu tauku daudzumu saturošu maltīti, iedarbība samazinājās par 10 %, salīdzinot ar lietošanu no rīta tukšā dūšā. Augstu tauku daudzumu saturoša, kalorijām bagāta maltīte paaugstināja aksitiniba iedarbību par 19 %, salīdzinot ar lietošanu no rīta tukšā dūšā. Aksitinibu var lietot tukšā dušā vai kopā ar ēdienu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vidējais Cmax un AUC paaugstinājās proporcionāli aksitiniba devai robežās no 5 līdz 10 mg. In vitro > 99 % aksitiniba saistījās ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīniem, un mazākā mērā ar α1- skābiem glikoproteīniem. Pacientiem ar progresējošu NŠK, lietojot 5 mg divas reizes dienā pēc ēšanas, ģeometriskā vidējā maksimālā koncentrācija plazmā un 24 stundu zemlīknes laukums (AUC) bija attiecīgi 27,8 ng/ml un 265 ng.h/ml. Ģeometriski vidējais klīrenss, lietojot perorāli, un izkliedes tilpums bija 38 l/h un attiecīgi 160 l.

Biotransformācija un eliminācija

Aksitinibs metabolizējas galvenokārt aknās ar CYP3A4/5 un mazākā mērā ar CYP1A2, CYP2C19 un UGT1A1 starpniecību.

Nozīmējot perorāli 5 mg radioaktīvi iezīmētā aksitiniba, 30–60 % radioaktivitātes konstatēja fēcēs, bet 23 % radioaktivitātes - urīnā. Neizmainīts aksitinibs, kas sastāda 12 % devas, bija galvenā fēcēs identificētā sastāvdaļa. Neizmainītu aksitinibu urīnā nekonstatēja; lielāko daļu radioaktivitātes urīnā nodrošināja karboksilskābes un sulfoksila metabolīti. Plazmā dominēja N-glikuronīda metabolīti

(50 % cirkulējošās radioaktivitātes), neizmainīts aksitinibs un sulfoksīda metabolīti, katrs no tiem nodrošināja apmēram 20 % cirkulējošās radioaktivitātes.

Sulfoksīda un N-glikuronīda metabolītu iedarbība uz vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptoriem (VEGFR-2) in vitro bija apmēram 400 un attiecīgi 8000 reizes mazāka nekā aksitinibam.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki, dzimums un rase

Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem ar progresējošu vēzi (ieskaitot progresējošu NŠK) un veseliem brīvprātīgajiem neliecina par klīniski nozīmīgām atšķirībām, pamatojoties uz pacientu vecumu, dzimumu, ķermeņa masu, rasi, nieru funkciju, UGT1A1 vai CYP2C19 genotipu.

Pediatriskā populācija

Aksitinibs nav pētīts pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi in vitro un in vivo liecina, ka aksitinibs metabolizējas galvenokārt aknās.

Personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) sistēmiskā iedarbība pēc vienas aksitiniba devas bija līdzīga kā personām ar normālu aknu darbību, personām ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (B klases pēc Child-Pugh) sistēmiskā iedarbība bija apmēram divas reizes spēcīgāka nekā personām ar normālu aknu darbību. Personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) aksitiniba iedarbība nav pētīta, tāpēc šajā pacientu populācijā aksitiniba lietošana nav ieteicama (ieteikumus par devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Aksitinibs neizmainītā veidā urīnā nav konstatēts.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem aksitiniba iedarbība nav pētīta. Klīniskajos pētījumos, kur aksitinibu lietoja pacientu ar NŠK ārstēšanai, pacienti ar kreatinīna līmeni serumā > 1,5 reizes virs NAR vai aprēķināto kreatinīna klīrensu < 60 ml/min tika izslēgti no pētījuma. Populācijas farmakokinētikas pētījumos konstatēja, ka nieru darbības traucējumi neietekmēja aksitiniba klīrensu, tāpēc aksitiniba devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Pelēm un suņiem pēc atkārtotu devu lietošanas līdz 9 mēnešus ilgā laika periodā, toksicitātes pazīmes konstatēja galvenokārt kuņģa-zarnu traktā, asinsrades, reproduktīvā, skeleta un dentālā sistēmā. Iedarbība, kuras laikā nenovēroja blakusparādības, bija apmēram vienāda vai nedaudz zemāka par iedarbību cilvēkam, kas sagaidāma, lietojot ieteicamo klīnisko sākuma devu (pamatojoties uz zemlīknes laukumu).

Kanceroģenēze

Aksitiniba kancerognitātes pētījumi nav veikti.

Genotoksicitāte

Standarta genotoksicitātes testi in vitro neliecina par mutagēnu vai klastogēnu aksitiniba iedarbību. Koncentrācijā > 0,22 µg/ml novēroja būtisku poliploīdijas palielināšanos in vitro. In vivo konstatēja mikrokodolu polihromatisko eritrocītu skaita palielināšanos. Iedarbība, kuras laikā nenovēro blakusparādības, bija 69 reizes lielāka nekā sagaidāmā iedarbība cilvēkam. Devās, kas ieteicamas cilvēkiem, genotoksiskā atrade nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu.

Reproduktīvā toksicitāte

Ar aksitiniba lietošanu saistītie novērojumi sēkliniekos un sēklvados bija šādi: samazināts orgānu svars, atrofija un deģenerācija, samazināts dīgļšūnu skaits, hipospermija vai patoloģiska spermas forma, samazināts spermas blīvums un daudzums. Šie novērojumi pelēm konstatēti devās, kas apmēram 12 reizes pārsniedz sagaidāmo iedarbību cilvēkam, savukārt suņiem šie novērojumi konstatēti devās, kas zemākas par sagaidāmo iedarbību cilvēkam. Devās, kas apmēram 57 reizes pārsniedza sagaidāmo iedarbību cilvēkam, peļu tēviņiem nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti. Devās, kas līdzvērtīgas sagaidāmajai iedarbībai cilvēkam, peļu mātītēm konstatēja novēlotu dzimumbriedumu, samazinātus vai iztrūkstošus dzeltenos ķermeņus (corpora lutea), samazinātu dzemdes svaru un dzemdes atrofiju. Peļu mātītēm konstatēja samazinātu fertilitāti un embriju dzīvotspēju visās testētajās devās, zemākā devas iedarbība apmēram 10 reizes pārsniedz sagaidāmo iedarbību cilvēkam.

Aksitiniba iedarbībai pakļautu grūsnu peļu pēcnācējiem devās, kas zemākas par sagaidāmo iedarbību cilvēkam, konstatēja biežākas malformācijas (vilka rīkle) un skeleta izmaiņas, ieskaitot aizkavētu pārkaulošanos. Perinatālās un postnatālās attīstības toksicitātes pētījumi nav veikti.

Toksicitātes novērojumi nenobriedušiem dzīvniekiem

Pelēm un suņiem, kas saņēma aksitinibu vismaz 1 mēnesi, novēroja atgriezenisku skrimšļa fizeālu displāziju; zāļu iedarbība apmēram 6 reizes pārsniedza cilvēkam sagaidāmo iedarbību. Pelēm, kas vairāk nekā 1 mēnesi saņēma aksitinibu, novēroja daļēji atgriezenisku dentālu kariesu; zāļu iedarbība bija līdzīga kā cilvēkam sagaidāmā zāļu iedarbība. Cita veida toksicitāte, kas var izraisīt pediatriskās populācijas apdraudējumu nenobriedušiem dzīvniekiem netika izvērtēta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910 (15 mPa·s)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Triacetīns (E1518)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā ir 28 vai 56 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelītē ar silīcija gēla adsorbentu un polipropilēna vāciņu ir 180 apvalkotās tabletes.

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā ir 28 vai 56 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelītē ar silīcija gēla adsorbentu un polipropilēna vāciņu ir 60 apvalkotās tabletes.

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā ir 28 vai 56 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelītē ar silīcija gēla adsorbentu un polipropilēna vāciņu ir 60 apvalkotās tabletes.

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā ir 28 vai 56 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelītē ar silīcija gēla adsorbentu un polipropilēna vāciņu ir 60 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Inlyta 1 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/777/001

EU/1/12/777/002

EU/1/12/777/003

Inlyta 3 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/777/007

EU/1/12/777/008

EU/1/12/777/009

Inlyta 5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/777/004

EU/1/12/777/005

EU/1/12/777/006

Inlyta 7 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/777/010

EU/1/12/777/011

EU/1/12/777/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 3. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas