Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Zāļu apraksts - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsJakavi
ATĶ kodsL01XE18
Vielaruxolitinib (as phosphate)
RažotājsNovartis Europharm Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Jakavi 5 mg tabletes

Jakavi 10 mg tabletes

Jakavi 15 mg tabletes

Jakavi 20 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Jakavi 5 mg tabletes

Viena tablete satur 5 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 71,45 mg laktozes monohidrāta.

Jakavi 10 mg tabletes

Viena tablete satur 10 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 142,90 mg laktozes monohidrāta.

Jakavi 15 mg tabletes

Viena tablete satur 15 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 214,35 mg laktozes monohidrāta.

Jakavi 20 mg tabletes

Viena tablete satur 20 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 285,80 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Jakavi 5 mg tabletes

Apaļas, izliektas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 7,5 mm diametrā ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L5” otrā pusē.

Jakavi 10 mg tabletes

Apaļas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 9,3 mm diametrā ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L10” otrā pusē.

Jakavi 15 mg tabletes

Ovālas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 15,0 x 7,0 mm, ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L15” otrā pusē.

Jakavi 20 mg tabletes

Iegarenas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 16,5 x 7,4 mm, ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L20” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Mielofibroze (MF)

Jakavi indicētas, lai ārstētu ar slimību saistītu splenomegāliju vai simptomus pieaugušiem pacientiem ar primāru mielofibrozi (pazīstama arī kā hroniska idiopātiska mielofibroze), mielofibrozi pēc īstās policitēmijas vai mielofibrozi pēc esenciālas trombocitēmijas.

Īstā policitēmija (ĪP)

Jakavi ir indicētas, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar īsto policitēmiju, kuri ir rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai arī tos nepanes.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Jakavi drīkst uzsākt tikai ārsts, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Jakavi, jānosaka pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula.

Kamēr Jakavi deva nav nostabilizēta, pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula jākontrolē ik pēc divām līdz četrām nedēļām, bet vēlāk – atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Sākumdeva

Ieteicamā ruksolitiniba sākumdeva MF gadījumā ir 15 mg divas reizes dienā pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 100 000/mm3 līdz 200 000/mm3, bet pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir >200 000/mm3 – 20 mg divas reizes dienā. Ieteicamā ruksolitiniba sākumdeva īstās ĪP gadījumā ir 10 mg iekšķīgi divas reizes dienā.

Informācija par ieteicamo sākumdevu pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 50 000 līdz

<100 000/mm3, ir ierobežota. Šiem pacientiem maksimālā ieteicamā sākumdeva ir 5 mg divas reizes dienā, un deva jātitrē piesardzīgi.

Devas pielāgošana

Devas var titrēt, pamatojoties uz drošību un efektivitāti. Ja trombocītu skaits ir <50 000/mm3 vai ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ir <500/mm3, ārstēšana jāpārtrauc. ĪP gadījumā terapija jāpārtrauc arī tad, kad hemoglobīna līmenis ir <8 g/dl. Pēc asinsainas atjaunošanās normas robežās ārstēšanu var atsākt ar 5 mg divas reizes dienā, un devu pakāpeniski palielināt, pamatojoties uz rūpīgas pilnas asinsainas, tai skaitā leikocītu formulas, kontroles rezultātiem.

Lai izvairītos no devu lietošanas pārtraukšanas trombocitopēnijas dēļ, gadījumos, kad trombocītu skaits samazinās <100 000/mm3, jāapsver devas samazināšana. ĪP gadījumā, devas samazināšana jāapsver arī tad, ja hemoglobīna līmenis pazeminās līdz <12 g/dl, un tā ir ieteicama tad, ja tas pazeminās līdz <10 g/dl.

Ja efektivitāte tiek uzskatīta par nepietiekamu, un asinsaina ir adekvāta, devu var palielināt maksimāli līdz 5 mg divas reizes dienā vai līdz maksimālajai – 25 mg divas reizes dienā.

Pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās sākumdevu nedrīkst palielināt, bet vēlāk to var darīt ne biežāk kā ar divu nedēļu starplaiku.

Ruksolitiniba maksimālā deva ir 25 mg divas reizes dienā.

Devas pielāgošana, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus vai flukonazolu

Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai duāliem CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitoriem (piemēram, flukonazolu), ruksolitiniba standarta deva jāsamazina par aptuveni

50% un jālieto divas reizes dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Izvairieties no vienlaicīgas ruksolitiniba un flukonazola, kura devas pārsniedz 200 mg dienā, lietošanas.

Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitorus vai duālus CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitorus, ieteicams biežāk (piemēram, divas reizes nedēļā) kontrolēt hematoloģiskos rādītājus, kā arī klīniskās pazīmes un simptomus, kas liecina par nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar ruksolitiniba lietošanu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar MF un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ieteicamā sākumdeva, kas noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu, jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā. ĪP pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg divas reizes dienā. Ruksolitiniba lietošanas laikā pacienti rūpīgi jākontrolē attiecībā uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti.

Dati, kas ļauj izvēlēties vislabāko devu shēmu pacientiem, kuriem ir nieru slimība terminālā stadijā (NSTS) un kuriem tiek veikta hemodialīze, ir ierobežoti. Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās simulācijas, kas pamatotas ar šajā populācijā pieejamajiem datiem, liecina, ka sākumdeva

MF pacientiem, kuriem ir NSTS un kuriem tiek veikta hemodialīze, ir vienreizēja 15-20 mg vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu, kura jālieto pēc dialīzes un tikai hemodialīzes dienā. Vienreizēja 15 mg deva ieteicama MF pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 100 000/mm3 līdz 200 000/mm3. Vienreizēja 20 mg deva vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu, ieteicamas MF pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir >200 000/mm3. Nākamās devas (vienu reizi dienā vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu) jālieto vienīgi hemodialīzes dienā pēc katra hemodialīzes seansa.

Hemodializējamiem pacientiem ar ĪP un NSTS ieteicamā sākumdeva ir viena 10 mg deva vai divas 5 mg devas, ko ievada ar 12 stundu starplaiku. Šīs devas jāievada pēc dialīzes un tikai dialīzes dienā. Šie devu ieteikumi pamatoti ar simulācijām, un pēc jebkuras devas pielāgošanas NSTS gadījumā rūpīgi jākontrolē efektivitāte un drošums individuālajiem pacientiem. Nav pieejami dati par

pacientiem, kuriem tiek veikta peritoneāla dialīze vai nepārtraukta venozi-venoza hemofiltrācija (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva, kas noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu, jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā. Nākamās devas jāpielāgo, pamatojoties uz rūpīgu drošības un efektivitātes kontroli. Pacientiem, kuriem ruksolitiniba lietošanas laikā diagnosticēti aknu darbības traucējumi, pirmajās 6 nedēļās pēc terapijas ar ruksolitinibu uzsākšanas vismaz ik pēc vienas vai divām nedēļām jākontrolē pilna asinsaina (tai skaitā leikocītu formula), bet vēlāk, kad aknu funkcijas un asinsaina ir nostabilizējusies, pēc klīniskām indikācijām. Lai mazinātu citopēnijas risku, ruksolitiniba devu var titrēt.

Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem devas papildu pielāgošana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Jakavi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšanu var turpināt tik ilgi, kamēr saglabājas pozitīva ieguvuma – riska attiecība. Tomēr ārstēšana jāpārtrauc pēc 6 mēnešiem, ja nesamazinās liesas izmēri vai neuzlabojas simptomi, salīdzinot ar ārstēšanas uzsākšanos.

Pacientiem, kuriem konstatēta zināma klīniskā stāvokļa uzlabošanās, ieteicams pārtraukt ruksolitiniba terapiju, ja saglabājas 40% liesas garuma palielinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli (aptuveni vienāds ar 25% liesas apjoma palielinājumu) un vairs nav būtiskas ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās.

Lietošanas veids

Jakavi jālieto perorāli, neatkarīgi no ēdienreizes.

Ja izlaista deva, pacients nedrīkst lietot papilddevu, jālieto nākamā parastā ordinētā deva.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība un bērna barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar Jakavi var izraisīt hematoloģiskas blakusparādības, tai skaitā trombocitopēniju, anēmiju un neitropēniju. Pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Jakavi, jānosaka pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula. Pacientiem, kuriem trombocītu skaits mazāks par 50 000 šūnām/mm3 vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 500 šūnām/mm3, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Novērots, ka pacientiem ar mazu trombocītu skaitu (<200 000/mm3) ārstēšanas sākumā ir lielāka iespēja, ka ārstēšanas laikā viņiem attīstīsies trombocitopēnija.

Trombocitopēnija parasti ir pārejoša, turklāt lielākoties to iespējams kontrolēt, samazinot devu vai uz laiku pārtraucot Jakavi lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Tomēr tad, kad tas klīniski nepieciešams, var būt jāpārlej trombocītu masa.

Pacientiem, kuriem attīstās anēmija, var būt nepieciešama asins pārliešana. Attiecībā uz pacientiem, kuriem attīstās anēmija, var apsvērt arī devas pielāgošanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Pacientiem, kuriem ārstēšanas sākumā hemoglobīna līmenis ir zemāks par 10,0 g/dl, ir lielāks risks, ka hemoglobīna līmenis ārstēšanas laikā būs zemāks par 8,0 g/dl salīdzinājumā ar pacientiem ar augstāko hemoglobīna līmeni ārstēšanas sākumā (79,3%, salīdzinot ar 30,1%). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni zemāku par 10,0 g/dl, ir ieteicama biežāka hematoloģisku rādītāju un ar Jakavi saistīto blakusparādību klīnisku pazīmju un simptomu kontrole.

Neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits <500) parasti ir pārejoša, turklāt lielākoties to iespējams kontrolēt, uz laiku pārtraucot Jakavi lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē pilna asinsaina un jāpielāgo deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Infekcijas

Pacientiem, kurus ārstēja ar Jakavi, radās nopietnas bakteriālas, mikobakteriālas, sēnīšu, vīrusu un oportūnistiskas infekcijas. Pacientiem jāizvērtē nopietnu infekciju rašanās risks. Ārstiem rūpīgi jānovēro pacienti, kuri saņem Jakavi, lai konstatētu infekciju pazīmes un simptomus un nekavējoties uzsāktu atbilstošu ārstēšanu. Ārstēšanu ar Jakavi nedrīkst sākt, kamēr nav izārstētas nopietnas aktīvas infekcijas.

Pacientiem, kuri lieto Jakavi MF ārstēšanai, ziņots par tuberkulozi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas, saskaņā ar vietējiem ieteikumiem, jānovērtē, vai pacientiem nav aktīva vai neaktīva („latenta”) tuberkuloze. Ja piemērojams, izvērtēšana var ietvert anamnēzi, iespējamu iepriekšēju kontaktu ar tuberkulozi un/vai atbilstošus izmeklējumus, piemēram, plaušu rentgenogrammu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanas testu. Zāļu parakstītājiem jāatgādina par viltus negatīva tuberkulīna ādas testa rezultātu iespējamību, it īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar nomāktu imunitāti.

Pacientiem ar hronisku HBV infekciju, kuri lieto Jakavi, ir ziņots par B hepatīta vīrusa slodzes

(HBV DNS titrs) palielināšanos kopā ar alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos vai bez tās. Jakavi ietekme uz vīrusu replikāciju pacientiem ar hronisku HBV nav zināma. Pacienti ar hronisku HBV infekciju jāārstē un jākontrolē saskaņā ar klīniskajām vadlīnijām.

Herpes zoster

Ārstiem jāinformē pacienti par agrīnajām herpes zoster pazīmēm, kā arī jāiesaka pēc iespējas agrāk sākt ārstēšanu.

Progresīva multifokāla leikoencefalopātija

Ārstēšanas laikā ar Jakavi ziņots par progresīvas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem. Ārstiem īpaši jākontrolē, vai neattīstās simptomi, kas liecinātu par PML, un ko pacienti varētu nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiatriski simptomi vai pazīmes). Pacienti jākontrolē, vai kāds no šiem simptomiem attīstās no jauna vai pasliktinās, un, ja rodas šādi simptomi/pazīmes, jāapsver iespēja pacientu nosūtīt pie neirologa un veikt atbilstošus PML diagnostikas pasākumus. Ja pastāv aizdomas par PML, lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad PML ir izslēgts.

Nemelanomas tipa ādas vēzis

Ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem ir ziņots par nemelanomas tipa ādas vēzi (NMSC – Non- melanoma skin cancer), tai skaitā bazālo šūnu, plakanšūnu un Merkela šūnu vēzi. Vairumam šādu pacientu anamnēzē bija ilgstoša ārstēšana ar hidroksiurīnvielas atvasinājumiem un iepriekšēji

NMSC vai pirmsvēža ādas bojājumi. Cēloņsakarība ar ruksolitiniba lietošanu nav noteikta. Pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku ir ieteicama periodiska ādas izmeklēšana.

Lipīdu sastāva izmaiņas/rādītāju paaugstināšanās

Ārstēšana ar Jakavi saistīta ar lipīdu koncentrācijas paaugstināšanos, ieskaitot kopējo holesterīnu, augsta blīvuma lipoproteīnus (ABLP), zema blīvuma lipoproteīnus (ZBLP) un triglicerīdus. Ieteicama lipīdu līmeņa kontrole un dislipidēmijas ārstēšana atbilstoši klīniskām vadlīnijām.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāsamazina Jakavi sākumdeva. MF pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, sākumdeva jānosaka, pamatojoties uz trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nākamās devas (20 mg liela deva vienu reizi dienā vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu MF pacientiem; viena 10 mg deva vai divas 5 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu ĪP pacientiem) jālieto vienīgi hemodialīzes dienās pēc katra hemodialīzes seansa. Turpmākās devas jāpielāgo, rūpīgi kontrolējot efektivitāti un drošumu (skatīt

4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Jakavi sākumdeva jāsamazina par aptuveni 50%. Turpmākās devas jāpielāgo, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Ja Jakavi jālieto kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai duāliem CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitoriem (piemēram, flukonazolu), Jakavi standarta deva jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā (kontroles biežumu skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Citoreduktīvo (samazina audzēja šūnu skaitu) terapiju vai hematopoētisko augšanas faktoru vienlaicīga lietošana kopā ar Jakavi nav pētīta. Šādas vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav zināmi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas pārtraukšanas izraisītā iedarbība

Pēc īslaicīgas vai pilnīgas Jakavi lietošanas pārtraukšanas aptuveni vienas nedēļas laikā var atjaunoties MF simptomi. Pacientiem pēc Jakavi lietošanas pārtraukšanas ir bijušas arī daudz smagākas parādības, īpaši pacientiem ar akūtām blakusslimībām. Nav pierādīts, ka šādus gadījumus ir veicinājusi pēkšņa Jakavi lietošanas pārtraukšana. Ja vien nav nepieciešama pēkšņa lietošanas pārtraukšana, var apsvērt pakāpenisku Jakavi devas samazināšanu, tomēr pakāpeniskas devas samazināšanas lietderība nav apstiprināta.

Palīgvielas

Jakavi satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ruksolitinibs tiek izvadīts ar CYP3A4 un CYP2C9 katalizētā metabolisma palīdzību. Tādēļ zāles, kas inhibē šos enzīmus, var izraisīt ruksolitiniba iedarbības palielināšanos.

Mijiedarbība, kuras dēļ jāsamazina ruksolitiniba deva

CYP3A4 inhibitori

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, bet ne tikai, boceprevīrs, klaritromicīns, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, mibefradils, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns un vorikonazols)

Veseliem indivīdiem pēc ruksolitiniba (10 mg vienreizēja deva) un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīgas lietošanas ruksolitiniba Cmax un AUC salīdzinājumā ar ruksolitiniba monoterapiju palielinājās attiecīgi par 33% un 91%. Pēc vienlaicīgas ketokonazola lietošanas ruksolitiniba eliminācijas pusperiods pagarinājās no 3,7 stundām līdz 6,0 stundām.

Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ruksolitiniba standarta devas jāsamazina par 50% un jālieto divas reizes dienā. Pacienti rūpīgi jānovēro (piemēram, divas reizes nedēļā) attiecībā uz citopēnijām, un deva jātitrē, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Duāli CYP3A4 un CYP2C9 inhibitori

Lietojot zāles, kuras ir duāli CYP3A4 un CYP2C9 inhibitori (piemēram, flukonazols), jāapsver 50% devas samazināšana. Izvairieties no vienlaicīgas ruksolitiniba un flukonazola devu, kas pārsniedz 200 mg dienā, lietošanas.

Enzīmu induktori

CYP3A4 induktori (piemēram, bet ne tikai, avasimibs, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, rifabutīns, rifampīns (rifampicīns) un asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti)

Pacienti rūpīgi jānovēro, un deva jātitrē, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Veseliem indivīdiem, kuri saņēma ruksolitinibu (viena 50 mg deva) pēc spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna lietošanas (10 dienas 600 mg deva dienā), ruksolitiniba AUC bija par 70% mazāks nekā pēc ruksolitiniba monoterapijas. Aktīvo ruksolitiniba metabolītu iedarbība bija nemainīga. Kopumā ruksolitiniba farmakodinamiskā aktivitāte bija līdzīga, kas liecina, ka CYP3A4 indukcija minimāli ietekmēja farmakodinamiku. Taču tas var būt saistīts ar lielu ruksolitiniba devu kā rezultātā farmakodinamiskā iedarbība ir tuva Emax. Iespējams, ka individuāliem pacientiem ir nepieciešama ruksolitiniba devas palielināšana, ja tiek uzsākta ārstēšana ar spēcīgiem enzīmu induktoriem.

Cita mijiedarbība, kas jāņem vērā un kas ietekmē ruksolitinibu

Vāji vai vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, bet ne tikai, ciprofloksacīns, eritromicīns, amprenavīrs, atazanavīrs, diltiazēms un cimetidīns)

Veseliem indivīdiem, lietojot ruksolitinibu (10 mg vienreizējas devas veidā) vienlaicīgi ar eritromicīnu 500 mg divas reizes dienā četras dienas, ruksolitiniba Cmax un AUC salīdzinājumā ar ruksolitiniba monoterapiju palielinājās par attiecīgi 8% un 27%.

Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu), devas pielāgošana nav ieteicama. Tomēr, uzsākot ārstēšanu ar vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz citopēnijām.

Ruksolitiniba ietekme uz citām zālēm

Ar P-glikoproteīnu vai citām transporta sistēmām transportētās vielas

Ruksolitinibs var inhibēt P-glikoproteīnu un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) zarnās. Rezultātā var palielināties šo transportieru, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, ciklosporīna, rosuvastatīna un iespējami digoksīna, substrātu sistēmiska iedarbība. Ir ieteicama šādai darbībai pakļauto vielu zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole (TDM) vai klīniska kontrole.

Potenciālo P-gp un BCRP inhibīciju zarnās iespējams var samazināt, ja laika intervāls starp lietošanām ir pēc iespējas ilgāks.

Hemopoētiskie augšanas faktori

Vienlaicīga hemopoētisko augšanas faktoru un ruksolitiniba lietošana nav pētīta. Nav zināms, vai ruksolitiniba JAK kināzes (Janus Associated Kinase ) inhibīcija samazina hematopoētisko augšanas faktoru efektivitāti vai hematopoētiskie augšanas faktori ietekmē ruksolitiniba efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citoreduktīvas terapijas

Citoreduktīvo terapiju un ruksolitiniba vienlaicīga lietošana nav pētīta. Šādas vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav zināmi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka ruksolitinibs neinhibē iekšķīgi lietota CYP3A4 substrāta midazolāma metabolismu. Tādējādi nav sagaidāma palielināta CYP3A4 substrātu ietekme, tos kombinējot ar ruksolitinibu. Cita pētījuma rezultāti ar veseliem indivīdiem liecināja, ka ruksolitinibs neietekmē etinilestradiolu un levonorgestrelu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku. Tādējādi nav sagaidāms, ka vienlaicīga ruksolitiniba lietošana negatīvi ietekmēs šīs kombinācijas kontraceptīvo efektivitāti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Jakavi lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka ruksolitinibs ir embriotoksisks un fetotoksisks. Teratogenitāte žurkām un trušiem netika novērota. Tomēr, iedarbības robežas, salīdzinot ar augstāko klīnisko devu, bija zemas, un rezultāti līdz ar to maz svarīgi cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Piesardzības dēļ Jakavi lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Sievietes fertilā vecumā/kontracepcija

Sievietēm fertilā vecumā ārstēšanas laikā ar Jakavi jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jakavi lietošanas laikā iestājas grūtniecība, individuāli jāvērtē riska-ieguvuma attiecība un rūpīgi jākonsultē par iespējamo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Jakavi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu) un līdz ar to, uzsākot ārstēšanu, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Nav zināms, vai ruksolitinibs un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par ruksolitiniba un tā metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Datu par ruksolitiniba ietekmi uz fertilitāti nav. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jakavi izraisa vieglu sedāciju vai to vispār neizraisa. Tomēr pacientiem, kuriem pēc Jakavi lietošanas ir reibonis, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma novērtējums pamatots ar informāciju par 982 pacientiem (ar MF vai ĪP), kuri saņēma Jakavi 2. un 3. fāzes pētījumos.

Mielofibroze

Divu pivotālu pētījumu (COMFORT-I un COMFORT-II) randomizēto periodu laikā Jakavi iedarbības ilguma mediāna bija 10,8 mēneši (diapazons 0,3–23,5 mēneši). Lielākā daļa pacientu (68,4%) tika

ārstēta vismaz deviņus mēnešus. 111 pacientiem (36,9%) no 301 sākotnējais trombocītu skaits bija 100 000–200 000 šūnu/mm3, un 190 pacientiem (63,1%) sākotnējais trombocītu skaits bija

>200 000 šūnu/mm3.

Šajos klīniskajos pētījumos zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības pārtrauca 11,3% pacientu.

Visbiežāk ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības bija trombocitopēnija un anēmija.

Hematoloģiskās blakusparādības (jebkuras pakāpes pēc Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] klasifikācijas) bija anēmija (82,4%), trombocitopēnija (69,8%) un neitropēnija

(16,6%).

Anēmija, trombocitopēnija un neitropēnija ir no devas atkarīgas parādības.

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija zilumu rašanās (21,3%), reibonis (15,3%) un galvassāpes (14,0%).

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās laboratorisko rādītāju novirzes bija paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (27,2%), paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (19,9%) un hiperholesterinēmija (16,9%). MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos netika novērota 3. vai 4. pakāpes hiperholesterinēmija, aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās vai 4. pakāpes alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (pēc CTCAE klasifikācijas).

Ilgtermiņa drošums:

divu 3. fāzes pivotālu pētījumu drošuma datus izvērtēja 457 pacientiem ar MF, kurus ārstēja ar ruksolitinibu, ieskaitot arī pacientus, kuri sākotnēji bija randomizēti ruksolitiniba grupā (n=301; iedarbības ilgums 0,3-68,1 mēneši, iedarbības ilguma mediāna 33,4 mēneši), un pacientus, kuri saņēma ruksolitinibu pēc terapijas maiņas no kontroles terapijas grupām (n=156; iedarbības ilgums 0,5-59,8 mēneši, iedarbības ilguma mediāna 25,0 mēneši). Nevēlamo blakusparādību kumulatīvais biežums šajos pētījumos palielinājās proporcionāli, palielinoties novērošanas perioda ilgumam. Ņemot vērā šos atjauninātos datus, ārstēšanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ novēroja 27,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar ruksolitinibu.

Īstā policitēmija

Jakavi lietošanas drošums tika vērtēts 184 pacientiem ar ĪP divos atklātos, randomizētos, kontrolētos pētījumos – 3. fāzes pētījumā RESPONSE un 3.b fāzes pētījumā RESPONSE 2. Tālāk uzskaitītās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz pētījuma randomizēto periodu (līdz 32. nedēļai pētījumam RESPONSE un līdz 28. nedēļai pētījumam RESPONSE 2) ar līdzvērtīgu ruksolitiniba un labākās pieejamās terapijas (LPT) iedarbību. Jakavi iedarbības ilguma mediāna pētījumu randomizētajos periodos bija 7,85 mēneši (diapazons no 0,03 līdz 7,85 mēnešiem).

Zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības pārtrauca 2,2% pacientu.

Hematoloģiskās nevēlamās blakusparādības (jebkuras pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas) bija anēmija (40,8% pacientu) un trombocitopēnija (16,8% pacientu). Par 3. un 4. pakāpes anēmiju vai trombocitopēniju pēc CTCAE klasifikācijas ziņoja attiecīgi 1,1% un 3,3% pacientu.

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās nevēlamās blakusparādības bija reibonis (9,2%), aizcietējumi

(8,7%) un hipertensija (6,5%).

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās laboratorisko rādītāju novirzes (jebkuras pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas), kas identificētas kā nevēlamās blakusparādības, bija paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (26,1%), paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (22,3% pacientu) un hiperholesterinēmija (20,7%). Visas šīs parādības bija 1. un 2. pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas, izņemot vienu 3. pakāpes (pēc CTCAE klasifikācijas) aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumu.

Ilgtermiņa drošumu izvērtēja, izmantojot datus no diviem 3 fāzes pētījumiem, iekļaujot datus par pacientiem, kurus sākotnēji randomizēja ruksolitiniba saņemšanai (n=184; iedarbības ilgums no 0,03 līdz 43,5 mēnešiem, iedarbības ilguma mediāna 18,9 mēneši), un pacientus, kuri saņēma ruksolitinibu pēc terapijas maiņas no kontroles terapijas grupām (n=149; iedarbības ilgums no 0,2 līdz

33,5 mēnešiem, iedarbības ilguma mediāna 12,0 mēneši): Palielinoties iedarbības ilgumam, palielinājās kumulatīvais nevēlamo blakusparādību biežums, tomēr jaunas ar drošumu saistītas atrades netika atklātas. Atbilstoši iedarbības ilgumam koriģētie nevēlamo blakusparādību rādītāji kopumā bija salīdzināmi ar tiem, kas tika novēroti randomizēto pētījumu salīdzināšanas periodos.

Tabulā iekļauts klīnisko pētījumu laikā novēroto blakusparādību saraksts

Klīnisko pētījumu programmā nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe tika vērtēta, izmantojot CTCAE klasifikāciju, smaguma pakāpi definējot šādi: 1. pakāpe = viegla, 2. pakāpe = vidēji smaga, 3. pakāpe = smaga, 4. pakāpe = dzīvībai bīstama.

Klīnisko pētījumu laikā novērotās nevēlamās blakusparādības (1. tabula) uzskaitītas, izmantojot MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Turklāt attiecīgā katras nevēlamo blakusparādību biežuma grupa ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. 3. fāzes pētījumos COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE un RESPONSE 2 ziņoto, ar zālēm saistīto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežuma grupas

Nevēlamās blakusparādības

Sastopamības biežuma

Sastopamības biežuma grupas

 

grupas MF pacientiem

ĪP pacientiem

Infekcijas un infestācijas

 

 

Urīnceļu infekcijasa, d

Ļoti bieži

Bieži

Herpes zostera, d

Bieži

Bieži

Sepse

Bieži

-

Tuberkulozee

Retāk

-

Asins un limfātiskās

 

 

sistēmas traucējumib, d

 

 

Anēmijab

-

-

4. pakāpes pēc CTCAEc

Ļoti bieži

Retāk

(< 6,5 g/dl)

 

 

3. pakāpes pēc CTCAEc

Ļoti bieži

Retāk

(< 8,0–6,5 g/dl)

 

 

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

Ļoti bieži

CTCAEc

 

 

Trombocitopēnijab

 

 

4. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

Retāk

(< 25 000 šūnu/mm3)

 

 

3. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

Bieži

(50 000–25 000 šūnu/mm3)

 

 

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

Ļoti bieži

CTCAEc

 

 

Neitropēnijab

 

 

4. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

-

(< 500 šūnu/mm3)

 

 

3. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

-

(< 1 000–500 šūnu/mm3)

 

 

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

-

CTCAEc

 

 

Asiņošana (jebkāda asiņošana,

Ļoti bieži

Ļoti bieži

tai skaitā intrakraniāla un

 

 

kuņģa-zarnu trakta asiņošana,

 

 

zilumu rašanās un cita veida

 

 

asiņošana)

 

 

Intrakraniāla asiņošana

Bieži

-

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

-

asiņošana

 

 

Zilumu rašanās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Cita veida asiņošana (arī

Bieži

Ļoti bieži

asiņošana no deguna vai

 

 

asiņošana pēc procedūras,

 

 

hematūrija)

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

traucējumi

 

 

Ķermeņa masas

Ļoti bieži

Bieži

palielināšanāsa

 

 

Hiperholesterinēmijab

Ļoti bieži

Ļoti bieži

(1. un 2. pakāpes pēc

 

 

CTCAEc)

 

 

Hipertrigliceridēmijab

-

Ļoti bieži

(1. pakāpes pēc CTCAEc)

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Reibonisa

 

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

Galvassāpesa

Ļoti bieži

 

-

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Meteorismsa

 

Bieži

 

-

Aizcietējumsa

-

 

Bieži

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

līmenisb

 

 

 

 

 

3. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

 

Retāk

 

(> 5–20 x NAR)

 

 

 

 

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

CTCAEc

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

aspartātaminotransferāzes

 

 

 

līmenisb

 

 

 

 

 

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

CTCAEc

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Hipertensijaa

-

 

Ļoti bieži

a

Sastopamības biežums pamatots ar datiem par nevēlamajām blakusparādībām.

 

 

-

zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības (NBP), kas pacientam ir bijušas vairākas

 

 

reizes, attiecīgajai NBP grupai pieskaitītas tikai vienu reizi.

 

b

-

NBP, kas aprakstītas ārstēšanas laikā un līdz 28 dienām pēc ārstēšanas beigu datuma.

Sastopamības biežums pamatots ar laboratoriskajiem rādītājiem.

 

 

 

 

-

NBP, kas pacientam ir bijušas vairākas reizes, attiecīgajai NBP grupai pieskaitītas tikai

 

 

vienu reizi.

 

 

 

c

-

NBP, kas aprakstītas ārstēšanas laikā un līdz 28 dienām pēc ārstēšanas beigu datuma.

Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji jeb CTCAE, 3.0 redakcija;

 

1. pakāpe = viegla, 2. pakāpe = vidēji smaga, 3. pakāpe = smaga, 4. pakāpe = dzīvībai bīstama.

d

Šīs NBP ir iztirzātas tekstā.

 

e

Sastopamības biežums pamatots ar datiem par visiem pacientiem, kas klīnisko pētījumu laikā

 

 

ir saņēmuši ruksolitinibu (n = 4755).

Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas MF pacientiem var atjaunoties MF simptomi, piemēram, nogurums, kaulu sāpes, drudzis, nieze, svīšana naktīs, simptomātiska splenomegālija un ķermeņa masas samazināšanās. MF klīniskajos pētījumos septiņu dienu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas kopējais MF simptomu vērtējuma rezultāts pakāpeniski atjaunojās sākotnējā stāvoklī (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anēmija

MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos vidējais laiks līdz pirmajai 2. pakāpes (pēc CTCAE klasifikācijas) vai smagākas anēmijas izpausmei bija 1,5 mēneši. Viena pacienta (0,3%) ārstēšana anēmijas dēļ tika pārtraukta.

Pacientiem, kuri saņēma ruksolitinibu, hemoglobīna vidējā pazemināšanās sasniedza zemāko līmeni aptuveni 10 g/l zem sākotnējā rādītāja pēc 8-12 ārstēšanās nedēļām, un pēc tam pakāpeniski atjaunojās, sasniedzot jaunu līdzsvara koncentrāciju, kas bija par aptuveni 5 g/l zemāka par sākotnējo. Šādas svārstības pacientiem tika novērotas neatkarīgi no tā, vai ārstēšanas laikā tika veikta asins pārliešana.

Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā COMFORT-I 60,6% ar Jakavi ārstēto MF pacientu un 37,7% ar placebo ārstēto MF pacientu randomizētās ārstēšanas laikā tika pārlieta eritrocītu masa. COMFORT-II pētījumā eritrocītu masa tika pārlieta 53,4% Jakavi grupas pacientu un 41,1% pacientu grupā, kas saņēma vislabāko pieejamo terapiju.

Pivotālo pētījumu randomizētajos periodos pacientiem ar ĪP anēmija bija retāk nekā pacientiem ar MF (40,8%, salīdzinot ar 82,4% pacientu). ĪP pacientu populācijā par 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumiem (pēc CTCAE) ziņots 2,7% pacientu, bet MF pacientu populācijā to biežums bija 42,56%.

Trombocitopēnija

MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija, vidējais laiks līdz tās sākumam bija aptuveni astoņas nedēļas. Pēc devas samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas trombocitopēnija parasti bija atgriezeniska. Vidējais laiks, kurā trombocītu skaits atjaunojās līmenī virs 50 000/mm3, bija 14 dienas. Randomizētajā periodā trombocītu masas pārliešana tika ordinēta 4,7% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 4,0% pacientu, kuri saņēma kontroles shēmas. Trombocitopēnijas dēļ terapija tika pārtraukta 0,7% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 0,9% pacientu, kuri saņēma kontroles shēmas. Pacientiem, kuriem pirms ruksolitiniba lietošanas sākuma trombocītu skaits bija 100 000-200 000/mm3, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija tika novērota biežāk nekā pacientiem, kuriem trombocītu skaits bija >200 000/mm3 (64,2%, salīdzinot ar 38,5%).

Pivotālo pētījumu randomizētajos periodos pacientiem ar ĪP trombocitopēnija bija retāk (16,8% pacientu) nekā pacientiem ar MF (69,8% pacientu). Pacientiem ar ĪP smaga trombocitopēnija (t. i., 3. un 4. pakāpes pēc CTCAE) bija retāk (2,7%) nekā pacientiem ar MF (11,6%).

Neitropēnija

MF 3. fāzes pētījumos pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, vidējais laiks līdz tās sākumam bija 12 nedēļas. Randomizētajā periodā par devas lietošanas atlikšanu vai samazināšanu neitropēnijas dēļ ziņots 1,0% pacientu, un 0,3% pacientu neitropēnijas dēļ zāļu lietošana tika pārtraukta.

ĪP pacientu pivotāla pētījuma randomizētajā periodā par neitropēniju ziņoja trim pacientiem (1,6%), un vienam no šiem pacientiem attīstījās 4. pakāpes neitropēnija pēc CTCAE.

Asiņošana

MF pivotālajos 3. fāzes pētījumos par asiņošanas gadījumiem (tai skaitā intrakraniālā asiņošana un kuņģa-zarnu trakta asiņošana, zilumu rašanās un cita asiņošana) ziņots 32,6% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 23,2% pacientu, kuri saņēma atsauces zāles (placebo vai labāko pieejamo terapiju). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ruksolitinibu vai atsauces zālēm, 3.-4. smaguma pakāpes gadījumu biežums bija līdzīgs (4,7%, salīdzinot ar 3,1%). Terapijas laikā vairums pacientu ar asiņošanas gadījumiem ziņoja par zilumu rašanos (65,3%). Par asiņošanas gadījumiem biežāk ziņoja pacientiem, kuri saņēma ruksolitinibu, nekā pacientiem, kuri saņēma atsauces zāles (21,3%, salīdzinot ar 11,6%). Par intrakraniālo asiņošanu tika ziņots 1% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, un 0,9%, kas ārstēti ar atsauces zālēm. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu tika ziņots 5,0% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, salīdzinot ar 3,1%, kas ārstēti ar atsauces zālēm. Par citiem asiņošanas gadījumiem (tai skaitā par tādiem gadījumiem kā deguna asiņošana, asiņošana pēc manipulācijām un hematūrija) tika ziņots 13,3% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, un 10,3%, kas ārstēti ar atsauces zālēm.

ĪP pacientu 3. fāzes pētījumu salīdzināšanas periodā par asiņošanas gadījumiem (tai skaitā intrakraniālu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, zilumu rašanos un cita veida asiņošanu) ziņoja 16,8% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 15,3% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 12,0% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE 2 pētījumā. Par zilumu rašanos ziņoja 10,3% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 8,1% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 2,7% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE 2 pētījumā. Ruksolitinibu saņēmušajiem pacientiem nenovēroja intrakraniālas vai kuņģa- zarnu trakta asiņošanas gadījumus. Vienam ar ruksolitinibu ārstētam pacientam ziņots par 3. pakāpes asiņošanas gadījumu (asiņošana pēc procedūras). Par 4. pakāpes asiņošanas gadījumiem ziņojumu nebija. Par cita veida asiņošanu (tai skaitā asiņošanu no deguna, asiņošanu pēc procedūrām vai smaganu asiņošanu) ziņoja 8,7% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 6,3% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 6,7% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu

RESPONSE 2 pētījumā.

Infekcijas

Pivotālajos MF 3. fāzes pētījumos par 3. vai 4. smaguma pakāpes urīnceļu infekciju ziņots 1,0% pacientu, herpes zoster - 4,3% pacientu un par tuberkulozi ziņots 1,0% pacientu. 3. fāzes klīniskajos pētījumos par sepsi ziņots 3,0% pacientu. Pacientu, kuri ārstēti ar ruksolitinibu, pagarinātās novērošanas laikā neuzrādīja noslieci uz sepses biežuma palielināšanos.

ĪP pacientu pivotālā pētījuma randomizētajā periodā ir ziņots par vienu (0,5%) 3. pakāpes (pēc CTCAE) urīnceļu infekciju un nevienu 4. pakāpes urīnceļu infekciju. Herpes zoster rādītājs

ĪP pacientiem bija līdzīgs (4,3%) kā MF pacientiem (4,0%). Ir ziņots par vienu 3. pakāpes neiralģijas pēc herpes infekcijas (pēc CTCAE) gadījumu ĪP pacientam.

Paaugstināts sistoliskais asinsspiediens

3. fāzes pivotālā klīniskajā MF pētījumā 31,5% pacientu vismaz vienā vizītē tika novērotas sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās par 20 mmHg vai vairāk salīdzinājumā ar sākumstāvokli, salīdzinot ar

19,5% pacientu kontroles grupā. COMFORT-I (MF pacienti) pētījumā vidējā sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās bija 0-2 mmHg ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 2-5 mmHg pazemināšanos placebo grupā. COMFORT-II pētījumā vidējās vērtības bija nedaudz atšķirīgas ar ruksolitinibu ārstētiem MF pacientiem un pacientiem kontroles grupā.

Pivotālā pētījuma randomizētajā perioda laikā ĪP pacientiem vidējais sistoliskais asinsspiediens ruksolitiniba grupā paaugstinājās par 0,65 mm/Hg, salīdzinot ar pazemināšanos par 2 mm/Hg LPT saņēmušo pacientu grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Antidots Jakavi pārdozēšanas gadījumos nav zināms. Pieņemama akūtā panesamība novērota lietojot vienreizējas līdz 200 mg lielas devas. Atkārtotu devu, kas lielākas par ieteicamajām, lietošana ir saistīta ar pastiprinātu kaulu smadzeņu nomākumu, tai skaitā leikopēniju, anēmiju un trombocitopēniju. Jāordinē piemērota uzturoša terapija.

Nav paredzams, ka hemodialīze paātrinās ruksolitiniba elimināciju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE18

Darbības mehānisms

Ruksolitinibs ir selektīvs JAK (Janus Associated Kinases) - JAK1 un JAK2 - inhibitors (JAK1 un JAK2 enzīmu IK50 vērtības ir attiecīgi 3,3 un 2,8 nM). Šie enzīmi ir daudzu hemopoēzei un imūnai funkcijai nozīmīgu citokīnu un augšanas faktoru signālu mediatori.

MF un ĪP ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi, par kuriem zināms, ka tie ir saistīti ar JAK1 un JAK2 signālsistēmas regulācijas traucējumiem. Tiek uzskatīts, ka šo regulācijas traucējumu pamatā ir augsts cirkulējošo citokīnu līmenis, kas aktivē JAK-STAT ķēdi, izraisa mutējošā gēna ekspresijas produkta, piemēram, JAK2V617F, funkciju izmaiņas un nomāc negatīvās regulācijas mehānismus. Pacientiem ar MF JAK signālsistēmas regulācijas traucējumi izpaužas neatkarīgi no JAK2V617F mutācijas statusa. Vairāk nekā 95% ĪP pacientu ir atklātas aktivējošas JAK2 mutācijas (V617F vai 12. eksona).

Ruksolitinibs inhibē JAK-STAT signālsistēmu un šūnu proliferāciju citokīnatkarīgos ļaundabīgu hematoloģisku patoloģiju šūnu modeļos, kā arī Ba/F3 šūnu, kas mutējoša JAK2V617F proteīna ekspresijas dēļ kļuvušas citokīnneatkarīgas, proliferāciju (IK50 = 80-320 nmol).

Farmakodinamiskā iedarbība

Ruksolitinibs inhibē citokīnu inducētu STAT3 fosforilēšanos veselu indivīdu, kā arī MF un ĪP pacientu asinīs. Divas stundas pēc devas lietošanas ruksolitinibs maksimāli inhibēja STAT3 fosforilēšanos, kas pēc astoņām stundām gan veseliem indivīdiem, gan MF pacientiem atjaunojās gandrīz sākotnējā stāvoklī. Tas norāda, ka organismā neuzkrājas ne ruksolitinibs, ne tā aktīvie metabolīti.

Indivīdiem ar MF pēc ārstēšanas ar ruksolitinibu pazeminājās sākotnēji paaugstinātais iekaisuma marķieru, piemēram, TNFα. IL-6 un CRP līmenis, kas saistīts ar sistēmiskajiem simptomiem.

MF pacienti laika gaitā nekļuva rezistenti pret ruksolitiniba terapijas farmakodinamisko iedarbību. Līdzīgi arī pacientiem ar ĪP sākumā bija paaugstināts iekaisuma marķieru līmenis, kas pazeminājās pēc ārstēšanas ar ruksolitinibu.

Visā QT intervāla pētījuma laikā, iesaistot veselus indivīdus, netika novērots, ka vienreizēju ruksolitiniba devu, kas līdz 200 mg pārsniedza terapeitiskās devas, iedarbība pagarinātu QT/QTc intervālu. Tas norāda, ka ruksolitinibs neietekmē sirds repolarizāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Mielofibroze

Tika veikti divi randomizēti 3. fāzes pētījumi (COMFORT-I un COMFORT-II), iesaistot MF pacientus

(ar primāru MF, MF pēc ĪP vai MF pēc esenciālas trombocitēmijas). Abos pētījumos pacientiem bija palpējama splenomegālija vismaz 5 cm zem ribu loka un vidēji augsts risks vai augsts risks atbilstoši Starptautiskās darba grupas (IWG) saskaņotajiem kritērijiem. Jakavi sākumdeva tika noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu.

COMFORT-I bija dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, piedaloties

309 pacientiem, kuri bija rezistenti pret pieejamo terapiju vai nebija tai piemēroti. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija indivīdu daļa, kuriem pēc 24 nedēļām liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija samazinājies par ≥35%, nosakot ar magnētiskās rezonanses izmeklēšanu (MRI) vai datortomogrāfiju (DT).

Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks, cik ilgi saglabājās liesas apjoma samazinājums par ≥35% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, pacientu daļa, kuriem pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli par ≥50% bija samazinājies kopējais simptomu vērtējumpunktu skaits, kopējā vērtējumpunktu skaita pārmaiņas pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (nosakot pēc modificētās MF simptomu vērtēšanas veidlapas (MFSAF) dienasgrāmatas 2.0 redakcijas) un kopējā dzīvildze.

COMFORT-II bija atklāts, randomizēts pētījums, kurā iesaistīti 219 pacienti. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 iedalīti ruksolitiniba un vislabākās pieejamās terapijas grupās. Labākās pieejamās terapijas grupā 47% pacientu saņēma hidroksiurīnvielas atvasinājumus, bet 16% pacientu saņēma glikokortikoīdus. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēc 48 nedēļām liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija samazinājies par ≥35% (nosakot ar MRA vai DT).

Sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kuriem līdz 24. nedēļai tika sasniegta liesas sākotnējā apjoma samazināšanās par ≥35% un par ≥35% samazinātā sākotnējā apjoma saglabāšanās.

COMFORT-I un COMFORT-II pētījumos pacientu sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums terapijas grupās bija līdzīgs.

2. tabula. Pacientu, kuriem liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par ≥35%, procentuālais daudzums (pēc 24 nedēļām pētījumā COMFORT-I un pēc

48 nedēļām pētījumā COMFORT-II) (ITT; intention to treat – ar nolūku ārstēt)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakavi

 

Placebo

Jakavi

 

Labākā

 

(n = 155)

 

(n = 153)

(n = 144)

 

pieejamā

 

 

 

 

 

 

terapija

 

 

 

 

 

 

(n = 72)

Laika punkts

Pēc 24 nedēļām

Pēc 48 nedēļām

Indivīdu, kuriem liesas

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

apjoms samazinājās par

 

 

 

 

 

 

≥35%, skaits (%)

 

 

 

 

 

 

95% ticamības intervāls

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

p vērtība

 

<0,0001

 

<0,0001

Jakavi grupā ievērojami lielākai pacientu daļai liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par ≥35% (2. tabula). Šī samazināšanās nebija atkarīga ne no esošas vai neesošas JAK2V617F mutācijas, ne slimības apakštipa (primāra MF, primāra MF pēc ĪP vai MF pēc esenciālas trombocitēmijas).

3. tabula.

Pacientu, kuriem liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par

 

≥35%, procentuālais daudzums atkarībā no JAK mutācijas statusa (drošuma grupa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Labākā pieejamā

 

 

 

 

 

 

 

 

terapija

JAK mutācijas

 

Pozitīvs

Negatīvs

Pozitīvs

Negatīvs

Pozitīvs

Negatīvs

Pozitīvs

Negatīvs

statuss

 

(N = 113)

(N = 40)

(N = 121)

(N = 27)

(N = 110)

(N = 35)

(N = 49)

(N = 20)

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Indivīdu,

 

kuriem liesas

 

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

apjoms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinājās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

par ≥35%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laika punkts

 

Pēc 24 nedēļām

 

 

Pēc 48 nedēļām

 

 

Liesas atbildes reakcijas (apjoma samazināšanās par ≥35%) saglabāšanās vismaz 24 nedēļas varbūtība, lietojot Jakavi, pētījumā COMFORT-I un COMFORT-II bija attiecīgi 89% un 87%. Pētījumā

COMFORT-II liesas atbildes reakcija vismaz 48 nedēļas saglabājās 52% pacientu.

Pētījumā COMFORT-I Jakavi grupā 45,9% pacientu līdz 24. nedēļai bija sasnieguši sākotnējā kopējā vērtējumpunktu skaita uzlabošanos par ≥50% (nosakot pēc modificētās Mielofibrozes simptomu vērtēšanas veidlapas jeb MFSAF dienasgrāmatas 2.0 redakcijas) salīdzinājumā ar 5,3% placebo grupā (p<0,0001, izmantojot hī kvadrāta testu). 24. nedēļā vispārējā veselības stāvokļa vidējās izmaiņas, nosakot pēc EORTC QLQ C30 skalas, Jakavi un placebo grupā bija attiecīgi +12,3 un –3,4 (p<0,0001).

Pētījumā COMFORT-I pēc mediāni 34,3 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 27,1%, salīdzinot ar 35,1% pacientu, kuri bija randomizēti placebo grupā (RA=0,687, 95% TI 0,459–1,029, p=0,0668).

Pētījumā COMFORT-I pēc mediāni 61,7 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 44,5% (69 no 155 pacientiem), salīdzinot ar 53,2% (82 no 154) pacientu, kuri bija randomizēti placebo grupā. Nāves risks samazinājās par 31% ruksolitiniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu (RA=0,69, 95% TI 0,50-0,96, p=0,025).

Pētījumā COMFORT-II pēc mediāni 34,7 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 19,9%, salīdzinot ar 30,1% pacientu, kuri bija randomizēti labākās pieejamās terapijas jeb LPT grupā (RA=0,48, 95% TI 0,28–0,85, p=0,009). Abos pētījumos ruksolitiniba grupā novēroto mazāko mirstības rādītāju galvenokārt pamatoja rezultāti, kas bija iegūti apakšgrupās pēc īstās policitēmijas vai esenciālas trombocitēmijas.

Pētījumā COMFORT-II pēc mediāni 55,9 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 40,4% (59 no 146 pacientiem), salīdzinot ar 47,9% (35 no 73 pacientiem) pacientu, kuri bija randomizēti labākās pieejamās terapijas jeb LPT grupā. Nāves risks samazinājās par 33% ruksolitiniba grupā, salīdzinot ar LPT grupu (RA=0,67, 95% TI 0,44-1,02, p=0,062).

Īstā policitēmija

Randomizēts, atklāts, aktīvi kontrolēts 3. fāzes pētījums (RESPONSE) tika veikts, iesaistot 222 pacientus ar ĪP, kuri bija rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai to nepanesa (saskaņā ar Eiropas LeukemiaNet (ELN) starptautiskās darba grupas publicētajiem kritērijiem).

110 pacienti tika randomizēti ruksolitiniba grupā, un 112 pacienti tika randomizēti LPT grupā. Jakavi sākumdeva bija 10 mg divas reizes dienā. Vēlāk devas katram pacientam tika pielāgotas, ņemot vērā panesamību un efektivitāti. Maksimālā deva bija 25 mg divas reizes dienā. LPT katram pacientam atsevišķi izvēlējās pētnieks, un tā ietvēra hidroksiurīnvielas atvasinājumus (59,5% pacientu), interferonu/pegilēto interferonu (11,7% pacientu), anagrelīdu (7,2% pacientu), pipobromānu (1,8% pacientu) un novērošanu (15,3% pacientu).

Sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums abās terapijas grupās bija līdzīgi. Pacientu vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 33–90 gadi). Ruksolitiniba grupas pacientiem ĪP diagnozes noteikšanas laika mediāna bija 8,2 gadi, un viņi vidēji aptuveni trīs gadus jau bija saņēmuši hidroksiurīnvielas atvasinājumus. Vairumam pacientu (>80%) pēdējās 24 nedēļās pirms skrīninga bija veiktas vismaz divas flebotomijas. Salīdzinoši dati par ilgtermiņa dzīvildzi un slimības komplikāciju sastopamību nav pieejami.

Primārais apvienotais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kas līdz 32. nedēļai bija sasniegusi gan stāvokli, kad viņi nebija piemēroti flebotomijai (HCT kontrolei), gan sākotnējā liesas apjoma samazināšanos par ≥35%. Piemērotība flebotomijai bija definēta kā apstiprināts HCT>45%, t.i., par vismaz trīs procentpunktiem lielāks par sākotnēji noteikto, vai apstiprināts HCT>48%, atkarībā no tā, kura parametra vērtība ir mazāka. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kas sasniedza primāro mērķa kritēriju un kuriem līdz 48. nedēļai nebija slimības progresēšanas, kā arī pacientu daļa, kas līdz 32. nedēļai bija sasniegusi pilnīgu hematoloģisku remisiju.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs, un Jakavi grupā lielāka pacientu daļa sasniedza primāro apvienoto mērķa kritēriju, kā arī visus tā atsevišķos komponentus. Primāru atbildes reakciju sasniedza ievērojami lielāka ar Jakavi ārstēto pacientu daļa (23%) nekā LPT saņēmušo pacientu daļa (0,9%; p<0,0001). Hematokrīta kontroli Jakavi grupā sasniedza 60% pacientu salīdzinājumā ar 18,8% LPT grupā, un liesas apjoma samazināšanos par ≥35% Jakavi grupā sasniedza 40% pacientu salīdzinājumā ar 0,9% LPT grupā (skatīt 1. attēlu).

Tika sasniegti arī abi galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Pacientu daļa, kas sasniedza pilnīgu hematoloģisku remisiju, Jakavi grupā bija 23,6% salīdzinājumā ar 8,0% LPT grupā (p=0,0013), un pacientu daļa, kas līdz 48. nedēļai bija sasniegusi noturīgu primāru atbildes reakciju, Jakavi un LPT grupā bija attiecīgi 20 un 0,9% (p<0,0001).

1. attēls.

Pacienti, kuri līdz 32. nedēļai bija sasnieguši primāro mērķa kritēriju un tā

 

komponentus

 

 

 

p vērtība: < 0,0001

Primārās atbildes reakcijas atsevišķie komponenti

 

 

Riska attiecība (ruxolitinibs/LPT)

32.nedēļā

 

 

 

 

 

un 95% TI:

 

.RUX

 

 

 

.BAT

 

 

32,67 (5,04- 1337)

 

 

 

 

 

 

40(%)

 

 

 

 

 

 

 

30Pacienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primārais apvienotais mērķa

Liesas apjoma samazināšanās par

Hematokrīta kontrole bez

kritērijs 32.nedēļā

≥35%

flebotomijas

Simptomu intensitāte tika novērtēta, izmantojot MPN-SAF kopējo simptomu novērtējuma elektronisko pacienta dienasgrāmatu, kas sastāv no 14 jautājumiem. 32. nedēļā 49% un 64% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu sasniedza attiecīgi TSS-14 un TSS-5 vērtējumpunktu skaita samazināšanos par ≥50% salīdzinājumā ar tikai 5% un 11% pacientu LPT grupā.

Ārstēšanas ieguvuma uztveri noteica, izmantojot Izmaiņu vispārējās uztveres pacientu anketu (PGIC- Patient Global Impression of Change). 66% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 19% LPT saņēmušo pacientu ziņoja par stāvokļa uzlabošanos jau četras nedēļas pēc ārstēšanas sākuma. Ārstēšanas ieguvuma uztveres novērtējums 32. nedēļā arī bija augstāks ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem (78%, salīdzinot ar 33%).

Papildus analīzes RESPONSE pētījumā, lai izvērtētu atbildes reakcijas noturīgumu, 80. nedēļā veica tikai Jakavi grupā. Šajā grupā datu apkopošanas brīdī 80. nedēļā 83% pacientu joprojām saņēma ārstēšanu. No pacientiem, kuri sasniedza primāro atbildes reakciju 32. nedēļā, 80% atbildes reakcija saglabājās vismaz 48 nedēļas pēc sākotnējās atbildes reakcijas.

Otrs randomizēts, atklāts, aktīvi kontrolēts 3.b fāzes pētījums (RESPONSE 2) tika veikts, iesaistot 149 pacientus ar ĪP, kuri bija rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai to nepanesa, bet bez palpējamas splenomegālijas. Primārais mērķa kritērijs, ko definēja kā pacientu daļa, kas līdz

28. nedēļai sasniedza HCT kontroli (nav piemēroti flebotomijai), bija sasniegts (62,2% Jakavi grupā, salīdzinot ar 18,7% LPT grupā). Sekundārais mērķa kritērijs, ko definēja kā pacientu daļa, kas līdz 28. nedēļai sasniedza pilnīgu hematoloģisku remisiju, arī bija sasniegts (23,0% Jakavi grupā, salīdzinot ar 5,3% LPT grupā).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Jakavi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās MF ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Saskaņā ar biofarmaceitisko līdzekļu klasifikācijas sistēmu (BCS) ruksolitinibs ir 1. grupas viela, kam raksturīga spēja viegli šķērsot šūnu membrānas, ļoti laba šķīdība un strauja šķīšana. Klīnisko pētījumu laikā ruksolitinibs pēc perorālas lietošanas ātri uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tika sasniegta aptuveni vienu stundu pēc devas lietošanas. Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti cilvēku masas līdzsvara pētījumos, kā arī pētījumos par ruksolitiniba uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas, ≥95% ruksolitiniba metabolītu veidojas pēc pirmās kārtas biotransformācijas. Ja vienreizējās devas bija 5-200 mg robežās, ruksolitiniba vidējā Cmax un kopējā iedarbības intensitāte (AUC) palielinājās proporcionāli devai. Nav novērotas klīniski nozīmīgas ruksolitiniba farmakokinētikas pārmaiņas pēc tā lietošanas kopā ar uzturu, kurā ir daudz taukvielu. Lietojot zāles kopā ar uzturu, kurā ir daudz taukvielu, nedaudz (par 24%) samazinājās vidējā Cmax, bet AUC praktiski nemainījās (tas palielinājās par 4%).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā MF un ĪP pacientiem ir aptuveni 75 litri. Klīniski nozīmīgas ruksolitiniba koncentrācijas gadījumā saistīšanās ar plazmas proteīniem in vitro ir aptuveni 97%, pārsvarā ar albumīniem. Visa ķermeņa autoradiogrāfijas pētījumā ar žurkām ir novērots, ka ruksolitinibs nešķērso hematoencefālisko barjeru.

Biotransformācija

Ruksolitinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4 (>50%), metabolismā papildus piedalās arī CYP2C9. Cilvēka plazmā pārsvarā ir zāļu pamatviela, kas veido aptuveni 60% asinsritē esošā, ar zālēm saistītā materiāla. Plazmā atrodami divi galvenie un aktīvie metabolīti, kas nodrošina 25% un 11% no pamatvielas AUC. Šo metabolītu farmakoloģiskā aktivitāte atbilst pusei līdz piektajai daļai no pamatvielas aktivitātes, kas saistīta ar JAK. Aktīvo metabolītu kopējais daudzums nodrošina līdz 18% no ruksolitiniba kopējās farmakodinamikas. Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, klīniski nozīmīgā koncentrācijā ruksolitinibs neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4, un tas nav spēcīgs CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 induktors. In vitro dati norāda, ka ruksolitinibs var inhibēt P-gp un BCRP.

Eliminācija

Ruksolinitiba eliminācija galvenokārt notiek ar metabolisma starpniecību. Ruksolinitiba vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni trīs stundas. Pēc vienreizējas perorālas, ar 14C iezīmēta ruksolinitiba devas veseliem pieaugušiem indivīdiem eliminācija galvenokārt notika ar metabolisma starpniecību, un attiecīgi 74% un 22% radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu un izkārnījumiem. Uz neizmainītu aktīvo vielu attiecās mazāk kā 1% kopējās izvadītās radioaktivitātes daudzuma.

Linearitāte/nelinearitāte

Vienreizēju un atkārtotu devu pētījumos ir novērota proporcionalitāte devai.

Īpašas pacientu grupas

Vecuma, dzimuma vai rases piederības ietekme

Pamatojoties uz pētījumu rezultātiem, kas iegūti par veseliem indivīdiem, būtiskas ar dzimumu vai rases piederību saistītas ruksolitiniba farmakokinētikas atšķirības nav novērotas. Vērtējot farmakokinētiku MF pacientu populācijā, saistība starp perorāli lietotu zāļu klīrensu un pacienta vecumu vai rases piederību netika novērota. MF pacientiem paredzamais perorāli lietoto zāļu klīrenss sievietēm bija 17,7 l/min, bet vīriešiem – 22,1 l/h, un starpindivīdu mainība bija 39%. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas novērtējumu ĪP pacientiem, klīrenss šiem pacientiem bija 12,7 l/h, un tā starpindivīdu mainība bija 42%. Turklāt nav novērota perorāli lietotas aktīvās vielas klīrensa saistība ar pacienta dzimumu, vecumu vai rases piederību.

Pediatriskā populācija

Jakavi drošība un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu, „Pediatriskā populācija”).

Nieru darbības traucējumi

Nieru funkcija tika noteikta, izmantojot MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formulu un urīna kreatinīna rādītāju. Pēc vienreizējas 25 mg ruksolitiniba devas lietošanas ruksolitiniba iedarbība indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem un indivīdiem ar normālu nieru darbību bija līdzīga. Tomēr, pastiprinoties nieru darbības traucējumiem, ir tendence palielināties ruksolitiniba metabolītu AUC vērtībām plazmā. Šī tendence visvairāk raksturīga indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Nav zināms, vai palielināta metabolītu iedarbība ir saistīta ar drošības risku. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un ar nieru slimību terminālā stadijā ir ieteicams pielāgot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu lietošana dialīzes dienā samazina metabolītu iedarbību, kā arī farmakodinamisko iedarbību, it īpaši dienās starp dialīzes seansiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienreizējas 25 mg ruksolitiniba devas indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem – viegliem, vidēji smagiem un smagiem – ruksolitiniba AUC salīdzinājumā ar indivīdiem, kuriem ir normāla aknu darbība, palielinājās par attiecīgi 87%, 28% un 65%. Nepārprotama saistība starp AUC un aknu darbības traucējumu smaguma pakāpi, vērtējot pēc Child- Pugh klasifikācijas, nav novērota. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem terminālais eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā veseliem kontroles indivīdiem (4,1-5,0 stundas, salīdzinot ar 2,8 stundām). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams samazināt devu par aptuveni 50% (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ruksolitinibs ir vērtēts farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes un reproduktivitātes pētījumos, kā arī kancerogenitātes pētījumos. Atkārtotu devu pētījumos ruksolitiniba farmakoloģiskās iedarbības mērķorgāni bija kaulu smadzenes, perifērās asinis un limfātiskie audi. Suņiem tika novērotas infekcijas, kas parasti bija saistītas ar imūnās sistēmas nomākumu. Telemetrijas pētījumā suņiem tika novērota nevēlama asinsspiediena pazemināšanās kopā ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos, bet elpošanas funkcijas pētījumā žurkām tika novērota nevēlama plaušu minūtes tilpuma samazināšanās. Ar suņiem un žurkām veiktajos pētījumos ruksolitiniba robežlīmenis (pamatojoties uz nesaistītās vielas Cmax), virs kura sāk rasties nevēlamas blakusparādības, bija attiecīgi 15,7 un 10,4 reizes augstāks par maksimālās cilvēkam ieteicamās devas 25 mg divas reizes dienā lietošanas. Vērtējot ruksolitiniba neirofarmakoloģisko iedarbību, nekādas parādības netika novērotas.

Pētījumos ar dzīvniekiem ruksolitinibs samazināja augļa ķermeņa masu un palielināja pēcimplantācijas bojāejas sastopamību. Nebija pierādījumu par teratogēnu ietekmi uz žurkām un trušiem. Tomēr, iedarbības robežas, salīdzinot ar augstāko klīnisko devu, bija zemas, un līdz ar to rezultātu nozīmīgums cilvēkiem ir ierobežots. Ietekme uz fertilitāti netika novērota. Pre- un postnatālās attīstības pētījumā tika novērota neliela grūsnības perioda pagarināšanās, mazāks implantācijas vietu skaits un metiena lieluma samazināšanās. Dzīvnieku mazuļiem tika novērota samazināta vidējā sākotnējā ķermeņa masa un īss periods, kad pieauga samazināta ķermeņa vidējā masa. Žurku laktācijas periodā ruksolitinibs un/vai tā metabolīti izdalījās pienā, kur to koncentrācija bija 13 reizes lielāka par koncentrāciju mātes plazmā. Ruksolitinibs nebija ne mutagēns, ne klastogēns. Ruksolitinibs nebija kancerogēns Tg.rasH2 transgēnisko peļu modelī.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Celuloze, mikrokristāliska

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Povidons K30

Hidroksipropilceluloze 300 līdz 600 cP

Laktozes monohidrāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/alumīnija blisteri, kas satur 14 vai 56 tabletes, vai vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai veidi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Jakavi 5 mg tabletes

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tabletes

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tabletes

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tabletes

EU/1/12/773/010-012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas