Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Javlor (vinflunine) – Zāļu apraksts - L01CA05

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsJavlor
ATĶ kodsL01CA05
Vielavinflunine
RažotājsPierre Fabre Médicament

Raksts satur

1.ZĀěU NOSAUKUMS

Javlor 25 mg/ml koncentrāts infūziju š ėīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā ml koncentrāta sastāvā ir 25 mg vinflunīna(vinflunine) (ditartrāta veidā).

Viens 2 ml flakons satur 50 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).

Viens 4 ml flakons satur 100 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).

Viens 10 ml flakons satur 250 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunkt ā.

3.ZĀěU FORMA

Koncentrāts infūziju š ėīduma pagatavošanai (sterils koncentr āts).

Dzidrs, bezkrāsains vai bāli dzeltenīgs š ėīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Javlor ir indicēts lietošanai monoterapij ā pieaugušiem pacientiem ar prim āru vai metastātisku urīnizvadsistēmas pārejas epitēlija š ūnu vēzi pēc iepriekš ējas neveiksmīgas ārstēšanas ar plat īnu saturošu terapijas sh ēmu.

Vinflunīna efektivitāte un drošums nav p ētīts pacientiem ar vispārējā stāvokĜa novērtējumu 2.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar vinflun īnu jāuzsāk ārstam, kas ir kvalificēts audzēju ėīmijterapijas izmantošan ā, un to drīkst veikt tikai specializētās ėīmijterapijas nodaĜās.

Pirms katra cikla atbilstoši j ākontrolē pilna asins aina, lai pārbaudītu absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANC), trombocītus un hemoglobīnu, jo neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija ir bieži sastopamas vinflunīna blakusparādības.

Devas

Ieteicamā deva ir 320 mg vinflunīna/m² 20 minūšu inf ūzijā ik pēc trīs nedēĜām.

Gadījumā, ja PVO/ECOG vispārējā stāvokĜa novērtējums (PS) ir 1 vai PS ir 0 un bijusi iepriekš ējas iegurĦa staru terapija, ārstēšana j āsāk ar devu 280 mg/m². Ja pirmajā ārstēšanas cikl ā nav hematoloăiskās toksicitātes, kuras dēĜ nepieciešama ārstēšanas atlikšana vai devas samazin āšana, devu nākamajiem cikliem palielina līdz 320 mg/m² katras trīs nedēĜas.

Ieteicamā vienlaicīgā ārstēšana

Lai novērstu aizcietējumus, pēc katras vinflunīna ievadīšanas no pirm ās līdz piektajai vai septītajai dienai ieteicami caurejas līdzekĜi un diētas ievērošana, ieskaitot pietiekamu iekš ėīgu hidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas ievadīšanas atlikšana vai atcelšana toksicit ātes gadījumā

1. tabula. Devas ievadīšanas atlikšana turpm ākajos ciklos toksicitātes gadījumā

 

Toksicitāte

 

 

 

1. zāĜu ievadīšanas diena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neitropēnija (ANC < 1 000 /mm3 )

 

- Jāatliek, līdz pacients būs atveseĜojies (ANC 1 000/mm3 un

 

vai

 

 

trombocīti 100 000/mm3), kā arī jāpielāgo deva, ja tas ir

 

trombocitopēnija (trombocīti <

 

 

nepieciešams (skat īt 2. tabulu)

 

100 000/mm3)

 

 

- Jāpārtrauc, ja pacients nav atveseĜojies 2 nedēĜu laikā

 

 

 

 

 

- Jāatliek, līdz pacients ir atveseĜojies: toksicitāte ir viegla, vai

 

Orgānu toksicitāte: vidēji smaga, smaga

 

tās nav vispār, vai arī ir sasniegts sākotnējais statuss, kā arī

 

vai dzīvībai bīstama

 

 

jākoriăē deva, ja tas ir nepieciešams (skat īt 2. tabulu)

 

 

 

 

 

- Jāpārtrauc, ja pacients nav atveseĜojies 2 nedēĜu laikā

 

Miokarda iš ēmija pacientiem ar miokarda

 

 

- Jāpārtrauc

 

 

 

infarktu vai stenokardiju anamnēzē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas pielāgošana toksicit ātes gadījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

2. tabula. Devas pielāgošana toksicit ātes gadījumā

 

 

Toksicitāte

 

 

 

 

Devas pielāgošana

 

 

 

 

 

Vinflunīna sākuma deva 320 mg/m²

 

Vinflunīna sākuma deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

280 mg/m²

 

(NCI CTC v 2.0)*

 

Pirmais

2. sekojošai

3. sekojošais

 

Pirmais

2. sekojošais

 

 

 

 

notikums

s notikums

notikums

 

notikums

notikums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. pakāpes neitropēnija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ANC< 500/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 7 dienas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ANC< 1 000/mm3 un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

drudzis 38,5°C)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mukozīts vai 2. pakāpes

 

 

 

 

Noteikti

 

 

Noteikti

 

aizcietējums 5 dienas

 

280 mg/m²

250 mg/m²

jāpārtrauc

 

250 mg/m²

jāpārtrauc

 

vai 3. pakāpi,

 

 

 

 

ārstēšana

 

 

ārstēšana

 

neatkarīgi no ilguma1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkāda cita toksicitāte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. pakāpi (smaga vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dzīvībai bīstama)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(izĦemot 3. pakāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vemšanu vai sliktu d ūšu 2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Nacionālā Vēža instit ūta vispārējie toksicitātes kritēriji (National Cancer Institute, Common Toxicity criteria (NCI-CTC)), Versija 2.0 (NCI CTC v 2.0).

1 SaskaĦā ar NCI CTC 2. pakāpes aizcietējums ir definēts kā tāds, kas novēršams ar caurejas l īdzekĜiem, 3. pakāpes aizcietējums ir obstipācija, kas ir novēršama ar manu ālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. 2. pakāpes mukozīts tiek definēts kā „vid ēji smags”, 3. pakāpes mukozīts — k ā „smags”, bet 4. pak āpes mukozīts — k ā „dz īvībai bīstams”.

2 SaskaĦā ar NCI CTC3. pakāpes slikta dūša ir defin ēta kā nespēja uzĦemt ēdienu būtiskos daudzumos, tāpēc ir nepieciešama intravenoza š ėidruma ievadīšana. 3. pak āpes vemšana izpaužas k ā 6 epizodes 24 stundu laikā pirms ārstēšanas, vai vajadz ība pēc intravenozas š ėidruma ievadīšanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tika veikts farmakokinētikas un panesamības I fāzes pētījums pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem (skat. 5.2. apakšpunktu). Vinflun īna farmakokinētika šiem pacientiem nemain ījās, tomēr, pamatojoties uz aknu bioloăisko rādītāju (gamma glutamiltransferāzes (GGT), transamināzes, bilirubīna) izmaiĦām pēc vinflunīna lietošanas, ieteikt ās devas ir š ādas:

- Devu pielāgošana nav nepieciešama pacientiem, kuriem:

- protrombīna laiks ir > 70% no NV (normālās vērtības) un ir spēkā vismaz viens no šiem kritērijiem: [ ANR (augš ējā normas robeža) < bilirub īns 1,5×ANR un/vai 1,5xANR < transamināzes

2,5×ANR un/vai ANR < GGT 5×ANR],];

-transamināzes ir 2,5xANR (< 5xANR tikai aknu metastāžu gad ījumos).

- Vinflunīna ieteicamā deva ir 250 mg/m² reizi 3 nedēĜās pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir 60% NV un 1,5×ANR < bilirubīns 3×ANR, un ir vismaz viens no šiem krit ērijiem:

[ transamināzes ir > ANR un/vai GGT > 5×ANR ].

- Vinflunīna ieteicamā deva ir 200 mg/m² reizi 3 nedēĜās pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir 50% NV un bilirubīns > 3×ANR, un transamināzes > ANR, kā arī GGT > ANR.

Vinflunīns nav pētīts ne pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child- Pugh klasifikācijas), ne pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir < 50% no NV vai bilirubīns > 5xANR, nedz arī pacientiem, kuriem vai nu transamināzes ir > 2,5xANR ( 5xANR tikai aknu metastāžu gad ījumā), vai GGT ir >15xANR.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskajos pētījumos pacienti ar CrCl (kreatinīna klīrensu) > 60 ml/min tika iekĜauti un ārstēti ar ieteikto devu.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (40 ml/min CrCl 60 ml/min), ieteicamā deva ir 280 mg/m² vienu reizi ik pēc trīs nedēĜām.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (20 ml/min CrCl (kreatinīna klīrenss) 40 ml/min), ieteicamā deva ir 250 mg/m² vienu reizi ik pēc trīs nedēĜām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Turpmākajiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitātes gadījumā, rīkojoties, kā norādīts 3. tabulā tālāk tekstā.

Gados vecāki pacienti (75 gadi)

Pacientiem jaunākiem par 75 gadiem nav nepieciešama ar vecumu saist īta devas pielāgošana (skat īt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuru vecums ir vismaz 75 gadi, ieteicamās devas ir š ādas:

-pacientiem, kuru vecums ir vismaz 75 gadi bet vēl nav sasniedzis 80 gadus, vinflunīna deva ir 280 mg/m² ik pēc 3 nedēĜām;

-pacientiem, kuru vecums ir 80 gadi un vairāk, vinflunīna deva ir 250 mg/m² ik pēc 3 nedēĜām.

Turpmākiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitātes gadījumā, rīkojoties, kā norādīts 3. tabulā tālāk tekstā.

3. tabula. Devu pielāgošana toksicit ātes gadījumā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un gados vecākiem pacientiem

Toksicitāte

 

Devu pielāgošana

 

Vinflunīna sākotnējā deva

Vinflunīna sākotnējā deva

(NCI CTC v 2.0)*

280 mg/m²

250 mg/m²

 

 

Pirmais

2. secīgais

Pirmais

2. secīgais

 

notikums

notikums

notikums

notikums

Neitropēnija,

 

 

 

 

4. pakāpe

 

 

 

 

(ANC< 500/mm3) > 7 dienas

 

 

 

 

Febrila neitropēnija (ANC

 

 

 

 

< 1000/mm3 un drudzis 38,5 °C)

 

 

 

 

Mukozīts vai aizcietējumi: 2.

250 mg/m²

Galīga ārstēšanas

225 mg/m²

Galīga ārstēšanas

pakāpe 5 dienas

 

pārtraukšana

 

pārtraukšana

vai 3. pakāpi, neatkarīgi no

 

 

 

 

 

 

ilguma1

 

 

 

 

Jebkāda cita 3.pakāpi toksicitāte

 

 

 

 

(smaga vai dzīvībai bīstama)

 

 

 

 

(izĦemot 3. pakāpes vemšanu vai

 

 

 

 

sliktu dūšu 2)

 

 

 

 

*Nacionālais Vēža instit ūts, vispārējie toksicitātes kritēriji, versija 2.0 (NCI CTC v 2.0).

1 SaskaĦā ar NCI CTC 2. pakāpes aizcietējums ir definēts kā tāds, kas novēršams ar caurejas l īdzekĜiem, 3. pakāpes aizcietējums ir obstipācija, kas ir novēršama ar manu ālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. 2. pakāpes mukozīts tiek definēts kā „vid ēji smags”, 3. pakāpes mukozīts — k ā „smags”, bet 4. pak āpes mukozīts — k ā „dz īvībai bīstams”.

2 SaskaĦā ar NCI CTC 3. pakāpes slikta dūša ir defin ēta kā nespēja uzĦemt ēdienu būtiskos daudzumos, tāpēc ir nepieciešama intravenoza š ėidruma ievadīšana. 3. pak āpes vemšana izpaužas k ā 6 epizodes 24 stundu laikā pirms ārstēšanas, vai vajadz ība pēc intravenozas š ėidruma ievadīšanas.

Pediatriskā populācija

Nav attiecīgu indikāciju Javlor lietošanai b ērniem.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms zāĜu lietošanas vai r īkošan ās ar tām

Javlor pirms lietošanas j āatš ėaida. Javlor ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Ieteikumus par zāĜu atš ėaidīšanu pirms lietošanas skat īt 6.6. apakšpunkt ā.

Javlor JĀIEVADA TIKAI intravenozi.

Javlor jāievada 20 minūšu laik ā intravenozas infūzijas veidā, un to NEDRĪKST ievadīt ātras intravenozas bolus injekcijas veidā.

Vinflunīna ievadīšanai var lietot gan perif ēru venozo pieeju, gan centrālo venozo katetru. Ievadot perifērajā vēnā, vinflunīns var izraisīt vēnas kairinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazu, sklerotiz ētu vēnu, limfātiskas tūskas, nesenas vēnas punkcijas tajā paš ā vietā gadījumā priekšroku var dot centrālajam venozajam katetram. Lai izvairītos no ekstravazācijas, ir svarīgi pirms infūzijas uzsākšanas p ārliecināties, ka adata ir pareizi ievadīta.

Lai izskalotu vēnu, vienmēr pēc atš ėaidīta Javlor ievadīšanas ir j āievada vismaz tāds pats daudzums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) š ėīduma infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) š ėīduma infūzijām. Sīkāku informāciju par ievadīšanu skat īt 6.6. apakšpunkt ā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem vinca alkaloīdiem.

Nesena (pēdējo divu nedēĜu laikā) vai esoša smaga infekcija.

Sākotnējais ANC < 1 500/mm3 , zāles ievadot pirmo reizi, kā arī sākotnējais ANC < 1 000/mm3 - turpmākajām ievadīšanas reiz ēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocītu skaits < 100 000/mm3 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Barošana ar kr ūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Hematoloăiskā toksicitāte

Neitropēnija, leikopēnija, anēmija un trombocitopēnija ir bieži sastopamas vinflun īna blakusparādības. Jāveic adekvāta pilnas asins ainas kontrole, lai pārbaudītu ANC un trombocītu skaitu, kā arī hemoglobīna līmeni pirms katras vinflunīna infūzijas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vinflunīna terapijas uzsākšana ir kontrindic ēta pacientiem, kuru sākotnējais ANC ir < 1 500/mm3 vai trombocīti ir < 100 000/mm3. Turpmākajās ievadīšanas reiz ēs vinflunīns ir kontrindicēts pacientiem, kuru sākotnējais ir ANC < 1 000/mm3 vai trombocīti ir < 100 000/mm3.

Ieteicamā deva jāsamazina pacientiem ar hematoloăisku toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

KuĦăa-zarnu trakta traucējumi

15,3% ārstēto pacientu radās 3 pakāpes vai smagāki aizcietējumi. SaskaĦā ar NCI CTC 3. pakāpes aizcietējums ir definēts kā obstipācija, kas ir novēršama ar manu ālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. Aizcietējumi ir atgriezeniski un tos var novērst, ievērojot specifiskus uztura principus, tādus kā ūdens uzĦemšana peror āli un š ėiedrvielu lietošanu uztur ā, kā arī lietojot caurejas līdzekĜus no pirmās līdz piektajai vai septītajai ārstēšanas cikla dienai, piemēram, zarnu darbību stimulējošus l īdzekĜus un izkārnījumu mīkstinātājus. Pacientiem ar augstu aizcietējumu risku (vienlaicīga ārstēšana ar opio īdiem, peritoneālas karcinomas, veidojumi vēdera dobumā, kā arī pirms plaš ām operācijām vēdera dobumā) no pirmās līdz septītajai dienai jānozīmē osmotiskie caurejas līdzekĜi vienu reizi dienā no rīta pirms brokastīm.

2. pakāpes aizcietējumu gadījumā, kas, saskaĦā ar definīciju, ir novēršami ar caurejas l īdzekĜiem un ilgst 5 dienas vai ilgāk, kā arī jebkura ilguma 3. pakāpi aizcietējumu gadījumā, ir jāpielāgo vinflunīna deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja ir 3. pakāpes kuĦăa-zarnu trakta toksicitāte (izĦemot vemšanu vai sliktu d ūšu) vai mukoz īts (2. pakāpes mukozīts, kas ilgst piecas dienas vai ilgāk, vai 3. pakāpi, neatkarīgi no ilguma), ir nepieciešama devas piel āgošana. 2. pak āpes mukozīts tiek definēts kā „vid ēji smags”, 3. pak āpes mukozīts - kā „smags”, bet 4. pak āpes mukozīts - kā „dz īvībai bīstams” (skat īt 2. tabulu 4.2. apakšpunkt ā).

Sirds funkciju traucējumi

Pēc vinflunīna lietošanas dažos gad ījumos novērota QT intervāla pagarināšan ās. Š āda ietekme var palielināt kambaru aritmijas risku, lai gan, lietojot vinflunīnu, kambaru aritmija nav novērota. Tomēr pacientiem ar paaugstinātu proaritmisku risku (piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos anamn ēzē, hipokaliēmiju) (skatīt 4.8. apakšpunktu) vinflun īns jālieto piesardzīgi. Vienlaicīga divu vai vairāku QT/QTc intervālu pagarinošu z āĜu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaša uzman ība, ievadot vinflunīnu, jāpievērš pacientiem, kuriem anamn ēzē ir miokarda

infarkts/iš ēmija vai stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Var rasties iš ēmiski sirds bojājumi, īpaši pacientiem, kuriem jau ir kāda sirds slimība. TādēĜ ārstiem ir rūpīgi jānovēro pacienti, kas saĦem Javlor, vai nerodas sirds bojājums. Pacientiem ar sirds slimību anamnēzē jāievēro piesardzība un regulāri jāizvērtē ieguvums/risks. Pacientiem, kuriem attīstās sirds iš ēmija, jāapsver vinflunīna pārtraukšana.

Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome,

PRES)

Pēc vinflunīna lietošanas nov ēroti PRES gadījumi.

Tipiskie klīniskie simptomi, kas izpaužas daž ādā intensitātē ir neiroloăiskie simptomi (galvassāpes, apjukums, krampju lēkme, redzes traucējumi), sirds un asinsvadu sistēmas simptomi (hipertonija) un kuĦăa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana).

Radioloăiskās pazīmes ir smadzeĦu baltās vielas patoloăijas mugurējos apgabalos. Pacientiem, kuriem parādās PRES simptomi, jākontrolē asinsspiediens. Diagnozes apstiprināšanai ieteicama smadzeĦu radioloăiskā izmeklēšana.

Pēc ārstēšanas p ārtraukšanas kl īniskās un radioloăiskās pazīmes parasti ātri un bez komplikācijām izzuda.

Pacientiem, kuriem parādās PRES neiroloăiskās pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu), j āapsver vinflunīna lietošanas p ārtraukšana.

Hiponatriēmija

Lietojot vinflunīnu, ir novērota smaga hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, ko izraisījusi neatbilstoša antidiurētiskā hormona (SIADH) sekrēcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). T ādēĜ terapijas ar vinflunīnu laikā ir ieteicams regulāri pārbaudīt nātrija līmeni serumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidējiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (75 gadi)

Pacientiem, kuru vecums ir 75 gadi un vairāk ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Vinflunīna lietošanas laik ā jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vai induktoru lietošanas (skat īt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intratekāla Javlor ievadīšana var b ūt letāla.

Ievadot perifērajā vēnā, vinflunīns var izraisīt 1. pakāpes (22% pacientu, 14,1% ciklu), 2. pakāpes (11,0% pacientu, 6,8% ciklu) vai 3. pakāpes (0,8% pacientu, 0,2% ciklu) venozu kairinājumu. Visos gadījumos notika spontāna izveseĜošan ās bez ārstēšanas p ārtraukšanas.

Jāievēro norādījumi par ievadīšanu, kas aprakst īti 6.6. apakšpunkt ā.

Kontracepcija

Vīriešiem un sieviet ēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laik ā un līdz trīs mēnešiem p ēc pēdējās vinflunīna ievadīšanas j ālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro pētījumi liecināja, ka vinflunīnam nebija inducējošas darb ības uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 aktivitāti, ne arī inhibējošas darb ības uz CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4.

In vitro pētījumi liecināja, ka vinflunīns, tāpat kā citi vinka alkaloīdi, ir Pgp-substrāts, bet ar mazāku afinitāti, tādēĜ klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir maz ticams.

Pacientiem, kuru ārstēšan ā vinflunīns tika kombinēts vai nu ar cisplatīnu, karboplatīnu, kapecitabīnu vai gemcitabīnu, farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota.

Pacientiem, kuru ārstēšan ā vinflunīns tika kombinēts ar doksorubicīnu, farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota. Tomēr š ī kombinācija bija saistīta ar īpaši augstu hematolo ăiskās toksicitātes risku.

I fāzes pētījumā, izvērtējot ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) ārstēšanas ietekmi uz vinflunīna farmakokinētiku, konstatēja, ka vienlaicīga ketokonazola (400 mg iekš ėīgi vienu reizi dienā astoĦas dienas) ievadīšana izrais īja 30% un 50% vinflunīnu un tā metabolītu 4Odeacetilvinflunīnu (DVFL) iedarbības palielināšanos asin īs.

TādēĜ ir jāizvairās no vienlaicīgas vinflunīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ritonavira, ketokonazola, itrakonazola un greipfrūtu sulas) vai induktoru (piemēram, rifampicīna un asinszāles) lietošanas, jo tie var palielin āt vai samazināt vinflunīna un DVFL koncentrācijas (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Jāizvairās no vinflunīna lietošanas vienlaikus ar cit ām QT/QTc intervālu pagarinoš ām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp vinflunīnu un pegilēto/liposomālo doksorubicīnu, kā rezultātā no 15% līdz 30% gadījumu ievērojami palielinājās vinflunīna koncentrācija un divas līdz trīs reizes samazinājās doksorubicīna AUC, tajā paš ā laikā doksorubicinola metabolītu tas neietekmēja. SaskaĦā ar in vitro pētījumu š ādas izmaiĦas varētu būt saistītas ar vinflunīna absorbciju liposomās un izmainītu abu komponentu izplatīšanos ar asin īm. Tāpēc, lietojot š ādu kombināciju, jāievēro piesardzība.

In vitro pētījums liecināja par iespējamu mijiedarbību ar paklitakselu un docetakselu

(CYP3 substrātiem), kas rada nelielu vinflunīna metabolisma samazināšanos. Konkr ēti pētījumi par vinflunīna lietošanu kop ā ar šiem savienojumiem nav veikti.

Vienlaicīga opioīdu lietošana var paaugstin āt aizcietējumu risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Kontracepcija vīriešiem un sieviet ēm

Gan vīriešiem, gan sieviet ēm jālieto atbilstoša kontracepcija l īdz pat trīs mēnešus p ēc ārstēšanas beigām.

Grūtniecība

Dati par vinflunīna lietošanu gr ūtniecēm nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz rezult ātiem no pētījumiem ar dzīvniekiem un zāĜu farmakoloăisko iedarbību, ir iespējams embrija un augĜa anomāliju risks.

Tāpēc vinflunīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja ārstēšan ās laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par risku auglim un rūpīgi jānovēro. Jāapsver ăenētiskās konsultēšanas iesp ēja. Ăenētiskā konsultēšana ir ieteicama ar ī pacientiem, kas vēlas bērnu pēc ārstēšan ās.

Barošana ar kr ūti

Nav zināms, vai vinflunīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Sakarā ar iespējamu kaitīgu ietekmi uz zīdaini, barošana ar kr ūti ir kontrindicēta terapijas ar vinflunīnu laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pirms ārstēšanas j āsniedz konsultācija par spermas konservēšanu, jo sakar ā ar vinflunīna terapiju ir iespējama neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekĜus un apkalpot mehānismus

Javlor var izraisīt nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurumu (Ĝoti bieži) un reiboni (bieži), kas var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekĜus un apkalpot mehānismus. Pacientam jānorāda nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja viĦam rodas kāda blakusparādība, kas varētu ietekmēt spēju veikt š īs darbības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiež ākās blakusparādības, par ko ziĦots divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā pacientiem ar pārejas epitēlija š ūnu audzēju (450 pacienti, kas ārstēti ar vinflunīnu) bija hematoloăiski traucējumi, galvenokārt neitropēnija un anēmija; kuĦăa-zarnu trakta darbības traucējumi, īpaši aizciet ējumi, anoreksija, nelaba dūša, stomat īts/mukozīts, vemšana, s āpes vēderā un caureja; un vispārēji traucējumi, piemēram, astēnija/nogurumus.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Ar ārstēšanu saist ītās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk pēc orgānu sistēmas klasifikācijas, biežuma un smaguma pak āpes (NCI CTC versija 2.0). Blakusparādību biežums noteikts, lietojot š ādu

klasifikāciju: Ĝoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100, < 1/10); retāk (1/1 000,< 1/100). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Blakusparādības pacientiem, kuriem urīnceĜu pārejas š ūnu vēzis ārstēts ar vinflunīnu

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Blakuspar ādība

Sliktākā NCI pakāpe pacientam

 

 

 

 

(%)

 

 

 

Visas pakāpes

 

3.-4. pakāpe

Infekcijas un

Bieži

Neitropēniska infekcija

2,4

 

2,4

infestācijas

 

Infekcijas (vīrusu,

7,6

 

3,6

 

 

baktēriju, sēnīšu)

 

 

 

 

Retāk

Neitropēniska sepse

0,2

 

0,2

Labdabīgi, Ĝaundabīgi

Retāk

Audzēja izraisītas

0,2

 

0,2

un neprecizēti audzēji

 

sāpes

 

 

 

Asins un limfātiskās

ěoti bieži

Neitropēnija

79,6

 

54,6

sistēmas traucējumi

 

Leikopēnija

84,5

 

45,2

 

 

Anēmija

92,8

 

17,3

 

 

Trombocitopēnija

53,5

 

4,9

 

Bieži

Febrila neitrop ēnija

6,7

 

6,7

Imūnās sistēmas

Bieži

Paaugstin āta jutība

1,3

 

0,2

traucējumi

 

 

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

Retāk

Antidiurētiskā

0,4

 

0,4

traucējumi

 

hormona neatbilstošas

 

 

 

 

 

sekrēcijas sindroms

 

 

 

 

 

(SIADH)a

 

 

 

VielmaiĦas un uztures

ěoti bieži

Hiponatriēmija

39,8

 

11,7

traucējumi

 

Ēstgribas

34,2

 

2,7

 

 

samazināšan ās

 

 

 

 

Bieži

Dehidrat ācija

4,4

 

2,0

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

5,1

 

0,2

Nervu sistēmas

ěoti bieži

Perif ēra sensora

11,3

 

0,9

traucējumi

 

neiropātija

 

 

 

 

Bieži

Ăībonis

1,1

 

1,1

 

 

Galvassāpes

6,2

 

0,7

 

 

ReiboĦi

5,3

 

0,4

 

 

Neiralăijas

4.4

 

0,4

 

 

Garšas izmai Ħas

3,3

 

 

 

Neiropātija

1,3

 

 

Retāk

Perifērā motora

0,4

 

 

 

neiropātija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti

Mugurējās

0,03b

0,03b

 

 

atgriezeniskās

 

 

 

 

encefalopātijas

 

 

 

 

sindromsa

 

 

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi

0,4

Ausu un labirinta

Bieži

Ausu s āpes

1,1

bojājumi

Retāk

Vertigo

0,9

0,4

 

 

Troksnis ausīs

0,9

Sirds funkcijas

Bieži

Tahikardija

1,8

0,2

traucējumi

Retāk

Miokarda iš ēmija

0,7

0,7

 

 

Miokarda infarkts

0,2

0,2

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Hipertensija

3,1

1,6

traucējumi

 

Vēnu tromboze

3,6

0,4

 

 

Flebīts

2,4

 

 

Hipotensija

1,1

0,2

Elpošanas sist ēmas

Bieži

Aizdusa

4,2

0,4

traucējumi, krūšu

 

Klepus

2,2

kurvja un vidienes

Retāk

Akūts respiratorā

0,2

0,2

slimības

 

distresa sindroms

 

 

 

 

Rīkles un balsenes

0,9

 

 

sāpes

 

 

KuĦăa-zarnu trakta

ěoti bieži

Aizcietējumi

54,9

15,1

traucējumi

 

Sāpes vēderā

21,6

4,7

 

 

Vemšana

27,3

2,9

 

 

Slikta dūša

40,9

2,9

 

 

Stomatīts

27,1

2,7

 

 

Caureja

12,9

0,9

 

Bieži

Ileuss

2,7

2,2

 

 

Apgrūtināta rīšana

2,0

0,4

 

 

Vaigu bojājumi

4,0

0,2

 

 

Dispepsija

5,1

0,2

 

Retāk

Sāpes rijot

0,4

0,2

 

 

KuĦăa darbības

0,8

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ezofagīts

0,4

0,2

 

 

Smaganu bojājumi

0,7

Ādas un zemādas

ěoti bieži

Alop ēcija

28,9

NA

audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

1,8

 

 

Nātrene

1,1

 

 

Nieze

1,1

 

 

Pastiprināta svīšana

1,1

 

Retāk

Sausa āda

0,9

 

 

Eritēma

0,4

Skeleta-muskuĜu un

ěoti bieži

Musku Ĝu sāpes

16,7

3,1

saistaudu sistēmas

Bieži

MuskuĜu vājums

1,8

0,7

bojājumi

 

Locītavu sāpes

7,1

0,4

 

 

Muguras sāpes

4,9

0,4

 

 

Žok Ĝu sāpes

5,6

 

 

Ekstremitāšu s āpes

2,4

 

 

Kaulu sāpes

2,9

 

 

MuskuĜu un kaulu

2,7

0,2

 

 

sāpes

 

 

Nieru un urīnizvades

Retāk

Nieru mazspēja

0,2

0,2

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

ěoti bieži

Astēnija/nogurums

55,3

15,8

un reakcijas

 

Reakcijas injekcijas

26,4

0,4

ievadīšanas viet ā

 

vietā

 

 

 

 

Drudzis

11,7

0,4

 

Bieži

Sāpes krūšu kurv ī

4,7

0,9

 

 

DrebuĜi

2,2

0,2

 

 

Sāpes

3,1

0,2

 

 

Tūska

1,1

 

Retāk

Ekstravazācija

0,7

Izmeklējumi

ěoti bieži

Svara samazin āšan ās

24,0

0,4

 

Retāk

Paaugstināts

0,4

 

 

transamināžu l īmenis

 

 

 

 

Svara palielināšan ās

0,2

apēcreăistrācijas periodā novērotās blakusparādības.

b biežums apr ēėināts pamatojoties uz klīniskā pētījuma, kas ietvēra citas, nevis urotēliālās pārejas š ūnu karcinomas (transitional cell carcinoma of the urothelial tract, TCCU) datiem.

Blakusparādības visu indikāciju gadījumā

Turpmāk aprakstītas potenciāli smagas un nevēlamas vinca alkaloīdu grupai raksturīgas blakusparādības, kas var rasties pacientiem ar urīnceĜu pārejas epitēlija vēzi un pacientiem ar citu slimību.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

3./4. pakāpes neitropēnija tika novērota 43,8% pacientu. Smaga anēmija un trombocitopēnija tika novērotas retāk (attiecīgi 8,8% un 3,1%). Febrila neitropēnija, kas tiek definēta kā ANC < 1 000/mm3 un nezināmas izcelsmes drudzis 38,5°C bez kl īniski vai mikrobioloăiski pierādītas infekcijas

(NCI CTC versija 2.0) tika novērota 5,2% pacientu. Infekcija ar 3./4. pakāpes neitropēnijas tika novērota 2,8% pacientu.

Kopumā 8 pacienti (0,6% ārstētās populācijas) nomira no infekcijas kā komplikācijas neitropēnijas laikā.

KuĦăa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējumi ir vinca alkaloīdu klases ietekme: 11,8% pacientu bija smagi aizcietējumi ārstēšanas ar vinflunīnu laikā. 3./4. pakāpes ileusu novēroja 1,9% pacientu, un tas bija atgriezenisks, to ārstējot. Aizcietējumus novērš ar noteikta veida medic īnisko aprūpi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Sensora perifērā neiropātija ir vinca alkaloīdu klases iedarbība. 3. pakāpe tika novērota 0,6% pacientu. Tās visas pētījuma laikā izzuda.

ZiĦots par retiem mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ietekme uz sirdi ir zināma vinca alkaloīdu klases iedarbība. Miokarda infarkts vai iš ēmija tika novēroti 0,5% pacientu, un lielākajai daĜai bija jau iepriekš esoša sirds slim ība vai riska faktori. Viens pacients nomira pēc miokarda infarkta un vēl viens – p ēc elpošanas un sirdsdarb ības apstāšan ās. Pēc ārstēšanas ar vinflun īnu dažos gad ījumos novērota QT intervāla pagarināšan ās.

Elpošanas sist ēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slim ības

Aizdusa radās 3,2% pacientu, bet tā reti bija smaga (3./4. pakāpe: 1,2%).

Par bronhu spazmām ziĦots vienam pacientam, kas ārstēts ar vinflunīnu citas indikācijas dēĜ.

ZiĦošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziĦot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāĜu reăistrācijas. Tādējādi zāĜu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziĦot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziĦošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Galvenā toksiskā vinflunīna pārdozēšanas iedarb ība ir kaulu smadzeĦu nomākšana ar smagas infekcijas risku.

Antidots vinflunīna pārdozēšanas gad ījumā nav zināms. Pārdozēšanas gad ījumā pacientam jāuzturas specializētā nodaĜā, un rūpīgi jāvēro viĦa/viĦas organisma stāvokĜa vispārējie rādītāji. Jāveic arī citi nepieciešamie pas ākumi, piemēram, asins pārliešanas, antibiotiku un augšanas faktoru ievad īšana.

5.FARMAKOLOĂISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekĜi, vinca alkaloīdi un analogi. ATĖ kods: L01CA05

Darbības mehānisms

Vinflunīns piesaistās pie tubulīna vai netālu no vinca piesaistīšanas viet ām, nomācot tā polimerizāciju mikrotubuĜos, kas izraisa griešan ās nomākšanu, mikrotubu Ĝu kustību traucējumus un mitozes fāzē apstādināto š ūnu nāvi apoptozes ceĜā. In vivo vinflunīnam ir nozīmīga plaša spektra pretaudz ēju aktivitāte pret daž ādiem cilvēka ksenotransplantātiem pelēm gan dzīvildzes pagarināšan ā, gan audzēja augšanas nom ākšan ā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Viens III fāzes un divi II fāzes pētījumi atbalsta Javlor lietošanu prim āra vai metastātiska urīnceĜu pārejas epitēlija š ūnu vēža ārstēšan ā kā otras rindas līdzekli pēc neveiksmīgas iepriekš ējas ārstēšanas ar platīnu saturošiem l īdzekĜiem.

Divos daudzcentru, atklātos, kontrolētos II fāzes klīniskajos pētījumos kopumā 202 pacientu tika ārstēti ar vinflunīnu.

Daudzcentru, atklātā, kontrolētā III fāzes klīniskajā pētījumā tika randomizēti 253 pacienti ārstēšanai ar vinflunīnu + LAA (labākā atbalstoš ā aprūpe) un 117 pacienti tika randomizēti LAA grupā. Mediānā kopējā dzīvildze bija 6,9 mēneši (vinflun īns+LAA), salīdzinot ar 4,6 mēnešiem (LAA), bet starpība nesasniedza statistiski nozīmīgu līmeni; riska attiecība 0,88 (95% ticamības intervāls (TI) 0,69, 1,12). Taču statistiski nozīmīgu iedarbību novēroja, vērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Medi ānā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 3,0 m ēneši (vinflun īns + LAA) salīdzinājumā ar 1,5 mēnešiem (LAA) (p=0,0012).

Turklāt iepriekš noteikta daudzfaktoru anal īze, ko veica ārstēšanai paredz ētajā populācijā (ITT) liecināja, ka vinflunīnam ir statiski ticama ārstēšanas ietekme (p=0,036) uz kop ējo dzīvildzi, ja tiek Ħemti vērā prognostiskie faktori (PS, orgānu iesaistīšan ās, sārmainā fosfatāze, hemoglobīns, iegurĦa apstarošana); riska attiec ība 0,77 (95% TI 0,61, 0,98). Statistiski nozīmīga atš ėirība kopējā dzīvildzē (p=0,040) bija vērojama arī terapijai piemērotajā populācijai (kas sākotnēji izslēdza 13 pacientus ar klīniski nozīmīgiem protokola pārkāpumiem, kuri nebija piemēroti terapijai); riska attiecība 0,78 (95% TI 0,61, 0,99). Tā ir uzskatāma par efektivitātes analīzei visatbilstoš āko populāciju, jo tā visprecīzāk atspoguĜo terapijai piemēroto populāciju.

Efektivitāte tika novērota gan pacientiem, kuri iepriekš lietoja cisplat īnu, gan tiem, kas to iepriekš nelietoja.

Terapijai piemērotās populācijas apakšgrupas anal īzē pēc iepriekš lietota cisplat īna, salīdzinot ar LAA ietekmi uz kopējo dzīvildzi (OS) konstatēja riska attiecību (RA) (95% TI)= [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821], iepriekš nelietojot cisplat īnu, un RA (95% TI) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] , iepriekš lietojot cisplatīnu. Pielāgojot prognostiskos faktorus, kopējās dzīvildzes (OS) analīzē pacientu

apakšgrup ās, kurās iepriekš nelietoja un lietoja cisplat īnu, konstatēja attiecīgi RA (95% TI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] un RA (95% TI) = [0,70 (0, 53 – 0,94); p=0,0174].

Apakšgrupas anal īzē par iepriekš lietotu cisplat īnu, salīdzinot ar LAA, izvērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), rezult āti bija sekojoši: RA (95% TI) = [0,55 (0,34 – 0,89) ; p=0,0129] – iepriekš nelietojot cisplat īnu, un RA (95% TI) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] – iepriekš cisplat īnu lietojot. Pielāgojot prognostiskos faktorus, PFS analīze pacientu apakšgrup ās, kurās iepriekš nelietoja un lietoja cisplatīnu bija attiecīgi RA (95% TI) = [0,51 (0,31 – 0,86); p=0,0111] un RA (95% TI) = [0,63 (0,48 – 0,84); p=0,0016].

Pediatriskā populācija

Eiropas ZāĜu aăentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Javlor visās pediatriskās populācijas apakšgrup ās urīnvada un urīnpūš Ĝa karcinomas un krūts dziedzera vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu b ērniem skatīt 4.2. apakšpunkt ā).

5.2.Farmakokinētiskās īpaš ības

Onkoloăiskiem pacientiem vinflunīna farmakokinētika ir lineāra ievadāmo devu diapazonā (no 30 mg/m² līdz 400 mg/m2).

Vinflunīna koncentrācija (AUC) asinīs būtiski korelē ar leikopēnijas, neitropēnijas un noguruma smaguma pakāpi.

Izkliede

Vinflunīns vidēji spēcīgi piesaistās pie cilvēka plazmas olbaltumvielām (67,2±1,1%) ar attiecību starp plazmas un kopējo asiĦu koncentrāciju 0,80±0,12. Saistīšan ās ar olbaltumvielām galvenokārt ietver augsta blīvuma lipoproteīnus un seruma albumīnu, un pacientiem novērotajā vinflunīna devu diapazonā nav piesātinoša. Piesaist īšan ās pie alfa-1 skābajiem glikoproteīniem un trombocītiem ir nenozīmīga (< 5%).

Terminālais izkliedes tilpums ir liels, 2422±676 litru (apmēram35 l/kg), kas liecina par plašu izplat ību audos.

Biotransformācija

Visus zināmos metabolītus veido citohroma CYP3A4 izoenzīms, izĦemot 4-O-deacetilvinflunīnu (DVFL), vienīgo aktīvo metabolītu un galveno metabolītu asinīs, ko veido daž ādas esterāzes.

Eliminācija

Vinflunīns tiek eliminēts pēc multieksponenciālas koncentrācijas samazināšan ās ar terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) tuvu pie 40 h. DVFL tiek veidots lēni un izvadīts vēl lēnāk nekā vinflunīns (t1/2 ir apmēram 120 h).

Vinflunīna un tā metabolītu izvadīšana notiek ar f ēcēm (2/3) un urīnu (1/3).

372 pacientu populācijas farmakokinētikas analīze (656 farmakokinētiskie profili) liecināja, ka kopējais asins klīrenss bija 40 l/h ar nelielu atš ėirību starp indivīdiem un viena indivīda ietvaros (attiecīgi 25% un 8%, kas izteikts kā variācijas koeficients).

Farmakokinētika īpaš ās pacientu grupās

Aknu darbības traucējumi

25 pacientiem ar daž ādas pakāpes aknu darbības traucējumiem netika novērotas vinflunīna un DVFL farmakokinētikas izmaiĦas, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. To turpmāk apstiprināja populācijas farmakokinētikas analīze (nav saistības starp vinflunīna klīrensu un aknu darbības traucējumu bioloăiskajiem marėieriem). Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams devu pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

I fāzes farmakokinētikas pētījums veikts 2 pacientu grupās ar nieru darbības traucējumiem, kuri tika iedalīti saskaĦā ar aprēėinātajām kreatinīna klīrensa (CrCl) vērtībām: 1. grupa (n=13 pacienti) - vidēji smagi nieru darbības traucējumi (40 ml/min CrCl 60 ml/min) un 2. grupa (n=20 pacienti) - smagi

nieru darbības traucējumi (20 ml/min CrCl < 40 ml/min). Š ī pētījuma farmakokinētiskie rezultāti liecināja par vinflunīna klīrensa mazināšanos, ja samazin ās CrCl klīrenss.To turpmāk apstiprināja arī populācijas farmakokinētikas analīze (56 pacienti ar CrCl no 20 ml/min līdz 60 ml/min), kas liecina, ka vinflunīna klīrensu ietekmē kreatinīna klīrensa vērtības (Kokrofta un Golta formula). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem ir ieteicama devas pielāgošana (skat īt

4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (75 gadi)

I fāzes vinflunīna farmakokinētikas pētījums veikts gados vecākiem pacientiem (n=46). Vinflunīna devas tika š ādi pielāgotas atbilstoši 3 vecuma grup ām:

Vecums

Pacientu skaits

Vinflunīns

(gados)

(mg/m²)

 

[ 70 – 75 [

 

 

 

[ 75 – 80 [

 

 

 

80

 

 

 

Vinflunīna klīrenss nozīmīgi samazinājās pacientiem, kuru vecums 80 gadiem, salīdzinājumā ar gados jaunāku pacientu (< 70 gadi) kontroles grupu. Vinflunīna farmakokinētika nemainījās pacientiem vecumā no 70 gadiem līdz < 75 gadiem un no 75 gadiem < 80 gadiem. Pamatojoties uz FK un drošuma datiem, devas samazin āšana ir ieteicama gados vec āko pacientu grupās: 75 g., < 80 g. un 80 g. Tālākiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitāšu gad ījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citi

SaskaĦā ar populācijas farmakokinētisko analīzi, ne dzimums, ne vispārējā stāvokĜa dati

(ECOG punktu skaits) neietekmēja vinflunīna klīrensu, kas ir tieši proporcion āls ėermeĦa virsmai.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vinflunīna izplatības žurk ām pētīšana ar radiolo ăiskās diagnostikas metodēm liecināja, ka savienojuma līmenis plauš ās, nierēs, aknās, siekalu un endokrīnajos dziedzeros, kuĦăa un zarnu traktā paaugstinās ātrāk nekā asinīs.

Preklīniskie dati atklāja vidēji smagu līdz smagu neitropēniju un vieglu anēmiju visām pārbaudītajām sugām, ieskaitot aknu toksicitāti suĦiem un žurk ām (ko raksturo no devas atkarīga aknu transamināžu paaugstināšan ās un aknu nekroze/hepatocelulāri bojājumi, lietojot lielas devas). Š ī toksiskā iedarbība ir saistīta ar devu un ir pilnībā vai daĜēji atgriezeniska pēc viena mēneša atvese Ĝošan ās perioda.

Vinflunīns neizraisīja perifēru neiropātiju dzīvniekiem.

Vinflunīns ir klastogēns (rada hromosomu pārrāvumus) in vivo mikrokodolu testos žurk ām, kā arī mutagēns un klastogēns peles limfomas testu sistēmās (bez metabolas aktivēšanas).

Vinflunīna kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

Reproduktīvajos pētījumos vinflunīns izraisīja embrija letalitāti un bija teratogēns žurk ām.

Pre un postnatālos pētījumos žurk ām vinflunīns izraisīja dzemdes un maksts malformācijas divām mātītēm, un nelabvēlīgi ietekmēja pārošanos un/vai olš ūnas implantāciju, kā arī ievērojami samazināja grūtniecību skaitu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Š īs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izĦemot 6.6. apakšpunkt ā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi.

Atš ėaidīts š ėīdums

Atš ėaidītām zālēm ir pierādīta ėīmiskā un fizikālā stabilitāte:

-līdz 6 dienām polietilēna vai polivinilhlorīda infūziju maisā ledusskapī (2°C – 8°C) vai l īdz pat 24 stundām 25°C, sarg ājot no gaismas;

-līdz 1 stundai polietilēna vai polivinilhlorīda infūzijas komplektā 25°C temperat ūrā, ja

pakĜauts gaismas iedarbībai.

No mikrobioloăiskā viedokĜa, sagatavotais š ėīdums jāizlieto nekavējoties pēc atš ėaidīšanas. Ja to nelieto nekavējoties, par sagatavotā š ėīduma uzglabāšanas laiku un apst ākĜiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C, ja vien atš ėaidīšana nav notikusi kontrolētos un aseptiskos apstākĜos.

6.4.Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C 8°C).

Uzglabāt oriăinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosac ījumus pēc zāĜu atš ėaidīšanas skat īt 6.3. apakšpunkt ā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi I tipa flakoni, kas noslēgti ar pelēku butilgumijas vai melnu hlorbutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar aptverošu alum īnija aizbāzni. Katrs flakons satur 2 ml (50 mg vinflunīna ), 4 ml (100 mg vinflunīna) vai 10 ml (250 mg vinflunīna) koncentrāta infūziju š ėīduma pagatavošanai.

Iepakojumā pa vienam un 10 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai un nor ādījumi par sagatavošanu lietošanai

Vispārēji sagatavošanas un ievad īšanas piesardz ības pasākumi

Vinflunīns ir citotoksisks pretvēža prepar āts un, tāpat kā citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, lietojot Javlor jāievēro piesardzība. JāĦem vērā pretvēža z āĜu pareizas sagatavošanas un iznīcināšanas proced ūras. Visās pārvietošanas proced ūrās stingri jāievēro aseptika, vēlams izmantot vertikālas lamināras plūsmas droš ības skapi. Javlor š ėīdums infūzijām jāsagatavo un jāievada tikai personālam, kas ir apmācīts citotoksisko vielu lietošan ā. Darbinieces, kuras ir stāvoklī, nedrīkst rīkoties ar Javlor. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapăērbu.

Ja š ėīdums saskaras ar ādu, to nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas saskaras ar gĜotādām, tās rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Koncentrāta atš ėaidīšana

Javlor (koncentrāta) tilpums saskaĦā ar aprēėināto vinflunīna devu jāsajauc ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) š ėīduma infūzijas maisā. Var lietot arī glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas š ėīdumu. Atš ėaidītais š ėīdums līdz tā ievadīšanai ir j āsargā no gaismas (skatīt 6.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

TIKAI intravenozai lietošanai.

Javlor paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Pēc Javlor koncentrāta atš ėaidīšanas š ėīdums infūzijām tiek ievadīts š ādi:

jānodrošina venoza pieeja 500 ml n ātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) š ėīduma infūziju maisa vai glikozes 50 mg/ml (5%) š ėīduma infūziju maisa satura ievadīšanai

lielā vēnā, ieteicams augš ējā apakšdelma da Ĝā, vai centrālā venozā pieejā;

jāizvairās no plaukstas virspuses vēnu un tuvu locītavām esošo v ēnu izmantošanas;

intravenozā infūzija jāsāk ar pusi no 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju š ėīduma

vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas š ėīduma, t.i., 250 ml ievadīšanas br īvā plūsmā vēnā.

Javlor š ėīdums infūzijām jāpievieno blakusinjekciju pieslēgvietā tuvāk 500 ml maisam, lai tālāk atš ėaidītu Javlor ievadīšanas laik ā;

Javlor š ėīdums infūzijām jāievada 20 minūšu laik ā;

infūzijas laikā regulāri jānovērtē caurejamība un jāveic ekstravazācijas profilakse;

pēc infūzijas pabeigšanas, atlikušos 250 ml n ātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes

50 mg/ml (5%) infūzijas š ėīduma no infūzijas maisa jāievada ar plūsmas ātrumu 300 ml/h. Lai izskalotu vēnu pēc Javlor š ėīduma infūzijām ievadīšanas, vienm ēr ir jāievada vai nu tāds pats daudzums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju š ėīduma.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši viet ējām prasībām citotoksiskām zālēm.

7.REĂISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne Francija

8.REĂISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/550/001-012

9.PIRMĀS REĂISTRĀCIJAS/PĀRREĂISTRĀCIJAS DATUMS

Reăistrācijas datums: 2009. gada. 21. septembris.

Pēdējās pārreăistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas ZāĜu aăentūras tīmekĜa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas