Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invirase (saquinavir) – Zāļu apraksts - J05AE01

Updated on site: 08-Oct-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

INVIRASE 200 mg cietās kapsulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena kapsula satur 200 mg sakvinavīra (Saquinavir) sakvinavīra mesilāta veidā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: satur bezūdens laktozi: 63,3 mg.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Gaiši brūnas un zaļas, necaurspīdīgas cietās kapsulas ar marķējumu "ROCHE" un kodu "0245" uz katras kapsulas apvalka puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Invirase ir indicēta ar HIV-1 inficētu pieaugušu pacientu ārstēšanai. Invirase jālieto tikai kombinācijā ar ritonavīru un citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšanu ar Invirase drīkst sākt ārsts ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Kombinācijā ar ritonavīru

Invirase ieteicamā deva ir 1000 mg (5 x 200 mg kapsulas) divas reizes dienā vienlaikus ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Sākot ārstēt pacientus, kuri Invirase/ritonavīru agrāk nav saņēmuši, ieteicamā Invirase sākumdeva ir 500 mg (pa vienai 500 mg apvalkotajai tabletei) divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā, pirmās septiņas dienas lietojot kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt INVIRASE 500 mg apvalkoto tablešu zāļu aprakstu). Pēc septiņām dienām ieteicamā Invirase deva ir pa 1000 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā, lietojot kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Pacientiem, kuri bez organisma attīrīšanas perioda nekavējoties pāriet no

ārstēšanas ar citu proteāzes inhibitoru, kas jālieto kopā ar ritonavīru, vai no shēmas uz ne-nukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitora bāzes, Invirase lietošana tomēr jāsāk un jāturpina ar ieteicamo standarta devu (pa 1000 mg divas reizes dienā) kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.

Nieru funkciju traucējumi

Devas koriģēšana pacientiem, kuriem ir viegli vai vidēji smagi nieru funkciju traucējumi, nav nepieciešama. Piesardzība vajadzīga pacientiem ar smagiem nieru funkciju traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Ar HIV inficētiem pacientiem ar viegliem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes) un viroloģisko atbildreakciju. Invirase/ritonavīrs ir kontrindicēti pacientiem ar nekompensētiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Sakvinavīra, kas pastiprināts ar ritonavīru, lietošanas drošums un iedarbība ar HIV inficētiem pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem, nav noskaidrota. Ieteikumus par devām ≥2 gadus veciem pediatriskiem pacientiem, kas būtu gan iedarbīgas, gan mazākas par tām, kas varētu būt saistītas ar QT un PR intervāla pagarināšanos, nevar sniegt.

Pieaugušie, vecāki par 60 gadiem

Pieredzes par Invirase lietošanu pieaugušajiem, kuri vecāki par 60 gadiem, ir maz.

Lietošanas veids

Invirase kapsulas jānorij nesakošļātas un vienlaikus ar ritonavīru, ēšanas laikā vai pēc tam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Invirase kontrindicēts pacientiem:

ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu),

ar iedzimtu vai dokumentētu iegūtu QT pagarinājumu,

ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, īpaši neārstētu hipokaliēmiju,

ar klīniski nozīmīgu bradikardiju,

ar klīniski nozīmīgu sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju,

ar simptomātisku aritmiju anamnēzē,

kas vienlaicīgi lieto kādas citas turpmāk minētās zāles, kas var mijiedarboties un potenciāli radīt dzīvību apdraudošas blaknes (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu):

-zāles, kas pagarina QT un/vai PR intervālu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu),

-iekšķīgi lietots midazolāms (par piesardzību, midazolāmu lietojot parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu), triazolāms (iespējama ilgstoša vai pastiprināta sedācija, elpošanas nomākums),

-simvastatīns, lovastatīns (palielināts miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, risks),

-melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergonovīns) (iespējama akūta saindēšanās ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem),

-rifampicīns (smagas hepatocelulāras toksicitātes risks) (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu),

-kvetiapīns (komas risks, skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Norādījumi, sākot ārstēšanu ar Invirase: Invirase nedrīkst lietot kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Invirase drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru (skatīt 4.2. apakšpunktu). Invirase lietošana kombinācijā ar kobicistatu nav ieteicama sakarā ar to, ka šādai kombinācijai nav noteikti dozēšanas ieteikumi.

Pacientiem jābūt informētiem, ka sakvinavīrs nevar izārstēt HIV infekciju un ka viņiem HIV infekcijas progresēšanas dēļ var turpināt attīstīties slimības, tostarp oportūnistiskas infekcijas. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas

transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti jāinformē, ka vienlaikus lietojot vairākas zāles, var rasties blakusparādības.

Sirds vadīšanas sistēmas un repolarizācijas traucējumi

Veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma Invirase kombinācijā ar ritonavīru, ir novērota no devas lieluma atkarīga QT un PR intervālu pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ vienlaicīga

Invirase un ritonavīra kombinācijas un citu zāļu, kas pagarina QT un/vai PR intervālu, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tā kā sakvinavīra koncentrācijas paaugstināšanās vēl vairāk pagarina QT un PR intervālu, pārsniegt ieteikto Invirase un ritonavīra kombinācijas devu nav atļauts. 2000 mg/100 mg lielu kombinētu Invirase/ritonavīra devu lietošana vienu reizi dienā attiecībā uz QT intervāla pagarināšanās risku nav pētīta, tādēļ tā nav ieteicama. Citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina Invirase/ritonavīra kombinācijas koncentrāciju plazmā, jālieto piesardzīgi.

Sievietes un gados vecāki pacienti var būt jutīgāki pret ar zāļu lietošanu saistīto ietekmi uz QT un/vai PR intervālu.

Klīniskā uzraudzība

Jāapsver iespēja veikt elektrokardiogrammu uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas un vēlāk novērošanas nolūkā, piemēram, pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās pastiprina sakvinavīra iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par sirds aritmiju, nepieciešams pastāvīgs EKG monitorings. Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru jāpārtrauc, ja konstatē aritmiju vai QT vai PR intervāla pagarināšanos.

Pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase kombinācijā ar ritonavīru

-Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic EKG: Invirase kombinācijā ar ritonavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuriem QT intervāls ir >450 msec. Pacientiem, kuriem QT intervāls ir <450 msec, ieteicams veikt EKG ārstēšanas laikā.

-Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru devā 500/100 mg divas reizes dienā pirmajās 7 ārstēšanas dienās, pēc 7 dienām turpinot ārstēšanju ar Invirase 1000 mg divas reizes dienā un ritonavīru 100 mg divas reizes dienā, un kuriem sākotnējais QT intervāls ir <450 msec, ieteicams veikt EKG pēc aptuveni 10 dienas ilgas ārstēšanas.

-Pacientiem, kuriem tad vērojams QT intervāla pieaugums līdz >480 msec vai kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas konstatētā vērtība pieaugusi par >20 msec, Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru jāpārtrauc.

Pacienti ar stabilu veselības stāvokli, kuri lieto Invirase kombinācijā ar ritonaviru un kuriem nepieciešams vienlaicīgi lietot zāles, kuras varētu pastiprināt sakvinavīra iedarbību, vai pacienti, kuri saņem zāles, kuras varētu pastiprināt sakvinavīra iedarbību un kuriem nepieciešama vienlaicīga Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru, kad alternatīva terapija nav pieejama un ieguvums atsver risku

-Jāveic EKG pirms vienlaikus ārstēšanas uzsākšanas: pacientiem, kuriem QT intervāls ir >450 msec vienlaicīgu terapiju uzsākt nedrīkst (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Pacientiem, kuriem sākotnēji QT intervāls ir <450 msec, jāveic EKG ārstēšanas gaitā. Pacientiem, kuriem tad vērojams QT intervāla pieaugums līdz >480 msec vai kuriem konstatētā vērtība pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas pieaugusi par >20 msec, ārstam jāpieņem no klīniskā aspekta labākais spriedums — vai nu pārtraukt Invirase lietošanu kombinācijā ar ritonavīru, vai vienlaicīgi lietoto terapiju, vai abas.

Svarīga informācija pacientiem

Personām, kuras paraksta zāles, jāraugās, lai pacienti būtu pilnībā informēti par turpmāk sniegto informāciju par sirds vadīšanas sistēmas un repolarizācijas traucējumiem:

-Pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase kombinācijā ar ritonavīru, jābrīdina par aritmijas rašanās risku, kas saistīts ar QT un PR intervāla pagarināšanos, un par nepieciešamību ziņot ārstam par jebkādām aizdomīgām pazīmēm vai simptomiem, kas varētu liecināt par aritmiju (piemēram, sirdsklauves, samaņas zudums, stāvoklis pirms samaņas zuduma).

-Ārstiem jāievāc ziņas par visiem gadījumiem ģimenes anamnēzē, kad nāve pēkšņi iestājusies gados jaunam cilvēkam, jo tas var liecināt par iedzimtu QT intervāla pagarinājumu.

-Pacienti jāinformē par to, cik svarīgi ir nepārsniegt ieteikto devu.

-Ikvienam pacientam (vai pacienta kopējam) jāatgādina izlasīt Invirase iepakojumam pievienoto lietošanas instrukciju.

Aknu slimība: nav pierādīta sakvinavīra/ritonavīra lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem, tāpēc sakvinavīrs/ritonavīrs šiem pacientiem jālieto piesardzīgi. Invirase/ritonavīrs ir kontrindicēti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts un kuriem tiek veikta kombinēta pretretrovīrusu terapija, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Gadījumos, kad nepieciešams vienlaikus veikt B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt arī šo preparātu zāļu aprakstus.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir aknu funkciju traucējumi, tostarp hronisks aktīvs hepatīts, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk rodas aknu funkciju patoloģiskas pārmaiņas, un tādēļ šie pacienti jākontrolē atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem tiek pierādīta aknu slimības pastiprināšanās, jānovērtē ārstēšanas pārtraukšanas iespējas.

Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes) un viroloģisko atbildreakciju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Saņemti ziņojumi par hronisku aknu darbības traucējumu, tostarp portālās hipertensijas, pastiprināšanos pacientiem ar B vai C hepatītu, aknu cirozi vai citu aknu pamatslimību.

Pavājināta nieru darbība: Nieru klīrenss raksturo tikai nelielu daļu no izvadīšanas ceļa, sakvinavīra metabolisms un izvadīšana galvenokārt notiek caur aknām. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu nieru darbību sākotnējā deva nav jāpielāgo. Taču pētījumi ar pacientiem, kuriem ir smaga nieru mazspēja, nav veikti, un sakvinavīrs/ritonavīrs šai pacientu grupai jāordinē uzmanīgi.

Pacienti, kuriem ir hroniska caureja vai malabsorbcija: Nav informācijas par sakvinavīra kombinētas terapijas drošību un efektivitāti pacientiem, kuriem ir hroniska caureja vai malabsorbcija, un informācija par sakvinavīra monoterapijas drošību un efektivitāti šiem pacientiem ir nepietiekama. Nav zināms, vai pacientiem ar šādām slimībām varētu būt subterapeitisks sakvinavīra līmenis.

Pediatriskā populācija: sakvinavīra, kas pastiprināts ar ritonavīru, lietošanas drošums un iedarbība ar HIV inficētiem pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem, nav noskaidrota. Ieteikumus par devām ≥2 gadus veciem pediatriskiem pacientiem, kas būtu gan iedarbīgas, gan mazākas par tām, kas varētu būt saistītas ar QT un PR intervāla pagarināšanos, nevar sniegt. Tāpēc Invirase lietošana šajā populācijā nav ieteicama.

Pieaugušie, vecāki par 60 gadiem: pieredzes par Invirase lietošanu pieaugušajiem, kuri vecāki par 60 gadiem, ir maz. Gados vecākiem pacientiem vairāk iespējama zāļu ietekme uz QT un/vai PR intervālu.

Laktozes intolerance: Invirase 200 mg kapsulas satur laktozi. Pacienti, kuriem ir reta iedzimta galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes/galaktozes malabsorbcijas sindroms, nedrīkst lietot šo medikamentu.

Pacienti ar hemofiliju: Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, ar proteāzes inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem. Dažiem pacientiem papildus deva VIII faktoru. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Konstatēta cēloniska sakarība, bet darbības mehānisms nav noteikts. Tādēļ hemofilijas slimnieki jābrīdina par pastiprinātas asiņošanas iespējamību.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Osteonekroze: Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var izraisīt smagu klīnisko stāvokli vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ar CYP3A4 saistīta mijiedarbība: Sakvinavīrs var ietekmēt farmakokinētiku un mijiedarboties ar citām zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai P-gp substrāti, tādēļ tie jālieto piesardzīgi. Citas zāles, kas inducē CYP3A4, var arī samazināt sakvinavīra koncentrāciju plazmā. Tāpēc var būt nepieciešams kontrolēt sakvinavīra koncentrāciju plazmā. Informāciju par zālēm, par kurām zināms, ka tās mijiedarbojas ar sakvinavīru un/vai tām piemīt šāds potenciāls, kā arī īpašus norādījumus, skatīt 1. tabulā,

4.5. apakšpunktā.

Mijiedarbība ar ritonavīru: Ieteicamā Invirase un ritonavīra deva ir 1000 mg Invirase un 100 mg ritonavīra divreiz dienā. Pierādīts, ka lietojot lielākas ritonavīra devas, ir palielināts blakusparādību biežums. Sakvinavīra un ritonavīra vienlaikus lietošana izraisīja smagas blakusparādības-galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar esošu aknu slimību.

Mijiedarbība ar tipranavīru: Vienlaicīga sakvinavīra un tipranavīra kombinācijas lietošana, papildus lietojot mazu ritonavīra devu dubultā kombinācijas režīmā, izraisa ievērojamu sakvinavīra plazmas koncentrācijas samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc vienlaicīga sakvinavīra un tipranavīra kombinācijas lietošana, papildus lietojot mazu ritonavīra devu, nav ieteicama.

Mijiedarbība ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem: Invirase/ritonavīrs uzmanīgi jālieto vienlaikus ar atorvastatīnu, kuru CYP3A4 metabolizē mazākā mērā. Šajā situācijā jāapsver atorvastatīna devas samazināšana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu, veicot stingru kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi: lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var samazināties etinilestradiola koncentrācija, un tādēļ, ja vienlaikus tiek lietoti estrogēnus saturoši perorālie kontraceptīvie līdzekļi, ir jālieto alternatīvas vai papildu kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Glikortikoīdi: Nav ieteicams vienlaikus lietot sakvinavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar efavirenzu: pierādīts, ka sakvinavīra un ritonavīra kombinācija ar efavirenzu ir saistīta ar palielinātu aknu toksicitātes risku; lietojot sakvinavīru un ritonavīru vienlaicīgi ar efavirenzu, jānovēro aknu funkcijas. Pētījumos ar veseliem brīvprātīgiem vai ar HIV inficētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas sakvinavīra vai efavirenza koncentrācijas pārmaiņas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairums sakvinavīra zāļu mijiedarbības pētījumu ir veikti, lietojot Invirase vai sakvinavīra mīksto kapsulu monoterapiju. Ir pabeigti nedaudz pētījumu par Invirase un ritonavīra vai sakvinavīra mīksto kapsulu un ritonavīra kombinēto terapiju.

Sakvinavīra monoterapijas pētījumos gūtie novērojumi var neatspoguļot iedarbību, kas novērota, lietojot sakvinavīra/ritonavīra terapiju. Turklāt ar sakvinavīra mīkstām kapsulām veikto zāļu mijiedarbības pētījumu rezultāti nevar atainot Invirase/ritonavīra mijiedarbības apjomu.

Sakvinavīra metabolismu nodrošina citohroms P450 ar specifisku izoenzīmu CYP3A4, kas veic 90 % aknu metabolisma. Turklāt in vitro pētījumos pierādīts, ka sakvinavīrs ir P glikoproteīna (P–gp) substrāts un inhibitors. Tādēļ zāles, kas pakļautas šim pašam metabolisma ceļam vai kas ietekmē CYP3A4 un/vai P–gp aktivitāti (skatīt “Citas iespējamās mijiedarbības”), var ietekmēt sakvinavīra farmakokinētiku. Arī sakvinavīrs var ietekmēt citu zāļu, CYP3A4 vai P–gp substrātu, farmakokinētiku.

Ritonavīrs var ietekmēt citu zāļu farmakokinētiku, jo tas ir spēcīgs CYP3A un P–gp inhibitors. Tādēļ, lietojot sakvinavīru vienlaikus ar ritonavīru, jāapsver iespējamā ritonavīra un citu zāļu mijiedarbība (sk. Norvir zāļu aprakstu).

Pamatojoties uz faktu, ka veseliem Invirase/ritonavīru saņēmušajiem brīvprātīgajiem ir konstatēta no devas lieluma atkarīga QT un PR intervāla pagarināšanās (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu), ir iespējama papildinoša ietekme uz QT un PR intervāla pagarināšanos. Tādēļ vienlaicīga Invirase un ritonavīra kombinācijas un citu zāļu, kas pagarina QT un/vai PR intervālu, lietošana ir kontrindicēta. Invirase/ritonavīra un zāļu, par kurām zināms, ka tās pastiprina sakvinavīra iedarbību, kombinācijas nav ieteicamas un gadījumos, kad ir pieejama alternatīvas terapijas izvēles iespēja, no to lietošanas jāizvairās. Ja vienlaicīgu lietošanu uzskata par nepieciešamu, jo pacienta potenciālais ieguvums atsver risku, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu; informāciju par atsevišķām zālēm skatīt

1. tabulā).

1. tabula. Mijiedarbība ar citām zālēm un ieteikumi par devām

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

lietotā Invirase deva)

 

 

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

 

Nukleozīdu reversās transkripcijas inhibitori (NRTI)

 

- Zalcitabīns un/vai

Pētījumi par farmakokinētisku mijiedarbību nav

Devas pielāgošana nav

zidovudīns

veikti.

nepieciešama.

 

Nekombinēta sakvinavīra lietošana kopā ar

 

 

zalcitabīnu un/vai zidovudīnu pētīta

 

 

pieaugušajiem. Lietojot kopā, nevienu zāļu

 

 

uzsūkšanās, izkliede un eliminācija nemainās.

 

 

Mijiedarbība ar zalcitabīnu ir maz ticama,

 

 

ņemot vērā atšķirīgos metabolisma un

 

 

izdalīšanās procesus.

 

 

Attiecībā uz zidovudīnu (200 mg ik pēc

 

 

8 stundām) ir ziņots par zemlīknes laukuma

 

 

(AUC) samazinājumu par 25 %, ja to lieto

 

 

kombinācijā ar ritonavīru (300 mg ik pēc

 

 

6 stundām). Ritonavīra farmakokinētika

 

 

nemainījās.

 

Didanozīns, vienreizēja

Sakvinavīra AUC ↓ 30 %

Devas pielāgošana nav

400 mg deva

Sakvinavīra Cmax ↓ 25 %

nepieciešama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin

 

1600/100 mg dienā)

 

 

Tenofovīra disoproksila

Sakvinavīra AUC ↓ 1 %

Devas pielāgošana nav

fumarāts, 300 mg dienā

Sakvinavīra Cmax ↓ 7 %

nepieciešama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin

 

1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā)

 

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

- Delavirdīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

Ja paraksta šādu

- Delavirdīns

Sakvinavīra AUC ↑ 348 %.

(nekombinēts

Dati par šādas kombinācijas nekaitīgumu ir

kombināciju, bieži

sakvinavīrs)

ierobežoti, un dati par iedarbīgumu nav

jānosaka hepatocelulārās

 

pieejami. Nelielā provizoriskā pētījumā

pārmaiņas.

 

hepatocelulāro enzīmu līmenis paaugstinājās

 

 

13 % pacientu pirmajās nedēļās, kad tika lietota

 

 

delavirdīna un sakvinavīra kombinācija (6 %, 3.

 

 

vai 4. pakāpe).

 

Efavirenzs, 600 mg dienā

Sakvinavīrs ↔

Devas pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Efavirenzs ↔

nepieciešama. Jākontrolē

1600/200 mg dienā, vai

 

aknu darbība (skatīt 4.4.

sakvinavīrs/ritonavīrs,

 

apakšpunktu).

1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā, vai

 

 

sakvinavīrs/ritonavīrs

 

 

1200/100 mg dienā)

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

lietotā Invirase deva)

 

 

- Nevirapīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Sakvinavīra AUC 24 %

 

- Nevirapīns

Devas pielāgošana nav

(nekombinēts

Nevirapīna AUC

nepieciešama.

sakvinavīrs)

 

 

HIV proteāzes inhibitori (PI)

 

Atazanavīrs 300 mg

Sakvinavīra AUC ↑ 60 %

Kontrindicēts kombinācijā

dienā

Sakvinavīra Cmax ↑ 42 %

ar Invirase/ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Ritonavīra AUC ↑ 41 %

iespējamas dzīvību

1600/100 mg dienā)

Ritonavīra Cmax ↑ 34 %

apdraudošas aritmijas dēļ

 

Atazanavīrs

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

Klīniskie dati par sakvinavīra/ritonavīra

apakšpunktu).

 

1000/100 mg divas reizes dienā un atazanavīra

 

 

kombināciju nav pieejami.

 

Fosamprenavīrs,

Sakvinavīra AUC 15 %

Invirase/ritonavīra devas

700 mg divas reizes dienā

Sakvinavīra Cmax 9 %

pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra Cmin 24 % (atlikusī koncentrācija

nepieciešama.

1000/100 mg divas reizes

pārsniedz efektīvas terapijas mērķa

 

dienā)

robežvērtību.)

 

- Indinavīrs

Ritonavīrs nelielā devā paaugstina indinavīra

Paaugstināta indinavīra

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

koncentrāciju.

koncentrācija var izraisīt

- Indinavīrs, 800 mg trīs

Sakvinavīrs, AUC ↑ 4,6–7,2 reizes

nefrolitiāzi.

 

reizes dienā

Indinavīrs

 

(sakvinavīrs

Dati par šādas kombinācijas nekaitīgumu un

 

vienreizējas 600–

iedarbīgumu nav pieejami. Atbilstīgas devas šai

 

1200 mg devas veidā)

kombinācijai nav noteiktas.

 

Lopinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīrs

Kontrindicēts kombinācijā

400/100 mg divas reizes

Ritonavīrs (efektivitāte, lietojot kā līdzekli

ar Invirase/ritonavīru

dienā (sakvinavīrs,

kombinēšanai, nemainās).

iespējamas dzīvību

1000 mg divas reizes

Lopinavīrs (pamatojoties uz iepriekš veiktu

apdraudošas aritmijas dēļ

dienā kombinācijā ar 2

salīdzinājumu ar nekombinētu lopinavīru)

(skatīt 4.3. un 4.4.

vai 3 NRTI)

 

apakšpunktu).

- Nelfinavīrs 1250 mg

Sakvinavīra AUC ↑ 13%

Kombinācija nav

divas reizes dienā

(90% TI: 27↓ - 74↑)

ieteicama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmax ↑ 9%

 

1000/100 mg divas

(90% TI: 27↓ - 91↑)

 

reizes dienā)

Nelfinavīra AUC ↓ 6%

 

 

(90% TI: 28↓ - 22↑)

 

 

Nelfinavīra Cmax ↓ 5%

 

 

(90% TI: 23↓ - 16↑)

 

Ritonavīrs, 100 mg divas

Sakvinavīrs ↑

Šī ir apstiprinātā

reizes dienā

Ritonavīrs

kombināciju shēma. Devas

(sakvinavīrs, 1000 mg

Ar HIV inficētiem pacientiem Invirase vai

pielāgošana netiek ieteikta.

divas reizes dienā)

sakvinavīra mīkstās kapsulas kombinācijā ar

 

 

ritonavīru 1000/100 mg devā divas reizes dienā

 

 

nodrošina sakvinavīra sistēmisku iedarbību

 

 

vairāk nekā 24 stundu garumā, kas ir tikpat vai

 

 

ilgāk, kā lietojot sakvinavīra mīkstās kapsulas

 

 

1200 mg devā trīs reizes dienā (skatīt 5.2.

 

 

apakšpunktu).

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

lietotā Invirase deva)

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin 78 %

Tipranavīru un ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Dubulti kombinēta proteāzes inhibitoru

nelielās devās kombinācijā

 

kombinētā terapija HIV-pozitīviem

ar sakvinavīru/ritonavīru

 

pieaugušajiem, kuriem izmēģināta dažāda veida

lietot neiesaka. Ja šādu

 

terapija.

kombināciju uzskata par

 

 

nepieciešamu, ļoti

 

 

ieteicams kontrolēt

 

 

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

plazmā (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

HIV saplūšanas inhibitori

 

 

Enfuvirtīds

Sakvinavīrs

Devas pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Enfuvirtīds

nepieciešama.

1000/100 mg divas reizes

Klīniski nozīmīga mijiedarbība netika

 

dienā)

konstatēta.

 

HIV CCR5 antagonists

 

 

Maraviroks 100 mg divas

Maraviroka AUC12 ↑ 8,77

Sakvinavīra/ritonavīra deva

reizes dienā

Maraviroka Cmax ↑ 3,78

nav jāpielāgo. Maraviroka

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācija nav

deva jāsamazina līdz

1000/100 mg divas reizes

noteikta, ietekme nav paredzama.

150 mg divas reizes dienā,

dienā)

 

vienlaikus nodrošinot

 

 

uzraudzību.

Kobicistata saturošas zāles

 

 

Kobicistats

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Vienlaicīga

 

Kobicistata lietošana kombinācijā ar ritonavīra

Invirase/ritonavīra un

 

saturošām shēmām nav ieteicama, sakarā ar to,

kobicistata saturošo zāļu

 

ka kobicistats un ritonavīrs līdzīgi ietekmē

lietošana nav ieteicama

 

CYP3A.

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Citas zāles

 

 

Alfa1-adrenoceptoru antagonists

 

Alfuzosīns

Paredzams, ka vienlaicīga alfuzosīna un

Kombinācijā ar

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var paaugstināt

Invirase/ritonavīru

 

alfuzosīna koncentrāciju plazmā

kontrindicēts, jo var

 

 

palielināties alfuzosīna

 

 

koncentrācija, kas savukārt

 

 

var izraisīt hipotensiju.

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

Bepridils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kontrindicēti kombinācijā

Lidokaīns (sistēmiski

būt paaugstināta bepridila, sistēmiski lietota

ar Invirase/ritonavīru

lietojot)

lidokaīna, hinidīna vai hidrohinidīna

iespējamas dzīvību

Hinidīns

koncentrācija.

apdraudošas aritmijas dēļ

Hidrohinidīns

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

apakšpunktu).

Amiodarons,

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kombinācija ar

flekainīds,

būt paaugstināta amiodarona, flekainīda vai

sakvinavīru/ritonavīru

propafenons

propafenona koncentrācija.

kontrindicēta iespējami

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

dzīvībai bīstamas kardiālas

 

 

aritmijas dēļ (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

lietotā Invirase deva)

 

 

Dofetilīds

Lai gan nav veikti specifiski pētījumi,

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Invirase/ritonavīra vienlaicīga lietošana ar

ar Invirase/ritonavīru

 

zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4, var

iespējamas dzīvību

 

palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Ibutilīds

 

Kontrindicēti kombinācijā

Sotalols

 

ar Invirase/ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

iespējamas dzīvību

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns

Var mainīties varfarīna koncentrācija, ja lieto

Ieteicams kontrolēt INR

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

vienlaikus ar Invirase/ritonavīru.

(starptautisko normalizēto

 

 

attiecību).

Pretkrampju līdzekļi

 

 

- Karbamazepīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Lietot uzmanīgi.

Fenobarbitāls

Šīs zāles inducē CYP3A4 un tādējādi var

 

Fenitoīns

pazemināt sakvinavīra koncentrāciju.

Ieteicams kontrolēt

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

plazmā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Antidepresanti

 

 

Tricikliskie

Invirase/ritonavīrs var paaugstināt triciklisko

Kontrindicēti kombinācijā

antidepresanti

antidepresantu koncentrāciju.

ar Invirase/ritonavīru

(piem., amitriptilīns,

 

iespējamas dzīvību

imipramīns,

 

apdraudošas aritmijas dēļ

klomipramīns)

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

apakšpunktu).

Maprotilīns

Novērots, ka maprotilīna metabolismu veicina

Kontrindicēts kombinācijā

 

citohroma P450 izoenzīmi CYP2D6 un

ar Invirase/ritonavīru

 

CYP1A2.

iespējamas dzīvību

 

Saistīts ar QTc intervāla pagarinājumu.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

- Nefazodons

Mijiedarbība ar sakvinavīru/ritonavīru nav

Kombinācija nav ieteicama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

novērtēta.

Lietot piesardzīgi

 

Nefazodons inhibē CYP3A4. Var būt

iespējamas aritmijas dēļ.

 

paaugstināta sakvinavīra koncentrācija.

Ieteicams kontrolēt

 

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trazodons

Trazodona koncentrācija plazmā var

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

palielināties.

ar Invirase/ritonavīru

 

Pēc trazodona un ritonavīra vienlaikus

iespējamas dzīvību

 

lietošanas novērotas šādas blakusparādības –

apdraudošas aritmijas dēļ

 

slikta dūša, reibonis, hipotensija un sinkope.

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Līdzekļi pret podagru

 

 

 

 

 

 

 

Kolhicīns

Sakarā ar to, ka proteāzes inhibitors kavē P-gp

Tā kā iespējama ar

 

 

un/vai CYP3A4, paredzams, ka vienlaicīga

kolhicīna lietošanu saistīta

 

 

kolhicīna un sakvinavīra/ritonavīra lietošana var

toksicitāte (neiromuskulārs

 

 

paaugstināt kolhicīna koncentrāciju plazmā.

bojājumi, ieskaitot

 

 

 

rabdomiolīzi) vienlaicīga tā

 

 

 

lietošana ar sakvinavīru/

 

 

 

ritonavīru nav ieteicama, it

 

 

 

īpaši pacientiem ar nieru

 

 

 

vai aknu darbības

 

 

 

traucējumiem (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu)

 

Antihistamīni

 

 

 

Terfenadīns

Terfenadīna AUC ↑, kam ir saistība ar QTc

Kontrindicēts

 

Astemizols

intervāla pagarinājumu.

kombinācijā ar

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Iespējama līdzīga mijiedarbība ar astemizolu.

Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

Mizolastīns

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

-Klaritromicīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Klaritromicīns ir CYP3A4 substrāts, kam ir

ar Invirase/ritonavīru

 

 

saistība ar QTc intervāla pagarinājumu.

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

-Klaritromicīns, 500 mg

Sakvinavīra AUC ↑ 177 %

Kontrindicēts kombinācijā

 

divas reizes dienā

Sakvinavīra Cmax ↑ 187 %

ar Invirase/ritonavīru

 

(nekombinēts sakvinavīrs,

Klaritromicīna AUC ↑ 40 %

iespējamas dzīvību

 

1200 mg trīs reizes dienā)

Klaritromicīna Cmax ↑ 40 %

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

-Eritromicīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Eritromicīns ir CYP3A4 substrāts, kam ir

ar Invirase/ritonavīru

 

 

saistība ar QTc intervāla pagarinājumu.

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

-Eritromicīns,

Sakvinavīra AUC ↑ 99 %

Kontrindicēts kombinācijā

 

250 mg četras reizes

Sakvinavīra Cmax ↑ 106 %

ar Invirase/ritonavīru

 

dienā

 

iespējamas dzīvību

 

(nekombinēts sakvinavīrs,

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

1200 mg trīs reizes dienā)

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

 

Fuzidīnskābe

Nav pētīta. Fuzidīnskābes un Invirase/ritonavīra

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

vienlaikus lietošana var palielināt plazmā gan

 

 

 

 

fuzidīnskābes, gan sakvinavīra/ritonavīra

 

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

 

 

 

 

 

 

- Streptogramīna

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Lietot uzmanīgi, jo

 

 

antibiotikas

Streptogramīna antibiotikas, piemēram,

iespējama aritmija.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

kvinupristīns/dalfopristīns, inhibē CYP3A4. Var

Ieteicams kontrolēt

 

 

 

būt paaugstināta sakvinavīra koncentrācija.

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

-Halofantrīns

 

Kontrindicēti kombinācijā

 

 

Pentamidīns

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

Sparfloksacīns

 

iespējamas dzīvību

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

 

 

Ketokonazols, 200 mg

Sakvinavīra AUC

Ja sakvinavīru/ritonavīru

 

 

dienā

Sakvinavīra Cmax

kombinē ar 200 mg

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Ritonavīra AUC

ketokonazola dienā, devas

 

 

1000/100 mg divas reizes

Ritonavīra Cmax

pielāgošana nav

 

 

dienā)

Ketokonazola AUC ↑ 168 %

nepieciešama. Lielās devās

 

 

 

(90 % TI 146–193 %)

ketokonazolu

 

 

 

Ketokonazola Cmax ↑ 45 %

(> 200 mg dienā) neiesaka.

 

 

 

(90 % TI 32–59 %)

 

 

 

- Itrakonazols

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Lietot uzmanīgi, jo

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Itrakonazols ir mēreni stiprs CYP3A4 inhibitors.

iespējama aritmija.

 

 

 

Iespējama mijiedarbība.

Ieteicams kontrolēt

 

 

 

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

Flukonazols/mikonazols

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Lietot uzmanīgi, jo

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Abas zāles ir CYP3A4 inhibitori un var

iespējama aritmija.

 

 

 

palielināt sakvinavīra koncentrāciju plazmā.

Ieteicams kontrolēt

 

 

 

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

Antimikobakteriāli līdzekļi

 

 

 

 

Rifampicīns, 600 mg

Klīniskajā pētījumā pēc 1–5 šādas kombinācijas

Rifampicīns kombinācijā ar

 

 

dienā

lietošanas dienām 11 no 17 (65 %) veseliem

Invirase/ritonavīru ir

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

brīvprātīgajiem radās smaga hepatocelulāra

kontrindicēts

 

 

1000/100 mg divas reizes

toksicitāte ar transamināžu līmeņa pieaugumu,

(skatīt 4.3 apakšpunktu).

 

 

dienā)

pat > 20 reižu pārsniedzot normas robežu.

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Rifabutīns, 150 mg vienu

Sakvinavīra AUC0-12 13%

Lai novērstu iespējamu

 

reizi 3 dienās

(90% TI: 31- 9↑)

rifabutīna rezistences

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra Cmax 15%

attīstību pacientiem ar

 

1000/100 mg divas reizes

(90% TI: 32- 7↑)

vienlaikus TB un HIV

 

dienā) veseliem

Ritonavīra AUC0-12

infekciju, ieteicamā

 

brīvprātīgiem

(90% TI: 10- 9↑)

rifabutīna deva ir 150 mg

 

 

Ritonavīra Cmax

katru otro dienu vai trīs

 

 

reizes nedēļā, nemainot

 

 

(90% TI: 8- 7↑)

 

 

sakvinavīra/ritonavīra devu

 

 

 

 

 

Rifabutīna aktīvās frakcijas*

(1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā)

 

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

 

 

 

 

(90% TI 109%-162%)

Sakarā ar paredzamu

 

 

Rifabutīna aktīvās frakcijas*

 

 

rifabutīna iedarbības

 

 

Cmax ↑ 130%

 

 

pastiprināšanos, ieteicams

 

 

(90% TI 98%-167%)

 

 

kontrolēt neitropēniju un

 

 

Rifabutīna AUC0-72 ↑ 53%

 

 

aknu enzīmu līmeni.

 

 

(90% TI 36%-73%)

 

 

 

 

 

Rifabutīna Cmax ↑ 86%

 

 

 

(90% TI 57%-119%)

 

 

 

* Rifabutīna + 25-O-dezacetilrifabutīna

 

 

 

metabolīta summa

 

 

Antipsihotiskie līdzekļi

 

 

 

Kvetiapīns

Tā kā sakvinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A,

Invirase un kvetiapīna

 

 

kvetiapīna koncentrācija var paaugstināties.

vienlaicīga lietošana ir

 

 

 

kontrindicēta, jo tās

 

 

 

rezultātā var

 

 

 

pastiprināties ar

 

 

 

kvetiapīnu saistītā

 

 

 

toksicitāte. Paaugstināta

 

 

 

kvetiapīna koncentrācija

 

 

 

plazmā var izraisīt komu

 

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Benzodiazepīni

 

 

 

Midazolāms vienreizējas

Midazolāma AUC ↑ 12,4 reizes

Invirase/ritonavīra un

 

7,5 mg devas veidā

Midazolāma Cmax ↑ 4,3 reizes

iekšķīgi lietojama

 

(iekšķīgi)

Midazolāma t1/2 ↑ no 4,7 h līdz 14,9 h

midazolāma vienlaicīga

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Nav pieejami dati par ar ritonavīru kombinēta

lietošana ir kontrindicēta

 

1000/100 mg divas reizes

sakvinavīra lietošanu vienlaikus ar intravenozi

(skatīt 4.3 apakšpunktu).

 

dienā)

ievadītu midazolāmu. Citu CYP3A modulatoru

Vienlaikus lietojot Invirase

 

 

un i.v. ievadīta midazolāma pētījumi ļauj domāt

un parenterāli ievadītu

 

 

par iespējamu midazolāma koncentrācijas

midazolāmu, jāievēro

 

 

palielināšanos plazmā 3–4 reizes.

piesardzība.

 

 

 

Ja Invirase lieto vienlaikus

 

 

 

ar parenterāli ievadītu

 

 

 

midazolāmu, ārstēšanai

 

 

 

jānotiek intensīvās terapijas

 

 

 

nodaļā (ITN) vai

 

 

 

līdzvērtīgos apstākļos, kur

 

 

 

tiek nodrošināta

 

 

 

nepārtraukta klīniska

 

 

 

uzraudzība un atbilstīga

 

 

 

medicīniskā aprūpe

 

 

 

elpošanas nomākuma

 

 

 

un/vai paildzinātas

 

 

 

sedācijas gadījumā.

 

 

 

Jāapsver iespēja pielāgot

 

 

 

devu, jo īpaši, ja

 

 

 

midazolāmu lieto vairāk

 

 

 

nekā vienu reizi.

 

Alprazolāms

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Pacienti rūpīgi jānovēro

 

Klorazepāts

būt paaugstināta šo zāļu koncentrācija.

attiecībā uz sedācijas efekta

 

Diazepāms

 

rašanos. Var būt

 

Flurazepāms

 

nepieciešama

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

benzodiazepīna devas

 

 

 

samazināšana.

 

Triazolāms

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Iespējami paildzinātas vai

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta triazolāma koncentrācija.

pastiprinātas sedācijas un

 

 

 

elpošanas nomākuma riska

 

 

 

dēļ kombinācijā ar

 

 

 

sakvinavīru/ritonavīru šis

 

 

 

līdzeklis ir kontrindicēts

 

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

Felodipīns, nifedipīns,

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Jāievēro piesardzība un

 

nikardipīns, diltiazems,

būt paaugstināta šo zāļu koncentrācija.

ieteicams pacientu klīnisks

 

nimodipīns, verapamils,

 

monitorings.

 

amlodipīns, nizoldipīns,

 

 

 

isradipīns

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

Kortikosteroīdi

 

 

 

-Deksametazons

-Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Jālieto piesardzīgi.

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

-Deksametazons inducē CYP3A4 un var

Ieteicams kontrolēt

 

 

pazemināt sakvinavīra koncentrāciju.

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

 

plazmā (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Flutikazona propionāts

Flutikazona propionāts ↑

Kombinēta sakvinavīra un

 

50 mkg četras reizes

Iekšējais kortizols 86 %

flutikazona propionāta, un

 

dienā, intranazāla

(90 % TI 82–89 %)

citu kortikosteroīdu, kuru

 

ievadīšana

Ja flutikazona propionātu inhalē, paredzama

metabolisms norit ar P450

 

(ritonavīrs, 100 mg divas

izteiktāka ietekme. Ir ziņots, ka pacientiem, kuri

3A starpniecību (piem.,

 

reizes dienā)

saņēmuši ritonavīru un inhalējamu vai

budezonīds), vienlaicīga

 

 

intranazāli ievadāmu flutikazona propionātu, ir

lietošana nav ieteicama, ja

 

 

radušies sistēmiski kortikosteroīdu efekti,

vien iespējamais ieguvums

 

 

tostarp Kušinga sindroms un virsnieru

no terapijas neatsver

 

 

nomākums; šādi efekti iespējami arī ar citiem

sistēmisko kortikosteroīdu

 

 

kortikosteroīdiem, kuru metabolisms notiek ar

efektu risku (skatīt 4.4.

 

 

P450 3A starpniecību, piemēram, ar

apakšpunktu).Jāapsver

 

 

budezonīdu.

iespēja samazināt

 

 

 

glikokortikosteroīdu devu,

 

 

Līdz šim nav zināms, kā lielu flutikazona devu

nodrošinot vietējo un

 

 

sistēmiska iedarbības ietekmē ritonavīra

sistēmisko kortikosteroīdu

 

 

koncentrāciju plazmā.

efektu monitoringu, vai

 

 

 

pāreja uz tāda

 

 

 

glikokortikosteroīda

 

 

 

lietošanu, kas nav CYP3A4

 

 

 

substrāts (piem.,

 

 

 

beklometazons).

 

 

 

Ja glikokortikosteroīdu

 

 

 

lietošanu pārtrauc, var būt

 

 

 

jāveic pakāpeniska devas

 

 

 

samazināšana ilgākā laika

 

 

 

periodā.

 

Endotelīna receptoru antagonisti

 

 

Bosentāns

Nav pētīts. Vienlaicīga bosentāna un

Var būt nepieciešama

 

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var palielināt

bosentāna devas

 

 

bosentāna koncentrāciju plazmā un samazināt

pielāgošana Kad bosentāns

 

 

sakvinavīra/ritonavīra koncentrāciju plazmā.

ordinēts vienlaikus ar

 

 

 

sakvinavīru/ritonavīru,

 

 

 

jākontrolē, kā pacients

 

 

 

panes bosentānu. Ieteicams

 

 

 

kontrolēt arī pacienta HIV

 

 

 

ārstēšanas efektivitāti.

 

Zāles, kas ir P-glikoproteīna substrāti

 

 

Uzpirkstītes glikozīdi

 

 

 

Digoksīns, viena 0,5 mg

Digoksīna AUC0-72 ↑ 49 %

Vienlaicīgi lietojot

 

deva

Digoksīna Cmax ↑ 27 %

Invirase/ritonavīru un

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Laika gaitā digoksīna koncentrācija var

digoksīnu, jāievēro

 

1000/100 mg divas reizes

mainīties. Ja pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar

piesardzība. Jākontrolē

 

dienā)

digoksīnu, uzsāk lietot sakvinavīru/ritonavīru,

digoksīna koncentrācija

 

 

paredzama digoksīna koncentrācijas izteikta

serumā un, ja nepieciešams,

 

 

palielināšanās.

jāapsver iespēja samazināt

 

 

 

digoksīna devu.

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Histamīna H2 receptoru antagonisti

 

 

-Ranitidīns

 

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Uzskata, ka šāds

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

Sakvinavīra AUC ↑ 67 %

pieaugums nav klīniski

 

-Ranitidīns

 

 

nozīmīgs. Sakvinavīra

 

(nekombinēts

 

 

devas pielāgošana netiek

 

sakvinavīrs)

 

 

ieteikta.

 

 

 

 

 

HMG CoA reduktāzes inhibitori

 

 

Pravastatīns

 

Mijiedarbība nav pētīta. Pravastatīna un

Mijiedarbība nav zināma.

 

Fluvastatīns

 

fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no

Ja alternatīva terapija nav

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

CYP3A4. Nevar izslēgt mijiedarbību, kas

pieejama, lietojiet,

 

 

 

saistīta ar transporta olbaltumvielu ietekmi.

nodrošinot rūpīgu

 

 

 

 

monitoringu (skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Simvastatīns

 

Simvastatīns ↑↑

Paaugstināta simvastatīna

 

Lovastatīns

 

Lovastatīns ↑↑

un lovastatīna koncentrācija

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

Koncentrācija plazmā lielā mērā ir atkarīga no

ir bijusi saistīta ar

 

 

 

CYP3A4 metabolisma.

rabdomiolīzi. Šo zāļu

 

 

 

 

lietošana kopā ar

 

 

 

 

Invirase/ritonavīru ir

 

 

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Atorvastatīns

 

Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no

Lietojot kopā ar

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

CYP3A4.

Invirase/ritonavīru, jālieto

 

 

 

 

mazākā iespējamā

 

 

 

 

atorvastatīna deva un

 

 

 

 

pacients rūpīgi jānovēro

 

 

 

 

attiecībā uz miopātijas

 

 

 

 

pazīmēm/simptomiem

 

 

 

 

(muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

 

muskuļos, paaugstināts

 

 

 

 

kreatīnkināzes līmenis

 

 

 

 

plazmā, skatīt 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Imūnsupresanti

 

 

 

 

Takrolīms

 

Takrolīms ir CYP3A4 un P glikoproteīna

Kontrindicēts kombinācijā

 

 

 

substrāts. Paredzams, ka vienlaicīga takrolīma

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

un sakvinavīra/ritonavīra lietošana paaugstinās

iespējamas dzīvību

 

 

 

takrolīma līmeni plazmā.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

Takrolīms var izraisīt torsades de pointes.

(skatīt 4.3. un

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

Ciklosporīns

 

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Ja šos imūnsupresantus

 

Rapamicīns

 

būt vairākkārt paaugstināta šo zāļu

lieto vienlaikus ar

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

koncentrācija.

Invirase/ritonavīru,

 

 

 

 

nepieciešams rūpīgs zāļu

 

 

 

 

terapeitiskais monitorings.

 

Zāles pēc terapeitiskās

 

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

 

Ilgstošas darbības beta2-

adrenoreceptoru agonisti

 

 

Salmeterols

 

Paredzams, ka vienlaicīga salmeterola un

Kombinēta lietošana nav

 

 

 

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var paaugstināt

ieteicama, jo var palielināt

 

 

 

 

salmeterola koncentrāciju plazmā.

ar salmeterola lietošanu

 

 

 

 

 

saistīto kardiovaskulāro

 

 

 

 

 

blakusparādību risku,

 

 

 

 

 

tostarp QT intervāla

 

 

 

 

 

pagarināšanos, paātrinātu

 

 

 

 

 

sirdsdarbību un sinus

 

 

 

 

 

tahikardiju (skatīt 4.4.

 

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Narkotiski pretsāpju līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

Metadons, 60–120 mg

 

Metadona AUC 19 %

Kontrindicēts kombinācijā

 

dienā

 

(90 % TI 9 –29 %)

ar Invirase/ritonavīru

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

 

Nevienam no 12 pacientiem neradās abstinences

iespējamas dzīvību

 

1000/100 mg divas reizes

 

simptomi.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

dienā)

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Neiroleptiski līdzekļi

 

 

 

 

Pimozīds

 

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

būt paaugstināta pimozīda koncentrācija.

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

 

Pimozīds ir CYP3A4 substrāts, kam ir saistība

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

ar QTc intervāla pagarinājumu.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Klozapīns

 

 

 

Kontrindicēti kombinācijā

 

Haloperidols

 

 

ar Invirase/ritonavīru

 

Hlorpromazīns

 

 

iespējamas dzīvību

 

Mezoridazīns

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

Fenotiazīni

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

Sertindols

 

 

apakšpunktu).

 

Sultoprīds

 

 

 

 

Tioridazīns

 

 

 

 

Ziprazidons

 

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

 

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

 

 

 

Etinilestradiols

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Ja vienlaikus lieto perorālos

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt pazemināta etinilestradiola koncentrācija.

kontraceptīvos līdzekļus uz

 

 

 

 

estrogēnu bāzes, jāizmanto

 

 

 

 

alternatīvi vai papildu

 

 

 

 

kontracepcijas līdzekļi

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

 

 

Sildenafils

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Sakvinavīrs

ar Invirase/ritonavīru

 

Sildenafils, 100 mg

iespējamas dzīvību

 

(vienas devas veidā)

Sildenafila Cmax ↑ 140 %

apdraudošas aritmijas dēļ

 

(nekombinēts sakvinavīrs,

Sildenafila AUC ↑ 210 %

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

1200 mg trīs reizes dienā)

-

Sildenafils ir CYP3A4 substrāts.

apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Vardenafils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta vardenafila koncentrācija.

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Tadalafils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta tadalafila koncentrācija.

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Protonu sūkņa inhibitori

 

 

 

 

Omeprazols, 40 mg dienā

Sakvinavīra AUC ↑ 82 %

Kombinācija nav ieteicama.

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

(90 % TI 44–131 %)

 

 

1000/100 mg divas reizes

Sakvinavīra Cmax ↑ 75 %

 

 

dienā)

(90 % TI 38–123 %)

 

 

 

Ritonavīrs

Kombinācija nav ieteicama.

 

Citi protonu sūkņa

Dati par Invirase/ritonavīra un citu protonu

 

inhibitori

sūkņa inhibitoru vienlaicīgu lietošanu nav

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

pieejami.

 

 

1000/100 mg divas reizes

 

 

 

 

dienā)

 

 

 

 

Citi līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

 

Melnā rudzu grauda

Invirase/ritonavīrs var pastiprināt melnā rudzu

Invirase/ritonavīra un

 

alkaloīdi (piem.,

grauda alkaloīdu iedarbību un līdz ar to palielina

melnā rudzu grauda

 

ergotamīns,

akūtas melnā rudzu grauda toksicitātes

alkaloīdu vienlaicīga

 

dihidroergotamīns,

iespējamību.

lietošana ir kontrindicēta

 

ergonovīns un

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

metilergonovīns)

 

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

 

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

 

- Greipfrūtu sula

 

 

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

- Greipfrūtu sula

 

Sakvinavīrs ↑ 50 % (normāla stipruma

Uzskata, ka šāds pieaugums

 

(vienas devas veidā)

 

greipfrūtu sula)

nav klīniski nozīmīgs.

 

(nekombinēts sakvinavīrs)

 

Sakvinavīrs ↑ 100% (dubulta stipruma

Devas pielāgošana nav

 

 

 

 

greipfrūtu sula)

nepieciešama.

 

- Ķiploku kapsulas

 

 

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

- Ķiploku kapsulas

 

Sakvinavīra AUC 51 %

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar

 

(deva aptuveni

 

Sakvinavīra Ctrough 49 % (8 stundas pēc zāļu

sakvinavīru, nedrīkst lietot

 

pielīdzināma divām 4 g

 

lietošanas)

ķiploku kapsulas, jo pastāv

 

ķiploku galviņām dienā)

 

Sakvinavīra Cmax 54 %

risks, ka pazeminās viena

 

(nekombinēts sakvinavīrs,

 

 

vai vairāku antiretrovīrusu

 

1200 mg trīs reizes dienā)

 

 

 

terapijas komponentu

 

 

 

koncentrācija plazmā vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zūd viroloģiskā atbildes

 

 

 

 

 

reakcija un var rasties

 

 

 

 

 

rezistence.

 

- Asinszāle

 

 

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Asinszāle(nekombinēts

 

 

Vienlaikus lietojot augu valsts līdzekļus no

Vienlaikus ar Invirase

 

sakvinavīrs)

 

asinszāles (Hypericum perforatum), iespējama

nedrīkst lietot augu valsts

 

 

 

 

pazemināta nekombinētā sakvinavīra

līdzekļus, kuru sastāvā ir

 

 

 

 

koncentrācija plazmā. Cēlonis tam ir zāles

asinszāle. Ja pacients jau

 

 

 

 

metabolizējošo enzīmu un/vai transporta

lieto asinszāli, pārtraucot

 

 

 

 

proteīnu indukcija, ko izraisa asinszāle.

tās lietošanu, pārbaudiet

 

 

 

 

vīrusu daudzumu un, ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iespējams, sakvinavīra

 

 

 

 

 

koncentrāciju. Pārtraucot

 

 

 

 

 

lietot asinszāli, sakvinavīra

 

 

 

 

 

līmenis var paaugstināties,

 

 

 

 

 

un var būt nepieciešama

 

 

 

 

 

sakvinavīra devas

 

 

 

 

 

pielāgošana. Asinszāles

 

 

 

 

 

inducējošā darbība var

 

 

 

 

 

turpināties vismaz

 

 

 

 

 

2 nedēļas pēc terapijas

 

 

 

 

 

pārtraukšanas.

 

Cita iespējamā mijiedarbība

 

 

 

Zāles, kas ir CYP3A4 substrāti

 

 

Piem., dapsons,

 

Lai gan specializēti pētījumi nav veikti,

Kontrindicēts kombinācijā

 

dizopiramīds, hinīns,

 

Invirase/ritonavīra lietošana vienlaikus ar

ar Invirase/ritonavīru

 

fentanils un alfentanils

 

zālēm, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

CYP3A4 starpniecību, var paaugstināt šo zāļu

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

koncentrāciju plazmā.

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

 

apakšpunktu).

 

Zāles kuņģa-zarnu trakta

traucējumu novēršanai

 

 

 

 

 

 

Metoklopramīds

 

Nav zināms, vai zāles, kas samazina

 

 

 

 

 

gastrointestinālā tranzīta laiku, var pazemināt

 

 

 

 

 

sakvinavīra koncentrāciju plazmā.

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

nozares (pētījumā

 

vienlaicīgu lietošanu

 

lietotā Invirase deva)

 

 

 

Cisaprīds

Lai gan nav veikti specifiski pētījumi,

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Invirase/ritonavīra vienlaicīga lietošana ar

ar Invirase/ritonavīru

 

 

zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4, var

iespējamas dzīvību

 

 

palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

Difemanils

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

Vazodilatatori (perifērie)

 

 

 

 

 

 

 

Vinkamīns i.v.

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

 

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Atšifrējums: samazināts, ↑ palielināts, bez izmaiņām, ↑↑ būtiski palielināts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība: Eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga ietekme uz embrija vai augļa attīstību, grūtniecības gaitu un peri– un postnatālo attīstību. Klīniskā pieredze grūtniecēm ir nepietiekama. Grūtniecēm, kuras saņēmušas sakvinavīru kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, reti novērotas iedzimtas anomālijas, iedzimti defekti un citi traucējumi (bez iedzimtām anomālijām). Tomēr pieejamie dati ir nepietiekami un neliecina par specifisku risku nedzimušam bērnam. Sakvinavīru grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti: Nav pieejami dati laboratorijas dzīvniekiem vai cilvēkiem par sakvinavīra izdalīšanos ar mātes pienu. Sakvinavīra iespējamo nelabvēlīgo ietekmi uz zīdaini nevar novērtēt, un tādēļ pirms sakvinavīra lietošanas zīdīšana ir jāpārtrauc. Lai izvairītos no HIV pārnešanas, ar HIV inficētām sievietēm vispār nav ieteicams zīdīt bērnu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Invirase var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā ar Invirase ziņots par reiboni, nogurumu un redzes traucējumiem. Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma īpašību kopsavilkums

Pieejams ierobežots daudzums datu no diviem klīniskiem pētījumiem, kuros 311 pacientiem pētīja sakvinavīra mīksto kapsulu (1000 mg divreiz dienā) drošumu, lietojot kombinācijā ar mazu ritonavīra devu (100 mg divreiz dienā) vismaz 48 nedēļas.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kurām ir vismaz iespējama saistība ar ritonavīra un sakvinavīra kombinēto terapiju (t.i., nevēlamās blakusparādības) bija: slikta dūša, caureja, nespēks, vemšana, meteorisms un sāpes vēderā.

Vissmagākās aprakstītās blakusparādības (3. un 4. pakāpes) bija anēmija, cukura diabēts, caureja, slikta dūša, vemšana un nespēks.

Lai uzzinātu vairāk ieteikumu par devas pielāgošanu un informāciju par ar zāļu lietošanu saistītām ritonavīra un citu ar sakvinavīru kombinācijā lietoto zāļu blakusparādībām, ārstam jāskatās katra šā līdzekļa zāļu apraksts.

b.Blakusparādību saraksts tabulas veidā

2.tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas radās divos pivotālajos pētījumos, vismaz 48 nedēļas lietojot sakvinavīra mīkstās kapsulas (1000 mg divreiz dienās) kombinācijā ar mazu ritonavīra devu (100 mg divreiz dienā). Norādītas ir arī būtiskās un nebūtiskās blakusparādības, kas minētas pēcreģistrācijas spontānos ziņojumos, kurām nevar izslēgt cēlonisku saistību ar sakvinavīru.

Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Sastopamības grupas saskaņā ar MedDRA klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula: Blakusparādību un nozīmīgu laboratorisko noviržu sastopamība klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā pieaugušiem pacientiem

Orgānu sistēma

Blakusparādības

Reakcijas sastopamības biežums

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trombocītu skaita samazināšanās

Bieži

Anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās,

 

limfocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita

 

samazināšanās

Retāk

Neitropēnija

Acu bojājumi

 

Retāk

Redzes traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs

Bieži

Cukura diabēts, anoreksija, palielināta ēstgriba

Retāk

Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Samazināta dzimumtieksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Parestēzijas, perifēra neiropātija, reibonis, garšas

 

sajūtas traucējumi, galvassāpes

Retāk

Miegainība, krampji

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Dispnoja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

Bieži

Vemšana, vēdera uzpūšanās, vēdersāpes, sāpes

 

vēdera augšdaļā, aizcietējums, sausa mute,

 

dispepsija, atraugas, meteorisms, sausas lūpas,

 

mīksti izkārnījumi

Retāk

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis,

 

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis,

 

paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Retāk

Hepatīts, dzelte

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

Nieru darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Alopēcija, sausa āda, ekzēma, lipoatrofija, nieze,

 

izsitumi

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms, bullozs dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Muskuļu spazmas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Bieži

Astēnija, nespēks, palielināts taukaudu

 

daudzums, vājums

Retāk

Ģļotādu čūlas

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm ar proteāzes inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofīlijas slimniekiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ziņots par palielinātu KFK līmeni, mialģiju, miozītu un rabdomiolīzi.

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (KPRT) sākšanas brīdī iespējama iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai atlieku oportūnistiskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

Pieejams ierobežots daudzums drošuma datu no bērniem veikta pētījuma (NV20911, n=18), kurā bērniem vecumā no 4 mēnešiem līdz 6 gadiem pētīja sakvinavīra cieto kapsulu (50 mg/kg divreiz dienā, nepārsniedzot 1000 mg divreiz dienā) drošumu, lietojot kombinācijā ar mazu ritonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma devu (3 mg/kg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir no 5 līdz < 15 kg, 2,5 mg/kg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir no 15 līdz 40 kg, un 100 mg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir >

40 kg).

Četriem pacientiem pētījumā radās piecas blakusparādības, kuras uzskatīja par saistītām ar pētījumā veikto ārstēšanu. Šīs reakcijas bija vemšana (trīs pacientiem), sāpes vēderā (vienam pacientam) un caureja (vienam pacientam). Negaidītas blakusparādības šajā pētījumā nenovēroja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir maz pieredzes par sakvinavīra pārdozēšanu. Ja viena paša sakvinavīra akūta vai hroniska pārdozēšana neradīja lielas komplikācijas, tad kombinācijā ar citiem proteāzes inhibitoriem novēroti šādi pārdozēšanas simptomi un pazīmes: vispārējs vājums, nogurums, caureja, slikta dūša, vemšana, matu izkrišana, sausums mutē, hiponatriēmija, ķermeņa masas samazināšanās un ortostatiska hipotensija. Sakvinavīra pārdozēšanai nav specifiska antidota. Sakvinavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji atbalstoši pasākumi, arī vitālas funkcijas un EKG kontrole un pacientu klīniskā stāvokļa novērošana. Ja tas indicēts, jāveic turpmākas uzsūkšanās novēršana. Tā kā sakvinavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka ar dialīzes palīdzību varētu izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05A E01.

Darbības mehānisms: HIV proteāze ir svarīgs vīrusu enzīms, kas nepieciešams specifiskai vīrusa gag un gag-pol poliproteīnu šķelšanai. Sakvinavīrs selektīvi inhibē HIV proteāzi, tādējādi novēršot infekciozu nobriedušu vīrusu daļiņu veidošanos.

QT un PR intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā: Invirase/ritonavīra terapeitisko (1000/100 mg divas reizes dienā) un supraterapeitisko (1500/100 mg divas reizes dienā) devu ietekme uz QT intervālu tika vērtēta četrvirzienu krustota dubultmaskēta, ar placebo un aktīvo vielu (400 mg moksifloksacīna) kontrolētā pētījumā ar veseliem 18 - 55 gadus veciem vīriešu un sieviešu dzimuma brīvprātīgajiem (n = 59). Devu lietošanas 3. dienā tika veikti 20 stundas ilgi EKG mērījumi. 3. diena kā laika atskaites punkts tika izvēlēta tādēļ, ka iepriekš veiktā 14 dienas ilgā atkārtotu devu farmakokinētikas pētījuma laikā šajā dienā tika novērota visspēcīgākā farmakokinētiskā iedarbība.

3. dienā pēc terapeitisko un supraterapeitisko devu lietošanas vidējā Cmax vērtība bija attiecīgi aptuveni

3 un 4 reizes lielāka par vidējo Cmax vērtību, kas līdzsvara koncentrācijas apstākļos novērota pēc terapeitisko devu lietošanas pacientiem ar HIV. 3. dienā augšējais vienpusējais 95% ticamības

intervāls maksimālajai vidējai pirmsdevas, pēc pētījuma sākuma standartizētai QTcS starpībai (pētījuma specifiskais, pēc sirdsdarbības ātruma standartizētais QT) starp aktīvās vielas un placebo lietotāju grupu abām Invirase un ritonavīra kombinācijas terapijas grupām bija > 10 ms (rezultātus skatīt 3. tabulā). Lai gan Invirase/ritonavīra supraterapeitiskajai devai bija raksturīga lielāka ietekme uz QT intervālu nekā Invirase/ritonavīra terapeitiskajai devai, nav droši, ka abu devu gadījumā tika novērota maksimālā ietekme. Terapeitiskās un supraterapeitiskās devas grupās attiecīgi 11% un 18% pacientu QTcS bija starp 450 un 480 ms. Pētījuma laikā netika novērota ne QT intervāla pagarināšanās > 500 ms, ne torsades de pointes (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

3. tabula. Veselu brīvprātīgo maksimālā vidējā QTcSas(ms) pētījuma 3. dienā terapeitiskas Invirase/ritonavīra devas, supraterapeitiskas Invirase/ritonavīra devas un aktīvās kontroles moksifloksacīna grupā pētījumā Thorough QT (TQT)

Terapijas grupa

Laiks pēc devas

Vidējais QTcSas

Standartkļūda

QTcSas augšējais

 

 

 

 

 

95%TI

Invirase/ritonavīrs pa

12 stundas

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg

divas

 

 

 

 

reizes dienā

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavīrs pa

20 stundas

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg

divas

 

 

 

 

reizes dienā

 

 

 

 

 

Moksifloksacīns^

4 stundas

12,18

1,93

15,36

Pirmsdevas, pēc pētījuma sākuma koriģētā QTcS atvasinātā starpība starp aktīvās terapijas un placebo grupu

^400 mg tika lietoti tikai pētījuma 3. dienā

Piezīme: QTcS šajā pētījumā bija QT/RR0,319 vīriešiem un QT/RR0,337 sievietēm, kas līdzinās Fridericia korekcijai (QTcF=QT/RR0,333).

Šajā pētījumā 3. dienā tika novērots arī PR intervāls > 200 ms 40% un 47% pētījuma dalībnieku, kuri Invirase/ritonavīru lietoja attiecīgi pa 1000/100 mg divas reizes dienā un 1500/100 mg divas reizes dienā. PR intervāls > 200 ms tika novērots 3% pētījuma dalībnieku aktīvās kontroles (moksifloksacīna) grupā un 5% placebo grupā. Maksimālā vidējā PR intervāla pārmaiņa, salīdzinot ar tā vērtību pirms devas lietošanas pētījuma sākumā, bija 25 ms un 34 ms attiecīgi abās Invirase un ritonavīra kombinācijas grupās – pa 1000/100 mg divas reizes dienā un pa 1500/100 mg divas reizes dienā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ģīboņu/stāvokļa pirms ģīboņa sastopamība bija lielāka par paredzēto un biežāk tika novērota sakvinavīra terapijas laikā (11 no 13 pacientiem). Šī pētījuma, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atrades par Invirase/ritonavīra lietošanu ar HIV inficētiem pacientiem klīniskā nozīme nav skaidra, bet jāizvairās no Invirase/ritonavīra devu, kas pārsniedz 1000/100 mg divreiz dienā lietošanas.

Ārstēšanas uzsākšanas ietekmi uz QTc intervālu, FK un vīrusu slodzi, pirmajās 7 ārstēšanas dienās izmantojot shēmu ar Invirase/ritonavīra lietošanu 500/100 mg devās divreiz dienā kombinācijā ar diviem NRTI, bet pēc tam turpmākās 7 dienas lietojot Invirase/ritonavīru 1000/100 mg devās divreiz dienā kombinācijā ar diviem NRTI, vērtēja nemaskētā, 2 nedēļas ilgā novērošanas pētījumā, kurā piedalījās 23 ar HIV-1 inficēti, iepriekš neārstēti pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase/ritonavīru. EKG un FK mērījumus veica 3., 4., 7., 10. un 14. Invirase/ritonavīra modificētās terapijas dienā. Primārais mainīgais pētījumā bija maksimālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo QTcF vērtību pirms zāļu lietošanas ( QTcFdense). Modificētā Invirase/ritonavīra shēma samazināja vidējo maksimālo QTcFdense vērtību pirmajā ārstēšanas nedēļā salīdzinājumā ar to pašu vērtību veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma standarta Invirase/ritonavīra shēmu pētījumā TQT,

3. dienā (4. tabula), pamatojoties uz krustenisku pētījuma salīdzinājumu atšķirīgā populācijā. Tikai diviem no 21 pacienta (9 %) visās pētījuma dienās maksimālās QTcF izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo pirms zāļu lietošanas pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētu, ar HIV-1 inficētu pacientu populācijā bija ≥30 ms, un maksimālās vidējās izmaiņas visās pētījuma dienās salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo QTcF vērtību pirms zāļu lietošanas bija <10 ms. Pamatojoties uz krustenisku pētījuma salīdzinājumu ar citu populāciju, šie rezultāti liecina, ka modificētā Invirase/ritonavīra lietošanas shēma mazina QTc dispozīciju (4. tabula). Tādu pacientu īpatsvars šajā pētījumā, kuriem ziņotais PR intervāla pagarinājums bija >200 ms, bija no 3/22 (14%) (3. dienā) līdz 8/21 (38%) (14. dienā).

Pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas sakvinavīra ekspozīcija pirmajā nedēļā sasniedza maksimumu 3. dienā un samazinājās līdz minimumam 7. dienā ar ritonavīra indukcijas efektu, bet 14. dienas sakvinavīra FK raksturlielumi (pēc pilnu Invirase/ritonavīra devu lietošanas otrajā nedēļā) tuvinājās vēsturiski noteiktajām sakvinavīra līdzsvara fāzes vidējām vērtībām ar HIV-1 inficētiem pacientiem (9. tabula). Vidējā Invirase Cmax vērtība ar HIV-1 inficētiem pacientiem modificētās

Invirase/ritonavīra shēmas gadījumā pētījuma dienās bija aptuveni par 53–83 % mazāka nekā veseliem brīvprātīgajiem konstatētā Cmax pētījumā TQT 3. dienā. Visiem iepriekš neārstētajiem pacientiem, kuri saņēma modificēto Invirase/ritonavīra shēmu divu nedēļu ārstēšanas periodā, novērots pastāvīgs HIV-RNS daudzuma samazinājums, kas liecina par HIV vīrusa nomākumu pētījuma laikā. Modificētās shēmas efektivitāte ilgtermiņā nav vērtēta.

4. tabula. Kopsavilkums par elektrokardiogrammas raksturlielumiem pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru

Raksturlielums

3. diena

4. diena

7. diena

10. diena

14. diena

Pētījums

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

TQT

 

mg

mg

mg

mg

mg

3. diena*

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=57)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā maksimālā

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ±

32,2 ±

QTcFdense vērtība, ms

7,01

9,25

7,36

11,55

8,46

13,4

(SN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem

2/21 (9%)

29/57

maksimālā QTcFdense

 

 

 

 

 

(51%)

vērtība bija ≥30 ms

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vēsturiskie dati no Thorough QT pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pretvīrusu darbība in vitro: Sakvinavīrs demonstrē pretvīrusu darbību pret virkni HIV-1 laboratorijas

celmu un klīnisku izolātu ar tipiskiem EC50 un EC90 lielumiem attiecīgi 1 – 10 nM un 5 – 50 nM robežās, bez redzamas atšķirības starp B apakštipu un ne-B veidu. Atbilstošam serumam (50% cilvēka

serums) pielāgota EC50 ir 25 – 250 nM robežās. HIV-2 klīniski izolāti demonstrē EC50 vērtības 0,3 – 2,4 nM robežās.

Rezistence

Pretvīrusu aktivitāte atbilstoši sākotnējam genotipam un fenotipam:

Genotipiskas un fenotipiskas klīniskas izlases, kas paredz ar sakvinavīru kopā lietota ritonavīra klīnisku efektivitāti, ir iegūtas no RESIST 1 un 2 klīniskiem pētījumu retrospektīvām analīzēm un lielas slimnīcu grupas analīzēm (Marcelin et al 2007).

Sākotnējais sakvinavīra fenotips (jutības pārmaiņas attiecībā uz atsauci, PhenoSense Assay) bija viroloģiska iznākuma prognostisks faktors. Pirmoreiz tika novērots, ka viroloģiska atbildes reakcija samazinās, kad kopējā nobīde pārsniedza 2,3 reizes; bet viroloģiska uzlabošanās netika novērota, ja kopējā nobīde pārsniedza 12 reizes.

Marcelin et al (2007) identificēja deviņus proteāzes kodonus (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), kas bija saistīti ar samazinātu viroloģisku atbildes reakciju pret sakvinavīru/ritonavīru (1000/100 mg divreiz dienā) 138 ar sakvinavīru neārstētiem pacientiem. 3 vai vairāk mutāciju klātbūtne bija saistīta ar samazinātu atbildes reakciju pret sakvinavīru/ritonavīru. Saistība starp šo ar rezistenci pret sakvinavīru saistīto mutāciju skaitu un viroloģisku atbildes reakciju tika apstiprināta neatkarīgā klīniskā pētījumā (RESIST 1 un 2), kurā bija iekļauta vairāk ārstēta pacientu grupa, no kuriem 54% iepriekš bija saņēmuši sakvinavīru (p=0,0133, skatīt 5. tabulu). Mutācija G48V, kas iepriekš bija identificēta in vitro kā sakvinavīra signatūras mutācija, sākotnēji tika konstatēta vīrusiem no trim pacientiem, un nevienam no viņiem nenovēroja atbildes reakciju uz ārstēšanu.

5. tabula. Viroloģiska atbildes reakcija pret sakvinavīru/ritonavīru, kas stratificēta atbilstoši sākotnējam ar rezistenci pret sakvinavīru saistītu mutāciju skaitam

Ar

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 & 2

sakvinavīru

ar SQV neārstēti pacienti

ar SQV neārstēti/ārstēti pacienti

saistītu

 

Sākotnējā HIV-1 RNS

 

 

rezistences

 

 

Sākotnējā HIV-1 RNS

 

līmeņa plazmā

 

mutāciju

N=138

N=114

līmeņa plazmā pārmaiņas

pārmaiņas 12. – 20.

skaits

 

 

4. nedēļā

 

nedēļā

 

sākumā*

 

 

 

 

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Sakvinavīra mutāciju skalas mutācijas: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Klīniski rezultāti pētījumos, kuros piedalās neārstēti un ārstēti pacienti

MaxCmin1 pētījumā vairāk nekā 300 indivīdiem (gan iepriekš neārstētiem, gan ārstētiem ar proteāzes inhibītoriem pacientiem) tika pētīta drošība un efektivitāte, lietojot 1000 mg sakvinavīra mīksto kapsulu un 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), salīdzinot ar 800 mg indinavīra un 100 mg ritonavīra lietošanu divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI. Sakvinavīra un ritonavīra kombinācijai bija lielāka virusoloģiskā aktivitāte, salīdzinot ar indinavīra un ritonavīra grupu, ja izslēgšana no ordinētās terapijas grupas tika uzskatīta par virusoloģisku neveiksmi.

MaxCmin2 pētījumā 324 indivīdiem (gan iepriekš neārstētiem, gan ārstētiem ar proteāzes inhibītoriem pacientiem) tika pētīta drošība un efektivitāte, lietojot 1000 mg sakvinavīra mīksto kapsulu un 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI, salīdzinot ar 400 mg lopinavīra un 100 mg ritonavīra lietošanu divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI.

Lopinavīra/ritonavīra grupā neviens indivīds nebija lietojis lopinavīru pirms nejaušinātās iekļaušanas pētījumā, turpretim sakvinavīra/ritonavīra grupā 16 indivīdi iepriekš bija lietojuši sakvinavīru.

6. tabula: Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi MaxCmin1 un MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Dzimums

 

 

 

 

Vīrietis

82 %

74 %

81%

76 %

 

 

 

 

 

Rase (Baltā/Melnā/Āzijas) %

 

 

 

 

 

Vidējais vecums gados

 

 

 

 

 

CDC C kategorija (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Pretretrovīrusu terapiju iepriekš

28 %

22 %

31 %

34 %

nesaņēmuši (%)

 

 

 

 

PI iepriekš nesaņēmuši (%)

41 %

38 %

48 %

48 %

Vidēji sākuma HIV-1 RNS, log10

4,0

3,9

4,4

4,6

kopijas/ml (IQR)

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Vidējais sākuma CD4+ šūnu

skaits, šūnas/mm3 (IQR)

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

dati no klīniskā pētījuma ziņojuma

 

 

 

 

7. tabula: Iznākums 48. nedēļā MaxCmin1 un MaxCmin2

Iznākumi

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Sākta nozīmētā ārstēšana,

 

 

n (%)

(94 %)

 

(99 %)

(94 %)

 

(98 %)

Pārtraukta nozīmētā ārstēšana,

 

 

n (%)

(27 %)

 

(41 %)

(30 %)

 

(14 %)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Viroloģiska neveiksme

36/148 (24 %)

 

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

 

29/163 (18 %)

ITT/e*#

 

 

 

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Proporcija ar VS < 50

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

kopijas/ml 48. nedēļā, ITT/e#

(67 %)

 

(69 %)

(57 %)

 

(65 %)

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Proporcija ar VS < 50 kopijas

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

/ml 48. nedēļā,

(79 %)

 

(78 %)

(74 %)

 

(70 %)

Saņem ārstēšanu

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Vidējā CD4 šūnu skaita

 

 

palielināšanās 48. nedēļā

 

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

 

 

 

*Abiem pētījumiem: Pacientiem, kuri iekļauti pētījumā ar VS < 200 kopijas/ml, VF definēta kā

>200 kopijas/ml. MaxCmin1: Tiem, kuri iekļauti pētījumā ar VS > 200 kopijas/ml, VF definēta kā jebkura palielināšanās > 0,5 logs un/vai VS > 50 000 kopijas/ml 4. nedēļā, > 5000 kopijas/ml 12. nedēļā vai > 200 kopijas/ml 24. nedēļā, vai vēlāk. MaxCmin2: jebkura palielināšanās

>0,5 log specifiskā apmeklējumā; < 0,5 log samazināšanās, ja VS > 200 kopijas/ml 4. nedēļā;

<1,0 log samazināšanās, salīdzinot ar sākumu, ja VS > 200 kopijas/ml 12. nedēļā; un VS > 200 kopijas/ml 24. nedēļā.

#

ITT/e = nodoms ārstēt/ārstēts

dati no klīniskā pētījuma ziņojuma dati no MaxCmin1 publikācijas

Ar bērniem veikto klīnisko pētījumu rezultāti

Sakvinavīra farmakokinētika, lietošanas drošība un aktivitāte tika vērtēta nemaskētā, daudzcentru pētījumā ar 18 bērniem vecumā no četriem mēnešiem līdz sešiem gadiem. Šī pētījuma laikā sakvinavīrs (no 50 mg/kg divas reizes dienā līdz pieaugušo devai jeb 1000 mg divas reizes dienā) tika lietots kombinācijā ar ritonavīra perorālo šķīdumu (kopā ar ≥ 2 ARV terapijas pamatlīdzekļiem pa

3 mg/kg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu 5 līdz <15 kg, pa 2,5 mg/kg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu 15 - 40 kg un pa 100 mg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu

> 40 kg). Šie zīdaiņi un mazbērni tika sadalīti divās grupās: ”A” jeb mazākā vecuma grupā bija bērni vecumā no četriem mēnešiem līdz diviem gadiem (n = 5), bet ”B” jeb lielākā vecuma grupā bija bērni vecumā no diviem līdz sešiem gadiem (n = 13).

Lielākā vecuma grupā pacientu skaits, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļā bija < 400 kopijas/ml, bija 11 no 13. Pacientu skaits ar vīrusus slodzi < 50 kopijas/ml tajā pašā periodā bija 9 no 13. CD4 limfocītu skaits, kas izteikts kā vidējā procentuālā CD4 limfocītu daudzuma palielināšanās par vidēji 2,97 % šī paša 48 nedēļas ilgā perioda laikā. Pētījums bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt secinājumus par klīnisko ieguvumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Sakvinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A4. Ritonavīrs nomāc sakvinavīra metabolismu, tādējādi palielinot ("pabalstot") sakvinavīra līmeni plazmā.

Uzsūkšanās: HIV inficētiem pieaugušiem pacientiem Invirase kombinācijā ar ritonavīru pa

1000/100 mg divreiz dienā 24 stundu laikā rada sakvinavīra sistēmisku ietekmi, kas ir līdzīga tai, kāda sasniegta ar sakvinavīra mīkstajām kapsulām pa 1200 mg trīsreiz dienā, vai lielāka par to (skat.

8.tabulu). Ilgstošas ārstēšanas laikā sakvinavīra farmakokinētika ir stabila.

8.tabula: Sakvinavīra vidējais ( % svārstību koeficients (SK)) AUC, Cmax un Cmin pacientiem pēc vairāku Invirase, sakvinavīra mīksto kapsulu, Invirase/ritonavīra un sakvinavīra mīksto kapsulu/ritonavīra devu lietošanas

Ārstēšana

N

AUCτ

AUC0–24

Cmax

Cmin

 

 

(ng·h/ml)

(ng·h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (cietās kapsulas)

866 (62)

 

197 (75)

75 (82)

600 mg trīsreiz dienā

 

 

 

 

 

 

Sakvinavīra mīkstās

7249 (85)

 

216 (84)

kapsulas 1200 mg trīsreiz

 

 

 

 

(74)

 

dienā

 

 

 

 

 

 

Invirase (tabletes)

 

1000 mg divreiz dienā

 

(2530-30327)

 

 

(355-

(70-

+ ritonavīrs

 

 

 

 

4101)

1725) ††

100 mg divreiz dienā*

 

 

 

 

 

 

(tukšā dūšā)

 

 

 

 

 

 

Invirase (tabletes)

 

1000 mg divreiz dienā

 

(11826-105992)

 

 

(1536-

(334-

+ ritonavīrs

 

 

 

 

14369)

5176) ††

100 mg divreiz dienā*

 

 

 

 

 

 

(ēdienreize ar augstu tauku

 

 

 

 

 

 

saturu)

 

 

 

 

 

 

τ = devu lietošanas starplaiks, t. i., 8 stundas, lietojot preparātu trīsreiz dienā, un 12 stundas, lietojot preparātu divreiz dienā

Cmin = dozēšanas starplaika beigās konstatētā koncentrācija plazmā

*norādīti ģeometriski vidējie rezultāti (min – max)

iegūts no lietošanas shēmām pa trīs vai divām reizēm dienā

†† Cmin vērtības

8 veseliem brīvprātīgiem, kuri saņēma vienu 600 mg Invirase devu (3 x 200 mg cietās kapsulas) pēc apjomīgām brokastīm, absolūtā biopieejamība bija vidēji 4 % (SK 73 %, diapazons: 1 % - 9 %). Uzskata, ka zemā biopieejamība saistīta ar nepilnīgu uzsūkšanos un plašu pirmā loka metabolismu. Pierādīts, ka kuņģa pH ir tikai neliela nozīme lielajā biopieejamības pieaugumā, kas novērots, lietojot preparātu kopā ar ēdienu. Sakvinavīra absolūtā bipieejamība, lietojot kopā ar ritonavīru, cilvēkam nav noteikta.

Kombinācijā ar ritonavīru Invirase cieto kapsulu un apvalkoto tablešu bioekvivalence tika demonstrēta pēc ēšanas.

Iepriekš neārstētiem pacientiem terapija tiek uzskatīta par efektīvu, ja Cmin ir apm. 50 ng/ml un AUC0-24 ir apm. 20 000 ng.h/ml. Iepriekš ārstētiem pacientiem terapija tiek uzskatīta par efektīvu, ja Cmin ir apm. 100 ng/ml un AUC0-24 ir apm. 20 000 ng.h/ml.

Iepriekš neārstētiem, ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru, izmantojot modificēto Invirase/ritonavīra shēmu, kas paredz Invirase 500 mg lietošanu divas reizes dienā kopā ar ritonavīru 100 mg devā divas reizes dienā pirmajās 7 ārstēšanas dienās, pēc tam turpmākajās 7 dienās palielinot devas līdz Invirase 1000 mg divas reizes dienā kopā ar ritonavīru devā 100 mg divas reizes dienā, sakvinavīra sistēmiskā ekspozīcija kopumā bija līdzīga vai pārsniedza vēsturiski noteiktās līdzsvara fāzes vērtības ar standarta Invirase/ritonavīra terapiju devās 1000 mg/100 mg divreiz dienā visās pētījuma dienās (skatīt 9. un 8. tabulu).

9. tabula. Kopsavilkums par vidējiem (CV%) FK raksturlielumiem pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru

Raksturlielu

3. diena

4. diena

7. diena

10. diena

14. diena

ms

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

 

 

 

 

 

 

In vitro pētījumos pierādīts, ka sakvinavīrs ir P–glikoproteīna (P–gp) substrāts.

Ēdiena ietekme: Šķērsgriezuma pētījumā ar 22 HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Invirase/ritonavīru pa 1000 mg/100 mg divas reizes dienā un saņēma trīs secīgas devas tukšā dūšā vai pēc augstas kalorāžas maltītes ar augstu tauku saturu (46 g tauku, 1091 kcal), sakvinavīra AUC0-12,

Cmax un Cmin vērtības tukšā dūšā bija par apmēram 70 % zemākas nekā pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Visi pacienti, izņemot vienu, sasniedza sakvinavīra Cmin virs terapeitiskā sliekšņa (100 ng/ml)

tukšā dušā. Nebija klīniski nozīmīgas ritonavīra farmakokinētisko īpašību atšķirības to lietojot tukšā dūšā vai pēc maltītes, bet ritonavīra Cmin (vidējais ģeometriskais lielums 245 pret 348 ng/ml) bija zemāks tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu kopā ar ēdienu. Invirase/ritonavīrs jālieto ēdienreizes laikā vai pēc tās.

Izplatība pieaugušajiem: Sakvinavīrs plaši izplatās audos. Vidējais līdzsvara sadales tilpums pēc

12 mg sakvinavīra intravenozas ievades bija 700 l (SK 39 %). Pierādīts, ka aptuveni 97 % sakvinavīra saistās ar plazmas olbaltumiem līdz 30 μg/ml. Diviem pacientiem, kuri saņēma 600 mg Invirase trīsreiz dienā, sakvinavīra koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija neliela, salīdzinot ar koncentrāciju atbilstošos plazmas paraugos.

Biotransformācija un eliminācija pieaugušajiem: In vitro pētījumos, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, pierādīts, ka sakvinavīra metabolismu nodrošina citohroms P450 ar specifisku izoenzīmu CYP3A4, kas veic vairāk nekā 90 % metabolisma aknās. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, sakvinavīrs tiek ātri metabolizēts par mono-un dihidroksilētiem neaktīviem savienojumiem. Masas līdzsvara pētījumā, izmantojot 600 mg 14C–sakvinavīra (n = 8), 4 dienas pēc devas ieņemšanas izkārnījumos un urīnā konstatēja attiecīgi 88 % un 1 % perorāli lietotās radioaktivitātes. Papildus tam četriem indivīdiem, kuriem tika intravenozi ievadīti 10,5 mg 14C-sakvinavīra, 4 dienas pēc devas ievadīšanas izkārnījumos un urīnā konstatēja attiecīgi 81 % un 3 % intravenozi lietotās radioaktivitātes. 13 % sakvinavīra pēc perorālas lietošanas plazmā cirkulēja nemainītā veidā, atlikusī daļa - metabolītu veidā. Pēc intravenozas ievades 66 % sakvinavīra cirkulēja nemainītā veidā un atlikusī daļa - metabolītu veidā, kas liecina, ka sakvinavīrs tiek pakļauts plašam pirmā loka metabolismam. In vitro eksperimentos pierādīja, ka sakvinavīra metabolisms aknās kļūst piesātināts par 2 μg/ml lielākā koncentrācijā.

Sakvinavīra sistēmiskais klīrenss bija augsts - 1,14 l/h/kg (SK 12 %), kas ir nedaudz lielāks par plazmas plūsmu aknās un nemainīgs pēc 6 mg, 36 mg un 72 mg intravenozas ievades, sakvinavīra vidējais saglabāšanās laiks bija 7 stundas (n = 8).

Īpašas pacientu grupas

Dzimuma ietekme pēc ārstēšanas ar Invirase/ritonavīru: Atšķirības starp dzimumiem novēroja sievietēm, kurām konstatēja augstāku sakvinavīra ietekmi nekā vīriešiem (AUC vidēji 56 % augstāka unCmax vidēji 26 % augstāka) bioekvivalences pētījumā, salīdzinot Invirase 500 mg apvalkotās tabletes ar Invirase 200 mg cietajām kapsulām kombinācijā ar ritonavīru. Neieguva pierādījumus, lai ar vecumu un ķermeņa masu izskaidrotu atšķirības starp dzimumiem šajā pētījumā. Lietojot apstiprinātās

dozēšanas shēmas, nekonstatēja klīniski nozīmīgas drošības īpašību un efektivitātes atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Pacienti, kuriem ir aknu funkciju traucējumi: Aknu funkciju pavājināšanās efekts tika pētīts saquinavir/ritonavir nepārtauktā farmakokinētikas režīmā ( lietojot 1000 mg/100 mg divas reizes dienā 14 dienas) 7 HIV-inficētiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi aknu funkciju traucējumi (Child Pugh B skalā no 7 līdz 9 punktiem). Pētījumā tika iekļauta arī kontroles grupa - 7 HIV-inficēti pacienti, kuri bija atbilstoša vecuma, dzimuma, ar tādu pašu svaru un tabakas lietošanas ieradumiem, kuriem aknu funkcijas bija normālas. HIV-inficētiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi aknu

funkciju traucējumi saquinavir AUC0-12 un Cmax vidējā aritmētiskā vērtība (iekavās izmaiņu % koeficients) attiecīgi bija 24,3 (102%) µg·hr/ml un 3.6 (83%) µg/ml. Atbilstoši šie mērījumi kontroles

grupā bija 28,5 (71%) µg·hr/ml un 4,3 (68%) µg/ml. Vidējā ģeometriskā attiecība ( pacientu, kuriem ir aknu funkciju traucējumi, farmakokinētisko rādītāju attiecība pret pacientiem, kuriem aknu funkcijas

ir normālas) (90% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,3 līdz 1,6) abiem rādītājiem AUC0-12 and Cmax, kas ierosina farmakokinētiskās iedarbības samazināšanos apmēram par 30% pacientiem, kuriem bija vidēji

smagi aknu funkciju traucējumi. Rezultātus pamato kopējā ar proteīniem saistītās un nesaistītās vielas koncentrācija. Nesaistītās vielas koncentrācija līdzsvara apstākļos nav vērtēta. Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes) un viroloģisko atbildreakciju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti: Ir pieejama informācija par farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kas iegūta pētījumā NV20911ar HIV inficētiem pediatriskā vecuma pacientiem. Šajā pētījumā pieci pacienti bija jaunāki par diviem gadiem, bet 13 pacienti bija divus līdz sešus gadus veci. Šie pacienti saņēma pa

50 mg/kg sakvinavīra divas reizes dienā (ne vairāk par 1000 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar 3 mg/kg ritonavīra (pacienti ar ķermeņa masu robežās no 5 līdz < 15 kg) vai 2,5 mg/kg ritonavīra (pacienti ar ķermeņa masu robežās no 15 līdz < 40 kg) (ne vairāk par 100 mg divas reizes dienā).

Sešpadsmit no 18 bērniem nevarēja norīt Invirase cietās kapsulas un saņēma zāles, atverot kapsulas un sajaucot saturu ar dažādām nesējvielām. Farmakokinētiskās iedarbības parametri norādīti lielākā vecuma grupai ir norādīti tālāk 10. tabulā. Mazākā vecuma grupas dati nav parādīti, jo tie ir ierobežoti nelielā grupas lieluma dēļ.

10. tabula. Sakvinavīra farmakokinētikas parametri līdzsvara apstākļos ar HIV inficētu pediatrisko pacientu organismā

 

 

 

Sakvinavīra farmakokinētikas parametru

 

 

 

vidējās vērtības ± standartnovirze (%CV)*

 

 

 

 

 

 

Pētījums

Vecuma

N

AUC0-12h

Cmin (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

 

grupa

 

(ng•h/ml)

 

 

 

(gadi)

 

 

 

 

NV20911

2 - < 6

38 000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

18 100

(57 %)

(50 %)

 

 

 

(48 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Visi parametri normalizēti atbilstoši 50 mg/kg

devai

 

 

Ar bērniem veiktajos pētījumos sakvinavīra kopējā iedarbība līdzsvara stāvoklī bija daudz lielāka nekā vēsturiskie dati pieaugušajiem, kad tika novērota no devas un kopējās iedarbības atkarīga QTc un PR pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā un hroniskā toksicitāte: Perorālos akūtās un hroniskās toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām, suņiem un mērkaķiem sakvinavīra panesamība bija laba.

Mutaģenēze: Mutagenitātes un genotoksicitātes pētījumos (atbilstoši) ar un bez metaboliskas aktivācijas pierādīts, ka sakvinavīram nepiemīt mutagēna iedarbība in vitro ne baktēriju (Eimsa testā), ne zīdītaju šūnās (Ķīnas kāmju plaušu V79/HPRT testā). Sakvinavīrs neierosina hromosomu bojājumu in vivo peles kodoliņu testā vai in vitro cilvēka perifēro asiņu limfocītos, kā arī neierosina primāru DNS bojājumu in vitro neplānotas DNS sintēzes testā.

Kanceroģenēze: Pēc sakvinavīra mesilāta lietošanas 96-104 nedēļas žurkām un pelēm kancerogēnisku iedarbību nekonstatēja. Žurkām (maksimālā deva 1000 mg/kg dienā) un pelēm (maksimālā deva 2500 mg/kg dienā) preparāta līmenis plazmā (AUC) bija nekā paredzamais preparāta līmenis plazmā cilvēkam, lietojot ar ritonavīru papildināta Invirase ieteikto klīnisko devu.

Reproduktīvā toksicitāte: Ja preparāta līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkam, lietojot ar ritonavīru papildināta Invirase ieteikto klīnisko devu, auglība, perinatālā un postnatālā attīstība žurkām un trušiem netika ietekmētas un nenovēroja arī embriotoksisku/teratogēnu ietekmi. Izplatības pētījumos šīm sugām konstatēja, ka sakvinavīrs placentāro barjeru šķērso nelielā daudzumā (< 5 % no koncentrācijas mātes plazmā).

Farmakoloģiskā drošība: in vitro 30 μM sakvinavīra par 75 % inhibēja kustību klonētos cilvēka sirds kālija kanālos (hERG – cloned human cardiac potassium channel). Sakvinavīrs inhibēja gan hERG plūsmu, gan plūsmu L-tipa kalcija jonu kanālos (attiecīgās IK50 vērtības bija 4,7 un 6,3 μM). Pētījumā par izkliedi žurku miokardā tika novērots, ka pēc vienlaicīgas sakvinavīra un ritonavīra lietošanas sirds audos sakvinavīrs uzkrājas aptuveni divas reizes lielākā koncentrācijā nekā plazmā. Šo preklīniskajos pētījumos iegūto rezultātu klīniskā nozīme nav zināma, tomēr pēc vienlaicīgas sakvinavīra un ritonavīra lietošanas cilvēkam ir novērotas sirds impulsu pārvades un repolarizācijas novirzes (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Laktoze (bezūdens),

Mikrokristāliska celuloze,

Povidons,

Nātrija cietes glikolāts,

Talks,

Magnija stearāts.

Kapsulas apvalks:

Želatīns,

Melnais, sarkanais un dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Indigokarmīns (E 132),

Titāna dioksīds (E171).

Iespiedtinte:

Titāna dioksīds (E171), Šellaks,

Sojas lecitīns, Polidimetilsiloksāns.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

270Invirase kapsulas dzintarkrāsas stikla pudelē ar skrūvējamu plastmasas vāciņu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welvyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/026/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 4. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 4. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

INVIRASE 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 500 mg sakvinavīra (Saquinavir) sakvinavīra mesilāta veidā

Palīgviela ar zināmu iedarbību: satur bezūdens laktozi: 38,5 mg.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši oranža līdz pelēcīgi vai brūni oranža ovāla, cilindriska, abpusēji izliektas formas apvalkotā tablete ar apzīmējumu “SQV 500” vienā pusē un “ROCHE” – otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Invirase ir indicēta ar HIV-1 inficētu pieaugušu pacientu ārstēšanai. Invirase jālieto tikai kombinācijā ar ritonavīru un citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšanu ar Invirase drīkst sākt ārsts ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Kombinācijā ar ritonavīru

Invirase ieteicamā deva ir 1000 mg (2 x 500 mg apvalkotās tabletes) divas reizes dienā vienlaikus ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Sākot ārstēt pacientus, kuri Invirase/ritonavīru agrāk nav saņēmuši, ieteicamā Invirase sākumdeva ir 500 mg (pa vienai 500 mg apvalkotajai tabletei) divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā, pirmās septiņas dienas lietojot kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļie. Pēc septiņām dienām ieteicamā Invirase deva ir pa 1000 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā, lietojot kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Pacientiem, kuri bez organisma attīrīšanas perioda nekavējoties pāriet no ārstēšanas ar citu proteāzes inhibitoru, kas jālieto kopā ar ritonavīru, vai no shēmas uz ne-nukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitora bāzes, Invirase lietošana tomēr jāsāk un jāturpina ar ieteicamo standarta devu (pa 1000 mg divas reizes dienā) kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.

Nieru funkciju traucējumi:

Devas koriģēšana pacientiem, kuriem ir viegli vai vidēji smagi nieru funkciju traucējumi, nav nepieciešama. Piesardzība vajadzīga pacientiem ar smagiem nieru funkciju traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aknu funkciju traucējumi:

Ar HIV inficētiem pacientiem ar viegliem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes)

un viroloģisko atbildreakciju. Invirase/ritonavīrs ir kontrindicēti pacientiem ar nekompensētiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Sakvinavīra, kas pastiprināts ar ritonavīru, lietošanas drošums un iedarbība ar HIV inficētiem pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem, nav noskaidrota. Ieteikumus par devām ≥2 gadus veciem bērniem, kas būtu gan iedarbīgas, gan mazākas par tām, kas varētu būt saistītas ar QT un PR intervāla pagarināšanos, nevar sniegt.

Pieaugušie, vecāki par 60 gadiem

Pieredzes par Invirase lietošanu pieaugušajiem, kuri vecāki par 60 gadiem ir maz.

Lietošanas veids

Invirase kapsulas jānorij nesakošļātas un vienlaikus ar ritonavīru, ēšanas laikā vai pēc tam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Invirase kontrindicēts pacientiem:

ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

ar nekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu),

ar iedzimtu vai dokumentētu iegūtu QT pagarinājumu,

ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, īpaši neārstētu hipokaliēmiju,

ar klīniski nozīmīgu bradikardiju,

ar klīniski nozīmīgu sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju,

ar simptomātisku aritmiju anamnēzē,

kas vienlaicīgi lieto kādas citas turpmāk minētās zāles, kas var mijiedarboties un potenciāli radīt dzīvību apdraudošas blaknes (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu):

-zāles, kas pagarina QT un/vai PR intervālu (skatīt 4.4., un 4.5. apakšpunktu),

-iekšķīgi lietots midazolāms (par piesardzību, midazolāmu lietojot parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu), triazolāms (iespējama ilgstoša vai pastiprināta sedācija, elpošanas nomākums),

-simvastatīns, lovastatīns (palielināts miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, risks),

-melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergonovīns) (iespējama akūta saindēšanās ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem)

-rifampicīns (smagas hepatocelulāras toksicitātes risks) (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

-kvetiapīns (komas risks, skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Norādījumi, sākot ārstēšanu ar Invirase: Invirase nedrīkst lietot kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Invirase drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru (skatīt 4.2. apakšpunktu). Invirase lietošana kombinācijā ar kobicistatu nav ieteicama sakarā ar to, ka šādai kombinācijai nav noteikti dozēšanas ieteikumi.

Pacientiem jābūt informētiem, ka sakvinavīrs nevar izārstēt HIV infekciju un ka viņiem HIV infekcijas progresēšanas dēļ var turpināt attīstīties slimības, tostarp oportūnistiskas infekcijas. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti jāinformē, ka vienlaikus lietojot vairākas zāles, var rasties blakusparādības.

Sirds vadīšanas sistēmas un repolarizācijas traucējumi

Veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma Invirase kombinācijā ar ritonavīru, ir novērota no devas lieluma atkarīga QT un PR intervālu pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ vienlaicīga

Invirase un ritonavīra kombinācijas un citu zāļu, kas pagarina QT un/vai PR intervālu, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tā kā sakvinavīra koncentrācijas paaugstināšanās vēl vairāk pagarina QT un PR intervālu, pārsniegt ieteikto Invirase un ritonavīra kombinācijas devu nav atļauts. 2000 mg/100 mg lielu kombinētu Invirase/ritonavīra devu lietošana vienu reizi dienā attiecībā uz QT intervāla pagarināšanās risku nav pētīta, tādēļ tā nav ieteicama. Citas zāles, par kurām zināms, ka tās paaugstina Invirase/ritonavīra kombinācijas koncentrāciju plazmā, jālieto piesardzīgi.

Sievietes un gados vecāki pacienti var būt jutīgāki pret ar zāļu lietošanu saistīto ietekmi uz QT un/vai PR intervālu.

Klīniskā uzraudzība

Jāapsver iespēja veikt elektrokardiogrammu uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas un vēlāk novērošanas nolūkā, piemēram, pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās pastiprina sakvinavīra iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par sirds aritmiju, nepieciešams pastāvīgs EKG monitorings. Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru jāpārtrauc, ja konstatē aritmiju vai QT vai PR intervāla pagarināšanos.

Pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase kombinācijā ar ritonavīru

-Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic EKG: Invirase kombinācijā ar ritonavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuriem QT intervāls ir >450 msec. Pacientiem, kuriem QT intervāls ir <450 msec, ieteicams veikt EKG ārstēšanas laikā.

-Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru devā 500/100 mg divas reizes dienā pirmajās 7 ārstēšanas dienās, pēc 7 dienām turpinot ārstēšanju ar Invirase 1000 mg divas reizes dienā un ritonavīru 100 mg divas reizes dienā, un kuriem sākotnējais QT intervāls ir <450 msec, ieteicams veikt EKG pēc aptuveni 10 dienas ilgas ārstēšanas.

-Pacientiem, kuriem tad vērojams QT intervāla pieaugums līdz >480 msec vai kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas konstatētā vērtība pieaugusi par >20 msec, Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru jāpārtrauc.

Pacienti ar stabilu veselības stāvokli, kuri lieto Invirase kombinācijā ar ritonaviru un kuriem nepieciešams vienlaicīgi lietot zāles, kuras varētu pastiprināt sakvinavīra iedarbību, vai pacienti, kuri saņem zāles, kuras varētu pastiprināt sakvinavīra iedarbību un kuriem nepieciešama vienlaicīga Invirase lietošana kombinācijā ar ritonavīru, kad alternatīva terapija nav pieejama un ieguvums atsver risku

-Jāveic EKG pirms vienlaikus ārstēšanas uzsākšanas: pacientiem, kuriem QT intervāls ir >450 msec vienlaicīgu terapiju uzsākt nedrīkst (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Pacientiem, kuriem sākotnēji QT intervāls ir <450 msec, jāveic EKG ārstēšanas gaitā. Pacientiem, kuriem tad vērojams QT intervāla pieaugums līdz >480 msec vai kuriem konstatētā vērtība pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas pieaugusi par >20 msec, ārstam jāpieņem no klīniskā aspekta labākais spriedums — vai nu pārtraukt Invirase lietošanu kombinācijā ar ritonavīru, vai vienlaicīgi lietoto terapiju, vai abas.

Svarīga informācija pacientiem

Personām, kuras paraksta zāles, jāraugās, lai pacienti būtu pilnībā informēti par tālāk sniegto informāciju par sirds vadīšanas sistēmas un repolarizācijas traucējumiem:

-Pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase kombinācijā ar ritonavīru, jābrīdina par aritmijas rašanās risku, kas saistīts ar QT un PR intervāla pagarināšanos, un par nepieciešamību ziņot ārstam par jebkādām aizdomīgām pazīmēm vai simptomiem, kas varētu liecināt par aritmiju (piemēram, sirdsklauves, samaņas zudums, stāvoklis pirms samaņas zuduma).

-Ārstiem jāievāc ziņas par visiem gadījumiem ģimenes anamnēzē, kad nāve pēkšņi iestājusies gados jaunam cilvēkam, jo tas var liecināt par iedzimtu QT intervāla pagarinājumu.

-Pacienti jāinformē par to, cik svarīgi ir nepārsniegt ieteikto devu.

-Ikvienam pacientam (vai pacienta kopējam) jāatgādina izlasīt Invirase iepakojumam pievienoto lietošanas instrukciju.

Aknu slimība: nav pierādīta sakvinavīra/ritonavīra lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem, tāpēc sakvinavīrs/ritonavīrs šiem pacientiem jālieto piesardzīgi. Invirase/ritonavīrs ir kontrindicēti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts un kuriem tiek veikta kombinēta pretretrovīrusu terapija, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Gadījumos, kad nepieciešams vienlaikus veikt B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt arī šo preparātu zāļu aprakstus.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir aknu funkciju traucējumi, tostarp hronisks aktīvs hepatīts, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk rodas aknu funkciju patoloģiskas pārmaiņas, un tādēļ šie pacienti jākontrolē atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem tiek pierādīta aknu slimības pastiprināšanās, jānovērtē ārstēšanas pārtraukšanas iespējas.

Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes) un viroloģisko atbildreakciju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Saņemti ziņojumi par hronisku aknu darbības traucējumu, tostarp portālās hipertensijas, pastiprināšanos pacientiem ar B vai C hepatītu, aknu cirozi vai citu aknu pamatslimību.

Pavājināta nieru darbība: Nieru klīrenss raksturo tikai nelielu daļu no izvadīšanas ceļa, sakvinavīra metabolisms un izvadīšana galvenokārt notiek caur aknām. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu nieru darbību sākotnējā deva nav jāpielāgo. Taču pētījumi ar pacientiem, kuriem ir smaga nieru mazspēja, nav veikti, un sakvinavīrs/ritonavīrs šai pacientu grupai jāordinē uzmanīgi.

Pacienti, kuriem ir hroniska caureja vai malabsorbcija: Nav informācijas par sakvinavīra kombinētas terapijas drošību un efektivitāti pacientiem, kuriem ir hroniska caureja vai malabsorbcija, un informācija par sakvinavīra monoterapijas drošību un efektivitāti šiem pacientiem ir nepietiekama. Nav zināms, vai pacientiem ar šādām slimībām varētu būt subterapeitisks sakvinavīra līmenis.

Pediatriskā populācija: sakvinavīra, kas pastiprināts ar ritonavīru, lietošanas drošums un iedarbība ar HIV inficētiem pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem, nav noskaidrota. Ieteikumus par devām ≥2 gadus veciem pediatriskiem pacientiem, kas būtu gan iedarbīgas, gan mazākas par tām, kas varētu būt saistītas ar QT un PR intervāla pagarināšanos, nevar sniegt. Tāpēc Invirase lietošana šajā populācijā nav ieteicama.

Pieaugušie, vecāki par 60 gadiem: pieredzes par Invirase lietošanu pieaugušajiem, kuri vecāki par 60 gadiem, ir maz. Gados vecākiem pacientiem vairāk iespējama zāļu ietekme uz QT un/vai PR intervālu.

Laktozes intolerance: Invirase 500 mg apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti, kuriem ir reta iedzimta galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes/galaktozes malabsorbcijas sindroms, nedrīkst lietot šo medikamentu.

Pacienti ar hemofiliju: Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, ar proteāzes inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem. Dažiem pacientiem papildus deva VIII faktoru. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Konstatēta cēloniska sakarība, bet darbības mehānisms nav noteikts. Tādēļ hemofilijas slimnieki jābrīdina par pastiprinātas asiņošanas iespējamību.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Osteonekroze: Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var izraisīt smagu klīnisko stāvokli vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ar CYP3A4 saistīta mijiedarbība: Sakvinavīrs var ietekmēt farmakokinētiku un mijiedarboties ar citām zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai P-gp substrāti, tādēļ tie jālieto piesardzīgi. Citas zāles, kas inducē CYP3A4, var arī samazināt sakvinavīra koncentrāciju plazmā. Tāpēc var būt nepieciešams kontrolēt sakvinavīra koncentrāciju plazmā. Informāciju par zālēm, par kurām zināms, ka tās mijiedarbojas ar sakvinavīru un/vai tām piemīt šāds potenciāls, kā arī īpašus norādījumus, skatīt 1. tabulā,

4.5. apakšpunktā.

Mijiedarbība ar ritonavīru: Ieteicamā Invirase un ritonavīra deva ir 1000 mg Invirase un 100 mg ritonavīra divreiz dienā. Pierādīts, ka lietojot lielākas ritonavīra devas, ir palielināts blakusparādību biežums. Sakvinavīra un ritonavīra vienlaikus lietošana izraisīja smagas blakusparādības-galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar esošu aknu slimību.

Mijiedarbība ar tipranavīru: Vienlaicīga sakvinavīra un tipranavīra kombinācijas lietošana, papildus lietojot mazu ritonavīra devu dubultā kombinācijas režīmā, izraisa ievērojamu sakvinavīra plazmas koncentrācijas samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc vienlaicīga sakvinavīra un tipranavīra kombinācijas lietošana, papildus lietojot mazu ritonavīra devu, nav ieteicama.

Mijiedarbība ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem: Invirase/ritonavīrs uzmanīgi jālieto vienlaikus ar atorvastatīnu, kuru CYP3A4 metabolizē mazākā mērā. Šajā situācijā jāapsver atorvastatīna devas samazināšana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu, veicot stingru kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi: Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var samazināties etinilestradiola koncentrācija, un tādēļ, ja vienlaikus tiek lietoti estrogēnus saturoši perorālie kontraceptīvie līdzekļi, ir jālieto alternatīvas vai papildu kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Glikortikoīdi: Nav ieteicams vienlaikus lietot sakvinavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar efavirenzu: pierādīts, ka sakvinavīra un ritonavīra kombinācija ar efavirenzu ir saistīta ar palielinātu aknu toksicitātes risku; lietojot sakvinavīru un ritonavīru vienlaicīgi ar efavirenzu, jānovēro aknu funkcijas. Pētījumos ar veseliem brīvprātīgiem vai ar HIV inficētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas sakvinavīra vai efavirenza koncentrācijas pārmaiņas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairums sakvinavīra zāļu mijiedarbības pētījumu ir veikti, lietojot Invirase vai sakvinavīra mīksto kapsulu monoterapiju. Ir pabeigti nedaudz pētījumu par Invirase un ritonavīra vai sakvinavīra mīksto kapsulu un ritonavīra kombinēto terapiju.

Sakvinavīra monoterapijas pētījumos gūtie novērojumi var neatspoguļot iedarbību, kas novērota, lietojot sakvinavīra/ritonavīra terapiju. Turklāt ar sakvinavīra mīkstām kapsulām veikto zāļu mijiedarbības pētījumu rezultāti nevar atainot Invirase/ritonavīra mijiedarbības apjomu.

Sakvinavīra metabolismu nodrošina citohroms P450 ar specifisku izoenzīmu CYP3A4, kas veic 90 % aknu metabolisma. Turklāt in vitro pētījumos pierādīts, ka sakvinavīrs ir P glikoproteīna (P–gp) substrāts un inhibitors. Tādēļ zāles, kas pakļautas šim pašam metabolisma ceļam vai kas ietekmē CYP3A4 un/vai P–gp aktivitāti (skatīt “Citas iespējamās mijiedarbības”), var ietekmēt sakvinavīra farmakokinētiku. Arī sakvinavīrs var ietekmēt citu zāļu, CYP3A4 vai P–gp substrātu, farmakokinētiku.

Ritonavīrs var ietekmēt citu zāļu farmakokinētiku, jo tas ir spēcīgs CYP3A un P–gp inhibitors. Tādēļ, lietojot sakvinavīru vienlaikus ar ritonavīru, jāapsver iespējamā ritonavīra un citu zāļu mijiedarbība (sk. Norvir zāļu aprakstu).

Pamatojoties uz faktu, ka veseliem Invirase/ritonavīru saņēmušajiem brīvprātīgajiem ir konstatēta no devas lieluma atkarīga QT un PR intervāla pagarināšanās (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu), ir iespējama papildinoša ietekme uz QT un PR intervāla pagarināšanos. Tādēļ vienlaicīga Invirase un ritonavīra kombinācijas un citu zāļu, kas pagarina QT un/vai PR intervālu, lietošana ir kontrindicēta. Invirase/ritonavīra un zāļu, par kurām zināms, ka tās pastiprina sakvinavīra iedarbību, kombinācijas nav ieteicamas un gadījumos, kad ir pieejama alternatīvas terapijas izvēles iespēja, no to lietošanas jāizvairās. Ja vienlaicīgu lietošanu uzskata par nepieciešamu, jo pacienta potenciālais ieguvums atsver risku, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu; informāciju par atsevišķām zālēm skatīt

1. tabulā).

1. tabula. Mijiedarbība ar citām zālēm un ieteikumi par devām

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

 

Nukleozīdu reversās transkripcijas inhibitori (NRTI)

 

-

Zalcitabīns un/vai

Pētījumi par farmakokinētisku mijiedarbību nav

Devas pielāgošana nav

 

zidovudīns

veikti.- Nekombinēta sakvinavīra lietošana

nepieciešama.

 

 

kopā ar zalcitabīnu un/vai zidovudīnu pētīta

 

 

 

pieaugušajiem. Lietojot kopā, nevienu zāļu

 

 

 

uzsūkšanās, izkliede un eliminācija nemainās.

 

 

 

Mijiedarbība ar zalcitabīnu ir maz ticama,

 

 

 

ņemot vērā atšķirīgos metabolisma un

 

 

 

izdalīšanās procesus.

 

 

 

Attiecībā uz zidovudīnu (200 mg ik pēc

 

 

 

8 stundām) ir ziņots par zemlīknes laukuma

 

 

 

(AUC) samazinājumu par 25 %, ja to lieto

 

 

 

kombinācijā ar ritonavīru (300 mg ik pēc

 

 

 

6 stundām). Ritonavīra farmakokinētika

 

 

 

nemainījās.

 

Didanozīns, vienreizēja

Sakvinavīra AUC ↓ 30 %

Devas pielāgošana nav

400 mg deva

Sakvinavīra Cmax ↓ 25 %

nepieciešama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin

 

1600/100 mg dienā)

 

 

Tenofovīra disoproksila

Sakvinavīra AUC ↓ 1 %

Devas pielāgošana nav

fumarāts, 300 mg dienā

Sakvinavīra Cmax ↓ 7 %

nepieciešama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin

 

1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā)

 

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

- Delavirdīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

Ja paraksta šādu

- Delavirdīns

Sakvinavīra AUC ↑ 348 %.

 

(nekombinēts

Dati par šādas kombinācijas nekaitīgumu ir

kombināciju, bieži jānosaka

 

sakvinavīrs)

ierobežoti, un dati par iedarbīgumu nav

hepatocelulārās pārmaiņas.

 

 

pieejami. Nelielā provizoriskā pētījumā

 

 

 

hepatocelulāro enzīmu līmenis paaugstinājās

 

 

 

13 % pacientu pirmajās nedēļās, kad tika lietota

 

 

 

delavirdīna un sakvinavīra kombinācija (6 %,

 

 

 

3. vai 4. pakāpe).

 

Efavirenzs, 600 mg dienā

Sakvinavīrs ↔

Devas pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Efavirenzs ↔

nepieciešama. Jākontrolē

1600/200 mg dienā, vai

 

aknu darbība (skatīt 4.4.

sakvinavīrs/ritonavīrs,

 

apakšpunktu).

1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā, vai

 

 

sakvinavīrs/ritonavīrs

 

 

1200/100 mg dienā)

 

 

-

Nevirapīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Sakvinavīra AUC ↓ 24 %

Devas pielāgošana nav

-

Nevirapīns

 

(nekombinēts

Nevirapīna AUC ↔

nepieciešama.

 

sakvinavīrs)

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

HIV proteāzes inhibitori (PI)

 

 

Atazanavīrs 300 mg dienā

Sakvinavīra AUC ↑ 60 %

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra Cmax ↑ 42 %

 

ar Invirase/ritonavīru

1600/100 mg dienā)

Ritonavīra AUC ↑ 41 %

 

iespējamas dzīvību

 

Ritonavīra Cmax ↑ 34 %

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

Atazanavīrs

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

Klīniskie dati par sakvinavīra/ritonavīra

 

apakšpunktu).

 

1000/100 mg divas reizes dienā un atazanavīra

 

 

 

kombināciju nav pieejami.

 

 

Fosamprenavīrs,

Sakvinavīra AUC 15 %

 

Invirase/ritonavīra devas

700 mg divas reizes dienā

Sakvinavīra Cmax 9 %

 

pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra Cmin 24 % (atlikusī koncentrācija

 

nepieciešama.

1000/100 mg divas reizes

pārsniedz efektīvas terapijas mērķa

 

 

dienā)

robežvērtību.)

 

 

- Indinavīrs

Ritonavīrs nelielā devā paaugstina indinavīra

 

Paaugstināta indinavīra

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

koncentrāciju.

 

koncentrācija var izraisīt

- Indinavīrs, 800 mg trīs

Sakvinavīrs, AUC ↑ 4,6–7,2 reizes

 

nefrolitiāzi.

 

 

reizes dienā

Indinavīrs

 

 

(sakvinavīrs vienreizējas

Dati par šādas kombinācijas nekaitīgumu un

 

 

600–1200 mg devas

iedarbīgumu nav pieejami. Atbilstīgas devas šai

 

 

veidā)

kombinācijai nav noteiktas.

 

 

Lopinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīrs

 

Kontrindicēts kombinācijā

400/100 mg divas reizes

Ritonavīrs (efektivitāte, lietojot kā līdzekli

 

ar Invirase/ritonavīru

dienā (sakvinavīrs,

kombinēšanai, nemainās).

 

iespējamas dzīvību

1000 mg divas reizes

Lopinavīrs (pamatojoties uz iepriekš veiktu

 

apdraudošas aritmijas dēļ

dienā kombinācijā ar 2 vai

salīdzinājumu ar nekombinētu lopinavīru)

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

3 NRTI)

 

 

apakšpunktu).

- Nelfinavīrs 1250 mg

Sakvinavīra AUC ↑ 13%

 

Kombinācija nav

divas reizes dienā

(90% TI: 27↓ - 74↑)

 

ieteicama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmax ↑ 9%

 

 

1000/100 mg divas

(90% TI: 27↓ - 91↑)

 

 

reizes dienā)

Nelfinavīra AUC ↓ 6%

 

 

 

(90% TI: 28↓ - 22↑)

 

 

 

Nelfinavīra Cmax ↓ 5%

 

 

 

(90% TI: 23↓ - 16↑)

 

 

Ritonavīrs, 100 mg divas

Sakvinavīrs ↑

 

Šī ir apstiprinātā

reizes dienā

Ritonavīrs

 

kombināciju shēma. Devas

(sakvinavīrs, 1000 mg

Ar HIV inficētiem pacientiem Invirase vai

 

pielāgošana netiek ieteikta.

divas reizes dienā)

sakvinavīra mīkstās kapsulas kombinācijā ar

 

 

 

ritonavīru 1000/100 mg devā divas reizes dienā

 

 

 

nodrošina sakvinavīra sistēmisku iedarbību

 

 

 

vairāk nekā 24 stundu garumā, kas ir tikpat vai

 

 

 

ilgāk, kā lietojot sakvinavīra mīkstās kapsulas

 

 

 

1200 mg devā trīs reizes dienā (skatīt 5.2.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Sakvinavīra Cmin 78 %

 

Tipranavīru un ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Dubulti kombinēta proteāzes inhibitoru

 

nelielās devās kombinācijā

 

kombinētā terapija HIV-pozitīviem

 

ar sakvinavīru/ritonavīru

 

pieaugušajiem, kuriem izmēģināta dažāda veida

 

lietot neiesaka. Ja šādu

 

terapija.

 

kombināciju uzskata par

 

 

 

nepieciešamu, ļoti

 

 

 

ieteicams kontrolēt

 

 

 

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

 

plazmā (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

HIV saplūšanas inhibitori

 

 

 

Enfuvirtīds

Sakvinavīrs

 

Devas pielāgošana nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Enfuvirtīds

 

nepieciešama.

1000/100 mg divas reizes

Klīniski nozīmīga mijiedarbība netika

 

 

dienā)

konstatēta.

 

 

HIV CCR5 antagonists

 

 

 

Maraviroks 100 mg divas

Maraviroka AUC12 ↑ 8,77

 

Sakvinavīra/ritonavīra deva

reizes dienā

Maraviroka Cmax ↑ 3,78

 

nav jāpielāgo. Maraviroka

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācija nav

 

deva jāsamazina līdz

1000/100 mg divas reizes

noteikta, ietekme nav paredzama.

 

150 mg divas reizes dienā,

dienā)

 

 

vienlaikus nodrošinot

 

 

 

uzraudzību.

Kobicistata saturošas zāles

 

 

 

Kobicistats

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Vienlaicīga

 

Kobicistata lietošana kombinācijā ar ritonavīra

 

Invirase/ritonavīra un

 

saturošām shēmām nav ieteicama, sakarā ar to,

 

kobicistata saturošo zāļu

 

ka kobicistats un ritonavīrs līdzīgi ietekmē

 

lietošana nav ieteicama

 

CYP3A.

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

Citas zāles

 

 

 

Alfa1-adrenoceptoru antagonists

 

 

Alfuzosīns

Paredzams, ka vienlaicīga alfuzosīna un

 

Kombinācijā ar

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var paaugstināt

 

Invirase/ritonavīru

 

alfuzosīna koncentrāciju plazmā

 

kontrindicēts, jo var

 

 

 

palielināties alfuzosīna

 

 

 

koncentrācija, kas savukārt

 

 

 

var izraisīt hipotensiju.

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

 

Bepridils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Kontrindicēti kombinācijā

Lidokaīns (sistēmiski

būt paaugstināta bepridila, sistēmiski lietota

 

ar Invirase/ritonavīru

lietojot)

lidokaīna, hinidīna vai hidrohinidīna

 

iespējamas dzīvību

Hinidīns

koncentrācija.

 

apdraudošas aritmijas dēļ

Hidrohinidīns

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

apakšpunktu).

Amiodarons,

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Kombinācija ar

flekainīds,

būt paaugstināta amiodarona, flekainīda vai

 

sakvinavīru/ritonavīru

propafenons

propafenona koncentrācija.

 

kontrindicēta iespējami

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

dzīvībai bīstamas kardiālas

 

 

 

aritmijas dēļ (skatīt 4.3.

 

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Dofetilīds

Lai gan nav veikti specifiski pētījumi,

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Invirase/ritonavīra vienlaicīga lietošana ar

 

ar Invirase/ritonavīru

 

zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4, var

 

iespējamas dzīvību

 

palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Ibutilīds

 

 

Kontrindicēti kombinācijā

Sotalols

 

 

ar Invirase/ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Antikoagulanti

 

 

 

Varfarīns

Var mainīties varfarīna koncentrācija, vienlaikus

 

Ieteicams kontrolēt INR

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

lietojot Invirase/ritonavīru.

 

(starptautisko normalizēto

 

 

 

attiecību).

Pretkrampju līdzekļi

 

 

 

- Karbamazepīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Lietot uzmanīgi.

Fenobarbitāls

Šīs zāles inducē CYP3A4 un tādējādi var

 

 

Fenitoīns

pazemināt sakvinavīra koncentrāciju.

 

Ieteicams kontrolēt

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

 

plazmā (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Antidepresanti

 

 

 

Tricikliskie antidepresanti

Invirase/ritonavīrs var paaugstināt triciklisko

 

Kontrindicēti kombinācijā

(piem., amitriptilīns,

antidepresantu koncentrāciju.

 

ar Invirase/ritonavīru

imipramīns,

 

 

iespējamas dzīvību

klomipramīns)

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Maprotilīns

Novērots, ka maprotilīna metabolismu veicina

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

citohroma P450 izoenzīmi CYP2D6 un

 

ar Invirase/ritonavīru

 

CYP1A2.

 

iespējamas dzīvību

 

Saistīts ar QTc intervāla pagarinājumu.

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

- Nefazodons

Mijiedarbība ar sakvinavīru/ritonavīru nav

 

Kombinācija nav ieteicama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

novērtēta.

 

Lietot piesardzīgi

 

-Nefazodons inhibē CYP3A4. Var būt

 

iespējamas aritmijas dēļ.

 

paaugstināta sakvinavīra koncentrācija.

 

Ieteicams kontrolēt

 

 

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trazodons

Trazodona koncentrācija plazmā var

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

palielināties.

 

ar Invirase/ritonavīru

 

Pēc trazodona un ritonavīra vienlaikus

 

iespējamas dzīvību

 

lietošanas novērotas šādas blakusparādības –

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

slikta dūša, reibonis, hipotensija un sinkope.

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Līdzekļi pret podagru

 

 

 

 

 

 

 

Kolhicīns

Sakarā ar to, ka proteāzes inhibitors kavē P-gp

 

Tā kā iespējama ar

 

un/vai CYP3A4, paredzams, ka vienlaicīga

 

kolhicīna lietošanu saistīta

 

kolhicīna un sakvinavīra/ritonavīra lietošana var

 

toksicitāte (neiromuskulārs

 

paaugstināt kolhicīna koncentrāciju plazmā.

 

bojājumi, ieskaitot

 

 

 

rabdomiolīzi) vienlaicīga tā

 

 

 

lietošana ar sakvinavīru/

 

 

 

ritonavīru nav ieteicama, it

 

 

 

īpaši pacientiem ar nieru

 

 

 

vai aknu darbības

 

 

 

traucējumiem (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu)

Antihistamīni

 

 

 

Terfenadīns

Terfenadīna AUC ↑, kam ir saistība ar QTc

 

Kontrindicēti kombinācijā

Astemizols

intervāla pagarinājumu.

 

ar Invirase/ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Iespējama līdzīga mijiedarbība ar astemizolu.

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Mizolastīns

 

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Klaritromicīns ir CYP3A4 substrāts, kam ir

 

ar Invirase/ritonavīru

 

saistība ar QTc intervāla pagarinājumu.

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

-Klaritromicīns, 500 mg

Sakvinavīra AUC ↑ 177 %

 

Kontrindicēts kombinācijā

divas reizes dienā

Sakvinavīra Cmax ↑ 187 %

 

ar Invirase/ritonavīru

(nekombinēts sakvinavīrs,

Klaritromicīna AUC ↑ 40 %

 

iespējamas dzīvību

1200 mg trīs reizes dienā)

Klaritromicīna Cmax ↑ 40 %

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Eritromicīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Eritromicīns ir CYP3A4 substrāts, kam ir

 

ar Invirase/ritonavīru

 

saistība ar QTc intervāla pagarinājumu.

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

-Eritromicīns,

Sakvinavīra AUC ↑ 99 %

 

Kontrindicēts kombinācijā

250 mg četras reizes dienā

Sakvinavīra Cmax ↑ 106 %

 

ar Invirase/ritonavīru

(nekombinēts sakvinavīrs,

 

 

iespējamas dzīvību

1200 mg trīs reizes dienā)

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Fuzidīnskābe

Nav pētīta. Fuzidīnskābes un Invirase/ritonavīra

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

vienlaikus lietošana var palielināt plazmā gan

 

 

 

fuzidīnskābes, gan sakvinavīra/ritonavīra

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

 

 

 

 

Streptogramīna

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Lietot uzmanīgi, jo

antibiotikas

Streptogramīna antibiotikas, piemēram,

 

iespējama aritmija.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

kvinupristīns/dalfopristīns, inhibē CYP3A4. Var

 

Ieteicams kontrolēt

 

būt paaugstināta sakvinavīra koncentrācija.

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

Halofantrīns

 

 

Kontrindicēti kombinācijā

Pentamidīns

 

 

ar Invirase/ritonavīru

Sparfloksacīns

 

 

iespējamas dzīvību

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

 

Ketokonazols, 200 mg

Sakvinavīra AUC

 

Ja sakvinavīru/ritonavīru

dienā

Sakvinavīra Cmax

 

kombinē ar 200 mg

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Ritonavīra AUC

 

ketokonazola dienā, devas

1000/100 mg divas reizes

Ritonavīra Cmax

 

pielāgošana nav

dienā)

Ketokonazola AUC ↑ 168 %

 

nepieciešama. Lielās devās

 

(90 % TI 146–193 %)

 

ketokonazolu

 

Ketokonazola Cmax ↑ 45 %

 

(> 200 mg dienā) neiesaka.

 

(90 % TI 32–59 %)

 

 

Itrakonazols

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Lietot uzmanīgi, jo

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Itrakonazols ir mēreni stiprs CYP3A4 inhibitors.

 

iespējama aritmija.

 

Iespējama mijiedarbība.

 

Ieteicams kontrolēt

 

 

 

sakvinavīra

 

 

 

toksicitāti(skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu) .

 

 

 

 

Flukonazols/mikonazols

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Lietot uzmanīgi, jo

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Abas zāles ir CYP3A4 inhibitori un var

 

iespējama

 

palielināt sakvinavīra koncentrāciju plazmā.

 

aritmija.Ieteicams kontrolēt

 

 

 

sakvinavīra toksicitāti

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antimikobakteriāli līdzekļi

 

 

 

Rifampicīns, 600 mg

Klīniskajā pētījumā pēc 1–5 šādas kombinācijas

 

Rifampicīns kombinācijā ar

dienā

lietošanas dienām 11 no 17 (65 %) veseliem

 

Invirase/ritonavīru ir

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

brīvprātīgajiem radās smaga hepatocelulāra

 

kontrindicēts

1000/100 mg divas reizes

toksicitāte ar transamināžu līmeņa pieaugumu,

 

(skatīt 4.3 apakšpunktu).

dienā)

pat > 20 reižu pārsniedzot normas robežu.

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Rifabutīns, 150 mg vienu

Sakvinavīra AUC0-12 13%

 

Lai novērstu iespējamu

reizi 3 dienās

(90% TI: 31- 9↑)

 

rifabutīna rezistences

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Sakvinavīra Cmax 15%

 

attīstību pacientiem ar

1000/100 mg divas reizes

(90% TI: 32- 7↑)

 

vienlaikus TB un HIV

dienā) veseliem

Ritonavīra AUC0-12

 

infekciju, ieteicamā

brīvprātīgiem

(90% TI: 10- 9↑)

 

rifabutīna deva ir 150 mg

 

Ritonavīra Cmax

 

katru otro dienu vai trīs

 

 

reizes nedēļā, nemainot

 

(90% TI: 8- 7↑)

 

 

 

sakvinavīra/ritonavīra devu

 

 

 

 

Rifabutīna aktīvās frakcijas*

 

(1000/100 mg divas reizes

 

 

dienā)

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

 

 

 

 

(90% TI 109%-162%)

 

Sakarā ar paredzamu

 

Rifabutīna aktīvās frakcijas*

 

 

 

rifabutīna iedarbības

 

Cmax ↑ 130%

 

 

 

pastiprināšanos, ieteicams

 

(90% TI 98%-167%)

 

 

 

kontrolēt neitropēniju un

 

Rifabutīna AUC0-72 ↑ 53%

 

 

 

aknu enzīmu līmeni.

 

(90% TI 36%-73%)

 

 

 

 

 

Rifabutīna Cmax ↑ 86%

 

 

 

(90% TI 57%-119%)

 

 

 

* Rifabutīna + 25-O-dezacetilrifabutīna

 

 

 

metabolīta summa

 

 

Antipsihotiskie līdzekļi

 

 

 

Kvetiapīns

Tā kā sakvinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A,

 

kvetiapīna koncentrācija var paaugstināties.

Invirase un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tās rezultātā var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Benzodiazepīni

 

 

 

Midazolāms vienreizējas

Midazolāma AUC ↑ 12,4 reizes

 

Invirase/ritonavīra un

7,5 mg devas veidā

Midazolāma Cmax ↑ 4,3 reizes

 

iekšķīgi lietojama

(iekšķīgi)

Midazolāma t1/2 ↑ no 4,7 h līdz 14,9 h

 

midazolāma vienlaicīga

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Nav pieejami dati par ar ritonavīru kombinēta

 

lietošana ir kontrindicēta

1000/100 mg divas reizes

sakvinavīra lietošanu vienlaikus ar intravenozi

 

(skatīt 4.3 apakšpunktu).

dienā)

ievadītu midazolāmu. Citu CYP3A modulatoru

 

Vienlaikus lietojot Invirase

 

un i.v. ievadīta midazolāma pētījumi ļauj domāt

 

un parenterāli ievadītu

 

par iespējamu midazolāma koncentrācijas

 

midazolāmu, jāievēro

 

palielināšanos plazmā 3–4 reizes.

 

piesardzība.

 

 

 

Ja Invirase lieto vienlaikus

 

 

 

ar parenterāli ievadītu

 

 

 

midazolāmu, ārstēšanai

 

 

 

jānotiek intensīvās terapijas

 

 

 

nodaļā (ITN) vai

 

 

 

līdzvērtīgos apstākļos, kur

 

 

 

tiek nodrošināta

 

 

 

nepārtraukta klīniska

 

 

 

uzraudzība un atbilstīga

 

 

 

medicīniskā aprūpe

 

 

 

elpošanas nomākuma

 

 

 

un/vai paildzinātas

 

 

 

sedācijas gadījumā.

 

 

 

Jāapsver iespēja pielāgot

 

 

 

devu, jo īpaši, ja

 

 

 

midazolāmu lieto vairāk

 

 

 

nekā vienu reizi.

Alprazolāms

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Pacienti rūpīgi jānovēro

Klorazepāts

būt paaugstināta šo zāļu koncentrācija.

 

attiecībā uz sedācijas efekta

Diazepāms

 

 

rašanos. Var būt

Flurazepāms

 

 

nepieciešama

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

benzodiazepīna devas

 

 

 

samazināšana.

Triazolāms

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Iespējami paildzinātas vai

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta triazolāma koncentrācija.

 

pastiprinātas sedācijas un

 

 

 

elpošanas nomākuma riska

 

 

 

dēļ kombinācijā ar

 

 

 

sakvinavīru/ritonavīru šis

 

 

 

līdzeklis ir kontrindicēts

 

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

Felodipīns, nifedipīns,

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Jāievēro piesardzība un

nikardipīns, diltiazems,

būt paaugstināta šo zāļu koncentrācija.

 

ieteicams pacientu klīnisks

nimodipīns, verapamils,

 

 

monitorings.

amlodipīns, nizoldipīns,

 

 

 

isradipīns

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

Kortikosteroīdi

 

 

 

- Deksametazons

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Jālieto piesardzīgi.

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Deksametazons inducē CYP3A4 un var

 

Ieteicams kontrolēt

 

pazemināt sakvinavīra koncentrāciju.

 

sakvinavīra koncentrāciju

 

 

 

plazmā (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Flutikazona propionāts

Flutikazona propionāts ↑

 

Kombinēta sakvinavīra un

50 mkg četras reizes

Iekšējais kortizols 86 %

 

flutikazona propionāta, un

dienā, intranazāla

(90 % TI 82–89 %)

 

citu kortikosteroīdu, kuru

ievadīšana

Ja flutikazona propionātu inhalē, paredzama

 

metabolisms norit ar P450

(ritonavīrs, 100 mg divas

izteiktāka ietekme. Ir ziņots, ka pacientiem, kuri

 

3A starpniecību (piem.,

reizes dienā)

saņēmuši ritonavīru un inhalējamu vai

 

budezonīds), vienlaicīga

 

intranazāli ievadāmu flutikazona propionātu, ir

 

lietošana nav ieteicama, ja

 

radušies sistēmiski kortikosteroīdu efekti,

 

vien iespējamais ieguvums

 

tostarp Kušinga sindroms un virsnieru

 

no terapijas neatsver

 

nomākums; šādi efekti iespējami arī ar citiem

 

sistēmisko kortikosteroīdu

 

kortikosteroīdiem, kuru metabolisms notiek ar

 

efektu risku (skatīt 4.4.

 

P450 3A starpniecību, piemēram, ar

 

apakšpunktu).Jāapsver

 

budezonīdu.

 

iespēja samazināt

 

 

 

glikokortikosteroīdu devu,

 

Līdz šim nav zināms, kā lielu flutikazona devu

 

nodrošinot vietējo un

 

sistēmiska iedarbības ietekmē ritonavīra

 

sistēmisko kortikosteroīdu

 

koncentrāciju plazmā.

 

efektu monitoringu, vai

 

 

 

pāreja uz tāda

 

 

 

glikokortikosteroīda

 

 

 

lietošanu, kas nav CYP3A4

 

 

 

substrāts (piem.,

 

 

 

beklometazons).

 

 

 

Ja glikokortikosteroīdu

 

 

 

lietošanu pārtrauc, var būt

 

 

 

jāveic pakāpeniska devas

 

 

 

samazināšana ilgākā laika

 

 

 

periodā.

Endotelīna receptoru antagonisti

 

 

Bosentāns

Nav pētīts. Vienlaicīga bosentāna un

 

Var būt nepieciešama

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var palielināt

 

bosentāna devas

 

bosentāna koncentrāciju plazmā un samazināt

 

pielāgošana Kad bosentāns

 

sakvinavīra/ritonavīra koncentrāciju plazmā.

 

ordinēts vienlaikus ar

 

 

 

sakvinavīru/ritonavīru,

 

 

 

jākontrolē, kā pacients

 

 

 

panes bosentānu. Ieteicams

 

 

 

kontrolēt arī pacienta HIV

 

 

 

ārstēšanas efektivitāti.

Zāles, kas ir P-glikoproteīna substrāti

 

 

Uzpirkstītes glikozīdi

 

 

 

Digoksīns, viena 0,5 mg

Digoksīna AUC0-72 ↑ 49 %

 

Vienlaicīgi lietojot

deva

Digoksīna Cmax ↑ 27 %

 

Invirase/ritonavīru un

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Laika gaitā digoksīna koncentrācija var

 

digoksīnu, jāievēro

1000/100 mg divas reizes

mainīties. Ja pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar

 

piesardzība. Jākontrolē

dienā)

digoksīnu, uzsāk lietot sakvinavīru/ritonavīru,

 

digoksīna koncentrācija

 

paredzama digoksīna koncentrācijas izteikta

 

serumā un, ja nepieciešams,

 

palielināšanās.

 

jāapsver iespēja samazināt

 

 

 

digoksīna devu.

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Histamīna H2 receptoru

antagonisti

 

 

- Ranitidīns

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

Uzskata, ka šāds pieaugums

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Sakvinavīra AUC ↑ 67 %

 

nav klīniski nozīmīgs.

- Ranitidīns

 

 

Sakvinavīra devas

(nekombinēts sakvinavīrs)

 

 

pielāgošana netiek ieteikta.

 

 

 

 

HMG CoA reduktāzes inhibitori

 

 

Pravastatīns

Mijiedarbība nav pētīta. Pravastatīna un

 

Mijiedarbība nav zināma.

Fluvastatīns

fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no

 

Ja alternatīva terapija nav

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

CYP3A4. Nevar izslēgt mijiedarbību, kas

 

pieejama, lietojiet,

 

saistīta ar transporta olbaltumvielu ietekmi.

 

nodrošinot rūpīgu

 

 

 

monitoringu (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Simvastatīns

Simvastatīns ↑↑

 

Paaugstināta simvastatīna

Lovastatīns

Lovastatīns ↑↑

 

un lovastatīna koncentrācija

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

Koncentrācija plazmā lielā mērā ir atkarīga no

 

ir bijusi saistīta ar

 

CYP3A4 metabolisma.

 

rabdomiolīzi. Šo zāļu

 

 

 

lietošana kopā ar

 

 

 

Invirase/ritonavīru ir

 

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

 

apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no

 

Lietojot kopā ar

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

CYP3A4.

 

Invirase/ritonavīru, jālieto

 

 

 

mazākā iespējamā

 

 

 

atorvastatīna deva un

 

 

 

pacients rūpīgi jānovēro

 

 

 

attiecībā uz miopātijas

 

 

 

pazīmēm/simptomiem

 

 

 

(muskuļu vājums, sāpes

 

 

 

muskuļos, paaugstināts

 

 

 

kreatīnkināzes līmenis

 

 

 

plazmā, skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Imūnsupresanti

 

 

 

Takrolīms

Takrolīms ir CYP3A4 un P glikoproteīna

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

substrāts. Paredzams, ka vienlaicīga takrolīma

 

ar Invirase/ritonavīru

 

un sakvinavīra/ritonavīra lietošana paaugstinās

 

iespējamas dzīvību

 

takrolīma līmeni plazmā.

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

Takrolīms var izraisīt torsades de pointes.

 

(skatīt 4.3. un

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

CiklosporīnsRapamicīns

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Ja šos imūnsupresantus

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt vairākkārt paaugstināta šo zāļu

 

lieto vienlaikus ar

 

koncentrācija.

 

Invirase/ritonavīru,

 

 

 

nepieciešams rūpīgs zāļu

 

 

 

terapeitiskais monitorings.

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

Ilgstošas darbības beta2-adrenoreceptoru agonisti

Salmeterols

Paredzams, ka vienlaicīga salmeterola un

 

sakvinavīra/ritonavīra lietošana var paaugstināt

 

salmeterola koncentrāciju plazmā.

 

 

Kombinēta lietošana nav ieteicama, jo var palielināt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību risku, tostarp QT intervāla pagarināšanos, paātrinātu sirdsdarbību un sinus tahikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Narkotiski pretsāpju līdzekļi

Metadons, 60–120 mg

Metadona AUC 19 %

Kontrindicēts kombinācijā

dienā

(90 % TI 9 –29 %)

ar Invirase/ritonavīru

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

Nevienam no 12 pacientiem neradās abstinences

iespējamas dzīvību

1000/100 mg divas reizes

simptomi.

apdraudošas aritmijas dēļ

dienā)

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Neiroleptiski līdzekļi

 

 

Pimozīds

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta pimozīda koncentrācija.

ar Invirase/ritonavīru

 

Pimozīds ir CYP3A4 substrāts, kam ir saistība

iespējamas dzīvību

 

ar QTc intervāla pagarinājumu.

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Klozapīns

 

Kontrindicēti kombinācijā

Haloperidols

 

ar Invirase/ritonavīru

Hlorpromazīns

 

iespējamas dzīvību

Mezoridazīns

 

apdraudošas aritmijas dēļ

Fenotiazīni

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

Sertindols

 

apakšpunktu).

Sultoprīds

 

 

Tioridazīns

 

 

Ziprazidons

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

 

Perorālie kontraceptīvie lī

dzekļi

 

Etinilestradiols

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

Ja vienlaikus lieto perorālos

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt pazemināta etinilestradiola koncentrācija.

kontraceptīvos līdzekļus uz

 

 

estrogēnu bāzes, jāizmanto

 

 

alternatīvi vai papildu

 

 

kontracepcijas līdzekļi

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

 

-Sildenafils (sakvinavīrs/ritonavīrs) -Sildenafils, 100 mg (vienas devas veidā) (nekombinēts sakvinavīrs, 1200 mg trīs reizes dienā)

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

Sakvinavīrs

Sildenafila Cmax ↑ 140 %

Sildenafila AUC ↑ 210 %

Sildenafils ir CYP3A4 substrāts.

Kontrindicēts kombinācijā ar Invirase/ritonavīru iespējamas dzīvību apdraudošas aritmijas dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

Vardenafils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta vardenafila koncentrācija.

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Tadalafils

Lietojot vienlaikus ar Invirase/ritonavīru, var

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

būt paaugstināta tadalafila koncentrācija.

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

Protonu sūkņa inhibitori

 

 

 

Omeprazols, 40 mg dienā

Sakvinavīra AUC ↑ 82 %

 

Kombinācija nav ieteicama.

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

(90 % TI 44–131 %)

 

 

1000/100 mg divas reizes

Sakvinavīra Cmax ↑ 75 %

 

 

dienā)

(90 % TI 38–123 %)

 

 

 

Ritonavīrs

 

Kombinācija nav ieteicama.

Citi protonu sūkņa

Dati par Invirase/ritonavīra un citu protonu

 

inhibitori

sūkņa inhibitoru vienlaicīgu lietošanu nav

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs,

pieejami.

 

 

1000/100 mg divas reizes

 

 

 

dienā)

 

 

 

Citi līdzekļi

 

 

 

 

 

 

 

Melnā rudzu grauda

Invirase/ritonavīrs var pastiprināt melnā rudzu

 

Invirase/ritonavīra un

alkaloīdi (piem.,

grauda alkaloīdu iedarbību un līdz ar to palielina

 

melnā rudzu grauda

ergotamīns,

akūtas melnā rudzu grauda toksicitātes

 

alkaloīdu vienlaicīga

dihidroergotamīns,

iespējamību.

 

lietošana ir kontrindicēta

ergonovīns un

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

metilergonovīns)

 

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

- Greipfrūtu sula

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

- Greipfrūtu sula

Sakvinavīrs ↑ 50 % (normāla stipruma

 

Uzskata, ka šāds pieaugums

(vienas devas veidā)

greipfrūtu sula)

 

nav klīniski nozīmīgs.

(nekombinēts sakvinavīrs)

Sakvinavīrs ↑ 100% (dubulta stipruma

 

Devas pielāgošana nav

 

greipfrūtu sula)

 

nepieciešama.

- Ķiploku kapsulas

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

- Ķiploku kapsulas

Sakvinavīra AUC 51 %

 

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar

 

(deva aptuveni

Sakvinavīra Ctrough 49 % (8 stundas pēc zāļu

 

sakvinavīru, nedrīkst lietot

pielīdzināma divām 4 g

lietošanas)

 

ķiploku kapsulas, jo pastāv

ķiploku galviņām dienā)

Sakvinavīra Cmax 54 %

 

risks, ka pazeminās viena

(nekombinēts sakvinavīrs,

 

 

vai vairāku antiretrovīrusu

1200 mg trīs reizes dienā)

 

 

terapijas komponentu

 

 

koncentrācija plazmā vai

 

 

 

 

 

 

zūd viroloģiskā atbildes

 

 

 

reakcija un var rasties

 

 

 

rezistence.

Zāles pēc terapeitiskās

 

Mijiedarbība

 

Ieteikumi attiecībā uz

nozares (pētījumā lietotā

 

 

 

vienlaicīgu lietošanu

Invirase deva)

 

 

 

 

Asinszāle

 

Mijiedarbība ar Invirase/ritonavīru nav pētīta.

 

 

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

 

Asinszāle(nekombinēts

 

Vienlaikus lietojot augu valsts līdzekļus no

 

Vienlaikus ar Invirase

 

 

sakvinavīrs)

 

asinszāles (Hypericum perforatum), iespējama

 

nedrīkst lietot augu valsts

 

 

pazemināta nekombinētā sakvinavīra

 

līdzekļus, kuru sastāvā ir

 

 

koncentrācija plazmā. Cēlonis tam ir zāles

 

asinszāle. Ja pacients jau

 

 

metabolizējošo enzīmu un/vai transporta

 

lieto asinszāli, pārtraucot

 

 

proteīnu indukcija, ko izraisa asinszāle.

 

tās lietošanu, pārbaudiet

 

 

 

vīrusu daudzumu un, ja

 

 

 

 

 

 

 

 

iespējams, sakvinavīra

 

 

 

 

koncentrāciju. Pārtraucot

 

 

 

 

lietot asinszāli, sakvinavīra

 

 

 

 

līmenis var paaugstināties,

 

 

 

 

un var būt nepieciešama

 

 

 

 

sakvinavīra devas

 

 

 

 

pielāgošana. Asinszāles

 

 

 

 

inducējošā darbība var

 

 

 

 

turpināties vismaz

 

 

 

 

2 nedēļas pēc terapijas

 

 

 

 

pārtraukšanas.

Cita iespējamā mijiedarbība

 

 

 

Zāles, kas ir CYP3A4 substrāti

 

 

 

 

 

 

Piem., dapsons,

 

Lai gan specializēti pētījumi nav veikti,

 

Kontrindicēts kombinācijā

dizopiramīds, hinīns,

 

Invirase/ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm,

 

ar Invirase/ritonavīru

fentanils un alfentanils

 

kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4

 

iespējamas dzīvību

 

 

starpniecību, var paaugstināt šo zāļu

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

koncentrāciju plazmā.

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

Zāles kuņģa-zarnu trakta

traucējumu novēršanai

 

 

 

 

 

 

Metoklopramīds

 

Nav zināms, vai zāles, kas samazina

 

 

 

 

gastrointestinālā tranzīta laiku, var pazemināt

 

 

 

 

sakvinavīra koncentrāciju plazmā.

 

 

Cisaprīds

 

Lai gan nav veikti specifiski pētījumi,

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

Invirase/ritonavīra vienlaicīga lietošana ar

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4, var

 

iespējamas dzīvību

 

 

palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

Difemanils

 

 

 

Kontrindicēts kombinācijā

(sakvinavīrs/ritonavīrs)

 

 

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

Vazodilatatori (perifērie)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vinkamīns i.v.

 

 

Kontrindicēts kombinācijā

 

 

 

 

ar Invirase/ritonavīru

 

 

 

 

iespējamas dzīvību

 

 

 

 

apdraudošas aritmijas dēļ

 

 

 

 

(skatīt 4.3. un 4.4.

 

 

 

 

apakšpunktu).

Atšifrējums: samazināts, ↑ palielināts, bez izmaiņām, ↑↑ būtiski palielināts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība: Eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga ietekme uz embrija vai augļa attīstību, grūtniecības gaitu un peri– un postnatālo attīstību. Klīniskā pieredze grūtniecēm ir nepietiekama. Grūtniecēm, kuras saņēmušas sakvinavīru kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, reti novērotas iedzimtas anomālijas, iedzimti defekti un citi traucējumi (bez iedzimtām anomālijām). Tomēr pieejamie dati ir nepietiekami un neliecina par specifisku risku nedzimušam bērnam. Sakvinavīru grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti: Nav pieejami dati laboratorijas dzīvniekiem vai cilvēkiem par sakvinavīra izdalīšanos ar mātes pienu. Sakvinavīra iespējamo nelabvēlīgo ietekmi uz zīdaini nevar novērtēt, un tādēļ pirms sakvinavīra lietošanas zīdīšana ir jāpārtrauc. Lai izvairītos no HIV pārnešanas, ar HIV inficētām sievietēm vispār nav ieteicams zīdīt bērnu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Invirase var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā ar Invirase ziņots par reiboni, nogurumu un redzes traucējumiem. Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma īpašību kopsavilkums

Pieejams ierobežots daudzums datu no diviem klīniskiem pētījumiem, kuros 311 pacientiem pētīja sakvinavīra mīksto kapsulu (1000 mg divreiz dienā) drošumu, lietojot kombinācijā ar mazu ritonavīra devu (100 mg divreiz dienā) vismaz 48 nedēļas.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kurām ir vismaz iespējama saistība ar ritonavīra un sakvinavīra kombinēto terapiju (t.i., nevēlamās blakusparādības) bija: slikta dūša, caureja, nespēks, vemšana, meteorisms un sāpes vēderā.

Smagākās (3. un 4. pakāpes) blakusparādības bija anēmija, cukura diabēts, caureja, slikta dūša, vemšana un nespēks.

Lai uzzinātu vairāk ieteikumu par devas pielāgošanu un informāciju par ar zāļu lietošanu saistītām ritonavīra un citu ar sakvinavīru kombinācijā lietoto zāļu blakusparādībām, ārstam jāskatās katra šā līdzekļa zāļu apraksts.

b. Blakusparādību saraksts tabulas veidā

2.tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas radās divos pivotālajos pētījumos, vismaz 48 nedēļas lietojot sakvinavīra mīkstās kapsulas (1000 mg divreiz dienās) kombinācijā ar mazu ritonavīra devu (100 mg divreiz dienā). Norādītas ir arī būtiskās un nebūtiskās blakusparādības, kas minētas pēcreģistrācijas spontānos ziņojumos, kurām nevar izslēgt cēlonisku saistību ar sakvinavīru.

Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Sastopamības grupas saskaņā ar MedDRA klasifikāciju: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk

(1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula: Blakusparādību un nozīmīgu laboratorisko noviržu sastopamība klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā pieaugušiem pacientiem

Orgānu sistēma

Blakusparādības

Reakcijas sastopamības biežums

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trombocītu skaita samazināšanās

Bieži

Anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās,

 

limfocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita

 

samazināšanās

Retāk

Neitropēnija

Acu bojājumi

 

Retāk

Redzes traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs

Bieži

Cukura diabēts, anoreksija, palielināta ēstgriba

Retāk

Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Samazināta dzimumtieksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Parestēzijas, perifēra neiropātija, reibonis, garšas

 

sajūtas traucējumi, galvassāpes

Retāk

Miegainība, krampji

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Dispnoja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

Bieži

Vemšana, vēdera uzpūšanās, vēdersāpes, sāpes

 

vēdera augšdaļā, aizcietējums, sausa mute,

 

dispepsija, atraugas, meteorisms, sausas lūpas,

 

mīksti izkārnījumi

Retāk

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis,

 

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis,

 

paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

 

paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Retāk

Hepatīts, dzelte

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

Nieru darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Alopēcija, sausa āda, ekzēma, lipoatrofija, nieze,

 

izsitumi

Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms, bullozs dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Muskuļu spazmas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Bieži

Astēnija, nespēks, palielināts taukaudu

 

daudzums, vājums

Retāk

Ģļotādu čūlas

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas slimniekiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ziņots par palielinātu KFK līmeni, mialģiju, miozītu un rabdomiolīzi. Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (KPRT) sākšanas brīdī iespējama iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai atlieku oportūnistiskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

Pieejams ierobežots daudzums drošuma datu no bērniem veikta pētījuma (NV20911, n=18), kurā bērniem vecumā no 4 mēnešiem līdz 6 gadiem pētīja sakvinavīra cieto kapsulu (50 mg/kg divreiz dienā, nepārsniedzot 1000 mg divreiz dienā) drošumu, lietojot kombinācijā ar mazu ritonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma devu (3 mg/kg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir no 5 līdz < 15 kg, 2,5 mg/kg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir no 15 līdz 40 kg, un 100 mg divreiz dienā, ja ķermeņa masa ir >

40 kg).

Četriem pacientiem pētījumā radās piecas blakusparādības, kuras uzskatīja par saistītām ar pētījumā veikto ārstēšanu. Šīs reakcijas bija vemšana (trīs pacientiem), sāpes vēderā (vienam pacientam) un caureja (vienam pacientam). Negaidītas blakusparādības šajā pētījumā nenovēroja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir maz pieredzes par sakvinavīra pārdozēšanu. Ja viena paša sakvinavīra akūta vai hroniska pārdozēšana neradīja lielas komplikācijas, tad kombinācijā ar citiem proteāzes inhibitoriem novēroti šādi pārdozēšanas simptomi un pazīmes: vispārējs vājums, nogurums, caureja, slikta dūša, vemšana, matu izkrišana, sausums mutē, hiponatriēmija, ķermeņa masas samazināšanās un ortostatiska hipotensija. Sakvinavīra pārdozēšanai nav specifiska antidota. Sakvinavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji atbalstoši pasākumi, arī vitālas funkcijas un EKG kontrole un pacientu klīniskā stāvokļa novērošana. Ja tas indicēts, jāveic turpmākas uzsūkšanās novēršana. Tā kā sakvinavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka ar dialīzes palīdzību varētu izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05A E01.

Darbības mehānisms: HIV proteāze ir svarīgs vīrusu enzīms, kas nepieciešams specifiskai vīrusa gag un gag-pol poliproteīnu šķelšanai. Sakvinavīrs selektīvi inhibē HIV proteāzi, tādējādi novēršot infekciozu nobriedušu vīrusu daļiņu veidošanos.

QT un PR intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā: Invirase/ritonavīra terapeitisko (1000/100 mg divas reizes dienā) un supraterapeitisko (1500/100 mg divas reizes dienā) devu ietekme uz QT intervālu tika vērtēta četrvirzienu krustota dubultmaskēta, ar placebo un aktīvo vielu (400 mg moksifloksacīna) kontrolētā pētījumā ar veseliem 18 - 55 gadus veciem vīriešu un sieviešu dzimuma brīvprātīgajiem (n = 59). Devu lietošanas 3. dienā tika veikti 20 stundas ilgi EKG mērījumi. 3. diena kā laika atskaites punkts tika izvēlēta tādēļ, ka iepriekš veiktā 14 dienas ilgā atkārtotu devu farmakokinētikas pētījuma laikā šajā dienā tika novērota visspēcīgākā farmakokinētiskā iedarbība.

3. dienā pēc terapeitisko un supraterapeitisko devu lietošanas vidējā Cmax vērtība bija attiecīgi aptuveni

3 un 4 reizes lielāka par vidējo Cmax vērtību, kas līdzsvara koncentrācijas apstākļos novērota pēc terapeitisko devu lietošanas pacientiem ar HIV. 3. dienā augšējais vienpusējais 95% ticamības

intervāls maksimālajai vidējai pirmsdevas, pēc pētījuma sākuma standartizētai QTcS starpībai (pētījuma specifiskais, pēc sirdsdarbības ātruma standartizētais QT) starp aktīvās vielas un placebo lietotāju grupu abām Invirase un ritonavīra kombinācijas terapijas grupām bija > 10 ms (rezultātus skatīt 3. tabulā). Lai gan Invirase/ritonavīra supraterapeitiskajai devai bija raksturīga lielāka ietekme uz QT intervālu nekā Invirase/ritonavīra terapeitiskajai devai, nav droši, ka abu devu gadījumā tika novērota maksimālā ietekme. Terapeitiskās un supraterapeitiskās devas grupās attiecīgi 11% un 18% pacientu QTcS bija starp 450 un 480 ms. Pētījuma laikā netika novērota ne QT intervāla pagarināšanās > 500 ms, ne torsades de pointes (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

3. tabula. Veselu brīvprātīgo maksimālā vidējā QTcSas(ms) pētījuma 3. dienā terapeitiskas Invirase/ritonavīra devas, supraterapeitiskas Invirase/ritonavīra devas un aktīvās kontroles moksifloksacīna grupā pētījumā Thorough QT (TQT)

Terapijas grupa

Laiks pēc devas

Vidējais QTcSas

Standartkļūda

QTcSas augšējais

 

 

 

 

 

95%TI

Invirase/ritonavīrs pa

12 stundas

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg

divas

 

 

 

 

reizes dienā

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavīrs pa

20 stundas

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg

divas

 

 

 

 

reizes dienā

 

 

 

 

 

Moksifloksacīns^

4 stundas

12,18

1,93

15,36

Pirmsdevas, pēc pētījuma sākuma koriģētā QTcS atvasinātā starpība starp aktīvās terapijas un placebo grupu

^400 mg tika lietoti tikai pētījuma 3. dienā

Piezīme: QTcS šajā pētījumā bija QT/RR0,319 vīriešiem un QT/RR0,337 sievietēm, kas līdzinās Fridericia korekcijai (QTcF=QT/RR0,333).

Šajā pētījumā 3. dienā tika novērots arī PR intervāls > 200 ms 40% un 47% pētījuma dalībnieku, kuri Invirase/ritonavīru lietoja attiecīgi pa 1000/100 mg divas reizes dienā un 1500/100 mg divas reizes dienā. PR intervāls > 200 ms tika novērots3% pētījuma dalībnieku aktīvās kontroles (moksifloksacīna) grupā un 5% placebo lietotāju. Maksimālā vidējā PR intervāla pārmaiņa, salīdzinot ar tā vērtību pirms devas lietošanas pētījuma sākumā, bija 25 ms un 34 ms attiecīgi abās Invirase un ritonavīra kombinācijas grupās – pa 1000/100 mg divas reizes dienā un pa 1500/100 mg divas reizes dienā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ģīboņu/stāvokļa pirms ģīboņa sastopamība bija lielāka par paredzēto un biežāk tika novērota sakvinavīra terapijas laikā (11 no 13 pacientiem). Šī pētījuma, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atrades par Invirase/ritonavīra lietošanu ar HIV inficētiem pacientiem klīniskā nozīme nav skaidra, bet jāizvairās no Invirase/ritonavīra devu, kas pārsniedz 1000/100 mg divreiz dienā lietošanas.

Ārstēšanas uzsākšanas ietekmi uz QTc intervālu, FK un vīrusu slodzi, pirmajās 7 ārstēšanas dienās izmantojot shēmu ar Invirase/ritonavīra lietošanu 500/100 mg devās divreiz dienā kombinācijā ar diviem NRTI, bet pēc tam turpmākās 7 dienas lietojot Invirase/ritonavīru 1000/100 mg devās divreiz dienā kombinācijā ar diviem NRTI, vērtēja nemaskētā, 2 nedēļas ilgā novērošanas pētījumā, kurā piedalījās 23 ar HIV-1 inficēti, iepriekš neārstēti pacienti, kuriem tiek uzsākta terapija ar Invirase/ritonavīru. EKG un FK mērījumus veica 3., 4., 7., 10. un 14. Invirase/ritonavīra modificētās terapijas dienā. Primārais mainīgais pētījumā bija maksimālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo QTcF vērtību pirms zāļu lietošanas ( QTcFdense). Modificētā Invirase/ritonavīra shēma

samazināja vidējo maksimālo QTcFdense vērtību pirmajā ārstēšanas nedēļā salīdzinājumā ar to pašu vērtību veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma standarta Invirase/ritonavīra shēmu pētījumā TQT,

3. dienā (4. tabula), pamatojoties uz krustenisku pētījuma salīdzinājumu atšķirīgā populācijā. Tikai diviem no 21 pacienta (9 %) visās pētījuma dienās maksimālās QTcF izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo pirms zāļu lietošanas pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētu, ar HIV-1 inficētu pacientu populācijā bija ≥30 ms, un maksimālās vidējās izmaiņas visās pētījuma dienās salīdzinājumā ar sākotnējo vidējo QTcF vērtību pirms zāļu lietošanas bija <10 ms. Pamatojoties uz krustenisku pētījuma salīdzinājumu ar citu populāciju, šie rezultāti liecina, ka modificētā Invirase/ritonavīra lietošanas shēma mazina QTc dispozīciju (4. tabula). Tādu pacientu īpatsvars šajā pētījumā, kuriem ziņotais PR intervāla pagarinājums bija >200 ms, bija no 3/22 (14%) (3. dienā) līdz 8/21 (38%) (14. dienā).

Pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas sakvinavīra ekspozīcija pirmajā nedēļā sasniedza maksimumu 3. dienā un samazinājās līdz minimumam 7. dienā ar ritonavīra indukcijas efektu, bet 14. dienas sakvinavīra FK raksturlielumi (pēc pilnu Invirase/ritonavīra devu lietošanas otrajā nedēļā) tuvinājās vēsturiski noteiktajām sakvinavīra līdzsvara fāzes vidējām vērtībām ar HIV-1 inficētiem pacientiem (9. tabula). Vidējā Invirase Cmax vērtība ar HIV-1 inficētiem pacientiem modificētās

Invirase/ritonavīra shēmas gadījumā pētījuma dienās bija aptuveni par 53–83 % mazāka nekā veseliem

brīvprātīgajiem konstatētā Cmax pētījumā TQT 3. dienā. Visiem iepriekš neārstētajiem pacientiem, kuri saņēma modificēto Invirase/ritonavīra shēmu divu nedēļu ārstēšanas periodā, novērots pastāvīgs HIV-

RNS daudzuma samazinājums, kas liecina par HIV vīrusa nomākumu pētījuma laikā. Modificētās shēmas efektivitāte ilgtermiņā nav vērtēta.

4. tabula. Kopsavilkums par elektrokardiogrammas raksturlielumiem pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru

Raksturlielums

3. diena

4. diena

7. diena

10. diena

14. diena

Pētījums

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

TQT

 

mg

mg

mg

mg

mg

3. diena*

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=57)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā maksimālā

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ±

32,2 ±

QTcFdense vērtība, ms

7,01

9,25

7,36

11,55

8,46

13,4

(SN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem

2/21 (9%)

29/57

maksimālā QTcFdense

 

 

 

 

 

(51%)

vērtība bija ≥30 ms

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vēsturiskie dati no Thorough QT pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pretvīrusu darbība in vitro: Sakvinavīrs demonstrē pretvīrusu darbību pret virkni HIV-1 laboratorijas

celmu un klīnisku izolātu ar tipiskiem EC50 un EC90 lielumiem attiecīgi 1 – 10 nM un 5 – 50 nM robežās, bez redzamas atšķirības starp B apakštipu un ne-B veidu. Atbilstošam serumam (50% cilvēka

serums) pielāgota EC50 ir 25 – 250 nM robežās. HIV-2 klīniski izolāti demonstrē EC50 vērtības 0,3 – 2,4 nM robežās.

Rezistence

Pretvīrusu aktivitāte atbilstoši sākotnējam genotipam un fenotipam:

Genotipiskas un fenotipiskas klīniskas izlases, kas paredz ar sakvinavīru kopā lietota ritonavīra klīnisku efektivitāti, ir iegūtas no RESIST 1 un 2 klīniskiem pētījumu retrospektīvām analīzēm un lielas slimnīcu grupas analīzēm (Marcelin et al 2007).

Sākotnējais sakvinavīra fenotips (jutības pārmaiņas attiecībā uz atsauci, PhenoSense Assay) bija viroloģiska iznākuma prognostisks faktors. Pirmoreiz tika novērots, ka viroloģiska atbildes reakcija samazinās, kad kopējā nobīde pārsniedza 2,3 reizes; bet viroloģiska uzlabošanās netika novērota, ja kopējā nobīde pārsniedza 12 reizes.

Marcelin et al (2007) identificēja deviņus proteāzes kodonus (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), kas bija saistīti ar samazinātu viroloģisku atbildes reakciju pret sakvinavīru/ritonavīru (1000/100 mg divreiz dienā) 138 ar sakvinavīru neārstētiem pacientiem. 3 vai vairāk mutāciju klātbūtne bija saistīta ar samazinātu atbildes reakciju pret sakvinavīru/ritonavīru. Saistība starp šo ar rezistenci pret sakvinavīru saistīto mutāciju skaitu un viroloģisku atbildes reakciju tika apstiprināta neatkarīgā klīniskā pētījumā (RESIST 1 un 2), kurā bija iekļauta vairāk ārstēta pacientu grupa, no kuriem 54% iepriekš bija saņēmuši sakvinavīru (p=0,0133, skatīt 5. tabulu). Mutācija G48V, kas iepriekš bija identificēta in vitro kā sakvinavīra signatūras mutācija, sākotnēji tika konstatēta vīrusiem no trim pacientiem, un nevienam no viņiem nenovēroja atbildes reakciju uz ārstēšanu.

5. tabula. Viroloģiska atbildes reakcija pret sakvinavīru/ritonavīru, kas stratificēta atbilstoši sākotnējam ar rezistenci pret sakvinavīru saistītu mutāciju skaitam

Ar

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 & 2

sakvinavīru

ar SQV neārstēti pacienti

ar SQV neārstēti/ārstēti pacienti

saistītu

 

Sākotnējā HIV-1 RNS

 

 

rezistences

 

 

Sākotnējā HIV-1 RNS

 

līmeņa plazmā

 

mutāciju

N=138

N=114

līmeņa plazmā pārmaiņas

pārmaiņas 12. – 20.

skaits

 

 

4. nedēļā

 

nedēļā

 

sākumā*

 

 

 

 

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Sakvinavīra mutāciju skalas mutācijas: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Klīniski rezultāti pētījumos, kuros piedalās neārstēti un ārstēti pacienti

MaxCmin1 pētījumā vairāk nekā 300 indivīdiem (gan iepriekš neārstētiem, gan ārstētiem ar proteāzes inhibītoriem pacientiem) tika pētīta drošība un efektivitāte, lietojot 1000 mg sakvinavīra mīksto kapsulu un 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), salīdzinot ar 800 mg indinavīra un 100 mg ritonavīra lietošanu divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI. Sakvinavīra un ritonavīra kombinācijai bija lielāka virusoloģiskā aktivitāte, salīdzinot ar indinavīra un ritonavīra grupu, ja izslēgšana no ordinētās terapijas grupas tika uzskatīta par virusoloģisku neveiksmi.

MaxCmin2 pētījumā 324 indivīdiem (gan iepriekš neārstētiem, gan ārstētiem ar proteāzes inhibītoriem pacientiem) tika pētīta drošība un efektivitāte, lietojot 1000 mg sakvinavīra mīksto kapsulu un 100 mg ritonavīra divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI, salīdzinot ar 400 mg lopinavīra un 100 mg ritonavīra lietošanu divas reizes dienā kombinācijā ar diviem NRTI/NNRTI.

Lopinavīra/ritonavīra grupā neviens indivīds nebija lietojis lopinavīru pirms nejaušinātās iekļaušanas pētījumā, turpretim sakvinavīra/ritonavīra grupā 16 indivīdi iepriekš bija lietojuši sakvinavīru.

6. tabula: Pacientu demogrāfiskie raksturlielumi MaxCmin1 un MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Dzimums

 

 

 

 

Vīrietis

82 %

74 %

81 %

76 %

 

 

 

 

 

Rase (Baltā/Melnā/Āzijas) %

Vidējais vecums gados

CDC C kategorija (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Iepriekš pretretrovīrusu terapiju

28 %

22 %

31 %

34 %

nesaņēmuši (%)

 

 

 

 

PI nesaņēmuši (%)

41 %

38 %

48 %

48 %

Vidēji sākuma HIV-1 RNS, log10

4,0

3,9

4,4

4,6

kopijas/ml (IQR)

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Vidējais sākuma CD4+ šūnu

skaits, šūnas/mm3 (IQR)

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

dati no klīniskā pētījuma ziņojuma

 

 

 

 

7. tabula: Iznākums 48. nedēļā MaxCmin1 un MaxCmin2

Iznākumi

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Sākta nozīmētā ārstēšana,

 

 

n (%)

(94 %)

 

(99 %)

(94 %)

 

(98 %)

Pārtraukta nozīmētā ārstēšana,

 

 

n (%)

(27 %)

 

(41 %)

(30 %)

 

(14 %)

Viroloģiska neveiksme ITT*#

36/148 (24 %)

 

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

 

29/163 (18 %)

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Proporcija ar VS < 50

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

kopijas/ml 48. nedēļā, ITT/e#

(67 %)

 

(69 %)

(57 %)

 

(65 %)

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Proporcija ar VS < 50 kopijas

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

/ml 48. nedēļā,

(79 %)

 

(78 %)

(74 %)

 

(70 %)

Saņem ārstēšanu

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Vidējā CD4 šūnu skaita

 

 

palielināšanās 48. nedēļā

 

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

 

 

 

*Abiem pētījumiem: Pacientiem, kuri iekļauti pētījumā ar VS < 200 kopijas/ml, VF definēta kā

>200 kopijas/ml. MaxCmin1: Tiem, kuri iekļauti pētījumā ar VS > 200 kopijas/ml, VF definēta kā jebkura palielināšanās > 0,5 logs un/vai VS > 50 000 kopijas/ml 4. nedēļā, > 5000 kopijas/ml 12. nedēļā vai > 200 kopijas/ml 24. nedēļā, vai vēlāk. MaxCmin2: jebkura palielināšanās

>0,5 log specifiskā apmeklējumā; < 0,5 log samazināšanās, ja VS > 200 kopijas/ml 4. nedēļā;

<1,0 log samazināšanās, salīdzinot ar sākumu, ja VS > 200 kopijas/ml 12. nedēļā; un VS > 200 kopijas/ml 24. nedēļā.

#

ITT/e = nodoms ārstēt/ārstēts

dati no klīniskā pētījuma ziņojuma dati no MaxCmin1 publikācijas

Ar bērniem veikto klīnisko pētījumu rezultāti

Sakvinavīra farmakokinētika, lietošanas drošība un aktivitāte tika vērtēta nemaskētā, daudzcentru pētījumā ar 18 bērniem vecumā no četriem mēnešiem līdz sešiem gadiem. Šī pētījuma laikā sakvinavīrs (no 50 mg/kg divas reizes dienā līdz pieaugušo devai jeb 1000 mg divas reizes dienā) tika lietots kombinācijā ar ritonavīra perorālo šķīdumu (kopā ar ≥ 2 ARV terapijas pamatlīdzekļiem pa

3 mg/kg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu 5 līdz <15 kg, pa 2,5 mg/kg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu 15 - 40 kg un pa 100 mg divas reizes dienā bērniem ar ķermeņa masu

> 40 kg). Šie zīdaiņi un mazbērni tika sadalīti divās grupās: ”A” jeb mazākā vecuma grupā bija bērni vecumā no četriem mēnešiem līdz diviem gadiem (n = 5), bet ”B” jeb lielākā vecuma grupā bija bērni vecumā no diviem līdz sešiem gadiem (n = 13).

Lielākā vecuma grupā pacientu skaits, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļā bija < 400 kopijas/ml, bija 11 no 13. Pacientu skaits ar vīrusus slodzi < 50 kopijas/ml tajā pašā periodā bija 9 no 13. CD4 limfocītu skaits, kas izteikts kā vidējā procentuālā CD4 limfocītu daudzuma palielināšanās par vidēji 2,97 % šī paša 48 nedēļas ilgā perioda laikā. Pētījums bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt secinājumus par klīnisko ieguvumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Sakvinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A4. Ritonavīrs nomāc sakvinavīra metabolismu, tādējādi palielinot ("pabalstot") sakvinavīra līmeni plazmā.

Uzsūkšanās: HIV inficētiem pieaugušiem pacientiem Invirase kombinācijā ar ritonavīru pa

1000/100 mg divreiz dienā 24 stundu laikā rada sakvinavīra sistēmisku ietekmi, kas ir līdzīga tai, kāda

sasniegta ar sakvinavīra mīkstajām kapsulām pa 1200 mg trīsreiz dienā, vai lielāka par to (skat.

8.tabulu). Ilgstošas ārstēšanas laikā sakvinavīra farmakokinētika ir stabila.

8.tabula: Sakvinavīra vidējais ( % svārstību koeficients (SK)) AUC, Cmax un Cmin pacientiem pēc vairāku Invirase, sakvinavīra mīksto kapsulu, Invirase/ritonavīra un sakvinavīra mīksto kapsulu/ritonavīra devu lietošanas

Ārstēšana

N

AUCτ

AUC0–24

Cmax

Cmin

 

 

(ng·h/ml)

(ng·h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (cietā kapsula)

866 (62)

 

197 (75)

75 (82)

600 mg trīsreiz dienā

 

 

 

 

 

 

Sakvinavīra mīkstās

7249 (85)

 

216 (84)

kapsulas

 

 

 

 

(74)

 

1200 mg trīsreiz dienā

 

 

 

 

 

 

Invirase (tabletes)

 

1000 mg divreiz dienā

 

(2530-30327)

 

 

(355-

(70-

+ ritonavīrs

 

 

 

 

4101)

1725) ††

100 mg divreiz dienā*

 

 

 

 

 

 

(tukšā dūšā)

 

 

 

 

 

 

Invirase (tabletes)

 

1000 mg divreiz dienā

 

(11826-105992)

 

 

(1536-

(334-

+ ritonavīrs

 

 

 

 

14369)

5176) ††

100 mg divreiz dienā*

 

 

 

 

 

 

(ēdienreize ar augstu tauku

 

 

 

 

 

 

saturu)

 

 

 

 

 

 

τ = devu lietošanas starplaiks, t. i., 8 stundas, lietojot preparātu trīsreiz dienā, un 12 stundas, lietojot preparātu divreiz dienā.

Cmin = dozēšanas starplaika beigās konstatētā koncentrācija plazmā.

*norādīti ģeometriski vidējie rezultāti (min – max)

iegūts no lietošanas shēmas pa trīs vai divām reizēm dienā

†† Cmin vērtības

8 veseliem brīvprātīgiem, kuri saņēma vienreizēju 600 mg Invirase devu (3 x 200 mg cietās kapsulas) pēc sātīgām brokastīm, absolūtā biopieejamība bija vidēji 4 % (SK 73 % robežās: 1 – 9 %). Domājams, ka mazo bioloģisko pieejamību izraisa vienlaikus nepilnīga uzsūkšanās un plašs pirmā loka metabolisms. Kuņģa pH līmenim pierādīta tikai neliela loma stipri palielinātai biopieejamībai, ko konstatē pēc lietošanas kopā ar ēdienu. Sakvinavīra absolūta biopieejamība pēc vienlaikus lietošanas ar ritonavīru cilvēkiem nav noskaidrota.

Kombinācijā ar ritonavīru Invirase cieto kapsulu un apvalkoto tablešu bioekvivalence ir pierādīta pēc ēšanas.

Iepriekš neārstētiem pacientiem terapija tiek uzskatīta par efektīvu, ja Cmin ir apm. 50 ng/ml un AUC0-24 ir apm. 20 000 ng.*h/ml. Iepriekš ārstētiem pacientiem terapija tiek uzskatīta par efektīvu, ja Cmin ir apm. 100 ng/ml un AUC0-24 ir apm. 20 000 ng.h/ml.

Iepriekš neārstētiem, ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru, izmantojot modificēto Invirase/ritonavīra shēmu, kas paredz Invirase 500 mg lietošanu divas reizes dienā kopā ar ritonavīru 100 mg devā divas reizes dienā pirmajās 7 ārstēšnas dienās, pēc tam turpmākajās 7 dienās palielinot devas līdz Invirase 1000 mg divas reizes dienā kopā ar ritonavīru devā 100 mg divas reizes dienā, sakvinavīra sistēmiskā ekspozīcija kopumā bija līdzīga vai pārsniedza vēsturiski noteiktās līdzsvara fāzes vērtības ar standarta Invirase/ritonavīra terapiju devās 1000 mg/100 mg divreiz dienā visās pētījuma dienās (skatīt 9. un 8. tabulu).

9. tabula. Kopsavilkums par vidējiem (CV%) FK raksturlielumiem pēc modificētās Invirase/ritonavīra shēmas lietošanas iepriekš neārstētiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Invirase/ritonavīru

Raksturlielu

3. diena

4. diena

7. diena

10. diena

14. diena

ms

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

 

 

 

 

 

 

In vitro pētījumos pierādīts, ka sakvinavīrs ir P–glikoproteīna (P–gp) substrāts.

Ēdiena ietekme: Šķērsgriezuma pētījumā ar 22 HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Invirase/ritonavīru pa 1000 mg/100 mg divas reizes dienā un saņēma trīs secīgas devas tukšā dūšā vai pēc augstas kalorāžas maltītes ar augstu tauku saturu, daudz kalorijām (46 g tauku, 1091 kcal),

sakvinavīra AUC0-12 Cmax un Cmin vērtības tukšā dūšā bija par apmēram 70 % zemākas nekā pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Visi pacienti, izņemot vienu, sasniedza sakvinavīra Cmin virs

terapeitiskā sliekšņa (100 ng/ml) tukšā dušā. Nebija klīniski nozīmīgas ritonavīra farmakokinētisko

īpašību atšķirības to lietojot tukšā dūšā vai pēc maltītes, bet ritonavīra Cmin (vidējais ģeometriskais lielums 245 pret 348 ng/ml) bija zemāks tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu kopā ar ēdienu.

Invirase/ritonavīrs jālieto ēdienreizes laikā vai pēc tās.

Izplatība pieaugušajiem: Sakvinavīrs plaši izplatās audos. Vidējais līdzsvara sadales tilpums pēc

12 mg sakvinavīra intravenozas ievades bija 700 l (SK 39 %). Pierādīts, ka aptuveni 97 % sakvinavīra saistās ar plazmas olbaltumiem līdz 30 μg/ml. Diviem pacientiem, kuri saņēma 600 mg Invirase trīsreiz dienā, sakvinavīra koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija neliela, salīdzinot ar koncentrāciju atbilstošos plazmas paraugos.

Biotransformācija un eliminācija pieaugušajiem: In vitro pētījumos, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, pierādīts, ka sakvinavīra metabolismu nodrošina citohroms P450 ar specifisku izoenzīmu CYP3A4, kas veic vairāk nekā 90 % metabolisma aknās. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, sakvinavīrs tiek ātri metabolizēts par mono-un dihidroksilētiem neaktīviem savienojumiem. Masas līdzsvara pētījumā, izmantojot 600 mg 14C–sakvinavīra (n = 8), 4 dienas pēc devas ieņemšanas izkārnījumos un urīnā konstatēja attiecīgi 88 % un 1 % perorāli lietotās radioaktivitātes. Papildus tam četriem indivīdiem, kuriem tika intravenozi ievadīti 10,5 mg 14C-sakvinavīra, 4 dienas pēc devas ievadīšanas izkārnījumos un urīnā konstatēja attiecīgi 81 % un 3 % intravenozi lietotās radioaktivitātes. 13 % sakvinavīra pēc perorālas lietošanas plazmā cirkulēja nemainītā veidā, atlikusī daļa - metabolītu veidā. Pēc intravenozas ievades 66 % sakvinavīra cirkulēja nemainītā veidā un atlikusī daļa - metabolītu veidā, kas liecina, ka sakvinavīrs tiek pakļauts plašam pirmā loka metabolismam. In vitro eksperimentos pierādīja, ka sakvinavīra metabolisms aknās kļūst piesātināts par 2 μg/ml lielākā koncentrācijā.

Sakvinavīra sistēmiskais klīrenss bija augsts - 1,14 l/h/kg (SK 12 %), kas ir nedaudz lielāks par plazmas plūsmu aknās un nemainīgs pēc 6 mg, 36 mg un 72 mg intravenozas ievades, sakvinavīra vidējais saglabāšanās laiks bija 7 stundas (n = 8).

Īpašas pacientu grupas

Dzimuma ietekme pēc ārstēšanas ar Invirase/ritonavīru: Atšķirības starp dzimumiem novēroja sievietēm, kurām konstatēja augstāku sakvinavīra ietekmi nekā vīriešiem (AUC vidēji 56 % augstāka unCmax vidēji 26 % augstāka) bioekvivalences pētījumā, salīdzinot Invirase 500 mg apvalkotās tabletes ar Invirase 200 mg cietajām kapsulām kombinācijā ar ritonavīru. Neieguva pierādījumus, lai ar vecumu un ķermeņa masu izskaidrotu atšķirības starp dzimumiem šajā pētījumā. Lietojot apstiprinātās dozēšanas shēmas, nekonstatēja klīniski nozīmīgas drošības īpašību un efektivitātes atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Pacienti, kuriem ir aknu funkciju traucējumi: Aknu funkciju pavājināšanās efekts tika pētīts saquinavir/ritonavir nepārtauktā farmakokinētikas režīmā ( lietojot 1000 mg/100 mg divas reizes dienā 14 dienas) 7 HIV-inficētiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi aknu funkciju traucējumi (Child Pugh B skalā no 7 līdz 9 punktiem). Pētījumā tika iekļauta arī kontroles grupa - 7 HIV-inficēti pacienti, kuri bija atbilstoša vecuma, dzimuma, ar tādu pašu svaru un tabakas lietošanas ieradumiem, kuriem aknu funkcijas bija normālas. HIV-inficētiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi aknu

funkciju traucējumi saquinavir AUC0-12 un Cmax vidējā aritmētiskā vērtība (iekavās izmaiņu % koeficients) attiecīgi bija 24,3 (102%) µg·hr/ml un 3.6 (83%) µg/ml. Atbilstoši šie mērījumi kontroles

grupā bija 28,5 (71%) µg·hr/ml un 4.3 (68%) µg/ml. Vidējā ģeometriskā attiecība ( pacientu, kuriem ir aknu funkciju traucējumi, farmakokinētisko rādītāju attiecība pret pacientiem, kuriem aknu funkcijas

ir normālas) (90% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,3 līdz 1,6) abiem rādītājiem AUC0-12 and Cmax, , kas ierosina farmakokinētiskās iedarbības samazināšanos apmēram par 30% pacientiem, kuriem bija vidēji

smagi aknu funkciju traucējumi. Rezultātus pamato kopējā ar proteīniem saistītās un nesaistītās vielas koncentrācija. Nesaistītās vielas koncentrācija līdzsvara apstākļos nav vērtēta. Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, šķiet, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā šajā populācijā ir lielākas individuālās iedarbības atšķirības, ieteicams rūpīgi kontrolēt lietošanas drošību (tostarp arī sirds aritmijas pazīmes) un viroloģisko atbildreakciju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti: informācija par farmakokinētiku līdzsvara apstākļos ar HIV inficētu bērnu vecuma pacientu organismā ir iegūta pētījumā NV20911. Šajā pētījumā pieci pacienti bija jaunāki par diviem gadiem, bet 13 pacienti bija divus līdz sešus gadus veci. Šie pacienti saņēma pa 50 mg/kg sakvinavīra divas reizes dienā (ne vairāk par 1000 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar 3 mg/kg ritonavīra (pacienti ar ķermeņa masu robežās no 5 līdz < 15 kg) vai 2,5 mg/kg ritonavīra (pacienti ar ķermeņa masu robežās no 15 līdz < 40 kg) (ne vairāk par 100 mg divas reizes dienā). Sešpadsmit no 18 bērniem nevarēja norīt Invirase cietās kapsulas un saņēma zāles, atverot kapsulas un sajaucot saturu ar dažādām nesējvielām. Farmakokinētiskās iedarbības parametri norādīti lielākā vecuma grupai ir norādīti tālāk 10. tabulā. Mazākā vecuma grupas dati nav parādīti, jo tie ir ierobežoti nelielā grupas lieluma dēļ.

10. tabula. Sakvinavīra farmakokinētikas parametri līdzsvara apstākļos ar HIV inficētu bērnu vecuma pacientu organismā

 

 

 

Sakvinavīra farmakokinētikas parametru

 

 

 

vidējās vērtības ± standartnovirze (% CV)*

 

 

 

 

 

 

Pētījums

Vecuma

N

AUC0-12h

Cmin (ng/ml)

Cmax (ng/ml)

 

grupa

 

(ng•h/ml)

 

 

 

(gadi)

 

 

 

 

NV20911

2 - < 6

38 000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

18 100

(57 %)

(50 %)

 

 

 

(48 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Visi parametri normalizēti atbilstoši 50 mg/kg

devai

 

 

Ar bērniem veiktajos pētījumos sakvinavīra kopējā iedarbība līdzsvara stāvoklī bija daudz lielāka nekā vēsturiskie dati pieaugušajiem, kad tika novērota no devas un kopējās iedarbības atkarīga QTc un PR pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā un hroniskā toksicitāte: Perorālos akūtās un hroniskās toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām, suņiem un mērkaķiem sakvinavīra panesamība bija laba.

Mutaģenēze: Mutagenitātes un genotoksicitātes pētījumos (atbilstoši) ar un bez metaboliskas aktivācijas pierādīts, ka sakvinavīram nepiemīt mutagēna iedarbība in vitro ne baktēriju (Eimsa testā),

ne zīdītaju šūnās (Ķīnas kāmju plaušu V79/HPRT testā). Sakvinavīrs neierosina hromosomu bojājumu in vivo peles kodoliņu testā vai in vitro cilvēka perifēro asiņu limfocītos, kā arī neierosina primāru DNS bojājumu in vitro neplānotas DNS sintēzes testā.

Kanceroģenēze: Pēc sakvinavīra mesilāta lietošanas 96-104 nedēļas žurkām un pelēm kancerogēnisku iedarbību nekonstatēja. Žurkām (maksimālā deva 1000 mg/kg dienā) un pelēm (maksimālā deva 2500 mg/kg dienā) preparāta līmenis plazmā bija mazāks nekā paredzamais preparāta līmenis plazmā cilvēkam, lietojot ar ritonavīru papildināta Invirase ieteikto klīnisko devu.

Reproduktīvā toksicitāte: Ja preparāta līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkam, lietojot ieteikto ar ritonavīru papildināta Invirase klīnisko devu, auglība, perinatālā un postnatālā attīstība žurkām un trušiem netika ietekmētas un nenovēroja arī embriotoksisku/teratogēnu ietekmi. Izplatības pētījumos šīm sugām konstatēja, ka sakvinavīrs placentāro barjeru šķērso nelielā daudzumā (< 5 % no koncentrācijas mātes plazmā).

Farmakoloģiskā drošība: in vitro 30 μM sakvinavīra par 75 % inhibēja kustību klonētos cilvēka sirds kālija kanālos (hERG – cloned human cardiac potassium channel). Sakvinavīrs inhibēja gan hERG plūsmu, gan plūsmu L-tipa kalcija jonu kanālos (attiecīgās IK50 vērtības bija 4,7 un 6,3 μM). Pētījumā par izkliedi žurku miokardā tika novērots, ka pēc vienlaicīgas sakvīnavīra un ritonavīra lietošanas sirds audos sakvinavīrs uzkrājas aptuveni divas reizes lielākā koncentrācijā nekā plazmā. Šo preklīniskajos pētījumos iegūto rezultātu klīniskā nozīme nav zināma, tomēr pēc vienlaicīgas sakvinavīra un ritonavīra lietošanas cilvēkam ir novērotas sirds impulsu pārvades un repolarizācijas novirzes (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, povidons,

laktoze (monohidrāts), magnija stearāts.

Tabletes apvalks: hipromeloze,

titāna dioksīds (E 171), talks,

glicerīna triacetāts,

dzeltenais un sarkanais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Plastmasas pudeles (ABPE) pa 120 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welvyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/026/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 4. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 4. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas