Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invokana (canagliflozin) – Zāļu apraksts - A10BX11

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsInvokana
ATĶ kodsA10BX11
Vielacanagliflozin
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Invokana 100 mg apvalkotās tabletes

Invokana 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Invokana 100 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 100 mg kanagliflozīna

(canagliflozinum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 39,2 mg laktozes.

Invokana 300 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 300 mg kanagliflozīna

(canagliflozinum)

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 117,78 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Invokana 100 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir dzeltena, kapsulas formā, aptuveni 11 mm gara, ar tūlītēju iedarbību un apvalkota, ar “CFZ” vienā pusē un “100” otrā pusē.

Invokana 300 mg apvalkotās tabletes

Tablete ir balta, kapsulas formā, aptuveni 17 mm gara, ar tūlītēju iedarbību un apvalkota, ar “CFZ” vienā pusē un “300” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Invokana ir indicēts pieaugušajiem no 18 gadu vecuma ar 2. tipa cukura diabētu glikēmijas kontroles uzlabošanai:

Monoterapijas veidā

Pacientiem, kuriem metformīna lietošana nav piemērota nepanesamības vai kontrindikāciju dēļ, ja ar diētu un fiziskajām aktivitātēm vien netiek nodrošināta atbilstoša glikēmijas kontrole.

Papildterapijas veidā

Papildterapijas veidā kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm, tostarp insulīnu, ja tās kopā ar diētu un fiziskajām aktivitātēm nenodrošina atbilstošu glikēmijas kontroli (pieejamo informāciju par dažādiem papildterapijas veidiem skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā kanagliflozīna sākuma deva ir 100 mg vienreiz dienā. Ja nepieciešama striktāka glikēmijas kontrole, pacientiem, kuri labi panes kanagliflozīna 100 mg devu vienreiz dienā un kuriem eGFR ir ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥ 60 ml/min, devu var palielināt līdz 300 mg vienreiz dienā perorāli (skatīt turpmāk un 4.4. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, ja tiek palielināta deva pacientiem, kuriem ir 75 gadi un vairāk, pacientiem, kuriem ir pierādīta kardiovaskulāra slimība, un citiem pacientiem, kuriem sākotnējā kanagliflozīna ierosinātā diurēze rada risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir šķidruma zuduma simptomi, pirms kanagliflozīna lietošanas ieteicams koriģēt šo stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja kanagliflozīnu lieto kā papildu terapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu), var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Jāņem vērā nieru darbības rādītāji un šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem eGFR ir robežās no 60 ml/min/1,73 m2 līdz < 90 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir robežās no 60 ml/min līdz < 90 ml/min, deva nav jāpielāgo.

Kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min. Pacientiem, kuri labi panes kanagliflozīnu un kuriem eGFR pastāvīgi ir mazāks par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir mazāks par 60 ml/min, kanagliflozīna deva ir jākoriģē uz 100 mg vienreiz dienā vai jāturpina lietot 100 mg deva vienreiz dienā. Kanagliflozīna lietošana jāpārtrauc, ja eGFR pastāvīgi ir mazāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai ja CrCl pastāvīgi ir mazāks par 45 ml/min (skatīt 4.4.,4.8., 5.1. un

5.2. apakšpunktu).

Kanagliflozīnu nedrīkst lietot arī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav paredzams, ka šādās pacientu grupās šīs zāles būs efektīvas (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Kanagliflozīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un to neiesaka šādiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kanagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Invokana jālieto perorāli vienreiz dienā, vēlams pirms dienas pirmās ēdienreizes. Tabletes jānorij veselas.

Devas izlaišanas gadījumā tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras, tomēr vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Invokana nav pētīts pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, un tādēļ to nav ieteicams lietot šādiem pacientiem.

Invokana nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai, jo šajā gadījumā tas nav efektīvs.

Nieru darbības traucējumi

Kanagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un tā efektivitāte pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tās visticamāk, ka nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir ziņots par lielāku nevēlamo blakusparādību, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija) sastopamību starp pacientiem, kuriem eGFR ir < 60 ml/min/1,73 m2 vai kuriem CrCl ir < 60 ml/min, īpaši lietojot 300 mg devu. Turklāt ir ziņots, ka šādiem pacientiem biežāk rodas paaugstināta kālija koncentrācija un ir izteiktāks kreatinīna koncentrācijas serumā un atlieku slāpekļa koncentrācijas asinīs (BUN) pieaugums (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tādēļ pacientiem, kuriem eGFR ir < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir < 60 ml/min, kanagliflozīna deva ir jāierobežo līdz 100 mg vienreiz dienā un kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar

eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 45 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kanagliflozīna lietošana smagu nieru darbības traucējumu (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 30 ml/min) un NSTS gadījumā nav pētīta.

Ieteicams veikt nieru darbības uzraudzību pēc šādas shēmas:

-pirms kanagliflozīna terapijas sākuma un turpmāk vismaz reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un

5.2. apakšpunktu);

-pirms tiek sākta vienlaicīga terapija ar zālēm, kas varētu pavājināt nieru darbību, un periodiski pēc tam;

-ja nieru darbība atbilst vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, vismaz 2 līdz 4 reizes gadā. Ja nieru darbība pastāvīgi ir mazāka par eGFR 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 45 ml/min, kanagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc.

Lietošana pacientiem, kuri pakļauti ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību riskam Kanagliflozīna darbības mehānisma dēļ, pastiprinot glikozes izvadīšanu ar urīnu (GIU), tiek inducēta osmotiska diurēze, kas var samazināt intravaskulāro tilpumu un pazemināt asinsspiedienu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiskā hipotensija vai hipotensija), pieaugumu biežāk novēroja ar 300 mg devu, un visbiežāk šādas nevēlamās blakusparādības radās pirmo trīs mēnešu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem risku var radīt kanagliflozīna ierosināta asinsspiediena pazemināšanās, piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, pacientiem ar eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipotensija, diurētiskos līdzekļus lietojošiem pacientiem un gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi), jāievēro piesardzība

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma zuduma dēļ pirmo 6 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma, lietojot kanagliflozīnu, parasti novērots neliels eGFR vērtības vidējais samazinājums. Pacientiem, kuriem ir iespējams izteiktāks intravaskulārā tilpuma samazinājums, kā aprakstīts iepriekš, dažkārt novērots izteiktāks eGFR vērtības

samazinājums (par > 30 %), kas pakāpeniski uzlabojās; dažkārt tā dēļ ārstēšanu ar kanagliflozīnu bija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem jāiesaka ziņot par šķidruma zuduma simptomiem. Kanagliflozīna lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri jau lieto cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai kuriem jau ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimības) dēļ.

Ja pacientiem, kuri lieto kanagliflozīnu, vienlaikus ir stāvoklis, kas var izraisīt šķidruma zudumu (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi sekot līdzi hidratācijas stāvoklim (piemēram, fizikālā izmeklēšana, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskie izmeklējumi, tostarp nieru darbības pārbaudes) un elektrolītu koncentrācijai serumā. Pacientiem, kuriem kanagliflozīna terapijas laikā rodas šķidruma zudums, var apsvērt īslaicīgu ārstēšanas pārtraukumu, līdz stāvoklis ir koriģēts. Ja ārstēšana pārtraukta, jāapsver biežs glikozes monitorings.

Diabētiska ketoacidoze

Retos gadījumos ar SGLT2 inhibitoriem (arī kanagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), ieskaitot dzīvībai bīstamus un letālus DKA gadījumus. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas, tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms, vai DKA iespējamība palielinās pēc lielāku kanagliflozīna devu lietošanas.

Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.

To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar kanagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc.

Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās kanagliflozīna terapiju drīkst atsākt.

Pirms sākt kanagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.

Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu [LADA] vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.

Kanagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai kanagliflozīnu nedrīkst lietot. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. tipa cukura diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.

Paaugstināts hematokrīta līmenis

Veicot ārstēšanu ar kanagliflozīnu, novēroja hematokrīta līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu); tādēļ pacientiem, kuriem jau ir paaugstināts hematokrīta līmenis, jāievēro piesardzība.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem varētu būt lielāks šķidruma zuduma risks, pastāv lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem un ka viņiem varētu būt nieru darbības traucējumi. Ir ziņots, ka starp pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir lielāka ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību (piemēram, posturāla reiboņa, ortostatiskas hipotensijas, hipotensijas) sastopamība. Turklāt ziņots par izteiktāku eGFR vērtību samazinājumu šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Dzimumorgānu sēnīšinfekcijas

Atbilstoši nātrija-glikozes sajūgtā transportproteīna 2 (SGLT2) inhibīcijas mehānismam, kas nosaka pastiprinātu GIU, klīniskajos pētījumos ziņots par vulvovaginālu kandidozi sievietēm un balanītu vai balanopostītu vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielāka infekcijas rašanās iespējamība ir vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem, kuriem anamnēzē jau ir dzimumorgānu sēnīšinfekcijas. Balanīts vai balanopostīts galvenokārt radās tādiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem nebija veikta apgraizīšana. Retos gadījumos ziņots par fimozi, un dažkārt tika veikta apgraizīšana. Lielāko daļu dzimumorgānu sēnīšinfekciju ārstēja ar lokāli lietojamiem pretsēnīšu līdzekļiem, ko bija parakstījis veselības aprūpes speciālists vai kas bija izvēlēti pašārstēšanās ceļā, vienlaikus turpinot terapiju ar

Invokana.

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Pašlaik notiekošos, ilgstošos kanagliflozīna pētījumos 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar kardiovaskulāru slimību (KVS) vai augstu KVS risku novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas (galvenokārt kājas pirkstu) gadījumu skaits ar kanagliflozīnu ārstētiem pacientiem.

Tā kā nav noskaidrots attīstības mehānisms, amputācijas riska faktori, izņemot vispārējus riska faktorus, nav zināmi. Tomēr piesardzības nolūkā jāpievērš uzmanība pacientu ar lielāku amputācijas gadījumu risku rūpīgai kontrolei un pacientu konsultēšanai par ikdienas profilaktiskas pēdu aprūpes nozīmi un pietiekamas hidratācijas uzturēšanu. Var būt nepieciešama arī kanagliflozīna terapijas pārtraukšana pacientiem, kam attīstās traucējumi, kādi mēdz būt pirms amputācijas, piemēram, kājas ādas čūla, infekcija, osteomielīts vai gangrēna.

Sirds mazspēja

Pieredze par pacientiem ar III funkcionālās klases sirds mazspēju pēc New York Heart Association (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes par kanagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.

Laboratorijā veiktās urīna analīzes

Ņemot vērā kanagliflozīna darbības mehānismu, pacientiem, kuri lietos kanagliflozīnu, tiks konstatēta glikoze urīnā.

Laktozes nepanesamība

Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Diurētiskie līdzekļi

Kanagliflozīns var pastiprināt diurētisko līdzekļu darbību un palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, var izraisīt hipoglikēmiju. Tādēļ, lietojot kombinācijā ar kanagliflozīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu zāļu ietekme uz kanagliflozīnu

Kanagliflozīna metabolismu nodrošina galvenokārt konjugācija ar glikuronīdu, ko pastarpina UDF glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9) un 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozīnu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP).

Enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle [Hypericum perforatum], rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, karbamazepīns, ritonavīrs, efavirenzs) var samazināt kanagliflozīna ekspozīciju. Pēc kanagliflozīna un rifampicīna (dažādu aktīvo transportētāju un zāles metabolizējošo enzīmu inducētājs) vienlaicīgas lietošanas novērota par 51 % samazināta kanagliflozīna sistēmiskā ekspozīcija (AUC) un par 28 % samazināta maksimālā koncentrācija (Cmax). Šāds kanagliflozīna ekspozīcijas samazinājums var mazināt efektivitāti.

Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto kombinēts šo UGT enzīmu un transporta proteīnu inducētājs, piemērots ir glikēmijas kontroles monitorings, lai izvērtētu, vai atbildes reakcija uz kanagliflozīna lietošanu ir atbilstoša. Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto šo UGT enzīmu inducētāji, devas palielināšanu līdz 300 mg vienu reizi dienā var apsvērt pacientiem, kas pašlaik panes kanagliflozīnu pa

100 mg vienu reizi dienā, kuriem eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥ 60 ml/min un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole. Pacientiem, kuriem eGFR ir robežās no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir robežās no 45 ml/min līdz 60 ml/min, kuri lieto kanagliflozīnu pa 100 mg dienā vienlaikus ar UGT enzīma inducētāju un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole, jāapsver cita glikozes līmeni pazeminoša līdzekļa lietošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kolestiramīns var iespējami mazināt kanagliflozīna kopējo iedarbību. Kanagliflozīna deva jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 4-6 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas, lai mazinātu iespējamu mijiedarbību ar tā uzsūkšanos.

Mijiedarbības pētījumi liecina, ka kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmē metformīns, hidrohlortiazīds, perorālie kontraceptīvie līdzekļi (etinilestradiols un levonorgestrels), ciklosporīns un/vai probenecīds.

Kanagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: kombinējot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas ar vienreizēju 0,5 mg digoksīna devu, pēc tam 6 dienas lietojot 0,25 mg devu dienā, par 20 % palielinājās digoksīna AUC, un par

36 % paaugstinājās digoksīna Cmax, iespējams, P-gp inhibēšanas dēļ. Novērots, ka kanagliflozīns in vitro inhibē P-gp. Pacienti, kuri lieto digoksīnu vai citus sirds glikozīdus (piemēram, digitoksīnu), atbilstoši jānovēro.

Dabigatrāns: kanagliflozīna (vāja P-gp inhibitora) vienlaikus lietošanas ietekme uz dabigatrāna eteksilātu (P-gp substrāts) nav pētīta. Tā kā kanagliflozīna klātienē dabigatrāna koncentrācija var palielināties, gadījumos, kad dabigatrāns tiek lietots vienlaikus ar kanagliflozīnu, pacienti ir jānovēro (asiņošanas vai anēmijas izpausmes).

Simvastatīns: kanagliflozīnu devā 300 mg vienreiz dienā 6 dienas kombinējot ar vienreizēju 40 mg simvastatīna (CYP3A4 substrāts) devu, simvastatīna AUC palielinājās par 12 % un Cmax paaugstinājās

par 9 %, kā arī simvastatīna skābes AUC palielinājās par 18 % un Cmax paaugstinājās par 26 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes ekspozīcijas pieaugumu neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nevar izslēgt, ka kanagliflozīns zarnu līmenī inhibē BCRP, kā rezultātā var pastiprināties BCRP transportētu zāļu, piemēram, noteiktu statīnu (rosuvastatīna) un dažu pretvēža zāļu iedarbība.

Mijiedarbības pētījumos kanagliflozīns pēc farmakokinētiskā līdzsvara iestāšanās nav klīniski būtiski ietekmējis metformīna, perorālo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glibenklamīda, paracetamola, hidrohlortiazīda un varfarīna farmakokinētiku.

Zāļu nevēlamā ietekme uz laboratorisko analīžu rezultātiem

1,5-AG līmeņa noteikšana

Tā kā Invokana lietošanas ierosināta pastiprināta glikozes ekskrēcija ar urīnu var izraisīt šķietamu 1,5- anhidroglucitola (1,5-AG) līmeņa pazemināšanos, glikēmijas kontroles vērtēšanas laikā paļauties uz 1,5-AG noteikšanas rezultātiem nav droši. Tādēļ kanagliflozīnu lietojošu pacientu glikēmijas kontrolei nav atļauts izmantot 1,5-AG līmeņa noteikšanas rezultātus. Lai saņemtu sīkāku informāciju, ieteicams sazināties ar 1,5-AG noteikšanai paredzētā konkrētā analītiskā komplekta ražotāju.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par kanagliflozīna lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kanagliflozīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja grūtniecība tiek apstiprināta, kanagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Dati par to, vai kanagliflozīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā, nav pieejami. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati dzīvniekiem liecina par kanagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā. Dati liecina arī par farmakoloģisku ietekmi zīdītiem pēcnācējiem un jaunām žurkām, kas bijušas pakļautas kanagliflozīna ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Kanagliflozīnu nedrīkst lietot periodā, kad baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Kanagliflozīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kanagliflozīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja kanagliflozīnu lieto kā papildterapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, kā arī par palielinātu tādu nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu, piemēram, posturāla reiboņa, risku (skatīt 4.2., 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kanagliflozīna drošums vērtēts 10 285 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3 139 pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg kanagliflozīna, un 3 506 pacientiem, kuri ārstēti ar 300 mg kanagliflozīna; minētie pacienti šīs zāles saņēmuši deviņos dubultmaskētos, kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos.

Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts apkopotā analīzē (n = 2 313) par četriem 26 nedēļas ilgiem placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem (par monoterapiju un papildterapiju kopā ar metformīnu, metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai metformīnu un pioglitazonu). Biežākās ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības bija hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kā arī vulvovagināla kandidoze, urīnceļu infekcija un poliūrija vai pollakiūrija (t.i., bieža urinēšana). Nevēlamās blakusparādības, kuras šajos pētījumos bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ≥ 0,5 % no visiem ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem, bija vulvovagināla kandidoze (0,7 % pacienšu) un balanīts vai balanopostīts (0,5 % vīriešu dzimuma pacientu). Lai izvērtētu ziņojumus par nevēlamiem notikumiem un identificētu nevēlamās blakusparādības, veikta papildu drošuma analīze (ietverot ilgtermiņa datus) par datiem no visas kanagliflozīna programmas (ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētie pētījumi) (skatīt 1. tabulu) (skatīt

4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

1. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir balstītas uz apvienotu analīzi par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem (n = 2313), kas aprakstīti iepriekš. Šajā tabulā iekļautas arī visā pasaulē novērotās blakusparādības, par kurām ziņots pēc kanagliflozīna reģistrācijas. Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc biežuma un orgānu sistēmu klasēm (OSK). Biežuma kategorijas noteiktas, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību (MedDRA), kuras novērotas ar placebo kontrolētos pētījumosa un pēcreģistrācijas pieredzē, uzskaitījums tabulas veidā

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

reti

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

ļoti bieži

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu

 

vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu

retāk

Dehidratācija*

reti

Diabētiska ketoacidoze**

Nervu sistēmas traucējumi

 

retāk

Posturāls reibonis*, samaņas zudums*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

retāk

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

bieži

Aizcietējums, slāpesb, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

retāk

Izsitumic, nātrene

reti

Angioedēmad

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

retāk

Kaulu lūzumie

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

bieži

Poliūrija vai pollakiūrijaf, urīnceļu infekcija (pēc

 

zāļu reģistrācijas ziņots par pielonefrītu un

 

urosepsi)

retāk

Nieru mazspēja (galvenokārt saistībā ar

 

šķidruma zudumu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

ļoti bieži

Vulvovagināla kandidoze**,g

bieži

Balanīts vai balanopostīts**,h

Izmeklējumi

 

bieži

Dislipidēmijai, palielināts hematokrīts**,j

retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs**,k

 

paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs**,l

 

paaugstināts kālija līmenis asinīs**, m

 

paaugstināts fosfātu līmenis asinīsn

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

 

nav zināmi

Apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt

 

kājas pirkstu), īpaši pacientiem ar augstu sirds

 

slimības risku

*Saistībā ar šķidruma zudumu; skatīt 4.4. apakšpunktu.

**Skatīt 4.4. apakšpunktu.

aDrošuma datu profili no atsevišķiem pamatpētījumiem (tostarp no pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem; gados vecāki pacienti [no ≥ 55 līdz ≤ 80 gadu vecumam]; pacienti ar palielinātu KV risku) kopumā atbilda šajā tabulā minētajām nevēlamajām blakusparādībām.

bTermins "slāpes" nozīmē slāpes, sausuma sajūtu mutē vai polidipsiju.

cTermins "izsitumi" nozīmē eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulopapulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulozus izsitumus vai vezikulozus izsitumus.

dPamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi ar kanagliflozīnu.

eKaulu lūzumi ir aprakstīti 0,7 %un 0,6 % attiecīgi 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devas saņēmušo pacientu salīdzinājumā ar 0,3 % placebo saņēmušo pacientu. Sīkāku informāciju par kaulu lūzumiem skatīt tālāk, sadaļā “Kaulu lūzumi”.

fTermins "poliūrija vai pollakiūrija" nozīmē poliūriju, pollakiūriju, neatliekamu vajadzību urinēt, niktūriju vai pastiprinātu urīna veidošanos.

gTermins "vulvovagināla kandidoze" nozīmē vulvovaginālu kandidozi, vulvovaginālu sēnīšinfekciju, vulvovaginītu, vaginālu infekciju, vulvītu vai dzimumorgānu sēnīšinfekciju.

hTermins "balanīts vai balanopostīts" nozīmē balanītu, balanopostītu, candida balanītu vai dzimumorgānu sēnīšinfekciju.

iVidējais palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā, salīdzinot ar placebo, bija: holesterīna līmenim attiecīgi 3,4 % un 5,2 %, salīdzinot ar 0,9 %; ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 9,4 % un 10,3 %, salīdzinot ar 4,0 %; ZBL-holesterīna līmenim attiecīgi 5,7 % un 9,3 %, salīdzinot ar 1,3 %; ne-ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 2,2 % un 4,4 %, salīdzinot ar 0,7 %; triglicerīdu līmenim attiecīgi 2,4 % un 0,0 %, salīdzinot ar

7,6 %.

jVidējais hematokrīta palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,4 % un 2,5 %, salīdzinot ar 0,0 % placebo grupā.

kVidējā kreatinīna līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,8 % un 4,0 %, salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

lVidējā atlieku slāpekļa asinīs līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 17,1 % un 18,0 %, salīdzinot ar 2,7 % placebo grupā.

mVidējā kālija līmeņa izmaiņa asinīs procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 0,5 % un 1,0 %, salīdzinot ar 0,6 % placebo grupā.

nVidējā fosfātu līmeņa izmaiņa serumā procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 3,6 % un 5,1 % salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar šķidruma zudumu saistītās nevēlamās blakusparādības

Apvienotā analīzē par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem visu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija, dehidratācija un samaņas zudums), sastopamība bija 1,2 % kanagliflozīna 100 mg, 1,3 % kanagliflozīna 300 mg un 1,1 % placebo grupā. Sastopamība divos ar aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumos, lietojot kanagliflozīnu, bija līdzīga sastopamībai, lietojot salīdzināšanai izmantotās zāles.

Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā, kurā pacienti kopumā bija vecāki un kurā bija lielāks diabēta komplikāciju biežums, ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamība kanagliflozīna 100 mg grupā bija 2,8 %, kanagliflozīna 300 mg grupā — 4,6 %, bet placebo grupā —

1,9 %.

Lai novērtētu šādu nevēlamo blakusparādību riska faktorus, tika veikta lielāka apkopotā analīze

(N = 9439) par pacientiem no astoņiem kontrolētiem 3. fāzes pētījumiem, ietverot abas kanagliflozīna devas. Šajā apkopotajā analīzē lielāka šādu nevēlamo blakusparādību sastopamība kopumā bija starp pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, pacientiem, kuriem sākotnējā eGFR vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2, kā arī starp pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi. Starp pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, to sastopamība bija 3,2 % kanagliflozīna 100 mg grupā un 8,8 % kanagliflozīna 300 mg grupā, atšķirībā no 4,7 % kontroles grupā. Starp pacientiem, kuriem sākotnējā eGFR vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2, to sastopamība bija 4,8 % kanagliflozīna 100 mg grupā un 8,1 % kanagliflozīna 300 mg grupā, atšķirībā no 2,6 % kontroles grupā. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, to sastopamība bija 4,9 % kanagliflozīna 100 mg grupā un 8,7 % kanagliflozīna 300 mg grupā, atšķirībā no 2,6 % kontroles grupā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā un lielāka mēroga apkopotajā analīzē saistībā ar kanagliflozīnu nepalielinājās ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaits tādu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas saistītas ar šķidruma zudumu, un būtisku nevēlamo blakusparādību, kas būtu saistītas ar šķidruma zudumu, biežums.

Hipoglikēmija papildterapijas gadījumā kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli

Visās ārstēšanas grupās, tostarp placebo grupā, lietojot zāles monoterapijā vai papildus metformīnam, hipoglikēmijas biežums bija neliels (aptuveni 4 %). Ja kanagliflozīnu pievienoja insulīna terapijai, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 49,3 %, 48,2 % un 36,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu, un smaga hipoglikēmija radās attiecīgi 1,8 %, 2,7 % un 2,5 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu. Ja kanagliflozīnu pievienoja terapijai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 4,1 %, 12,5 % un 5,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu).

Dzimumorgānu sēnīšinfekcijas

Vulvovagināla kandidoze (ieskaitot vulvovaginītu un vulvovaginālu sēnīšinfekciju) novērota attiecīgi 10,4 % un 11,4 % ar kanagliflozīnu 100 mg un kanagliflozīnu 300 mg ārstēto pacienšu, atšķirībā no 3,2 % pacienšu placebo grupā. Lielākā daļa vulvovaginālas kandidozes gadījumu radās pirmo četru kanagliflozīna terapijas mēnešu laikā. 2,3 % kanagliflozīnu lietojošo pacienšu pieredzēja vairāk nekā vienu infekciju. Kopumā kanagliflozīna lietošanu vulvovaginālas kandidozes dēļ pārtrauca 0,7 % visu pacienšu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Candida izraisītu balanītu vai balanopostītu novēroja attiecīgi 4,2 % un 3,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg un kanagliflozīnu 300 mg ārstēto vīriešu dzimuma pacientu, atšķirībā no 0,6 % vīriešu

dzimuma pacientu placebo grupā. 0,9 % kanagliflozīnu lietojošo vīriešu dzimuma pacientu bija vairāk nekā viena infekcija. Kopumā kanagliflozīna lietošanu Candida izraisīta balanīta vai balanopostīta dēļ pārtrauca 0,5 % vīriešu dzimuma pacientu. Retos gadījumos ziņots par fimozi, un dažkārt tika veikta apgraizīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Urīnceļu infekcijas

Saistībā ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg par urīnceļu infekcijām ziņots biežāk (attiecīgi 5,9 % un 4,3 % gadījumu) nekā saistībā ar placebo (4,0 %). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas un nepalielināja būtisku nevēlamu blakusparādību biežumu. Pacientiem bija vērojama atbildes reakcija uz standarta ārstēšanu, vienlaikus turpinot lietot kanagliflozīnu.

Kaulu lūzumi

Sirds-asinsvadu sistēmas slimību pētījumā ar 4327 pacientiem, kuriem bija sirds-asinsvadu slimība vai liels tās risks, kaulu lūzumu bija 1,6, 1,6 un 1,1 gadījums uz 100 pacientgadiem pēc attiecīgi 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna devu iedarbības vai placebo lietošanas. Kaulu lūzumu biežuma atšķirības pirmo reizi parādījās terapijas pirmo 26 nedēļu laikā. Citā pētījumā par kanagliflozīna lietošanu 2. tipa cukura diabēta slimniekiem no kopējās diabēta slimnieku populācijas tika iekļauti 5800 pacientu, un salīdzinājumā ar kontroles grupu netika novērota kaulu lūzuma riska atšķirība. Pēc 104 nedēļu ilgas ārstēšanas kanagliflozīns nebija nevēlami ietekmējis kaulu minerālvielu blīvumu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Apvienotā analīzē par astoņiem ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētiem pētījumiem drošuma profils gados vecākiem pacientiem kopumā bija līdzīgs kā jaunākiem pacientiem. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, biežāk bija vērojamas nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija): to sastopamība kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un kontroles grupā bija attiecīgi 4,9 %, 8,7 % un 2,6 %. Kanagliflozīna 100 mg un kanagliflozīna 300 mg grupā tika ziņots par eGFR vērtības samazinājumu (attiecīgi par - 3,6 % un -5,2 %); salīdzinājumam, kontroles grupā tas bija -3,0 % (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min)

Pacientiem ar sākotnējo eGFR vērtību < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min biežāk novēroja ar šķidruma zudumu saistītas nevēlamās blakusparādības (piemēram, posturālu reiboni, ortostatisku hipotensiju, hipotensiju): to sastopamība kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un placebo grupā bija attiecīgi 4,7 %, 8,1 % un 1,5 % (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem kopumā biežāk novēroja paaugstinātu kālija koncentrāciju serumā: tādu gadījumu sastopamība kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un placebo grupā bija attiecīgi 7,5 %, 12,3 % un 8,1 %. Kopumā koncentrācijas paaugstināšanās bija pārejoša, un tās dēļ nebija vajadzīga specifiska ārstēšana.

Ar abām kanagliflozīna devām novēroja kreatinīna koncentrācijas serumā paaugstināšanos par 10– 11 % un atlieku slāpekļa koncentrācijas asinīs pieaugumu par aptuveni 12 %. Tādu pacientu īpatsvars, kuriem eGFR samazinājums jebkurā brīdī ārstēšanas laikā bija izteiktāks (> 30 %), kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un placebo grupā bija attiecīgi 9,3 %, 12,2 % un 4,9 %. Pētījuma beigās šāds samazinājums bija konstatējams 3,0 % kanagliflozīna 100 mg grupas pacientu,

4,0 % kanagliflozīna 300 mg grupas pacientu un 3,3 % placebo grupas pacientu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vienreizējas kanagliflozīna devas līdz 1600 mg veseliem indivīdiem un kanagliflozīna 300 mg divreiz dienā 12 nedēļu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija labi panesamas.

Terapija

Pārdozēšanas gadījumā ir lietderīgi izmantot ierastos atbalstošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos masu no kuņģa-zarnu trakta, nodrošināt klīnisko uzraudzību un nepieciešamības gadījumā veikt klīniskus pasākumus. Četras stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums. Nav paredzams, ka kanagliflozīnu varētu izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citas asins glikozes līmeni pazeminošas zāles, izņemot insulīnus. ATĶ kods: A10BX11.

Darbības mehānisms

Transportviela SGLT2, kas ekspresējas proksimālajos nieru kanāliņos, nosaka lielāko daļu izfiltrētās glikozes reabsorbcijas no kanāliņu lūmena. Ir pierādīts, ka pacientiem ar cukura diabētu notiek pastiprināta glikozes reabsorbcija nierēs, kas var veicināt pastāvīgi paaugstinātu glikozes koncentrāciju asinīs. Kanagliflozīns ir perorāli aktīvs SGLT2 inhibitors. Inhibējot SGLT2, kanagliflozīns samazina izfiltrētās glikozes reabsorbciju, pazemina glikozes nieru sliekšņa vērtību (RTG) un tādējādi pastiprina GIU, neatkarīgi no insulīna pazeminot paaugstināto glikozes koncentrāciju plazmā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pastiprinātā GIU pēc SGLT2 inhibēšanas izraisa arī osmotisku diurēzi, un diurētiskais efekts pazemina sistolisko asinsspiedienu; pastiprinoties GIU, tiek zaudētas kalorijas un līdz ar to samazinās ķermeņa masa, kas pierādīts pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar 2. tipa cukura diabētu.

Kanagliflozīna darbība, pastiprinot GIU un nepastarpināti pazeminot glikozes koncentrāciju plazmā, ir neatkarīga no insulīna. Kanagliflozīna klīniskajos pētījumos novērots uzlabojums, vērtējot bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeli (bēta šūnu HOMA), kā arī labāka bēta šūnu reakcija insulīna sekrēcijas ziņā pēc jauktas ēdienreizes slodzes testa.

3. fāzes pētījumos, pirms ēdienreizes lietojot 300 mg kanagliflozīna, tika panākts izteiktāks postprandiālās glikozes vērtību svārstību samazinājums nekā ar 100 mg devu. Iespējams, daļēji šādu 300 mg kanagliflozīna devas iedarbību nosaka lokāla SGLT1 (kas ir nozīmīgs glikozes transportētājs zarnās) inhibēšana zarnu traktā, kas saistīta ar pārejoši augstu kanagliflozīna koncentrāciju zarnu lūmenā pirms zāļu uzsūkšanās (kanagliflozīns ir vājš transportvielas SGLT1 inhibitors). Pētījumos nav konstatēta glikozes malabsorbcija kanagliflozīna ietekmē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pēc vienreizējas un vairākām perorālām kanagliflozīna devām pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu tika novērota no devas atkarīga RTG vērtības samazināšanās un GIU pastiprināšanās. Ja sākotnējā RTG vērtība bija aptuveni 13 mmol/l, tad 1. fāzes pētījumos ar 300 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu bija vērojams maksimālais 24 stundu vidējās RTG vērtības samazinājums līdz aptuveni 4 mmol/l līdz 5 mmol/l, kas liecina par zemu ārstēšanas izraisītas hipoglikēmijas risku. RTG sliekšņa vērtības samazināšanās indivīdiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja pastiprinātu GIU, kas 1. fāzes pētījumos, lietojot 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, bija no 77 g dienā līdz 119 g dienā; novērotā GIU ir saistīta ar 308 kcal līdz –476 kcal zudumu dienā. RTG vērtības samazinājums un GIU pieaugums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saglabājās visā 26 nedēļas ilgajā zāļu lietošanas periodā. Novēroja vidēji izteiktu dienā izvadītā urīna tilpuma pieaugumu (parasti < 400 ml līdz

500 ml), kas mazinājās pēc zāļu lietošanas vairāku dienu garumā. Kanagliflozīns pārejoši pastiprināja urīnskābes izvadīšanu ar urīnu (pieaugums par 19 % salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 1. dienā, bet pēc tam tas samazinājās līdz 6 % 2. dienā un 1 % 13. dienā). To pavadīja noturīga urīnskābes koncentrācijas serumā pazemināšanās aptuveni par 20 %.

Vienreizējas devas pētījumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 300 mg lietošana pirms jauktas ēdienreizes kavēja glikozes uzsūkšanos zarnu traktā un pazemināja postprandiālo glikozes koncentrāciju gan saskaņā ar mehānismu nierēs, gan ārpus tām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Deviņos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumos, lai novērtētu Invokana ietekmi uz glikēmijas kontroli, piedalījās kopumā 10 285 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu. Pacientu dalījums pēc rases bija šāds: 72 % piederēja baltajai rasei, 16 % — aziātu rasei, 4 % — melnajai rasei un 8 % — citām grupām. 16 % pacientu bija spāņu izcelsmes. Aptuveni 58 % pacientu bija vīrieši. Kopumā pacientu vidējais vecums bija 59,6 gadi (diapazons no 21 gada līdz 96 gadiem), un 3082 pacientiem bija ≥ 65 gadi, un 510 pacientiem bija ≥ 75 gadi. 58 % pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija ≥ 30 kg/m2. Klīniskās izstrādes programmā tika novērtēti 1085 pacienti, kuriem sākotnējā eGFR vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2.

Ar placebo kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīnu pētīja, lietojot monoterapijas veidā, divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, divkāršajā terapijā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, un kā zāles papildus insulīnam (2. tabula). Kopumā kanagliflozīns salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) rezultātus attiecībā uz glikēmijas kontroli, tostarp HbA1c, tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem tika sasniegta HbA1c vērtība < 7 %, glikozes koncentrācijas tukšā dūšā (fasting plasma glucose - FPG) izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu un glikozes koncentrāciju 2 stundas pēc ēšanas (postprandial glucose - PPG). Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazinājumu un sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu.

2. tabula. Efektivitātes rezultāti no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiema

Monoterapija (26 nedēļas)

 

Kanagliflozīns

Placebo

 

100 mg

300 mg

 

(N = 195)

(N = 197)

(N = 192)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,06

8,01

7,97

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,77

-1,03

0,14

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,91b

-1,16b

c

vērtība) (95 % TI)

(-1,09; -0,73)

(-1,34; -0,98)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

44,5b

62,4b

20,6

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

85,9

86,9

87,5

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-2,8

-3,9

-0,6

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,2b

-3,3b

c

vērtība) (95 % TI)

(-2,9; -1,6)

(-4,0; -2,6)

N/P

 

Divkāršā terapija

kopā ar metformīnu

(26 nedēļas)

 

 

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

 

100 mg

300 mg

metformīns

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,94

7,95

7,96

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,79

-0,94

-0,17

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,62b

-0,77b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,76; -0,48)

(-0,91; -0,64)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

45,5b

57,8b

29,8

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

88,7

85,4

86,7

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-3,7

-4,2

-1,2

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,5b

-2,9b

c

vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

N/P

 

Trīskāršā terapija kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (26 nedēļas)

 

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

 

un sulfonilurīnvielas atvasinājums

metformīns un

 

100 mg

300 mg

sulfonilurīnviela

 

s atvasinājums

 

(N = 157)

(N = 156)

 

(N = 156)

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,13

8,13

8,12

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,85

-1,06

-0,13

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,71b

-0,92b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,90; -0,52)

(-1,11; -0,73)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

43,2b

56,6b

18,0

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,5

93,5

90,8

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-2,1

-2,6

-0,7

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,4b

-2,0b

c

vērtība) (95 % TI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

N/P

 

Terapija papildus insulīnamd (18 nedēļas)

 

 

Kanagliflozīns + insulīns

Placebo +

 

100 mg

300 mg

insulīns

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,33

8,27

8,20

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,63

-0,72

0,01

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,65b

-0,73b

N/Pc

vērtība)

(95 % TI)

(-0,73; -0,56)

(-0,82; -0,65)

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

19,8b

24,7b

7,7

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

96,9

96,7

97,7

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-1,8

-2,3

0,1

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,9b

-2,4b

c

vērtība) (95 % TI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

N/P

 

aĀrstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas "glābšanas" terapijas.

bp < 0,001, salīdzinot ar placebo.

cNav piemērojams.

dKanagliflozīns papildus insulīnam (kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm vai bez tām).

Papildus iepriekš minētajiem pētījumiem ar glikēmiju saistītie efektivitātes rezultāti 18 nedēļas ilgā divkāršās terapijas apakšpētījumā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un 26 nedēļas ilgā trīskāršās terapijas pētījumā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kopumā bija līdzīgi citos pētījumos novērotajiem.

Ar aktīvu līdzekli kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, kā arī ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (3. tabula). Lietojot kanagliflozīnu 100 mg divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, tika panākts līdzīgs HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bet ar 300 mg tika panākti labāki (p < 0,05) HBA1C samazinājuma rādītāji nekā ar glimepirīdu, tādējādi pierādot vismaz līdzvērtīgu

efektivitāti. Mazāka daļa pacientu, kas bija ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg (5,6 %) vai kanagliflozīnu 300 mg (4,9 %), pieredzēja vismaz vienu hipoglikēmijas epizodi/notikumu 52 nedēļas ilgās ārstēšanas laikā, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta ar glimepirīdu (34,2 %). Pētījumā, kurā kanagliflozīnu

300 mg salīdzināja ar sitagliptīnu 100 mg trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, tika pierādīts, ka kanagliflozīns izraisa vismaz līdzvērtīgu (p < 0,05) un izteiktāku

(p < 0,05) HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar sitagliptīnu. Hipoglikēmijas epizožu/notikumu sastopamība, lietojot kanagliflozīnu 300 mg un sitagliptīnu 100 mg, bija attiecīgi 40,7 % un 43,2 %. Novēroja arī būtisku ķermeņa masas un sistoliskā asinsspiediena vērtību pazeminājumu salīdzinājumā ar glimepirīdu un sitagliptīnu.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti klīniskajiem pētījumiem, kas kontrolēti ar aktīvu līdzeklia

Salīdzinājumā ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu (52 nedēļas)

 

Kanagliflozīns + metformīns

Glimepirīds

 

 

 

(titrēts) +

 

100 mg

300 mg

metformīns

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,78

7,79

7,83

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,82

 

-0,93

-0,81

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

 

 

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-0,01b

 

-0,12b

c

vērtība) (95 % TI)

(−0,11; 0,09)

 

(−0,22; −0,02)

N/P

 

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

53,6

 

60,1

55,8

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

86,8

 

86,6

86,6

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

 

 

 

 

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

-4,2

 

-4,7

1,0

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-5,2b

 

-5,7b

c

vērtība) (95 % TI)

(−5,7; −4,7)

 

(−6,2; −5,1)

N/P

 

 

Salīdzinājumā ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un

sulfonilurīnvielas

atvasinājumu (52 nedēļas)

 

 

 

 

 

Sitagliptīns

 

 

 

 

100 mg +

 

Kanagliflozīns 300 mg +

metformīns un

 

metformīns un

sulfonilurīnvielas

 

sulfonilurīnvielas atvasinājums

atvasinājums

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji)

 

8,12

8,13

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-1,03

-0,66

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

 

 

 

 

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-0,37b

c

vērtība) (95 % TI)

(-0,50; -0,25)

N/P

 

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

 

47,6

35,3

HbA1c vērtība < 7 %

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

 

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

 

87,6

89,6

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

 

 

 

 

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

 

-2,5

0,3

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-2,8d

c

vērtība) (95 % TI)

(-3,3; -2,2)

N/P

 

aĀrstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas "glābšanas" terapijas.

bp < 0,05.

cNav piemērojams.

dp < 0,001.

Īpašas pacientu grupas

Trīs pētījumos, ko veica īpašās pacientu grupās (gados vecāki pacienti, pacienti, kuriem eGFR bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 50 ml/min/1,73 m2, un pacienti ar kardiovaskulāru slimību vai augstu tās risku), kanagliflozīnu pievienoja pacientu tā brīža stabilajai diabēta ārstēšanas shēmai (diēta, monoterapija vai kombinētā terapija).

Gados vecāki cilvēki

Kopumā 714 pacienti, kuru vecums bija no ≥ 55 gadiem līdz ≤ 80 gadiem (227 pacienti, kuru vecums bija no 65 gadiem līdz 75 gadiem, un 46 pacienti, kuru vecums bija no 75 gadiem līdz ≤ 80 gadiem) un kuriem tā brīža diabēta ārstēšanas shēma (glikozes līmeni pazeminošas zāles un/vai diēta un fiziskās aktivitātes) nenodrošināja atbilstošu glikēmijas kontroli, piedalījās dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 26 nedēļu pētījumā. Ar 100 mg un 300 mg tika novērotas statistiski nozīmīgas

(p < 0,001) HbA1c izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo, proti, attiecīgi -0,57 % un -0,70 %. (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem eGFR bija no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2

Apkopotā analīzē par pacientiem (N = 721) ar sākotnējo eGFR vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2 tika konstatēts, ka kanagliflozīns nodrošināja klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības

samazinājumu salīdzinājumā ar placebo, proti, tas bija -0,47 % ar kanagliflozīnu 100 mg un -0,52 % ar kanagliflozīnu 300 mg. Pacientiem ar sākotnējo eGFR vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz

60 ml/min/1,73 m2, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg vai kanagliflozīnu 300 mg, vidējais procentuālo ķermeņa masas izmaiņu uzlabojums salīdzinājumā ar placebo bija attiecīgi -1,8 % un -2,0 %.

Vairums pacientu ar sākotnējo eGFR vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (85 % [614/721]). Atbilstoši paredzamajam hipoglikēmijas pieaugumam, ja insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam pievieno ar hipoglikēmiju nesaistītas zāles, bija vērojams hipoglikēmijas epizožu/notikumu pieaugums, kad kanagliflozīnu pievienoja insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā

Četros ar placebo kontrolētos pētījumos ārstēšana ar kanagliflozīnu, lietojot to monoterapijā vai papildus vienam vai diviem perorālajiem glikozes līmeni pazeminošajiem līdzekļiem, radīja attiecīgi šādas vidējās FPG izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,2 mmol/l līdz

-1,9 mmol/l ar kanagliflozīnu 100 mg un no -1,9 mmol/l līdz -2,4 mmol/l ar kanagliflozīnu 300 mg. Šāds samazinājums saglabājās visā ārstēšanas periodā un tuvu maksimālajam pēc pirmās ārstēšanas dienas.

Glikozes koncentrācija pēc ēšanas

Izmantojot jauktas ēdienreizes slodzes testu, kanagliflozīns monoterapijā vai papildus vienām vai divām perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm radīja attiecīgi šādu postprandiālās glikozes (PPG) vērtības samazinājumu no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,5 mmol/l līdz

-2,7 mmol/ ar kanagliflozīnu 100 mg un no -2,1 mmol/l līdz -3,5 mmol/l ar 300 mg; to noteica zemāka glikozes koncentrācija pirms ēdienreizes un samazinātas glikozes vērtības svārstības pēc ēšanas.

Ķermeņa masa

Kanagliflozīns 100 mg un 300 mg, lietojot monoterapijā vai divkāršajā vai trīskāršajā terapijā papildus citām zālēm, ļāva panākt statistiski nozīmīgu ķermeņa masas procentuālo samazinājumu pēc

26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo. Divos 52 nedēļas ilgos, aktīvi kontrolētos pētījumos, kuros kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu un sitagliptīnu, ar kanagliflozīnu, ko lietoja papildus metformīnam, tika panākts noturīgs un statistiski nozīmīgs ķermeņa masas procentuālais vidējais samazinājums, proti, attiecīgi -4,2 % un -4,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg, salīdzinot ar glimepirīda un metformīna kombināciju (1,0 %), un -2,5 % ar kanagliflozīnu 300 mg kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinot ar sitagliptīnu kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (0,3 %).

Pacientu apakšgrupā (N = 208) no aktīvi kontrolēta divkāršās terapijas pētījuma kopā ar metformīnu, kam tika veikta duālās enerģijas rentgenstaru densitometrija (DXA) un vēdera dobuma datortomogrāfijas (DT) skenēšana, lai novērtētu ķermeņa uzbūvi, tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas samazinājuma, ko novēro ar kanagliflozīnu, nosaka tauku masas zudums, turklāt viscerālie un vēdera zemādas tauki zaudēti vienādā apmērā. Ķermeņa uzbūves apakšpētījumā, kurā tika izmantotas DXA ķermeņa uzbūves analīzes, piedalījās divi simti vienpadsmit (211) pacienti no gados vecāku pacientu klīniskā pētījuma. Tajā tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas zuduma, ko saistīts ar kanagliflozīnu, atšķirībā no placebo nosaka tauku masas zudums. Netika konstatētas būtiskas kaulu blīvuma izmaiņas trabekulārajā un kortikālajā rajonā.

Kardiovaskulārais drošums

2. un 3. fāzes pētījumos tika veikta iepriekš noteikta starpperioda metaanalīze par atzītiem nopietniem kardiovaskulāriem notikumiem 9632 pacientiem, kuriem bija 2. tipa cukura diabēts, tostarp par

4327 pacientiem (44,9 %), kuriem bija kardiovaskulāra slimība vai augsts kardiovaskulāro slimību risks un kuri piedalījās vienlaikus notiekošajā kardiovaskulārajā pētījumā. Saliktā primārā mērķa kritērija (laiks līdz kombinētam notikumam, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu bez letāla

iznākuma, miokarda infarktu bez letāla iznākuma vai nestabilu stenokardiju, kad nepieciešama hospitalizācija) riska attiecība starp kanagliflozīnu (apvienojot abas devas) un aktīvo salīdzinošo zāļu un placebo kombināciju bija 0,91 (95 % TI: 0,68; 1,22); līdz ar to nebija pierādījumu, ka kanagliflozīns būtu saistīts ar palielinātu kardiovaskulāro risku salīdzinājumā ar salīdzinošajām zālēm. Riska attiecība 100 mg un 300 mg devai bija vienāda.

Asinsspiediens

Ar placebo kontrolētos pētījumos ārstēšana ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg radīja vidējā sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu attiecīgi par -3,9 mmHg un -5,3 mmHg, salīdzinot ar placebo (-0,1 mmHg), un mazāku ietekmi uz diastolisko asinsspiedienu ar vidējām izmaiņām, ko radīja kanagliflozīns 100 mg un 300 mg, attiecīgi -2,1 mmHg un -2,5 mmHg, salīdzinājumā ar placebo (-0,3 mmHg). Būtiskas pulsa izmaiņas netika konstatētas.

Pacienti ar sākotnējo HbA1c vērtību no > 10 līdz ≤ 12 %

Apakšpētījumā, kurā piedalījās pacienti ar sākotnējo HbA1c vērtību no > 10 līdz ≤ 12 %, lietojot kanagliflozīnu monoterapijā, sākotnējā HbA1c vērtība (nav pielāgota placebo) ar kanagliflozīnu

100 mg un 300 mg samazinājās attiecīgi par -2,13 % un -2,56 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par kanagliflozīnu 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Kanagliflozīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu būtībā ir līdzīga. Pēc vienreizējas perorālas 100 mg vai 300 mg devas lietošanas veseliem indivīdiem kanagliflozīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 stundas līdz

2 stundu laikā pēc zāļu lietošanas (Tmax mediāna). Kanagliflozīna Cmax plazmā un zemlīknes laukums palielinājās proporcionāli devai robežās no 50 mg līdz 300 mg. Šķietamais terminālais pusperiods (t1/2) (ko izsaka kā vidējo vērtību ± standartnovirze) 100 mg un 300 mg devai bija attiecīgi

10,6 ± 2,13 stundas un 13,1 ± 3,28 stundas. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 4 dienu līdz 5 dienu laikā, kad vienreiz dienā tika lietots kanagliflozīns 100 - 300 mg devā. Kanagliflozīnam nepiemīt no laika atkarīga farmakokinētika, un pēc vairākkārtējām 100 mg vai 300 mg devām tas uzkrājās plazmā līdz 36 %.

Uzsūkšanās

Kanagliflozīna vidējā absolūtā biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 65 %. Vienlaicīga ēdienreize ar augstu tauku saturu kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmēja, tādēļ Invokana var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām. Tomēr, ņemot vērā spēju samazināt glikozes koncentrācijas plazmā svārstības pēc ēšanas, kavējot glikozes uzsūkšanos zarnu traktā, Invokana ieteicams lietot pirms dienas pirmās ēdienreizes (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Izkliede

Vidējais kanagliflozīna izkliedes tilpums līdzsvara fāzē pēc vienreizējas intravenozas infūzijas veseliem indivīdiem bija 83,5 litri, kas liecina par plašu izkliedi audos. Kanagliflozīns izteikti (99 % apmērā) saistās pie plazmas olbaltumvielām, galvenokārt pie albumīniem. Saistīšanās pie olbaltumvielām nav atkarīga no kanagliflozīna koncentrācijas plazmā. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās pie olbaltumvielām nav būtiski traucēta.

Biotransformācija

Galvenais kanagliflozīna metaboliskās eliminācijas ceļš ir O-glikuronizācija, un glikuronizāciju veic pamatā UGT1A9 un UGT2B4, veidojot divus neaktīvus O-glikuronīda metabolītus. CYP3A4 mediētais (oksidatīvais) kanagliflozīna metabolisms cilvēkiem ir minimāls (aptuveni 7 % apmērā).

In vitro pētījumos kanagliflozīns koncentrācijā, kas pārsniedz terapeitisko, neinhibēja citohroma P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzīmus un

neinducēja CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 izoenzīmus. In vivo nav novērota klīniski būtiska ietekme uz CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc vienreizējas perorālas [14C]kanagliflozīna devas lietošanas veseliem indivīdiem 41,5 %, 7,0 % un 3,2 % no lietotās radioaktīvās devas tika atgūta fēcēs attiecīgi kanagliflozīna, hidroksilēta metabolīta un O-glikuronīdu metabolītu veidā. Kanagliflozīna enterohepātiskā cirkulācija bija minimāla.

Aptuveni 33 % no lietotās radioaktīvās devas tika izvadīti ar urīnu, galvenokārt O-glikuronīda metabolītu veidā (30,5 %). Mazāk nekā 1 % no devas tika izvadīta neizmainīta kanagliflozīna veidā ar urīnu. Kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devu renālais klīrenss bija no 1,30 ml/min līdz 1,55 ml/min.

Kanagliflozīns ir zāles ar mazu klīrensu — tā vidējais sistēmiskais klīrenss veseliem indivīdiem pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 192 ml/min.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Nemaskētā vienreizējas devas pētījumā tika vērtēta 200 mg kanagliflozīna devas farmakokinētika indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem (ko klasificēja pēc CrCl vērtības, pamatojoties uz Cockroft-Gault vienādojumu) salīdzinājumā ar farmakokinētiku veseliem indivīdiem. Pētījumā piedalījās 8 indivīdi ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 indivīdi ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 50 ml/min līdz 80 ml/min), 8 indivīdi ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 30 ml/min līdz 50 ml/min), un 8 indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min), kā arī 8 indivīdi ar NSTS, kuriem tika veikta hemodialīze.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem kanagliflozīna Cmax bija mēreni paaugstināta, proti, attiecīgi par 13 %, 29 % un 29 %, bet indivīdiem, kuriem tika veikta hemodialīze, tas tā nebija. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, kanagliflozīna plazmas zemlīknes laukums (AUC) indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 17 %, 63 % un 50 % lielāks, bet indivīdiem ar NSTS tas bija līdzīgs kā veseliem indivīdiem.

Hemodialīzes ceļā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums.

Aknu darbības traucējumi

Salīdzinot ar indivīdiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem, indivīdiem, kuri atbilda A kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (viegli aknu darbības traucējumi), pēc vienreizējas 300 mg kanagliflozīna devas kanagliflozīna Cmax un AUCvērtības vidējā ģeometriskā attiecība bija attiecīgi 107 % un 110 %, savukārt indivīdiem, kuri atbilda B kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (vidēji smagi aknu darbības traucējumi), tās bija attiecīgi 96 % un 111 %.

Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nav klīniskās pieredzes ar pacientiem, kuri atbilst C kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (smagi aknu darbības traucējumi).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kanagliflozīna farmakokinētika un farmakodinamika ir vērtēta pediatriskā 1. fāzes pētījumā ar ≥ 10 līdz < 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kam bija 2. tipa cukura diabēts. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Farmakoģenētika

Gan UGT1A9, gan UGT2B4 ir ģenētiski polimorfi transportproteīni. Apvienotā klīnisko datu analīzē pētījuma dalībniekiem tika novērota kanagliflozīna AUC palielināšanās par 26 % UGT1A9*1/*3 nēsātājiem un par 18 % UGT2B4*2/*2 nēsātājiem. Šī kanagliflozīna kopējās iedarbības palielināšanās, domājams, nav klīniski būtiska. Ietekme homozigotiskiem pacientiem (UGT1A9*3/*3, biežums < 0,1 %), domājams, varētu būt daudz izteiktāka, taču nav pētīta.

Dzimumam, rases/etniskajai piederībai vai ķermeņa masas indeksam, pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kanagliflozīnam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un agrīnu embrija attīstību žurkām, ja iedarbības līmenis līdz pat 19 reizēm pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu

(maximum recommended human dose; MRHD).

Žurku embrionālās un augļa attīstības pētījumā metatarsālo kaulu pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota, ja sistēmiskā kopējā iedarbība 73 reizes un 19 reizes pārsniedza klīnisko kopējo iedarbību attiecīgi 100 mg un 300 mg devai. Nav zināms, vai pārkaulošanās aizkavēšanās var būt saistāma ar kanagliflozīna ietekmi uz kalcija homeostāzi, kāda novērota pieaugušām žurkām. Pārkaulošanās aizkavēšanos novēroja, lietojot kanagliflozīna un metformīna kombināciju. Aizkavēšanās pie kanagliflozīna iedarbības, kas 43 un 12 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, bija izteiktāka nekā gadījumos, kad lietots tikai metformīns.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā kanagliflozīna lietošana žurku mātītēm no 6. grūsnības dienas līdz 20. laktācijas dienai izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vīriešu un sieviešu dzimuma pēcnācējiem, lietojot mātītei toksiskas devas > 30 mg/kg/dienā (ekspozīcija ≥ 5,9 reizes pārsniedz kanagliflozīna iedarbību cilvēkam, lietojot MHRD). Toksiskā ietekme uz mātīti izpaudās ar samazinātu ķermeņa masas pieaugumu.

Pētījumā jaunām žurkām kanagliflozīna lietošana no 1. līdz 90. postnatālā perioda dienai neizraisīja palielinātu jutīgumu, salīdzinot ar ietekmi, kādu novēroja pieaugušām žurkām. Tomēr pie līmeņa bez novērotas ietekmes (No Observed Effect Level; NOEL), ja ekspozīcija 2,4 un 0,6 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, novēroja nieru bļodiņu paplašināšanos, un aptuveni vienu mēnesi ilgajā atlabšanas periodā tā pilnībā neizzuda. Pastāvīgas nieru pārmaiņas jaunām žurkām ar vislielāko varbūtību ir saistītas ar samazinātu augošu žurku nieru spēju tikt galā ar kanagliflozīna izraisīto urīna tilpuma palielināšanos, jo funkcionālā žurku nieru nobriešana turpinās līdz sešu nedēļu vecumam.

Divu gadu pētījumā, lietojot devas 10, 30 un 100 mg/kg, kanagliflozīns nepalielināja audzēju sastopamību peļu tēviņiem vai mātītēm. Pēc AUC ekspozīcijas lielākā deva, proti, 100 mg/kg, līdz pat 14 reizēm pārsniedza klīnisko devu 300 mg. Visās pētītajās devās (10, 30 un 100 mg/kg) kanagliflozīns palielināja sēklinieku Leidiga šūnu audzējus žurku tēviņiem; mazākā deva, proti,

10 mg/kg, aptuveni 1,5 reizes pārsniedz klīnisko devu 300 mg, vērtējot pēc AUC ekspozīcijas. Lielāka kanagliflozīna deva (100 mg/kg) žurku tēviņiem un mātītēm palielināja feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju sastopamību; vērtējot pēc AUC ekspozīcijas, feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju NOEL, vērtība, kas ir 30 mg/kg dienā, aptuveni 4,5 reizes pārsniedz ekspozīciju, lietojot klīnisko dienas devu 300 mg. Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem mehānismu pētījumiem, Leidiga šūnu audzējus, nieru kanāliņu audzējus un feohromocitomas uzskata par žurkām specifiskiem. Kanagliflozīna ierosinātie nieru kanāliņu audzēji un feohromocitomas žurkām, šķiet, izraisa ogļhidrātu malabsorbcija, kas rodas kā sekas kanagliflozīna inhibējošajai iedarbībai uz SGLT1 žurku zarnu traktā; mehānismam veltītajos klīniskajos pētījumos nav pierādīta ogļhidrātu malabsorbcija cilvēkiem, lietojot pat tādas kanagliflozīna devas, kas līdz 2 reizes pārsniedz maksimālo klīnisko devu. Leidiga šūnu audzējus saista ar palielinātu luteinizējošā hormona (LH) daudzumu, kas ir zināms Leidiga šūnu

audzēju veidošanās mehānisms žurkām. 12 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā vīriešu dzimuma pacientiem, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu, nestimulēta LH koncentrācija nepieauga.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Invokana 100 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Invokana 300 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda/alumīnija (PVH/Al) perforēts dozējamu vienību blisteris. Iepakojumu lielumi: 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Invokana 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/884/001 (10 tablešu)

EU/1/13/884/002 (30 tablešu)

EU/1/13/884/003 (90 tablešu)

EU/1/13/884/004 (100 tablešu)

Invokana 300 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/884/005 (10 tablešu)

EU/1/13/884/006 (30 tablešu)

EU/1/13/884/007 (90 tablešu)

EU/1/13/884/008 (100 tablešu)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 15. novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas