Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Januvia (sitagliptin) – Zāļu apraksts - A10BH01

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsJanuvia
ATĶ kodsA10BH01
Vielasitagliptin
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Januvia 25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 25 mg sitagliptīna (sitagliptin). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Apaļa, rozā apvalkotā tablete ar “221” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Januvia indicēta glikēmijas kontroles uzlabošanai: kā monoterapija

pacientiem, kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli un kuriem metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

kā divkārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar metformīna monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar augstāko pieļaujamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un ja metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju un nepanesības dēļ;

peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPAR ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar PPAR agonista monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

kā trīskārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

PPAR agonistu un metformīnu, ja PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Januvia ir indicēta arī kā papildinājums insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 100 mg sitagliptīna reizi dienā. Ja lieto kopā ar metformīnu un/vai PPAR agonistu, metformīna un/vai PPAR agonista deva ir jāsaglabā, un Januvia jālieto vienlaikus.

Lietojot Januvia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, varētu apsvērt mazākās sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devas lietošanu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Januvia deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 50 ml/min) deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (CrCl 30 līdz <50 ml/min) Januvia deva ir 50 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, Januvia deva ir 25 mg vienu reizi dienā. Terapiju var lietot neatkarīgi no dialīzes seansiem.

Tā kā deva ir jāpielāgo atkarībā no nieru darbības, ieteicams novērtēt nieru darbību pirms Januvia lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Januvia lietošana pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi, nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tomēr, ņemot vērā, ka sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Sitagliptīna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Januvia var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Januvia nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošo vai hemorāģisko pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Januvia un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc, ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Januvia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar citām antihiperglēmiskām zālēm

Klīniskos pētījumos, lietojot Januvia monoterapijas veidā un kā kombinētas terapijas daļu kopā ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīns un/vai PPARγ agonists), sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem. Sitagliptīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu, novēroja hipoglikēmiju. Tādēļ, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, varētu apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna mazākās devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sitagliptīns tiek izvadīts caur nierēm. Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Periodā pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu. Šīs reakcijas bija anafilakse, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu. Reakcijas attīstījās pirmo

3 mēnešu laikā pēc lietošanas uzsākšanas un daži ziņojumi tika saņemti pēc pirmās devas lietošanas. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Januvia lietošana būtu jāpārtrauc. Jānovērtē citi gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija.

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas ziņojumi par bullozo pemfigoīdu bijuši pacientiem, kas lietoja DPP-4 inhibitorus, ieskaitot sitagliptīnu. Ja ir radušās aizdomas par bullozo pemfigoīdu, Januvia lietošana ir jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir zems.

In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenie enzīmi, kas ietekmē sitagliptīna farmakokinētiku, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tajā skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru

darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos netika vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organiskā anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaikus lietošana in vivo nav pētīta.

Metformīns: Lietojot vienlaikus vairākas 1000 mg metformīna devas divreiz dienā kopā ar 50 mg sitagliptīna, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Ciklosporīns: Pētījums tika veikts, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaikus vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: Sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaikus ar 100 mg Januvia dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas Cmax vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka. Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaikus ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT).

Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā nav datu par cilvēkiem, Januvia grūtniecības laikā lietot nedrīkst.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta sitagliptīna izdalīšanās mātīšu pienā. Januvia nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ārstēšanas ar sitagliptīnu ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību. Par cilvēkiem trūkst datu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Januvia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka ziņots par reiboni un miegainību.

Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Januvia lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaita pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma ir uzskaitītas zemāk (1. tabula). Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna lietošanu monoterapijā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

paaugstinātas jutības reakcijas, arī

 

Biežums - nav zināmi

anafilaktiskas*, †

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

hipoglikēmija

 

Bieži

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

galvassāpes

 

Bieži

reibonis

 

Retāk

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

aizcietējums

 

Retāk

vemšana*

 

Biežums - nav zināmi

akūts pankreatīts*, †, ‡

 

Biežums - nav zināmi

letāls un neletāls hemorāģisks un

 

Biežums - nav zināmi

nekrotizējošs pankreatīts*, †

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

nieze*

 

Retāk

angioedēma*, †

 

Biežums - nav zināmi

izsitumi*, †

 

Biežums - nav zināmi

nātrene*, †

 

Biežums - nav zināmi

ādas vaskulīts*, †

 

Biežums - nav zināmi

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī

 

Biežums - nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms*, †

 

bullozais pemfigoīds*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

artralģija*

 

Biežums - nav zināmi

mialģija*

 

Biežums - nav zināmi

muguras sāpes*

 

Biežums - nav zināmi

artropātija*

 

Biežums - nav zināmi

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

nieru darbības traucējumi*

Biežums - nav zināmi

akūta nieru mazspēja*

Biežums - nav zināmi

* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

‡Skatīt zemāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Papildus iepriekšminētajām zāļu izraisītajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem vismaz 5 % gadījumu ir aprakstītas tādas blakusparādības kā augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Vēl citas blakusparādības, kas aprakstītas neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu un biežāk ir novērotas ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem (šo blakusparādību sastopamība nesasniedza 5 % līmeni, tomēr sitagliptīna grupā tās tika novērotas par > 0,5 % biežāk nekā kontroles grupā), bija osteoartrīts un sāpes ekstremitātēs.

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), gripa (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu), slikta dūša un vemšana (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu), meteorisms (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar pioglitazonu vai kopā ar pioglitazonu un metformīnu), miegainība un caureja (retāk novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu) un mutes sausums (retāk novērots, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu).

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējā smagu blakusparādību incidence pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāda pati kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kas sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Nolēmuma apstiprinātu pankreatīta gadījumu incidence bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā veseliem cilvēkiem nozīmēja vienreizējas līdz 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos materiālu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tajā skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

Sitagliptīns ir vāji dializējams. Klīniskos pētījumos aptuveni 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ilgstoša hemodialīze var tikt uzskatīta par klīniski piemērotu. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori, ATĶ kods: A10BH01.

Darbības mehānisms

Januvia ir perorālo antihiperglikēmisko līdzekļu, kurus sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem, grupas preparāts. Glikēmijas kontroles uzlabošanos, ko novēroja, lietojot šīs zāles, var veicināt aktīvo inkretīna hormonu līmeņa paaugstināšanās. Inkretīnie hormoni, tostarp glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds (GIP), izdalās zarnās visu dienu, un to līmenis palielinās pēc ēdienreizes. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām ar intracelulāro signālceļu starpniecību, iesaistot ciklisko AMF. Pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļiem uzlabo bēta šūnu atbildreakciju pret glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Ja ir augstāks insulīna līmenis, uzlabojas glikozes saistīšanās audos. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām. Samazināta glikagona koncentrācija līdz ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis asinīs. GLP-1 un GIP efekti ir atkarīgi no glikozes līmeņa, piemēram, ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, GLP-1 izraisītu insulīna sekrēcijas un glikagona sekrēcijas nomākumu nenovēro. Pieaugot glikozes koncentrācijai virs normālā līmeņa, palielinās gan GLP-1, gan GIP insulīna sekrēcijas stimulācija. Turklāt GLP-1 neietekmē normālu glikagona atbildreakciju hipoglikēmijas gadījumā. GLP-1 un GIP aktivitāti ierobežo DPP-4 enzīms, kas ātri hidrolizē inkretīnos hormonus, veidojot neaktīvus produktus. Sitagliptīns novērš DPP- 4 veikto inkretīno hormonu hidrolīzi, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Palielinot aktīvā inkretīna līmeni, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un mazina glikagona līmeni no glikozes atkarīgā veidā. 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar hiperglikēmiju šīs insulīna un glikagona līmeņa pārmaiņas samazina A1c hemoglobīna (HbA1c) līmeni un glikozes koncentrāciju tukšā dūša un postprandiāli. No glikozes līmeņa atkarīgais sitagliptīna mehānisms ir atšķirīgs no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, kad glikozes līmenis ir zems, un var izsaukt hipoglikēmiju 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veseliem cilvēkiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā (skatīt 2. tabulu).

Tika veikti divi pētījumi, lai noteiktu sitagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošums. Ārstēšana ar 100 mg sitagliptīna monoterapiju vienu reizi dienā 2 pētījumos, viens ilga 18 nedēļas un viens

24 nedēļas, nozīmīgi uzlaboja HbA1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūša (GPTD) un 2 stundu postprandiālo glikozes līmeni (2 stundu PPG), salīdzinot ar placebo. Novēroja bēta šūnu funkcijas surogātmarķierus, tostarp HOMA- (homeostāzes modeļa vērtējums- - Homeostasis Model Assessment-β), proinsulīna un insulīna attiecību un bēta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu ēdienreizes panesamības testa. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem cilvēkiem. Lietojot sitagliptīna terapiju, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās nevienā pētījumā pretstatā nelielam samazinājumam pacientiem, kas saņēma placebo.

Divos 24 nedēļu sitagliptīna kā papildus terapijas līdzekļa pētījumos, vienā - kombinācijā ar metformīnu un vienā - kombinācijā ar pioglitazonu, sitagliptīns, lietots pa 100 mg vienu reizi dienā, uzrādīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kombinācijas ar glimepirīdu vai kombinācijas ar glimepirīdu un metformīnu drošums un efektivitāti. Pievienojot sitagliptīnu tikai glimepirīdam vai glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu, salīdzinot ar placebo.

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas incidence pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas.

24 nedēļu placebo kontrolēts sākotnējas terapijas faktoriāls pētījums, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), uzrādīja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katra medikamenta monoterapiju. Ķermeņa masas samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kāda tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu izmaiņu no sākotnējā ķermeņa masas līmeņa pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

2. tabula. HbA1c placebo kontrolēta monoterapijas un kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Monoterapijas pētījums

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,6

reizi dienā§

8,0

-0,5

 

(N=193)

 

 

(-0,8; -0,4)

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,8

reizi dienā

8,0

-0,6

 

(N=229)

 

 

(-1,0; -0,6)

 

 

 

 

Kombinētās terapijas pētījums

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,0

-0,7

metformīna

(-0,8; -0,5)

 

 

terapijai (N=453)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,1

-0,9

pioglitazona

(-0,9; -0,5)

 

 

terapijai (N=163)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,6

100 mg reizi dienā

8,4

-0,3

glimepirīda terapijai

(-0,8; -0,3)

(N=102)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā

8,3

-0,6

-0,9

glimepirīda + metformīna

(-1,1; -0,7)

terapijai

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

 

 

 

esošajai pioglitazona +

 

 

 

 

metformīna terapijai#

 

 

 

 

(N=152)

8,8

-1,2

-0,7

 

 

 

 

(-1,0; -0,5)

 

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,4

-1,6

sitagliptīns 50 mg +

(-1,8; -1,3)

metformīns 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,9

-2,1

sitagliptīns 50 mg +

(-2,3; -1,8)

metformīns 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

-0,6

-0,6

‡,

esošajai insulīna (+/-

8,7

 

metformīna) terapijai

 

 

(-0,7; -0,4)

(N=305)

 

 

 

 

* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

p<0,001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija. § HbA1c (%) 18. nedēļā.

HbA1c (%) 24. nedēļā

# HbA1c (%) 26. nedēļā

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz metformīna lietošanu 1. vizītē (jā/nē), insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju. Mijiedarbība starp terapijas grupām (metformīna un insulīna lietošana) nebija nozīmīga (p >0,10).

24 nedēļu ilgā, aktīvi (ar metformīnu)-kontrolētā pētījumā salīdzināja sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā (N=528) un metformīna (N=522) lietošanas efektivitāti un drošumu pacientiem, kuriem diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un kuri nesaņēma pretglikēmisko ārstēšanu (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā dienas deva bija aptuveni 1900 mg. HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja 7,2% sākumstāvoklī bija -0,43% sitagliptīnam un -0,57% metformīnam (analizējot saskaņā ar protokolu). Kopējais ar zāļu lietošanu saistīto kuņģa - zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu bija 2,7%, salīdzinot ar 12,6% pacientiem, kuri tika ārstēti ar metformīnu. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupās būtiski neatšķīrās (sitagliptīna grupā 1,3%; metformīna 1,9%). Ķermeņa masa, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās abās grupās (sitagliptīna grupā par -0,6 kg; metformīna grupā par -1,9 kg).

Pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīnu 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA1c samazināšanas ziņā. Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, kas bija aptuveni 40% no pacientam nepieciešamās glipizīda devas ≤5 mg/dienā pētījuma laikā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret +1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika izstrādāts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacientu, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA1c līmenis bija 8,74 %, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti bija instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un 24 SV dienā placebo saņēmušajiem pacientiem. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA1c līmenis bija pazeminājies par -1,31% salīdzinājumā ar pazemināšanos par -0,87% placebo un insulīnu saņēmušajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu). Rezultāts atšķīrās par -0,45% (95% TI: -0,60; -0,29). Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) bija 25,2 %, bet ar placebo un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) hipoglikēmijas sastopamība bija 36,8%. Šī sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai

bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,4 pret 19,1% gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Tika veikts pētījums pacientiem ar mēreniem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, kurā salīdzināja sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Šajā pētījumā tika iesaistīti 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (noteiktais glomerulārās filtrācijas ātrums <50 ml/min). Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,76% sitagliptīnam un -0,64% glipizīdam (analizējot saskaņā ar protokolu). Šajā pētījumā sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (6,2%) bija būtiski mazāka nekā glipizīda grupā (17,0%). Bija arī ievērojama atšķirība starp grupām attiecībā uz sākotnējās ķermeņa masas izmaiņām (sitagliptīna grupā -0,6 kg; glipizīda grupā +1,2 kg).

Kādā citā pētījumā, kas tika veikts 129 pacientiem ar NSBS, kuriem veic dialīzi, salīdzināja sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,72% sitagliptīnam un -0,87% glipizīdam. Šajā pētījumā sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils kopumā bija līdzīgs tam, kādu novēroja citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīna grupā 6,3%; glipizīda grupā 10,8%).

Citā pētījumā, kurā tika iesaistīts 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ārstēšanas drošums un panesamība kopumā bija līdzīgs placebo. Turklāt pēc 12 nedēļām, vidējais HbA1c samazinājums (sitagliptīna grupā -0,59%; placebo grupā -0,18%) un vidējais GPTD samazinājums (sitagliptīna grupā -25,5 mg/dl; placebo grupā -3,0 mg/dl) parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TECOS bija nejaušināts pētījums ar 14 671 pacientiem ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 netika iesaistīti pētījumā. Pētījumā populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

 

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

 

 

 

 

Inciden-

 

Inciden-

 

 

 

 

ces

 

ces

 

 

 

 

biežums

 

biežums

 

 

 

 

uz 100

 

uz 100

Riska attiecība

 

 

 

pacient-

 

pacient-

p-

 

N (%)

gadiem*

N (%)

gadiem*

(95% TI)

vērtība

Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

7 332

7 339

 

 

Primārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts, nefatāls insults

 

 

 

 

 

 

vai stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Sekundārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts vai nefatāls

 

 

 

 

 

 

insults)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundārais galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulārā nāve

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1.19)

0,711

Visi miokarda infarkti (fatāli un

 

 

 

 

 

 

nefatāli)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Visi insulti (fatāli un nefatāli)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1.19)

0,760

Stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1.16)

0,419

Visu cēloņu izraisīta mirstība

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1.14)

0,875

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1.20)

0,983

 

* Incedences biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Januvia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1 līdz 4 stundās pēc devas lietošanas, vidējais siptagliptīna plazmas AUC bija 8,52 M•h, Cmax bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaikus lietošana ar sitagliptīnu farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja Cmax un C24h (Cmax palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms ir neliels. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [14C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas lietošanas. Šķietamais terminālais t1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni

12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm ekskrēcijas veidā un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p- glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 līdz <80 ml/min), mēreni (30 līdz <50 ml/min) un smagi (<30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kam tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5% 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas

devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums 9) Januvia devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums >9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (65 līdz 80 g.v.) bija aptuveni par 19% augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Bērni

Bērniem pētījumi ar Januvia nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem, ja sistēmiskā ietekme 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šo atradņu nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirālu toksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēnisks pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielās drošības diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastikas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz

mātīti. Plašā drošības intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (E460)

kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens (E341) kroskarmelozes nātrija sāls (E468) magnija stearāts (E470b)

nātrija stearilfumarāts

Apvalks: poli(vinilspirts) makrogols 3350 talks (E553b)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs blisteris (PVH/PE/PVDH un alumīnijs). Iepakojumā pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm un 50 x 1 apvalkotās tabletes blisterī ar atsevišķām devām kontūrligzdās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/383/001

EU/1/07/383/002

EU/1/07/383/003

EU/1/07/383/004

EU/1/07/383/005

EU/1/07/383/006

EU/1/07/383/019

EU/1/07/383/020

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Januvia 50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 50 mg sitagliptīna (sitagliptin). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Apaļa, gaiši bēša apvalkotā tablete ar “112” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Januvia indicēta glikēmijas kontroles uzlabošanai: kā monoterapija

pacientiem, kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli un kuriem metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

kā divkārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar metformīna monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar augstāko pieļaujamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un ja metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju un nepanesības dēļ;

peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPAR ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar PPAR agonista monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

kā trīskārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

PPAR agonistu un metformīnu, ja PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Januvia ir indicēta arī kā papildinājums insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 100 mg reizi dienā. Ja lieto kopā ar metformīnu un/vai PPAR agonistu, metformīna un/vai PPAR agonista deva ir jāsaglabā, un Januvia jālieto vienlaikus.

Lietojot Januvia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, varētu apsvērt mazākās sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devas lietošanu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Januvia deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 50 ml/min) deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (CrCl 30 līdz <50 ml/min) Januvia deva ir 50 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, Januvia deva ir 25 mg vienu reizi dienā. Terapiju var lietot neatkarīgi no dialīzes seansiem.

Tā kā deva ir jāpielāgo atkarībā no nieru darbības, ieteicams novērtēt nieru darbību pirms Januvia lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Januvia lietošana pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi, nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tomēr, ņemot vērā, ka sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Sitagliptīna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Januvia var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Januvia nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošo vai hemorāģisko pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Januvia un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc, ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Januvia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar citām antihiperglēmiskām zālēm

Klīniskos pētījumos, lietojot Januvia monoterapijas veidā un kā kombinētas terapijas daļu kopā ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīns un/vai PPARγ agonists), sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem. Sitagliptīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu, novēroja hipoglikēmiju. Tādēļ, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, varētu apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna mazākās devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sitagliptīns tiek izvadīts caur nierēm. Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Periodā pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu. Šīs reakcijas bija anafilakse, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu. Reakcijas attīstījās pirmo

3 mēnešu laikā pēc lietošanas uzsākšanas un daži ziņojumi tika saņemti pēc pirmās devas lietošanas. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Januvia lietošana būtu jāpārtrauc. Jānovērtē citi gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija.

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas ziņojumi par bullozo pemfigoīdu bijuši pacientiem, kas lietoja DPP-4 inhibitorus, ieskaitot sitagliptīnu. Ja ir radušās aizdomas par bullozo pemfigoīdu, Januvia lietošana ir jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir zems.

In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenie enzīmi, kas ietekmē sitagliptīna farmakokinētiku, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tajā skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē

sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos netika vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organiskā anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaikus lietošana in vivo nav pētīta.

Metformīns: Lietojot vienlaikus vairākas 1000 mg metformīna devas divreiz dienā kopā ar 50 mg sitagliptīna, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Ciklosporīns: Lētījums tika veikts, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaikus vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: Sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaikus ar 100 mg Januvia dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas Cmax vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka. Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaikus ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT).

Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā nav datu par cilvēkiem, Januvia grūtniecības laikā lietot nedrīkst.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta sitagliptīna izdalīšanās mātīšu pienā. Januvia nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ārstēšanas ar sitagliptīnu ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību. Par cilvēkiem trūkst datu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Januvia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka ziņots par reiboni un miegainību.

Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Januvia lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaita pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielu (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma ir uzskaitītas zemāk (1. tabula). Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna lietošanu monoterapijā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilaktiskas*, †

Biežums - nav zināmi

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

hipoglikēmija

Bieži

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

galvassāpes

Bieži

reibonis

Retāk

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība*

Biežums - nav zināmi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

aizcietējums

Retāk

vemšana*

Biežums - nav zināmi

akūts pankreatīts*, †, ‡

Biežums - nav zināmi

letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs

Biežums - nav zināmi

pankreatīts*, †

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

nieze*

Retāk

angioedēma*, †

Biežums - nav zināmi

izsitumi*, †

Biežums - nav zināmi

nātrene*, †

Biežums - nav zināmi

ādas vaskulīts*, †

Biežums - nav zināmi

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī Stīvensa-

Biežums - nav zināmi

Džonsona sindroms*, †

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

bullozais pemfigoīds*

Biežums - nav zināmi

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

artralģija*

Biežums - nav zināmi

mialģija*

Biežums - nav zināmi

muguras sāpes*

Biežums - nav zināmi

artropātija*

Biežums - nav zināmi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

nieru darbības traucējumi*

Biežums - nav zināmi

akūta nieru mazspēja*

Biežums - nav zināmi

* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

Skatīt 4.4. apakšpunktā.

‡Skatīt zemāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Papildus iepriekšminētajām zāļu izraisītajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem vismaz 5 % gadījumu ir aprakstītas tādas blakusparādības kā augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Vēl citas blakusparādības, kas aprakstītas neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu un biežāk ir novērotas ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem (šo blakusparādību sastopamība nesasniedza 5 % līmeni, tomēr sitagliptīna grupā tās tika novērotas par > 0,5 % biežāk nekā kontroles grupā) bija osteoartrīts un sāpes ekstremitātēs.

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), gripa (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu), slikta dūša un vemšana (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu), meteorisms (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar pioglitazonu vai kopā ar pioglitazonu un metformīnu), miegainība un caureja (retāk novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu) un mutes sausums (retāk novērots, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu).

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējā smagu blakusparādību incidence pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāda pati kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kas sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Nolēmuma apstiprinātu pankreatīta gadījumu incidence bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā veseliem cilvēkiem nozīmēja vienreizējas līdz 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos materiālu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tajā skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

Sitagliptīns ir vāji dializējams. Klīniskos pētījumos aptuveni 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ilgstoša hemodialīze var tikt uzskatīta par klīniski piemērotu. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori, ATĶ kods: A10BH01.

Darbības mehānisms

Januvia ir perorālo antihiperglikēmisko līdzekļu, kurus sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem, grupas preparāts. Glikēmijas kontroles uzlabošanos, ko novēroja, lietojot šīs zāles, var veicināt aktīvo inkretīna hormonu līmeņa paaugstināšanās. Inkretīnie hormoni, tostarp glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds (GIP), izdalās zarnās visu dienu, un to līmenis palielinās pēc ēdienreizes. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām ar intracelulāro signālceļu starpniecību, iesaistot ciklisko AMF. Pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļiem uzlabo bēta šūnu atbildreakciju pret glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Ja ir augstāks insulīna līmenis, uzlabojas glikozes saistīšanās audos. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām. Samazināta glikagona koncentrācija līdz ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis asinīs. GLP-1 un GIP efekti ir atkarīgi no glikozes līmeņa, piemēram, ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, GLP-1 izraisītu insulīna sekrēcijas un glikagona sekrēcijas nomākumu nenovēro. Pieaugot glikozes koncentrācijai virs normālā līmeņa, palielinās gan GLP-1, gan GIP insulīna sekrēcijas stimulācija. Turklāt GLP-1 neietekmē normālu glikagona atbildreakciju hipoglikēmijas gadījumā. GLP-1 un GIP aktivitāti ierobežo DPP-4 enzīms, kas ātri hidrolizē inkretīnos hormonus, veidojot neaktīvus produktus. Sitagliptīns novērš DPP- 4 veikto inkretīno hormonu hidrolīzi, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Palielinot aktīvā inkretīna līmeni, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un mazina glikagona līmeni no glikozes atkarīgā veidā. 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar hiperglikēmiju šīs insulīna un glikagona līmeņa pārmaiņas samazina A1c hemoglobīna (HbA1c) līmeni un glikozes koncentrāciju tukšā dūša un postprandiāli. No glikozes līmeņa atkarīgais sitagliptīna mehānisms ir atšķirīgs no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, kad glikozes līmenis ir zems, un var izsaukt hipoglikēmiju 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veseliem

cilvēkiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā (skatīt 2. tabulu).

Tika veikti divi pētījumi, lai noteiktu sitagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu. Ārstēšana ar 100 mg sitagliptīna monoterapiju vienu reizi dienā 2 pētījumos, viens ilga 18 nedēļas un viens

24 nedēļas, nozīmīgi uzlaboja HbA1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūša (GPTD) un 2 stundu postprandiālo glikozes līmeni (2 stundu PPG), salīdzinot ar placebo. Novēroja bēta šūnu funkcijas surogātmarķierus, tostarp HOMA- (homeostāzes modeļa vērtējums- - Homeostasis Model Assessment-β), proinsulīna un insulīna attiecību un bēta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu ēdienreizes panesamības testa. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem cilvēkiem. Lietojot sitagliptīna terapiju, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās nevienā pētījumā pretstatā nelielam samazinājumam pacientiem, kas saņēma placebo.

Divos 24 nedēļu sitagliptīna kā papildus terapijas līdzekļa pētījumos, vienā - kombinācijā ar metformīnu un vienā - kombinācijā ar pioglitazonu, sitagliptīns, lietots pa 100 mg vienu reizi dienā, uzrādīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kombinācijas ar glimepirīdu vai kombinācijas ar glimepirīdu un metformīnu drošumu un efektivitāti. Pievienojot sitagliptīnu tikai glimepirīdam vai glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu, salīdzinot ar placebo.

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas incidence pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas.

24 nedēļu placebo kontrolēts sākotnējas terapijas faktoriāls pētījums, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), uzrādīja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katra medikamenta monoterapiju. Ķermeņa masas samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kāda tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu izmaiņu no sākotnējā ķermeņa masas līmeņa pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

2. tabula. HbA1c placebo kontrolēta monoterapijas un kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Monoterapijas pētījums

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,6

reizi dienā§

8,0

-0,5

 

(N=193)

 

 

(-0,8; -0,4)

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,8

reizi dienā

8,0

-0,6

 

(N=229)

 

 

(-1,0; -0,6)

 

 

 

 

Kombinētās terapijas pētījums

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,0

-0,7

metformīna

(-0,8; -0,5)

 

 

terapijai (N=453)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,1

-0,9

pioglitazona

(-0,9; -0,5)

 

 

terapijai (N=163)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,6

100 mg reizi dienā

8,4

-0,3

glimepirīda terapijai

(-0,8; -0,3)

(N=102)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā

8,3

-0,6

-0,9

glimepirīda + metformīna

(-1,1; -0,7)

terapijai

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

 

 

 

esošajai pioglitazona +

 

 

 

 

metformīna terapijai#

 

 

 

 

(N=152)

8,8

-1,2

-0,7

 

 

 

 

(-1,0; -0,5)

 

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,4

-1,6

sitagliptīns 50 mg +

(-1,8; -1,3)

metformīns 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,9

-2,1

sitagliptīns 50 mg +

(-2,3; -1,8)

metformīns 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

-0,6

-0,6

‡,

esošajai insulīna (+/-

8,7

 

metformīna) terapijai

 

 

(-0,7; -0,4)

(N=305)

 

 

 

 

* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

p<0,001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija. § HbA1c (%) 18. nedēļā.

HbA1c (%) 24. nedēļā.

# HbA1c (%) 26. nedēļā.

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz metformīna lietošanu 1. vizītē (jā/nē), insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju. Mijiedarbība starp terapijas grupām (metformīna un insulīna lietošana) nebija nozīmīga (p >0,10).

24 nedēļu ilgā, aktīvi (ar metformīnu)-kontrolētā pētījumā salīdzināja sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā (N=528) un metformīna (N=522) lietošanas efektivitāti un drošumu pacientiem, kuriem diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un kuri nesaņēma pretglikēmisko ārstēšanu (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā dienas deva bija aptuveni 1900 mg. HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja 7,2% sākumstāvoklī bija -0,43% sitagliptīnam un -0,57% metformīnam (analizējot saskaņā ar protokolu). Kopējais ar zāļu lietošanu saistīto kuņģa - zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu bija 2,7%, salīdzinot ar 12,6% pacientiem, kuri tika ārstēti ar metformīnu. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupās būtiski neatšķīrās (sitagliptīna grupā 1,3%; metformīna 1,9%). Ķermeņa masa, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās abās grupās (sitagliptīna grupā par -0,6 kg; metformīna grupā par -1,9 kg).

Pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīna 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA1c samazināšanas ziņā. Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, kas bija aptuveni 40% no pacientam nepieciešamās glipizīda devas ≤5 mg/dienā pētījuma laikā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret +1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika izstrādāts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacientu, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA1c līmenis bija 8,74%, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti bija instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un 24 SV dienā placebo saņēmušajiem pacientiem. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA1c līmenis bija pazeminājies par -1,31% salīdzinājumā ar pazemināšanos par -0,87% placebo un insulīnu saņēmušajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu). Rezultāts atšķīrās par -0,45% (95% TI: -0,60; -0,29). Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) bija 25,2%, bet ar placebo un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) hipoglikēmijas sastopamība bija 36,8%. Šī

sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,4 pret 19,1% gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Tika veikts pētījums pacientiem ar mēreniem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, kurā salīdzināja sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Šajā pētījumā tika iesaistīti 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (noteiktais glomerulārās filtrācijas ātrums <50 ml/min). Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,76% sitagliptīnam un -0,64% glipizīdam (analizējot saskaņā ar protokolu). Šajā pētījumā sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (6,2%) bija būtiski mazāka nekā glipizīda grupā (17,0%). Bija arī ievērojama atšķirība starp grupām attiecībā uz sākotnējās ķermeņa masas izmaiņām (sitagliptīna grupā -0,6 kg; glipizīda grupā +1,2 kg).

Kādā citā pētījumā, kas tika veikts 129 pacientiem ar NSBS, kuriem veic dialīzi, salīdzināja sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,72% sitagliptīnam un -0,87% glipizīdam. Šajā pētījumā sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils kopumā bija līdzīgs tam, kādu novēroja citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīna grupā 6,3%; glipizīda grupā 10,8%).

Citā pētījumā, kurā tika iesaistīts 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ārstēšanas drošums un panesamība kopumā bija līdzīgs placebo. Turklāt pēc 12 nedēļām, vidējais HbA1c samazinājums (sitagliptīna grupā -0,59%; placebo grupā -0,18%) un vidējais GPTD samazinājums (sitagliptīna grupā -25,5 mg/dl; placebo grupā -3,0 mg/dl) parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TECOS bija nejaušināts pētījums ar 14 671 pacientiem ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 netika iesaistīti pētījumā. Pētījumā populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

 

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

 

 

 

 

Inciden-

 

Inciden-

 

 

 

 

ces

 

ces

 

 

 

 

biežums

 

biežums

 

 

 

 

uz 100

 

uz 100

Riska attiecība

 

 

 

pacient-

 

pacient-

p-

 

N (%)

gadiem*

N (%)

gadiem*

(95% TI)

vērtība

Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

7 332

7 339

 

 

Primārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts, nefatāls insults

 

 

 

 

 

 

vai stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Sekundārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts vai nefatāls

 

 

 

 

 

 

insults)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundārais galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulārā nāve

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1.19)

0,711

Visi miokarda infarkti (fatāli un

 

 

 

 

 

 

nefatāli)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Visi insulti (fatāli un nefatāli)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1.19)

0,760

Stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1.16)

0,419

Visu cēloņu izraisīta mirstība

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1.14)

0,875

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1.20)

0,983

 

* Incedences biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Januvia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1 līdz 4 stundās pēc devas lietošanas, vidējais siptagliptīna plazmas AUC bija 8,52 M•h, Cmax bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaikus lietošana ar sitagliptīnu farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja Cmax un C24h (Cmax palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms ir neliels. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [14C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas lietošanas. Šķietamais terminālais t1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni

12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm ekskrēcijas veidā un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p- glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 līdz <80 ml/min), mēreni (30 līdz <50 ml/min) un smagi (<30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kam tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5% 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas

devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums 9) Januvia devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums >9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (65 līdz 80 g.v.) bija aptuveni par 19% augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Bērni

Bērniem pētījumi ar Januvia nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem, ja sistēmiskā ietekme 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šo atradņu nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirālu toksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēnisks pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielās drošības diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastikas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz

mātīti. Plašā drošības intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (E460)

kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens (E341) kroskarmelozes nātrija sāls (E468) magnija stearāts (E470b)

nātrija stearilfumarāts

Apvalks: poli(vinilspirts) makrogols 3350 talks (E553b)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs blisteris (PVH/PE/PVDH un alumīnijs). Iepakojumā pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm un 50 x 1 apvalkotās tabletes blisterī ar atsevišķām devām kontūrligzdās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/383/007

EU/1/07/383/008

EU/1/07/383/009

EU/1/07/383/010

EU/1/07/383/011

EU/1/07/383/012

EU/1/07/383/021

EU/1/07/383/022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Januvia 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg sitagliptīna (sitagliptin). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Apaļa, bēša apvalkotā tablete ar “277” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Januvia indicēta glikēmijas kontroles uzlabošanai: kā monoterapija

pacientiem, kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli un kuriem metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

kā divkārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar metformīna monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar augstāko pieļaujamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un ja metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju un nepanesības dēļ;

peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPAR ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar PPAR agonista monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

kā trīskārša iekšķīgi lietojama terapija kopā ar

sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

PPAR agonistu un metformīnu, ja PPAR agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Januvia ir indicēta arī kā papildinājums insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 100 mg sitagliptīna reizi dienā. Ja lieto kopā ar metformīnu un/vai PPAR agonistu, metformīna un/vai PPAR agonista deva ir jāsaglabā, un Januvia jālieto vienlaikus.

Lietojot Januvia kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, varētu apsvērt mazākās sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devas lietošanu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Januvia deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 50 ml/min) deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (CrCl 30 līdz <50 ml/min) Januvia deva ir 50 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, Januvia deva ir 25 mg vienu reizi dienā. Terapiju var lietot neatkarīgi no dialīzes seansiem.

Tā kā deva ir jāpielāgo atkarībā no nieru darbības, ieteicams novērtēt nieru darbību pirms Januvia lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Januvia lietošana pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi, nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tomēr, ņemot vērā, ka sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Sitagliptīna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Januvia var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Januvia nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošo vai hemorāģisko pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Januvia un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc, ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Januvia lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar citām antihiperglēmiskām zālēm

Klīniskos pētījumos, lietojot Januvia monoterapijas veidā un kā kombinētas terapijas daļu kopā ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīns un/vai PPARγ agonists), sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem. Sitagliptīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu, novēroja hipoglikēmiju. Tādēļ, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, varētu apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna mazākās devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sitagliptīns tiek izvadīts caur nierēm. Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Periodā pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu. Šīs reakcijas bija anafilakse, angioneirotiskā tūska un eksfoliatīvas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu. Reakcijas attīstījās pirmo

3 mēnešu laikā pēc lietošanas uzsākšanas un daži ziņojumi tika saņemti pēc pirmās devas lietošanas. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Januvia lietošana būtu jāpārtrauts. Jānovērtē citi gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas ziņojumi par bullozo pemfigoīdu bijuši pacientiem, kas lietoja DPP-4 inhibitorus, ieskaitot sitagliptīnu. Ja ir radušās aizdomas par bullozo pemfigoīdu, Januvia lietošana ir jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir zems.

In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenie enzīmi, kas ietekmē sitagliptīna farmakokinētiku, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tajā skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru

darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos netika vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organiskā anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaikus lietošana in vivo nav pētīta.

Metformīns: Lietojot vienlaikus vairākas 1000 mg metformīna devas divreiz dienā kopā ar 50 mg sitagliptīna, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Ciklosporīns: Pētījums tika veikts, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaikus vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: Sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaikus ar 100 mg Januvia dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas Cmax vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka. Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaikus ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT). Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā nav datu par cilvēkiem, Januvia grūtniecības laikā lietot nedrīkst.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta sitagliptīna izdalīšanās mātīšu pienā. Januvia nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ārstēšanas ar sitagliptīnu ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību. Par cilvēkiem trūkst datu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Januvia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka ziņots par reiboni un miegainību.

Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Januvia lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaita pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielu (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma ir uzskaitītas zemāk (1. tabula). Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna lietošanu monoterapijā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilaktiskas*, †

Biežums - nav zināmi

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

hipoglikēmija

Bieži

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

galvassāpes

Bieži

reibonis

Retāk

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība*

Biežums - nav zināmi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

aizcietējums

Retāk

vemšana*

Biežums - nav zināmi

akūts pankreatīts*, †, ‡

Biežums - nav zināmi

letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs

Biežums - nav zināmi

pankreatīts*, †

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

nieze*

Retāk

angioedēma*, †

Biežums - nav zināmi

izsitumi*, †

Biežums - nav zināmi

nātrene*, †

Biežums - nav zināmi

ādas vaskulīts*, †

Biežums - nav zināmi

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī Stīvensa-

Biežums - nav zināmi

Džonsona sindroms*, †

bullozais pemfigoīds*

Biežums - nav zināmi

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

artralģija*

Biežums - nav zināmi

mialģija*

Biežums - nav zināmi

muguras sāpes*

Biežums - nav zināmi

artropātija*

Biežums - nav zināmi

 

 

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

nieru darbības traucējumi*

Biežums - nav zināmi

akūta nieru mazspēja*

Biežums - nav zināmi

* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

Skatīt 4.4. apakšpunktā.

‡Skatīt zemāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Papildus iepriekšminētajām zāļu izraisītajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem vismaz 5 % gadījumu ir aprakstītas tādas blakusparādības kā augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Vēl citas blakusparādības, kas aprakstītas neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu un biežāk ir novērotas ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem (šo blakusparādību sastopamība nesasniedza 5 % līmeni, tomēr sitagliptīna grupā tās tika novērotas par > 0,5 % biežāk nekā kontroles grupā) bija osteoartrīts un sāpes ekstremitātēs.

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), gripa (bieži novēroti, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu), slikta dūša un vemšana (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu), meteorisms (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar pioglitazonu vai kopā ar pioglitazonu un metformīnu), miegainība un caureja (retāk novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu) un mutes sausums (retāk novērots, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu).

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējā smagu blakusparādību incidence pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāda pati kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kas sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Nolēmuma apstiprinātu pankreatīta gadījumu incidence bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā veseliem cilvēkiem nozīmēja vienreizējas līdz 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja

vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos materiālu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tajā skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

Sitagliptīns ir vāji dializējams. Klīniskos pētījumos aptuveni 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ilgstoša hemodialīze var tikt uzskatīta par klīniski piemērotu. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdiabēta līdzekļi, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori, ATĶ kods: A10BH01.

Darbības mehānisms

Januvia ir perorālo antihiperglikēmisko līdzekļu, kurus sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem, grupas preparāts. Glikēmijas kontroles uzlabošanos, ko novēroja, lietojot šīs zāles, var veicināt aktīvo inkretīna hormonu līmeņa paaugstināšanās. Inkretīnie hormoni, tostarp glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds (GIP), izdalās zarnās visu dienu, un to līmenis palielinās pēc ēdienreizes. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām ar intracelulāro signālceļu starpniecību, iesaistot ciklisko AMF. Pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļiem uzlabo bēta šūnu atbildreakciju pret glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Ja ir augstāks insulīna līmenis, uzlabojas glikozes saistīšanās audos. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām. Samazināta glikagona koncentrācija līdz ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis asinīs. GLP-1 un GIP efekti ir atkarīgi no glikozes līmeņa, piemēram, ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, GLP-1 izraisītu insulīna sekrēcijas un glikagona sekrēcijas nomākumu nenovēro. Pieaugot glikozes koncentrācijai virs normālā līmeņa, palielinās gan GLP-1, gan GIP insulīna sekrēcijas stimulācija. Turklāt GLP-1 neietekmē normālu glikagona atbildreakciju hipoglikēmijas gadījumā. GLP-1 un GIP aktivitāti ierobežo DPP-4 enzīms, kas ātri hidrolizē inkretīnos hormonus, veidojot neaktīvus produktus. Sitagliptīns novērš DPP- 4 veikto inkretīno hormonu hidrolīzi, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Palielinot aktīvā inkretīna līmeni, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un mazina glikagona līmeni no glikozes atkarīgā veidā. 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar hiperglikēmiju šīs insulīna un glikagona līmeņa pārmaiņas samazina A1c hemoglobīna (HbA1c) līmeni un glikozes koncentrāciju tukšā dūša un postprandiāli. No glikozes līmeņa atkarīgais sitagliptīna mehānisms ir atšķirīgs no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, kad glikozes līmenis ir zems, un var izsaukt hipoglikēmiju 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veseliem cilvēkiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā (skatīt 2. tabulu).

Tika veikti divi pētījumi, lai noteiktu sitagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu. Ārstēšana ar 100 mg sitagliptīna monoterapiju vienu reizi dienā 2 pētījumos, viens ilga 18 nedēļas un viens

24 nedēļas, nozīmīgi uzlaboja HbA1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūša (GPTD) un 2 stundu postprandiālo glikozes līmeni (2 stundu PPG), salīdzinot ar placebo. Novēroja bēta šūnu funkcijas surogātmarķierus, tostarp HOMA- (homeostāzes modeļa vērtējums- - Homeostasis Model Assessment-β), proinsulīna un insulīna attiecību un bēta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu ēdienreizes panesamības testa. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem cilvēkiem. Lietojot sitagliptīna terapiju, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās nevienā pētījumā pretstatā nelielam samazinājumam pacientiem, kas saņēma placebo.

Divos 24 nedēļu sitagliptīna kā papildus terapijas līdzekļa pētījumos, vienā - kombinācijā ar metformīnu un vienā - kombinācijā ar pioglitazonu, sitagliptīns, lietots pa 100 mg vienu reizi dienā, uzrādīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kombinācijas ar glimepirīdu vai kombinācijas ar glimepirīdu un metformīnu drošumu un efektivitāti. Pievienojot sitagliptīnu tikai glimepirīdam vai glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu, salīdzinot ar placebo.

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas incidence pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas.

24 nedēļu placebo kontrolēts sākotnējas terapijas faktoriāls pētījums, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), uzrādīja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katra medikamenta monoterapiju. Ķermeņa masas samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kāda tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu izmaiņu no sākotnējā ķermeņa masas līmeņa pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

2. tabula. HbA1c placebo kontrolēta monoterapijas un kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Monoterapijas pētījums

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,6

reizi dienā§

8,0

-0,5

 

(N=193)

 

 

(-0,8; -0,4)

 

 

 

 

Sitagliptīns 100 mg vienu

 

 

-0,8

reizi dienā

8,0

-0,6

 

(N=229)

 

 

(-1,0; -0,6)

 

 

 

 

Kombinētās terapijas pētījums

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,0

-0,7

metformīna

(-0,8; -0,5)

 

 

terapijai (N=453)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,7

100 mg reizi dienā

8,1

-0,9

pioglitazona

(-0,9; -0,5)

 

 

terapijai (N=163)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,6

100 mg reizi dienā

8,4

-0,3

glimepirīda terapijai

(-0,8; -0,3)

(N=102)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā

8,3

-0,6

-0,9

glimepirīda + metformīna

(-1,1; -0,7)

terapijai

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

 

 

 

esošajai pioglitazona +

 

 

 

 

metformīna terapijai

 

 

 

 

(N=152) #

8,8

-1,2

-0,7

 

 

 

 

(-1,0; -0,5)

 

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,4

-1,6

sitagliptīns 50 mg +

(-1,8; -1,3)

metformīns 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā)

8,8

-1,9

-2,1

sitagliptīns 50 mg +

(-2,3; -1,8)

metformīns 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%)(95%

 

 

 

TI)

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

-0,6

-0,6

‡,

esošajai insulīna (+/-

8,7

 

metformīna) terapijai

 

 

(-0,7; -0,4)

(N=305)

 

 

 

 

* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

p<0,001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija. § HbA1c (%) 18. nedēļā.

HbA1c (%) 24. nedēļā.

# HbA1c (%) 26. nedēļā.

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz metformīna lietošanu 1. vizītē (jā/nē), insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju. Mijiedarbība starp terapijas grupām (metformīna un insulīna lietošana) nebija nozīmīga (p >0,10).

24 nedēļu ilgā, aktīvi (ar metformīnu)-kontrolētā pētījumā salīdzināja sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā (N=528) un metformīna (N=522) lietošanas efektivitāti un drošumu pacientiem, kuriem diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un kuri nesaņēma pretglikēmisko ārstēšanu (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā dienas deva bija aptuveni 1900 mg. HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja 7,2% sākumstāvoklī bija -0,43% sitagliptīnam un -0,57% metformīnam (analizējot saskaņā ar protokolu). Kopējais ar zāļu lietošanu saistīto kuņģa - zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu bija 2,7%, salīdzinot ar 12,6% pacientiem, kuri tika ārstēti ar metformīnu. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupās būtiski neatšķīrās (sitagliptīna grupā 1,3%; metformīna 1,9%). Ķermeņa masa, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās abās grupās (sitagliptīna grupā par -0,6 kg; metformīna grupā par -1,9 kg).

Pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīna 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA1c samazināšanas ziņā. Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, kas bija aptuveni 40% no pacientam nepieciešamās glipizīda devas ≤5 mg/dienā pētījuma laikā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret + 1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika izstrādāts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacientu, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA1c līmenis bija 8,74%, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti bija instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un 24 SV dienā placebo saņēmušajiem pacientiem. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA1c līmenis bija pazeminājies par -1,31% salīdzinājumā ar pazemināšanos par -0,87% placebo un insulīnu saņēmušajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu). Rezultāts atšķīrās par - 0,45% (95% TI: -0,60; -0,29). Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) bija 25,2%, bet ar placebo un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) hipoglikēmijas sastopamība bija 36,8%. Šī

sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,4 pret 19,1% gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Tika veikts pētījums pacientiem ar mēreniem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, kurā salīdzināja sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Šajā pētījumā tika iesaistīti 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (noteiktais glomerulārās filtrācijas ātrums <50 ml/min). Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,76% sitagliptīnam un -0,64% glipizīdam (analizējot saskaņā ar protokolu). Šajā pētījumā sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (6,2%) bija būtiski mazāka nekā glipizīda grupā (17,0%). Bija arī ievērojama atšķirība starp grupām attiecībā uz sākotnējās ķermeņa masas izmaiņām (sitagliptīna grupā -0,6 kg; glipizīda grupā +1,2 kg).

Kādā citā pētījumā, kas tika veikts 129 pacientiem ar NSBS, kuriem veic dialīzi, salīdzināja sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg/dienā. Pēc 54 nedēļām HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,72% sitagliptīnam un -0,87% glipizīdam. Šajā pētījumā sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils kopumā bija līdzīgs tam, kādu novēroja citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīna grupā 6,3%; glipizīda grupā 10,8%).

Citā pētījumā, kurā tika iesaistīts 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ārstēšanas drošums un panesamība kopumā bija līdzīgs placebo. Turklāt pēc 12 nedēļām, vidējais HbA1c samazinājums (sitagliptīna grupā -0,59%; placebo grupā -0,18%) un vidējais GPTD samazinājums (sitagliptīna grupā -25,5 mg/dl; placebo grupā -3,0 mg/dl) parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TECOS bija nejaušināts pētījums ar 14 671 pacientiem ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 netika iesaistīti pētījumā. Pētījumā populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

 

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

 

 

 

 

Inciden-

 

Inciden-

 

 

 

 

ces

 

ces

 

 

 

 

biežums

 

biežums

 

 

 

 

uz 100

 

uz 100

Riska attiecība

 

 

 

pacient-

 

pacient-

p-

 

N (%)

gadiem*

N (%)

gadiem*

(95% TI)

vērtība

Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

7 332

7 339

 

 

Primārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts, nefatāls insults

 

 

 

 

 

 

vai stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Sekundārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts vai nefatāls

 

 

 

 

 

 

insults)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundārais galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulārā nāve

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1.19)

0,711

Visi miokarda infarkti (fatāli un

 

 

 

 

 

 

nefatāli)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Visi insulti (fatāli un nefatāli)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1.19)

0,760

Stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1.16)

0,419

Visu cēloņu izraisīta mirstība

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1.14)

0,875

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1.20)

0,983

 

* Incedences biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Januvia vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1 līdz 4 stundās pēc devas lietošanas, vidējais siptagliptīna plazmas AUC bija 8,52 M•h, Cmax bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaikus lietošana ar sitagliptīnu farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja Cmax un C24h (Cmax palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms ir neliels. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [14C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas lietošanas. Šķietamais terminālais t1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni

12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm ekskrēcijas veidā un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p- glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 līdz <80 ml/min), mēreni (30 līdz <50 ml/min) un smagi (<30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kam tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5% 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas

devas pacientiem ar mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums 9) Januvia devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums >9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (65 līdz 80 g.v.) bija aptuveni par 19% augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Bērni

Bērniem pētījumi ar Januvia nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem, ja sistēmiskā ietekme 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šo atradņu nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirālu toksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēnisks pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielās drošības diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastikas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz

mātīti. Plašā drošības intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (E460)

kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens (E341) kroskarmelozes nātrija sāls (E468) magnija stearāts (E470b)

nātrija stearilfumarāts

Apvalks: poli(vinilspirts) makrogols 3350 talks (E553b)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs blisteris (PVH/PE/PVDH un alumīnijs). Iepakojumā pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm un 50 x 1 apvalkotās tabletes blisterī ar atsevišķām devām kontūrligzdās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/383/013

EU/1/07/383/014

EU/1/07/383/015

EU/1/07/383/016

EU/1/07/383/017

EU/1/07/383/018

EU/1/07/383/023

EU/1/07/383/024

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas