Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inovelon (rufinamide) – Zāļu apraksts - N03AF03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsInovelon
ATĶ kodsN03AF03
Vielarufinamide
RažotājsEisai Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Inovelon 100 mg apvalkotās tabletes

Inovelon 200 mg apvalkotās tabletes

Inovelon 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Iekšķīgi lietojama tablete

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg rufinamīda (rufinamidum).

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg rufinamīda (rufinamidum).

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg rufinamīda (rufinamidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra 100 mg apvalkotā tablete satur 20 mg laktozes (monohidrāta veidā). katra 200 mg apvalkotā tablete satur 40 mg laktozes (monohidrāta veidā). katra 400 mg apvalkotā tablete satur 80 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

100 mg: sārta, ovāla, nedaudz izliekta tablete ar dalījuma līniju abās pusēs un marķējumu ‘Є261’ vienā pusē, otra tabletes puse bez marķējuma.

200 mg: sārta, ovāla, nedaudz izliekta tablete ar dalījuma līniju abās pusēs un marķējumu ‘Є262’ vienā pusē, otra tabletes puse bez marķējuma.

400 mg: sārta, ovāla, nedaudz izliekta tablete ar dalījuma līniju abās pusēs un marķējumu ‘Є263’ vienā pusē, otra tabletes puse bez marķējuma.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Inovelon indicēts kā papildterapija ar Lennox–Gastaut sindromu saistītu lēkmju ārstēšanā pacientiem no 4 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ieteikums ārstēšanai ar rufinamīdu jāsaņem no ārsta, kas specializējies pediatrijā vai neiroloģijā, ar pieredzi epilepsijas ārstēšanā.

Inovelon suspensiju iekšķīgai lietošanai un Inovelon apvalkotās tabletes var savstarpēji aizvietot, devām jābūt līdzvērtīgām. Pārejas laikā no vienas zāļu formas uz otru pacienti ir jāuzrauga.

Devas

Lietošana četrus gadus veciem vai vecākiem bērniem, kuru svars ir zem 30 kg

Pacienti, kuru svars ir zem 30 kg un kuri nesaņem valproātu.

Ārstēšana jāuzsāk ar 200 mg dienas devu. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, devu var palielināt par 200 mg/dienā, ne biežāk kā ik pēc divām dienām līdz ieteicamajai maksimālai devai 1000 mg/dienā.

Devas līdz 3600 mg/dienā iedarbība ir pētīta ierobežotam skaitam pacientu.

Pacienti, kuru svars ir zem 30 kg un kuri saņem arī valproātu.

Tā kā valproāts ievērojami samazina rufinamīda klīrensu, pacientiem, kuru svars ir zem 30 kg un kuri saņem arī valproātu, ir ieteicama zemāka maksimālā Inovelon deva. Ārstēšana jāuzsāk ar dienas devu 200 mg. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, pēc vismaz 2 dienām devu var palielināt par 200 mg/dienā, līdz ieteicamajam maksimālajam daudzumam 600 mg/dienā.

Lietošana pieaugušajiem, pusaudžiem un četrus gadus veciem vai vecākiem bērniem, kuru svars ir 30 kg vai vairāk

Ārstēšana jāuzsāk ar 400 mg dienas devu. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, devu var palielināt par 400 mg/dienā, ne biežāk kā ik pēc divām dienām līdz ieteicamajai maksimālai devai, kas norādīta tabulā.

Svara diapazons

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

Ieteicamā

1800 mg/dienā

2400 mg/dienā

3200 mg/dienā

maksimālā deva

 

 

 

Devas līdz 4000 mg/dienā (30–50 kg svara diapazonā) vai 4800 mg/dienā (diapazonā virs 50 kg) iedarbība ir pētīta ierobežotam skaitam pacientu.

Vecāki cilvēki

Informācija par rufinamīda lietošanu vecākiem cilvēkiem ir ierobežota. Tā kā rufinamīda farmakokinētika vecākiem cilvēkiem nemainās (skatīt 5.2. apakšpunktu), pacientiem, vecākiem par 65 gadiem, devu korekcija nav nepieciešama.

Nieru funkciju traucējumi

Pētījums ar pacientiem, kuriem ir smagi nieru funkciju traucējumi, liecināja, ka devu korekcijas šiem pacientiem nav nepieciešamas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Lietošana pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pētīta. Piesardzība un rūpīga devu titrēšana ieteicama, ārstējot pacientus ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu funkciju traucējumiem. Lietošana pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem nav ieteicama.

Ārstēšanas pārtraukšana

Kad ārstēšana ar rufinamīdu jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski. Klīniskajos pētījumos lietošanas pārtraukšana tika veikta, mazinot rufinamīda devu ik pēc divām dienām par aptuveni 25% (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja ir izlaista viena vai vairākas devas, nepieciešams individuāls klīniskā stāvokļa izvērtējums.

Nekontrolēti atklāta tipa pētījumi parāda ilgstošu noturīgu iedarbību, kaut arī kontrolēti pētījumi nav veikti ilgāk par trīs mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Rufinamīda efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 4 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Rufinamīds paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tas jālieto divas reizes dienā, no rīta un vakarā, sadalot devu divās vienādās daļās un uzdzerot ūdeni. Inovelon jālieto kopā ar ēdienu, jo ir novērots, ka ēdiena klātbūtne ietekmē tā iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam ir rīšanas grūtības, tabletes var sasmalcināt un lietot kopā ar pusglāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, triazola atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Status epilepticus

Ārstēšanas ar rufinamīdu laikā klīniskajos pētījumos tika novēroti status epilepticus gadījumi, taču šādi stāvokļi netika novēroti, lietojot placebo. Tā rezultātā rufinamīda lietošana tika pārtraukta 20% gadījumu. Ja pacientam tiek novēroti jauni lēkmju veidi un/vai palielinās status epilepticus gadījumu biežums, kas atšķiras no pacienta parastā stāvokļa, jāizvērtē rufinamīda terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Rufinamīda lietošanas pārtraukšana

Rufinamīds jāatceļ pakāpeniski, lai samazinātu lēkmju iespējamību, pārtraucot zāļu lietošanu. Klīnisko pētījumu laikā atcelšana notika pakāpeniski, mazinot devu par 25% ik pēc divām dienām. Nav pietiekamu datu par līdztekus lietotu pretepilepsijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanu, ja lēkmju kontrole sasniegta, pievienojot ārstēšanā rufinamīdu.

Centrālās nervu sistēmas reakcijas

Rufinamīda lietošana saistīta ar reiboni, miegainību, ataksiju un gaitas traucējumiem, kas var palielināt nejaušu kritienu risku šajā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem un aprūpētājiem jāievēro piesardzība, līdz viņi iepazīstas ar šī līdzekļa potenciālo iedarbību.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Rufinamīda terapijas laikā tika novērots pretepilepsijas zāļu hipersensitivitātes sindroms, arī DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) un Stīvensa–Džonsona sindroms. Šī traucējuma pazīmes un simptomi bija dažādi, tomēr parasti, lai gan ne tikai, pacientiem novēroja drudzi un izsitumus, kas bija saistīti ar novirzēm dažādās orgānu sistēmās. Citas izpausmes ietvēra limfadenopātiju, aknu funkcionālo testu patoloģiskas izmaiņas un hematūriju. Tā kā šis traucējums izpaužas dažādi, var parādīties iepriekš neminētas, ar citām orgānu sistēmām saistītas pazīmes un simptomi. Pretepilepsijas zāļu hipersensitivitātes sindroms tika atklāts, uzsākot ārstēšanu ar rufinamīdu pediatrijas pacientu populācijā. Ja pastāv aizdomas par šādu reakciju, rufinamīda terapija jāpārtrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana. Visi pacienti, kuriem rufinamīda lietošanas laikā parādās izsitumi, rūpīgi jāuzrauga.

QT saīsināšanās

Rūpīgā QT pētījumā rufinamīds radīja QTc intervāla saīsināšanos proporcionāli koncentrācijai. Kaut arī šīs atrades pamatmehānisms un nozīme attiecībā uz lietošanas drošumu nav zināma, ārstiem jāveic klīniskais vērtējums, izrakstot rufinamīdu pacientiem, kuriem ir risks attiecībā uz QTc intervāla turpmāku saīsināšanos (piemēram, ar iedzimtu īsa QT sindromu vai pacientiem ar šādu sindromu viņu ģimenes vēsturē).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Lietojot Inovelon, sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ārstiem jāmēģina nodrošināt piemērotu kontracepcijas metožu pielietošanu un no klīniskā viedokļa jāizvērtē, vai perorāli lietojamie kontraceptīvi un to sastāvā ietilpstošo vielu devas atbilst konkrētā pacienta klīniskajam stāvoklim (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Inovelon satur laktozi, tāpēc pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes–galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

Suicidālas domas

Ir ziņots par suicidālām domām un uzvedību pacientiem, kuri tika ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem vairāku indikāciju dēļ. Pretepilepsijas līdzekļu nejaušinātu, placebo kontrolētu pētījumu metaanalīze arī parādīja nedaudz paaugstinātu suicidālu domu un uzvedības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz paaugstinātu risku, lietojot Inovelon.

Tādēļ jāvēro, vai pacientiem nerodas suicidālas domas un uzvedība, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jāinformē par to, ka jāvēršas pie ārsta, ja rodas suicidālas domas vai uzvedība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz rufinamīdu

Citi pretepilepsijas līdzekļi

Rufinamīda koncentrāciju klīniski būtiski nemaina līdztekus lietotas zināmas enzīmus inducējošas pretepilepsijas zāles.

Pacientiem, kuru ārstēšanā ar Inovelon līdztekus nozīmēta valproāta lietošana, var ievērojami pieaugt rufinamīda plazmas koncentrācija. Vislielākais pieaugums bija vērojams pacientiem ar mazu ķermeņa svaru (zem 30 kg).

Tāpēc pacientiem ar svaru zem 30 kg, kuriem ir uzsākta valproāta terapija, jāsamazina Inovelon devas lielums (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pievienojot vai atceļot šīs zāles, vai arī pielāgojot to devu rufinamīda terapijas laikā, var būt nepieciešama rufinamīda devas korekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nav novērotas ievērojamas rufinamīda koncentrācijas izmaiņas pēc līdztekus lietošanas ar lamotrigīnu, topiramātu vai benzodiazepīniem.

Iespējamā rufinamīda ietekme uz citām zālēm

Citi pretepilepsijas līdzekļi

Epilepsijas pacientiem rufinamīda farmakokinētiskā mijiedarbība ar citām pretepilepsijas zālēm tika izvērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu. Šķiet, ka rufinamīdam nav klīniski būtiskas ietekmes uz karbamazepīna, lamotrigīna, fenobarbitāla, topiramāta, fenitoīna vai valproāta līdzsvara stāvokļa koncentrāciju.

Perorālie kontraceptīvi

800 mg rufinamīda lietošana divas reizes dienā 14 dienas kopā ar kombinētu perorālo kontraceptīvu (35 μg etinilestradiolu un 1 mg noretindronu) samazināja etinilestradiola AUC0-24 vidēji par 22%, bet noretindrona AUC0-24 – par 14%. Pētījumi ar citiem iekšķīgi lietojamiem vai implanta kontraceptīviem nav veikti. Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto hormonālos kontraceptīvus, ieteicams papildus izmantot drošu un efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Citohroma P450 fermenti

Rufinamīds tiek metabolizēts hidrolīzes ceļā, un citohroma P450 fermenti rufinamīda metabolismā būtiski nepiedalās. Turklāt, rufinamīds nenomāc citohroma P450 fermentu aktivitāti (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tāpēc klīniski būtiska mijiedarbība, kas varētu būt saistība ar citohroma P450 sistēmu nomākumu rufinamīda ietekmē, ir maz ticama. Ir pierādīts, ka rufinamīds stimulē citohroma P450 fermentu CYP3A4, un tāpēc tas var samazināt to vielu, kuras metabolizē šis ferments, koncentrāciju plazmā. Iedarbība bija vidēja līdz ļoti spēcīga. Vidējā CYP3A4 aktivitāte, ko noteica pēc triazolāma klīrensa, pēc 11 dienu ārstēšanas ar rufinamīda devu 400 mg divas reizes dienā pieauga par 55%. Triazolāma iedarbība samazinājās par 36%. Lielākas rufinamīda devas var izraisīt spēcīgāku iedarbību. Nav izslēgts, ka rufinamīds var arī samazināt to vielu iedarbību, kuras metabolizē citi fermenti, vai kuras transportē tādi transporta proteīni kā P-glikoproteīns.

Ieteicams pacientus, kurus ārstē ar vielām, kuras metabolizē CYP3A4 enzīma sistēma, rūpīgi uzraudzīt divas nedēļas no ārstēšanas sākuma vai pēc ārstēšanas ar rufinamīdu kursa beigām, vai arī pēc jebkuras izteiktas izmaiņas devā. Var būt nepieciešama līdztekus ievadāmo zāļu devas pielāgošana. Šie ieteikumi jāņem vērā arī tad, ja rufinamīdu lieto kopā ar vielām, kurām ir šaurs “terapeitiskais logs”, piemēram, varfarīnu un digoksīnu.

Īpašs mijiedarbības pētījums ar veseliem subjektiem pierādīja, ka rufinamīda deva 400 mg divas reizes dienā neietekmē olanzapīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku.

Nav pieejami dati par rufinamīda mijiedarbību ar alkoholu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais vispārējais risks

Ir pierādīts, ka sieviešu, kuras slimo ar epilepsiju, pēcnācējiem iedzimtu anomāliju sastopamība ir divas līdz trīs reizes lielāka nekā aptuvenie 3%, kas attiecas uz vispārējo populāciju. Ārstētā populācijā iedzimtu anomāliju pieaugums tika novērots, lietojot līdztekus vairākus preparātus (politerapijas laikā), tomēr nav noskaidrots, cik lielā mērā tas atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam, efektīvu pretepilepsijas terapiju nedrīkst pēkšņi pārtraukt, jo slimības saasināšanās ir kaitīga gan mātei, gan auglim. Ārstēšana ar pretepilepsijas zālēm grūtniecības laikā rūpīgi jāpārrunā ar ārstējošo ārstu.

Ar rufinamīdu saistītais risks

Pētījumi ar dzīvniekiem nepierādīja teratogēnu ietekmi, taču novēroja mātes toksicitātes izraisītu fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Klīniskie dati par rufinamīda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Ņemot vērā iepriekš minētos datus, rufinamīdu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto kontracepcijas līdzekļi rufinamīda terapijas laikā. Ārstiem jāmēģina pārliecināties par to, vai tiek lietoti atbilstoši kontracepcijas līdzekļi, kā arī klīniski jāizvērtē, vai iekšķīgi lietojamie kontraceptīvi un iekšķīgi lietojamo kontraceptīvu sastāvdaļu devas ir adekvātas atsevišķu pacienšu klīniskajā situācijā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja sieviete reproduktīvā vecumā plāno grūtniecību, rūpīgi jāapsver šo zāļu nepārtraukta lietošana. Grūtniecības laikā efektīvu pretepilepsijas zāļu lietošanas pārtraukšana var būt kaitīga gan mātei, gan auglim, ja tās rezultāts ir slimības saasināšanās.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rufinamīds izdalās mātes pienā. Ņemot vērā potenciāli kaitīgo ietekmi uz ar krūti barotu zīdaini, mātei ārstējoties ar rufinamīdu, no barošanas ar krūti vajadzētu izvairīties.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par rufinamīda terapijas ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Inovelon var izraisīt reiboni, miegainību un neskaidru redzi. Atkarībā no individuālās jutības rufinamīds var nedaudz vai nozīmīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka uzmanīties, veicot darbības, kas prasa augstu vērīguma pakāpi, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma pamatdatu kopsavilkums

Klīniskās attīstības programmā tika iekļauti vairāk nekā 1900 pacienti ar dažāda veida epilepsiju, kuri ārstēti ar rufinamīdu. Kopumā visbiežākās blakusparādības bija galvassāpes, reibonis, nogurums un miegainība. Blakusparādības, kuras novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo terapiju, pacientiem ar Lennox–Gastaut sindromu bija miegainība un vemšana. Blakusparādību izpausmes pakāpe bija viegla līdz vidēji smaga. Blakusparādību dēļ pacientiem ar Lennox–Gastaut sindromu ārstēšana bija atcelta – 8,2% tiem, kuri saņēma rufinamīdu, un 0% tiem, kas saņēma placebo. Visbiežākās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika atcelta pacientu grupā, kuri saņēma rufinamīda terapiju, bija izsitumi un vemšana.

Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, ko novēroja dubultaklā pētījumā par Lennox–Gastaut sindromu vai ar rufinamīdu ārstētā populācijā, un kuras sastopamas biežāk, salīdzinot ar placebo, uzskaitītas turpmāk tekstā redzamajā tabulā, izmantojot MedDRA terminoloģiju, norādot orgānu sistēmu grupu un sastopamības biežumu.

Sastopamības biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

Pneimonija

 

 

infestācijas

 

Gripa

 

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Ausu infekcija

 

 

 

 

Sinusīts

 

 

 

 

Rinīts

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Hipersensitivitāte*

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

 

uztures

 

Ēšanas traucējumi

 

 

traucējumi

 

Samazināta apetīte

 

 

Psihiskie

 

Trauksme

 

 

traucējumi

 

Bezmiegs

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība*

Status epilepticus*

 

 

traucējumi

Galvassāpes

Krampji

 

 

 

Reibonis*

Koordinācijas traucējumi*

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Psihomotorā hiperaktivitāte

 

 

 

 

Tremors

 

 

Acu bojājumi

 

Diplopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Respiratorās,

 

Deguna asiņošana

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Nelabums

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

trakta traucējumi

Vemšana

Aizcietējums

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

 

 

izvades sistēmas

 

 

Paaugstināts aknu

 

traucējumi

 

 

fermentu līmenis

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi*

 

 

audu bojājumi

 

Acne

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Sāpes mugurā

 

 

un saistaudu

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Oligomenoreja

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

Vispārēji

Nogurums

Gaitas traucējumi*

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Svara zudums

 

 

Traumas,

 

Galvas traumas

 

 

saindēšanās un ar

 

Kontūzija

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

* Mijnorādi skatīt 4.4. apakšpunktā.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem)

Daudzcentru, atklāts pētījums, kurā rufinamīda pievienošanu salīdzināja ar jebkuru citu pētnieka izvēlētu pretepilepsijas zāļu pievienošanu esošajam režīmam – no 1 līdz 3 pretepilepsijas zālēm – bērniem vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem ar neadekvāti kontrolētu Lennox–Gastaut sindromu. Šajā pētījumā 25 pacienti, no kuriem 10 bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem, rufinamīdu saņēma kā papildterapiju 24 nedēļas devā līdz 45 mg/kg/dienā 2 dalītās devās. Visbiežāk ziņotās terapijas izraisītās blakusparādības rufinamīda terapijas grupā (radās ≥ 10% pacientu) bija augšējo elpceļu infekcijas un vemšana (katra 28,0%), plaušu karsonis un miegainība (katra 20,0%), sinusīts, vidusauss iekaisums, caureja, klepus un drudzis (katra 16,0%), bronhīts, aizcietējums, aizlikts deguns, izsitumi, uzbudināmība un samazināta ēstgriba (katra 12,0%). Šo blakusparādību sastopamības biežums, veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai, kāda bija bērniem vecumā no 4 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem. Vecuma raksturojums pacientiem vecumā līdz nepilniem 4 gadiem ierobežotajā drošuma datubāzē netika noteikts, jo pētījumā piedalījās neliels skaits pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, skalojot vai izraisot vemšanu. Specifiska antidota pret rufinamīdu nav. Jāveic uzturoša terapija, iespējams, hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Daudzkārtējas devas 7200 mg/dienā neizraisīja būtiskas pazīmes vai simptomus.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi; ATĶ kods: N03AF03.

Darbības mehānisms

Rufinamīds ietekmē nātrija kanālu aktivitāti, pagarinot to neaktīvā stāvokļa laiku. Rufinamīds ir aktīvs dažos epilepsijas modeļos ar dzīvniekiem.

Klīniskā pieredze

Inovelon (rufinamīda tabletes) tika lietots dubultakla, placebo kontrolēta pētījuma laikā, 84 dienas devās līdz 45 mg/kg/dienā 139 pacientiem ar neadekvāti kontrolētām lēkmēm, kas saistītas ar Lennox– Gastaut sindromu (ieskaitot gan atipiskas absansu lēkmes, gan krišanas lēkmes). Vīriešu un sieviešu dzimuma pacienti (vecumā no 4 līdz 30 gadiem) atbilda dalībai pētījumā, ja viņiem agrāk bijušas daudzu veidu lēkmes, kuru starpā bija jābūt atipiskām absansu lēkmēm un krišanas lēkmēm (t. i., toniskām–atoniskām krampju lēkmēm vai astatiskām lēkmēm); līdztekus saņēma no 1 līdz 3 fiksētas devas pretepilepsijas zāles; vismaz 90 lēkmes mēnesī pirms 28 dienu sākotnējā perioda; EEG

6 mēnešos pirms iesaistīšanās pētījumā uzrāda lēnu aktivitātes asu viļņu un viļņu kompleksu (2,5 Hz) diagrammu; ķermeņa masa vismaz 18 kg; DT skenējumā vai MRA izmeklējumā apstiprināts, ka nav progresējoša bojājuma. Visas lēkmes klasificēja saskaņā ar Starptautiskās pretepilepsijas līgas (International League Against Epilepsy) lēkmju pārstrādāto klasifikāciju. Tā kā aprūpētājiem ir grūti precīzi atšķirt toniskas un atoniskas lēkmes, starptautiska speciālistu – bērnu neirologu – grupa vienojās šos lēkmju veidus klasificēt un nosaukt par toniskām–atoniskām lēkmēm jeb “krišanas lēkmēm”. Krišanas lēkmes kā tādas izmantoja kā vienu no primārajiem mērķa kritērijiem. Tika novērota visu triju primāro mainīgo parametru nozīmīga uzlabošanās: kopējo lēkmju biežuma procentuālo rādītāju maiņa 28 dienās uzturēšanas fāzes laikā attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem (- 35,8% ar Inovelon pret – 1,6% ar placebo, p = 0,0006), tonisko–atonisko krampju lēkmju skaits (- 42,9% ar Inovelon pret 2,2% ar placebo, p = 0,0002) un lēkmju smaguma kategorijas vispārējais izvērtējums (Global Evaluation), ko veica vecāki/aizbildņi dubultaklās fāzes nobeigumā (ievērojami vai ļoti ievērojami uzlabojās 32,2% ar Inovelon pret 14,5% ar placebo, p = 0,0041).

Turklāt Inovelon (rufinamīda suspensiju iekšķīgai lietošanai) lietoja daudzcentru, atklātā pētījumā, kurā rufinamīda pievienošanu salīdzināja ar jebkuru citu pētnieka izvēlētu pretepilepsijas zāļu pievienošanu esošajam režīmam – no 1 līdz 3 pretepilepsijas zālēm – bērniem vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem ar neadekvāti kontrolētu Lennox–Gastaut sindromu. Šajā pētījumā 25 pacienti rufinamīdu saņēma kā papildterapiju 24 nedēļas devā līdz 45 mg/kg/dienā 2 dalītās devās. Kontroles grupā pavisam 12 pacienti saņēma jebkuras citas pretepilepsijas zāles pēc pētnieka ieskatiem. Pētījums galvenokārt bija paredzēts drošuma noteikšanai, tas nebija pienācīgi jaudīgs, lai pierādītu atšķirību attiecībā uz lēkmju efektivitātes mainīgajiem parametriem. Blakusparādību profils bija līdzīgs tam, kāds bija bērniem vecumā no 4 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem. Turklāt pētījumā pētīja ar

rufinamīdu ārstēto pacientu kognitīvo attīstību, uzvedību un valodas attīstību salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma jebkuras citas pretepilepsijas zāles. Bērnu uzvedības pārbaudes veidlapā (Child Behaviour Checklist, CBCL) kopējā problēmu punktu skaita mazāko kvadrātu (MK) vidējās vērtības izmaiņas pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas bija 53,75 jebkuru citu pretepilepsijas zāļu grupā un 56,35 rufinamīda grupā (MK vidējā atšķirība [95% TI] +2,60 [-10,5, 15,7]; P = 0,6928), atšķirība starp terapijas veidiem bija -2,776 (95% TI: -13,3, 7,8, P = 0,5939). Taču, ņemot vērā ierobežotos pieejamos datus, pētījums attiecībā uz efektivitāti bija nepārliecinošs.

Populācijas farmakokinētiskā/farmakodinamiskā izpēte pierādīja, ka kopējo un tonisko–atonisko krampju biežums, lēkmju smaguma kategoriju vispārējā izvērtējuma uzlabošanās un iespēja mazināt lēkmju biežumu bija atkarīga no rufinamīda koncentrācijas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas. Rufinamīda koncentrācijas maksimums (Cmax) un plazmas AUC pieaug neproporcionāli devām gan veseliem subjektiem, gan pacientiem tukšā dūšā un pēc ēšanas, iespējams, devu nosacītas absorbcijas dēļ. Pēc vienreizējas devas lietošanas uzturs paaugstina rufinamīda biopieejamību (AUC) par aptuveni 34% un plazmas koncentrācijas maksimumu par 56%.

Ir pierādīts, ka Inovelon suspensija iekšķīgai lietošanai un Inovelon apvalkotās tabletes ir bioekvivalentas.

Izkliede

In vitro pētījumos tikai neliela rufinamīda frakcija (34%) saistījās ar cilvēka seruma proteīniem, no kuriem aptuveni 80% bija albumīns. Tas liecina par minimālu zāļu–zāļu mijiedarbības risku, ko radītu savienojumu aizstāšana saistīšanās vietās, līdztekus lietojot citas vielas. Notika vienmērīga rufinamīda sadale eritrocītos un plazmā.

Biotransformācija

Rufinamīda eliminācija notiek gandrīz tikai metabolisma ceļā. Galvenais metabolisma ceļš ir karboksilamīda grupas hidrolīze līdz farmakoloģiski neaktīvam skābes derivātam CGP 47292. Citohroma P450 iesaiste metabolismā ir ļoti neliela. Nav pilnīgi izslēgta neliela daudzuma glutationa savienojumu veidošanās.

In vitro rufinamīds uzrādīja nelielu vai pavisam nenozīmīgu spēju darboties kā konkurējošs vai uz līdzīga mehānisma balstīts inhibitors šādiem P450 fermentiem cilvēka organismā: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vai CYP4A9/11-2.

Eliminācija

Pusizvades periods no plazmas veseliem subjektiem un epilepsijas pacientiem ir aptuveni 6–10 stundas. Lietojot divas reizes dienā ar 12 stundu starplaikiem, rufinamīda uzkrāšanos nosaka tā beigu pussabrukšanas periods, kas liecina par to, ka rufinamīda farmakokinētika nav atkarīga no laika (t.i., no metabolisma autoindukcijas).

Radioaktīvo marķieru pētījumā ar trim veseliem brīvprātīgajiem primārā sastāvdaļa (rufinamīds) bija galvenais plazmas radioaktīvais komponents, uzrādot 80% no kopējās radioaktivitātes, un metabolīts CGP 47292 sastādīja tikai aptuveni 15%. Ar aktīvo vielu saistītās vielas tika izvadītas galvenokārt caur nierēm, sastādot līdz pat 84,7% no ievadītās devas.

Linearitāte/nelinearitāte

Rufinamīda biopieejamība atkarīga no devas. Palielinot devu, biopieejamība samazinās.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Lai novērtētu dzimuma ietekmi uz rufinamīda farmakokinētiku, tika veikta populācijas farmakokinētiskā izpēte. Izvērtējums liecina, ka dzimums neietekmē rufinamīda farmakokinētiku klīniski nozīmīgā mērā.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas 400 mg rufinamīda devas farmakokinētika subjektiem ar hronisku un smagu nieru mazspēju nebija izmainīta, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, pielietojot hemodialīzi pēc rufinamīda lietošanas, tā koncentrācija plazmā bija pazemināta par aptuveni 30%, kas pierāda, ka šī varētu būt lietderīga procedūra pārdozēšanas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.9. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem, tāpēc Inovelon nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecāki cilvēki

Farmakokinētisks pētījums ar vecākiem veseliem brīvprātīgajiem neuzrādīja ievērojamu farmakokinētisko parametru atšķirību, salīdzinot ar gados jauniem pieaugušajiem.

Bērni (1–12 gadus veci)

Bērniem parasti ir zemāks rufinamīda klīrenss nekā pieaugušajiem, un šī atšķirība saistīta ar ķermeņa izmēriem. Pētījumi ar jaundzimušajiem vai zīdaiņiem un bērniem, kas ir jaunāki par 1 gadu, nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Standarta farmakoloģiskā drošuma pētījumi neatklāja īpašu kaitīgumu klīniski lietojamās devās.

Toksicitāte, ko novēroja suņiem, lietojot devas, kas atbilst cilvēkam ieteiktajām maksimālām devām, ietvēra aknu funkciju izmaiņas, tostarp, žults trombus, holestāzi un aknu fermentu rādītāju palielināšanos, kas, domājams, bija saistīta ar pastiprinātu žults sekrēciju šai sugai. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām un pērtiķiem iespējamu risku nepierādīja.

Reproduktivitātes un attīstības toksicitātes pētījumos novēroja kavētu augļa augšanu un samazinātu izdzīvošanas spēju, kā arī mātes toksicitātes izraisītu nedzīva mazuļa piedzimšanu. Tomēr ietekme uz pēcnācēju morfoloģiju un dzīves funkcijām, tostarp zināšanu apguvi un atmiņu, netika novērota. Rufinamīds nebija teratogēns pelēm, žurkām un trušiem.

Rufinamīda toksicitātes profils juveniliem dzīvniekiem bija līdzīgs pieaugušu dzīvnieku profilam. Samazinātu ķermeņa masas pieaugumu novēroja gan juvenilām, gan pieaugušām žurkām un suņiem. Vieglu toksicitāti aknās novēroja gan juveniliem, gan pieaugušiem dzīvniekiem, izmantojot mazākas vai līdzīgas kā pacientiem lietotās devas un iedarbības ilgumu. Visu atražu atgriezeniskums pierādījās pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Rufinamīds neuzrādīja genotoksicitāti un kancerogēno potenciālu. Blakusparādība, kas nav novērota klīniskajos pētījumos, bet ir novērota dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu cilvēkiem, kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, bija kaulu smadzeņu mielofibroze. Labdabīgās kaulu neoplazmas (osteomas) un hiperostoze, ko novēroja pelēm, tika uzskatītas par pelēm specifiska vīrusa aktivizācijas rezultātu, rufinamīda oksidācijas metabolisma laikā atbrīvojoties fluorīda joniem.

Attiecībā uz imunotoksisko potenciālu, mazu aizkrūts dziedzeri un aizkrūts dziedzera involūciju novēroja suņiem 13 nedēļu ilgā pētījumā ar nozīmīgu atbildes reakciju uz augstām devām suņu tēviņiem. 13 nedēļu ilgā pētījumā tika ziņots par izmaiņām kaulu smadzeņu un limfātiskajā sistēmā

suņu mātītēm pie lielām devām, ar nelielu sastopamības biežumu. Žurkām samazināta kaulu smadzeņu celularitāte un aizkrūts dziedzera atrofija tika novērota tikai kancerogenitātes pētījumā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kukurūzas ciete

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Makrogols (8000)

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakojumi pa 10, 30, 50, 60 un 100 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 16. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 9. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Inovelon 40 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml iekšķīgi lietojamās suspensijas satur 40 mg rufinamīda (rufinamidum).

Viena 460 ml pudele satur 18 400 mg rufinamīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

viens ml iekšķīgi lietojamās suspensijas satur: 1,2 mg metilparahidroksibenzoāta (E218), 0,3 mg propilparahidroksibenzoāta (E216), 250 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai.

Balta, mazliet viskoza suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Inovelon indicēts kā papildterapija ar Lennox–Gastaut sindromu saistītu lēkmju ārstēšanai pacientiem no 4 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ieteikums ārstēšanai ar rufinamīdu jāsaņem no ārsta, kas specializējies pediatrijā vai neiroloģijā, ar pieredzi epilepsijas ārstēšanā.

Inovelon suspensiju iekšķīgai lietošanai un Inovelon apvalkotās tabletes var savstarpēji aizvietot, devām jābūt līdzvērtīgām. Pārejas laikā no vienas zāļu formas uz otru pacienti ir jāuzrauga.

Devas

Lietošana četrus gadus veciem vai vecākiem bērniem, kuru svars ir zem 30 kg

Pacienti, kuru svars ir zem 30 kg un kuri nesaņem valproātu.

Ārstēšana jāsāk ar 200 mg dienas devu (5 ml suspensijas, ko dod divās 2,5 ml lielās devās – vienu no rīta un vienu vakarā). Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt par 200 mg/dienā ne biežāk kā ik pēc divām dienām līdz ieteicamajai maksimālai devai 1000 mg/dienā (25 ml/dienā). Devas līdz 3600 mg/dienā (90 ml/dienā) iedarbība ir pētīta ierobežotam pacientu skaitam.

Pacienti, kuru svars ir zem 30 kg un kuri saņem arī valproātu.

Tā kā valproāts ievērojami samazina rufinamīda klīrensu, pacientiem, kuru svars ir zem 30 kg un kuri saņem arī valproātu, ieteicama mazāka maksimālā Inovelon deva. Ārstēšana jāsāk ar 200 mg dienas devu. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības pēc vismaz 2 dienām devu var palielināt par 200 mg/dienā līdz ieteicamajam maksimālajam daudzumam 600 mg/dienā (15 ml/dienā).

Lietošana pieaugušajiem, pusaudžiem un četrus gadus veciem vai vecākiem bērniem, kuru svars ir 30 kg un vairāk

Ārstēšana jāsāk ar 400 mg dienas devu (10 ml suspensijas, ko dod divās 5 ml lielās devās). Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt par 400 mg/dienā ne biežāk kā ik pēc divām dienām līdz ieteicamajai maksimālajai devai, kas norādīta tabulā.

Svara diapazons

30–50 kg

50,1–70 kg

70,1 kg

Ieteicamā

1800 mg/dienā vai

2400 mg/dienā vai

3200 mg/dienā vai

maksimālā deva

45 ml/dienā

60 ml/dienā

80 ml/dienā

Devu līdz 4000 mg/dienā (100 ml/dienā) 30–50 kg svara diapazonā un 4800 mg/dienā (120 ml/dienā) svara diapazonā virs 50 kg iedarbība ir pētīta ierobežotam pacientu skaitam.

Vecāki cilvēki

Informācija par rufinamīda lietošanu vecākiem cilvēkiem ir ierobežota. Tā kā rufinamīda farmakokinētika vecākiem cilvēkiem nemainās (skatīt 5.2. apakšpunktu), pacientiem, vecākiem par 65 gadiem, devu korekcija nav nepieciešama.

Nieru funkciju traucējumi

Pētījums ar pacientiem, kuriem ir smagi nieru funkciju traucējumi, liecināja, ka devu korekcijas šiem pacientiem nav nepieciešamas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Lietošana pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pētīta. Piesardzība un rūpīga devu titrēšana ieteicama, ārstējot pacientus ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu funkciju traucējumiem. Lietošana pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem nav ieteicama.

Ārstēšanas pārtraukšana

Kad ārstēšana ar rufinamīdu jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski. Klīniskajos pētījumos lietošanas pārtraukšana tika veikta, mazinot rufinamīda devu ik pēc divām dienām par aptuveni 25% (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja ir izlaista viena vai vairākas devas, nepieciešams individuāls klīniskā stāvokļa izvērtējums.

Nekontrolēti atklāta tipa pētījumi parāda ilgstošu noturīgu iedarbību, kaut arī kontrolēti pētījumi nav veikti ilgāk par trīs mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Rufinamīda efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 4 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Rufinamīds paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tas jālieto divas reizes dienā, no rīta un vakarā, sadalot devu divās vienādās daļās. To ieteicams lietot kopā ar ēdienu, jo ir novērots, ka ēdiena klātbūtne ietekmē tā iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pirms katras lietošanas reizes iekšķīgi lietojamās suspensijas pudele kārtīgi jāsakrata. Plašāku informāciju skatiet 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, triazola atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Status epilepticus

Ārstēšanas ar rufinamīdu laikā klīniskajos pētījumos tika novēroti status epilepticus gadījumi, taču šādi stāvokļi netika novēroti, lietojot placebo. Tā rezultātā rufinamīda lietošana tika pārtraukta 20% gadījumu. Ja pacientam tiek novēroti jauni lēkmju veidi un/vai palielinās status epilepticus gadījumu biežums, kas atšķiras no pacienta parastā stāvokļa, jāizvērtē rufinamīda terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Rufinamīda lietošanas pārtraukšana

Rufinamīds jāatceļ pakāpeniski, lai samazinātu lēkmju iespējamību, pārtraucot zāļu lietošanu. Klīnisko pētījumu laikā atcelšana notika pakāpeniski, mazinot devu par 25% ik pēc divām dienām. Nav pietiekamu datu par līdztekus lietotu pretepilepsijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanu, ja lēkmju kontrole sasniegta, pievienojot ārstēšanā rufinamīdu.

Centrālās nervu sistēmas reakcijas

Rufinamīda lietošana saistīta ar reiboni, miegainību, ataksiju un gaitas traucējumiem, kas var palielināt nejaušu kritienu risku šajā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem un aprūpētājiem jāievēro piesardzība, līdz viņi iepazīstas ar šī līdzekļa potenciālo iedarbību.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Rufinamīda terapijas laikā tika novērots pretepilepsijas zāļu hipersensitivitātes sindroms, arī DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) un Stīvensa–Džonsona sindroms. Šī traucējuma pazīmes un simptomi bija dažādi, tomēr parasti, lai gan ne tikai, pacientiem novēroja drudzi un izsitumus, kas bija saistīti ar novirzēm dažādās orgānu sistēmās. Citas izpausmes ietvēra limfadenopātiju, aknu funkcionālo testu patoloģiskas izmaiņas un hematūriju. Tā kā šis traucējums izpaužas dažādi, var parādīties iepriekš neminētas, ar citām orgānu sistēmām saistītas pazīmes un simptomi. Pretepilepsijas zāļu hipersensitivitātes sindroms tika atklāts, uzsākot ārstēšanu ar rufinamīdu pediatrijas pacientu populācijā. Ja pastāv aizdomas par šādu reakciju, rufinamīda terapija jāpārtrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana. Visi pacienti, kuriem rufinamīda lietošanas laikā parādās izsitumi, rūpīgi jāuzrauga.

QT saīsināšanās

Rūpīgā QT pētījumā rufinamīds radīja QTc intervāla saīsināšanos proporcionāli koncentrācijai. Kaut arī šīs atrades pamatmehānisms un nozīme attiecībā uz lietošanas drošumu nav zināmi, ārstiem jāveic klīniskais vērtējums, izrakstot rufinamīdu pacientiem, kuriem ir risks attiecībā uz QTc intervāla turpmāku saīsināšanos (piemēram, ar iedzimtu īsa QT sindromu vai pacientiem ar šādu sindromu viņu ģimenes vēsturē).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Lietojot Inovelon, sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ārstiem jāmēģina nodrošināt piemērotu kontracepcijas metožu pielietošanu un no klīniskā viedokļa jāizvērtē, vai perorāli lietojamie kontraceptīvi un to sastāvā ietilpstošo vielu devas atbilst konkrētā pacienta klīniskajam stāvoklim (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

Parahidroksibenzoāts

Inovelon suspensija iekšķīgai lietošanai satur parahidroksibenzoātus, kas var izraisīt alerģisku reakciju (iespējams, aizkavētu).

Sorbīts

Inovelon suspensija iekšķīgai lietošanai satur arī sorbītu, tāpēc to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Suicidālas domas

Ir ziņots par suicidālām domām un uzvedību pacientiem, kuri tika ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem vairāku indikāciju dēļ. Pretepilepsijas līdzekļu nejaušinātu, placebo kontrolētu pētījumu metaanalīze arī parādīja nedaudz paaugstinātu suicidālu domu un uzvedības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz paaugstinātu risku, lietojot Inovelon.

Tādēļ jāvēro, vai pacientiem nerodas suicidālas domas un uzvedība, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jāinformē par to, ka jāvēršas pie ārsta, ja rodas suicidālas domas vai uzvedība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz rufinamīdu

Citi pretepilepsijas līdzekļi

Rufinamīda koncentrāciju klīniski būtiski nemaina līdztekus lietotas zināmas enzīmus inducējošas pretepilepsijas zāles.

Pacientiem, kuru ārstēšanā ar Inovelon līdztekus nozīmēta valproāta lietošana, var ievērojami pieaugt rufinamīda plazmas koncentrācija. Vislielākais pieaugums bija vērojams pacientiem ar mazu ķermeņa svaru (zem 30 kg).

Tāpēc pacientiem ar svaru zem 30 kg, kuriem ir uzsākta valproāta terapija, jāsamazina Inovelon devas lielums (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pievienojot vai atceļot šīs zāles, vai arī pielāgojot to devu rufinamīda terapijas laikā, var būt nepieciešama rufinamīda devas korekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nav novērotas ievērojamas rufinamīda koncentrācijas izmaiņas pēc līdztekus lietošanas ar lamotrigīnu, topiramātu vai benzodiazepīniem.

Iespējamā rufinamīda ietekme uz citām zālēm

Citi pretepilepsijas līdzekļi

Epilepsijas pacientiem rufinamīda farmakokinētiskā mijiedarbība ar citām pretepilepsijas zālēm tika izvērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu. Šķiet, ka rufinamīdam nav klīniski būtiskas ietekmes uz karbamazepīna, lamotrigīna, fenobarbitāla, topiramāta, fenitoīna vai valproāta līdzsvara stāvokļa koncentrāciju.

Perorālie kontraceptīvi

800 mg rufinamīda lietošana divas reizes dienā 14 dienas kopā ar kombinētu perorālo kontraceptīvu (35 μg etinilestradiolu un 1 mg noretindronu) samazināja etinilestradiola AUC0-24 vidēji par 22%, bet noretindrona AUC0-24 – par 14%. Pētījumi ar citiem iekšķīgi lietojamiem vai implanta kontraceptīviem nav veikti. Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto hormonālos kontraceptīvus, ieteicams papildus izmantot drošu un efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Citohroma P450 fermenti

Rufinamīds tiek metabolizēts hidrolīzes ceļā, un citohroma P450 fermenti rufinamīda metabolismā būtiski nepiedalās. Turklāt, rufinamīds nenomāc citohroma P450 fermentu aktivitāti (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tāpēc klīniski būtiska mijiedarbība, kas varētu būt saistība ar citohroma P450 sistēmu nomākumu rufinamīda ietekmē, ir maz ticama. Ir pierādīts, ka rufinamīds stimulē citohroma P450 fermentu CYP3A4, un tāpēc tas var samazināt to vielu, kuras metabolizē šis ferments, koncentrāciju plazmā. Iedarbība bija vidēja līdz ļoti spēcīga. Vidējā CYP3A4 aktivitāte, ko noteica pēc triazolāma klīrensa, pēc 11 dienu ārstēšanas ar rufinamīda devu 400 mg divas reizes dienā pieauga par 55%. Triazolāma iedarbība samazinājās par 36%. Lielākas rufinamīda devas var izraisīt spēcīgāku

iedarbību. Nav izslēgts, ka rufinamīds var arī samazināt to vielu iedarbību, kuras metabolizē citi fermenti, vai kuras transportē tādi transporta proteīni kā P-glikoproteīns.

Ieteicams pacientus, kurus ārstē ar vielām, kuras metabolizē CYP3A4 enzīma sistēma, rūpīgi uzraudzīt divas nedēļas no ārstēšanas sākuma vai pēc ārstēšanas ar rufinamīdu kursa beigām, vai arī pēc jebkuras izteiktas izmaiņas devā. Var būt nepieciešama līdztekus ievadāmo zāļu devas pielāgošana. Šie ieteikumi jāņem vērā arī tad, ja rufinamīdu lieto kopā ar vielām, kurām ir šaurs “terapeitiskais logs”, piemēram, varfarīnu un digoksīnu.

Īpašs mijiedarbības pētījums ar veseliem subjektiem pierādīja, ka rufinamīda deva 400 mg divas reizes dienā neietekmē olanzapīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku.

Nav pieejami dati par rufinamīda mijiedarbību ar alkoholu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais vispārējais risks

Ir pierādīts, ka sieviešu, kuras slimo ar epilepsiju, pēcnācējiem iedzimtu anomāliju sastopamība ir divas līdz trīs reizes lielāka nekā aptuvenie 3%, kas attiecas uz vispārējo populāciju. Ārstētā populācijā iedzimtu anomāliju pieaugums tika novērots, lietojot līdztekus vairākus preparātus (politerapijas laikā), tomēr nav noskaidrots, cik lielā mērā tas atkarīgs no ārstēšanas un/vai slimības.

Bez tam, efektīvu pretepilepsijas terapiju nedrīkst pēkšņi pārtraukt, jo slimības saasināšanās ir kaitīga gan mātei, gan auglim. Ārstēšana ar pretepilepsijas zālēm grūtniecības laikā rūpīgi jāpārrunā ar ārstējošo ārstu.

Ar rufinamīdu saistītais risks

Pētījumi ar dzīvniekiem nepierādīja teratogēnu ietekmi, taču novēroja mātes toksicitātes izraisītu fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Klīniskie dati par rufinamīda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Ņemot vērā iepriekš minētos datus, rufinamīdu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto kontracepcijas līdzekļi rufinamīda terapijas laikā. Ārstiem jāmēģina pārliecināties par to, vai tiek lietoti atbilstoši kontracepcijas līdzekļi, kā arī klīniski jāizvērtē, vai iekšķīgi lietojamie kontraceptīvi un iekšķīgi lietojamo kontraceptīvu sastāvdaļu devas ir adekvātas atsevišķu pacienšu klīniskajā situācijā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja sieviete reproduktīvā vecumā plāno grūtniecību, rūpīgi jāapsver šo zāļu nepārtraukta lietošana. Grūtniecības laikā efektīvu pretepilepsijas zāļu lietošanas pārtraukšana var būt kaitīga gan mātei, gan auglim, ja tās rezultāts ir slimības saasināšanās.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rufinamīds izdalās mātes pienā. Ņemot vērā potenciāli kaitīgo ietekmi uz ar krūti barotu zīdaini, mātei ārstējoties ar rufinamīdu, no barošanas ar krūti vajadzētu izvairīties.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par rufinamīda terapijas ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Inovelon var izraisīt reiboni, miegainību un neskaidru redzi. Atkarībā no individuālās jutības rufinamīds var nedaudz vai nozīmīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacientiem jāiesaka uzmanīties, veicot darbības, kas prasa augstu vērīguma pakāpi, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma pamatdatu kopsavilkums

Klīniskās attīstības programmā tika iekļauti vairāk nekā 1900 pacienti ar dažāda veida epilepsiju, kuri ārstēti ar rufinamīdu. Kopumā visbiežākās blakusparādības bija galvassāpes, reibonis, nogurums un miegainība. Blakusparādības, kuras novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo terapiju, pacientiem ar Lennox–Gastaut sindromu bija miegainība un vemšana. Blakusparādību izpausmes pakāpe bija viegla līdz vidēji smaga. Blakusparādību dēļ pacientiem ar Lennox–Gastaut sindromu ārstēšana bija atcelta – 8,2% tiem, kuri saņēma rufinamīdu, un 0% tiem, kas saņēma placebo. Visbiežākās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika atcelta pacientu grupā, kuri saņēma rufinamīda terapiju, bija izsitumi un vemšana.

Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, ko novēroja dubultnepārredzamos pētījumos par Lennox–Gastaut sindromu vai ar rufinamīdu ārstētā populācijā un kas sastopamas biežāk, salīdzinot ar placebo, uzskaitītas tabulā, izmantojot MedDRA terminoloģiju un norādot orgānu sistēmu grupu un sastopamības biežumu.

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

Pneimonija

 

 

infestācijas

 

Gripa

 

 

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Ausu infekcija

 

 

 

 

Sinusīts

 

 

 

 

Rinīts

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Hipersensitivitāte*

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

 

uztures

 

Ēšanas traucējumi

 

 

traucējumi

 

Samazināta apetīte

 

 

Psihiskie

 

Trauksme

 

 

traucējumi

 

Bezmiegs

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība*

Status epilepticus*

 

 

traucējumi

Galvassāpes

Krampji

 

 

 

Reibonis*

Koordinācijas traucējumi*

 

 

 

 

Nistagms

 

 

 

 

Psihomotorā hiperaktivitāte

 

 

 

 

Tremors

 

 

Acu bojājumi

 

Diplopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Elpošanas

 

Deguna asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Sāpes vēdera augšdaļā

 

 

trakta traucējumi

Vemšana

Aizcietējums

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Caureja

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

 

žults izvades

 

 

 

 

sistēmas

 

 

Paaugstināts aknu

 

traucējumi

 

 

fermentu līmenis

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi*

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Acne

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Sāpes mugurā

 

 

un saistaudu

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Oligomenoreja

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

Vispārēji

Nogurums

Gaitas traucējumi*

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Svara zudums

 

 

Traumas,

 

Galvas traumas

 

 

saindēšanās un ar

 

Kontūzija

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

* Mijnorādi skatīt 4.4. apakšpunktā.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem)

Daudzcentru, atklāts pētījums, kurā rufinamīda pievienošanu salīdzināja ar jebkuru citu pētnieka izvēlētu pretepilepsijas zāļu pievienošanu esošajam režīmam – no 1 līdz 3 pretepilepsijas zālēm – bērniem vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem ar neadekvāti kontrolētu Lennox–Gastaut sindromu. Šajā pētījumā 25 pacienti, no kuriem 10 bija vecumā no 1 līdz 2 gadiem, rufinamīdu saņēma kā papildterapiju 24 nedēļas devā līdz 45 mg/kg/dienā 2 dalītās devās. Visbiežāk ziņotās terapijas izraisītās blakusparādības rufinamīda terapijas grupā (radās ≥ 10% pacientu) bija augšējo elpceļu infekcijas un vemšana (katra 28,0%), plaušu karsonis un miegainība (katra 20,0%), sinusīts, vidusauss iekaisums, caureja, klepus un drudzis (katra 16,0%), bronhīts, aizcietējums, aizlikts deguns, izsitumi, uzbudināmība un samazināta ēstgriba (katra 12,0%). Šo blakusparādību sastopamības biežums, veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai, kāda bija bērniem vecumā no 4 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem. Vecuma raksturojums pacientiem vecumā līdz nepilniem 4 gadiem ierobežotajā drošuma datubāzē netika noteikts, jo pētījumā piedalījās neliels skaits pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot vai nu skalojot, vai arī izraisot vemšanu. Specifiska antidota pret rufinamīdu nav. Jāpiemēro uzturoša terapija, iespējams, hemodialīze (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Daudzkārtējas devas 7200 mg/dienā neizraisīja nozīmīgas pazīmes vai simptomus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, karboksamīda atvasinājumi; ATĶ kods: N03AF03.

Darbības mehānisms

Rufinamīds ietekmē nātrija kanālu aktivitāti, pagarinot to neaktīvā stāvokļa laiku. Rufinamīds ir aktīvs dažos epilepsijas modeļos ar dzīvniekiem.

Klīniskā pieredze

Inovelon (rufinamīda tabletes) tika lietots dubultnepārredzama, placebo kontrolēta pētījuma laikā, 84 dienas devās līdz 45 mg/kg/dienā 139 pacientiem ar neadekvāti kontrolētām lēkmēm, kas saistītas

ar Lennox–Gastaut sindromu (ieskaitot gan atipiskas absansu lēkmes, gan krišanas lēkmes). Vīriešu un sieviešu dzimuma pacienti (vecumā no 4 līdz 30 gadiem) atbilda dalībai pētījumā, ja viņiem agrāk bijušas daudzu veidu lēkmes, kuru starpā bija jābūt atipiskām absansu lēkmēm un krišanas lēkmēm

(t. i., toniskām–atoniskām krampju lēkmēm vai astatiskām lēkmēm); līdztekus saņēma no 1 līdz 3 fiksētas devas pretepilepsijas zāles; vismaz 90 lēkmes mēnesī pirms 28 dienu sākotnējā perioda; EEG 6 mēnešos pirms iesaistīšanās pētījumā uzrāda lēnu aktivitātes asu viļņu un viļņu kompleksu

(2,5 Hz) diagrammu; ķermeņa masa vismaz 18 kg; DT skenējumā vai MRA izmeklējumā apstiprināts, ka nav progresējoša bojājuma. Visas lēkmes klasificēja saskaņā ar Starptautiskās pretepilepsijas līgas (International League Against Epilepsy) lēkmju pārstrādāto klasifikāciju. Tā kā aprūpētājiem ir grūti precīzi atšķirt toniskas un atoniskas lēkmes, starptautiska speciālistu – bērnu neirologu – grupa vienojās šos lēkmju veidus klasificēt un nosaukt par toniskām–atoniskām lēkmēm jeb “krišanas lēkmēm”. Krišanas lēkmes kā tādas izmantoja kā vienu no primārajiem mērķa kritērijiem. Tika novērota visu trīs primāro mainīgo parametru nozīmīga uzlabošanās: kopējo lēkmju biežuma procentuālo rādītāju maiņa 28 dienās uzturēšanas fāzes laikā attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem (- 35,8% Inovelon grupā pret -1,6% placebo grupā, p = 0,0006), tonisko–atonisko krampju lēkmju skaits (-42,9% Inovelon grupā pret 2,2% placebo grupā, p = 0,0002) un lēkmju smaguma kategorijas vispārējais izvērtējums (Global Evaluation), ko veica vecāki/aizbildņi dubultnepārredzamās fāzes nobeigumā (ievērojami vai ļoti ievērojami uzlabojās 32,2% Inovelon grupā pret 14,5% placebo grupā, p = 0,0041).

Turklāt Inovelon (rufinamīda suspensiju iekšķīgai lietošanai) lietoja daudzcentru, atklātā pētījumā, kurā rufinamīda pievienošanu salīdzināja ar jebkuru citu pētnieka izvēlētu pretepilepsijas zāļu pievienošanu esošajam režīmam – no 1 līdz 3 pretepilepsijas zālēm – bērniem vecumā no 1 gada līdz nepilniem 4 gadiem ar neadekvāti kontrolētu Lennox–Gastaut sindromu. Šajā pētījumā 25 pacienti rufinamīdu saņēma kā papildterapiju 24 nedēļas devā līdz 45 mg/kg/dienā 2 dalītās devās. Kontroles grupā pavisam 12 pacienti saņēma jebkuras citas pretepilepsijas zāles pēc pētnieka ieskatiem. Pētījums galvenokārt bija paredzēts drošuma noteikšanai, tas nebija pienācīgi jaudīgs, lai pierādītu atšķirību attiecībā uz lēkmju efektivitātes mainīgajiem parametriem. Blakusparādību profils bija līdzīgs tam, kāds bija bērniem vecumā no 4 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem. Turklāt pētījumā pētīja ar rufinamīdu ārstēto pacientu kognitīvo attīstību, uzvedību un valodas attīstību salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma jebkuras citas pretepilepsijas zāles. Bērnu uzvedības pārbaudes veidlapā

(Child Behaviour Checklist, CBCL) kopējā problēmu punktu skaita mazāko kvadrātu (MK) vidējās vērtības izmaiņas pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas bija 53,75 jebkuru citu pretepilepsijas zāļu grupā un 56,35 rufinamīda grupā (MK vidējā atšķirība [95% TI] +2,60 [-10,5, 15,7]; P = 0,6928), atšķirība starp terapijas veidiem bija -2,776 (95% TI: -13,3, 7,8, P = 0,5939). Taču, ņemot vērā ierobežotos pieejamos datus, pētījums attiecībā uz efektivitāti bija nepārliecinošs.

Populācijas farmakokinētiskā/farmakodinamiskā izpēte pierādīja: kopējo un tonisko–atonisko krampju biežums, lēkmju smaguma kategoriju vispārējā izvērtējuma uzlabošanās un iespēja mazināt lēkmju biežumu bija atkarīga no rufinamīda koncentrācijas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Rufinamīda koncentrācijas maksimums (Cmax) un plazmas AUC pieaug neproporcionāli devām gan veseliem subjektiem, gan pacientiem tukšā dūšā un pēc ēšanas, iespējams, devu nosacītas absorbcijas dēļ. Pēc vienreizējas devas lietošanas uzturs paaugstina rufinamīda biopieejamību (AUC) par aptuveni 34% un koncentrācijas maksimumu plazmā par 56%.

Ir pierādīts, ka Inovelon suspensija iekšķīgai lietošanai un Inovelon apvalkotās tabletes ir bioekvivalentas.

Izkliede

In vitro pētījumos tikai neliela rufinamīda frakcija (34%) saistījās ar cilvēka seruma proteīniem, no kuriem aptuveni 80% bija albumīns. Tas liecina par minimālu zāļu–zāļu mijiedarbības risku, ko radītu savienojumu aizstāšana saistīšanās vietās, līdztekus lietojot citas vielas. Notika vienmērīga rufinamīda sadale eritrocītos un plazmā.

Biotransformācija

Rufinamīda eliminācija notiek gandrīz tikai metabolisma ceļā. Galvenais metabolisma ceļš ir karboksilamīda grupas hidrolīze līdz farmakoloģiski neaktīvam skābes derivātam CGP 47292. Citohroma P450 iesaiste metabolismā ir ļoti neliela. Nav pilnīgi izslēgta neliela daudzuma glutationa savienojumu veidošanās.

In vitro rufinamīds uzrādīja nelielu vai pavisam nenozīmīgu spēju darboties kā konkurējošs vai līdzīgā mehānismā balstīts inhibitors šādiem P450 fermentiem cilvēka organismā: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vai CYP4A9/11-2.

Eliminācija

Pusizvades periods no plazmas veseliem subjektiem un epilepsijas pacientiem ir aptuveni 6–

10 stundas. Lietojot divas reizes dienā ar 12 stundu starplaikiem, rufinamīda uzkrāšanos nosaka tā beigu pussabrukšanas periods, kas liecina par to, ka rufinamīda farmakokinētika nav atkarīga no laika (t.i., no metabolisma autoindukcijas).

Radioaktīvo marķieru pētījumā ar trim veseliem brīvprātīgajiem primārais savienojums (rufinamīds) bija galvenais radioaktīvais komponents plazmā, uzrādot apmēram 80% no kopējās radioaktivitātes, un metabolīta CGP 47292 radioaktivitāte bija tikai aptuveni 15%. Ar aktīvo vielu saistītās vielas tika izvadītas galvenokārt caur nierēm – līdz pat 84,7% no ievadītās devas.

Linearitāte/nelinearitāte

Rufinamīda biopieejamība ir atkarīga no devas. Palielinot devu, biopieejamība samazinās.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Lai novērtētu dzimuma ietekmi uz rufinamīda farmakokinētiku, tika veikta populācijas farmakokinētiskā izpēte. Izvērtējums liecina, ka rufinamīda farmakokinētiku klīniski nozīmīgā mērā dzimums neietekmē.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas 400 mg rufinamīda devas farmakokinētika subjektiem ar hronisku un smagu nieru mazspēju nebija izmainīta, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, pielietojot hemodialīzi pēc rufinamīda lietošanas, tā koncentrācija plazmā bija pazemināta par aptuveni 30%, kas pierāda, ka šī varētu būt lietderīga procedūra pārdozēšanas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.9. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem, tāpēc Inovelon nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecāki cilvēki

Farmakokinētisks pētījums ar vecākiem veseliem brīvprātīgajiem neuzrādīja ievērojamu farmakokinētisko parametru atšķirību, salīdzinot ar gados jaunākiem pieaugušajiem.

Bērni (1–12 gadus veci)

Bērniem parasti ir zemāks rufinamīda klīrenss nekā pieaugušajiem, un šī atšķirība ir saistīta ar ķermeņa masu. Pētījumi ar jaundzimušajiem vai zīdaiņiem un bērniem, kas jaunāki par 1 gadu, nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Standarta farmakoloģiskā drošuma pētījumi neatklāja īpašu kaitīgumu klīniski lietojamās devās.

Toksicitāte, ko novēroja suņiem, lietojot devas, kas atbilst cilvēkam ieteiktajām maksimālajām devām: izmaiņas aknu funkciju rādītājos, tostarp žults trombi, holestāze un aknu fermentu palielināšanās, kas, domājams, bija saistīta ar pastiprinātu žults sekrēciju šai sugai. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām un pērtiķiem iespējamu risku nepierādīja.

Reproduktivitātes un attīstības toksicitātes pētījumos novēroja kavētu augļa augšanu un samazinātu izdzīvošanas spēju, kā arī mātes toksicitātes izraisītu nedzīva mazuļa piedzimšanu. Tomēr ietekme uz pēcnācēju morfoloģiju un dzīves funkcijām, tostarp zināšanu apguvi un atmiņu, netika novērota. Rufinamīds nebija teratogēns pelēm, žurkām un trušiem.

Rufinamīda toksicitātes profils juveniliem dzīvniekiem bija līdzīgs pieaugušu dzīvnieku profilam. Samazinātu ķermeņa masas pieaugumu novēroja gan juvenilām, gan pieaugušām žurkām un suņiem. Vieglu toksicitāti aknās novēroja gan juveniliem, gan pieaugušiem dzīvniekiem, izmantojot mazākas vai līdzīgas kā pacientiem lietotās devas un iedarbības ilgumu. Visu atražu atgriezeniskums pierādījās pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Rufinamīds neuzrādīja genotoksicitāti un kancerogēno potenciālu. Blakusparādība, kas nav novērota klīniskajos pētījumos, bet ir novērota dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu cilvēkiem, kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, bija kaulu smadzeņu mielofibroze. Labdabīgās kaulu neoplazmas (osteomas) un hiperostoze, ko novēroja pelēm, tika uzskatītas par pelēm specifiska vīrusa aktivācijas rezultātu, rufinamīda oksidācijas metabolisma laikā atbrīvojoties fluorīda joniem.

Attiecībā uz imūntoksisko potenciālu – mazu aizkrūts dziedzeri un aizkrūts dziedzera involūciju novēroja suņiem 13 nedēļu ilgā pētījumā ar nozīmīgu atbildes reakciju uz lielām devām suņu tēviņiem. 13 nedēļu ilgajā pētījumā tika ziņots par izmaiņām kaulu smadzeņu un limfātiskajā sistēmā suņu mātītēm lielu devu gadījumā, ar nelielu sastopamības biežumu. Žurkām samazināta kaulu smadzeņu celularitāte un aizkrūts dziedzera atrofija tika novērota tikai kancerogenitātes pētījumā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460) Karmelozes nātrija sāls (E466) Hidroksietilceluloze

Bezūdens citronskābe (E330)

Simetikona emulsija (30%), kas satur benzoskābi, ciklotetrasiloksānu, dimetikonu, glikola stearātu un glicerila distearātu, metilcelulozi, PEG-40 stearātu (polietilēnglikola stearātu), polisorbātu 65, silīcija gelu, sorbīnskābi, sērskābi un ūdeni

Poloksamērs 188 Metilparahidroksibenzoāts (E218) Propilparahidroksibenzoāts (E216) Propilēna glikols (E1520)

Kālija sorbāts (E202)

Sorbīts (E420), šķidrs (kristālus neveidojošs) Apelsīnu garšviela

Ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc atvēršanas: 90 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Orientēta polietilēntereftalāta (o-PET) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu; katrā pudelē ir 460 ml suspensijas, pudele ievietota ārējā iepakojuma kastītē.

Katrā kastītē ir viena pudele, divas identiskas graduētas šļirces perorālās devas dozēšanai un pudelē iespiežams adapteris (press-in-bottle adapter PIBA). Šļircēm perorālās devas dozēšanai ir iedaļas ik pa 0,5 ml.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana: pudelē iespiežamais adapteris (PIBA), kas ir komplektā zāļu kastītē, pirms lietošanas cieši jāievieto pudeles kaklā, kur tam jāpaliek visu pudeles lietošanas laiku. Dozēšanas šļirce jāievieto PIBA un deva jāizsūc no apgāztas pudeles. Vāciņš pēc katras lietošanas reizes jāuzliek atpakaļ. Vāciņš nevainojami der arī tad, kad ir ievietots PIBA.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/378/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 16. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 9. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas