Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Zāļu apraksts - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsJardiance
ATĶ kodsA10BK03
Vielaempagliflozin
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes

Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 10 mg empagliflozīna (empagliflozinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 154,3 mg bezūdens laktozes.

Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 25 mg empagliflozīna (empagliflozinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 107,4 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes

Apaļa, gaiši dzeltena, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar konusveida malām, iespiedumu "S10" vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipu otrā pusē (tabletes diametrs: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes

Ovāla, gaiši dzeltena, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S25" vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipu otrā pusē (tabletes garums: 11,1 mm, tabletes platums: 5,6 mm).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jardiance ir indicēta nepietiekami kontrolēta 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem, papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm:

-monoterapijas veidā, ja metformīna lietošana tiek uzskatīta par nepiemērotu nepanesības dēļ;

-papildus citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai.

Pētījumu rezultātus par kombinācijām, ietekmi uz glikēmijas kontroli un kardiovaskulāriem notikumiem, kā arī pētītajām populācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg empagliflozīna vienu reizi dienā monoterapijā un kombinētā papildterapijā ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā un kuriem aGFĀ ir ≥60 ml/min/1,73 m2, bet ir nepieciešama stingrāka glikēmijas kontrole, devu var palielināt līdz 25 mg vienu reizi dienā. Maksimālā diennakts deva ir 25 mg (skatīt tālāk un 4.4. apakšpunktu).

Empagliflozīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Iedarbības mehānisma dēļ empagliflozīna efektivitāte, samazinot glikēmiju, ir atkarīga no nieru darbības. Pacientiem ar aGFĀ ≥60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥60 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšanu ar empagliflozīnu nedrīkst uzsākt pacientiem ar aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2 vai

CrCl <60 ml/min. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu un kuriem aGFĀ pastāvīgi pazeminās zemāk par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir zemāks par 60 ml/min, empagliflozīna deva ir jākoriģē līdz 10 mg vienu reizi dienā vai tāda deva jāsaglabā. Empagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Empagliflozīna iedarbība ir pastiprināta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšanas pieredze ir ierobežota, un tāpēc empagliflozīna lietošana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir jāņem vērā palielināts dehidratācijas risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ierobežotās terapeitiskās pieredzes dēļ nav ieteicams uzsākt empagliflozīna terapiju 85 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Empagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes var lietot neatkarīgi no uztura. Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. Ja ir izlaista deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Tajā pašā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Jardiance nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidzoes ārstēšanai.

Diabētiskā ketoacidoze

Ir saņemti ziņojumi par retiem diabētiskās ketoacidozes (DKA) gadījumiem, tai skaitā dzīvību apdraudošiem un letāliem gadījumiem ar SGLT2 inhibitoriem, tostarp empagliflozīnu, ārstētiem pacientiem. Vairākos gadījumos šīs veselības problēmas izpausmes bija atipiskas - tikai mēreni paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs (zem 14 mmol/l (250 mg/dl)). Nav zināms, vai, lietojot lielākas empagliflozīna devas, ir lielāks DKA rašanās risks.

Diabētiskās ketoacidozes iespējamība ir jāapsver tādu nespecifisku simptomu gadījumā kā slikta dūša, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, apgrūtināta elpošana, dezorientācija, netipisks nogurums vai miegainība. Konstatējot šos simptomus, ketoacidozes noteikšanas izmeklējumi pacientiem ir jāveic nekavējoties, neatkarīgi no glikozes koncentrācijas asinīs rādītājiem.

Pacientiem ar iespējamu vai diagnosticētu DKA, ārstēšana ar empagliflozīnu ir nekavējoties jāpārtrauc.

Ārstēšana ir jāpārtrauc pacientiem, kuri ir ievietoti slimnīcā saistībā ar nopietnu ķirurģisku procedūru veikšanu vai akūtas, nopietnas slimības dēļ. Abos gadījumos ārstēšanu ar empagliflozīnu drīkst atsākt pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabilizējies.

Pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas ir jāapsver faktori pacienta anamnēzē, kuru dēļ pacientam varētu būt predispozīcija uz ketoacidozi.

Lielāka DKA iespējamība ir pacientiem ar mazu bēta šūnu funkcijas rezervi (piem., pacienti ar 2. tipa cukura diabētu ar zemu C-peptīdu rādītāju vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADA) vai pacienti ar pankreatītu anamnēzē), pacienti ar veselības traucējumiem, kas izraisa ierobežotu pārtikas uzņemšanu vai smagu dehidratāciju, pacienti, kuriem ir samazinātas insulīna devas, un pacienti, kuriem akūtas slimības, ķirurģisku manipulāciju vai alkoholatkarības dēļ ir nepieciešams lielāks insulīna daudzums. Lietojot SGLT2 inhibitorus šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.

Atsākt ārstēšanu ar SGLT2 inhibitoriem pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšanas ar SGLT-2 inhibitoru laikā ir konstatēta DKA, nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad tiek konstatēts un novērsts cits nepārprotami provocējošs faktors.

Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu empagliflozīna lietošanas drošums un efektivitāte nav pārbaudīta, un empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai. Ierobežoti klīnisko pētījumu dati liecina, ka DKA bieži rodas, kad pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai tiek lietoti SGLT2 inhibitori.

Nieru darbības traucējumi

Ārstēšanu ar Jardiance nedrīkst uzsākt pacientiem ar aGFĀ zemāku par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl <60 ml/min. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu un kuriem aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par

60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl zemāks par 60 ml/min, empagliflozīna deva ir jākoriģē līdz 10 mg vienu reizi dienā vai tāda deva jāsaglabā. Empagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zem 45 ml/min. Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības kontrole

Iedarbības mehānisma dēļ empagliflozīna efektivitāte, samazinot glikēmiju, ir atkarīga no nieru darbības. Tādēļ ir ieteicams novērtēt nieru darbību:

-pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā, t.i., vismaz vienu reizi gadā (skatīt 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

-pirms jebkuru papildu zāļu vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, ja tām ir iespējama negatīva ietekme uz nieru darbību.

Aknu bojājumi

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par aknu bojājumiem empagliflozīna lietošanas laikā. Cēloniskā saistība starp empagliflozīna lietošanu un aknu bojājumiem nav pierādīta.

Hematokrīta paaugstināšanās

Empagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Empagliflozīna ietekme uz glikozes izvadi ar urīnu ir saistīta ar osmotisko diurēzi, kas var ietekmēt hidratāciju. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir palielināts dehidratācijas risks. Salīdzinot ar placebo lietotājiem, lielākam skaitam pacientu, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu, bija ar dehidratāciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc šiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš šķidruma uzņemšanai, ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas var radīt dehidratāciju (piem., diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori). Pieredze 85 gadus vecu un vecāku pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Empagliflozīna terapijas uzsākšana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācijas risks

Ņemot vērā SGLT-2 inhibitoru darbības mehānismu, terapijas izraisīto glikozūriju pavadošā osmotiskā diurēze var izraisīt nelielu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem empagliflozīna izraisīta asinsspiediena pazemināšanās var radīt risku (piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem ar hipotensiju anamnēzē vai 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem).

Gadījumos, kad ir iespējama organisma dehidratācija (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), pacientiem, kuri lieto empagliflozīnu, ieteicams pastāvīgi rūpīgi kontrolēt dehidratācijas pakāpi (piemēram, fizikālie izmeklējumi, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskās analīzes, tostarp hematokrīta līmeņa noteikšana), kā arī elektrolītu līdzsvaru organismā. Ir jāapsver ārstēšanas ar empagliflozīnu pārtraukšana līdz brīdim, kad tiek novērsta dehidratācija.

Urīnceļu infekcijas

Gadījumu kopējais biežums vairākos 18 līdz 24 nedēļas ilgos, placebo kontrolētos, dubultaklos pētījumos, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo, un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu, salīdzinot ar placebo, līdzīgi bieži tika konstatētas komplicētas urīnceļu infekcijas (tai skaitā nopietnas urīnceļu infekcijas, pielonefrīts vai urosepse). Tomēr ir jāapsver empagliflozīna lietošanas pārtraukšana uz laiku pacientiem ar komplicētām urīnceļu infekcijām.

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Pašlaik notiekošos, ilglaicīgos klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu) amputācijas gadījumu skaits. Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.

Sirds mazspēja

Pieredze Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association, NYHA) I-II funkcionālajā klasē ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes, lietojot empagliflozīnu NYHA III-IV funkcionālajā

klasē. EMPA-REG OUTCOME pētījumā 10,1% pacientu ziņoja par sirds mazspēju, uzsākot pētījumu. Kardiovaskulāras nāves gadījumu skaita samazināšanās šiem pacientiem atbilda vispārējās pētījuma populācijas rādītājam.

Urīna laboratoriskie izmeklējumi

Pacientiem, kuri lieto Jardiance, šo zāļu darbības mehānisma dēļ būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.

Laktoze

Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Diurētiskie līdzekļi

Empagliflozīns var pastiprināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo iedarbību un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un insulīna sekretogēni

Insulīns un insulīna sekretogēni (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi) var palielināt hipoglikēmijas risku. Tāpēc, lietojot kombinācijā ar empagliflozīnu, var būt jāsamazina insulīna vai insulīna sekretogēna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu zāļu ietekme uz empagliflozīnu

In vitro dati liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5”-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 un UGT2B7 veikta glikuronidācija. Empagliflozīns ir cilvēka saistīšanās transportvielu OAT3, OATP1B1, un OATP1B3, bet ne OAT1 un OCT2, substrāts. Empagliflozīns ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein- BCRP) substrāts.

Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar probenecīdu (UGT enzīmu un OAT3 inhibitors), empagliflozīna koncentrācija plazmā (Cmax) palielinājās par 26%, bet laukums zem koncentrācijas-laika līknes (area under the concentration-time curve, AUC) palielinājās par 53%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

UGT indukcijas ietekme uz empagliflozīnu nav pētīta. Ir jāizvairās no vienlaicīgas UGT enzīmu stimulatoru lietošanas, jo pastāv efektivitātes samazināšanās risks.

Pētījumā par mijiedarbību ar gemfibrozilu (OAT3 un OATP1B1/1B3 transportvielu inhibitors in vitro) tika konstatēts, ka pēc vienlaicīgas lietošanas empagliflozīna Cmax palielinājās par 15%, bet AUC palielinājās par 59%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Lietojot kopā ar rifampicīnu, OATP1B1/1B3 transportvielu inhibīcija izraisīja empagliflozīna Cmax palielināšanos par 75% un AUC palielināšanos par 35%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Lietojot vai nelietojot vienlaicīgi ar verapamilu (P-gp inhibitors), empagliflozīna iedarbība bija līdzīga, un tas liecina, ka P-gp nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīnu.

Mijiedarbības pētījumi liecina, ka metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, varfarīna, verapamila, ramiprila, simvastatīna, torasemīda un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana neietekmē empagliflozīna farmakokinētiku.

Empagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Pētījumi in vitro liecina, ka empagliflozīns neizraisa CYP450 izoformu inhibīciju, inaktivāciju vai indukciju. Empagliflozīns neizraisa UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, vai UGT2B7 inhibīciju. Tādējādi galveno CYP450 un UGT izoformu mijiedarbība ar empagliflozīnu un vienlaicīgi lietotiem šo enzīmu substrātiem tiek uzskatīta par maz iespējamu.

Empagliflozīns terapeitiskās devās neizraisa P-gp inhibīciju. Balstoties uz pētījumiem in vitro, tiek uzskatīts, ka ir maz iespējams, ka empagliflozīns varētu mijiedarboties ar zālēm, kuras ir P-gp substrāti. Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar digoksīnu (P-gp substrātu), digoksīna AUC palielinājās par 6%, bet Cmax palielinājās par 14%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Empagliflozīns klīniski nozīmīgās koncentrācijās plazmā in vitro neinhibē cilvēka saistīšanās transportvielas (piemēram, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3), un, kā tādas, mijiedarbības ar šiem saistīšanās transportvielu substrātiem tiek uzskatītas par maz iespējamām.

Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka empagliflozīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, simvastatīna, varfarīna, ramiprila, digoksīna, diurētisko līdzekļu un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par empagliflozīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka empagliflozīns šķērso placentu grūtniecības beigās ļoti ierobežotā apmērā, bet neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz agrīno embrionālo attīstību. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nevēlamu ietekmi uz pēcnācēju postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā ieteicams atturēties no Jardiance lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Dati par empagliflozīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejami. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par empagliflozīna izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Jardiance nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumi par Jardiance ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jardiance maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā (jo sevišķi, ja Jardiance lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielu un/vai insulīnu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Empagliflozīna drošuma izvērtēšanas klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 15 582 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 10 004 pacienti saņēma empagliflozīnu vai nu vienu pašu, vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielu, pioglitazonu, DPP-4 inhibitoriem vai insulīnu.

Sešos 18 līdz 24 nedēļas ilgos, placebo kontrolētos pētījumos piedalījās 3534 pacienti, no kuriem 1183 ārstēja ar placebo, bet 2351 ārstēja ar empagliflozīnu. Vispārīgā nevēlamo blakusparādību

sastopamība ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Biežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija hipoglikēmija, lietojot ar sulfonilurīnvielu vai insulīnu (skatīt atsevišķo blakusparādību aprakstu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kas klasificētas pēc orgānu sistēmu klases un MedDRA ieteicamiem terminiem, un, kuras ir dokumentētas pacientiem, kuri ir saņēmuši empagliflozīnu ar placebo kontrolētos pētījumos, ir norādītas tālāk esošajā tabulā (1. tabula).

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula: placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņoto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā atbilstoši MedDRA klasifikācijai

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

sistēmu

 

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

 

Infekcijas

 

Vagināla

 

 

 

un

 

moniliāze,

 

 

 

infestācijas

 

vulvovaginīts,

 

 

 

 

 

balanīts un

 

 

 

 

 

citas

 

 

 

 

 

dzimumorgānu

 

 

 

 

 

infekcijasa

 

 

 

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

 

infekcijaa

 

 

 

Vielmaiņas

Hipoglikēmija

Slāpes

 

Diabētiskā

 

un uztures

(lietojot ar

 

 

ketoacidoze*

 

traucējumi

sulfonilurīnvielu

 

 

 

 

 

vai insulīnu)a

 

 

 

 

Ādas un

 

Nieze

Nātrene

 

Angioedēma

zemādas

 

(ģeneralizēta)

 

 

 

audu

 

Izsitumi

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Dehidratācijaa

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Pastiprināta

Dizūrija

 

 

urīnizvades

 

urinācijaa

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

 

lipīdu līmenis

kreatinīna

 

 

 

 

serumāb

līmenis asinīs/

 

 

 

 

 

Samazināts

 

 

 

 

 

glomerulārās

 

 

 

 

 

filtrācijas

 

 

 

 

 

ātrumsa

 

 

 

 

 

Hematokrīta

 

 

 

 

 

paaugstināšanāsc

 

 

aPapildu informāciju skatīt tālāk esošajos apakšpunktos.

bVidējais procentuālais pieaugums, salīdzinot ar sākuma stāvokli, attiecīgi 10 mg un 25 mg empagliflozīna grupā salīdzinājumā ar placebo bija šāds: kopējais holesterīns 4,9% un 5,7% salīdzinājumā ar 3,5%, ABL holesterīns 3,3% un 3,6% salīdzinājumā ar 0,4%, ZBL holesterīns 9,5% un 10,0% salīdzinājumā ar 7,5%, triglicerīdi 9,2% un 9,9% salīdzinājumā ar 10,5%.

cVidējās hematokrīta rādītāja izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija 3,4% un 3,6% attiecīgi 10 mg empagliflozīna grupā un 25 mg empagliflozīna grupā salīdzinājumā ar 0,1% placebo grupā. EMPA-REG Outcome pētījumā hematokrīta rādītāji normalizējās līdz sākotnējiem rādītājiem pēc 30 dienu novērošanas perioda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

*Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Attiecīgajos pētījumos hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no fona terapijas un biežums pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu un placebo monoterapijā, papildus metformīnam, papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, papildus linagliptīnam un metformīnam, kā arī kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā), bija līdzīgs. Lielāks biežums tika konstatēts, lietojot papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai (empagliflozīns 10 mg: 16,1%, empagliflozīns 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielu vai bez tās (empagliflozīns 10 mg: 19,5%, empagliflozīns 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg un 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% 78 nedēļas ilgā pētījumā), kā arī papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 39,8%, empagliflozīns 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% terapijas pirmajās

18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 51,1%, empagliflozīns 25 mg: 57,7%, placebo: 58% 52 nedēļas ilgā pētījumā).

Izteikta hipoglikēmija (situācijas, kad ir nepieciešama palīdzība)

Netika konstatēta izteiktas hipoglikēmijas biežuma palielināšanās pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu salīdzinājumā ar placebo monoterapijā, papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai, papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, papildus linagliptīnam un metformīnam, kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai un, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā). Lielāks biežums tika konstatēts, lietojot papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielu vai bez tās (empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo: 0% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo 0% 78 nedēļas ilgā pētījumā), kā arī papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 1,6%, empagliflozīns 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% terapijas pirmajās

18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt, un 52 nedēļas ilgā pētījumā).

Vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas

Salīdzinot ar placebo (1,0%), ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (empagliflozīns 10 mg: 4,0%, empagliflozīns 25 mg: 3,9%) biežāk tika dokumentēta vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas. Par šīm infekcijām biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo), savukārt vīriešiem šī atšķirība biežumā bija mazāk izteikta. Dzimumorgānu sistēmas infekcijas bija vāji vai mēreni izteiktas.

Pastiprināta urinācija

Salīdzinot ar placebo (1,4%), ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (empagliflozīns 10 mg: 3,5%, empagliflozīns 25 mg: 3,3%) biežāk tika konstatēta pastiprināta urinācija (tostarp polakiūrija, poliūrija un niktūrija). Pastiprināta urinācija bija vāji vai mēreni izteikta. Dokumentētās niktūrijas biežums placebo un empagliflozīna lietotājiem bija līdzīgs (<1%).

Urīnceļu infekcija

Gadījumu kopējais biežums, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo (7,0% un 7,2%), un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (8,8%). Līdzīgi kā placebo lietotājiem, par urīnceļu infekcijām biežāk tika ziņots pacientiem ar hroniskām vai recidivējošām urīnceļu infekcijām anamnēzē. Urīnceļu infekciju smaguma pakāpe (neliela, mērena, smaga) ar empagliflozīnu un placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīga. Par urīnceļu infekciju biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo), savukārt vīriešiem netika konstatēta nekāda atšķirība.

Dehidratācija

Kopējais dehidratācijas biežums (tostarp pazemināts asinsspiediens (ambulatori), pazemināts sistoliskais asinsspiediens, dehidratācija, hipotensija, hipovolēmija, ortostatiska hipotensija un sinkope) ar empagliflozīnu (empagliflozīns 10 mg: 0,6%, empagliflozīns 25 mg: 0,4%) un ar placebo (0,3%) ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Salīdzinot ar placebo (2,1%), 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (2,3%) vai empagliflozīnu 25 mg (4,3%) biežāk tika konstatēti dehidratācijas notikumi.

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs/samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums

Kopējais pacientu biežums ar paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs un pazeminātu glomerulāro filtrācijas ātrumu empagliflozīnam un placebo bija līdzīgs (kreatinīna līmenis asinīs paaugstinājās: empagliflozīns 10 mg 0,6%, empagliflozīns 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; glomerulārās filtrācijas ātrums samazinājās: empagliflozīns 10 mg 0,1%, empagliflozīns 25 mg 0%, placebo 0,3%). Sākotnējā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās un sākotnējā aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās pacientiem, kuri ārstēti ar empagliflozīnu, kopumā bija pārējoša nepārtrauktas ārstēšanās gadījumā vai atgriezeniskas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos vienreizējas empagliflozīna devas līdz 800 mg (atbilst devai, kura 32 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) veseliem brīvprātīgajiem un vairākas līdz 100 mg lielas empagliflozīna diennakts devas (atbilst devai, kura 4 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu netika konstatēta nekāda toksiska ietekme. Empagliflozīns pastiprināja glikozes izdalīšanos urīnā, kā rezultātā palielinājās urīna tilpums. Konstatētā urīna tilpuma palielināšanās nebija atkarīga no devas un nav klīniski nozīmīga. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.

Terapija

Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāuzsāk, ņemot vērā pacienta klīnisko stāvokli. Empagliflozīna izvade hemodialīzes ceļā nav pētīta.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citas asins glikozes līmeni pazeminošas zāles, izņemot insulīnus. ATĶ kods: A10BK03

Darbības mehānisms

Empagliflozīns ir atgriezenisks, ļoti spēcīgs (IC50 1,3 nmol) un selektīvi konkurējošs nātrija-glikozes kotransportvielas 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitors. Empagliflozīns neinhibē citas glikozes transportā uz perifērajiem audiem svarīgās glikozes transportvielas un attiecībā pret SGLT2 ir 5000 reižu selektīvāks nekā attiecībā pret SGLT1, kas ir galvenā par glikozes uzsūkšanos zarnās atbildīgā transportviela. SGLT2 ekspresija ir spēcīga nierēs, savukārt citos audos tās nav vispār, vai arī tā ir izteikta ļoti vāji. Kā galvenā transportviela tā atbild par glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju tiek filtrēts un reabsorbēts lielāks daudzums glikozes.

Empagliflozīns uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. SGLT2 inhibīcija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju izraisa pastiprinātu glikozes izdalīšanos ar urīnu. Turklāt empagliflozīna terapijas uzsākšana palielina nātrija izdali, izraisot osmotisko diurēzi un samazinot intravaskulāro tilpumu.

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu glikozes izdalīšanās ar urīnu pastiprinājās uzreiz pēc pirmās empagliflozīna devas un 24 stundu dozēšanas intervālā bija pastāvīga. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu bija saglabājusies 4 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda beigās un bija vidēji apmēram 78 g dienā. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja tūlītēju glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā.

Empagliflozīns uzlabo glikozes koncentrāciju plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Empagliflozīna darbības mehānisms ir neatkarīgs no bēta šūnu funkcijas un insulīna ceļa, un tādēļ papildus samazinās hipoglikēmjas risks. Tika konstatēta bēta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tostarp homeostāzes modeļa vērtējuma-β (Homeostasis Model Assessment-B, HOMA-β) uzlabošanās. Turklāt glikozes izdalīšanās ar urīnu izraisa kaloriju zudumu, kā rezultātā samazinās tauku daudzums organismā un samazinās ķermeņa masa. Empagliflozīna izraisīto glikozūriju pavada diurēze, kas var veicināt pastāvīgu un mērenu asinsspiediena pazemināšanos. Glikozūrija, nātrijurēze un osmotiskā diurēze, ko novēro empagliflozīna lietošanas laikā, var palīdzēt uzlabot kardiovaskulāros iznākumus.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Neatņemama 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas sastāvdaļa ir glikēmijas kontroles uzlabošana un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazināšana.

Efektivitāte, samazinot glikēmiju un kardiovaskulāros iznākumus, tika vērtēta 12 dubultmaskētos, ar placebo un aktīvo vielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros tika ārstēti kopumā 14 663 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 9295 saņēma empagliflozīnu (empagliflozīns 10 mg: 4165 pacienti; empagliflozīns 25 mg: 5130 pacienti). Piecos pētījumos terapijas ilgums bija 24 nedēļas; šo pētījumu pagarinājumos un citos pētījumos pacienti lietoja empagliflozīnu līdz 102 nedēļām ilgi.

Ārstēšana ar empagliflozīnu monoterapijā un kombinācijā ar metformīnu, pioglitazonu, sulfonilurīnvielu, DPP-4 inhibitoriem un insulīnu izraisīja klīniski nozīmīgu HbA1c, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masas, kā arī sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena uzlabošanos. Empagliflozīna 25 mg lietošanas rezultātā bija vairāk pacientu, kuriem mērķa HbA1c bija zem 7%, kā arī mazāk pacientu, kuriem bija nepieciešama neatliekama palīdzība glikēmijas kontroles nodrošināšanā (salīdzinājumā ar empagliflozīnu 10 mg un placebo). Augstāks sākotnējais HbA1c

līmenis bija saistīts ar izteiktāku HbA1c līmeņa pazemināšanos. Turklāt empagliflozīna pievienošana standarta aprūpes terapijai samazināja kardiovaskulāro mirstību 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību.

Monoterapija

Empagliflozīna efektivitāti un drošumu monoterapijā vērtēja dubultmaskētā, ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētā, 24 nedēļas ilgā pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem. Ārstējot ar empagliflozīnu, novēroja statistiski nozīmīgu (p<0,0001) HbA1c samazinājumu salīdzinājumā ar placebo (2. tabula) un klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu.

Iepriekš noteiktā pacientu (N=201) ar sākotnējo HbA1c rādītāju ≥8,5% analīzē ārstēšanas rezultātā HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -1,44% empagliflozīna 10 mg lietotājiem, -1,43% empagliflozīna 25 mg lietotājiem, -1,04% sitagliptīna lietotājiem, savukārt placebo lietotājiem tas palielinājās par 0,01%.

Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā šī pētījuma pagarinājumā HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena samazinājums saglabājās līdz 76. nedēļai.

2. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgā, ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu monoterapijāa

 

Placebo

Jardiance

Sitagliptīns

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

7,91

7,87

7,86

7,85

rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

(97,5% TI)

 

(-0,90, -0,57)

(-1,01, -0,69)

(-0,88, -0,59)3

N

Pacienti (%) ar mērķa

 

 

 

 

HbA1c <7%, kuriem

12,0

35,3

43,6

37,5

sākotnējais HbA1c

 

 

 

 

rādītājs bija ≥7%2

 

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

78,23

78,35

77,80

79,31

rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-1,93*

-2,15*

0,52

(97,5% TI)

 

(-2,48, -1,38)

(-2,70,-1,60)

(-0,04, 1,00)3

N

SAS (mmHg)4

 

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

130,4

133,0

129,9

132,5

rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-2,6* (-5,2, -0,0)

-3,4* (-6,0, -

0,8 (-1,4, 3,1)3

(97,5% TI)

 

 

0,9)

 

aDatu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas.

1Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

2Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā.

395% TI.

4LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).

*p-vērtība <0,0001.

Kombinētā terapija

Empagliflozīns papildus metformīnam, sulfonilurīnvielai, pioglitazonam

Lietojot empagliflozīnu papildus metformīnam, metformīnam un sulfonilurīnvielai vai pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, konstatēja statistiski nozīmīgu (p<0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo) (3. tabula). Papildus konstatēja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo).

Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā šo pētījumu pagarinājumā HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena samazinājums saglabājās līdz 76. nedēļai.

3. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgos, ar placebo kontrolētos pētījumosa

Papildus metformīna terapijai

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

7,90

7,94

7,86

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,13

-0,70

-0,77

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-0,57* (-0,72, -0,42)

-0,64* (-0,79, -0,48)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

Pacienti (%) ar mērķa

 

 

 

HbA1c <7%, kuriem

12,5

37,7

38,7

sākotnējais HbA1c rādītājs

 

 

 

bija ≥7%2

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

79,73

81,59

82,21

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,45

-2,08

-2,46

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-1,63* (-2,17, -1,08)

-2,01* (-2,56, -1,46)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

SAS (mmHg)2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

128,6

129,6

130,0

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,4

-4,5

-5,2

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (95%

 

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

TI)

 

 

 

 

Papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai

 

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

8,15

8,07

8,10

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,17

-0,82

-0,77

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-0,64* (-0,79, -0,49)

-0,59* (-0,74, -0,44)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

Pacienti (%) ar mērķa

9,3

26,3

32,2

HbA1c <7%, kuriem

 

 

 

sākotnējais HbA1c rādītājs

 

 

 

bija ≥7%2

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

76,23

77,08

77,50

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,39

-2,16

-2,39

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-1,76* (-2,25, -1,28)

-1,99* (-2,48, -1,50)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

SAS (mmHg)2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

128,8

128,7

129,3

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-1,4

-4,1

-3,5

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (95%

 

-2,7 (-4,6, -0,8)

-2,1 (-4,0, -0,2)

TI)

 

 

 

 

Papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā

 

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

8,16

8,07

8,06

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,11

-0,59

-0,72

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-0,48* (-0,69, -0,27)

-0,61* (-0,82, -0,40)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

Pacienti (%) ar mērķa

 

 

 

HbA1c <7%, kuriem

7,7

sākotnējais HbA1c rādītājs

 

 

 

bija ≥7%2

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

78,1

77,97

78,93

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,34

-1,62

-1,47

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1

 

-1,95* (-2,64, -1,27)

-1,81* (-2,49, -1,13)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

SAS (mmHg)3

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

125,7

126,5

rādītājs

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,7

-3,1

-4,0

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (95%

 

-3,9 (-6,23, -1,50)

-4,7 (-7,08, -2,37)

TI)

 

 

 

 

aDatu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas

1Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju

2Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā

3LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas)

* p-vērtība <0,0001

Kombinācijā ar meformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem

Tika veikts 24 nedēļas ilgs vairāku faktoru ietekmes pētījums, lai novērtētu empagliflozīna efektivitāti un drošumu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem. Lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu (5 mg un 500 mg; 5 mg un 1000 mg; 12,5 mg un 500 mg; 12,5 mg un 1000 mg divas reizes dienā), tika konstatēts statistiski nozīmīgs HbA1c rādītāja uzlabojums (4. tabula), kā arī lielāks glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (salīdzinājumā ar atsevišķajiem komponentiem) un svara (salīdzinājumā ar metformīnu) samazinājums.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti 24. nedēļā, salīdzinot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu un atsevišķos komponentusa

 

Empagliflozīns 10 mgb

 

Empagliflozīns 25 mgb

 

Metformīnsc

 

+ Metf.

+ Metf.

Bez

+ Metf.

+ Metf.

Bez

 

1000 mgc

2000 mgc

metf.

1000 mgc

2000 mgc

metf.

mg

mg

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnējais

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

(vid.)

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmaiņa

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

attiecībā pret

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnējo1

 

 

 

 

 

 

 

 

Salīdzinot ar

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

empaglifl.

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

(95% TI)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

Salīdzinot ar

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

metf. (95%

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

TI)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Metf. = metformīns; empaglifl. = empagliflozīns.

1 vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība.

aAnalīzes veiktas, izmantojot datu kopumu pilnai analīzei (FAS) un novēroto gadījumu (observed cases, OC) pieeju.

bDivās vienādās devās dienā, lietojot kopā ar metformīnu.

cDivās vienādās devās dienā.

*p≤0,0062 attiecībā uz HbA1c.

Empagliflozīns pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns nenodrošina pietiekamu kontroli

Pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli, ārstēšana ar empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar placebo, izraisīja statistiski nozīmīgu (p< 0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazināšanos (5. tabula). Salīdzinājumā ar placebo, tā papildus izraisīja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos.

5. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgā, ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli

Papildus metformīnam un linagliptīnam 5 mg

 

Placebo5

Empagliflozīns6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Sākotnējais (vid.)

7,96

7,97

7,97

Izmaiņa attiecībā pret

0,14

-0,65

-0,56

sākotnējo1

Atšķirība no placebo (95%

 

-0,79* (-1,02, -0,55)

-0,70* (-0,93, -0,46)

TI)

 

 

 

 

N

Pacienti (%) ar mērķa

 

 

 

HbA1c <7%, kuriem

17,0

37,0

32,7

sākotnējais HbA1c rādītājs

 

 

 

bija ≥7%2

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)3

 

 

 

Sākotnējais (vid.)

82,3

88,4

84,4

Izmaiņa attiecībā pret

-0,3

-3,1

-2,5

sākotnējo1

Atšķirība no placebo (95%

 

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

TI)

 

 

 

 

N

SBP (mmHg)4

 

 

 

Sākotnējais (vid.)

130,1

130,4

131,0

Izmaiņa attiecībā pret

-1,7

-3,0

-4,3

sākotnējo1

Atšķirība no placebo (95%

 

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

TI)

 

 

 

 

1Vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība.

2Nav novērtēta statistiskā ticamība; nav secīgas sekundāro galauzstādījumu pārbaudes procedūras daļa.

3Veicot FAS (OC), atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais HbA1c rādītājs, sākotnējais aGFĀ rādītājs (MDRD), ģeogrāfiskais reģions, apmeklējums, terapija un mijiedarbība ar ārstēšanas faktora efektu atkarībā no apmeklējuma. Attiecībā uz svaru tika ietverts sākotnējais svars.

4Atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais SAS un sākotnējais HbA1c rādītājs kā lineāra(-s) kovariāta(-s), kā arī sākotnējais aGFĀ, ģeogrāfiskais reģions, terapija, apmeklējums un mijiedarbība ar ārstēšanas faktora efekta atkarībā no apmeklējuma kā fiksētie efekti.

5Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija placebo grupā, saņēma placebo un linagliptīnu 5 mg ar metformīnu fona terapijā.

6Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija empagliflozīna 10 mg vai 25 mg grupā, saņēma empagliflozīnu

10mg vai 25 mg un linagliptīnu 5 mg ar metformīnu fona terapijā. * p-vērtība < 0,0001.

Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā pacientiem, kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija vienāds ar 8,5% vai lielāks, HbA1c samazinājums pēc 24 nedēļām (p< 0,0001), lietojot empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -1,3% (salīdzinājumā ar placebo).

Empagliflozīna 24 mēnešu dati, lietojot to papildus metformīnam, salīdzinājumā ar glimepirīdu

Pētījumā, kurā tika salīdzināta empagliflozīna 25 mg un glimepirīda (līdz 4 mg dienā) lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, empagliflozīna lietošana vienu reizi dienā, salīdzinot ar glimepirīdu, izraisīja lielāku HbA1c samazinājumu (6. tabula) un klīniski nozīmīgu glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā samazinājumu. Lietojot empagliflozīnu katru dienu, statistiski nozīmīgi samazinājās ķermeņa masa,

sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens, kā arī statistiski nozīmīgi samazinājās to pacientu skaits, kuriem bija hipoglikēmijas gadījumi (salīdzinājumā ar glimepirīdu (2,5% empagliflozīna lietotājiem, 24,2% glimepirīda lietotājiem, p<0,0001)).

6. tabula: efektivitātes rezultāti 104 nedēļas ilgā, ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā salīdzināja empagliflozīnu un glimepirīdu papildus metformīnama

 

Empagliflozīns 25 mg

Glimepirīdsb

N

HbA1c (%)

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

7,92

7,92

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1

-0,66

-0,55

Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)

-0,11* (-0,20, -0,01)

 

N

Pacienti (%) ar mērķa HbA1c <7%,

33,6

30,9

kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija

≥7%2

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

82,52

83,03

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1

-3,12

1,34

Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)

-4,46** (-4,87, -4,05)

 

N

SAS (mmHg)2

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

133,4

133,5

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1

-3,1

2,5

Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)

-5,6** (-7,0, -4,2)

 

aDatu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas.

bLīdz 4 mg glimepirīda.

1Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

2LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).

*p-vērtība <0,0001 līdzvērtīgumam un p-vērtība = 0,0153 pārākumam.

**p-vērtība <0,0001.

Papildus insulīna terapijai

Empagliflozīns papildus insulīnam vairākas reizes dienā

Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus vairākas reizes dienā lietotam insulīnam ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā,

52 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās un pēdējās 12 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet laikā no 19. līdz 40. nedēļai tā tika koriģēta, lai nodrošinātu glikozes līmeni pirms ēšanas <100 mg/dl [5,5 mmol/l] un glikozes līmeni pēc ēšanas <140 mg/dl [7,8 mmol/l].

Salīdzinot ar placebo, empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu (7. tabula).

52. nedēļā ārstēšana ar empagliflozīnu bija izraisījusi statistiski nozīmīgu HbA1c līmeņa un insulīna patēriņa samazinājumu, salīdzinot ar placebo, un glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā un ķermeņa masas samazinājumu.

7. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 52. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu papildus vairākas reizes dienā lietotām insulīna devām ar metformīnu vai bez tā.

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Hba1c (%) 18. nedēļā

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

8,33

8,39

8,29

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,50

-0,94

-1,02

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-0,44* (-0,61, -0,27)

-0,52* (-0,69, -0,35)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

Hba1c (%) 52. nedēļā2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

8,25

8,40

8,37

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

-0,81

-1,18

-1,27

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-0,38*** (-0,62, -0,13)

-0,46* (-0,70, -0,22)

(97,5% TI)

 

 

 

 

N

Pacienti (%) ar mērķa

 

 

 

HbA1c <7%, kuriem

26,5

39,8

45,8

sākotnējais HbA1c

rādītājs bija ≥7%

 

 

 

(52. nedēļā)

 

 

 

N

Insulīna deva (SV/dienā)

 

 

 

52. nedēļā2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

89,94

88,57

90,38

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

10,16

1,33

-1,06

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-8,83# (-15,69, -1,97)

-11,22** (-18,09, -4,36)

(97,5% TI)

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

52. nedēļā2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

96,34

96,47

95,37

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,44

-1,95

-2,04

sākotnējo rādītāju1

 

Atšķirība no placebo1

 

-2,39* (-3,54, -1,24)

-2,48* (-3,63, -1,33)

(97,5% TI)

 

 

 

 

1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo

rādītāju.

 

 

219.-40. nedēļa: korekcijas līdz mērķa vērtībai shēmainsulīna devas pielāgošanai, lai sasniegtu iepriekš noteiktos glikozes mērķa līmeņus (pirms ēšanas <100 mg/dl (5,5 mmol/l), pēc ēšanas <140 mg/dl (7,8 mmol/l).

*p-vērtība <0,0001.

**p-vērtība = 0,0003.

***p-vērtība = 0,0005.

# p-vērtība = 0,0040.

Empagliflozīns papildus insulīna pamatterapijai

Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus insulīna pamatterapijai ar vai bez metformīna un/vai sulfonilurīnvielas, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 78 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet turpmākajās 60 nedēļās tā tika koriģēta, lai sasniegtu glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā <110 mg/dl.

Empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu (8. tabula). Empagliflozīns 78. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un insulīna patēriņa samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo). Turklāt empagliflozīns samazināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masu un asinsspiedienu.

8. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 78. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai sulfonilurīnvielu vai bez tā/tās.a

 

Placebo

Empagliflozīns

Empagliflozīns

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Hba1c (%) 18. nedēļā

 

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

8,10

8,26

8,34

Izmaiņa attiecībā pret

-0,01

-0,57

-0,71

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (97,5%

 

-0,56* (-0,78, -0,33)

-0,70* (-0,93, -0,47)

TI)

 

 

 

 

N

Hba1c (%) 78. nedēļā

 

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

8,09

8,27

8,29

Izmaiņa attiecībā pret

-0,02

-0,48

-0,64

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (97,5%

 

-0,46* (-0,73, -0,19)

-0,62* (-0,90, -0,34)

TI)

 

 

 

 

N

Bazālā insulīna deva

 

 

 

(SV/dienā) 78. nedēļā2

 

 

 

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

47,84

45,13

48,43

Izmaiņa attiecībā pret

5,45

-1,21

-0,47

sākotnējo rādītāju1

Atšķirība no placebo1 (97,5%

 

-6,66** (-11,56, -1,77)

-5,92** (-11,00, -0,85)

TI)

 

 

 

 

a Datu kopums pilnai analīzei (full

analysis set, FAS) - Beidzēji, izmantojot pēdējā novērojuma datu

pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas

1 vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

 

 

* p-vērtība <0,0001.

 

 

 

** p-vērtība <0,025.

 

 

 

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem, 52 nedēļu dati ar placebo kontrolētā pētījumā

Empagliflozīna efektivitāti un drošumu, lietojot papildus pretdiabēta terapijai, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vērtēja dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 52 nedēļas ilgā pētījumā. Salīdzinot ar placebo, ārstēšana ar empagliflozīnu 24. nedēļā statistiski nozīmīgi samazināja HbA1c (9. tabula) un klīniski nozīmīgi uzlaboja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena uzlabojums saglabājās līdz 52. nedēļai.

9. tabula: rezultāti 24. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar nieru darbības traucējumiema

 

Placebo

Empagliflozīns

Empagliflozīns

Placebo

Empagliflo-

 

10 mg

25 mg

zīns 25 mg

 

 

 

 

aGFĀ ≥60 līdz <90 ml/min/1,73 m²

aGFĀ ≥30 līdz

 

<60 ml/min/1,73 m²

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Sākotnējais

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

(vidējais) rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā

 

 

 

 

 

pret sākotnējo

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

rādītāju1

 

 

 

 

 

Atšķirība no

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

placebo1 (95% TI)

 

(-0,72, -0,32)

(-0,88, -0,49)

 

(-0,56, -0,28)

N

Pacienti (%) ar

 

 

 

 

 

mērķa HbA1c <7%,

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

kuriem sākotnējais

HbA1c rādītājs bija

 

 

 

 

 

≥7%2

 

 

 

 

 

N

Ķermeņa masa (kg)2

 

 

 

 

 

Sākotnējais

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

(vidējais) rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā

 

 

 

 

 

pret sākotnējo

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

rādītāju1

 

 

 

 

 

Atšķirība no

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

placebo1 (95% TI)

 

(-2,09, -0,77)

(-2,66, -1,34)

 

(-1,41, -0,41)

N

SAS (mmHg)2

 

 

 

 

 

Sākotnējais

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

(vidējais) rādītājs

 

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā

 

 

 

 

 

pret sākotnējo

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

rādītāju1

 

 

 

 

 

Atšķirība no

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

placebo1 (95% TI)

 

(-6,86, -0,29)

(-8,41, -1,82)

 

(-6,88, -1,68)

aDatu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas.

1Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

2Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā. * p<0,0001.

Kardiovaskulārais iznākums

Dubultaklā, placebo kontrolētā EMPA-REG OUTCOME pētījumā salīdzināja empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas ar placebo kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un diagnosticētu kardiovaskulāro slimību. Kopumā tika ārstēti 7020 pacienti (empagliflozīns 10 mg: 2345, empagliflozīns 25 mg: 2342, placebo: 2333), mediānais novērošanas periods pēc ārstēšanas bija 3,1 gads. Vidējais pacientu vecums bija 63 gadi, vidējais HbA1c – 8,1%, 71,5% pacientu bija vīrieši. Sākuma stāvoklī 74% pacientu ārstēšanā bija saņēmuši metformīnu, 48%

– insulīnu un 43% – sulfonilurīnvielas atvasinājumus. Aptuveni pusei pacientu (52,2%) aGFĀ bija 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m2 un 7,7% – 30-45 ml/min/1.73 m2.

12. nedēļā novēroja koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu salīdzinājumā ar sākotnējo 0,11% (0,02) placebo grupā, 0,65% (0,02) un 0,71% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā. Pēc pirmām 12 nedēļām glikēmijas kontrole tika optimizēta neatkarīgi no pētījumā noteiktās terapijas. Tādēļ ietekme tika samazināta 94. nedēļā, rādot koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu 0,08% (0,02) placebo grupā, 0,50% (0,02) un 0,55% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā.

Empagliflozīns bija pārāks, samazinot primārā kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta, sastopamību, salīdzinot ar placebo. Ārstēšanas efektivitāti galvenokārt noteica ievērojama kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās, bet netika novērotas būtiskas izmaiņas neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta sastopamībā. Kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās bija līdzīga empagliflozīna 10 mg un 25 mg devai (1. attēls), un to apstiprināja vispārējās dzīvildzes palielināšanās (10. tabula).

Efektivitāte kardiovaskulārās mirstības profilaksē netika pārliecinoši pierādīta pacientiem, kuri lietoja DPP-4 inhibitorus, un melnās rases pacientiem, jo šīs grupas EMPA-REG OUTCOME pētījumā bija nepietiekami pārstāvētas.

10. tabula. Ārstēšanas ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju, tā sastāvdaļām un mirstībua

 

 

Placebo

Empagliflozīnsb

N

 

Laiks līdz pirmajai KV nāvei, neletālam

 

282 (12,1)

490 (10,5)

MI vai neletālam insultam, N (%)

 

 

 

 

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

0,86 (0,74, 0,99)

(95,02% TI)*

 

 

 

p vērtība pārākumam

 

 

0,0382

KV nāve, N (%)

 

137 (5,9)

172 (3,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

0,62 (0,49, 0,77)

(95% TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

<0,0001

Neletāls MI, N (%)

 

121 (5,2)

213 (4,5)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

0,87 (0,70, 1,09)

(95% TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

0,2189

Neletāls insults, N (%)

 

60 (2,6)

150 (3,2)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

1,24 (0,92, 1,67)

(95% TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

0,1638

Jebkādas etioloģijas mirstība, N (%)

 

194 (8,3)

269 (5,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

0,68 (0,57, 0,82)

(95% TI)

 

 

 

p vērtība

 

 

<0,0001

Nekardiovaskulāra mirstība, N (%)

 

57 (2,4)

97 (2,1)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

 

 

0,84 (0,60, 1,16)

(95% TI)

 

 

 

KV = kardiovaskulārs, MI = miokarda infarkts.

 

 

 

aĀrstētā kopa (ĀK), t.i., pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu pētījuma zāļu devu.

bEmpagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas.

* Tā kā pētījuma dati tika iekļauti starpposma analīzē, tika izmantots divpusējs 95,02% ticamības intervāls, kas atbilst p vērtībai, kas mazāka nekā 0,0498 ticamībai.

1. attēls. Laiks līdz kardiovaskulāras nāves gadījumam EMPA-REG OUTCOME pētījumā

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Četros ar placebo kontrolētos pētījumos empagliflozīns monoterapijā vai papildterapijā ar metformīnu, pioglitazonu vai metformīnu apvienojumā ar sulfonilurīnvielu radīja šādas vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā sākotnējā rādītāja izmaiņas: -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] empagliflozīna 25 mg lietotājiem (salīdiznājumā ar placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l])). Šāda iedarbība tika novērota pēc 24 nedēļām un saglabājās 76 nedēļas.

Glikozes līmenis 2 stundas pēc ēšanas

Lietojot ampagliflozīnu papildus metformīnam vai metformīnam un sulfonilurīnvielai, pēc 24 nedēļām tika konstatēts klīniski nozīmīgs glikozes līmeņa samazinājums 2 stundas pēc ēšanas (uztura tolerances tests) (papildus metformīnam: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozīns 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozīns 25 mg: -44,6 mg/dl, papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozīns 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozīns 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacienti ar augstu sākotnējo HbA1c rādītāju (>10%)

Iepriekš noteiktā, apkopotā trīs 3. fāzes pētījumu datu analīzē atklāta ārstēšana ar empagliflozīnu 25 mg pacientiem ar smagu hiperglikēmiju (N=184, vidējais sākotnējais rādītājs HbA1c 11,15%) izraisīja klīniski nozīmīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, par 3,27% (24. nedēļā); šajos pētījumos nebija ietvertas placebo vai empagliflozīna 10 mg lietotāju grupas.

Ķermeņa masa

Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu pēc 24. nedēļām bija izraisījusi ķermeņa masas samazināšanos (-0,24 kg placebo lietotājiem, -2,04 kg empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -2,26 kg empagliflozīna 25 mg lietotājiem), kas saglabājās līdz 52. nedēļai (-0,16 kg placebo lietotājiem, -1,96 kg empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -2,25 kg empagliflozīna 25 mg lietotājiem).

Asinsspiediens

Empagliflozīna efektivitāti un drošumu vērtēja dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 12 nedēļas ilgā pētījumā ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un augstu asinsspiedienu, kuri lietoja dažādus pretdiabēta un maksimāli 2 antihipertensīvos līdzekļus. Lietojot empagliflozīnu vienu reizi dienā, statistiski nozīmīgi uzlabojās HbA1c, kā arī 24 stundu vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens (saskaņā ar ambulatori veiktajiem asinsspiediena mērījumiem) (11. tabula). Ārstēšanas ar empagliflozīnu rezultātā pazeminājās SAS un DAS sēdus stāvoklī.

11. tabula: efektivitātes rezultāti 12. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nekontrolējamu asinsspiedienua

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Hba1c (%) 12. nedēļā1

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

7,90

7,87

7,92

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,03

-0,59

-0,62

sākotnējo rādītāju2

Atšķirība no placebo2

 

-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

(95% TI)

 

 

 

 

24 stundu SAS 12. nedēļā3

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

131,72

131,34

131,18

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,48

-2,95

-3,68

sākotnējo rādītāju4

Atšķirība no placebo4

 

-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,50, -2,83)

(95% TI)

 

 

 

 

24 stundu DAS 12. nedēļā3

 

 

 

Sākotnējais (vidējais)

75,16

75,13

74,64

rādītājs

 

 

 

 

Izmaiņa attiecībā pret

0,32

-1,04

-1,40

sākotnējo rādītāju5

Atšķirība no placebo5

 

-1,36** (-2,15, -0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

(95% TI)

 

 

 

 

a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS).

1LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas (cenzētas).

2Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ, ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam.

3LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas vai akūtas pretdiabēta terapijas maiņas (cenzētas)

4Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam SAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ, ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam.

5Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam DAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ, ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam.

*p-vērtība <0,0001.

**p-vērtība <0,001.

Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu 24 nedēļu laikā salīdzinājumā ar placebo (-0,5 mmHg) samazināja sistolisko asinsspiedienu

(empagliflozīns 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozīns 25 mg: -4,3 mmHg) un salīdzinājumā ar placebo (-0,5 mmHg) samazināja diastolisko asinsspiedienu (empagliflozīns 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozīns 25 mg: -2,0 mmHg), un samazinājums saglabājās līdz 52. nedēļai.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Jardiance vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Empagliflozīna farmakokinētika ir plaši raksturota veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pēc perorālas lietošanas empagliflozīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1,5 stundas pēc devas ieņemšanas. Tādējādi koncentrācija plazmā mazinājās bifāziskā veidā ar strauju izkliedes fāzi un relatīvi lēnu gala fāzi. Lietojot empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC bija 1870 nmol.h/1, bet Cmax bija 259 nmol/l. Lietojot empagliflozīnu 25 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC bija 4740 nmol.h/1, bet Cmax bija 687 nmol/l. Empagliflozīna sistēmiskā iedarbība pastiprinās proporcionāli lietotajai devai. Empagliflozīna vienas devas un līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametri bija līdzīgi, un tas liecina par laika ziņā lineāru farmakokinētiku. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības empagliflozīna farmakokinētikā veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Lietojot empagliflozīnu 25 mg pēc augsta tauku satura vai augsta kaloriju satura maltītes, tā iedarbība nedaudz pavājinājās; AUC samazinājās par apmēram 16%, savukārt Cmax samazinājās par apmēram 37% (salīdzinājumā ar stāvokli tukšā dūšā). Konstatētā uztura ietekme uz empagliflozīna farmakokinētiku netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un empagliflozīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 73,8 l. Pēc perorālas \[14C] empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem eritrocītu sadalījums bija aptuveni 37%, bet saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija 86%.

Biotransformācija

Cilvēka plazmā netika konstatēti nekādi būtiski empagliflozīna metabolīti, un vislielākajā daudzumā konstatētie metabolīti bija trīs glikuronīda konjugāti (2-, 3- un 6-O glikuronīds). Katra metabolīta sistēmiskā iedarbība bija zem 10% no kopējā ar zālēm saistītā materiāla. In vitro pētījumi liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5'-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 un UGT1A9 veikta glikuronidācija.

Eliminācija

Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais terminālais empagliflozīna eliminācijas pusperiods bija 12,4 stundas, bet šķietamais perorālais klīrenss bija 10,6 l/h. Empagliflozīna perorālā klīrensa variabilitāte starp pētāmajām personām un atlikuma variabilitāte bija attiecīgi 39,1% un 35,8%. Lietojot vienu reizi dienā, empagliflozīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta līdz piektajai devai. Atbilstoši pusperiodam līdzsvara stāvoklī novēroja līdz 22% uzkrāšanos saistībā ar plazmas AUC. Pēc perorālas [14C]-empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem apmēram 96% no ar zālēm saistītās radioaktivitātes tika izvadīta ar fēcēm (41%) vai urīnu (54%). Lielākā daļa ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar fēcēm, bija sākotnējais

pamatsavienojums neizmainītā veidā, un apmēram puse no ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nelieliem, mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <30 -

<90 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru mazspēju/nieru slimību pēdējā stadijā (end stage renal disease, ESRD) empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 18%, 20%, 66% un 48% (salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju/ESRD bija līdzīga. Empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar nelieliem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija par aptuveni 20% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka empagliflozīna šķietamais perorālais klīrenss samazinājās, samazinoties aGFĀ, un tā rezultātā pastiprinājās zāļu iedarbība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar nelieliem, mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju, salīdzinot ar pētāmajām personām ar normālu aknu darbību, empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 23%, 47% un 75%, bet Cmax palielinājās attiecīgi par apmēram 4%, 23% un 48%.

Ķermeņa masas indekss

Balstoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku. Šajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 5,82%, 10,4% un 17,3% mazāks nekā pacientiem ar ĶMI attiecīgi 30, 35 un 45 kg/m2 (salīdzinājumā ar pētāmajām personām ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2).

Dzimums

Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 13,5% augstāks aziātiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2 (salīdzinājumā ar citu rasu pārstāvjiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2.

Gados vecāki pacienti

Balstoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Pētījumi ar nolūku raksturot empagliflozīna farmakokinētiku pediatriskajā populācijā nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, fertilitāti un agrīno embrija attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgtermiņa toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un suņiem toksicitātes pazīmes tika konstatētas, lietojot devas, kuras 10 vai vairāk reižu pārsniedza empagliflozīna klīnisko devu. Toksicitāte lielākoties atbilda sekundārajai farmakoloģijai saistībā ar glikozes izvadīšanu ar urīnu un elektrolītu disbalansu, tostarp ķermeņa masas un ķermeņa tauku daudzuma samazināšanos, palielinātu uztura patēriņu, caureju, dehidratāciju, glikozes līmeņa serumā samazināšanos un citu seruma parametru palielināšanos, liecinot par pastiprinātu proteīnu metabolismu un glikoneoģenēzi, urīna izmaiņām (piemēram, poliūriju un glikozūriju), kā arī mikroskopiskām izmaiņām (tostarp mineralizāciju nierēs

un dažos mīkstajos un vaskulārajos audos). Veicot mikroskopiju, pierādījumi, kuri tika iegūti par pārlieku farmakoloģiju nierēs dažām sugām, bija tubulārā dilatācija, kā arī tubulārā un iegurņa mineralizācija, empagliflozīna iedarbības klīniskajam AUC (lietojot 25 mg devu) esot apmēram četrkārtīgam.

Empagliflozīns nav genotoksisks.

2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu žurku mātītēm līdz lielākajai devai 700 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 72 reizes lielākai empagliflozīna iedarbībai ar maksimālo klīnisko AUC. Žurku tēviņiem, lietojot lielākās devas, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 26-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, konstatēja ar terapiju saistītus, labdabīgus, vaskulārus, proliferatīvus mezenteriskā limfmezgla bojājumus (hemangiomas). Lietojot 300 mg/kg/dienā un vairāk, bet ne 100 mg/kg/dienā, kas atbilst apmēram 18-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, žurkām biežāk konstatēja intersticiālus šūnu audzējus sēkliniekos. Abi audzēji ir bieži žurkām, un ir maz ticams, ka tie varētu rasties cilvēkiem.

Empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu peļu mātītēm devās līdz 1000 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 62-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Peļu tēviņiem, lietojot 1000 mg/kg diennaktī, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst 11-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai, empagliflozīns izraisīja nieru audzējus. Šo audzēju darbības mehānisms ir atkarīgs no peļu tēviņu dabīgās predispozīcijas uz nieru patoloģiju, un attiecīgais metabolisma ceļš cilvēkiem nav raksturīgs. Peļu tēviņiem konstatētie nieru audzēji netiek uzskatīti par cilvēkiem raksturīgiem.

Iedarbībā, kura pietiekami pārsniedz iedarbību cilvēkiem pēc terapeitiskās devas lietošanas, empagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz fertilitāti vai agrīno embrija attīstību. Empagliflozīna lietošana organoģenēzes periodā nebija teratogēniska. Tikai mātītēm toksiskās devās empagliflozīns izraisīja ekstremitāšu kaulu liekšanos žurkām, kā arī biežāku embrija/augļa bojāeju trušiem.

Prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēja pēcnācēju svara pieauguma samazināšanos, iedarbībai mātītēm aptuveni 4 reizes pārsniedzot maksimālo klīnisko empagliflozīna iedarbību. Šādu ietekmi nenovēroja, kad sistēmiskā iedarbība bija līdzīga maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Šīs atrades saistība ar cilvēkiem nav skaidra.

Juvenīlās toksicitātes petījumā, lietojot empagliflozīnu žurkām no postnatālā perioda 21. dienas līdz postnatālā perioda 90. dienai, nekaitīga, minimāla līdz vieglas formas nieru tubulārā un iegurņa dilatācija juvenīlām žurkām tika konstatēta tikai tad, kad lietotā deva bija 100 mg/kg dienā, kas ir 11kārtīga maksimālā klīniskā deva 25 mg. Pēc 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda, kurā zāles netika lietotas, šīs atrades netika konstatētas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Nātrija kroskarmeloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Makrogols (400)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri.

Iepakojuma lielumi: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas