Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Isentress (raltegravir) – Zāļu apraksts - J05AX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsIsentress
ATĶ kodsJ05AX08
Vielaraltegravir
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ISENTRESS 400 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg raltegravīra (kālija sāls veidā) (raltegravir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 26,06 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rozā, ovāla tablete, ar marķējumu "227" vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ISENTRESS kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ordinē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem, maziem bērniem un zīdaiņiem no 4 nedēļu vecuma (skatīt 4.2., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

ISENTRESS jālieto kombinācijā ar citām aktīvām pretretrovīrusu zālēm (ARTs – anti-retroviral therapies) (4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 400 mg (viena tablete) divas reizes dienā.

Bērni un pusaudži

Ja ķermeņa masa ir vismaz 25 kg, ieteicamā deva ir 400 mg (viena tablete) divas reizes dienā. Ja nav iespējams norīt tableti, apsveriet domu par košļājamu tableti.

Pieejamās papildu formas un stiprumi

ISENTRESS ir pieejams arī košļājamo tablešu veidā bērniem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 11 kg, un granulveida iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zīdaiņiem un maziem bērniem no 4 nedēļu vecuma un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg līdz mazāk par 20 kg. Papildu informāciju par zāļu dozēšanu skatīt košļājamo tablešu un granulu iekšķīgas suspensijas pagatavošanai zāļu aprakstos.

Košļājamo tablešu maksimālā deva ir 300 mg divas reizes dienā. Tā kā zāļu formām ir atšķirīgi farmakokinētiskie profili, nedz košļājamās tabletes, nedz granulas iekšķīgās suspensijas pagatavošanai nevajadzētu aizvietot ar 400 mg tableti vai 600 mg tableti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Košļājamās

tabletes un granulas iekšķīgai suspensijai nav pētītas ar HIV inficētiem pusaudžiem (12 līdz 18 gadi) vai pieaugušajiem.

ISENTRESS ir pieejams arī pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem (kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg) 600 mg tablešu veidā lietošanai pa 1200 mg reizi dienā (divas 600 mg tabletes) iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem, kam panākta virusoloģiska supresija, lietojot sākotnējo ISENTRESS shēmu - 400 mg divas reizes dienā. 400 mg tabletes nevajadzētu lietot ārstēšanas shēmai ar 1200 mg reizi dienā. Papildu informāciju par zāļu dozēšanu skatīt 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežota raltegravīra lietošanas pieredze gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).Tādēļ šai pacientu grupai ISENTRESS jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ISENTRESS jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Raltegravīra drošums un efektivitāte, lietojot par 4 nedēļām jaunākiem zīdaiņiem, līdz šīm nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ISENTRESS 400 mg tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Sagaidāmo farmakokinētikas profila izmaiņu dēļ tabletes nedrīkst sasmalcināt, sakošļāt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Pacienti jābrīdina, ka pašreizējā pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV, un nav pierādīts, ka tā pasargā no HIV transmisijas citiem cilvēkiem asins kontakta ceļā. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Raltegravīram ir relatīvi zema ģenētiskā barjera pret rezistenci. Tādēļ, kad vien iespējams, raltegravīrs jālieto kopā ar diviem citiem aktīviem ART, lai samazinātu iespējamo virusoloģisko neveiksmi un rezistences veidošanos (5.1. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati par raltegravīra lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem ir ierobežoti un pamato tā lietošanu kombinācijā ar diviem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) (emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu).

Depresija

Ziņots par depresiju, ieskaitot pašnāvnieciskas domas un izturēšanos, īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē. Pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē, jāievēro piesardzība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem raltegravīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tai skaitā hronisku hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus, un šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šo pacientu aknu slimība paasinās, jāapsver terapijas atlikšanas vai pārtraukšanas iespēja.

Pacientiem ar hronisku B un C hepatītu, kuri saņem kombinēto pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību aknās risks.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt smagus klīniskus stāvokļus vai paasināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Ikviena iekaisuma reakciju pazīme ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Antacīdi

Raltegravīra lietošana kopā ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifampicīns

Jāievēro piesardzība, ja raltegravīru lieto kopā ar spēcīgiem uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitoriem (piemēram, rifampicīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu

pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Miopātija un rabdomiolīze

Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par smagām, potenciāli dzīvību apdraudošām un fatālām ādas reakcijām pacientiem, kuri lietoja raltegravīru vairumā gadījumu kopā ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes gadījumus. Ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, kurām bija raksturīgi izsitumi, vispārēji simptomi, un dažkārt, orgānu darbības traucējumi, tai skaitā aknu mazspēja. Nekavējoties pārtrauciet raltegravīra un citu aizdomās turamo līdzekļu lietošanu, ja parādās smagu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā, taču ne tikai, stipri izteikti izsitumi vai izsitumi kopā ar drudzi, vispārējs vājums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, bullas, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, hepatīts, eozinofīlija, angioedēma). Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ieskaitot aknu aminotransferāžu līmeni, un jāsāk atbilstoša terapija. Vilcināšanās pārtraukt ārstēšanu ar raltegravīru vai citiem aizdomās turamiem līdzekļiem, pēc stipri izteiktu izsitumu parādīšanās, var izraisīt dzīvībai bīstamas reakcijas.

Izsitumi

Izsitumi biežāk parādījās iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņem terapiju, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņem ISENTRESS bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

ISENTRESS apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumos in vitro noteikts, ka raltegravīrs nav citohroma P450 (CYP) enzīmu substrāts, tas neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A, neinhibē UDP glikuronoziltransferāzes (UGTs) 1A1 un 2B7, neinducē CYP3A4 un neinhibē P-glikoproteīnu mediēto transportu. Pamatojoties uz šiem datiem, nav sagaidāms, ka raltegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir minēto enzīmu vai P-glikoproteīnu substrāti.

Pētījumi in vitro un in vivo pierāda, ka raltegravīrs galvenokārt tiek izvadīts ar UGT1A1 starpniecību glikuronizācijas metabolisma ceļā.

Tika novērotas nozīmīgas raltegravīra farmakokinētikas atšķirības starp indivīdiem un katram indivīdam.

Raltegravīra ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Mijiedarbības pētījumos raltegravīrs klīniski nozīmīgi neietekmēja etravirīna, maraviroka, tenofovīra disoproksila fumarāta, hormonālo kontraceptīvo līdzekļu, metadona, midazolāma vai boceprevīra farmakokinētiku.

Dažos pētījumos raltegravīra lietošana vienlaikus ar darunavīru izraisīja nelielu darunavīra koncentrācijas samazināšanos plazmā; šīs iedarbības mehānisms nav zināms. Tomēr raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju plazmā netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Citu zāļu ietekme uz raltegravīra farmakokinētiku

Noteikts, ka raltegravīrs metabolizējas primāri caur UGT1A1, ir jāievēro piesardzība, raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, rifampicīns). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citu spēcīgu zāļu metabolizējošo enzīmu induktoru, tādu kā fenitoīns un fenobarbitāls, ietekme uz UGT1A1 nav zināma. Mazāk spēcīgus induktorus (piemēram, efavirenzu, nevirapīnu, etravirīnu, rifabutīnu, glikokortikoīdus, asinszāli, pioglitazonu) var lietot vienlaikus ar rekomendēto raltegravīra devu.

Raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs), var paaugstināties raltegravīra līmenis plazmā. Mazāk spēcīgie UGT1A1 inhibitori (piemēram, indinavīrs, sakvinavīrs) arī var palielināt raltegravīra līmeni plazmā, taču mazākā mērā nekā atazanavīrs. Pie tam, tenofovīra disoproksila fumarāts var paaugstināt raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šīs iedarbības mehānisms nav zināms (skatīt 1. tabulu). Klīniskajos pētījumos lielai pacientu daļai, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu optimizētās bāzes terapijas shēmā, abas zāles izraisīja raltegravīra līmeņa plazmā paaugstināšanos. Drošuma profils, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu, bija vispārīgi līdzīgs drošuma profilam tiem pacientiem, kuri minētās zāles nelietoja. Tādēļ deva nav jāpielāgo.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar antacīdiem, kas satur divvērtīgo metālu katjonus, var samazināt raltegravīra absorbciju helātu veidošanās dēļ, kā rezultātā samazinās raltegravīra līmenis plazmā. Alumīniju un magniju saturošu antacīdu lietošana 6 stundu laikā pēc raltegravīra lietošanas ievērojami samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Tapēc nav ieteicama raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem. Raltegravīra lietošana kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu samazināja raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tāpēc, raltegravīru lietojot kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni (piemēram, omeprazolu un famotidīnu) var paātrināt raltegravīra absorbciju un rezultātā palielināt raltegravīra līmeni plazmā (skatīt 1. tabulu). III fāzes pētījumos, pacientu apakšgrupā, kurā lietoja protonu sūkņa inhibitorus vai H2 antagonistus, iegūtie drošuma profili bija līdzīgi kā apakšgrupā, kurā šos antacīdus nelietoja. Tādēļ, lietojot protonu sūkņu inhibitorus vai H2 antagonistus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Visi mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušajiem.

1. tabula

Dati par farmakokinētisko mijiedarbību pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

atazanavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 41%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 77%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 24%

 

 

(UGT1A1 inhibīcija)

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

tipranavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 24%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 55%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 18%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

efavirenzs

raltegravīra AUC 36%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 21%

 

 

raltegravīra Cmax 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

etravirīns

raltegravīra AUC 10 %

Raltegravīra vai etravirīna deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 34 %

nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 11 %

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

 

etravirīna AUC 10 %

 

 

etravirīna C12st 17 %

 

 

etravirīna Cmax 4 %

 

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

raltegravīra AUC 49%

Raltegravīra vai tenofovīra

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 3%

disoproksila fumarāta deva nav

dienā)

raltegravīra Cmax ↑64%

jāpielāgo.

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

tenofovīra AUC 10%

 

 

tenofovīra C24st 13%

 

 

tenofovīra Cmax ↓23%

 

CCR5 inhibitori

 

 

maraviroks

raltegravīra AUC 37 %

Raltegravīra vai maraviroka deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 28 %

nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 33 %

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

maraviroka AUC 14 %

 

 

maraviroka C12st 10 %

 

 

maraviroka Cmax ↓ 21 %

 

HCV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

NS3/4A proteāžu inhibitori (PI)

 

 

boceprevīrs

raltegravīrs AUC 4 %

Raltegravīra vai boceprevīra

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīrs C12st 25 %

devas pielāgošana nav

 

raltegravīrs Cmax 11 %

nepieciešama.

 

(darbības mehānisms nav zināms)

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

PRETMIKROBU LĪDZEKĻI

 

 

Līdzekļi pret mikobaktērijām

 

 

rifampicīns

raltegravīra AUC 40%

Rifampicīns pazemina

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 61%

raltegravīra līmeni plazmā. Ja

 

raltegravīra Cmax 38%

vienlaikus lietošana ar

 

 

rifampicīnu ir nepieciešama,

 

(UGT1A1 indukcija)

jāapsver raltegravīra devas

 

 

dubultošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

midazolāms

midazolāms AUC 8%

Raltegravīra vai midazolāma

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

midazolāms Cmax ↑3%

deva nav jāpielāgo.

dienā)

 

Šie rezultāti liecina, ka

 

 

 

 

raltegravīrs nav CYP3A4

 

 

induktors vai inhibitors, un nav

 

 

sagaidāms, ka raltegravīrs

 

 

ietekmēs zāļu, kas ir CYP3A4

 

 

substrāti, farmakokinētiku.

METĀLU KATJONUS SATUROŠI ANTACĪDI

 

alumīnija un magnija hidroksīdu

raltegravīra AUC 49 %

Alumīniju un magniju saturošu

saturoši antacīdi

raltegravīra C12 hr 63 %

antacīdu lietošana samazina

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra Cmax 44 %

raltegravīra līmeni plazmā.

dienā)

 

Raltegravīra vienlaikus lietošana

 

2 stundas pirms raltegravīra

ar alumīniju un/vai magniju

 

raltegravīra AUC 51 %

saturošiem antacīdiem nav

 

raltegravīra C12 hr 56 %

ieteicama.

 

raltegravīra Cmax 51 %

 

 

2 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 30 %

 

 

raltegravīra C12 hr 57 %

 

 

raltegravīra Cmax 24 %

 

 

6 stundas pirms raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 13 %

 

 

raltegravīra C12 hr 50 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

6 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 11 %

 

 

raltegravīra C12 hr 49 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

kalcija karbonātu saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 55 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 hr 32 %

nav nepieciešama.

dienā)

raltegravīra Cmax 52 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

H2 BLOKATORI UN PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

 

omeprazols

raltegravīra AUC ↑ 37 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 24 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 51 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

 

 

 

famotidīns

raltegravīra AUC ↑ 44 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 6 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 60 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols

Etinilestradiola AUC 2%

Raltegravīra vai hormonālo

Norelgestromīns

Etinilestradiola l Cmax ↑ 6%

kontraceptīvo līdzekļu (uz

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

Norelgestromīna AUC ↑ 14%

estrogēnu un/vai progesteronu

 

Norelgestromīna Cmax ↑ 29 %

bāzes) devas nav jāpielāgo.

 

 

 

OPIOĪDI, PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

metadons

metadona AUC ↔

Raltegravīra vai metadona deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

metadona Cmax

nav jāpielāgo.

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par raltegravīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Raltegravīru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Lai novērtētu ietekmi mātei/auglim, ja raltegravīrs netīši lietots grūtniecības laikā, ir izveidots pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs. Ārsti tiek mudināti reģistrēt pacientus šajā reģistrā.

Parasti, ja tiek izlemts lietot pretvīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un attiecīgi samazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, lai raksturotu drošību auglim, iesaka novērtēt datus par pētījumiem dzīvniekiem kā arī klīnisko pieredzi grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai raltegravīrs/ metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par raltegravīra/metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Raltegravīru nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā. Saskaņā ar vispārpieņemto principu ar HIV inficētām mātēm neiesaka bērnu barot ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm devās līdz 600 mg/kg/dienā, kuru iedarbība atbilst 3 reizes lielākām devām kā ieteicams cilvēkiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažiem pacientiem, kuri lietoja raltegravīru saturošu terapijas shēmu, ziņots par reiboni. Reibonis varētu ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošuma profilu pierādīja kopējie dati par drošumu no diviem III fāzes klīniskajiem pētījumiem iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem un viena III fāzes klīniskā pētījuma iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem. Dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš ārstētiem pacientiem bija 708 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 244 pacientgadi grupā, kuri lietoja placebo; un dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš neārstētiem pacientiem bija 1104 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 1036 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas. Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas saistītas ar terapiju, bija galvassāpes un slikta dūša (≥ 5%). Visbiežāk ziņotās smagās blakusparādības bija imūnsistēmas reaktivācijas sindroms.

Kopējo datu analīzes iepriekš ārstētiem pacientiem liecināja, ka nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 3,9% pacientu raltegravīra + OBT grupā un 4,6% pacientu placebo + OBT grupā. Iepriekš neārstēto pacientu grupā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 5,0% pacientu, kuri lietoja raltegravīru + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu, un 10,0% pacientu, kuri lietoja efavirenzu + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kuras pētnieki atzina par cēloniski saistītām ar raltegravīru (vienu pašu vai kombinācijā ar citiem ART), tāpat kā pēcreģistrācijas periodā konstatētās blakusparādības, ir uzskaitītas zemāk, saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežums norādīts kā bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Infekcijas un infestācijas

retāk

dzimumorgānu herpes, folikulīts, gastroenterīts,

 

 

herpes simplex, herpes vīrusa infekcija, herpes

 

 

zoster, gripa, limfmezglu abscess, molluscum

 

 

contagiosum, nazofaringīts, augšējo elpceļu

 

 

infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

retāk

ādas papilomas

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

retāk

anēmija, dzelzs deficīta anēmija, sāpes

traucējumi

 

limfmezglos, limfadenopātija, neitropēnija,

 

 

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās rekonstitūcijas sindroms, paaugstināta

 

 

jutība pret zālēm, paaugstināta jutība

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Vielmaiņas un uztures

bieži

samazināta apetīte

traucējumi

retāk

kaheksija, cukura diabēts, dislipidēmija,

 

 

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hiperfāgija, palielināta apetīte,

 

 

polidipsija, neparasta tauku pārsadale ķermenī

Psihiskie traucējumi

bieži

murgaini sapņi, bezmiegs, nakts murgi, neparasta

 

 

uzvedība, depresija

 

retāk

psihiski traucējumi, pašnāvības mēģinājums,

 

 

nemiers, apmulsums, depresīvs garastāvoklis,

 

 

klīniskā depresija, bezmiegs nakts vidū, mainīgs

 

 

garastāvoklis, panikas lēkme, miega traucējumi,

 

 

domas par pašnāvību, pašnāvnieciska uzvedība

 

 

(īpaši pacientiem ar psihiskiem traucējumiem

 

 

anamnēzē)

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

reibonis, galvassāpes, paaugstināta psihomotorā

 

 

aktivitāte

 

retāk

amnēzija, karpālā kanāla sindroms, kognitīvi

 

 

traucējumi, uzmanības traucējumi, posturāls

 

 

reibonis, disgeuzija (garšas traucējumi),

 

 

pastiprināta miegainība, hipoestēzija, letarģija,

 

 

atmiņas traucējumi, migrēna, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, miegainība, sasprindzinājuma

 

 

galvassāpes, trīce, sliktas kvalitātes miegs

Acu bojājumi

retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

bieži

reibonis

 

retāk

troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

sirdsklauves, sinusa bradikardija, ventrikulārās

 

 

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

karstuma viļņi, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk

disfonija, epistakse, aizlikts deguns

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, caureja, flatulence,

 

 

slikta dūša, vemšana, dispepsija

 

retāk

gastrīts, diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera

 

 

augšdaļā, kuņģa darbības traucējumi, diskomforta

 

 

sajūta anorektālajā apvidū, aizcietējums, sausa

 

 

mute, diskomforta sajūta epigastrijā, erozīvs

 

 

duodenīts, atraugas, gastroezofageālā atviļņa

 

 

slimība, gingivīts, glosīts, odinofāgija, akūts

 

 

pankreatīts, kuņģa čūla, asiņošana no taisnās zarnas

Aknu un/vai žults izvades

retāk

hepatīts, aknu steatoze, alkohola izraisīts hepatīts,

sistēmas traucējumi

 

aknu mazspēja

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

izsitumi

 

retāk

akne, alopēcija, aknes veida dermatīts, sausa āda,

 

 

eritēma, sejas novājēšana, hiperhidroze,

 

 

lipoatrofija, iegūta lipodistrofija, lipohipertrofija,

 

 

svīšana naktī, prurigo, nieze, vispārēja nieze,

 

 

makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi,

 

 

niezoši izsitumi, ādas bojājumi, nātrene,

 

 

kserodermija, Stīvensa-Džonsona sindroms, zāļu

 

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

 

simptomiem (drug rash with eosinophilia and

 

 

systemic symptoms - DRESS)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk

artralģija, artrīts, muguras sāpes, sāpes sānos,

sistēmas bojājumi

 

skeleta-muskuļu sāpes, mialģija, sāpes kaklā, kaulu

 

 

sāpes, sāpes ekstremitātēs, tendinīts, rabdomiolīze

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

retāk

nieru mazspēja, nefrīts, nefrolitiāze, niktūrija, nieru

traucējumi

 

cista, nieru darbības traucējumi, tubulointersticiāls

 

 

nefrīts

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

retāk

erektīlā disfunkcija, ginekomastija, menopauzes

traucējumi un krūts slimības

 

simptomi

 

 

 

Vispārējie traucējumi un

bieži

astēnija, nogurums, drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

retāk

diskomforta sajūta krūtīs, drebuļi, sejas tūska,

 

 

 

palielināts taukaudu daudzums, savārgums,

 

 

submandibulārs veidojums, perifērā tūska, sāpes,

 

 

nervozitātes sajūta

Orgānu sistēmu klase

 

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

 

citiem ART)

Izmeklējumi

 

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

 

asinīs, netipiski limfocīti, paaugstināts

 

 

 

aspartātaminotransferāzes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

 

 

 

pankreatīna amilāzes līmenis asinīs

 

 

retāk

samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits,

 

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,

 

 

 

pazemināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna

 

 

 

līmenis asinīs, paaugstināts holesterīna līmenis

 

 

 

asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

kreatīna fofokināzes līmenis, paaugstināts glikozes

 

 

 

līmenis asinīs tukšā dūšā, glikoze urīnā, palielināts

 

 

 

augsta blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs,

 

 

 

vidukļa apkārtmēra palielināšanās, palielināts

 

 

 

starptautiskais normētais indekss, palielināts zema

 

 

 

blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs, samazināts

 

 

 

trombocītu skaits, eritrocītu klātbūtne urīnā,

 

 

 

palielināta ķermeņa masa, samazināts balto asins

 

 

 

šūnu skaits

Traumas,saindēšanās un ar

 

retāk

nejauša pārdozēšana

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

Tika ziņots par vēža gadījumiem iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri uzsāka lietot raltegravīru vienlaikus ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Specifiskie vēžu veidi un skaits atbilda tam, ko novēro populācijā ar izteiktu imūndeficītu. Šajos pētījumos vēža attīstības risks raltegravīra lietotāju grupā un salīdzinošo zāļu lietotāju grupās bija līdzīgs.

Tika novērotas 2.-4. pakāpes kreatinīna kināzes laboratorisko rādītāju patoloģijas pacientiem, kurus ārstēja ar raltegravīru. Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārēji atzītiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju. Gadījumu sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katrai no šādām klīniskajām blakusparādībām bija vismaz viens būtisks gadījums: dzimumorgānu herpes, anēmija, imūnsistēmas reaktivācijas sindroms, depresija, garīgi traucējumi, pašnāvības mēģinājums, gastrīts, hepatīts, nieru mazspēja, nejauša pārdozēšana.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem, izsitumi neatkarīgi no cēloņsakarības biežāk tika novēroti lietojot terapijas shēmas, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinājumā ar tām, kas satur raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra. Tomēr, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums bija līdzīgs. No iedarbības atkarīgu izsitumu (visas cēloņsakarības) biežums attiecīgi bija 10,9; 4,2, un 3,8 uz 100 pacientgadiem (PG); bet ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums attiecīgi bija 2,4; 1,1 un 2,3 uz 100 PG. Šie izsitumi bija vieglas līdz mērenas pakāpes un terapija nebija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekciju

III. fāzes pētījumā tika atļauts iekļaut iepriekš ārstētus pacientus (N=114/699 vai 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) un iepriekš neārstētus pacientus (N = 34/563 vai 6%; HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) ar hronisku (bet ne akūtu) aktīvu B hepatīta un/vai C hepatīta vienlaikus infekciju, ar noteikumu, ka noteikti aknu funkcijas testi iekļaušanas brīdī nepārsniedza normas augšējo robežu vairāk kā 5 reizes. Visumā raltegravīra drošuma profils pacientiem ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta infekciju bija līdzīgs tam, ko novēroja pacientiem bez vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekcijas, lai gan abās terapijas grupās novērotais AlAT un AsAT patoloģiju skaits bija nedaudz lielāks apakšgrupās ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu vienlaikus infekciju. Pēc 96 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš ārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 29%, 34% un 13% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot ar attiecīgi 11%, 10% un 9% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru. Pēc 240 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš neārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 22%, 44% un 17% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot ar attiecīgi 13%, 13% un 5% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži vecumā no 2-18 gadiem

Raltegravīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem tika pētīts IMPAACT P1066 pētījumā 126 ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). 96 no 126 pacientiem lietoja raltegravīru rekomendētajās devās.

Šiem 96 bērniem un pusaudžiem ar zāļu lietošanu saistīto blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 48 nedēļu laikā bija līdzīgs tam, ko novēroja pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja tādas ar zāļu lietošanu saistītas 3. pakāpes klīniskās blakusparādības kā paaugstinātu psihomotoro aktivitāti, neparastu uzvedību un bezmiegu; vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītus nopietnus 2. pakāpes alerģiskus izsitumus.

Vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītas izmaiņas analīzēs, kas bija 4. pakāpes AlAT un 3. pakāpes AsAT un kas tika uzskatītas par nopietnām.

Zīdaiņi un mazi bērni, vecumā no 4 nedēļām līdz 2 gadiem

IMPAACT066 pētījumā raltegravīrs ir pētīts arī 26 ar HIV-1 inficētiem zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam, kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Šiem 26 zīdaiņiem un maziem bērniem ar zālēm saistīto blakusparādību biežums, tips un smagums līdz 48.nedēļai bija salīdzināms ar tiem, kas novēroti pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja 3. pakāpes ar zālēm saistītus alerģiskus izsitumus, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamajām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ārstēšanu raltegravīra pārdozēšanas gadījumā.

Pārdozēšanas gadījumā vēlams izmantot standarta uzturošos pasākumus, piemēram, izdalīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisko novērošanu (tai skaitā veikt elektrokardiogrammu) un uzsākt uzturošo terapiju, ja nepieciešams. Jāņem vērā, ka raltegravīrs klīniskai lietošanai ir kālija sāls veidā. Nav zināms, cik lielā apjomā raltegravīru var dializēt.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AX08.

Darbības mehānisms

Raltegravīrs ir integrāzes ķēdes pārneses inhibitors, kas ir aktīvs pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1). Raltegravīrs inhibē integrāzes, HIV-kodētā enzīma, kas nepieciešams vīrusu replikācijai, katalītisko aktivitāti. Integrāzes inhibīcija novērš HIV genoma kovalento saistīšanos, jeb integrāciju, saimnieka šūnas genomā. HIV genoms, kam neizdodas integrēties, nevar dot signālu jaunu infekciozu vīrusa daļiņu veidošanai, tādēļ integrācijas inhibīcija pasargā no vīrusu infekcijas izplatīšanās.

Pretretrovīrusu aktivitāte in vitro

Raltegravīrs koncentrācijā 31 20 nM izraisīja 95 % HIV-1 replikācijas inhibīciju (IC95) (salīdzinot ar neārstētu, ar vīrusu inficētu kultūru) cilvēka T-limfoīdu šūnas kultūrās, kas inficētas ar šūnu virknei piemērotu HIV-1 variantu H9IIIB. Turklāt, raltegravīrs inhibē vīrusa replikāciju ar mutagēnu aktivētās cilvēka perifēro asiņu mononukleāro šūnu kultūrās, kas inficētas ar atšķirīgiem galvenajiem HIV-1 klīniskajiem izolātiem, tai skaitā pret 5 ne-B apakštipu izolātiem un pret atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem rezistentiem izolātiem. Viena cikla infekcijas analīzēs konstatēja, ka raltegravīrs inhibēja 23 HIV izolātu infekciju, kas pārstāvēja 5 ne-B tipus un

5 cirkulējošās rekombinantās formas ar IC50 līmeni robežās no 5 līdz 12 nM.

Rezistence

Lielākā daļa vīrusu izolātu no pacientiem, kuriem raltegravīra terapija bija neveiksmīga, bija izteikta raltegravīra rezistence, ko izraisīja vienas vai divu mutāciju veidošanās. Lielākai daļai bija raksturīgās

mutācijas pie aminoskābes 155 (N155 mainīts uz H), aminoskābes 148 (Q148 mainīts uz H, K vai R) vai aminoskābes 143 (Y143 mainīts uz H, C vai R), kopā ar vienu vai vairākām papildus integrāzes mutācijām (piem., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Raksturīgās mutācijas samazina vīrusu jutību pret raltegravīru, un papildus citas mutācijas izraisa turpmāku raltegravīra jutības samazināšanos. Faktori, kas samazina rezistences attīstības iespējamību, ir zema sākotnējā vīrusu slodze un cita aktīva pretretrovīrusu līdzekļa lietošana. Mutācijas, kas izraisa rezistenci pret raltegravīru, kopumā arī rada rezistenci pret integrāzes ķēdes pārneses inhibitoru elvitegravīru. Aminoskābes 143 mutācijas izraisa lielāku rezistenci pret raltegravīru nekā elvitegravīru, un E92Q mutācija rada lielāku rezistenci pret elvitegravīru nekā raltegravīru. Vīrusi, kuri satur mutācijas pie aminoskābes 148, kopā ar vienu vai vairākām citām raltegravīra rezistences mutācijām, var radīt arī klīniski nozīmīgu rezistenci pret dolutegravīru.

Klīniskie pētījumi

Raltegravīra efektivitāti pamatoja 96 nedēļu datu analīze no diviem, randomizētiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem (BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2, Protokols 018 un 019) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un

240 nedēļu datu analīze no, randomizēta, dubultmaskēta, aktīvi kontrolēta klīniskā pētījuma (STARTMRK, Protokols 021) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem.

Efektivitāte

Pieauguši pacienti ar iepriekš veiktu terapiju

BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 (daudzcentru, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi) novērtēja raltegravīra 400 mg, lietota divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo vienlaikus ar optimālo bāzes terapiju (OBT), drošumu un pretretrovīrusu aktivitāti HIV inficētiem pacientiem, 16 gadus veciem un vecākiem, ar dokumentētu rezistenci vismaz 1 no 3 pretretrovīrusu terapiju zāļu grupām (NRTI, NNRTI, PI). Pirms randomizācijas OBT izvēlējās pētnieks, ņemot vērā pacienta iepriekšējo terapijas vēsturi, kā arī standarta genotipu un fenotipu vīrusu rezistences pārbaudes.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurās saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un placebo, bija salīdzināmi. Pacientu iepriekš lietoto pretretrovīrusu zāļu skaita mediāna bija 12, bet lietošanas laika mediāna - 10 gadi. OBT lietoto ART skaita mediāna bija 4.

48 nedēļu un 96 nedēļu analīžu rezultāti

2. tabulā demonstrēti (48 nedēļu un 96 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja ieteicamās raltegravīra 400 mg devas, lietotas divas reizes dienā, no apvienotajiem BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 pētījumiem.

2. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 96. nedēļās

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

Rādītāji

 

 

Placebo +

 

Placebo +

Raltegravīrs400 mg

 

OBT

Raltegravīrs

 

OBT

 

divas reizes dienā +

(N = 237)

400 mg

(N = 237)

 

 

OBT

 

 

divas reizes

 

 

 

(N = 462)

 

 

dienā +

 

 

 

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

 

 

 

(N = 462)

 

 

HIV-RNS < 400 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(68, 76)

(31, 44)

62 (57, 66)

(23, 34)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000

(53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 000

(77, 86)

(41, 58)

74 (69, 79)

(31, 47)

kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(53, 69)

(13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 un ≤ 200

(73, 85)

(33, 55)

70 (62, 77)

(25, 48)

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

> 200 šūnas/mm3

(76, 89)

(39, 63)

78 (70, 85)

(30, 55)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

46 (36, 56)

(1, 13)

(75, 87)

(30, 51)

76 (69, 83)

(22, 42)

2 un vairāk

(77, 89)

(52, 76)

71 (63, 78)

(43, 69)

HIV-RNS < 50 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(57, 67)

(27, 39)

57 (52, 62)

(21, 32)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000

(40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 000

(68, 78)

(35, 52)

70 (64, 75)

(28, 45)

kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(41, 58)

(12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 un ≤ 200

(59, 74)

(28, 50)

65 (57, 72)

(22, 44)

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

> 200 šūnas/mm3

(68, 83)

(32, 56)

71 (62, 78)

(29, 53)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

41 (32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

72 (64, 79)

(19, 39)

2 un vairāk

(68, 82)

(46, 71)

65 (56, 72)

(40, 66)

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95% TI),

 

 

 

 

 

 

 

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(98, 121)

(32, 57)

123 (110,

(35, 63)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

137)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000

126 (107, 144)

(17, 55)

140 (115,

(16, 65)

kopijas/ml

 

 

 

 

165)

 

 

≤ 100 000

(86, 115)

(33, 65)

114 (98,

(36, 70)

kopijas/ml

 

 

 

 

131)

 

 

CD4 skaits ≤ 50 šūnas/mm3

121 (100, 142)

(18, 48)

130 (104,

(17, 67)

 

 

 

 

 

156)

 

 

> 50 un ≤ 200

(88, 119)

(28, 66)

123 (103,

(34, 79)

šūnas/mm3

 

 

 

 

144)

 

 

> 200 šūnas/mm3

(80, 129)

(24, 84)

117 (90,

(23, 73)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

143)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

48. nedēļa

 

96. nedēļa

Rādītāji

 

Placebo +

 

Placebo +

Raltegravīrs400 mg

OBT

Raltegravīrs

OBT

 

divas reizes dienā +

(N = 237)

400 mg

(N = 237)

 

OBT

 

divas reizes

 

 

(N = 462)

 

dienā +

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

(N = 462)

 

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111,

45 (24, 66)

 

 

 

154)

 

2 un vairāk

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108,

90 (57, 123)

 

 

 

159)

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu.

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos ar < 400 un 50 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmantot sākuma datus.

§Genotipu jutības skala (GSS) tika definēta kā kopējie iekšķīgi lietojamie ART optimālajā bāzes terapijā (OBT), pret kuriem pacientu vīrusu izolāti uzrādīja genotipu jutību, ko pamato genotipu rezistences testi. Enfuvirtīda lietošana OBT ar enfuvirtīdu iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm. Līdzīgi, darunavīra lietošana OBT ar darunavīru iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm.

Lietojot raltegravīru, virusoloģiskā atbildes reakcija (izmantojot pieeju Nepilnīga atbildes reakcija = Atbildes reakcijas nav) HIV RNS <50 kopijām/ml 16.nedēļā tika sasniegta 61,7% pacientu, 48. nedēļā 62,1% pacientu un 96. nedēļā 57% pacientu. Dažiem pacientiem vīrusa atgriešanās notika starp

16. nedēļu un 96. nedēļu. Faktori, kas saistīti ar neefektivitāti, ir augsta sākotnējā vīrusu slodze un OBT, kas neietvēra vismaz vienu spēcīgu aktīvo līdzekli.

Terapijas nomaiņa uz raltegravīru

Pētījumi SWITCHMRK 1 & 2 (Protokoli 032 un 033) novērtēja ar HIV inficētus pacientus, kuri lietoja supresīvo (skrīninga HIV RNS < 50 kopijām/ml; stabils režīms > 3 mēnešus) terapiju ar lopinavīru 200 mg (+) ritonavīru 50 mg 2 tabletes divas reizes dienā plus vismaz 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un kurus randomizēja attiecībā 1:1, lai turpinātu lietot vai nu lopinavīru (+) ritonavīru 2 tabletes divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=178) vai terapiju nomainīja uz lopinavīru (+) ritonavīru ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=176). Netika izslēgti pacienti ar virusoloģisku neveiksmi slimības vēsturē, un iepriekš lietotu pretretrovīrusu terapiju skaits nebija ierobežots.

Šie pētījumi tika pārtraukti 24. nedēļā pirms primārajām efektivitātes analīzēm, jo netika pierādīts, ka raltegravīra terapija ir ekvivalenta lopinavīra (+) ritonavīra terapijai. Abos pētījumos 24. nedēļā HIV RNS supresija mazāk par 50 kopijām/ml tika saglabāta 84,4% pacientu raltegravīra grupā un

90,6% lopinavīra (+) ritanovīra grupā (nepabeigts = neveiksmīgs). Par to, kādos gadījumos nepieciešams lietot raltegravīru kopā ar citām divām aktīvajām vielām, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti

STARTMRK (multicentru, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums) novērtēja raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošumu un pretvīrusu aktivitāti, salīdzinot ar efavirenzu

600 mg pirms gulētiešanas kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu iepriekš neārstētiem ar HIV inficētiem pacientiem ar HIV RNS > 5000 kopijām/ml. Randomizācija tika veikta pēc HIV RNS līmeņa (≤ 50000 kopijas/ml; un > 50000 kopijas/ml) un B hepatīta vai C hepatīta statusa (pozitīvs vai negatīvs) skrīninga.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurā saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un kurā saņēma efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas, bija salīdzināmi.

48 nedēļu un 240 nedēļu analīžu rezultāti

Atbilstoši primārajam efektivitātes mērķparametram, pacientu attiecība (%), kuri 48. nedēļā sasniedza HIV RNS < 50 kopijām/ml, bija 241/280 (86,1%) raltegravīra grupā un 230/281 (81,9%) efavirenza grupā. Terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 4,2% ar atbilstošu 95% TI (-1,9; 10,3), kas pierādīja, ka raltegravīrs ir līdzvērtīgs efavirenzam (līdzvērtīguma p-līmenis < 0,001). 240. nedēļā terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 9,5% ar atbilstošu 95% TI (1,7; 17,3). 3. tabulā demonstrēti STARTMRK pētījuma (48 nedēļu un 240 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja rekomendēto raltegravīra 400 mg devu divas reizes dienā.

3. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 240. nedēļās

STARTMRK pētījums

 

48. nedēļa

240. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

divas reizes dienā

600 mg

400 mg divas

600 mg

 

 

(N = 281)

pirms

reizes dienā

pirms

 

 

 

gulētiešanas

(N = 281)

gulētiešanas

 

 

 

(N = 282)

 

(N = 282)

HIV-RNA < 50 kopijas/ml (95 % TI)

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

Visi pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100000 kopijas/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 and ≤ 200 šunas/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 šūnas/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Ne B atvasinājumi

(87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95 %

 

 

 

 

 

TI), šūnas/mm3

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(174, 204)

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Raksturojums sākumā

 

 

178)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

(174, 219)

192 (169,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

 

 

 

214)

 

 

≤ 100000 kopijas/ml

(160, 200)

134 (115,

350 (312, 388)

294 (251, 337)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

 

 

153)

 

 

(122, 218)

152 (123,

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

 

 

180)

 

 

(169, 217)

175 (151,

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 šūnas/mm3

 

 

198)

 

 

(168, 212)

157 (134,

358 (321, 395)

316 (272, 359)

 

 

 

181)

 

 

STARTMRK pētījums

48. nedēļa

240. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

divas reizes dienā

600 mg

400 mg divas

600 mg

 

 

(N = 281)

pirms

reizes dienā

pirms

 

 

gulētiešanas

(N = 281)

gulētiešanas

 

 

(N = 282)

 

(N = 282)

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

187 (170, 204)

164 (147,

380 (346, 414)

303 (272, 333)

 

 

181)

 

 

Ne B atvasinājumi

189 (153, 225)

156 (121,

332 (275, 388)

329 (260, 398)

 

 

190)

 

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu (CI).

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 50 un pie 400 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmanjot sākuma datus.

Piezīme: Analīzes veiktas, izmantojot visus pieejamos datus.

Raltegravīrs un efavirenzs tika lietoti kopā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem

IMPAACT P1066 ir I/II fāzes atklāts daudzcentru pētījums, lai novērtētu raltegravīra farmakokinētisko profilu, drošumu, panesamību un efektivitāti ar HIV inficētiem bērniem. Pētījumā tika iesaistīti 126 iepriekš ārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Pacienti tika sadalīti atbilstoši vecumam, vispirms iesaistot pusaudžus, pēc tam jaunākus bērnus. Pacienti saņēma vai nu 400 mg tablešu zāļu formu (6 līdz 18 gadus veci) vai košļājamo tablešu zāļu formu (no 2 līdz mazāk kā 12 gadus veci). Raltegravīrs tika ordinēts, izmantojot optimizēto pamata shēmu.

Devu pielāgošanas posmā sākumā tika veikts intensīvs farmakokinētisko datu vērtējums. Devas tika izvēlētas atbilstoši datiem par pieaugušajiem, ja tika sasniegta līdzīga raltegravīra plazmas koncentrācija un līdzsvara koncentrācija kā pieaugušajiem, ar pieņemamu īstermiņa drošumu. Pēc tam, kad tika izvēlētas devas, tika iekļauti papildus pacienti, lai novērtētu ilgtermiņa drošumu, panesamību un efektivitāti. 96 no 126 pacientiem saņēma raltegravīru rekomendētās devās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24 nedēļas līdz 48 nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (vecumā no 2 līdz 18 gadiem)

Rādītāji

Gala devas populācija

 

N=96

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

 

13 [2 – 18]

Vīriešu dzimums

 

49 %

Rase

 

 

Baltās rases pārstāvji

 

34 %

Melnās rases pārstāvji

 

59 %

Sākuma rādītāji

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

4,3 [2,7 - 6)]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

481 [0 – 2361]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

23,3 % [0 – 44]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

 

8 %

CDC HIV B vai C kategorija

 

59 %

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

NNRTI

 

78 %

PI

 

83 %

Atbildes rādītāji

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

Sasniegts ≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

72 %

79 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

54 %

57 %

Gala devas populācija

Rādītāji

 

N=96

 

 

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

119 šūnas/mm3

156 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(3,8 %)

(4,6 %)

Zīdaiņi un mazi bērni no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam

IMPAACT P1066 pētījumā iekļāva arī HIV inficētus, zīdaiņus un mazus bērnus no 4 nedēļām līdz mazāk nekā 2 gadu vecumam, kuri bija saņēmuši iepriekšēju antiretrovīrusu terapiju, vai nu kā profilaksi, lai novērstu pāreju no mātes uz bērnu (PMTCT), un /vai kā kombinētu pretretrovīrusu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai. Raltegravīrs tika lietots kā granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai neatkarīgi no ēšanas kombinācijā ar optimizētu pamata shēmu, kur lopinavīrs plus ritonavīrs bija divām tresdaļām pacientu.

5. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24 nedēļas līdz 48 nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadiem)

Rādītāji

 

 

N=26

 

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

28 [4 -100]

Vīriešu dzimums

 

65 %

Rase

 

 

 

Baltās rases pārstāvji

 

8 %

Melnās rases pārstāvji

 

85 %

Sākuma rādītāji

 

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

5.7 [3.1 - 7]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

1400 [131 -3648]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

18.6 % [3.3 – 39.3]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

 

69 %

CDC HIV B vai C kategorija

 

23 %

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

NNRTI

 

 

73 %

NRTI

46%

 

 

PI

 

 

19%

Atbildes rādītāji

 

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

 

Sasniegts

≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

91 %

85 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

43 %

53 %

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

500 šūnas/mm3

492 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(7,5 %)

(7,8 %)

Virusoloģiskā neveiksme

24.nedēļa48.nedēļa

Pacienti, kuriem nav atbildes reakcija

Pacienti, kuriem novēroja rikošetu

Pacientu skaits ar pieejamo genotipu*

__________________________________________________________________________________

*Vienam pacientam bija mutācija 155. pozīcijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par raltegravīru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem, lietojot raltegravīra reizes devas iekšķīgi tukšā dūšā, raltegravīrs uzsūcas strauji, pēc devas lietošanas tukšā dūšā tmax ir aptuveni 3 stundas. Raltegravīra AUC un Cmax devu robežās no 100 mg līdz 1600 mg pieaug proporcionāli devai. Raltegravīra C12 st devu robežās no 100 līdz 800 mg pieaug proporcionāli devai, un nedaudz mazāk kā proporcionāli devai tas pieaug devu robežās no 100 līdz 1600 mg. Pacientiem devu proporcionalitāte nav noskaidrota.

Lietojot divas reizes dienā, farmakokinētiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta strauji, aptuveni 2 dienu laikā. Gandrīz nenovēro AUC un Cmax akumulāciju, un novēro tikai nelielu C12 st akumulāciju. Raltegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Raltegravīru var ordinēt neatkarīgi no ēdienreizēm. Neatkarīgi no ēdienreizēm raltegravīrs tika ordinēts HIV pozitīviem pacientiem pivotālos drošuma un efektivitātes pētījumos. Vairākkārtēju raltegravīra devu lietošana pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes raltegravīra AUC klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmēja, palielinoties par aptuveni 13 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra C12 st bija par 66% augstāks un Cmax bija 5% augstāks pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes palielināja AUC un Cmax aptuveni 2 reizes un palielināja C12 st 4,1-reizi. Raltegravīra lietošana pēc zema tauku satura maltītes pazemināja AUC un Cmax attiecīgi par 46% un 52%; C12 st nozīmīgi neizmainījās. Šķiet, ka pārtikas produkti, atkarībā no maltītes veida, maina farmakokinētiskās īpašības.

Kopumā raltegravīram tika novērota liela farmakokinētisko īpašību mainība. BENCHMRK 1 un 2 novērotajam C12st izmaiņu koeficients (CV) pacientu starpā = 212% un CV vienam pacientam = 122%. Mainīguma iemesli var būt lietošana kopā ar pārtiku un vienlaikus lietotās zāles.

Izkliede

Aptuveni 83 % raltegravīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrācijā no 2 līdz 10 μM. Raltegravīrs viegli šķērsoja placentas barjeru žurkām, bet nosakāmā daudzumā neiekļuva smadzenēs.

Divos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri saņēma raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, raltegravīru varēja viegli konstatēt cerebrospinālajā šķidrumā. Pirmajā pētījumā (n=18) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 5,8% (robežās no 1 līdz 53,5%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Otrajā pētījumā (n=16) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 3% (robežās no 1 līdz 61%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šīs mediānās koncentrācijas ir aptuveni 3 līdz 6 reizes zemākas par raltegravīra nesaistītās frakcijas koncentrāciju plazmā.

Biotransformācija un eliminācija

Šķietamais raltegravīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 9 stundas, ar saīsinātu α-fāzes eliminācijas pusperiodu (~1 stunda), kas vairāk attiecas uz AUC. Pēc radioaktīvi iezīmētas raltegravīra devas ievadīšanas, attiecīgi aptuveni 51 un 32 % devas izdalījās izkārnījumos un urīnā. Preklīniskajos modeļos izkārnījumos konstatēja tikai raltegravīru, kura lielākā daļa, visticamāk, hidrolīzes ceļā tiks atvasināta no raltegravīra glikuronīda, kas izdalās žultī. Divas sastāvdaļas, raltegravīrs un raltegravīra glikuronīds, tika konstatēti urīnā, un to daudzums attiecīgi bija aptuveni 9 un 23 % no devas. Lielākais cirkulējošais daudzums bija raltegravīrs, un tas bija aptuveni 70 % no kopējās radioaktivitātes; atlikušais radioaktīvi iezīmētais daudzums plazmā bija raltegravīra glikuronīds. Pētījumi, kuros izmantoja izoformu selektīvos ķīmiskos inhibitorus un cDNS ekspresētās UDP- glikuronoziltransferāzes (UGT), liecināja, ka UGT1A1 ir galvenais enzīms, kas atbild par raltegravīra glikuronīda veidošanos. Tādējādi, dati liecina, ka galvenais raltegravīra klīrensa mehānisms cilvēkiem ir UGT1A1-mediētā glikuronizācija.

UGT1A1 polimorfisms

Salīdzinot 30 pacientus ar *28/*28 genotipu ar 27 pacientiem ar plaši sastopamo genotipu, ģeometriski vidējie (90% TI) AUC rādītāji bija 1,41 (0,96; 2,09) un ģeometriski vidējie C12 st rādītāji bija 1,91 (1,43; 2,55). Ģenētiskā polimorfisma dēļ cilvēkam ar samazinātu UGT1A1 darbību nav jāpielāgo deva.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Zāļu formas salīdzinošajā pētījumā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem noskaidrots, ka košļājamām tabletēm un granulām iekšķīgas lietošanas suspensijai ir augstāka perorālā biopieejamība kā 400 mg tabletēm. Šajā pētījumā košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes izraisīja AUC samazināšanos vidēji par 6 %, Cmax samazināšanos par 62 % un C12 st palielināšanos par 188 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes raltegravīra farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmēja un košļājamās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Netika pētīta pārtikas ietekme uz iekšķīgas lietošanas suspensijas granulām.

6. tabulā norādīti 400 mg tablešu, košļājamo tablešu un granulu iekšķīgas lietošanas suspensijai farmakokinētiskie rādītāji atkarībā no ķermeņa masas.

6. tabula

Raltegravīra farmakokinētiskie rādītāji IMPAACT P1066 pētījumā pēc 4.2 apakšpunktā minēto devu lietošanas

Ķermeņa

 

 

 

Ģeometriskais

Ģeometriskais

ķermeņa

 

 

 

vidējais (%CV)

vidējais

masa

 

 

 

AUC 0-12st

(%CV)

 

Zāļu forma

Deva

N*

(μM/st)

C12st (nM)

 

Apvalkota

400 mg divas reizes

 

14.1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

tablete

dienā

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

skat. Tablešu

 

 

 

 

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

22.1 (36 %)

113 (80 %)

≥ 25 kg

tabletes

tabletei

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

no 11 līdz

 

skat. Tablešu

 

 

 

mazāk kā

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

18.6 (68 %)

82 (123 %)

25 kg

tabletes

tabletei

 

Iekšķīgi

Ķermeņa masai

 

 

 

 

lietojama

pielāgota dozēšana,

 

 

 

no 3 līdz

suspensija

skat. Granulām

 

 

 

mazāk kā

 

iekšķīgi lietojamai

 

24.5 (43 %)

113 (69 %)

20 kg

 

suspensijai

* Pacientu skaits ar intensīviem farmakokinētikas (FK) rezultātiem pie pēdējās ieteicamās devas.

† Ģeometriskais variācijas koeficients.

Zīdaiņiem zem 4 nedēļu vecuma raltegravīra farmakokinētika nav noteikta.

Gados vecāki pacienti

Raltegravīra farmakokinētiskajās īpašībās klīniski nozīmīgas izmaiņas pētītajās vecuma grupās (no 19 līdz 84 gadu vecumam, ar dažiem pacientiem vecākiem par 65 gadiem) atkarībā no vecuma nenovēroja.

Dzimums, rase un ĶMI

Pieaugušajiem netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem, rasēm un atkarībā no ķermeņa masas indeksa (ĶMI).

Nieru darbības traucējumi

Eliminējoties neizmainītu zāļu nieru klīrenss ir nenozīmīgs. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav zināms raltegravīra daudzums, ko var izvadīt ar dialīzi, jāizvairās to lietot pirms dialīzes veikšanas.

Aknu darbības traucējumi

Raltegravīrs galvenokārt izdalās glikuronizācijas ceļā aknās. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar mērenu aknu mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja. Nav pētīta raltegravīra farmakokinētika pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tika veikti neklīniskie toksikoloģijas pētījumi, ieskaitot farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, attīstības un juvenīlās toksicitātes standartpētījumus, pelēm, žurkām, suņiem un trušiem ar raltegravīra devām. Ekspozīcijas iedarbības līmenis pārsniedza klīniskās ekspozīcijas līmeni, bet novērotie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Mutagenitāte

Netika konstatēta mutagenitāte vai genotoksicitāte mikrobu mutaģenēzes (Ames) testā in vitro, DNS bojājuma sārmainās skalošanas testā in vitro, un hromosomu aberācijas pētījumos in vitro un in vivo.

Kancerogenitāte

Raltegravīra kancerogenitātes pētījumā ar pelēm nekādu kancerogēno ietekmi nenovēroja. Lietojot augstākās devas, 400 mg/kg/dienā mātītēm un 250 mg/kg/dienā tēviņiem, sistēmiskā ekspozīcija bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Lietojot 300 un 600 mg/kg/dienā žurku mātītēm un 300 mg/kg/dienā tēviņiem, tika konstatēti deguna un rīkles audzēji (plakanšūnu karcinomas). Šādi audzēji varēja rasties lokālas zāļu uzkrāšanās un/vai aspirācijas uz deguna/rīkles gļotādas, ievadot zāles caur mākslīgās barošanas zondi, un sekojoša hronisku kairinājuma un iekaisuma rezultātā; iespējams, ka audzēju saistība ar zāļu klīnisko lietošanu ir ierobežota. Lietojot devas, pie kurām nekādu nevēlamu ietekmi nenovēroja – No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sistēmiskā iedarbība bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Dati, kurus ieguva genotoksicitātes standartpētījumos, lai novērtētu mutagenitāti un klastogenitāti, bija negatīvi.

Attīstības toksicitāte

Raltegravīrs nebija teratogēns attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem. Tika novērots ribu skaita pieaugums nelielam skaitam žurku mazuļu, ja žurku mātītēm ievadītā raltegravīra deva aptuveni 4,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam. Netika novērota ietekme uz attīstību, ievadot devas, kas 3,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam (skatīt 4.6. apakšpunktu). Trušiem šādi simptomi netika novēroti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

-Mikrokristāliskā celuloze

-Laktozes monohidrāts

-Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

-Hipromeloze 2208

-Poloksamērs 407

-Nātrija stearilfumarāts

-Magnija stearāts

Apvalks

-Polivinilspirts

-Titāna dioksīds

-Polietilēnglikols 3350

-Talks

-Sarkanais dzelzs oksīds

-Melnais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari.

Ir pieejami divi iepakojumu veidi: 1 pudelīte ar 60 tabletēm un 3 pudelītes ar 60 tabletēm katra.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. maijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ISENTRESS 600 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg raltegravīra (kālija sāls veidā) (raltegravir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra 600 mg tablete satur 5,72 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, ovāla tablete, 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm liela, ar Merck logo un"242" vienā pusē un bez uzraksta otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ISENTRESS 600 mg apvalkotās tabletes kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ordinē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg (skatīt 4.2., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

ISENTRESS jālieto kombinācijā ar citām aktīvām pretretrovīrusu zālēm (ARTs – anti-retroviral therapies) (4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie un pediatriskie pacienti

Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem (ķermeņa masa vismaz 40 kg) ieteicamā deva ir 1200 mg (divas 600 mg tabletes) reizi dienā iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem, kuru organismā vīruss ir nomākts, izmantojot sākotnējo shēmu: ISENTRESS 400 mg divas reizes dienā.

Pieejamās papildu formas un stiprumi

ISENTRESS ir pieejams arī 400 mg tablešu veidā lietošanai HIV inficētiem pieaugušajiem, bērniem un pusaudžiem, kam ķermeņa masa ir vismaz 25 kg. 400 mg tabletes nevajadzētu lietot, lai saņemtu 1200 mg reizi dienā (skatīt 400 mg tablešu zāļu aprakstu).

ISENTRESS ir pieejams arī košļājamo tablešu veidā bērniem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 11 kg un kā granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 4 nedēļām, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3 kg, bet mazāka kā 20 kg. Papildu informāciju par zāļu dozēšanu skatīt košļājamo tablešu un granulu iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu aprakstos.

Košļājamo tablešu maksimālā deva ir 300 mg divas reizes dienā. Tā kā zāļu formām ir atšķirīgi farmakokinētiskie profili, nedz košļājamās tabletes, nedz granulas iekšķīgās suspensijas pagatavošanai nedrīkst aizvietot ar 400 mg tableti vai 600 mg tableti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Košļājamās tabletes un granulas iekšķīgai suspensijai nav pētītas ar HIV inficētiem pusaudžiem (12 līdz 18 gadi) un pieaugušajiem.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežota raltegravīra lietošanas pieredze gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai pacientu grupai ISENTRESS jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ISENTRESS jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Raltegravīra drošums un efektivitāte, lietojot par 4 nedēļām jaunākiem zīdaiņiem, līdz šīm nav pierādīta. Dati nav pieejami.

ISENTRESS 600 mg apvalkotās tabletes nedrīkst lietot bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ISENTRESS 600 mg tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm kā 1200 mg reizi dienā. Sagaidāmo farmakokinētikas profila izmaiņu dēļ tabletes nedrīkst sasmalcināt, sakošļāt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Pacienti jābrīdina, ka pašreizējā pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV, un nav pierādīts, ka tā pasargā no HIV transmisijas citiem cilvēkiem asins kontakta ceļā. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Raltegravīram ir relatīvi zema ģenētiskā barjera pret rezistenci. Tādēļ, kad vien iespējams, raltegravīrs jālieto kopā ar diviem citiem aktīviem ART, lai samazinātu iespējamo virusoloģisko neveiksmi un rezistences veidošanos (5.1. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati par raltegravīra lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem ir ierobežoti un pamato tā lietošanu kombinācijā ar diviem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) (emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu).

Depresija

Ziņots par depresiju, ieskaitot pašnāvnieciskas domas un izturēšanos, īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē. Pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē, jāievēro piesardzība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem raltegravīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tai skaitā hronisku hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus, un šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šo pacientu aknu slimība paasinās, jāapsver terapijas atlikšanas vai pārtraukšanas iespēja.

Pacientiem ar hronisku B un C hepatītu, kuri saņem kombinēto pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu nevēlamu hepatoloģisku blakusparādību risks.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt smagus klīniskus stāvokļus vai paasināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Ikviena iekaisuma reakciju pazīme ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Atazanavīrs

Raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošanas ar atazanavīru rezultāts bija raltegravīra līmeņa plazmā paaugstināšanās, tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tipranavīrs/ritonavīrs

Raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošana ar tipranavīru/ritonavīru var samazināt raltegravīra zemāko koncentrāciju plazmā, tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antacīdi

Raltegravīra 1200 mg reizi dienā lietošana kopā ar kalcija karbonātu un alumīniju/ magniju saturošiem antacīdiem pazemināja raltegravīra līmeni plazmā, tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi zāles metabolizējošo enzīmu induktori

Spēcīgi zāles metabolizējošo enzīmu induktori (piemēram, rifampicīns) nav pētīti kopā ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā, tomēr šāda lietošana var samazināt raltegravīra zemāko koncentrāciju plazmā, tādēļ vienlaikus lietošana ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav ieteicama.

Miopātija un rabdomiolīze

Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par smagām, potenciāli dzīvību apdraudošām un fatālām ādas reakcijām pacientiem, kuri lietoja raltegravīru vairumā gadījumu kopā ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes gadījumus. Ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, kurām bija raksturīgi izsitumi, vispārēji simptomi, un dažkārt, orgānu darbības traucējumi, tai skaitā aknu mazspēja. Nekavējoties pārtrauciet raltegravīra un citu aizdomās turamo līdzekļu lietošanu, ja parādās smagu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā, taču ne tikai, stipri izteikti izsitumi vai izsitumi kopā ar drudzi, vispārējs vājums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, bullas, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, hepatīts, eozinofīlija, angioedēma). Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ieskaitot aknu aminotransferāžu līmeni, un jāsāk atbilstoša terapija. Vilcināšanās pārtraukt ārstēšanu ar raltegravīru vai citiem aizdomās turamiem līdzekļiem, pēc stipri izteiktu izsitumu parādīšanās, var izraisīt dzīvībai bīstamas reakcijas.

Izsitumi

Izsitumi biežāk parādījās iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņem terapiju, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņem raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

ISENTRESS apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumos in vitro noteikts, ka raltegravīrs nav citohroma P450 (CYP) enzīmu substrāts, tas neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A, neinhibē UDP glikuronoziltransferāzes (UGTs) 1A1 un 2B7, neinducē CYP3A4 un neinhibē P-glikoproteīna mediēto transportu. Pamatojoties uz šiem datiem, nav sagaidāms, ka raltegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir minēto enzīmu vai P-glikoproteīna substrāti.

Pētījumi in vitro un in vivo pierāda, ka raltegravīrs galvenokārt tiek izvadīts ar UGT1A1 starpniecību glikuronizācijas metabolisma ceļā.

Tika novērotas nozīmīgas raltegravīra farmakokinētikas atšķirības starp indivīdiem un katram indivīdam.

Raltegravīra ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Mijiedarbības pētījumos, lietojot raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, raltegravīram nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz etravirīna, maraviroka, tenofovīra disoproksila fumarāta, hormonālo kontraceptīvo līdzekļu, metadona, midazolāma un boceprevīra farmakokinētiku. Šīs atrades var attiecināt arī uz raltegravīra 1200 mg reizi dienā režīmu un šo līdzekļu devas koriģēt nav nepieciešams.

Dažos pētījumos raltegravīra 400 mg tablešu divas reizes dienā lietošana vienlaikus ar darunavīru izraisīja nelielu, bet klīniski nenozīmīgu darunavīra koncentrācijas plazmā samazināšanos. Ņemot vērā efektu, ko novēroja lietojot raltegravīra 400 mg tabletes divas reizes dienā, sagaidāms, ka raltegravīra 1200 mg reizi dienā ietekme uz darunavīra koncentrācijām plazmā nebūs klīniski nozīmīga.

Citu zāļu ietekme uz raltegravīra farmakokinētiku

Zāles metabolizējošo enzīmu induktori

Zāļu, kas ir spēcīgi UGT1A1 induktori, tādas, kā rifampicīns, ietekme uz raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav zināma, taču sagaidāms, ka vienlaikus lietošana samazinās raltegravīra zemākās koncentrācijas, jo to novēroja, lietojot raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, tādēļ vienlaikus lietošana ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav ieteicama. Spēcīgu zāles metabolizējošo enzīmu induktoru, tādu, kā fenitoīns un fenobarbitāls, ietekme uz UGT1A1 nav zināma, tādēļ vienlaikus lietošana ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav ieteicama. Zāļu mijiedarbības pētījumos efavirenzam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz raltegravīra 1200 mg reizi dienā farmakokinētiku, tādēļ citus mazāk spēcīgus iduktorus (piemēram, efavirenzu, nevirapīnu, etravirīnu, rifabutīnu, glikokortikoīdus, asinszāli, pioglitazonu) var lietot vienlaikus ar rekomendēto raltegravīra devu.

UGT1A1 inhibitori

Raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošana ar atazanavīru būtiski paaugstināja raltegravīra līmeņus plazmā, tādēļ raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošana ar atazanavīru nav ieteicama.

Antacīdi

Raltegravīra 1200 mg reizi dienā lietošana vienlaikus ar antacīdiem, kas satur alumīniju/magniju un kalcija karbonātu, var izraisīt klīniski nozīmīgu raltegravīra zemāko koncentrāciju plazmā samazināšanos. Ņemot vērā šīs atrades, alumīniju/magniju un kalcija karbonātu saturošu antacīdu vienlaikus lietošana ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav ieteicama.

Līdzekļi, kas paaugstina kuņģa pH

ONCEMARK (Protokols 292) populācijas farmakokinētikas analīze parādīja, ka raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošana ar PPI vai H2 blokatoriem neizraisīja statistiski nozīmīgas izmaiņas raltegravīra farmakokinētikā. Drošuma un efektivitātes rezultāti, ko ieguva, lietojot līdzekļus, kas izmainīja kuņģa pH, bija līdzīgi, kā tos nelietojot. Ņemot vērā šos datus, protonu sūkņu inhibitorus un H2 blokatorus var lietot vienlaikus ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā.

Papildu apsvērumi

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ritonavīra, tipranavīra/ritonavīra, boceprevīra vai etravirīna mijiedarbību ar raltegravīru 1200 mg (2 x 600 mg) reizi dienā. Lai gan ritonavīrs, boceprevīrs vai etravirīns maz ietekmēja raltegravīra 400 mg divas reizes dienā iedarbību, tipranavīra/ritonavīra ietekme bija lielāka (ģeometriskais vidējais Czemākā=0,45, ģeometriskais vidējais AUC=0,76). Raltegravīra 1200 mg reizi dienā un tipranavīra/ritonavīra vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Iepriekš veiktie pētījumi ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā parādīja, ka tenofovīra disoproksila fumarāta (emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta komponents) vienlaikus lietošana pastiprināja raltegravīra iedarbību. Tika noteikts, ka emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts raltegravīra 1200 mg reizi dienā biopieejamību palielina par 12%, tomēr tā ietekme nav klīniski nozīmīga. Tādēļ emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta un raltegravīra 1200 mg reizi dienā vienlaikus lietošana ir pieļaujama.

Visi mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušajiem.

Detalizēti zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un ierobežots skaits zāļu mijiedarbības pētījumu tikai veikti ar raltegravīru 1200 mg reizi dienā.

1. tabulā ir redzami visi pieejamie zāļu mijiedarbības pētījumu dati, kopā ar ieteikumiem par vienlaikus lietošanu.

1. tabula

Dati par farmakokinētisko mijiedarbību

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

atazanavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 41 %

Raltegravīra deva (400 mg

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 77 %

divas reizes dienā) nav

dienā)

raltegravīra Cmax 24 %

jāpielāgo.

 

(UGT1A1 inhibīcija)

 

atazanavīrs

raltegravīra AUC 67 %

Raltegravīra (1200 mg reizi

(raltegravīra 1200 mg reizes deva)

raltegravīra C24 st 26 %

dienā) vienlaikus lietošana nav

 

raltegravīra Cmax 16 %

ieteicama.

 

(UGT1A1 inhibīcija)

 

tipranavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 24 %

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 55 %

reizes dienā) deva nav

dienā)

raltegravīra Cmax 18 %

jāpielāgo.

 

(UGT1A1 indukcija)

 

 

Ekstrapolēts no pētījuma par

Raltegravīra (1200 mg reizi

 

400 mg divas reizes dienā

dienā) vienlaikus lietošana nav

 

 

ieteicama.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

efavirenzs

raltegravīra AUC 36 %

 

(raltegravīra 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12 st 21 %

 

 

raltegravīra Cmax 36 %

 

 

(UGT1A1 indukcija)

Raltegravīra (400 mg divas

efavirenzs

raltegravīra AUC 14%

reizes dienā un 1200 mg reizi

(raltegravīra 1200 mg reizes deva)

raltegravīra C24 st 6%

dienā) devas nav jāpielāgo.

 

raltegravīra Cmax 9%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

etravirīns

raltegravīra AUC 10 %

 

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 34 %

 

dienā)

raltegravīra Cmax 11 %

Raltegravīra (400 mg divas

 

 

 

(UGT1A1 indukcija)

reizes dienā un 1200 mg reizi

 

 

dienā) vai etravirīna devas nav

 

etravirīns AUC 10 %

jāpielāgo.

 

etravirīns C12 st 17 %

 

 

etravirīns Cmax 4 %

 

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

 

 

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

raltegravīra AUC 49 %

 

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 3 %

 

dienā)

raltegravīra Cmax ↑ 64 %

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

tenofovīra AUC 10 %

Raltegravīra (400 mg divas

 

tenofovīra C24 st 13 %

 

tenofovīra Cmax ↓ 23 %

reizes dienā un 1200 mg reizi

emtricitabīns un tenofovīra

Populācijas FK analīze parādīja,

dienā) vai tenofovīra

disoproksila fumarāts

ka emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila fumarāta devas

(raltegravīrs 1200 mg (2 x 600 mg)

disoproksila fumarāta ietekme

nav jāpielāgo.

vienu reizi dienā)

uz raltegravīra farmakokinētiku

 

 

bija minimāla (12% relatīvās

 

 

biopieejamības pieaugums) un

 

 

nebija ne statistiski, ne klīniski

 

 

nozīmīga.

 

 

(Mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

CCR5 inhibitori

 

 

maraviroks

raltegravīra AUC 37 %

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 28 %

reizes dienā un 1200 mg reizi

dienā)

raltegravīra Cmax 33 %

dienā) vai maraviroka devas

 

 

nav jāpielāgo.

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

maraviroka AUC 14 %

 

 

maraviroka C12 st 10 %

 

 

maraviroka Cmax ↓ 21 %

 

HCV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

NS3/4A proteāžu inhibitori (PI)

 

 

boceprevīrs

raltegravīra AUC 4 %

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravīra 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12 st 25 %

reizes dienā un 1200 mg reizi

 

raltegravīra Cmax 11 %

dienā) vai boceprevīra devas

 

 

nav jāpielāgo.

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

PRETMIKROBU LĪDZEKĻI

Līdzekļi pret mikobaktērijām

rifampicīns

raltegravīra AUC 40%

Rifampicīns pazemina

(raltegravīra 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12 st 61%

raltegravīra līmeni plazmā. Ja

 

raltegravīra Cmax 38%

vienlaikus lietošana ar

 

 

rifampicīnu ir nepieciešama,

 

(UGT1A1 indukcija)

jāapsver raltegravīra devas

 

 

dubultošana (400 mg divas

 

 

reizes dienā).

 

Ekstrapolēts no pētījuma par

Raltegravīra (1200 mg reizi

 

400 mg divas reizes dienā

dienā) vienlaikus lietošana nav

 

 

ieteicama.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

midazolāms

midazolāma AUC 8%

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

midazolāma Cmax ↑3%

reizes dienā 1200 mg reizi

dienā)

 

dienā) vai midazolāma devas

 

 

nav jāpielāgo.

 

 

Šie rezultāti liecina, ka

 

 

raltegravīrs nav CYP3A4

 

 

induktors vai inhibitors, un nav

 

 

sagaidāms, ka raltegravīrs

 

 

ietekmēs zāļu, kas ir CYP3A4

 

 

substrāti, farmakokinētiku.

METĀLU KATJONUS SATUROŠI ANTACĪDI

 

alumīnija un magnija hidroksīdu

raltegravīra AUC 49 %

 

saturoši antacīdi

raltegravīra C12 st 63 %

 

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra Cmax 44 %

 

dienā)

 

 

 

2 stundas pirms raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 51 %

 

 

raltegravīra C12 st 56 %

 

 

raltegravīra Cmax 51 %

 

 

2 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 30 %

 

 

raltegravīra C12 st 57 %

 

 

raltegravīra Cmax 24 %

Alumīniju un magniju saturošu

 

 

 

6 stundas pirms raltegravīra

antacīdu lietošana samazina

 

raltegravīra līmeni plazmā.

 

raltegravīra AUC 13 %

 

Raltegravīra (400 mg divas

 

raltegravīra C12 st 50 %

 

reizes dienā vai 1200 mg reizi

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

dienā) vienlaikus lietošana ar

 

6 stundas pēc raltegravīra

alumīniju un/vai magniju

 

saturošiem antacīdiem nav

 

raltegravīra AUC 11 %

 

ieteicama.

 

raltegravīra C12 st 49 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

(veidojas helāti ar metālu

 

 

katjoniem)

 

alumīnija un magnija hidroksīdu

12 stundas pēc raltegravīra

 

saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 14 %

 

(raltegravīra 1200 mg reizes deva)

raltegravīra C24 st 58%

 

raltegravīra Cmax 14 %

 

 

(veidojas helāti ar metālu

 

 

katjoniem)

 

kalcija karbonātu saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 55 %

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st 32 %

reizes dienā) deva nav

dienā)

raltegravīra Cmax 52 %

jāpielāgo.

 

(veidojas helāti ar metālu

 

 

katjoniem)

 

kalcija karbonātu saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 72 %

Raltegravīra (1200 mg reizi

(raltegravīra 1200 mg reizes deva)

raltegravīra C24 st 48%

dienā) vienlaikus lietošana nav

 

raltegravīra Cmax 74 %

ieteicama.

 

12 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 10 %

 

 

raltegravīra C24 st 57%

 

 

raltegravīra Cmax 2 %

 

 

(veidojas helāti ar metālu

 

 

joniem)

 

H2 BLOKATORI UN PROTONU SŪKŅU INHIBITORI

 

omeprazols

raltegravīra AUC ↑ 37 %

 

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 st ↑ 24 %

 

dienā)

raltegravīra Cmax ↑ 51 %

 

 

(pastiprināta šķīdība)

 

 

 

 

famotidīns

raltegravīra AUC ↑ 44 %

 

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st ↑ 6 %

Raltegravīra (400 mg divas

dienā)

raltegravīra Cmax ↑ 60 %

 

 

reizes dienā un 1200 mg reizi

 

(pastiprināta šķīdība)

dienā) devas nav jāpielāgo.

kuņģa pH mainoši līdzekļi:

Populācijas FK analīze parādīja,

 

protonu sūkņu inhibitori (piemēram,

ka kuņģa pH mainošu līdzekļu

 

omeprazols), H2 blokatori

ietekme uz raltegravīra

 

(piemēram, famotidīns, ranitidīns,

farmakokinētiku bija minimāla

 

cimitedīns)

(8,8% relatīvās biopieejamības

 

(raltegravīrs 1200 mg)

samazinājums), un tas nebija

 

statistiski vai klīniski svarīgs.

 

 

(Pastiprināta zāļu šķīdība)

 

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols

Etinilestradiola AUC 2%

Raltegravīra (400 mg divas

Norelgestromīns

Etinilestradiola l Cmax ↑ 6%

reizes dienā un 1200 mg reizi

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

Norelgestromīna AUC ↑ 14%

dienā) vai hormonālo

dienā)

Norelgestromīna Cmax ↑ 29 %

kontraceptīvo līdzekļu (uz

 

 

estrogēnu un/vai progesteronu

 

 

bāzes) devas nav jāpielāgo.

OPIOĪDU PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

metadons

metadons AUC ↔

Raltegravīra (400 mg divas

(raltegravir 400 mg divas reizes

metadons Cmax

reizes dienā un 1200 mg reizi

dienā)

 

dienā) vai metadona devas nav

 

 

jāpielāgo.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par raltegravīra 1200 mg reizi dienā lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Raltegravīru 1200 mg reizi dienā nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Lai novērtētu ietekmi mātei/auglim, ja raltegravīrs netīši lietots grūtniecības laikā, ir izveidots pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs. Ārsti tiek mudināti reģistrēt pacientus šajā reģistrā.

Parasti, ja tiek izlemts lietot pretvīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un attiecīgi samazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, lai raksturotu drošību auglim, iesaka novērtēt datus par pētījumiem dzīvniekiem kā arī klīnisko pieredzi grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai raltegravīrs/ metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par raltegravīra/metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Raltegravīru nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā. Saskaņā ar vispārpieņemto principu ar HIV inficētām mātēm neiesaka bērnu barot ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm devās līdz 600 mg/kg/dienā, kuru iedarbība atbilst 3 reizes lielākām devām kā ieteicams cilvēkiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažiem pacientiem, kuri lietoja raltegravīru saturošu terapijas shēmu, ziņots par reiboni. Reibonis varētu ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Raltegravīra drošuma profilu pierādīja kopējie dati par drošumu no diviem III fāzes randomizētiem klīniskajiem pētījumiem ar iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem un diviem III fāzes randomizētiem pētījumiem par iepriekš neārstētiem pacientiem. Raltegravīra drošuma profilam ir izmantoti arī dati no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem un spontāniem ziņojumiem.

Pētot iepriekš ārstētus pacientus, divos klīniskos pētījumos 462 pacientiem tika izmantota ieteicamā deva 400 mg divas reizes dienā kopā ar optimālo bāzes terapiju (optimized background therapy - OBT), salīdzinot ar 237 pacientiem, kuri lietoja placebo kopā ar OBT. Dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana bija 708 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 244 pacientgadi grupā, kuri lietoja placebo.

Pētot iepriekš neārstētus pacientus, pētījumā 281 pacientam tika izmantota ieteicamā deva 400 mg divas reizes dienā kombinācijā ar emtricitabīna 200 mg (+) tenofovīra disoproksila fumarāta 245 mg

fiksētu devu, salīdzinot ar 282 pacientiem, kuri lietoja efavirenzu (EFV) 600 mg (pirms gulētiešanas) kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu. Dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana bija 1104 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 1036 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas. Otrajā pētījumā tika apsekoti 797 iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pacienti, 531 iepriekš neārstēts pacients, kas saņēma 1200 mg raltegravīra reizi dienā, salīdzinot ar 266 pacientiem, kas saņēma raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, abas devas kombinējot ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu. Kopējā apsekošana bija 515,6 pacientgadi raltegravīra 1200 mg reizi dienā lietotājiem un 257,7 pacientgadi raltegravīra 400 mg divas reizes dienā lietotājiem.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības terapijas laikā bija galvassāpes un slikta dūša un sāpes vēderā, kas attīstījās 5% vai biežāk. Visbiežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija imūnsistēmas reaktivācijas sindroms un izteikti izsitumi. Rabdomiolīze bija 400 mg raltegravīra divas reizes dienā pēcreģistrācijas lietošanas periodā retāk ziņota nopietna blakusparādība.

Kopējo datu analīzes iepriekš ārstētiem pacientiem liecināja, ka nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 3,9% pacientu raltegravīra + OBT grupā un 4,6% pacientu placebo + OBT grupā. Iepriekš neārstēto pacientu grupā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 5,0% pacientu, kuri lietoja raltegravīru + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu, un 10,0% pacientu, kuri lietoja efavirenzu + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kuras pētnieki atzina par cēloniski saistītām ar raltegravīru (vienu pašu vai kombinācijā ar citiem ART), tāpat kā pēcreģistrācijas periodā konstatētās blakusparādības, ir uzskaitītas zemāk, saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežums norādīts kā bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Infekcijas un infestācijas

retāk

dzimumorgānu herpes, folikulīts, gastroenterīts,

 

 

herpes simplex, herpes vīrusa infekcija, herpes

 

 

zoster, gripa, limfmezglu abscess, molluscum

 

 

contagiosum, nazofaringīts, augšējo elpceļu

 

 

infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

retāk

ādas papilomas

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

retāk

anēmija, dzelzs deficīta anēmija, sāpes

traucējumi

 

limfmezglos, limfadenopātija, neitropēnija,

 

 

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās rekonstitūcijas sindroms, paaugstināta

 

 

jutība pret zālēm, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

bieži

samazināta apetīte

traucējumi

retāk

kaheksija, cukura diabēts, dislipidēmija,

 

 

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hiperfāgija, palielināta apetīte,

 

 

polidipsija, neparasta tauku pārsadale ķermenī

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Psihiskie traucējumi

bieži

murgaini sapņi, bezmiegs, nakts murgi, neparasta

 

 

uzvedība, depresija

 

retāk

psihiski traucējumi, pašnāvības mēģinājums,

 

 

nemiers, apmulsums, depresīvs garastāvoklis,

 

 

klīniskā depresija, bezmiegs nakts vidū, mainīgs

 

 

garastāvoklis, panikas lēkme, miega traucējumi,

 

 

domas par pašnāvību, pašnāvnieciska uzvedība

 

 

(īpaši pacientiem ar psihiskiem traucējumiem

 

 

anamnēzē)

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

reibonis, galvassāpes, paaugstināta psihomotorā

 

 

aktivitāte

 

retāk

amnēzija, karpālā kanāla sindroms, kognitīvi

 

 

traucējumi, uzmanības traucējumi, posturāls

 

 

reibonis, disgeuzija (garšas traucējumi),

 

 

pastiprināta miegainība, hipoestēzija, letarģija,

 

 

atmiņas traucējumi, migrēna, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, miegainība, sasprindzinājuma

 

 

galvassāpes, trīce, sliktas kvalitātes miegs

Acu bojājumi

retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

bieži

reibonis

 

retāk

troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

sirdsklauves, sinusa bradikardija, ventrikulārās

 

 

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

karstuma viļņi, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk

disfonija, epistakse, aizlikts deguns

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, caureja, flatulence,

 

 

slikta dūša, vemšana, dispepsija

 

retāk

gastrīts, diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera

 

 

augšdaļā, kuņģa darbības traucējumi, diskomforta

 

 

sajūta anorektālajā apvidū, aizcietējums, sausa

 

 

mute, diskomforta sajūta epigastrijā, erozīvs

 

 

duodenīts, atraugas, gastroezofageālā atviļņa

 

 

slimība, gingivīts, glosīts, odinofāgija, akūts

 

 

pankreatīts, kuņģa čūla, asiņošana no taisnās zarnas

Aknu un/vai žults izvades

retāk

hepatīts, aknu steatoze, alkohola izraisīts hepatīts,

sistēmas traucējumi

 

aknu mazspēja

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

citiem ART)

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

izsitumi

 

retāk

akne, alopēcija, aknes veida dermatīts, sausa āda,

 

 

eritēma, sejas novājēšana, hiperhidroze,

 

 

lipoatrofija, iegūta lipodistrofija, lipohipertrofija,

 

 

svīšana naktī, prurigo, nieze, vispārēja nieze,

 

 

makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi,

 

 

niezoši izsitumi, ādas bojājumi, nātrene,

 

 

kserodermija, Stīvensa-Džonsona sindroms, zāļu

 

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

 

simptomiem (drug rash with eosinophilia and

 

 

systemic symptoms - DRESS)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk

artralģija, artrīts, muguras sāpes, sāpes sānos,

sistēmas bojājumi

 

skeleta-muskuļu sāpes, mialģija, sāpes kaklā, kaulu

 

 

sāpes, sāpes ekstremitātēs, tendinīts, rabdomiolīze

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

retāk

nieru mazspēja, nefrīts, nefrolitiāze, niktūrija, nieru

traucējumi

 

cista, nieru darbības traucējumi, tubulointersticiāls

 

 

nefrīts

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

retāk

erektīlā disfunkcija, ginekomastija, menopauzes

traucējumi un krūts slimības

 

simptomi

 

 

 

Vispārējie traucējumi un

bieži

astēnija, nogurums, drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

retāk

diskomforta sajūta krūtīs, drebuļi, sejas tūska,

 

 

 

palielināts taukaudu daudzums, savārgums,

 

 

submandibulārs veidojums, perifērā tūska, sāpes,

 

 

nervozitātes sajūta

Orgānu sistēmu klase

 

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar

 

 

 

citiem ART)

Izmeklējumi

 

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

 

asinīs, netipiski limfocīti, paaugstināts

 

 

 

aspartātaminotransferāzes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

 

 

 

pankreatīna amilāzes līmenis asinīs

 

 

retāk

samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits,

 

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,

 

 

 

pazemināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna

 

 

 

līmenis asinīs, paaugstināts holesterīna līmenis

 

 

 

asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

kreatīna fofokināzes līmenis, paaugstināts glikozes

 

 

 

līmenis asinīs tukšā dūšā, glikoze urīnā, palielināts

 

 

 

augsta blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs,

 

 

 

vidukļa apkārtmēra palielināšanās, palielināts

 

 

 

starptautiskais normētais indekss, palielināts zema

 

 

 

blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs, samazināts

 

 

 

trombocītu skaits, eritrocītu klātbūtne urīnā,

 

 

 

palielināta ķermeņa masa, samazināts balto asins

 

 

 

šūnu skaits

Traumas,saindēšanās un ar

 

retāk

nejauša pārdozēšana

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

Pētījumos, lietojot raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, tika ziņots par vēža gadījumiem iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri uzsāka lietot raltegravīru vienlaikus ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Specifiskie vēžu veidi un skaits atbilda tam, ko novēro populācijā ar izteiktu imūndeficītu. Šajos pētījumos vēža attīstības risks raltegravīra lietotāju grupā un salīdzinošo zāļu lietotāju grupās bija līdzīgs.

Tika novērotas 2.-4. pakāpes kreatinīna kināzes laboratorisko rādītāju patoloģijas pacientiem, kurus ārstēja ar raltegravīru. Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārēji atzītiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART). Gadījumu sastopamības biežums nav zināms

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katrai no šādām klīniskajām blakusparādībām bija vismaz viens būtisks gadījums: dzimumorgānu herpes, anēmija, imūnsistēmas reaktivācijas sindroms, depresija, garīgi traucējumi, pašnāvības mēģinājums, gastrīts, hepatīts, nieru mazspēja, nejauša pārdozēšana.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem, izsitumi neatkarīgi no cēloņsakarības biežāk tika novēroti lietojot terapijas shēmas, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinājumā ar tām, kas satur raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra. Tomēr, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums bija līdzīgs. No iedarbības atkarīgu izsitumu (visas cēloņsakarības) biežums attiecīgi bija 10,9; 4,2, un 3,8 uz 100 pacientgadiem (PG); bet ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums attiecīgi bija 2,4; 1,1 un 2,3 uz 100 PG. Šie izsitumi bija vieglas līdz mērenas pakāpes un terapija nebija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekciju

Raltegravīra III. fāzes pētījumā pacientus ar hronisku (bet ne akūtu) aktīvu B hepatīta un/vai C hepatīta vienlaikus infekciju drīkstēja iekļaut, ja aknu funkcijas testi iekļaušanas brīdī nepārsniedza normas augšējo robežu vairāk kā 5 reizes. Pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 (Protokols 018 un Protokols 019) 16% visu pacientu (114/699) pacientu bija inficēti arī ar hepatīta vīrusu; pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem STARTMRK (Protokols 021) un ONCEMRK (Protokols 292) attiecīgi 6% (34/563) un 2,9% (23/797) visu pacientu bija inficēti arī ar hepatīta vīrusu. Visumā raltegravīra drošuma profils pacientiem ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta infekciju bija līdzīgs tam, ko novēroja pacientiem bez vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekcijas, lai gan abās terapijas grupās novērotais AlAT un AsAT patoloģiju skaits bija nedaudz lielāks apakšgrupās ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu vienlaikus infekciju.

Pēc 96 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš ārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 29%, 34% un 13% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot ar attiecīgi 11%, 10% un 9% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru. Pēc 240 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš neārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 22%, 44% un 17% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot ar attiecīgi 13%, 13% un 5% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru.

Pediatriskā populācija

ISENTRESS 600 mg tablešu zāļu forma nav pētīta pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži vecumā no 2-18 gadiem

Raltegravīrs divas reizes dienā tika pētīts 126 ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem IMPAACT P1066 pētījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). 96 no 126 pacientiem lietoja raltegravīru rekomendētajā devā divas reizes dienā.

Šiem 96 bērniem un pusaudžiem ar zāļu lietošanu saistīto blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 48 nedēļu laikā bija līdzīgs tam, ko novēroja pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja tādas ar zāļu lietošanu saistītas 3. pakāpes klīniskās blakusparādības kā paaugstinātu psihomotoro aktivitāti, neparastu uzvedību un bezmiegu; vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītus nopietnus 2. pakāpes alerģiskus izsitumus.

Vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītas izmaiņas analīzēs, kas bija 4. pakāpes AlAT un 3. pakāpes AsAT un kas tika uzskatītas par nopietnām.

Zīdaiņi un mazi bērni, vecumā no 4 nedēļām līdz 2 gadiem

Raltegravīrs divas reizes dienā ir pētīts arī 26 ar HIV-1 inficētiem zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam, kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem IMPAACT P1066 pētījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Šiem 26 zīdaiņiem un maziem bērniem ar zālēm saistīto blakusparādību biežums, tips un smagums līdz 48.nedēļai bija salīdzināms ar tiem, kas novēroti pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja 3. pakāpes ar zālēm saistītus alerģiskus izsitumus, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamajām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ārstēšanu raltegravīra pārdozēšanas gadījumā.

Pārdozēšanas gadījumā vēlams izmantot standarta uzturošos pasākumus, piemēram, izdalīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisko novērošanu (tai skaitā veikt elektrokardiogrammu) un uzsākt uzturošo terapiju, ja nepieciešams. Jāņem vērā, ka raltegravīrs klīniskai lietošanai ir kālija sāls veidā. Nav zināms, cik lielā apjomā raltegravīru var dializēt.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AX08.

Darbības mehānisms

Raltegravīrs ir integrāzes ķēdes pārneses inhibitors, kas ir aktīvs pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1). Raltegravīrs inhibē integrāzes, HIV-kodētā enzīma, kas nepieciešams vīrusu replikācijai, katalītisko aktivitāti. Integrāzes inhibīcija novērš HIV genoma kovalento saistīšanos, jeb integrāciju, saimnieka šūnas genomā. HIV genoms, kam neizdodas integrēties, nevar dot signālu jaunu infekciozu vīrusa daļiņu veidošanai, tādēļ integrācijas inhibīcija pasargā no vīrusu infekcijas izplatīšanās.

Pretretrovīrusu aktivitāte in vitro

Raltegravīrs koncentrācijā 31 20 nM izraisīja 95 % HIV-1 replikācijas inhibīciju (IC95) (salīdzinot ar neārstētu, ar vīrusu inficētu kultūru) cilvēka T-limfoīdu šūnas kultūrās, kas inficētas ar šūnu virknei piemērotu HIV-1 variantu H9IIIB. Turklāt, raltegravīrs inhibē vīrusa replikāciju ar mutagēnu aktivētās cilvēka perifēro asiņu mononukleāro šūnu kultūrās, kas inficētas ar atšķirīgiem galvenajiem HIV-1 klīniskajiem izolātiem, tai skaitā pret 5 ne-B apakštipu izolātiem un pret atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem rezistentiem izolātiem. Viena cikla infekcijas analīzēs konstatēja, ka raltegravīrs inhibēja 23 HIV izolātu infekciju, kas pārstāvēja 5 ne-B tipus un

5 cirkulējošās rekombinantās formas ar IC50 līmeni robežās no 5 līdz 12 nM.

Rezistence

Rezistences analīzes tika veiktas pētījumos, kuros raltegravīru lietoja divas reizes dienā un vienu reizi dienā. Divas reizes dienā lietošanas pētījumos lielākā daļa no pacientiem izolēto vīrusu, kas nereaģēja pret raltegravīru, bija izteikta raltegravīra rezistence, ko izraisīja vienas vai divu mutāciju veidošanās. Lielākai daļai bija raksturīgās mutācijas pie aminoskābes 155 (N155 mainīts uz H), aminoskābes 148 (Q148 mainīts uz H, K vai R) vai aminoskābes 143 (Y143 mainīts uz H, C vai R), kopā ar vienu vai vairākām papildus integrāzes mutācijām (piem., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Raksturīgās mutācijas samazina vīrusu jutību pret raltegravīru, un papildus citas mutācijas izraisa turpmāku raltegravīra jutības samazināšanos. Raltegravīra mutācijas, kas tika atklātas pētījumā ar vienu reizi dienā lietoto raltegravīru, bija līdzīgas tām, kas tika atklātas iepriekšējos pētījumos ar raltegravīru divas reizes dienā (N155H, N155H/I203M un L74M/E92Q). Faktori, kas samazina rezistences attīstības iespējamību, ir zema sākotnējā vīrusu slodze un cita aktīva pretretrovīrusu līdzekļa lietošana. Mutācijas, kas izraisa rezistenci pret raltegravīru, kopumā arī rada rezistenci pret integrāzes ķēdes pārneses inhibitoru elvitegravīru. Aminoskābes 143 mutācijas izraisa lielāku rezistenci pret raltegravīru nekā elvitegravīru, un E92Q mutācija rada lielāku rezistenci pret elvitegravīru nekā raltegravīru. Vīrusi, kuri satur mutācijas pie aminoskābes 148, kopā ar vienu vai vairākām citām raltegravīra rezistences mutācijām, var radīt arī klīniski nozīmīgu rezistenci pret dolutegravīru.

Klīniskie pētījumi

Raltegravīra efektivitāti pamatoja 96 nedēļu datu analīze no diviem, randomizētiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem (BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2, Protokols 018 un 019) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem,

240 nedēļu datu analīze no randomizēta, dubultmaskēta, aktīvi kontrolēta klīniskā pētījuma (STARTMRK, Protokols 021) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un 48 nedēļu datu analīze no randomizēta, dubultmaskēta, aktīvi kontrolēta klīniskā pētījuma (ONCEMRK Protokols 292) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV- 1 inficētiem pieaugušiem pacientiem.

Efektivitāte

Pieauguši pacienti ar iepriekš veiktu terapiju (400 mg divas reizes dienā)

BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 (daudzcentru, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi) novērtēja raltegravīra 400 mg, lietota divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo vienlaikus ar optimālo bāzes terapiju (OBT), drošumu un pretretrovīrusu aktivitāti HIV inficētiem pacientiem, 16 gadus veciem un vecākiem, ar dokumentētu rezistenci vismaz 1 no 3 pretretrovīrusu terapiju zāļu grupām (NRTI, NNRTI, PI). Pirms randomizācijas OBT izvēlējās pētnieks, ņemot vērā pacienta iepriekšējo terapijas vēsturi, kā arī sākotnējās vīrusu rezistences genotipa un fenotipa pārbaudes.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurās saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un placebo, bija salīdzināmi. Pacientu iepriekš lietoto pretretrovīrusu zāļu skaita mediāna bija 12, bet lietošanas laika mediāna - 10 gadi. OBT lietoto ART skaita mediāna bija 4.

48 nedēļu un 96 nedēļu analīžu rezultāti

2. tabulā demonstrēti (48 nedēļu un 96 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja ieteicamās raltegravīra 400 mg devas, lietotas divas reizes dienā, no apvienotajiem BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 pētījumiem.

2. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 96. nedēļās

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Placebo +

Raltegravīrs

Placebo +

divas reizes dienā +

 

OBT

400 mg

 

OBT

 

 

OBT

(N = 237)

divas reizes

(N = 237)

 

(N = 462)

 

 

dienā +

 

 

 

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

 

 

 

(N = 462)

 

 

HIV-RNS < 400 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(68, 76)

(31, 44)

62 (57, 66)

(23, 34)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

(53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopijas/ml

(77, 86)

(41, 58)

74 (69, 79)

(31, 47)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(53, 69)

(13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 un ≤ 200šūnas/mm3

(73, 85)

(33, 55)

70 (62, 77)

(25, 48)

> 200 šūnas/mm3

(76, 89)

(39, 63)

78 (70, 85)

(30, 55)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

46 (36, 56)

(1, 13)

(75, 87)

(30, 51)

76 (69, 83)

(22, 42)

2 un vairāk

(77, 89)

(52, 76)

71 (63, 78)

(43, 69)

HIV-RNS < 50 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(57, 67)

(27, 39)

57 (52, 62)

(21, 32)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopijas/ml

(68, 78)

(35, 52)

70 (64, 75)

(28, 45)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(41, 58)

(12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

(59, 74)

(28, 50)

65 (57, 72)

(22, 44)

> 200 šūnas/mm3

(68, 83)

(32, 56)

71 (62, 78)

(29, 53)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

41 (32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

72 (64, 79)

(19, 39)

2 un vairāk

(68, 82)

(46, 71)

65 (56, 72)

(40, 66)

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95% TI),

 

 

 

 

 

 

 

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(98, 121)

(32, 57)

123 (110,

(35, 63)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

137)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

126 (107, 144)

(17, 55)

140 (115,

(16, 65)

 

 

 

 

 

165)

 

 

≤ 100 000 kopijas/ml

(86, 115)

(33, 65)

114 (98,

(36, 70)

CD4 skaits ≤ 50 šūnas/mm3

 

 

 

 

131)

 

 

121 (100, 142)

(18, 48)

130 (104,

(17, 67)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

 

 

 

 

156)

 

 

(88, 119)

(28, 66)

123 (103,

(34, 79)

> 200 šūnas/mm3

 

 

 

 

144)

 

 

(80, 129)

(24, 84)

117 (90,

(23, 73)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

143)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

(96, 130)

(24, 63)

132 (111,

(24, 66)

 

 

 

 

 

154)

 

 

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

48. nedēļa

 

96. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Placebo +

Raltegravīrs

Placebo +

divas reizes dienā +

OBT

400 mg

OBT

 

OBT

(N = 237)

divas reizes

(N = 237)

 

(N = 462)

 

dienā +

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

(N = 462)

 

2 un vairāk

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108,

90 (57, 123)

 

 

 

159)

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu.

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 400 un 50 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmantot sākuma datus.

§Genotipu jutības skala (GSS) tika definēta kā kopējie iekšķīgi lietojamie ART optimālajā bāzes terapijā (OBT), pret kuriem pacientu vīrusu izolāti uzrādīja genotipu jutību, ko pamato genotipu rezistences testi. Enfuvirtīda lietošana OBT ar enfuvirtīdu iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm. Līdzīgi, darunavīra lietošana OBT ar darunavīru iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm.

Lietojot raltegravīru, virusoloģiskā atbildes reakcija (izmantojot pieeju Nepilnīga atbildes reakcija = Atbildes reakcijas nav) HIV RNS <50 kopijām/ml 16.nedēļā tika sasniegta 61,7% pacientu, 48. nedēļā 62,1% pacientu un 96. nedēļā 57% pacientu. Dažiem pacientiem vīrusa atgriešanās notika starp

16. nedēļu un 96. nedēļu. Faktori, kas saistīti ar neefektivitāti, ir augsta sākotnējā vīrusu slodze un OBT, kas neietvēra vismaz vienu spēcīgu aktīvo līdzekli.

Terapijas nomaiņa uz raltegravīru

Pētījumi SWITCHMRK 1 & 2 (Protokoli 032 un 033) novērtēja ar HIV inficētus pacientus, kuri lietoja supresīvo (skrīninga HIV RNS < 50 kopijām/ml; stabils režīms > 3 mēnešus) terapiju ar lopinavīru 200 mg (+) ritonavīru 50 mg 2 tabletes divas reizes dienā plus vismaz 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un kurus randomizēja attiecībā 1:1, lai turpinātu lietot vai nu lopinavīru (+) ritonavīru 2 tabletes divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=178) vai terapiju nomainīja uz lopinavīru (+) ritonavīru ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=176). Netika izslēgti pacienti ar virusoloģisku neveiksmi slimības vēsturē, un iepriekš lietotu pretretrovīrusu terapiju skaits nebija ierobežots.

Šie pētījumi tika pārtraukti 24. nedēļā pirms primārajām efektivitātes analīzēm, jo netika pierādīts, ka raltegravīra terapija ir ekvivalenta lopinavīra (+) ritonavīra terapijai. Abos pētījumos 24. nedēļā HIV RNS supresija mazāk par 50 kopijām/ml tika saglabāta 84,4% pacientu raltegravīra grupā un

90,6% lopinavīra (+) ritanovīra grupā (nepabeigts = neveiksmīgs). Par to, kādos gadījumos nepieciešams lietot raltegravīru kopā ar citām divām aktīvajām vielām, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti

STARTMRK (daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums) novērtēja raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošumu un pretvīrusu aktivitāti, salīdzinot ar efavirenzu

600 mg pirms gulētiešanas kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu iepriekš neārstētiem ar HIV inficētiem pacientiem ar HIV RNS > 5000 kopijām/ml. Randomizācija tika veikta pēc HIV RNS līmeņa (≤ 50000 kopijas/ml; un > 50000 kopijas/ml) un B hepatīta vai C hepatīta statusa (pozitīvs vai negatīvs) skrīninga.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurā saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un kurā saņēma efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas, bija salīdzināmi.

48 nedēļu un 240 nedēļu analīžu rezultāti

Atbilstoši primārajam efektivitātes mērķparametram, pacientu attiecība (%), kuri 48. nedēļā sasniedza HIV RNS < 50 kopijām/ml, bija 241/280 (86,1%) raltegravīra grupā un 230/281 (81,9%) efavirenza grupā. Terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 4,2% ar atbilstošu 95% TI (-1,9; 10,3), kas pierādīja, ka raltegravīrs ir līdzvērtīgs efavirenzam (līdzvērtīguma p-līmenis < 0,001). 240. nedēļā terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 9,5% ar atbilstošu 95% TI (1,7; 17,3). 3. tabulā demonstrēti STARTMRK pētījuma (48 nedēļu un 240 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja rekomendēto raltegravīra 400 mg devu divas reizes dienā.

3. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 240. nedēļās

STARTMRK pētījums

 

48. nedēļa

240. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

divas reizes dienā

600 mg

400 mg divas

600 mg

 

 

(N = 281)

pirms

reizes dienā

pirms

 

 

 

gulētiešanas

(N = 281)

gulētiešanas

 

 

 

(N = 282)

 

(N = 282)

HIV-RNA < 50 kopijas/ml (95 % TI)

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

Visi pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100000 kopijas/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 and ≤ 200 šunas/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 šūnas/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Ne B atvasinājumi

(87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95 %

 

 

 

 

 

TI), šūnas/mm3

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(174, 204)

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Raksturojums sākumā

 

 

178)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

(174, 219)

192 (169,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

 

 

 

214)

 

 

≤ 100000 kopijas/ml

(160, 200)

134 (115,

350 (312, 388)

294 (251, 337)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

 

 

153)

 

 

(122, 218)

152 (123,

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

 

 

180)

 

 

(169, 217)

175 (151,

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 šūnas/mm3

 

 

198)

 

 

(168, 212)

157 (134,

358 (321, 395)

316 (272, 359)

 

 

 

181)

 

 

STARTMRK pētījums

48. nedēļa

240. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs400 mg

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

divas reizes dienā

600 mg

400 mg divas

600 mg

 

 

(N = 281)

pirms

reizes dienā

pirms

 

 

gulētiešanas

(N = 281)

gulētiešanas

 

 

(N = 282)

 

(N = 282)

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

187 (170, 204)

164 (147,

380 (346, 414)

303 (272, 333)

 

 

181)

 

 

Ne B atvasinājumi

189 (153, 225)

156 (121,

332 (275, 388)

329 (260, 398)

 

 

190)

 

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu (CI).

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestaspie skaita procentos < 50 un pie 400 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmanjot sākuma datus.

Piezīme: Analīzes veiktas, izmantojot visus pieejamos datus.

Raltegravīrs un efavirenzs tika lietoti kopā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Iepriekš neārstēti pacienti (1200 mg [2 x 600 mg] reizi dienā)

ONCEMRK (daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums) novērtēja raltegravīra 1200 mg reizi dienā + emtricitabīna (+) tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu un pretvīrusu aktivitāti, salīdzinot ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu iepriekš neārstētiem ar HIV inficētiem pacientiem ar HIV RNS > 1000 kopijām/ml. Randomizācija tika veikta pēc HIV RNS līmeņa

(≤ 100000 kopijas/ml; un > 100000 kopijas/ml) un B hepatīta vai C hepatīta statusa (pozitīvs vai negatīvs) skrīninga.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurā saņēma 1200 mg raltegravīra reizi dienā un kurā saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā, bija salīdzināmi.

48 nedēļu analīzes

Atbilstoši primārajam efektivitātes mērķparametram, pacientu attiecība (%), kuri 48. nedēļā sasniedza HIV RNS < 40 kopijas/ml 48. nedēļā bija 472/531(88.9%) grupā, kas saņēma raltegravīru 1200 mg reizi dienā un 235/266 (88,3%) grupā, kas saņēma 400 mg divas reizes dienā. Terapijas atšķirība (raltegravīrs 1200 mg reizi dienā-raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā) bija 0,5% ar attiecīgo 95% TI (-4,2, 5,2), apliecinot, ka raltegravīrs 1200 mg reizi dienā ir līdzvērtīgs raltegravīram 400 mg divas reizes dienā. Pētījuma ONCEMRK 48. nedēļas rezultāti ir parādīti 4. tabulā.

4. tabula

Efektivitātes rādītāji 48 nedēļā

ONCEMRK pētījums

48 nedēļas

 

Rādītāji

Raltegravīrs

Raltegravīrs

600 mg (1200 mg

400 mg

 

reizi dienā)

divas reizes dienā

 

(N = 531)

(N = 266)

HIV-RNS < 40 kopijas/ml (95 % TI) procentos

 

 

Visi pacienti

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9; 91,9)

Raksturojums sākumā

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

86,7 (80,0, 91.8)

83,8 (73,4; 91,3)

≤ 100 000 kopijas/ml

97,2 (94,9; 98,7)

97,7 (94,3; 99,4)

CD4-skaits ≤ 200 šūnas/mm3

85,1 (74,3; 92,6)

87,9 (71,8; 96,6)

> 200 šūnas/mm3

95,6 (93,2; 97.3)

94,5 (90,6; 97,1)

Vīrusa apakštipu B atvasinājums

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0; 96,8)

Ne B atvasinājumi

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9; 97,8)

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95 % TI), šūnas/mm3

ONCEMRK pētījums

48 nedēļas

 

Rādītāji

Raltegravīrs

Raltegravīrs

600 mg (1200 mg

400 mg

 

reizi dienā)

divas reizes dienā

 

(N = 531)

(N = 266)

Visi patienti

232 (215, 249)

234 (213, 255)

Raksturojums sākumā

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

276 (245, 308)

256 (218, 294)

≤ 100 000 kopijas/ml

214 (194, 235)

225 (199, 251)

CD4 skaits ≤ 200 šūnas/mm3

209 (176, 243)

209 (172, 245)

> 200 šūnas/mm3

235 (216, 255)

238 (214, 262)

Vīrusa apakštipu B atvasinājums

232 (209, 254)

240 (213, 266)

Ne B atvasinājumi

233 (205, 261)

226 (191, 261)

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu.

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos <40 kopijas/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmantot sākuma datus.

Raltegravīrs 1200 mg reizi dienā un raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā tika lietots kopā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem, lietojot raltegravīra reizes devas iekšķīgi tukšā dūšā, raltegravīrs uzsūcas strauji, pēc devas lietošanas tukšā dūšā tmax ir aptuveni 3 stundas. Raltegravīra AUC un Cmax devu robežās no 100 mg līdz 1600 mg pieaug proporcionāli devai. Raltegravīra C12 st devu robežās no 100 līdz 800 mg pieaug proporcionāli devai, un nedaudz mazāk kā proporcionāli devai tas pieaug devu robežās no 100 līdz 1600 mg. Pacientiem devu proporcionalitāte nav noskaidrota.

Lietojot divas reizes dienā, farmakokinētiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta strauji, aptuveni 2 dienu laikā. Gandrīz nenovēro AUC un Cmax akumulāciju, un novēro tikai nelielu C12 st akumulāciju. Raltegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Arī raltegravīrs 1200 mg reizi dienā ir absorbēts strauji ar mediāno tmax ~1,5 līdz 2stundas tukšā dūšā un ģenerē asāku absorbcijas smaili ar augstāka Cmax tendenci, salīdzinot ar divas reizes dienā lietotu raltegravīru (1 x 400 mg tablete divas reizes dienā). Turklāt, salīdzinot ar raltegravīra 400 mg formu, raltegravīra 600 mg formai, ko lieto 1200 mg (2x600 mg) reizi dienā režīmā, ir lielāka relatīvā biopieejamība (par 21 līdz 66%). Pēc absorbcijas, abas raltegravīra formas uzrāda līdzīgas sistēmiskās farmakokinētikas īpašības. Pacientiem pēc 1200 mg devas reizi dienā raltegravīra līdzsvara koncentrācija AUC0-24 bija 53,7 h·μM, C24 st bija 75,6 nM un mediānais Tmax bija 1,50 h.

Raltegravīra 400 mg tabletes divas reizes dienā var ordinēt neatkarīgi no ēdienreizēm. Neatkarīgi no ēdienreizēm raltegravīrs tika ordinēts HIV pozitīviem pacientiem pivotālos drošuma un efektivitātes pētījumos. Vairākkārtēju raltegravīra devu lietošana pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes raltegravīra AUC klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmēja, tas palielinājās par aptuveni 13 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra C12 st bija par 66% augstāks un Cmax bija 5% augstāks pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes palielināja AUC un Cmax aptuveni 2 reizes un palielināja C12 st 4,1-reizi. Raltegravīra lietošana pēc zema tauku satura maltītes pazemināja AUC un Cmax attiecīgi par 46% un 52%; C12 st nozīmīgi neizmainījās. Šķiet, ka pārtikas produkti palielina farmakokinētisko īpašību mainību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.

Raltegravīra 600 mg tabletes (2 x 600 mg reizi dienā) var ordinēt neatkarīgi no ēdienreizēm. Pētījums par ēdiena ietekmi uz reizes devu parādīja, ka, kopā ar taukiem bagātīgām un zema tauku satura maltītēm 1200 mg reizi dienā lietotas zāles ēdiens ietekmēja līdzīgi vai mazāk, nekā 400 mg divas

reizes dienā lietotas zāles. Lietojot raltegravīru 1200 mg reizi dienā kopā ar zema tauku satura maltīti,

AUC0-pēd. samazinājās par 42%, Cmax samazinājās par 52%, un C24 st samazinājās par 16%. Lietojot raltegravīru 1200 mg reizi dienā kopā ar taukiem bagātīgu maltīti, AUC0-pēd. palielinājās par 1,9 %,

Cmax samazinājās par 28%, un C24 st samazinājās par 12%.

Kopumā raltegravīram tika novērota liela farmakokinētisko īpašību mainība. BENCHMRK 1 un 2 novērotajam C12 st izmaiņu koeficients (CV) pacientu starpā = 212% un CV vienam pacientam = 122%. Mainīguma iemesli var būt lietošana kopā ar pārtiku un vienlaikus lietotās zāles.

Izkliede

Aptuveni 83 % raltegravīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrācijā no 2 līdz 10 μM. Raltegravīrs viegli šķērsoja placentas barjeru žurkām, bet nosakāmā daudzumā neiekļuva smadzenēs.

Divos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri saņēma raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, raltegravīru varēja viegli konstatēt cerebrospinālajā šķidrumā. Pirmajā pētījumā (n=18) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 5,8% (robežās no 1 līdz 53,5%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Otrajā pētījumā (n=16) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 3% (robežās no 1 līdz 61%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šīs mediānās koncentrācijas ir aptuveni 3 līdz 6 reizes zemākas par raltegravīra nesaistītās frakcijas koncentrāciju plazmā.

Biotransformācija un eliminācija

Šķietamais raltegravīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 9 stundas, ar saīsinātu α-fāzes eliminācijas pusperiodu (~1 stunda), kas vairāk attiecas uz AUC. Pēc radioaktīvi iezīmētas raltegravīra devas ievadīšanas, attiecīgi aptuveni 51 un 32 % devas izdalījās attiecīgi izkārnījumos un urīnā. Izkārnījumos konstatēja tikai raltegravīru, kura lielākā daļa, visticamāk, hidrolīzes ceļā tika atvasināta no raltegravīra glikuronīda, kas izdalās žultī, kā novērots preklīniskajos pētījumos. Divas sastāvdaļas, raltegravīrs un raltegravīra glikuronīds, tika konstatētas urīnā, un to daudzums attiecīgi bija aptuveni 9 un 23 % no devas. Galvenais cirkulējošais savienojums bija raltegravīrs, un tas bija aptuveni 70 % no kopējās radioaktivitātes; atlikušais radioaktīvi iezīmētais daudzums plazmā bija raltegravīra glikuronīds. Pētījumi, kuros izmantoja izoformu selektīvos ķīmiskos inhibitorus un cDNS ekspresētās UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT), liecināja, ka UGT1A1 ir galvenais enzīms, kas atbild par raltegravīra glikuronīda veidošanos. Tādējādi, dati liecina, ka galvenais raltegravīra klīrensa mehānisms cilvēkiem ir UGT1A1-mediētā glikuronizācija.

UGT1A1 polimorfisms

Salīdzinot 30 pacientus ar *28/*28 genotipu ar 27 pacientiem ar plaši sastopamo genotipu, ģeometriski vidējie (90% TI) AUC rādītāji bija 1,41 (0,96; 2,09) un ģeometriski vidējie C12 st rādītāji bija 1,91 (1,43; 2,55). Ģenētiskā polimorfisma dēļ cilvēkam ar samazinātu UGT1A1 darbību nav jāpielāgo deva.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Zāļu formas salīdzinošajā pētījumā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem noskaidrots, ka košļājamām tabletēm un granulām iekšķīgas lietošanas suspensijai ir augstāka perorālā biopieejamība, kā 400 mg tabletēm. Šajā pētījumā košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes vidēji izraisīja

AUC samazināšanos par 6 %, Cmax samazināšanos par 62 % un C12 st palielināšanos par 188 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Košļājamo tablešu lietošana ar taukiem bagātīgu maltīti raltegravīra

farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmēja un košļājamās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Netika pētīta pārtikas ietekme uz iekšķīgas lietošanas suspensijas granulām.

5. tabulā norādīti 400 mg tablešu, košļājamo tablešu un granulu iekšķīgas lietošanas suspensijai farmakokinētiskie rādītāji atkarībā no ķermeņa masas.

5. tabula

Raltegravīra farmakokinētiskie rādītāji IMPAACT P1066 pētījumā pēc 4.2 apakšpunktā minēto devu lietošanas

Ķermeņa

 

 

 

Ģeometriskais

Ģeometriskais

masa

 

 

 

vidējais (%CV)

vidējais

 

 

 

 

AUC 0-12 st

(%CV)

 

Zāļu forma

Deva

N*

(μM/st)

C12 st (nM)

 

Apvalkota

400 mg divas reizes

 

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

tablete

dienā

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

skat. Tablešu

 

 

 

 

Košļājamā

dozēšana košļājamai

 

22,1 (36 %)

113 (80 %)

≥ 25 kg

tablete

tabletei

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

no 11 līdz

 

skat. Tablešu

 

 

 

mazāk kā

Košļājamā

dozēšana košļājamai

 

18,6 (68 %)

82 (123 %)

25 kg

tablete

tabletei

 

Iekšķīgi

Ķermeņa masai

 

 

 

 

lietojama

pielāgota dozēšana,

 

 

 

no 3 līdz

suspensija

skat. Granulām

 

 

 

mazāka kā

 

iekšķīgi lietojamai

 

24,5 (43 %)

113 (69 %)

20 kg

 

suspensijai

* Pacientu skaits ar intensīviem farmakokinētikas (FK) rezultātiem pie pēdējās ieteicamās devas.

† Ģeometriskais variācijas koeficients.

Zīdaiņiem zem 4 nedēļu vecuma raltegravīra farmakokinētika nav noteikta.

Gados vecāki pacienti

Netika novērota klīniski nozīmīga vecuma ietekme uz raltegravīra farmakokinētiskajām īpašībām pētītajā vecuma diapazonā personām, kas lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā. Netika novērota klīniski nozīmīga vecuma ietekme uz raltegravīra farmakokinētiskajām īpašībām 292. protokolā pētītajā vecuma diapazonā personām, kas lietoja raltegravīru 1200 mg (2 x 600 mg) reizi dienā.

Dzimums, rase, etniskā piederība un ķermeņa masa

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības atkarībā no dzimuma, rases, etniskās piederības un ķermeņa masas pieaugušajiem, kas lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un tika secināts, ka klīniski nozīmīgas ietekmes uz raltegravīra farmakokinētiku nav. Raltegravīra

1200 mg (2 x 600 mg) reizi dienā populācijas FK analīze parādīja, ka dzimuma, rases, etniskās piederības un ķermeņa masas ietekme nav klīniski nozīmīga.

Nieru darbības traucējumi

Eliminējoties neizmainītu zāļu nieru klīrenss ir nenozīmīgs. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja (skatīt 400 mg divas reizes dienā zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav zināms raltegravīra daudzums, ko var izvadīt ar dialīzi, jāizvairās to lietot pirms dialīzes veikšanas. Pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi lietojot 1200 mg reizi dienā nav veikti, taču, ņemot vēra pieredzi, kas iegūta lietojot 400 mg tabletes divas reizes dienā, klīniski nozīmīga ietekme nav sagaidāma.

Aknu darbības traucējumi

Raltegravīrs galvenokārt izdalās glikuronizācijas ceļā aknās. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar mērenu aknu mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja. Nav pētīta raltegravīra farmakokinētika pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 400 mg divas reizes dienā zāļu apraksta 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi lietojot 1200 mg reizi dienā nav veikti, taču, ņemot vēra pieredzi, kas iegūta lietojot 400 mg tabletes divas

reizes dienā, klīniski nozīmīga ietekme pacientiem ar vieglu un mērenu aknu mazspēju nav sagaidāma.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tika veikti neklīniskie toksikoloģijas pētījumi, ieskaitot farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, attīstības un juvenīlās toksicitātes standartpētījumus ar raltegravīru pelēm, žurkām, suņiem un trušiem. Ietekme iedarbības līmeņiem būtiski pārsniedzot klīniskās ekspozīcijas līmeni, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Mutagenitāte

Netika konstatēta mutagenitāte vai genotoksicitāte mikrobu mutaģenēzes (Ames) testā in vitro, DNS bojājuma sārmainās skalošanas testā in vitro, un hromosomu aberācijas pētījumos in vitro un in vivo.

Kancerogenitāte

Raltegravīra kancerogenitātes pētījumā ar pelēm nekādu kancerogēno ietekmi nenovēroja. Lietojot augstākās devas, 400 mg/kg/dienā mātītēm un 250 mg/kg/dienā tēviņiem, sistēmiskā ekspozīcija bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 1200 mg reizi dienā. Lietojot 300 un 600 mg/kg/dienā žurku mātītēm un 300 mg/kg/dienā tēviņiem, tika konstatēti deguna un rīkles audzēji (plakanšūnu karcinomas). Šādi audzēji varēja rasties lokālas zāļu uzkrāšanās un/vai aspirācijas uz deguna/rīkles gļotādas, ievadot zāles caur mākslīgās barošanas zondi, un sekojoša hronisku kairinājuma un iekaisuma rezultātā; iespējams, zāļu klīniskās lietošanas loma audzēju attīstībā nav noteicošā. Lietojot devas, pie kurām nekādu nevēlamu ietekmi nenovēroja – No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sistēmiskā iedarbība bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 1200 mg reizi dienā. Dati, kurus ieguva genotoksicitātes standartpētījumos, lai novērtētu mutagenitāti un klastogenitāti, bija negatīvi.

Attīstības toksicitāte

Raltegravīrs nebija teratogēns attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem. Tika novērots ribu skaita pieaugums nelielam skaitam žurku mazuļu, ja žurku mātītēm ievadītā raltegravīra deva aptuveni 4,4 reizes pārsniedza 1200 mg devas reizi dienā iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz AUC0-24 st. Netika novērota ietekme uz attīstību, ievadot devas, kas 3,4 reizes pārsniedza 1200 mg devas reizi dienā iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz AUC0-24 st (skatīt 4.6. apakšpunktu). Trušiem šādi simptomi netika novēroti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

-Mikrokristāliskā celuloze

-Hipromeloze 2910

-Magnija stearāts

-Kroskarmelozes nātrija sāls

Apvalks

-Laktozes monohidrāts

-Hipromeloze 2910

-Titāna dioksīds

-Triacetīns

-Dzeltenais dzelzs oksīds

-Melnais dzelzs oksīds

Tablete var saturēt arī karnaubas vaska pēdas.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē ar mitruma uzsūcēju, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, aizsargplēvi un silikagela mitruma uzsūcēju.Ir pieejams viens iepakojuma veids: 1 pudelīte ar 60 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/436/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ISENTRESS 25 mg košļājamās tabletes

ISENTRESS 100 mg košļājamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur 25 mg raltegravīra (kālija sāls veidā) (raltegravir). Katra košļājamā tablete satur 100 mg raltegravīra (kālija sāls veidā) (raltegravir).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību 25 mg:

Katra košļājamā tablete satur aptuveni 0,46 mg fruktozes, aptuveni 0,05 mg fenilalanīna (aspartāma sastāvā) un aptuveni 1,4 mg sorbīta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību 100 mg:

Katra košļājamā tablete satur aptuveni 0,93 mg fruktozes, aptuveni 0,10 mg fenilalanīna (aspartāma sastāvā) un aptuveni 2,8 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamā tablete.

Košļājamā tablete 25 mg

Gaiši dzeltenas krāsas, apaļas formas košļājamā tablete, Merck logo vienā pusē un „473” otrā pusē.

Košļājamā tablete 100 mg

Gaiši oranžas krāsas, ovālas formas košļājamā tablete ar dalījuma līniju abās pusēs, Merck logo un „477” vienā pusē, un bez uzraksta otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās pa 50 mg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ISENTRESS kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ordinē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem, maziem bērniem un zīdaiņiem no 4 nedēļu vecuma (skatīt 4.2., 4.4, 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

ISENTRESS jālieto kombinācijā ar citām aktīvām pretretrovīrusu zālēm (ARTs – anti-retroviral therapies) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Košļājamo tablešu maksimālā deva ir 300 mg divas reizes dienā. Tā kā zāļu formām ir atšķirīgi farmakokinētiskie profili, nedz granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nevajadzētu aizvietot ar 400 mg tableti vai 600 mg tableti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Košļājamās tabletes un

granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nav pētītas ar HIV inficētiem pusaudžiem ( 12 līdz 18 gadu vecumā) vai pieaugušajiem.

Bērni

Bērniem ar ķermeņa masu vismaz 11 kg:, atkarībā no ķermeņa masas, košļājamās tabletes maksimālā deva ir 300 mg divas reizes dienā kā norādīts 1.un 2.tabulā. Pieejamas košļājamās tabletes pa 25 mg un 100 mg košļājamās tabletes ar dalījuma līniju.

Datus, kas pamato devu rekomendāciju ierobežojumus, skatīt 5.2. apakšpunktā.

1. tabula

ISENTRESS košļājamo tablešu ieteicamā deva* bērniem , kuri sver vismaz 25 kg

Ķermeņa masa (kg)

Deva

Košļājamo tablešu skaits

 

 

 

25 līdz mazāk kā 28

150 mg divas reizes dienā

1,5 x 100 mg†divreiz dienā

28 līdz mazāk kā 40

200 mg divas reizes dienā

2 x 100 mg divreiz dienā

Vismaz 40

300 mg divas reizes dienā

3 x 100 mg divreiz dienā

* Uz ķermeņa masu pamatots dozēšanas ieteikums košļājamai tabletei balstās uz apmēram 6 mg / kg / deva divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

† 100 mg košļājamās tabletes var sadalīt vienādās 50 mg devās. Tomēr, ja vien iespējams, būtu jāizvairās no tablešu laušanas.

Ja ir vismaz 4 nedēļas un ķermeņa masa vismaz 3 kg līdz mazāk nekā 25 kg: Uz ķermeņa masu balstīta deva, kā norādīts 2.tabulā.

Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir no 11 līdz 20 kg, var izmantot vai nu košļājamās tabletes vai iekšķīgi lietojamu suspensiju, kā norādīts 2.tabulā. Pacienti var palikt pie iekšķīgi lietojamas suspensijas, kamēr to ķermeņa masa ir mazāka par 20 kg. Skatīt 2.tabulā atbilstošu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

2. tabula

ISENTRESS ieteicamās devas* granulām iekšķīgi lietojamai suspensijai un košļājamām tabletēm bērniem, kuri sver mazāk kā 25 kg

Ķermeņa masa (kg)

Apjoms (deva) suspensijas, kas

Košļājamo tablešu skaits

 

jānozīmē

 

 

 

 

3 līdz mazāk kā 4

1 ml (20mg) divreiz dienā

 

4 līdz mazāk kā 6

1,5 ml (30mg) divreiz dienā

 

6 līdz mazāk kā 8

2 ml (40mg) divreiz dienā

 

8 līdz mazāk kā 11

3 ml (60mg) divreiz dienā

 

11 līdz mazāk kā 14

4ml (80mg) divreiz dienā

3x25mg divreiz dienā

14 līdz mazāk kā 20

5 ml (100mg) divreiz dienā

1x 100mg divreiz dienā

20 līdz mazāk kā 25

 

1.5x 100mgdivreiz dienā

* Uz ķermeņa masu pamatots dozēšanas ieteikums košļājamai tabletei balstās uz apmēram 6 mg / kg / devu divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

†Ķermeņa masai starp 11 un 20 kg var izmantot abas formas.

100 mg košļājamās tabletes var sadalīt vienādās 50 mg devās. Tomēr, ja vien iespējams, būtu jāizvairās no tablešu laušanas.

Pacientam jāzina, ka jāievēro norādītie apmeklējuma laiki, jo, bērnam augot, jāpielāgo ISENTRESS deva.

Pieejamās papildu formas un stiprumi

ISENTRESS ir pieejams arī tabletē pa 400 mg lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg un spējīgiem norīt tableti; un kā granulas iekšķīgas suspensijas pagatavošanai zīdaiņiem un maziem bērniem no 4 nedēļām, kuri sver vismaz 3 kg un mazāk par 20 kg. Papildu informāciju par zāļu dozēšanu skatīt 400mg tablešu un granulu iekšķīgas suspensijas pagatavošanai zāļu aprakstos.

ISENTRESS ir pieejams arī pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem (ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) 600 mg tablešu veidā 1200 mg lietošanai reizi dienā (divas 600 mg tabletes) iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem, kam panākta virusoloģiska supresija, lietojot sākotnējo ISENTRESS shēmu - 400 mg divas reizes dienā. Papildu informācijai par zāļu dozēšanu skatīt 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežota raltegravīra lietošanas pieredze gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai pacientu grupai ISENTRESS jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ISENTRESS jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Raltegravīra drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem zem 4 nedēļu vecuma, līdz šīm nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ISENTRESS košļājamās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Pacienti jābrīdina, ka pašreizējā pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV, un nav pierādīts, ka tā pasargā no HIV transmisijas citiem cilvēkiem asins kontakta ceļā. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Raltegravīram ir relatīvi zema ģenētiskā barjera pret rezistenci. Tādēļ, kad vien iespējams, raltegravīrs jālieto kopā ar diviem citiem aktīviem ART, lai samazinātu iespējamo virusoloģisko neveiksmi un rezistences veidošanos (5.1. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati par raltegravīra lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem ir ierobežoti un pamato tā lietošanu kombinācijā ar diviem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) (emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu).

Depresija

Ziņots par depresiju, ieskaitot pašnāvnieciskas domas un izturēšanos, īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē. Pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē, jāievēro piesardzība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem raltegravīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tai skaitā hronisku hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus, un šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šo pacientu aknu slimība paasinās, jāapsver terapijas atlikšanas vai pārtraukšanas iespēja.

Pacientiem ar hronisku B un C hepatītu, kuri saņem kombinēto pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību aknās risks.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt smagus klīniskus stāvokļus vai paasināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Ikviena iekaisuma reakciju pazīme ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Antacīdi

Raltegravīra lietošana kopā ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifampicīns

Jāievēro piesardzība, ja raltegravīru lieto kopā ar spēcīgiem uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitoriem (piemēram, rifampicīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu

pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Miopātija un rabdomiolīze

Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par smagām, potenciāli dzīvību apdraudošām un fatālām ādas reakcijām pacientiem, kuri lietoja raltegravīru vairumā gadījumu kopā ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes gadījumus. Ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, kurām bija raksturīgi izsitumi, vispārēji simptomi, un dažkārt, orgānu darbības traucējumi, tai skaitā aknu mazspēja. Nekavējoties pārtrauciet raltegravīra un citu aizdomās turamo līdzekļu lietošanu, ja parādās smagu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā, taču ne tikai, stipri izteikti izsitumi vai izsitumi kopā ar drudzi, vispārējs vājums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, bullas, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, hepatīts, eozinofīlija, angioedēma). Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ieskaitot aknu aminotransferāžu līmeni, un jāsāk atbilstoša terapija. Vilcināšanās pārtraukt ārstēšanu ar raltegravīru vai citiem aizdomās turamiem līdzekļiem, pēc stipri izteiktu izsitumu parādīšanās, var izraisīt dzīvībai bīstamas reakcijas.

Izsitumi

Izsitumi biežāk parādījās iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņem terapiju, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņem raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fruktoze

ISENTRESS košļājamās tabletes satur fruktozi un sorbitolu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumos in vitro noteikts, ka raltegravīrs nav citohroma P450 (CYP) enzīmu substrāts, tas neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A, neinhibē UDP glikuronoziltransferāzes (UGTs) 1A1 un 2B7, neinducē CYP3A4 un neinhibē P-glikoproteīnu mediēto transportu. Pamatojoties uz šiem datiem, nav sagaidāms, ka raltegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir minēto enzīmu vai P-glikoproteīnu substrāti.

Pētījumi in vitro un in vivo pierāda, ka raltegravīrs galvenokārt tiek izvadīts ar UGT1A1 starpniecību glikuronizācijas metabolisma ceļā.

Tika novērotas nozīmīgas raltegravīra farmakokinētikas atšķirības starp indivīdiem un katram indivīdam.

Raltegravīra ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Mijiedarbības pētījumos raltegravīrs klīniski nozīmīgi neietekmēja etravirīna, maraviroka, tenofovīra disoproksila fumarāta, hormonālo kontraceptīvo līdzekļu, metadona, midazolāma vai boceprevīra farmakokinētiku.

Dažos pētījumos raltegravīra lietošana vienlaikus ar darunavīru izraisīja nelielu darunavīra koncentrācijas samazināšanos plazmā; šīs iedarbības mehānisms nav zināms. Tomēr raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju plazmā netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Citu zāļu ietekme uz raltegravīra farmakokinētiku

Noteikts, ka raltegravīrs metabolizējas primāri caur UGT1A1, ir jāievēro piesardzība raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, rifampicīns). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citu spēcīgu zāļu metabolizējošo enzīmu induktoru, tādu kā fenitoīns un fenobarbitāls, ietekme uz UGT1A1 nav zināma. Mazāk spēcīgus induktorus (piemēram, efavirenzu, nevirapīnu, etravirīnu, rifabutīnu, glikokortikoīdus, asinszāli, pioglitazonu) var lietot vienlaikus ar rekomendēto raltegravīra devu.

Raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs), var paaugstināties raltegravīra līmenis plazmā. Mazāk spēcīgie UGT1A1 inhibitori (piemēram, indinavīrs, sakvinavīrs) arī var palielināt raltegravīra līmeni plazmā, taču mazākā mērā nekā atazanavīrs. Pie tam, tenofovīra disoproksila fumarāts var paaugstināt raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šīs iedarbības mehānisms nav zināms (skatīt 3. tabulu). Klīniskajos pētījumos lielai pacientu daļai, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu optimizētās bāzes terapijas shēmā, abas zāles izraisīja raltegravīra līmeņa plazmā paaugstināšanos. Drošuma profils, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu, bija vispārīgi līdzīgs drošuma profilam tiem pacientiem, kuri minētās zāles nelietoja. Tādēļ deva nav jāpielāgo.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar antacīdiem, kas satur divvērtīgo metālu katjonus, var samazināt raltegravīra absorbciju helātu veidošanās dēļ, kā rezultātā samazinās raltegravīra līmenis plazmā. Alumīniju un magniju saturošu antacīdu lietošana 6 stundu laikā pēc raltegravīra lietošanas ievērojami samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Tapēc nav ieteicama raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem. Raltegravīra lietošana kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu samazināja raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tāpēc, raltegravīru lietojot kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni (piemēram, omeprazolu un famotidīnu) var paātrināt raltegravīra absorbciju un rezultātā palielināt raltegravīra līmeni plazmā (skatīt 3. tabulu). III fāzes pētījumos, pacientu apakšgrupā, kurā lietoja protonu sūkņa inhibitorus vai H2 antagonistus, iegūtie drošuma profili bija līdzīgi kā apakšgrupā, kurā šos antacīdus nelietoja. Tādēļ, lietojot protonu sūkņu inhibitorus vai H2 antagonistus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Visi mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušajiem.

3. tabula

Dati par farmakokinētisko mijiedarbību pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

atazanavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 41%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 77%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 24%

 

 

(UGT1A1 inhibīcija)

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

tipranavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 24%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 55%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 18%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

efavirenzs

raltegravīra AUC 36%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 21%

 

 

raltegravīra Cmax 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

etravirīns

raltegravīra AUC 10 %

Raltegravīra vai etravirīna deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 34 %

nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 11 %

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

 

etravirīna AUC 10 %

 

 

etravirīna C12st 17 %

 

 

etravirīna Cmax 4 %

 

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

raltegravīra AUC 49%

Raltegravīra vai tenofovīra

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 3%

disoproksila fumarāta deva nav

dienā)

raltegravīra Cmax ↑64%

jāpielāgo.

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

tenofovīra AUC 10%

 

 

tenofovīra C24st 13%

 

 

tenofovīra Cmax ↓23%

 

CCR5 inhibitori

 

 

maraviroks

raltegravīra AUC 37 %

Raltegravīra vai maraviroka deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 28 %

nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 33 %

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

maraviroka AUC 14 %

 

 

maraviroka C12st 10 %

 

 

maraviroka Cmax ↓ 21 %

 

HCV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

NS3/4A proteāžu inhibitori (PI)

 

 

boceprevīrs

raltegravīrs AUC 4 %

Raltegravīra vai boceprevīra

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīrs C12st 25 %

devas pielāgošana nav

 

raltegravīrs Cmax 11 %

nepieciešama.

 

(darbības mehānisms nav zināms)

 

PRETMIKROBU LĪDZEKĻI

 

 

Līdzekļi pret mikobaktērijām

 

 

rifampicīns

raltegravīra AUC 40%

Rifampicīns pazemina

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 61%

raltegravīra līmeni plazmā. Ja

 

raltegravīra Cmax 38%

vienlaikus lietošana ar

 

 

rifampicīnu ir nepieciešama,

 

(UGT1A1 indukcija)

jāapsver raltegravīra devas

 

 

dubultošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

midazolāms

midazolāms AUC 8%

Raltegravīra vai midazolāma

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

midazolāms Cmax ↑3%

deva nav jāpielāgo.

dienā)

 

Šie rezultāti liecina, ka

 

 

 

 

raltegravīrs nav CYP3A4

 

 

induktors vai inhibitors, un nav

 

 

sagaidāms, ka raltegravīrs

 

 

ietekmēs zāļu, kas ir CYP3A4

 

 

substrāti, farmakokinētiku.

METĀLU KATJONUS SATUROŠI ANTACĪDI

 

alumīnija un magnija hidroksīdu

raltegravīra AUC 49 %

Alumīniju un magniju saturošu

saturoši antacīdi

raltegravīra C12 hr 63 %

antacīdu lietošana samazina

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra Cmax 44 %

raltegravīra līmeni plazmā.

dienā)

 

Raltegravīra vienlaikus lietošana

 

2 stundas pirms raltegravīra

ar alumīniju un/vai magniju

 

raltegravīra AUC 51 %

saturošiem antacīdiem nav

 

raltegravīra C12 hr 56 %

ieteicama.

 

raltegravīra Cmax 51 %

 

 

2 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 30 %

 

 

raltegravīra C12 hr 57 %

 

 

raltegravīra Cmax 24 %

 

 

6 stundas pirms raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 13 %

 

 

raltegravīra C12 hr 50 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

6 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 11 %

 

 

raltegravīra C12 hr 49 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

kalcija karbonātu saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 55 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 hr 32 %

nav nepieciešama.

dienā)

raltegravīra Cmax 52 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

 

 

 

H2 BLOKATORI UN PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

 

omeprazols

raltegravīra AUC ↑ 37 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 24 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 51 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

 

 

 

famotidīns

raltegravīra AUC ↑ 44 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 6 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 60 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols

Etinilestradiola AUC 2%

Raltegravīra vai hormonālo

Norelgestromīns

Etinilestradiola l Cmax ↑ 6%

kontraceptīvo līdzekļu (uz

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

Norelgestromīna AUC ↑ 14%

estrogēnu un/vai progesteronu

 

Norelgestromīna Cmax ↑ 29 %

bāzes) devas nav jāpielāgo.

 

 

 

OPIOĪDI, PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

metadons

metadona AUC ↔

Raltegravīra vai metadona deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

metadona Cmax

nav jāpielāgo.

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par raltegravīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Raltegravīru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Lai novērtētu ietekmi mātei/auglim, ja raltegravīrs netīši lietots grūtniecības laikā, ir izveidots pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs. Ārsti tiek mudināti reģistrēt pacientus šajā reģistrā.

Parasti, ja tiek izlemts lietot pretvīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un attiecīgi samazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, lai raksturotu drošumu auglim, iesaka novērtēt datus par pētījumiem dzīvniekiem kā arī klīnisko pieredzi grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai raltegravīrs/ metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par raltegravīra/metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Raltegravīru nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā. Saskaņā ar vispārpieņemto principu ar HIV inficētām mātēm neiesaka bērnu barot ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm devās līdz 600 mg/kg/dienā, kuru iedarbība atbilst 3 reizes lielākām devām kā ieteicams cilvēkiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažiem pacientiem, kuri lietoja raltegravīru saturošu terapijas shēmu, ziņots par reiboni. Reibonis varētu ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošuma profilu pierādīja kopējie dati par drošumu no diviem III fāzes klīniskajiem pētījumiem iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem un viena III fāzes

klīniskā pētījuma iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem. Dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš ārstētiem pacientiem bija 708 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 244 pacientgadi grupā, kuri lietoja placebo; un dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš neārstētiem pacientiem bija 1104 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 1036 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas. Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas saistītas ar terapiju, bija galvassāpes un slikta dūša (≥ 5%). Visbiežāk ziņotās smagās blakusparādības bija imūnsistēmas reaktivācijas sindroms.

Kopējo datu analīzes iepriekš ārstētiem pacientiem liecināja, ka nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 3,9% pacientu raltegravīra + OBT grupā un 4,6% pacientu placebo + OBT grupā. Iepriekš neārstēto pacientu grupā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 5,0% pacientu, kuri lietoja raltegravīru + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu, un 10,0% pacientu, kuri lietoja efavirenzu + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kuras pētnieki atzina par cēloniski saistītām ar raltegravīru (vienu pašu vai kombinācijā ar citiem ART), kā arī pēcreģistrācijas periodā konstatētās blakusparādības, ir uzskaitītas zemāk, saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežums norādīts kā bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

ART)

Infekcijas un infestācijas

retāk

dzimumorgānu herpes, folikulīts, gastroenterīts,

 

 

herpes simplex, herpes vīrusa infekcija, herpes

 

 

zoster, gripa, limfmezglu abscess, molluscum

 

 

contagiosum, nazofaringīts, augšējo elpceļu

 

 

infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

retāk

ādas papilomas

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

retāk

anēmija, dzelzs deficīta anēmija, sāpes

traucējumi

 

limfmezglos, limfadenopātija, neitropēnija,

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās rekonstitūcijas sindroms, paaugstināta

 

 

jutība pret zālēm, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

bieži

samazināta apetīte

traucējumi

retāk

kaheksija, cukura diabēts, dislipidēmija,

 

 

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hiperfāgija, palielināta apetīte,

 

 

polidipsija, neparasta tauku pārsadale ķermenī

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

ART)

Psihiskie traucējumi

bieži

murgaini sapņi, bezmiegs, nakts murgi, neparasta

 

 

uzvedība, depresija

 

retāk

psihiski traucējumi, pašnāvības mēģinājums,

 

 

nemiers, apmulsums, depresīvs garastāvoklis,

 

 

klīniskā depresija, bezmiegs nakts vidū, mainīgs

 

 

garastāvoklis, panikas lēkme, miega traucējumi,

 

 

domas par pašnāvību, pašnāvnieciska uzvedība

 

 

(īpaši pacientiem ar psihiskiem traucējumiem

 

 

anamnēzē)

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

reibonis, galvassāpes, paaugstināta psihomotorā

 

 

aktivitāte

 

retāk

amnēzija, karpālā kanāla sindroms, kognitīvi

 

 

traucējumi, uzmanības traucējumi, posturāls

 

 

reibonis, disgeuzija (garšas traucējumi),

 

 

pastiprināta miegainība, hipoestēzija, letarģija,

 

 

atmiņas traucējumi, migrēna, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, miegainība, sasprindzinājuma

 

 

galvassāpes, trīce, sliktas kvalitātes miegs

Acu bojājumi

retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

bieži

reibonis

 

retāk

troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

sirdsklauves, sinusa bradikardija, ventrikulārās

 

 

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

karstuma viļņi, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk

disfonija, epistakse, aizlikts deguns

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, caureja, flatulence,

 

 

slikta dūša, vemšana, dispepsija

 

retāk

gastrīts, diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera

 

 

augšdaļā, kuņģa darbības traucējumi, diskomforta

 

 

sajūta anorektālajā apvidū, aizcietējums, sausa

 

 

mute, diskomforta sajūta epigastrijā, erozīvs

 

 

duodenīts, atraugas, gastroezofageālā atviļņa

 

 

slimība, gingivīts, glosīts, odinofāgija, akūts

 

 

pankreatīts, kuņģa čūla, asiņošana no taisnās zarnas

Aknu un/vai žults izvades

retāk

hepatīts, aknu steatoze, alkohola izraisīts hepatīts,

sistēmas traucējumi

 

aknu mazspēja

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

ART)

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

izsitumi

 

retāk

akne, alopēcija, aknes veida dermatīts, sausa āda,

 

 

eritēma, sejas novājēšana, hiperhidroze,

 

 

lipoatrofija, iegūta lipodistrofija, lipohipertrofija,

 

 

svīšana naktī, prurigo, nieze, vispārēja nieze,

 

 

makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi,

 

 

niezoši izsitumi, ādas bojājumi, nātrene,

 

 

kserodermija, Stīvensa-Džonsona sindroms, zāļu

 

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

 

simptomiem (drug rash with eosinophilia and

 

 

systemic symptoms - DRESS)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk

artralģija, artrīts, muguras sāpes, sāpes sānos,

sistēmas bojājumi

 

skeleta-muskuļu sāpes, mialģija, sāpes kaklā, kaulu

 

 

sāpes, sāpes ekstremitātēs, tendinīts, rabdomiolīze

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

retāk

nieru mazspēja, nefrīts, nefrolitiāze, niktūrija, nieru

traucējumi

 

cista, nieru darbības traucējumi, tubulointersticiāls

 

 

nefrīts

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

retāk

erektīlā disfunkcija, ginekomastija, menopauzes

traucējumi un krūts slimības

 

simptomi

 

 

 

Vispārējie traucējumi un

bieži

astēnija, nogurums, drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

retāk

diskomforta sajūta krūtīs, drebuļi, sejas tūska,

 

 

 

palielināts taukaudu daudzums, savārgums,

 

 

submandibulārs veidojums, perifērā tūska, sāpes,

 

 

nervozitātes sajūta

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

 

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

 

ART)

Izmeklējumi

 

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

 

asinīs, netipiski limfocīti, paaugstināts

 

 

 

aspartātaminotransferāzes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

 

 

 

pankreatīna amilāzes līmenis asinīs

 

 

retāk

samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits,

 

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,

 

 

 

pazemināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna

 

 

 

līmenis asinīs, paaugstināts holesterīna līmenis

 

 

 

asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

kreatīna fofokināzes līmenis, paaugstināts glikozes

 

 

 

līmenis asinīs tukšā dūšā, glikoze urīnā, palielināts

 

 

 

augsta blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs,

 

 

 

vidukļa apkārtmēra palielināšanās, palielināts

 

 

 

starptautiskais normētais indekss, palielināts zema

 

 

 

blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs, samazināts

 

 

 

trombocītu skaits, eritrocītu klātbūtne urīnā,

 

 

 

palielināta ķermeņa masa, samazināts balto asins

 

 

 

šūnu skaits

Traumas,saindēšanās un ar

 

retāk

nejauša pārdozēšana

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

Tika ziņots par vēža gadījumiem iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri uzsāka lietot raltegravīru vienlaikus ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Specifiskie vēžu veidi un skaits atbilda tam, ko novēro populācijā ar izteiktu imūndeficītu. Šajos pētījumos vēža attīstības risks raltegravīra lietotāju grupā un salīdzinošo zāļu lietotāju grupās bija līdzīgs.

Tika novērotas 2.-4. pakāpes kreatinīna kināzes laboratorisko rādītāju patoloģijas pacientiem, kurus ārstēja ar raltegravīru. Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārēji atzītiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju. Gadījumu sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katrai no šādām klīniskajām blakusparādībām bija vismaz viens būtisks gadījums: dzimumorgānu herpes, anēmija, imūnsistēmas reaktivācijas sindroms, depresija, garīgi traucējumi, pašnāvības mēģinājums, gastrīts, hepatīts, nieru mazspēja, nejauša pārdozēšana.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem, izsitumi neatkarīgi no cēloņsakarības biežāk tika novēroti lietojot terapijas shēmas, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinājumā ar tām, kas satur raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra. Tomēr, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums bija līdzīgs. No iedarbības atkarīgu izsitumu (visas cēloņsakarības) biežums attiecīgi bija 10,9; 4,2, un 3,8 uz 100 pacientgadiem (PG); bet ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums attiecīgi bija 2,4; 1,1 un 2,3 uz 100 PG. Šie izsitumi bija vieglas līdz mērenas pakāpes un terapija nebija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekciju

III fāzes pētījumā tika atļauts iekļaut iepriekš ārstētus pacientus (N=114/699 vai 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) un iepriekš neārstētus pacientus (N = 34/563 vai 6%; HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) ar hronisku (bet ne akūtu) aktīvu B hepatīta un/vai C hepatīta vienlaikus infekciju, ar noteikumu, ka noteikti aknu funkcijas testi iekļaušanas brīdī nepārsniedza normas augšējo robežu vairāk kā 5 reizes. Visumā raltegravīra drošuma profils pacientiem ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta infekciju bija līdzīgs tam, ko novēroja pacientiem bez vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekcijas, lai gan abās terapijas grupās novērotais AlAT un AsAT patoloģiju skaits bija nedaudz lielāks apakšgrupās ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu vienlaikus infekciju. Pēc 96 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš ārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 29%, 34% un 13% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot attiecīgi 11%, 10% un 9% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru. Pēc 240 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš neārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 22%, 44% un 17% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot attiecīgi 13%, 13% un 5% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži no 2 līdz 18 gadiem

Raltegravīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem tika pētīts IMPAACT P1066 pētījumā 126 ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). 96 no 126 pacientiem lietoja raltegravīru rekomendētajās devās.

Šiem 96 bērniem un pusaudžiem ar zāļu lietošanu saistīto blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 48 nedēļu laikā bija līdzīgs tam, ko novēroja pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja tādas ar zāļu lietošanu saistītas 3. pakāpes klīniskās blakusparādības kā paaugstinātu psihomotoro aktivitāti, neparastu uzvedību un bezmiegu; vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītus nopietnus 2. pakāpes alerģiskus izsitumus.

Vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītas izmaiņas analīzēs, kas bija 4. pakāpes AlAT un 3. pakāpes AsAT un kas tika uzskatītas par nopietnām.

Zīdaiņi un mazi bērni, vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadiem

IMPAACT066 pētījumā raltegravīrs ir pētīts arī 26 ar HIV-1 inficētiem zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam, kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Šiem 26 zīdaiņiem un maziem bērniem ar zālēm saistīto blakusparādību biežums, tips un smagums līdz 48.nedēļai bija salīdzināms ar tiem, kas novēroti pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja 3. pakāpes ar zālēm saistītu alerģiskus izsitumus, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamajām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ārstēšanu raltegravīra pārdozēšanas gadījumā.

Pārdozēšanas gadījumā vēlams izmantot standarta uzturošos pasākumus, piemēram, izdalīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisko novērošanu (tai skaitā veikt elektrokardiogrammu) un uzsākt uzturošo terapiju, ja nepieciešams. Jāņem vērā, ka raltegravīrs klīniskai lietošanai ir kālija sāls veidā. Nav zināms, cik lielā apjomā raltegravīru var dializēt.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AX08.

Darbības mehānisms

Raltegravīrs ir integrāzes ķēdes pārneses inhibitors, kas ir aktīvs pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1). Raltegravīrs inhibē integrāzes, HIV-kodētā enzīma, kas nepieciešams vīrusu replikācijai, katalītisko aktivitāti. Integrāzes inhibīcija novērš HIV genoma kovalento saistīšanos jeb integrāciju saimnieka šūnas genomā. HIV genoms, kam neizdodas integrēties, nevar dot signālu jaunu infekciozu vīrusa daļiņu veidošanai, tādēļ integrācijas inhibīcija pasargā no vīrusu infekcijas izplatīšanās.

Pretretrovīrusu aktivitāte in vitro

Raltegravīrs koncentrācijā 31 20 nM izraisīja 95 % HIV-1 replikācijas inhibīciju (IC95) (salīdzinot ar neārstētu, ar vīrusu inficētu kultūru) cilvēka T-limfoīdu šūnas kultūrās, kas inficētas ar šūnu virknei piemērotu HIV-1 variantu H9IIIB. Turklāt, raltegravīrs inhibē vīrusa replikāciju ar mutagēnu aktivētās cilvēka perifēro asiņu mononukleāro šūnu kultūrās, kas inficētas ar atšķirīgiem galvenajiem HIV-1 klīniskajiem izolātiem, tai skaitā pret 5 ne-B apakštipu izolātiem un pret atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem rezistentiem izolātiem. Viena cikla infekcijas analīzēs konstatēja, ka raltegravīrs inhibēja 23 HIV izolātu infekciju, kas pārstāvēja 5 ne-B tipus un

5 cirkulējošās rekombinantās formas ar IC50 līmeni robežās no 5 līdz 12 nM.

Rezistence

Lielākā daļa vīrusu izolātu no pacientiem, kuriem raltegravīra terapija bija neveiksmīga, bija izteikta raltegravīra rezistence, ko izraisīja vienas vai divu mutāciju veidošanās. Lielākai daļai bija raksturīgās mutācijas pie aminoskābes 155 (N155 mainīts uz H), aminoskābes 148 (Q148 mainīts uz H, K vai R) vai aminoskābes 143 (Y143 mainīts uz H, C vai R), kopā ar vienu vai vairākām papildus integrāzes mutācijām (piem., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Raksturīgās mutācijas samazina vīrusu jutību pret raltegravīru, un papildus citas mutācijas izraisa turpmāku raltegravīra jutības samazināšanos. Faktori, kas samazina rezistences attīstības iespējamību, ir zema sākotnējā vīrusu slodze un cita aktīva pretretrovīrusu līdzekļa lietošana. Mutācijas, kas izraisa rezistenci pret raltegravīru, kopumā arī rada rezistenci pret integrāzes ķēdes pārneses inhibitoru elvitegravīru. Aminoskābes 143 mutācijas izraisa lielāku rezistenci pret raltegravīru nekā elvitegravīru, un E92Q mutācija rada lielāku rezistenci pret elvitegravīru nekā raltegravīru. Vīrusi, kuri satur mutācijas pie aminoskābes 148, kopā ar vienu vai vairākām citām raltegravīra rezistences mutācijām, var radīt arī klīniski nozīmīgu rezistenci pret dolutegravīru.

Klīniskie pētījumi

Raltegravīra efektivitāte pamatojās uz 96 nedēļu datu analīzi no diviem, randomizētiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem (BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2, Protokols 018 un 019) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un 240 nedēļu datu analīze no, randomizēta, dubultmaskēta, aktīvi kontrolēta klīniskā pētījuma (STARTMRK, Protokols 021) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem.

Efektivitāte

Pieauguši pacienti ar iepriekš veiktu terapiju

BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 (daudzcentru, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi) novērtēja raltegravīra 400 mg, lietota divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo vienlaikus ar optimālo bāzes terapiju (OBT), drošumu un pretretrovīrusu aktivitāti HIV inficētiem pacientiem, 16 gadus veciem un vecākiem, ar dokumentētu rezistenci vismaz 1 no 3 pretretrovīrusu terapiju zāļu grupām (NRTI, NNRTI, PI). Pirms randomizācijas OBT izvēlējās pētnieks, ņemot vērā pacienta iepriekšējo terapijas vēsturi, kā arī standarta genotipu un fenotipu vīrusu rezistences pārbaudes.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurās saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un placebo, bija salīdzināmi. Pacientu iepriekš lietoto pretretrovīrusu zāļu skaita mediāna bija 12, bet lietošanas laika mediāna bija 10 gadi.OBT lietoto ART skaita mediāna bija 4.

48 nedēļu un 96 nedēļu analīžu rezultāti

4. tabulā demonstrēti (48 nedēļu un 96 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja ieteicamās raltegravīra 400 mg devas, lietotas divas reizes dienā, no apvienotajiem BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 pētījumiem.

4. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 96. nedēļās

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

48. nedēļa

 

96. nedēļa

 

Rādītāji

 

Placebo +

 

Placebo + OBT

Raltegravīrs

 

OBT

Raltegravīrs

(N = 237)

 

400 mg divas

(N = 237)

400 mg

 

 

 

reizes dienā +

 

 

divas reizes

 

 

 

OBT

 

 

dienā + OBT

 

 

 

(N = 462)

 

 

(N = 462)

 

 

HIV-RNS < 400 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

72 (68, 76)

(31, 44)

62 (57, 66)

(23, 34)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopijas/ml

82 (77, 86)

(41, 58)

74 (69, 79)

(31, 47)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

61 (53, 69)

(13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

80 (73, 85)

(33, 55)

70 (62, 77)

(25, 48)

> 200 šūnas/mm3

83 (76, 89)

(39, 63)

78 (70, 85)

(30, 55)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

52 (42, 61)

(3, 17)

46 (36, 56)

(1, 13)

81 (75, 87)

(30, 51)

76 (69, 83)

(22, 42)

2 un vairāk

84 (77, 89)

(52, 76)

71 (63, 78)

(43, 69)

HIV-RNS < 50 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

62 (57, 67)

(27, 39)

57 (52, 62)

(21, 32)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

Rādītāji

 

 

Placebo +

 

 

Placebo + OBT

Raltegravīrs

 

OBT

Raltegravīrs

(N = 237)

 

400 mg divas

(N = 237)

400 mg

 

 

 

reizes dienā +

 

 

divas reizes

 

 

 

 

OBT

 

 

dienā + OBT

 

 

 

(N = 462)

 

 

(N = 462)

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopijas/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

> 200 šūnas/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 un vairāk

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95% TI),

 

 

 

 

 

 

 

 

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(98, 121)

(32, 57)

123 (110,

(35, 63)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

137)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

126 (107,

(17, 55)

140 (115,

(16, 65)

 

 

144)

 

 

 

165)

 

 

≤ 100 000 kopijas/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

CD4 skaits ≤ 50 šūnas/mm3

121 (100,

(18, 48)

130 (104,

(17, 67)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

 

142)

 

 

 

156)

 

 

(88, 119)

(28, 66)

123 (103,

(34, 79)

> 200 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

144)

 

 

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

(96, 130)

(24, 63)

132 (111,

(24, 66)

2 un vairāk

 

 

 

 

 

154)

 

 

125 (105,

76 (48, 103)

134 (108,

90 (57, 123)

 

 

144)

 

 

 

159)

 

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu.

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 400 un 50 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmantot sākuma datus.

§Genotipu jutības skala (GSS) tika definēta kā kopējie iekšķīgi lietojamie ART optimālajā bāzes terapijā (OBT), pret kuriem pacientu vīrusu izolāti uzrādīja genotipu jutību, ko pamato genotipu rezistences testi. Enfuvirtīda lietošana OBT ar enfuvirtīdu iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm. Līdzīgi, darunavīra lietošana OBT ar darunavīru iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm.

Lietojot raltegravīru, virusoloģiskā atbildes reakcija (izmantojot pieeju Nepilnīga atbildes reakcija = Atbildes reakcijas nav) HIV RNS <50 kopijām/ml 16.nedēļā tika sasniegta 61,7% pacientu, 48. nedēļā 62,1% pacientu un 96. nedēļā 57% pacientu. Dažiem pacientiem vīrusa atgriešanās notika starp

16. nedēļu un 96. nedēļu. Faktori, kas saistīti ar neefektivitāti, ir augsta sākotnējā vīrusu slodze un OBT, kas neietvēra vismaz vienu spēcīgu aktīvo līdzekli.

Terapijas nomaiņa uz raltegravīru

Pētījumi SWITCHMRK 1 & 2 (Protokoli 032 un 033) novērtēja ar HIV inficētus pacientus, kuri lietoja supresīvo (skrīninga HIV RNS < 50 kopijām/ml; stabils režīms > 3 mēnešus) terapiju ar lopinavīru 200 mg (+) ritonavīru 50 mg 2 tabletes divas reizes dienā plus vismaz 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un kurus randomizēja attiecībā 1:1, lai turpinātu lietot vai nu lopinavīru (+) ritonavīru 2 tabletes divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=178) vai terapiju nomainīja uz lopinavīru (+) ritonavīru ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un

n=176). Netika izslēgti pacienti ar virusoloģisku neveiksmi slimības vēsturē, un iepriekš lietotu pretretrovīrusu terapiju skaits nebija ierobežots.

Šie pētījumi tika pārtraukti 24. nedēļā pirms primārajām efektivitātes analīzēm, jo netika pierādīts, ka raltegravīra terapija ir ekvivalenta lopinavīra (+) ritonavīra terapijai. Abos pētījumos 24. nedēļā HIV RNS supresija mazāk par 50 kopijām/ml tika saglabāta 84,4% pacientu raltegravīra grupā un

90,6% lopinavīra (+) ritanovīra grupā (nepabeigts = neveiksmīgs). Par to, kādos gadījumos nepieciešams lietot raltegravīru kopā ar citām divām aktīvajām vielām, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti

STARTMRK (multicentru, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums) novērtēja raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošumu un pretvīrusu aktivitāti, salīdzinot ar efavirenzu

600 mg pirms gulētiešanas kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu iepriekš neārstētiem ar HIV inficētiem pacientiem ar HIV RNS > 5000 kopijām/ml. Randomizācija tika veikta pēc HIV RNS līmeņa (≤50000 kopijas/ml; un > 50000 kopijas/ml) un B hepatīta vai C hepatīta statusa (pozitīvs vai negatīvs) skrīninga.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurā saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un kurā saņēma efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas, bija salīdzināmi.

48 nedēļu un 240 nedēļu analīžu rezultāti

Atbilstoši primārajam efektivitātes mērķparametram, pacientu attiecība (%), kuri 48. nedēļā sasniedza HIV RNS < 50 kopijām/ml, bija 241/280 (86,1%) raltegravīra grupā un 230/281 (81,9%) efavirenza grupā. Terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 4,2% ar atbilstošu 95% TI (-1,9; 10,3), kas pierādīja, ka raltegravīrs ir līdzvērtīgs efavirenzam (līdzvērtīguma p-līmenis < 0,001). 240. nedēļā terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 9,5% ar atbilstošu 95% TI (1,7; 17,3). 5. tabulā demonstrēti STARTMRK pētījuma (48 nedēļu un 240 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja rekomendēto raltegravīra 400 mg devu divas reizes dienā.

5. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 240. nedēļās

STARTMRK pētījums

48. nedēļa

240. nedēļa

 

Rādītāji

Raltegravīrs

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

 

400 mg divas

600 mg

 

600 mg

 

 

reizes dienā

pirms

400 mg divas

pirms

 

 

(N = 281)

gulētiešanas

reizes dienā

gulētiešanas

 

 

 

(N = 282)

(N = 281)

(N = 282)

 

HIV-RNA < 50 kopijas/ml (95 %

 

 

 

 

 

TI) procentos

 

 

 

 

 

Visi pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

 

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

 

≤ 100000 kopijas/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

 

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

 

> 50 and ≤ 200 šunas/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

 

> 200 šūnas/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

 

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

 

STARTMRK pētījums

48. nedēļa

240. nedēļa

 

Rādītāji

Raltegravīrs

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

 

400 mg divas

600 mg

 

600 mg

 

 

reizes dienā

pirms

400 mg divas

pirms

 

 

(N = 281)

gulētiešanas

reizes dienā

gulētiešanas

 

 

 

(N = 282)

(N = 281)

(N = 282)

 

Ne B atvasinājumi

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95 %

 

 

 

 

 

TI), šūnas/mm3

 

 

 

 

 

Visi pacienti

189 (174,

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

 

Raksturojums sākumā

204)

178)

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

196 (174,

192 (169,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

 

≤ 100000 kopijas/ml

219)

214)

 

 

 

180 (160,

134 (115,

350 (312, 388)

294 (251, 337)

 

CD4-skaits

200)

153)

 

 

 

170 (122,

152 (123,

304 (209, 399)

314 (242, 386)

 

≤ 50 šūnas/mm3

218)

180)

 

 

 

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

193 (169,

175 (151,

413 (360, 465)

306 (264, 348)

 

> 200 šūnas/mm3

217)

198)

 

 

 

190 (168,

157 (134,

358 (321, 395)

316 (272, 359)

 

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

212)

181)

 

 

 

187 (170,

164 (147,

380 (346, 414)

303 (272, 333)

 

Ne B atvasinājumi

204)

181)

 

 

 

189 (153,

156 (121,

332 (275, 388)

329 (260, 398)

 

225)190)

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu (CI).

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 50 un pie 400 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmanjot sākuma datus.

Piezīme: Analīzes veiktas, izmantojot visus pieejamos datus.

Raltegravīrs un efavirenzs tika lietoti kopā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem

IMPAACT P1066 ir I/II fāzes atklāts daudzcentru pētījums, lai novērtētu raltegravīra farmakokinētisko profilu, drošumu, panesamību un efektivitāti ar HIV inficētiem bērniem. Pētījumā tika iesaistīti 126 iepriekš ārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Pacienti tika sadalīti atbilstoši vecumam, vispirms iesaistot pusaudžus, pēc tam jaunākus bērnus. Pacienti saņēma vai nu 400 mg tablešu zāļu formu (6 līdz 18 gadus veci) vai košļājamo tablešu zāļu formu (2 līdz mazāk kā 12 gadus veci). Raltegravīrs tika ordinēts, izmantojot optimizēto pamata shēmu.

Devu pielāgošanas posmā sākumā tika veikts intensīvs farmakokinētisko datu vērtējums. Devas tika izvēlētas atbilstoši datiem par pieaugušajiem, ja tika sasniegta līdzīga raltegravīra plazmas koncentrācija un līdzsvara koncentrācija kā pieaugušajiem, ar pieņemamu īstermiņa drošumu. Pēc tam, kad tika izvēlētas devas, tika iekļauti papildus pacienti, lai novērtētu ilgtermiņa drošumu, panesamību un efektivitāti. 96 no 126 pacientiem saņēma raltegravīru rekomendētās devās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24 nedēļas līdz 48 nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (2 līdz 18 gadus veci

Rādītāji

Gala devas populācija

 

N=96

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

13 [2 – 18]

Vīriešu dzimums

 

49 %

Rase

 

 

Baltās rases pārstāvji

 

34 %

Melnās rases pārstāvji

 

59 %

Sākuma rādītāji

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

4,3 [2,7 - 6)]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

481 [0 – 2361]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

23,3 % [0 – 44]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

 

8 %

CDC HIV B vai C kategorija

 

59 %

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

NNRTI

 

78 %

PI

 

83 %

Atbildes rādītāji

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

Sasniegts ≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

72 %

79 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

54 %

57 %

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

119 šūnas/mm3

156 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(3,8 %)

(4,6 %)

Zīdaiņi un mazi bērni no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam

IMPAACT P1066 pētījumā iekļāva HIV inficētus zīdaiņus un mazus bērnus no 4 nedēļām līdz mazāk nekā 2 gadu vecumam, kuri bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju, vai nu kā profilaksi lai novērstu pāreju no mātes uz bērnu (PMTCT) un /vai kā kombinētu pretretrovīrusu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai. Raltegravīrs tika lietots kā granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai neatkarīgi no ēšanas kombinācijā ar optimizētu pamata shēmu, kur lopinavīrs plus ritonavīrs bija divām tresdaļām pacientu.

7. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24 nedēļas līdz 48 nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (vecumā no 4.nedēļām līdz mazāk kā 2 gadiem)

Rādītāji

 

N=26

 

 

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

28 [4 -100]

Vīriešu dzimums

65 %

 

Rase

 

 

 

Baltās rases pārstāvji

8 %

 

Melnās rases pārstāvji

85 %

 

Sākuma rādītāji

 

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

5.7 [3.1 - 7]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

1400 [131 -3648]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

18.6 % [3.3 – 39.3]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

69 %

 

CDC HIV B vai C kategorija

23 %

 

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

NNRTI

 

73 %

 

NRTI

46%

 

 

PI

 

19%

 

Atbildes rādītāji

 

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

 

Sasniegts

≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

91 %

85 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

43 %

53 %

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

500 šūnas/mm3

492 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(7,5 %)

(7,8 %)

Virusoloģiskā neveiksme

24.nedēļa48.nedēļa

 

Pacienti, kuriem nav atbildes reakcija

Pacienti, kuriem novēroja rikošetu

Pacientu skaits ar pieejamo genotipu*

*Vienam pacientam bija mutācija 155. pozīcijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par raltegravīru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem, lietojot raltegravīra reizes devas iekšķīgi tukšā dūšā, raltegravīrs uzsūcas strauji, pēc devas lietošanas tukšā dūšā tmax ir aptuveni 3 stundas. Raltegravīra AUC un Cmax devu robežās no 100 mg līdz 1600 mg pieaug proporcionāli devai. Raltegravīra C12 st devu robežās no 100 līdz 800 mg pieaug proporcionāli devai, un nedaudz mazāk kā proporcionāli devai tas pieaug devu robežās no 100 līdz 1600 mg. Pacientiem devu proporcionalitāte nav noskaidrota.

Lietojot divas reizes dienā, farmakokinētiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta strauji, aptuveni 2 dienu laikā. Gandrīz nenovēro AUC un Cmax akumulāciju, un novēro tikai nelielu C12 st akumulāciju. Raltegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Raltegravīru var ordinēt neatkarīgi no ēdienreizēm. Neatkarīgi no ēdienreizēm raltegravīrs tika ordinēts HIV pozitīviem pacientiem pivotālos drošuma un efektivitātes pētījumos. Vairākkārtēju raltegravīra devu lietošana pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes raltegravīra AUC klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmēja, palielinoties par aptuveni 13 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra

C12 st bija par 66% augstāks un Cmax bija 5% augstāks pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes palielināja AUC un Cmax aptuveni 2 reizes un palielināja C12 st 4,1-reizi. Raltegravīra lietošana pēc zema tauku satura maltītes pazemināja AUC un Cmax attiecīgi par 46% un 52%; C12 st nozīmīgi neizmainījās. Šķiet, ka pārtikas produkti, atkarībā no maltītes veida, maina farmakokinētiskās īpašības.

Kopumā raltegravīram tika novērota liela farmakokinētisko īpašību mainība. BENCHMRK 1 un 2 novērotajam C12st izmaiņu koeficients (CV) pacientu starpā = 212% un CV vienam pacientam = 122%. Mainīguma iemesli var būt lietošana kopā ar pārtiku un vienlaikus lietotās zāles.

Izkliede

Aptuveni 83 % raltegravīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrācijā no 2 līdz 10 μM. Raltegravīrs viegli šķērsoja placentas barjeru žurkām, bet nosakāmā daudzumā neiekļuva smadzenēs.

Divos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri saņēma raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, raltegravīru varēja viegli konstatēt cerebrospinālajā šķidrumā. Pirmajā pētījumā (n=18) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 5,8% (robežās no 1 līdz 53,5%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Otrajā pētījumā (n=16) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 3% (robežās no 1 līdz 61%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šīs mediānās koncentrācijas ir aptuveni 3 līdz 6 reizes zemākas par raltegravīra nesaistītās frakcijas koncentrāciju plazmā.

Biotransformācija un eliminācija

Šķietamais raltegravīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 9 stundas, ar saīsinātu α-fāzes eliminācijas pusperiodu (~1 stunda), kas vairāk attiecas uz AUC. Pēc radioaktīvi iezīmētas raltegravīra devas ievadīšanas attiecīgi aptuveni 51 un 32 % devas izdalījās izkārnījumos un urīnā. Preklīniskajos modeļos izkārnījumos konstatēja tikai raltegravīru, kura lielākā daļa, visticamāk, hidrolīzes ceļā tiks atvasināta no raltegravīra glikuronīda, kas izdalās žultī. Divas sastāvdaļas, raltegravīrs un raltegravīra glikuronīds, tika konstatēti urīnā, un to daudzums attiecīgi bija aptuveni 9 un 23 % no devas. Lielākais cirkulējošais daudzums bija raltegravīrs, un tas bija aptuveni 70 % no kopējās radioaktivitātes; atlikušais radioaktīvi iezīmētais daudzums plazmā bija raltegravīra glikuronīds. Pētījumi, kuros izmantoja izoformu selektīvos ķīmiskos inhibitorus un cDNS ekspresētās UDP- glikuronoziltransferāzes (UGT), liecināja, ka UGT1A1 ir galvenais enzīms, kas atbild par raltegravīra glikuronīda veidošanos. Tādējādi, dati liecina, ka galvenais raltegravīra klīrensa mehānisms cilvēkiem ir UGT1A1-mediētā glikuronizācija.

UGT1A1 polimorfisms

Salīdzinot 30 pacientus ar *28/*28 genotipu ar 27 pacientiem ar plaši sastopamo genotipu, ģeometriski vidējie (90% TI) AUC rādītāji bija 1,41 (0,96; 2,09) un ģeometriski vidējie C12 st rādītāji bija 1,91 (1,43; 2,55). Ģenētiskā polimorfisma dēļ cilvēkam ar samazinātu UGT1A1 darbību nav jāpielāgo deva.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Zāļu formas salīdzinošajā pētījumā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem noskaidrots, ka košļājamām tabletēm un granulām iekšķīgas suspensijas pagatavošanai ir augstāka perorālā biopieejamība kā

400 mg tabletēm. Šajā pētījumā košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes izraisīja AUC samazināšanos vidēji par 6 %, Cmax samazināšanos par 62 % un C12 st palielināšanos par 188 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes raltegravīra farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmēja un košļājamās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Pārtikas ietekme uz iekšķīgās lietošanas suspensijas formu nav pētīta.

8. tabulā norādīti 400 mg tablešu, košļājamo tablešu un granulu iekšķīgai suspensijai farmakokinētiskie rādītāji pēc ķermeņa masas.

8. tabula

Raltegravīra farmakokinētiskie rādītāji IMPAACT P1066 pēc 4.2 apakšpunktā minēto devu lietošanas

Ķermeņa

 

 

 

 

 

 

Ģeometriskais

masa

 

 

 

 

 

Ģeometriskais

vidējais

 

 

 

 

N*

 

vidējais (%CV)

(%CV)

 

Zāļu forma

Deva

 

 

AUC 0-12st (μM/st)

C12st (nM)

 

Apvalkota

400 mg divas reizes

 

 

 

 

 

≥ 25 kg

tablete

dienā

 

 

14.1 (121 %)

233 (157 %)

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

 

 

skat. Tablešu

 

 

 

 

 

 

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

 

 

22.1 (36 %)

113 (80 %)

≥ 25 kg

tabletes

tabletei

 

 

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

11 līdz

 

skat. Tablešu

 

 

 

 

 

mazāk kā

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

 

 

18.6 (68 %)

82 (123 %)

25 kg

tabletes

tabletei

 

 

 

Iekšķīgi

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

 

lietojama

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

3 līdz

suspensija

skat. Granulām

 

 

 

 

 

mazāk kā

 

iekšķīgi lietojamai

 

 

 

24.5 (43 %)

113 (69 %)

20 kg

 

suspensijai

 

 

* Pacientu

skaits ar intensīviem farmakokinētikas

(FK)

rezultātiem pēdējā

ieteicamā deva.

† ģeometriskais variācijas koeficients.

Zīdaiņiem zem 4 nedēļu vecumam raltegravīra farmakokinētika nav noteikta.

Gados vecāki pacienti

Raltegravīra farmakokinētiskajās īpašībās klīniski nozīmīgas izmaiņas pētītajās vecuma grupās (no 19 līdz 84 gadu vecumam, ar dažiem pacientiem vecākiem par 65 gadiem) atkarībā no vecuma nenovēroja.

Dzimums, rase un ĶMI

Pieaugušajiem netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem, rasēm un atkarībā no ķermeņa masas indeksa (ĶMI).

Nieru darbības traucējumi

Eliminējoties neizmainītu zāļu nieru klīrenss ir nenozīmīgs. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav zināms raltegravīra daudzums, ko var izvadīt ar dialīzi, jāizvairās to lietot pirms dialīzes veikšanas.

Aknu darbības traucējumi

Raltegravīrs galvenokārt izdalās glikuronizācijas ceļā aknās. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar mērenu aknu mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja. Nav pētīta raltegravīra farmakokinētika pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tika veikti neklīniskie toksikoloģijas pētījumi, ieskaitot farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, attīstības un juvenīlās toksicitātes standartpētījumus, pelēm, žurkām, suņiem un trušiem ar raltegravīra devām. Ekspozīcijas iedarbības līmenis pārsniedza klīniskās ekspozīcijas līmeni, bet novērotie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Mutagenitāte

Netika konstatēta mutagenitāte vai genotoksicitāte mikrobu mutaģenēzes (Ames) testā in vitro, DNS bojājuma sārmainās skalošanas testā in vitro, un hromosomu aberācijas pētījumos in vitro un in vivo.

Kancerogenitāte

Raltegravīra kancerogenitātes pētījumā ar pelēm nekādu kancerogēno ietekmi nenovēroja. Lietojot augstākās devas, 400 mg/kg/dienā mātītēm un 250 mg/kg/dienā tēviņiem, sistēmiskā ekspozīcija bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Lietojot 300 un 600 mg/kg/dienā žurku mātītēm un 300 mg/kg/dienā tēviņiem, tika konstatēti deguna un rīkles audzēji (plakanšūnu karcinomas). Šādi audzēji varēja rasties lokālas zāļu uzkrāšanās un/vai aspirācijas uz deguna/rīkles gļotādas, ievadot zāles caur mākslīgās barošanas zondi, un sekojoša hronisku kairinājuma un iekaisuma rezultātā; iespējams, ka audzēju saistība ar zāļu klīnisko lietošanu ir ierobežota. Lietojot devas, pie kurām nekādu nevēlamu ietekmi nenovēroja – No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sistēmiskā iedarbība bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Dati, kurus ieguva genotoksicitātes standartpētījumos, lai novērtētu mutagenitāti un klastogenitāti, bija negatīvi.

Attīstības toksicitāte

Raltegravīrs nebija teratogēns attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem. Tika novērots ribu skaita pieaugums nelielam skaitam žurku mazuļu, ja žurku mātītēm ievadītā raltegravīra deva aptuveni 4,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam. Netika novērota ietekme uz attīstību, ievadot devas, kas 3,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam (skatīt 4.6. apakšpunktu). Trušiem šādi simptomi netika novēroti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Košļājama tablete 25 mg

-Hidroksipropilceluloze

-Sukraloze

-Saharīna nātrija sāls

-Nātrija citrāta dihidrāts

-Mannīts

-Monoamonija glicirizināts

-Sorbīts (E420)

-Fruktoze

-Banānu aromatizētājs

-Apelsīnu aromatizētājs

-Maskējošais aromatizētājs

-Aspartāms (E951)

-A tipa krospovidons

-Nātrija stearilfumarāts

-Magnija stearāts

-Hipromeloze 2910/6cP

-Makrogols/PEG 400

-Etilceluloze 20 cP

-Amonija hidroksīds

-Vidējas virknes triglicerīdi

-Oleīnskābe

- Dzeltenais dzelzs oksīds

Košļājamā tablete 100 mg

-Hidroksipropilceluloze

-Sukraloze

-Saharīna nātrija sāls

-Nātrija citrāta dihidrāts

-Mannīts

-Monoamonija glicirizināts

-Sorbīts (E420)

-Fruktoze

-Banānu aromatizētājs

-Apelsīnu aromatizētājs

-Maskējošais aromatizētājs

-Aspartāms (E951)

-A tipa krospovidons

-Nātrija stearilfumarāts

-Magnija stearāts

-Hipromeloze 2910/6cP

-Makrogols/PEG 400

-Etilceluloze 20 cP

-Amonija hidroksīds

-Vidējas virknes triglicerīdi

-Oleīnskābe

-Sarkanais dzelzs oksīds

-Dzeltenais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē ar mitruma uzsūcēju, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, aizsargplēvi un silikagela mitruma uzsūcēju: 60 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/436/003 – 25 mg

EU/1/07/436/004 – 100 mg

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 14.maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ISENTRESS 100 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa satur 100 mg raltegravīra (kālija sāls veidā) (raltegravir). Pēc pagatavošanas iekšķīgi lietojamās suspensijas koncentrācija ir 20 mg/ml

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra paciņa satur aptuveni 0,5 mg fruktozes, aptuveni 1,5 mg sorbīta un 4,7 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Balts līdz gandrīz balts, granulēts pulveris, kas var saturēt dzeltenas vai bēšas līdz dzeltenbrūnas daļiņas vienas devas paciņā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ISENTRESS kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ordinē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem, maziem bērniem un zīdaiņiem no 4 nedēļu vecuma (skatīt 4.2., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

ISENTRESS jālieto kombinācijā ar citām aktīvām pretretrovīrusu zālēm (ARTs – anti-retroviral therapies) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Tā kā zāļu formām ir atšķirīgi farmakokinētiskie profili, nedz granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, nedz košļājamās tabletes nevajadzētu aizvietot ar 400 mg tableti vai 600 mg tableti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Košļājamās tabletes un granulas iekšķīgai suspensijai nav pētītas ar HIV inficētiem pusaudžiem (12 līdz 18 gadus veciem) vai pieaugušajiem.

Zīdaiņi un mazi bērni no 4 nedēļu vecuma

Deva ir atkarīga no 4 nedēļu vecuma un no ķermeņa masas, vismaz no 3 kg lielas ķermeņa masas, kā norādīts 1. tabulā. Pacienti var lietot granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, kamēr to ķermeņa masa ir mazāka par 20 kg. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir no 11 līdz 20 kg, var izmantot vai nu košļājamās tabletes vai granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, kā norādīts 1.tabulā, (skatīt 5.2. apakšpunktu). Papildus informāciju par zāļu dozēšanu skatīt košļājamo tablešu zāļu aprakstā.

1. tabula

ISENTRESS ieteicamās devas* granulām iekšķīgi lietojamai suspensijai un košļājamām tabletēm bērniem, kuri sver mazāk kā 25 kg

Ķermeņa masa(kg)

Apjoms (deva) suspensijas, kas

Košļājamo tablešu skaits

 

jānozīmē

 

 

 

 

3 līdz mazāk kā 4

1 ml (20mg) divreiz dienā

 

4 līdz mazāk kā 6

1,5 ml (30mg) divreiz dienā

 

6 līdz mazāk kā 8

2 ml (40mg) divreiz dienā

 

8 līdz mazāk kā 11

3 ml (60mg) divreiz dienā

 

11 līdz mazāk kā 14

4ml (80mg) divreiz dienā

3x25mg divreiz dienā

14 līdz mazāk kā 20

5 ml (100mg) divreiz dienā

1x 100mg divreiz dienā

20 līdz mazāk kā 25

 

1.5x 100mgdivreiz dienā

* Uz ķermeņa masu pamatots dozēšanas ieteikums košļājamai tabletei balstās uz apmēram 6 mg / kg / devu divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

†Ķermeņa masai starp 11 un 20 kg var izmantot abus formulējumus.

100 mg košļājamās tabletes var sadalīt vienādās 50 mg devās. Tomēr, ja vien iespējams, būtu jāizvairās no tablešu laušanas.

Pēc izšķīdinātā raltegravīra suspensijas nepieciešamā daudzuma ievadīšanas no 5ml šļirces, atlikušās izšķīdinātās zāles nevar tikt izmantotas otrreiz, un tās ir jāizmet (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Maksimālā iekšķīgi lietojamās suspensijas deva ir 100 mg divas reizes dienā.

Katra vienas devas paciņa satur 100 mg raltegravīra, kas ir jāizšķīdina 5 ml ūdens, iegūstot galīgo koncentrāciju 20 mg/ml.

Pacientam jāievēro norādītie apmeklējuma laiki, jo, bērnam augot, jāpielāgo ISENTRESS deva.

Pieejamās papildu formas un stiprumi

ISENTRESS ir pieejams arī tabletē pa 400 mg lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg un spējīgiem norīt tableti. Pacientiem, kuri sver vismaz 25 kg, bet nespēj norīt tableti, jādod košļājamā tablete. Papildus informāciju par zāļu dozēšanu skatīt 400 mg tablešu un košļājamo tablešu zāļu aprakstā.

ISENTRESS ir pieejams arī pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem (kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg) 600 mg tablešu veidā lietošanai pa 1200 mg reizi dienā (divas 600 mg tabletes) iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem, kam panākta virusoloģiska supresija, lietojot sākotnējo ISENTRESS shēmu - 400 mg divas reizes dienā. Papildu informāciju par zāļu dozēšanu skatīt 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežota raltegravīra lietošanas pieredze gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai pacientu grupai ISENTRESS jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ISENTRESS jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Raltegravīra drošums un efektivitāte, lietojot par 4 nedēļām jaunākiem zīdaiņiem, līdz šīm nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ISENTRESS granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Detalizētu sagatavošanu un suspensijas lietošanu , skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Pacienti jābrīdina, ka pašreizējā pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV, un nav pierādīts, ka tā pasargā no HIV transmisijas citiem cilvēkiem ar asinīm. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Raltegravīram ir relatīvi zema ģenētiskā barjera pret rezistenci. Tādēļ, kad vien iespējams, raltegravīrs jālieto kopā ar diviem citiem aktīviem ART, lai samazinātu iespējamo virusoloģisko neveiksmi un rezistences veidošanos (5.1. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati par raltegravīra lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem ir ierobežoti un pamato tā lietošanu kombinācijā ar diviem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) (emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu).

Depresija

Ziņots par depresiju, ieskaitot pašnāvnieciskas domas un izturēšanos, īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē. Pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē, jāievēro piesardzība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagām aknu slimībām raltegravīra drošums un efektivitāte nav noskaidrota. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem raltegravīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tai skaitā hronisku hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus, un šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šo pacientu aknu slimība paasinās, jāapsver terapijas atlikšanas vai pārtraukšanas iespēja.

Pacientiem ar hronisku B un C hepatītu, kuri saņem kombinēto pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību aknās risks.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt smagus klīniskus stāvokļus vai paasināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Ikviena iekaisuma reakciju pazīme ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Antacīdi

Raltegravīra lietošana kopā ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifampicīns

Jāievēro piesardzība, ja raltegravīru lieto kopā ar spēcīgiem uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitoriem (piemēram, rifampicīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Miopātija un rabdomiolīze

Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par smagām, potenciāli dzīvību apdraudošām un fatālām ādas reakcijām pacientiem, kuri lietoja raltegravīru vairumā gadījumu kopā ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Tās ietvēra Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermālās nekrolīzes gadījumus. Ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, kurām bija raksturīgi izsitumi, konstitucionālās izmaiņas, un dažkārt, orgānu darbības traucējumi, tai skaitā aknu mazspēja. Nekavējoties pārtrauciet raltegravīra un citu aizdomās turamo līdzekļu lietošanu, ja parādās smagu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā, taču ne tikai, stipri izteikti izsitumi vai izsitumi kopā ar drudzi, vispārējs vājums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, bullas, mutes dobuma bojājumi, konjunktivīts, sejas tūska, hepatīts, eozinofīlija, angioedēma). Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ieskaitot aknu aminotransferāžu līmeni, un jāsāk atbilstoša terapija. Vilcināšanās pārtraukt ārstēšanu ar raltegravīru

vai citiem aizdomās turamiem līdzekļiem, pēc stipri izteiktu izsitumu parādīšanās, var izraisīt dzīvībai bīstamas reakcijas.

Izsitumi

Izsitumi biežāk parādījās iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņem terapiju, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņem raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fruktoze/saharoze

ISENTRESS košļājamās tabletes satur fruktozi, sorbitolu un saharozi. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumos in vitro noteikts, ka raltegravīrs nav citohroma P450 (CYP) enzīmu substrāts, tas neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A, neinhibē UDP glikuronoziltransferāzes (UGTs) 1A1 un 2B7, neinducē CYP3A4 un neinhibē P-glikoproteīnu mediēto transportu. Pamatojoties uz šiem datiem, nav sagaidāms, ka raltegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir minēto enzīmu vai P-glikoproteīnu substrāti.

Pētījumi in vitro un in vivo pierāda, ka raltegravīrs galvenokārt tiek izvadīts ar UGT1A1 starpniecību glikuronizācijas metabolisma ceļā.

Tika novērotas nozīmīgas raltegravīra farmakokinētikas atšķirības starp indivīdiem un katram indivīdam.

Raltegravīra ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Mijiedarbības pētījumos raltegravīrs klīniski nozīmīgi neietekmēja etravirīna, maraviroka, tenofovīra disoproksila fumarāta, hormonālo kontraceptīvo līdzekļu, metadona, midazolāma vai boceprevīra farmakokinētiku.

Dažos pētījumos raltegravīra lietošana vienlaikus ar darunavīru izraisīja nelielu darunavīra koncentrācijas samazināšanos plazmā; šīs iedarbības mehānisms nav zināms. Tomēr raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju plazmā netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Citu zāļu ietekme uz raltegravīra farmakokinētiku

Noteikts, ka raltegravīrs metabolizējas primāri caur UGT1A1, ir jāievēro piesardzība. Raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, rifampicīns). Rifampicīns samazina raltegravīra līmeni plazmā; ietekme uz raltegravīra iedarbību nav zināma. Tomēr, ja nevar izvairīties no lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešams dubultot raltegravīra devu pieaugušajiem. Nav ieteikumu par raltegravīra kopā ar rifampicīnu lietošanu pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citu spēcīgu zāļu metabolizējošo enzīmu induktoru, tādu kā fenitoīns un fenobarbitāls, ietekme uz UGT1A1 nav zināma. Mazāk spēcīgus induktorus (piemēram, efavirenzu, nevirapīnu, etravirīnu, rifabutīnu, glikokortikoīdus, asinszāli, pioglitazonu) var lietot vienlaikus ar rekomendēto raltegravīra devu.

Raltegravīru lietojot kopā ar zālēm, kas zināmas kā spēcīgi UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs), var paaugstināties raltegravīra līmenis plazmā. Mazāk spēcīgie UGT1A1 inhibitori (piemēram, indinavīrs, sakvinavīrs) arī var palielināt raltegravīra līmeni plazmā, taču mazākā mērā nekā atazanavīrs. Pie tam, tenofovīra disoproksila fumarāts var paaugstināt raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šīs iedarbības mehānisms nav zināms (skatīt 2. tabulu). Klīniskajos pētījumos lielai pacientu

daļai, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu optimizētās bāzes terapijas shēmā, abas zāles izraisīja raltegravīra līmeņa plazmā paaugstināšanos. Drošuma profils, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja atazanavīru un/vai tenofovīra disoproksila fumarātu, bija vispārīgi līdzīgs drošuma profilam tiem pacientiem, kuri minētās zāles nelietoja. Tādēļ deva nav jāpielāgo.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar antacīdiem, kas satur divvērtīgo metālu katjonus, var samazināt raltegravīra absorbciju helātu veidošanās dēļ, kā rezultātā samazinās raltegravīra līmenis plazmā. Alumīniju un magniju saturošu antacīdu lietošana 6 stundu laikā pēc raltegravīra lietošanas ievērojami samazināja raltegravīra līmeni plazmā. Tapēc nav ieteicama raltegravīra vienlaikus lietošana ar alumīniju un/vai magniju saturošiem antacīdiem. Raltegravīra lietošana kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu samazināja raltegravīra līmeni plazmā, tomēr šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tāpēc, raltegravīru lietojot kopā ar kalcija karbonātu saturošu antacīdu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Raltegravīra lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni (piemēram, omeprazolu un famotidīnu) var paātrināt raltegravīra absorbciju un rezultātā palielināt raltegravīra līmeni plazmā (skatīt 2. tabulu). III fāzes pētījumos, pacientu apakšgrupā, kurā lietoja protonu sūkņa inhibitorus vai H2 antagonistus, iegūtie drošuma profili bija līdzīgi kā apakšgrupā, kurā šos antacīdus nelietoja. Tādēļ, lietojot protonu sūkņu inhibitorus vai H2 antagonistus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Visi mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušajiem.

2. tabula

Dati par farmakokinētisko mijiedarbību

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

atazanavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 41%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 77%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 24%

 

 

(UGT1A1 inhibīcija)

 

tipranavīrs /ritonavīrs

raltegravīra AUC 24%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 55%

 

dienā)

raltegravīra Cmax 18%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

efavirenzs

raltegravīra AUC 36%

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 21%

 

 

raltegravīra Cmax 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

etravirīns

raltegravīra AUC 10 %

Raltegravīra vai etravirīna deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 34 %

nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 11 %

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

 

etravirīna AUC 10 %

 

 

etravirīna C12st 17 %

 

 

etravirīna Cmax 4 %

 

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

raltegravīra AUC 49%

Raltegravīra vai tenofovīra

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 3%

disoproksila fumarāta deva nav

dienā)

raltegravīra Cmax ↑64%

jāpielāgo.

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

tenofovīra AUC 10%

 

 

tenofovīra C24st 13%

 

 

tenofovīra Cmax ↓23%

 

CCR5 inhibitori

 

 

maraviroks

raltegravīra AUC 37 %

Raltegravīra vai maraviroka

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12st 28 %

deva nav jāpielāgo.

dienā)

raltegravīra Cmax 33 %

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

maraviroka AUC 14 %

 

 

maraviroka C12st 10 %

 

 

maraviroka Cmax ↓ 21 %

 

HCV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

NS3/4A proteāžu inhibitori (PI)

 

 

boceprevīrs

raltegravīrs AUC 4 %

Raltegravīra vai boceprevīra

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīrs C12st 25 %

devas pielāgošana nav

 

raltegravīrs Cmax 11 %

nepieciešama.

 

(darbības mehānisms nav zināms)

 

PRETMIKROBU LĪDZEKĻI

 

 

Līdzekļi pret mikobaktērijām

 

 

rifampicīns

raltegravīra AUC 40%

Rifampicīns pazemina

(raltegravīrs 400 mg reizes deva)

raltegravīra C12st 61%

raltegravīra līmeni plazmā. Ja ir

 

raltegravīra Cmax 38%

vienlaikus lietošana ar

 

 

rifampicīnu ir nepieciešama,

 

(UGT1A1 indukcija)

jāapsver raltegravīra devas

 

 

dubultošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

midazolāms

midazolāms AUC 8%

Raltegravīra vai midazolāma

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

midazolāms Cmax ↑3%

deva nav jāpielāgo.

dienā)

 

Šie rezultāti liecina, ka

 

 

 

 

raltegravīrs nav CYP3A4

 

 

induktors vai inhibitors, un nav

 

 

sagaidāms, ka raltegravīrs

 

 

ietekmēs zāļu, kas ir CYP3A4

 

 

substrāti, farmakokinētiku.

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaikus lietošanai

 

(mehānisms, ja zināms)

 

METĀLU KATJONUS SATUROŠI ANTACĪDI

 

alumīnija un magnija hidroksīdu

raltegravīra AUC 49 %

Alumīniju un magniju saturošu

saturoši antacīdi

raltegravīra C12 hr 63 %

antacīdu lietošana samazina

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra Cmax 44 %

raltegravīra līmeni plazmā.

dienā)

 

Raltegravīra vienlaikus lietošana

 

2 stundas pirms raltegravīra

ar alumīniju un/vai magniju

 

raltegravīra AUC 51 %

saturošiem antacīdiem nav

 

raltegravīra C12 hr 56 %

ieteicama.

 

raltegravīra Cmax 51 %

 

 

2 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 30 %

 

 

raltegravīra C12 hr 57 %

 

 

raltegravīra Cmax 24 %

 

 

6 stundas pirms raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 13 %

 

 

raltegravīra C12 hr 50 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

6 stundas pēc raltegravīra

 

 

raltegravīra AUC 11 %

 

 

raltegravīra C12 hr 49 %

 

 

raltegravīra Cmax 10 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

kalcija karbonātu saturoši antacīdi

raltegravīra AUC 55 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes

raltegravīra C12 hr 32 %

nav nepieciešama.

dienā)

raltegravīra Cmax 52 %

 

 

(helātu ar metāla katjoniem

 

 

veidošanās dēļ)

 

 

 

 

H2 BLOKATORI UN PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

 

omeprazols

raltegravīra AUC ↑ 37 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 24 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 51 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

 

 

 

famotidīns

raltegravīra AUC ↑ 44 %

Raltegravīra devas pielāgošana

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

raltegravīra C12 hr ↑ 6 %

nav nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 60 %

 

 

(palielināta uzsūkšanās)

 

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols

Etinilestradiola AUC 2%

Raltegravīra vai hormonālo

Norelgestromīns

Etinilestradiola l Cmax ↑ 6%

kontraceptīvo līdzekļu (uz

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

Norelgestromīna AUC ↑ 14%

estrogēnu un/vai progesteronu

 

Norelgestromīna Cmax ↑ 29 %

bāzes) devas nav jāpielāgo.

 

 

 

OPIOĪDI, PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

metadons

metadona AUC ↔

Raltegravīra vai metadona deva

(raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā)

metadona Cmax

nav jāpielāgo.

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par raltegravīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Raltegravīru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Lai novērtētu ietekmi mātei/auglim, ja raltegravīrs netīši lietots grūtniecības laikā, ir izveidots pretretrovīrusu grūtniecības reģistrs. Ārsti tiek mudināti reģistrēt pacientus šajā reģistrā.

Parasti, ja tiek izlemts lietot pretvīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un attiecīgi samazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, lai raksturotu drošumu auglim, iesaka novērtēt datus par pētījumiem dzīvniekiem kā arī klīnisko pieredzi grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai raltegravīrs/ metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par raltegravīra/metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Raltegravīru nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā. Saskaņā ar vispārpieņemto principu ar HIV inficētām mātēm neiesaka bērnu barot ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav novērota ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm devās līdz 600 mg/kg/dienā, kuru iedarbība atbilst 3 reizes lielākām devām kā ieteicams cilvēkiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažiem pacientiem, kuri lietoja raltegravīru saturošu terapijas shēmu, ziņots par reiboni. Reibonis varētu ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošuma profilu pierādīja kopējie dati par drošumu no diviem III fāzesklīniskajiem pētījumiem iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem un viena III fāzes klīniskāpētījuma iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem. Dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš ārstētiem pacientiem bija 708 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 244 pacientgadi grupā, kuri lietoja placebo; un dubultmaskētās terapijas laikā kopējā apsekošana iepriekš neārstētiem pacientiem bija 1104 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, un 1036 pacientgadi pacientu grupā, kuri lietoja efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas. Visbiežāk ziņotās blakusparādības,kas saistītas ar terapiju, bija galvassāpes un slikta dūša (≥ 5%). Visbiežāk ziņotās smagāsblakusparādības bija imūnsistēmas reaktivācijas sindroms.

Kopējo datu analīzes iepriekš ārstētiem pacientiem liecināja, ka nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 3,9% pacientu raltegravīra + OBT grupā un 4,6% pacientu placebo + OBT grupā. Iepriekš neārstēto pacientu grupā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 5,0% pacientu, kuri lietoja

raltegravīru + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu, un 10,0% pacientu, kuri lietoja efavirenzu + emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kuras pētnieki atzina par cēloniski saistītām ar raltegravīru (vienu pašu vai kombinācijā ar citiem ART), ieskaitot pēcreģistrācijas periodā konstatētās blakusparādības, uzskaitītas zemāk, saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežums norādīts kā bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

ART)

Infekcijas un infestācijas

retāk

dzimumorgānu herpes, folikulīts, gastroenterīts,

 

 

herpes simplex, herpes vīrusa infekcija, herpes

 

 

zoster, gripa, limfmezglu abscess, molluscum

 

 

contagiosum, nazofaringīts, augšējo elpceļu

 

 

infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

retāk

ādas papilomas

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

retāk

anēmija, dzelzs deficīta anēmija, sāpes

traucējumi

 

limfmezglos, limfadenopātija, neitropēnija,

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās rekonstitūcijas sindroms, paaugstināta

 

 

jutība pret zālēm, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

bieži

samazināta apetīte

traucējumi

retāk

kaheksija, cukura diabēts, dislipidēmija,

 

 

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija,

 

 

hiperlipidēmija, hiperfāgija, palielināta apetīte,

 

 

polidipsija, neparasta tauku pārsadale ķermenī

Psihiskie traucējumi

bieži

murgaini sapņi, bezmiegs, nakts murgi, neparasta

 

 

uzvedība, depresija,

 

retāk

psihiski traucējumi, pašnāvības mēģinājums,

 

 

nemiers, apmulsums, depresīvs garastāvoklis,

 

 

klīniskā depresija, bezmiegs nakts vidū, mainīgs

 

 

garastāvoklis, panikas lēkme, miega traucējumi,

 

 

domas par pašnāvību, pašnāvnieciska uzvedība

 

 

(īpaši pacientiem ar psihiskiem traucējumiem

 

 

anamnēzē)

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

ART)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

reibonis, galvassāpes, paaugstināta psihomotorā

 

 

aktivitāte

 

retāk

amnēzija, karpālā kanāla sindroms, kognitīvi

 

 

traucējumi, uzmanības traucējumi, posturāls

 

 

reibonis, disgeuzija (garšas traucējumi),

 

 

pastiprināta miegainība, hipoestēzija, letarģija,

 

 

atmiņas traucējumi, migrēna, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, miegainība, sasprindzinājuma

 

 

galvassāpes, trīce, sliktas kvalitātes miegs

Acu bojājumi

retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

bieži

reibonis

 

retāk

troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

retāk

sirdsklauves, sinusa bradikardija, ventrikulārās

 

 

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

karstuma viļņi, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk

disfonija, epistakse, aizlikts deguns

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, caureja, flatulence,

 

 

slikta dūša, vemšana, dispepsija

 

retāk

gastrīts, diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera

 

 

augšdaļā, kuņģa darbības traucējumi, diskomforta

 

 

sajūta anorektālajā apvidū, aizcietējums, sausa

 

 

mute, diskomforta sajūta epigastrijā, erozīvs

 

 

duodenīts, atraugas, gastroezofageālā atviļņa

 

 

slimība, gingivīts, glosīts, odinofāgija, akūts

 

 

pankreatīts, kuņģa čūla, asiņošana no taisnās zarnas

Aknu un/vai žults izvades

retāk

hepatīts, aknu steatoze, alkohola izraisīts hepatīts,

sistēmas traucējumi

 

aknu mazspēja

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži

izsitumi

 

retāk

akne, alopēcija, aknes veida dermatīts, sausa āda,

 

 

eritēma, sejas novājēšana, hiperhidroze,

 

 

lipoatrofija, iegūta lipodistrofija, lipohipertrofija,

 

 

svīšana naktī, prurigo, nieze, vispārēja nieze,

 

 

makulāri izsitumi, makulo-papulāri izsitumi,

 

 

niezoši izsitumi, ādas bojājumi, nātrene,

 

 

kserodermija, Stīvensa-Džonsona sindroms, zāļu

 

 

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem

 

 

simptomiem (drug rash with eosinophilia and

 

 

systemic symptoms - DRESS)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk

artralģija, artrīts, muguras sāpes, sāpes sānos,

sistēmas bojājumi

 

skeleta-muskuļu sāpes, mialģija, sāpes kaklā, kaulu

 

 

sāpes, sāpes ekstremitātēs, tendinīts, rabdomiolīze

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

 

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Raltegravīrs (viens pats vai kombinācijā ar citiem

 

 

 

ART)

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

retāk

nieru mazspēja, nefrīts, nefrolitiāze, niktūrija, nieru

traucējumi

 

 

cista, nieru darbības traucējumi, tubulointersticiāls

 

 

 

nefrīts

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

retāk

erektīlā disfunkcija, ginekomastija, menopauzes

traucējumi un krūts slimības

 

 

simptomi

 

 

 

 

Vispārējie traucējumi un

 

bieži

astēnija, nogurums, drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

 

retāk

diskomforta sajūta krūtīs, drebuļi, sejas tūska,

 

 

 

 

 

palielināts taukaudu daudzums, savārgums,

 

 

 

submandibulārs veidojums, perifērā tūska, sāpes,

 

 

 

nervozitātes sajūta

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

 

asinīs, netipiski limfocīti, paaugstināts

 

 

 

aspartātaminotransferāzes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

 

 

 

pankreatīna amilāzes līmenis asinīs

 

 

retāk

samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits,

 

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,

 

 

 

pazemināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna

 

 

 

līmenis asinīs, paaugstināts holesterīna līmenis

 

 

 

asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

kreatīna fofokināzes līmenis, paaugstināts glikozes

 

 

 

līmenis asinīs tukšā dūšā, glikoze urīnā, palielināts

 

 

 

augsta blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs,

 

 

 

vidukļa apkārtmēra palielināšanās, palielināts

 

 

 

starptautiskais normētais indekss, palielināts zema

 

 

 

blīvuma lipoproteīnu daudzums asinīs, samazināts

 

 

 

trombocītu skaits, eritrocītu klātbūtne urīnā,

 

 

 

palielināta ķermeņa masa, samazināts balto asins

 

 

 

šūnu skaits

Traumas,saindēšanās un ar

 

retāk

nejauša pārdozēšana

manipulācijām saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

 

 

Tika ziņots par vēža gadījumiem iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri uzsāka lietot raltegravīru vienlaikus ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Specifiskie vēžu veidi un skaits atbilda tam, ko novēro populācijā ar izteiktu imūndeficītu. Šajos pētījumos vēža attīstības risks raltegravīra lietotāju grupā un salīdzinošo zāļu lietotāju grupās bija līdzīgs.

Tika novērotas 2.-4. pakāpes kreatinīna kināzes laboratorisko rādītāju patoloģijas pacientiem, kurus ārstēja ar raltegravīru. Tika ziņots par miopātiju un rabdomiolīzi. Jāievēro piesardzība lietošanā

pacientiem ar paaugstinātu rabdomiolīzes un miopātijas risku, jo zināms, ka šādi stāvokļi var rasties pacientiem, kuri saņem kombinēto terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārēji atzītiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju. Gadījumu sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katrai no šādām klīniskajām blakusparādībām bija vismaz viens būtisks gadījums: dzimumorgānu herpes, anēmija, imūnsistēmas reaktivācijas sindroms, depresija, garīgi traucējumi, pašnāvības mēģinājums, gastrīts, hepatīts, nieru mazspēja, nejauša pārdozēšana.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem, izsitumi neatkarīgi no cēloņsakarības biežāk tika novēroti lietojot terapijas shēmas, kas satur raltegravīru un darunavīru, salīdzinājumā ar tām, kas satur raltegravīru bez darunavīra vai darunavīru bez raltegravīra. Tomēr, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums bija līdzīgs. No iedarbības atkarīgu izsitumu (visas cēloņsakarības) biežums attiecīgi bija 10,9; 4,2, un 3,8 uz 100 pacientgadiem (PG); bet ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu rašanās biežums attiecīgi bija 2,4; 1,1 un 2,3 uz 100 PG. Šie izsitumi bija vieglas līdz mērenas pakāpes un terapija nebija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekciju

III fāzes pētījumā tika atļauts iekļaut iepriekš ārstētus pacientus (N=114/699 vai 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) un iepriekš neārstētus pacientus (N = 34/563 vai 6%; HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) ar hronisku (bet ne akūtu) aktīvu B hepatīta un/vai C hepatīta vienlaikus infekciju, ar noteikumu, ka noteikti aknu funkcijas testi iekļaušanas brīdī nepārsniedza normas augšējo robežu vairāk kā 5 reizes. Visumā raltegravīra drošuma profils pacientiem ar vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta infekciju bija līdzīgs tam, ko novēroja pacientiem bez vienlaikus B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu infekcijas, lai gan abās terapijas grupās novērotais AlAT un AsAT patoloģiju skaits bija nedaudz lielāks apakšgrupās ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusu vienlaikus infekciju. Pēc 96 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš ārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 29%, 34% un 13% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot attiecīgi 11%, 10% un 9% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru. Pēc 240 nedēļu ilgas terapijas, iepriekš neārstētiem pacientiem 2. vai augstākas pakāpes laboratorijas izmeklējumu patoloģijas, kas bija AlAT, AsAT vai kopējā bilirubīna pakāpes pasliktināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, novēroja attiecīgi 22%, 44% un 17% pacientu ar vienlaikus infekciju, kurus ārstēja ar raltegravīru, salīdzinot attiecīgi 13%, 13% un 5% visu pārējo pacientu, kurus ārstēja ar raltegravīru.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži no 2 līdz 18 gadiem

Raltegravīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem tika pētīts IMPAACT P1066 pētījumā 126 ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). 96 no 126 pacientiem lietoja raltegravīru rekomendētajās devās.

Šiem 96 bērniem un pusaudžiem ar zāļu lietošanu saistīto blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe 48 nedēļu laikā bija līdzīgs tam, ko novēroja pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja tādas ar zāļu lietošanu saistītas 3. pakāpes klīniskās blakusparādības kā paaugstinātu psihomotoro aktivitāti, neparastu uzvedību un bezmiegu; vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītus nopietnus 2. pakāpes alerģiskus izsitumus.

Vienam pacientam novēroja ar zāļu lietošanu saistītas izmaiņas analīzēs, kas bija 4. pakāpes AlAT un 3. pakāpes AsAT un kas tika uzskatītas par nopietnām.

Zīdaiņi un mazi bērni, vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadiem

IMPAACT066 pētījumā raltegravīrs ir pētīts arī 26 ar HIV-1 inficētiem zīdaiņiem un maziem bērniem, 4 nedēļu un līdz mazāk kā 2 gadu vecumam, kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Šiem 26 zīdaiņiem un maziem bērniem ar zālēm saistīto blakņu biežums, tips un smagums līdz 48.nedēļai bija salīdzināms ar tiem, kas novēroti pieaugušajiem.

Vienam pacientam novēroja 3. pakāpes ar zālēm saistītus alerģiskus izsitumus, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamajām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ārstēšanu raltegravīra pārdozēšanas gadījumā.

Pārdozēšanas gadījumā vēlams izmantot standarta uzturošos pasākumus, piemēram, izdalīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisko novērošanu (tai skaitā veikt elektrokardiogrammu) un uzsākt uzturošo terapiju, ja nepieciešams. Jāņem vērā, ka raltegravīrs klīniskai lietošanai ir kālija sāls veidā. Nav zināms, cik lielā apjomā raltegravīru var dializēt.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AX08.

Darbības mehānisms

Raltegravīrs ir integrāzes ķēdes pārneses inhibitors, kas ir aktīvs pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1). Raltegravīrs inhibē integrāzes, HIV-kodētā enzīma, kas nepieciešams vīrusu replikācijai, katalītisko aktivitāti. Integrāzes inhibīcija novērš HIV genoma kovalento saistīšanos jeb integrāciju saimnieka šūnas genomā. HIV genoms, kam neizdodas integrēties, nevar dot signālu jaunu infekciozu vīrusa daļiņu veidošanai, tādēļ integrācijas inhibīcija pasargā no vīrusu infekcijas izplatīšanās.

Pretretrovīrusu aktivitāte in vitro

Raltegravīrs koncentrācijā 31 20 nM izraisīja 95 % HIV-1 replikācijas inhibīciju (IC95) (salīdzinot ar neārstētu, ar vīrusu inficētu kultūru) cilvēka T-limfoīdu šūnas kultūrās, kas inficētas ar šūnu virknei piemērotu HIV-1 variantu H9IIIB. Turklāt, raltegravīrs inhibē vīrusa replikāciju ar mutagēnu aktivētās cilvēka perifēro asiņu mononukleāro šūnu kultūrās, kas inficētas ar atšķirīgiem galvenajiem HIV-1 klīniskajiem izolātiem, tai skaitā pret 5 ne-B apakštipu izolātiem un pret atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem rezistentiem izolātiem. Viena cikla infekcijas analīzēs

konstatēja, ka raltegravīrs inhibēja 23 HIV izolātu infekciju, kas pārstāvēja 5 ne-B tipus un 5 cirkulējošās rekombinantās formas ar IC50 līmeni robežās no 5 līdz 12 nM.

Rezistence

Lielākā daļa vīrusu izolātu no pacientiem, kuriem raltegravīra terapija bija neveiksmīga, bija izteikta raltegravīra rezistence, ko izraisīja vienas vai divu mutāciju veidošanās. Lielākai daļai bija raksturīgās mutācijas pie aminoskābes 155 (N155 mainīts uz H), aminoskābes 148 (Q148 mainīts uz H, K vai R) vai aminoskābes 143 (Y143 mainīts uz H, C vai R), kopā ar vienu vai vairākām papildus integrāzes mutācijām (piem., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Raksturīgās mutācijas samazina vīrusu jutību pret raltegravīru, un papildus citas mutācijas izraisa turpmāku raltegravīra jutības samazināšanos. Faktori, kas samazina rezistences attīstības iespējamību, ir zema sākotnējā vīrusu slodze un cita aktīva pretretrovīrusu līdzekļa lietošana. Mutācijas, kas izraisa rezistenci pret raltegravīru, kopumā arī rada rezistenci pret integrāzes ķēdes pārneses inhibitoru elvitegravīru. Aminoskābes 143 mutācijas izraisa lielāku rezistenci pret raltegravīru nekā elvitegravīru, un E92Q mutācija rada lielāku rezistenci pret elvitegravīru nekā raltegravīru. Vīrusi, kuri satur mutācijas pie aminoskābes 148, kopā ar vienu vai vairākām citām raltegravīra rezistences mutācijām, var radīt arī klīniski nozīmīgu rezistenci pret dolutegravīru.

Klīniskie pētījumi

Raltegravīra efektivitāti pamatoja 96 nedēļu datu analīze no diviem, randomizētiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem (BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2, Protokols 018 un 019) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un

240 nedēļu datu analīze no, randomizēta, dubultmaskēta, aktīvi kontrolēta klīniskā pētījuma (STARTMRK, Protokols 021) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem.

Efektivitāte

Pieauguši pacienti ar iepriekš veiktu terapiju

BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 (daudzcentru, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi) novērtēja raltegravīra 400 mg, lietota divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo vienlaikus ar optimālo bāzes terapiju (OBT), drošumu un pretretrovīrusu aktivitāti HIV inficētiem pacientiem, 16 gadus veciem un vecākiem, ar dokumentētu rezistenci vismaz 1 no 3 pretretrovīrusu terapiju zāļu grupām (NRTI, NNRTI, PI). Pirms randomizācijas OBT izvēlējās pētnieks, ņemot vērā pacienta iepriekšējo terapijas vēsturi, kā arī standarta genotipu un fenotipu vīrusu rezistences pārbaudes.

Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurās saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un placebo, bija salīdzināmi. Pacientu iepriekš lietoto pretretrovīrusu zāļu skaita mediāna bija 12, bet lietošanas laika mediāna - 10 gadi. OBT lietoto ART skaita mediāna bija 4.

48 nedēļu un 96 nedēļu analīžu rezultāti

3. tabulā demonstrēti (48 nedēļu un 96 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja ieteicamās raltegravīra 400 mg devas, lietotas divas reizes dienā, no apvienotajiem BENCHMRK 1 un BENCHMRK 2 pētījumiem.

3. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 96. nedēļās

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

Rādītāji

 

 

Placebo +

 

 

Placebo + OBT

Raltegravīrs

 

OBT

Raltegravīrs

(N = 237)

 

400 mg divas

(N = 237)

400 mg

 

 

 

reizes dienā +

 

 

divas reizes

 

 

 

OBT

 

 

dienā + OBT

 

 

 

(N = 462)

 

 

(N = 462)

 

 

HIV-RNS < 400 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(68, 76)

(31, 44)

(57, 66)

(23, 34)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

(53, 69)

17 (9, 27)

(45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopijas/ml

(77, 86)

(41, 58)

(69, 79)

(31, 47)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(53, 69)

(13, 32)

(42, 60)

14 (7, 24)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

(73, 85)

(33, 55)

(62, 77)

(25, 48)

> 200 šūnas/mm3

(76, 89)

(39, 63)

(70, 85)

(30, 55)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

(36, 56)

(1, 13)

(75, 87)

(30, 51)

(69, 83)

(22, 42)

2 un vairāk

(77, 89)

(52, 76)

(63, 78)

(43, 69)

HIV-RNS < 50 kopijas/ml (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(57, 67)

(27, 39)

(52, 62)

(21, 32)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopijas/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

> 200 šūnas/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 un vairāk

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95% TI),

 

 

 

 

 

 

 

 

šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

(98, 121)

(32, 57)

123 (110,

(35, 63)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

 

137)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100 000 kopijas/ml

126 (107,

(17, 55)

140 (115,

(16, 65)

 

 

144)

 

 

 

165)

 

 

≤ 100 000 kopijas/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

CD4 skaits ≤ 50 šūnas/mm3

121 (100,

(18, 48)

130 (104,

(17, 67)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

 

142)

 

 

 

156)

 

 

(88, 119)

(28, 66)

123 (103,

(34, 79)

> 200 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

144)

 

 

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Jutības skala (GSS) §

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

(96, 130)

(24, 63)

132 (111,

(24, 66)

2 un vairāk

 

 

 

 

 

154)

 

 

125 (105,

76 (48, 103)

134 (108,

90 (57, 123)

 

 

144)

 

 

 

159)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apvienotie BENCHMRK 1 un 2

48. nedēļa

96. nedēļa

Rādītāji

 

Placebo +

 

Placebo + OBT

Raltegravīrs

OBT

Raltegravīrs

(N = 237)

 

400 mg divas

(N = 237)

400 mg

 

 

reizes dienā +

 

divas reizes

 

 

OBT

 

dienā + OBT

 

 

(N = 462)

 

(N = 462)

 

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu.

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 400 un pie 50 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmantot sākuma datus.

§Genotipu jutības skala (GSS) tika definēta kā kopējie iekšķīgi lietojamie ART optimālajā bāzes terapijā (OBT), pret kuriem pacientu vīrusu izolāti uzrādīja genotipu jutību, ko pamato genotipu rezistences testi. Enfuvirtīda lietošana OBT ar enfuvirtīdu iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm. Līdzīgi, darunavīra lietošana OBT ar darunavīru iepriekš nekad neārstētiem pacientiem tika uzskatīta par vienām aktīvām OBT zālēm.

Lietojot raltegravīru, virusoloģiskā atbildes reakcija (izmantojot pieeju Nepilnīga atbildes reakcija = Atbildes reakcijas nav) HIV RNS <50 kopijām/ml 16.nedēļā tika sasniegta 61,7% pacientu, 48. nedēļā 62,1% pacientu un 96. nedēļā 57% pacientu. Dažiem pacientiem vīrusa atgriešanās notika starp

16. nedēļu un 96. nedēļu. Faktori, kas saistīti ar neefektivitāti ir augsta sākotnējā vīrusu slodze un OBT, kas neietvēra vismaz vienu spēcīgu aktīvo līdzekli.

Terapijas nomaiņa uz raltegravīru

Pētījumi SWITCHMRK 1 & 2 (Protokoli 032 un 033) novērtēja ar HIV inficētus pacientus, kuri lietoja supresīvo (skrīninga HIV RNS < 50 kopijām/ml; stabils režīms > 3 mēnešus) terapiju ar lopinavīru 200 mg (+) ritonavīru 50 mg 2 tabletes divas reizes dienā plus vismaz 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus un kurus randomizēja attiecībā 1:1, lai turpinātu lietot vai nu lopinavīru (+) ritonavīru 2 tabletes divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=178) vai terapiju nomainīja uz lopinavīru (+) ritonavīru ar raltegravīru 400 mg divas reizes dienā (attiecīgi, n=174 un n=176). Netika izslēgti pacienti ar virusoloģisku neveiksmi slimības vēsturē, un iepriekš lietotu pretretrovīrusu terapiju skaits nebija ierobežots.

Šie pētījumi tika pārtraukti 24. nedēļā pirms primārajām efektivitātes analīzēm, jo netika pierādīts, ka raltegravīra terapija ir ekvivalenta lopinavīra (+) ritonavīra terapijai. Abos pētījumos 24. nedēļā HIV RNS supresija mazāk par 50 kopijām/ml tika saglabāta 84,4% pacientu raltegravīra grupā un

90,6% lopinavīra (+) ritanovīra grupā (nepabeigts = neveiksmīgs). Par to, kādos gadījumos nepieciešams lietot raltegravīru kopā ar citām divām aktīvajām vielām, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti

STARTMRK (multicentru, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums) novērtēja raltegravīra 400 mg divas reizes dienā drošumu un pretvīrusu aktivitāti, salīdzinot ar efavirenzu

600 mg pirms gulētiešanas kombinācijā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu iepriekš neārstētiem ar HIV inficētiem pacientiem ar HIV RNS > 5000 kopijām/ml. Randomizācija tika veikta pēc HIV RNS līmeņa (≤ 50000 kopijas/ml; un > 50000 kopijas/ml) un B hepatīta vai C hepatīta statusa (pozitīvs vai negatīvs) skrīninga. Pacientu demogrāfiskie dati (dzimums, vecums un rase) un sākuma rādītāji starp grupām, kurā saņēma 400 mg raltegravīra divas reizes dienā un kurā saņēma efavirenzu 600 mg pirms gulētiešanas, bija salīdzināmi.

48 nedēļu un 240 nedēļu analīžu rezultāti

Atbilstoši primārajam efektivitātes mērķparametram, pacientu attiecība (%), kuri 48. nedēļā sasniedza HIV RNS < 50 kopijām/ml, bija 241/280 (86,1%) raltegravīra grupā un 230/281 (81,9%) efavirenza grupā. Terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 4,2% ar atbilstošu 95% TI (-1,9; 10,3), kas pierādīja, ka raltegravīrs ir līdzvērtīgs efavirenzam (līdzvērtīguma p-līmenis < 0,001). 240. nedēļā terapijas atšķirības (raltegravīrs – efavirenzs) bija 9,5% ar atbilstošu 95% TI (1,7; 17,3). 4. tabulā demonstrēti STARTMRK pētījuma (48 nedēļu un 240 nedēļu) rezultāti pacientiem, kuri lietoja rekomendēto raltegravīra 400 mg devu divas reizes dienā.

4. tabula

Efektivitātes rādītāji 48. un 240. nedēļās

STARTMRK pētījums

48. nedēļa

240. nedēļa

Rādītāji

Raltegravīrs

Efavirenz

Raltegravīrs

Efavirenz

400 mg divas

600 mg

400 mg divas

600 mg

 

 

reizes dienā

pirms

reizes dienā

pirms

 

(N = 281)

gulētiešanas

(N = 281)

gulētiešanas

 

 

(N = 282)

 

(N = 282)

HIV-RNA < 50 kopijas/ml (95 % TI)

 

 

 

 

procentos

 

 

 

 

Visi pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Raksturojums sākumā

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100000 kopijas/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 and ≤ 200 šunas/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 šūnas/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Ne B atvasinājumi

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu izmaiņas (95 % TI),

 

 

 

 

šūnas/mm3

 

 

 

 

Visi pacienti

189 (174,

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Raksturojums sākumā

204)

178)

 

 

 

 

 

 

HIV-RNS > 100000 kopijas/ml

196 (174,

192 (169,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

 

219)

214)

 

 

≤ 100000 kopijas/ml

180 (160,

134 (115,

350 (312, 388)

294 (251, 337)

CD4-skaits ≤ 50 šūnas/mm3

200)

153)

 

 

170 (122,

152 (123,

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 un ≤ 200 šūnas/mm3

218)

180)

 

 

193 (169,

175 (151,

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 šūnas/mm3

217)

198)

 

 

190 (168,

157 (134,

358 (321, 395)

316 (272, 359)

 

212)

181)

 

 

Vīrusa apakštipu B atvasinājumi

187 (170,

164 (147,

380 (346, 414)

303 (272, 333)

 

204)

181)

 

 

Ne B atvasinājumi

189 (153,

156 (121,

332 (275, 388)

329 (260, 398)

225)190)

Nepabeigts tiek uzskatīts par neveiksmīgu: pacienti, kuri piedalīšanos pētījumā pārtrauca priekšlaicīgi, pēc tam tiek kvalificēti kā neveiksmīgi. Pacientu skaits procentos, kuriem ziņots par atbildes reakciju un atbilstoši 95 % ticamības intervālu (CI).

Prognozes faktoru analīzei, virusoloģiskās neveiksmes tiek pārnestas pie skaita procentos < 50 un pie 400 kopijām/ml. Aprēķinot vidējās CD4 izmaiņas, virusoloģiskās neveiksmes tika pārnestas, izmanjot sākuma datus.

Piezīme: Analīzes veiktas, izmantojot visus pieejamos datus.

Raltegravīrs un efavirenzs tika lietoti kopā ar emtricitabīnu (+) tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem

IMPAACT P1066 ir I/II fāzes atklāts daudzcentru pētījums, lai novērtētu raltegravīra farmakokinētisko profilu, drošumu, panesamību un efektivitāti ar HIV inficētiem bērniem. Pētījumā

tika iesaistīti 126 iepriekš ārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Pacienti tika sadalīti atbilstoši vecumam, vispirms iesaistot pusaudžus, pēc tam jaunākus bērnus. Pacienti saņēma vai nu 400 mg tablešu zāļu formu (6 līdz 18 gadus veci) vai košļājamo tablešu zāļu formu (2 līdz 12 gadus veci). Raltegravīrs tika ordinēts, izmantojot optimizēto pamata shēmu.

Devu pielāgošanas posmā sākumā tika veikts intensīvs farmakokinētisko datu vērtējums. Devas tika izvēlētas atbilstoši datiem par pieaugušajiem, ja tika sasniegta līdzīga raltegravīra plazmas koncentrācija un līdzsvara koncentrācija kā pieaugušajiem, ar pieņemamu īstermiņa drošumu. Pēc tam, kad tika izvēlētas devas, tika iekļauti papildus pacienti, lai novērtētu ilgtermiņa drošumu, panesamību un efektivitāti. 96 no 126 pacientiem saņēma raltegravīru rekomendētās devās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24 nedēļas līdz 48 nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (2 līdz 18 gadus veci)

Rādītāji

Gala devas populācija

 

N=96

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

13 [2 – 18]

Vīriešu dzimums

 

49 %

Rase

 

 

Baltās rases pārstāvji

 

34 %

Melnās rases pārstāvji

 

59 %

Sākuma rādītāji

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

4,3 [2,7 - 6)]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

481 [0 – 2361]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

23,3 % [0 – 44]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

 

8 %

CDC HIV B vai C kategorija

 

59 %

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

NNRTI

 

78 %

PI

 

83 %

Atbildes rādītāji

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

Sasniegts ≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

72 %

79 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

54 %

57 %

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

119 šūnas/mm3

156 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(3,8 %)

(4,6 %)

Zīdaiņi un mazi bērni no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadu vecumam

IMPAACT P1066 pētījumā iekļāva HIV inficētus, zīdaiņus un mazus bērnus no 4 nedēļām līdz mazāk nekā 2 gadu vecumam, kuri bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju, vai nu kā profilaksi, lai novērstu pāreju no mātes uz bērnu (PMTCT) un /vai kā kombinētu pretretrovīrusu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai. Raltegravīrs tika lietots kā granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai neatkarīgi no ēšanas kombinācijā ar optimizētu pamata shēmu, kur lopinavīrs plus ritonavīrs bija divām tresdaļām pacientu.

6. tabula

Sākuma un efektivitātes rādītāji no 24. nedēļas līdz 48.nedēļai IMPAACT P1066 pētījumā (vecumā no 4 nedēļām līdz mazāk kā 2 gadiem)

Rādītāji

 

 

 

N=26

 

 

 

 

Demogrāfiskie dati

 

 

 

Vecums (gadi), mediānas [robežas]

28 [4 -100]

Vīriešu dzimums

 

 

65 %

Rase

 

 

 

 

Baltās rases pārstāvji

 

 

8 %

Melnās rases pārstāvji

 

 

85 %

Sākuma rādītāji

 

 

 

 

Plazmas HIV-1 RNS (log10 kopijas/ml), vidēji [robežas]

5.7 [3.1 - 7]

CD4 šūnu skaits (šūnas/mm3 ), mediānas [robežas]

1400 [131 -3648]

CD4 procentos, mediānas [robežas]

 

18.6 % [3.3 – 39.3]

HIV-1 RNS >100000 kopijas/ml

 

 

69 %

CDC HIV B vai C kategorija

 

 

23 %

Iepriekš lietoti ART atbilstoši grupai

 

 

 

NNRTI

 

 

 

73 %

NRTI

46%

 

 

PI

 

 

 

19%

Atbildes rādītāji

 

 

24. nedēļa

48. nedēļa

 

 

 

 

Sasniegts

≥1 log10 HIV RNS samazinājums, salīdzinot ar

91 %

85 %

sākuma rādītāju, vai <400 kopijas/ml

Sasniegts HIV RNS <50 kopijas/ml

43 %

53 %

Vidējais CD4 šūnu skaita (%) palielinājums, salīdzinot ar

 

500 šūnas/mm3

492 šūnas/mm3

rādītājiem sākumā

(7,5 %)

(7,8 %)

Virusoloģiskā neveiksme

24.nedēļa48.nedēļa

 

Pacienti, kuriem nav atbildes reakcija

Pacienti, kuriem novēroja rikošetu

Pacientu skaits ar pieejamo genotipu*

*Vienam pacientam bija mutācija 155 pozīcijā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par raltegravīru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem, lietojot raltegravīra reizes devas iekšķīgi tukšā dūšā, raltegravīrs uzsūcas strauji, pēc devas lietošanas tukšā dūšā tmax ir aptuveni 3 stundas. Raltegravīra AUC un Cmax devu robežās no 100 mg līdz 1600 mg pieaug proporcionāli devai. Raltegravīra C12 st devu robežās no 100 līdz 800 mg pieaug proporcionāli devai, un nedaudz mazāk kā proporcionāli devai tas pieaug devu robežās no 100 līdz 1600 mg. Pacientiem devu proporcionalitāte nav noskaidrota.

Lietojot divas reizes dienā, farmakokinētiskā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta strauji, aptuveni 2 dienu laikā. Gandrīz nenovēro AUC un Cmax akumulāciju, un novēro tikai nelielu C12 st akumulāciju. Raltegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Raltegravīru var ordinēt neatkarīgi no ēdienreizēm. Neatkarīgi no ēdienreizēm raltegravīrs tika ordinēts HIV pozitīviem pacientiem pivotālos drošuma un efektivitātes pētījumos. Vairākkārtēju raltegravīra devu lietošana pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes raltegravīra AUC klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmēja, palielinoties par aptuveni 13 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra

C12 st bija par 66% augstāks un Cmax bija 5% augstāks pēc taukiem vidēji bagātīgas maltītes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Raltegravīra lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes palielināja AUC un Cmax aptuveni 2 reizes un palielināja C12 st 4,1-reizi. Raltegravīra lietošana pēc zema tauku satura maltītes pazemināja AUC un Cmax attiecīgi par 46% un 52%; C12 st nozīmīgi neizmainījās. Šķiet, ka pārtikas produkti, atkarībā no maltītes veida, maina farmakokinētiskās īpašības.

Kopumā raltegravīram tika novērota liela farmakokinētisko īpašību mainība. BENCHMRK 1 un 2 novērotajam C12st izmaiņu koeficients (CV) pacientu starpā = 212% un CV vienam pacientam = 122%. Mainīguma iemesli var būt lietošana kopā ar pārtiku un vienlaikus lietotās zāles.

Izkliede

Aptuveni 83 % raltegravīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrācijā no 2 līdz 10 μM. Raltegravīrs viegli šķērsoja placentas barjeru žurkām, bet nosakāmā daudzumā neiekļuva smadzenēs.

Divos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri saņēma raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, raltegravīru varēja viegli konstatēt cerebrospinālajā šķidrumā. Pirmajā pētījumā (n=18) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 5,8% (robežās no 1 līdz 53,5%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Otrajā pētījumā (n=16) mediānā koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā bija 3% (robežās no 1 līdz 61%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šīs mediānās koncentrācijas ir aptuveni 3 līdz 6 reizes zemākas par raltegravīra nesaistītās frakcijas koncentrāciju plazmā.

Biotransformācija un eliminācija

Šķietamais raltegravīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 9 stundas, ar saīsinātu α-fāzes eliminācijas pusperiodu (~1 stunda), kas vairāk attiecas uz AUC. Pēc radioaktīvi iezīmētas raltegravīra devas ievadīšanas attiecīgi aptuveni 51 un 32 % devas izdalījās izkārnījumos un urīnā. Preklīniskajos modeļos izkārnījumos konstatēja tikai raltegravīru, kura lielākā daļa, visticamāk, hidrolīzes ceļā tiks atvasināta no raltegravīra glikuronīda, kas izdalās žultī. Divas sastāvdaļas, raltegravīrs un raltegravīra glikuronīds, tika konstatēti urīnā, un to daudzums attiecīgi bija aptuveni 9 un 23 % no devas. Lielākais cirkulējošais daudzums bija raltegravīrs, un tas bija aptuveni 70 % no kopējās radioaktivitātes; atlikušais radioaktīvi iezīmētais daudzums plazmā bija raltegravīra glikuronīds. Pētījumi, kuros izmantoja izoformu selektīvos ķīmiskos inhibitorus un cDNS ekspresētās UDP- glikuronoziltransferāzes (UGT), liecināja, ka UGT1A1 ir galvenais enzīms, kas atbild par raltegravīra glikuronīda veidošanos. Tādējādi, dati liecina, ka galvenais raltegravīra klīrensa mehānisms cilvēkiem ir UGT1A1-mediētā glikuronizācija.

UGT1A1 polimorfisms

Salīdzinot 30 pacientus ar *28/*28 genotipu ar 27 pacientiem ar plaši sastopamo genotipu, ģeometriski vidējie (90% TI) AUC rādītāji bija 1,41 (0,96; 2,09) un ģeometriski vidējie C12 st rādītāji bija 1,91 (1,43; 2,55). Ģenētiskā polimorfisma dēļ cilvēkam ar samazinātu UGT1A1 darbību nav jāpielāgo deva.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Zāļu formas salīdzinošajā pētījumā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem noskaidrots, ka košļājamām tabletēm un granulām iekšķīgas suspensijas pagatavošanai ir augstāka perorālā biopieejamība kā

400 mg tabletēm. Šajā pētījumā košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes izraisīja AUC samazināšanos vidēji par 6 %, Cmax samazināšanos par 62 % un C12 st palielināšanos par 188 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Košļājamo tablešu lietošana pēc taukiem bagātīgas maltītes raltegravīra farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmēja un košļājamās tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Ēdiena ietekme uz granulām iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai netika pētīta.

7. tabulā norādīti 400 mg tablešu, košļājamo tablešu un granulu iekšķīgai suspensijai farmakokinētiskie rādītāji, pēc ķermeņa masas.

7. tabula

Raltegravīra farmakokinētiskie rādītāji IMPAACT P1066 pēc 4.2. apakšpunktā minēto devu lietošanas

Ķermeņa

 

 

 

 

Ģeometriskais

masa

 

 

 

Ģeometriskais

vidējais

 

 

 

 

vidējais (%CV)

(%CV)

 

Zāļu forma

Deva

N*

AUC 0-12st (μM/st)

C12st (nM)

 

Apvalkota

400 mg divas reizes

 

 

 

≥ 25 kg

tablete

dienā

14.1 (121 %)

233 (157 %)

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

 

skat. Tablešu

 

 

 

 

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

22.1 (36 %)

113 (80 %)

≥ 25 kg

tabletes

tabletei

 

 

Ķermeņa masai

 

 

 

 

 

pielāgota dozēšana,

 

 

 

11 līdz

 

skat. Tablešu

 

 

 

mazāk kā

Košļājamās

dozēšana košļājamai

 

18.6 (68 %)

82 (123 %)

25 kg

tabletes

tabletei

 

Iekšķīgi

Ķermeņa masai

 

 

 

 

lietojama

pielāgota dozēšana,

 

 

 

 

suspensija

skat. Granulām

 

 

 

3 līdz mazāk

 

iekšķīgi lietojamai

 

24.5 (43 %)

113 (69 %)

kā 20 kg

 

suspensijai

* Pacientu skaits ar intensīviem farmakokinētikas (FK) rezultātiem pie pēdējās ieteicamās devas.

† Ģeometriskais variācijas koeficients.

Zīdaiņiem zem 4 nedēļu vecumam raltegravīra farmakokinētika nav noteikta.

Gados vecāki pacienti

Raltegravīra farmakokinētiskajās īpašībās klīniski nozīmīgas izmaiņas pētītajās vecuma grupās (no 19 līdz 84 gadu vecumam, ar dažiem pacientiem vecākiem par 65 gadiem) atkarībā no vecuma nenovēroja.

Dzimums, rase un ĶMI

Pieaugušajiem netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem, rasēm un atkarībā no ķermeņa masas indeksa (ĶMI).

Nieru darbības traucējumi

Eliminējoties neizmainītu zāļu nieru klīrenss ir nenozīmīgs. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar smagu nieru mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā nav zināms raltegravīra daudzums, ko var izvadīt ar dialīzi, jāizvairās to lietot pirms dialīzes veikšanas.

Aknu darbības traucējumi

Raltegravīrs galvenokārt izdalās glikuronizācijas ceļā aknās. Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības pieaugušiem pacientiem ar mērenu aknu mazspēju un veseliem indivīdiem nenovēroja. Nav pētīta raltegravīra farmakokinētika pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tika veikti neklīniskie toksikoloģijas pētījumi, ieskaitot farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, attīstības un juvenīlās toksicitātes standartpētījumi, pelēm, žurkām,

suņiem un trušiem ar raltegravīra devām. Ekspozīcijas iedarbības līmenis pārsniedza klīniskās ekspozīcijas līmeni, bet novērotie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Mutagenitāte

Netika konstatēta mutagenitāte vai genotoksicitāte mikrobu mutaģenēzes (Ames) testā in vitro, DNS bojājuma sārmainās skalošanas testā in vitro, un hromosomu aberācijas pētījumos in vitro un in vivo.

Kancerogenitāte

Raltegravīra kancerogenitātes pētījumā ar pelēm nekādu kancerogēno ietekmi nenovēroja. Lietojot augstākās devas, 400 mg/kg/dienā mātītēm un 250 mg/kg/dienā tēviņiem, sistēmiskā ekspozīcijas bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Lietojot 300 un 600 mg/kg/dienā žurku mātītēm un 300 mg/kg/dienā tēviņiem, tika konstatēti deguna un rīkles audzēji (plakanšūnu karcinomas). Šādi audzēji varēja rasties lokālas zāļu uzkrāšanās un/vai aspirācijas uz deguna/rīkles gļotādas, ievadot zāles caur mākslīgās barošanas zondi, un sekojoša hronisku kairinājuma un iekaisuma rezultātā; iespējams, ka audzēju saistība ar zāļu klīnisko lietošanu ir ierobežota. Lietojot devas, pie kurām nekādu nevēlamu ietekmi nenovēroja – No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sistēmiskā iedarbība bija līdzīga tai, ko novēroja, lietojot klīnisko devu 400 mg divreiz dienā. Dati, kurus ieguva genotoksicitātes standartpētījumos, lai novērtētu mutagenitāti un klastogenitāti, bija negatīvi.

Attīstības toksicitāte

Raltegravīrs nebija teratogēns attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem. Tika novērots ribu skaita pieaugums nelielam skaitam žurku mazuļu, ja žurku mātītēm ievadītā raltegravīra deva aptuveni 4,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam. Netika novērota ietekme uz attīstību, ievadot devas, kas 3,4 reizes, pamatojoties uz AUC0-24 st, pārsniedza 400 mg devas divas reizes dienā iedarbību cilvēkam (skatīt 4.6. apakšpunktu). Trušiem šādi simptomi netika novēroti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

-Hidroksipropilceluloze

-Sukraloze

-Mannīts

-Monoamonija glicirizināts

-Sorbīts (E420)

-Fruktoze

-Banānu aromatizētājs

-Saharoze

-A tipa Krospovidons

-Magnija stearāts

-Hipromeloze 2910/6cP

-Makrogols/PEG 400

-Etilceluloze 20 cP

-Amonija hidroksīds

-Vidējas virknes triglicerīdi

-Oleīnskābe

-Mikrokristāliskā celuloze

-Karmelozes nātrija sāls

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi neatvērtai paciņai.

Pēc izšķīdināšanas: 30 minūtes, ja uzglabāts pie vai zem 30°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas, skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PET / alumīnija / LZBPE paciņas.

Vienā kastītē ir 60 paciņas, divas 5 ml dozēšanas šļirces perorālai ievadīšanai un divi trauciņi zāļu pagatavošanai.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citām darbībām

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina saskaņā ar normatīvo aktu prasībām.

Katra vienas devas paciņa satur 100 mg raltegravīra, kas ir jāizšķīdina 5 ml ūdens, iegūstot galīgo koncentrāciju 20 mg/ml.

Ieberiet visu paciņas saturu 5 ml ūdens un sajauciet.

Kad sajaukts, nomēriet rekomendēto suspensijas daudzumu (devu) ar šļirci un lietojiet devu iekšķīgi.

Suspensijas daudzumu (devu) vajadzētu izlietot 30 minūšu laikā pēc sajaukšanas brīža.

Izmetiet visu atlikušo suspensiju.

Sīkāku informāciju par sagatavošanu un suspensijas izlietošanu, skatiet lietošanas instrukcijas sadaļā „Lietošanas norādījumi”.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/436/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 14.maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas