Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jentadueto (linagliptin / metformin) – Zāļu apraksts - A10BD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsJentadueto
ATĶ kodsA10BD11
Vielalinagliptin / metformin
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna (linagliptinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna (linagliptinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Ovāla, abpusēji izliekta, gaiši oranža apvalkotā tablete (19,2 mm x 9,4 mm) ar iespiedumu „D2/850” vienā pusē un firmas logotipu otrā pusē.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Ovāla, abpusēji izliekta, gaiši sārta apvalkotā tablete (21,1 mm x 9,7 mm) ar iespiedumu „D2/1000” vienā pusē un firmas logotipu otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jentadueto ir indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildus līdzeklis diētai un fiziskām aktivitātēm, lai uzlabotu glikēmijas kontroli:

pacientiem, kuriem slimība netiek pietiekami kontrolēta, lietojot vienīgi maksimāli panesamo metformīna devu;

kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, tai skaitā insulīnu, pacientiem, kuriem slimība netiek pietiekami kontrolēta, lietojot metformīnu un šīs zāles;

pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar linagliptīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu

veidā.

(pieejamos datus par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Ar Jentadueto veiktās antihiperglikēmiskās terapijas deva jānosaka individuāli, ņemot vērā pacienta pašlaik izmantoto terapijas shēmu, tās efektivitāti un panesamību, nepārsniedzot maksimālo ieteicamo dienas devu, kas ir 5 mg linagliptīna kopā ar 2000 mg metformīna hidrohlorīda.

Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu

Pacientiem, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot tikai metformīnu, parastai Jentadueto sākumdevai vajadzētu nodrošināt linagliptīna lietošanu pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) papildus jau lietotai metformīna devai.

Pacienti, kuriem terapija tiek mainīta no linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanas

Pacientiem, kuriem terapija tiek mainīta no linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanas, Jentadueto lietošana jāsāk, lietojot līdz šim lietoto linagliptīna un metformīna devu.

Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot divkāršu kombinētu terapiju ar maksimālo panesamo metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu

Jentadueto devai jānodrošina linagliptīna deva pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) un metformīna deva, kas ir līdzīga jau lietotajai. Linagliptīnu un metformīna hidrohlorīdu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt jālieto mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot divkāršu kombinētu terapiju ar insulīnu un maksimālo panesamo metformīna devu

Jentadueto devai jānodrošina linagliptīna deva pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) un metformīna deva, kas ir līdzīga jau lietotajai. Gadījumos, kad linagliptīnu un metformīna hidrohlorīdu lieto kombinācijā ar insulīnu, var būt jālieto mazāka insulīna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai lietotu dažādas metformīna devas, Jentadueto ir pieejams pa 2,5 mg linagliptīna kopā ar 850 mg metformīna hidrohlorīda un 2,5 mg linagliptīna kopā ar 1000 mg metformīna hidrohlorīda.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ Jentadueto jālieto piesardzīgi, palielinoties vecumam. Jākontrolē nieru darbība, lai novērstu ar metformīna saistīto laktacidozi, īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Klīniskā pieredze pacientiem pēc 80 gadu vecuma ir ierobežota un, ārstējot šo populāciju, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Pirms Jentadueto uzsākšanas pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir jāizvērtē laktacidozes riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Jentadueto, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

1.tabula: devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

GFĀ ml/min

Metformīns

Linagliptīns

 

 

 

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Deva nav jāpielāgo

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

 

 

devas samazināšana.

 

 

 

 

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

Deva nav jāpielāgo

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

Deva nav jāpielāgo

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

Deva nav jāpielāgo

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Aktīvās vielas metformīna dēļ Jentadueto nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskās pieredzes par Jentadueto lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

Jentadueto drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Informācija nav pieejama.

Lietošanas veids

Jentadueto jālieto divreiz dienā ēšanas laikā, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kas saistītas ar metformīna lietošanu.

Visiem pacientiem jāturpina ievērot diētu, atbilstoši sadalot ogļhidrātu uzņemšanu visas dienas garumā. Pacientiem ar lieko ķermeņa masu jāturpina ievērot diētu ar ierobežotu enerģētisko vērtību.

Ja ir izlaista deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr vienlaikus nedrīkst lietot dubultu devu. Šādā gadījumā aizmirstā deva ir jāizlaiž.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze).

Diabētiskā prekoma.

Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Akūti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību, piemēram: dehidratācija, smaga infekcija, šoks.

Slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju (jo īpaši akūta slimība vai hroniskas slimības paasinājums), piemēram: dekompensēta sirds mazspēja, elpošanas mazspēja, nesen pārciests miokarda infarkts, šoks.

Aknu darbības traucējumi, akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Jentadueto nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

Hipoglikēmija

Pievienojot linagliptīnu sulfonilurīnvielas atvasinājumam (uz metformīna fona), hipoglikēmijas sastopamība bija lielāka, nekā lietojot placebo.

Zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi un insulīns izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, Jentadueto lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai insulīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipoglikēmija nav konstatēta kā blakusparādība ne linagliptīnam, ne metformīnam, ne linagliptīna un metformīna kombinācijai. Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas sastopamība bija salīdzinoši zema gan pacientiem, kas lietoja linagliptīna un metformīna kombināciju, gan pacientiem, kas lietoja tikai metformīnu.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sirdsdarbība

Pacientiem ar sirds mazspēju ir lielāks hipoksijas un nieru darbības traucējumu risks. Pacientiem ar stabilu, hronisku sirds mazspēju Jentadueto drīkst lietot, ja regulāri tiek kontrolēta sirds un nieru darbība. Pacientiem ar akūtu un nestabilu sirds mazspēju Jentadueto lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ķirurģiskās operācijas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Gados vecāki pacienti

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus no 80 gadu vecuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā stāvokļa maiņa pacientiem, kam iepriekš ir bijis kontrolēts 2. tipa diabēts

Tā kā Jentadueto satur metformīnu, pacienti, kam 2. tipa diabēts iepriekš ir bijis labi kontrolēts ar Jentadueto un kam attīstās laboratorisko parametru patoloģiskas novirzes vai klīniski simptomi (īpaši tad, ja tie ir vāji vai grūti definējami), nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi vai laktacidozi. Izmeklēšanas laikā jānosaka elektrolītu un ketonvielu līmenis serumā, glikozes līmenis asinīs un, ja tas indicēts, asiņu pH, kā arī laktāta, piruvāta un metformīna līmenis. Ja parādās jebkura acidozes forma, Jentadueto lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāveic citi piemēroti koriģējoši pasākumi.

Akūts pankreatīts

Lietojot Jentadueto, var rasties akūts pankreatīts. Pēc linagliptīna reģistrācijas ir saņemti spontāni blakusparādību ziņojumi par akūtu pankreatītu. Pacienti jāinformē par raksturīgajiem akūta pankreatīta simptomiem. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Jentadueto lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināts akūts pankreatīts, Jentadueto lietošanu atsākt nedrīkst. Ir jāievēro piesardzība pacientiem ar pankreatītu anamnēzē.

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi, kas liecina, ka pacientiem, kuri ir lietojuši linagliptīnu, ir konstatēts bullozais pemfigoīds. Rodoties aizdomām par bullozo pemfigoīdu, Jentadueto lietošana ir jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Taču šādi pētījumi ir veikti ar atsevišķajām aktīvajām vielām, t. i., linagliptīnu un metformīnu. Vairāku linagliptīna un metformīna devu vienlaikus lietošana ne linagliptīna, ne metformīna farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem būtiski nemainīja.

Linagliptīns

Mijiedarbības novērtēšana in vitro

Linagliptīns ir vājš konkurējošs un vājš līdz vidēji spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP izoenzīma CYP3A4 inhibitors, bet tas nenomāc citus CYP izoenzīmus. Tas nav CYP izoenzīmu induktors.

Linagliptīns ir P-glikoproteīna substrāts, un tas vāji nomāc P-glikoproteīna mediētu digoksīna transportu. Pamatojoties uz šiem rezultātiem un in vivo zāļu mijiedarbības pētījumiem, uzskata, ka linagliptīnam nav raksturīga spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem P-gp substrātiem.

Mijiedarbības novērtēšana in vivo Citu zāļu ietekme uz linagliptīnu

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.

Metformīns:

Lietojot vienlaikus vairākas 850 mg metformīna hidrohlorīda devas trīs reizes dienā ar 10 mg linagliptīna vienreiz dienā, klīniski nozīmīgas linagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas veseliem cilvēkiem nenovēroja.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi:

5 mg linagliptīna farmakokinētika līdzsvara stāvoklī, lietojot vienlaikus ar vienreizēju 1,75 mg glibenklamīda (gliburīda) devu, nemainījās.

Ritonavīrs:

Lietojot vienlaikus vienreizēju perorālu linagliptīna 5 mg devu un vairākas perorālas ritonavīra (spēcīga P-glikoproteīna un CYP3A4 inhibitora) 200 mg devas, linagliptīna AUC un Cmax palielinājās aptuveni attiecīgi divas un trīs reizes. Nesaistītas vielas koncentrācijas, kas, lietojot linagliptīna terapeitisko devu, parasti ir mazākas par 1%, pēc lietošanas vienlaikus ar ritonavīru palielinājās 4 - 5 reizes. Simulējot

linagliptīna līdzsvara koncentrāciju plazmā kopā ar ritonavīru un bez tā, konstatēja, ka iedarbības pastiprināšanās neizraisa pastiprinātu uzkrāšanos. Šīs linagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem P-glikoproteīna/CYP3A4 inhibitoriem nav sagaidāma.

Rifampicīns:

Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg un rifampicīna (spēcīga P-glikoproteīna un CYP3A4 induktora) devas, linagliptīna AUC un Cmax līdzsvara koncentrācijā samazinājās par 39,6% un 43,8%, bet pie minimālā līmeņa par aptuveni 30% samazinājās DPP-4 inhibīcija. Tādējādi pilnīgu linagliptīna efektivitāti kombinācijā ar spēcīgiem P-gp induktoriem nevar sasniegt, īpaši tad, ja tie tiek lietoti ilgstoši. Lietošana vienlaikus ar citiem spēcīgiem P-glikoproteīna un CYP3A4 induktoriem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu, nav pētīta.

Linagliptīna ietekme uz citām zālēm

Klīniskajos pētījumos, kā aprakstīts tālāk, linagliptīnam nebija vērojama klīniski nozīmīga ietekme uz metformīna, gliburīda, simvastatīna, varfarīna, digoksīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo iegūtus pierādījumus par vāju spēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteīna un organiskās katjonu transportvielas (OKT) substrātiem.

Metformīns:

Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 10 mg dienas devas ar 850 mg metformīna hidrohlorīda, OKT substrāta, nozīmīgu ietekmi uz metformīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem nekonstatēja. Tādēļ linagliptīns nav OKT mediēta transporta inhibitors.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi:

Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg perorālas devas un vienreizēju perorālu glibenklamīda (gliburīda) 1,75 mg devu, konstatēja klīniski nenozīmīgu glibenklamīda AUC un Cmax samazinājumu par 14%. Tā kā glibenklamīdu metabolizē galvenokārt CYP2C9, šie dati apstiprina arī secinājumu, ka linagliptīns nav CYP2C9 inhibitors. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem sulfonilurīnvielas preparātiem (piemēram, glipizīdu, tolbutamīdu un glimepirīdu), kurus, tāpat kā glibenklamīdu, eliminē galvenokārt CYP2C9, nav sagaidāma.

Digoksīns:

Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg dienas devas kopā ar vairākām digoksīna 0,25 mg devām, ietekmi uz digoksīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem nekonstatēja. Tādēļ linagliptīns nav P-glikoproteīna mediēta transporta inhibitors in vivo.

Varfarīns:

Vairākas linagliptīna 5 mg dienas devas neietekmēja vienreizējas devas veidā lietota S(-) vai R(+) varfarīna, CYP2C9 substrāta, farmakokinētiku.

Simvastatīns:

Vairākas linagliptīna dienas devas minimāli ietekmēja simvastatīna, jutīga CYP3A4 substrāta, farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā veseliem cilvēkiem. Pēc supraterapeitiskas linagliptīna 10 mg devas lietošanas vienlaikus ar 40 mg simvastatīna dienā 6 dienas simavastatīna plazmas AUC palielinājās par 34% un plazmas Cmax par 10%.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi:

Lietošana vienlaikus ar 5 mg linagliptīna nemainīja levonorgestrela vai etinilestradiola farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā.

Metformīns

Kombinācijas, kuras lietojot, jāievēro piesardzība

Glikokortikoīdiem (lietotiem sistēmiski un lokāli), beta-2 agonistiem un diurētiskiem līdzekļiem ir raksturīga hiperglikēmiska iedarbība. Jāinformē pacients un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs ;

īpaši, sākot ārstēšanu ar šādām zālēm. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pārtraucot to lietošanu, jāpielāgo antihiperglikēmisko zāļu deva.

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Organiskās katjonu transportvielas (OKT)

Metformīns ir abu transportvielu – gan OKT1, gan OKT2 substrāts. Metformīna vienlaicīga lietošana ar

OKT1 inhibitoriem (piemēram, verapamilu) var samazināt metformīna efektivitāti;

OKT1 induktoriem (piemēram, rifampicīnu) var palielināt metformīna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un metformīna efektivitāti;

OKT2 inhibitoriem (piemēram, cimetidīnu, dolutegravīru, ranolazīnu, trimetoprimu, vandetanibu, izavukonazolu) var samazināt metformīna elimināciju caur nierēm un, tādējādi, izraisīt metformīna koncentrācijas palielināšanos plazmā;

gan OKT1, gan OKT2 inhibitoriem (piemēram, krizotinibu, olaparibu) var mainīt metformīna efektivitāti un tā elimināciju caur nierēm.

Tāpēc, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar metformīnu, ieteicams ievērot piesardzību, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo metformīna koncentrācija plazmā var palielināties. Ja nepieciešams, var apsvērt metformīna devas pielāgošanu, jo OKT inhibitori/induktori var mainīt metformīna efektivitāti.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Alkohols

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Jentadueto lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Linagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3.).

Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar palielinātu iedzimtu anomāliju risku. Ar dzīvniekiem veiktajos metformīna pētījumos ar reproduktīvo toksicitāti saistīta kaitīgā ietekme nav konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Neklīniskie reprodukcijas pētījumi neliecināja par papildu teratogēnisku ietekmi, kas saistīta ar linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanu.

Jentadueto nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai ja iestājas grūtniecība, pēc iespējas ātrāk jāpārtrauc ārstēšana ar Jentadueto un jāpāriet uz insulīna terapiju, lai samazinātu ar patoloģisku glikozes līmeni asinīs saistītu augļa anomāliju risku.

Barošana ar krūti

Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos pierādīts, ka žurkām gan metformīns, gan linagliptīns izdalās ar mātes pienā. Metformīns nelielā daudzumā izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai linagliptīns izdalās cilvēka pienā. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Jentadueto jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Jentadueto ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Nelabvēlīgu linagliptīna ietekmi uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jentadueto neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot Jentadueto kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, par kuriem zināms, ka tie izraisa hipoglikēmiju (piemēram, ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Linagliptīna drošību, lietojot pa 2,5 mg divreiz dienā (vai tā bioekvivalentu pa 5 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar metformīnu, vērtēja vairāk nekā 6800 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Placebo kontrolētos pētījumos ar terapeitisku linagliptīna 2,5 mg devu divreiz dienā (vai tā bioekvivalentu pa 5 mg linagliptīna vienreiz dienā) kombinācijā ar metformīnu ≥ 12/24 nedēļas ārstēja vairāk nekā 1800 pacientus.

Apvienotā septiņu ar placebo kontrolētu pētījumu analīzē kopējā nevēlamo blakusparādību sastopamība ar placebo un metformīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēro, lietojot 2,5 mg linagliptīna un metformīnu (54,3% un 49,0%). Terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ pacientiem, kuri saņēma placebo un metformīnu, bija līdzīgs kā pacientiem, kurus ārstēja ar linagliptīnu un metformīnu (3,8% un 2,9%).

Biežāk novērotā linagliptīna un metformīna kombinācijas blakusparādība caureja (1,6%) radās tikpat bieži, kā lietojot metformīnu un placebo (2,4%).

Lietojot Jentadueto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var rasties hipoglikēmija (≥ 1gadījums uz 10 pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos klīniskajos pētījumos ar tikai linagliptīna un metformīna kombināciju vai linagliptīna un metformīna kombināciju papildus citām pretdiabēta terapijām, ir norādītas tālāk atbilstoši orgānu sistēmai.

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula.

Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ir saņēmuši tikai linagliptīna un

 

metformīna kombināciju vai linagliptīna un metformīna kombināciju papildus citām

 

pretdiabēta terapijām

 

 

 

 

(biežums iegūts no placebo kontrolēto pētījumu apvienotās analīzes) klīniskajos pētījumos

 

un pēcreģistrācijas lietošanas laikā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādīb

Blakusparādīb

Blakusparādīb

Blakusparādīb

 

 

as atbilstoši

as atbilstoši

as atbilstoši

as atbilstoši

 

 

ārstēšanas

ārtēšanas

ārstēšanas

ārstēšanas

Orgānu sistēma

shēmai, lietojot

shēmai, lietojot

shēmai, lietojot

shēmai, lietojot

linagliptīnu un

linagliptīnu un

linagliptīnu un

linagliptīnu un

Blakusparādība

metformīnu

metformīnu, un

metformīnu, un

metformīnu, un

 

 

 

 

 

sulfonilurīnviel

insulīnu***

empaglifozīnu

 

 

 

as

 

 

 

 

 

atvasinājumu

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

Nazofaringīts

retāk

nav zināmi

retāk

nav zināmi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

(piemēram, bronhiāla

retāk

retāk

retāk

nav zināmi

hiperreaktivitāte)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

Klepus

 

retāk

nav zināmi

retāk

nav zināmi

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgriba

retāk

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

 

 

 

 

Caureja

 

bieži

retāk

retāk

nav zināmi

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

retāk

retāk

bieži

nav zināmi

 

 

 

 

 

 

Pankreatīts

 

nav zināmi

nav zināmi

retāk

nav zināmi

 

 

 

 

 

 

Vemšana

 

retāk

retāk

nav zināmi

retāk

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Aknu funkcijas traucējumi

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija

 

ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Angioedēma*

 

reti

 

 

 

 

 

 

Nātrene*

 

 

reti

 

 

 

 

 

 

Izsitumi*

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

 

Nieze

 

retāk

retāk

retāk

nav zināmi

 

 

 

 

 

Bullozais pemfigoīds*

 

nav zināmi

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts amilāzes

retāk

retāk

nav zināmi

retāk

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts lipāzes

bieži

līmenis**

 

*pamatojas uz pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi, ietver linagliptīna+metformīna ar placebo kontrolētus pētījumus ar šādām fona terapijām: sulfonilurīnvielas atvasinājums, insulīns +/- iekšķīgi lietojami pretdiabēta līdzekļi un empagliflozīns

**pamatojas uz lipāzes līmeņa paaugstināšanos >3x virs normas augšējās robežas (NAR), kas novērota klīniskajos pētījumos

***biežums aprēķināts, izmantojot apkopotus 549 pacientu datus

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot vienu no atsevišķām aktīvajām vielām, var rasties, arī lietojot Jentadueto, pat ja tās nav novērotas klīniskos pētījumos ar šīm zālēm.

Metformīns:

Zināmās metformīna blakusparādības, par kurām nav ziņots pacientiem, kuri saņēma Jentadueto, ir norādītas 3. tabulā.

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēmuši metformīnu* monoterapijas veidā, un kuras nav novērotas pacientiem, kuri saņem Jentadueto

Orgānu sistēma

Blakusparādības atbilstoši ārstēšanas shēmai

Blakusparādība

metformīna monoterapijā

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Laktacidoze

ļoti reti

 

 

B12 vitamīna deficīts

ļoti reti

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Garšas sajūtas traucējumi

bieži

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Sāpes vēderā

ļoti bieži

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

traucējumi

 

Hepatīts

ļoti reti

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ādas reakcijas, piemēram, eritēma, nātrene

ļoti reti

 

 

* Papildu informāciju skatīt metformīna zāļu aprakstā

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Vienā pētījumā linagliptīns tika lietots papildus metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijai. Lietojot linagliptīnu un metformīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, biežāk novērotā blakusparādība bija hipoglikēmija (23,9% grupā, kurā tika lietots linagliptīns + metformīns + sulfonilurīnvielas atvasinājums, un 16,0% grupā, kurā tika lietots placebo + metformīns + sulfonilurīnvielas atvasinājums).

Lietojot linagliptīnu un metformīnu kombinācijā ar insulīnu, biežāk novērotā blakusparādība bija hipoglikēmija, taču tās biežums bija līdzīgs kā tad, kad placebo un metformīns tika lietots kombinācijā ar insulīnu (29,5% grupā, kurā tika lietots linagliptīns + metformīns + insulīns, un 30,9% grupā, kurā tika lietots placebo + metformīns + insulīns), un smagas epizodes tika konstatētas reti (1,5% un 0,9%).

Citas nevēlamās blakusparādības

Tādi kuņģa-zarnu trakta traucējumi kā slikta dūša, vemšana, caureja un samazināta ēstgriba (2. tabula) un sāpes vēderā (3. tabula) visbiežāk rodas, sākot ārstēšanu ar Jentadueto vai metformīna hidrohlorīdu, un vairumā gadījumu izzūd spontāni. Profilakses nolūkā Jentadueto ieteicams lietot divās dienas devās ēšanas laikā vai pēc maltītes. No šo zāļu lietošanas izraisītiem kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem var izvairīties arī, devu palielinot lēni.

Ir konstatēts, ka ilgstoša metformīna terapija pasliktina B12 vitamīna uzsūkšanos (3. tabula), kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisku anēmiju).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Linagliptīns

Veicot kontrolētus klīniskos pētījumus veseliem cilvēkiem, vienreizēju līdz 600 mg lielu linagliptīna devu (kas atbilst 120 reižu lielākai devai par ieteicamo) lietošana nepalielināja blakusparādību biežumu. Nav pieredzes par 600 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.

Metformīns

Lietojot metformīna hidrohlorīda devas līdz 85 g, hipoglikēmija nav novērota, taču šādos apstākļos radās laktacidoze. Izteikta metformīna hidrohlorīda pārdozēšana vai vienlaicīgi riska faktori var izraisīt laktacidozi. Laktacidoze ir medicīniski neatliekama situācija, un tā ir jāārstē slimnīcā. Efektīvākā metode laktāta un metformīna hidrohlorīda izvadīšanai ir hemodialīze.

Terapija

Pārdozēšanas gadījumā ir pamats veikt parastos uzturošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkto preparātu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību un klīniskus pasākumus, ja nepieciešams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD11

Jentadueto apvieno divas antihiperglikēmiskās zāles ar savstarpēji papildinošiem darbības mehānismiem, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: linagliptīnu, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoru, un metformīna hidrohlorīdu, biguanīdu grupas līdzekli.

Linagliptīns

Darbības mehānisms

Linagliptīns ir inkretīna hormonu GLP-1 un GIP (glikagonam līdzīgais peptīds-1, no glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds) inaktivācijā iesaistītā enzīma DPP-4 (dipeptidilpeptidāzes-4) inhibitors. Šos hormonus ātri sadala enzīms DPP-4. Abi inkretīna hormoni ir iesaistīti glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Inkretīni tiek sekretēti zemā bazālā līmenī visu dienu, un to līmenis paaugstinās tūlīt pēc maltītes. GLP-1 un GIP palielina insulīna biosintēzi un sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām pie normāla un paaugstināta glikozes līmeņa asinīs. Turklāt GLP-1 arī mazina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, izraisot no aknām izdalītā glikozes daudzuma samazināšanos. Linagliptīns ļoti efektīvi saistās pie DPP-4 atgriezeniskā veidā un tādējādi izraisa pastāvīgu un ilgstošu aktīvā inkretīna līmeņa palielināšanos. Linagliptīns no glikozes atkarīgā veidā palielina insulīna sekrēciju un samazina glikagona sekrēciju, tādējādi kopumā uzlabojot glikozes homeostāzi. Linagliptīns selektīvi saistās pie DPP-4 un in vitro tam piemīt > 10 000 reižu lielāka selektivitāte pret DPP-8 vai DPP-9 aktivitāti.

Metformīns

Darbības mehānisms

Metformīna hidrohlorīds ir biguanīdu grupas līdzeklis ar antihiperglikēmisku ietekmi, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un līdz ar to neizraisa hipoglikēmiju.

Ir 3 metformīna hidrohlorīda darbības mehānismi:

(1)samazināta glikozes veidošanās aknās, nomācot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

(2)muskuļos, palielinot jutību pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes saistīšanu un izmantošanu

(3)un aizkavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīna hidrohlorīds stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīna hidrohlorīds palielina visu veidu līdz šim zināmo membrānas glikozes transportvielu (GLUTs) transportēšanas kapacitāti.

Cilvēkiem, neatkarīgi no ietekmes uz glikēmiju, metformīna hidrohlorīds labvēlīgi ietekmēja lipīdu metabolismu. Tas ir pierādīts, lietojot terapeitiskas devas kontrolētos, vidēji ilgos un ilgstošos klīniskos pētījumos. Metformīna hidrohlorīds samazina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Klīniskā efektivitāte un drošums Linagliptīns papildus metformīna terapijai

Linagliptīna efektivitāti un drošību kombinācijā ar metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, vērtēja dubultmaskētā placebo kontrolētā 24 nedēļas ilgā pētījumā. Linagliptīns, pievienojot metformīnam, nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (-0,64% pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo), salīdzinot ar vidējo sākotnējo HbA1c 8%. Linagliptīnam konstatēja arī nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (FPG) uzlabošanos par -21,1 mg/dl un glikozes līmeņa plazmā 2 stundas pēc ēšanas (PPG) uzlabošanos par -67,1 mg/dl salīdzinājumā ar placebo, kā arī lielāku pacientu daļu, kas sasniedz mērķa HbA1c < 7,0% (28,3%, lietojot linagliptīnu, salīdzinājumā ar 11,4%, lietojot placebo). Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar linagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.

24 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā, faktoriālā sākotnējās terapijas pētījumā, lietojot 2,5 mg linagliptīna divreiz dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divreiz dienā), nodrošināja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos salīdzinājumā ar katra līdzekļa monoterapiju, kā redzams 4. tabulā (vidējais sākotnējais HbA1c līmenis 8,65%).

4. tabula. Glikēmijas parametri pēdējā vizītē (24 nedēļu pētījumā), lietojot linagliptīnu un metformīnu (atsevišķi un kombinācijā) 2. tipa diabēta slimniekiem, kuru slimība nav pietiekami kontrolēta ar diētu un fiziskām aktivitātēm

 

 

5 mg

500 mg

Linagliptinu

2,5 mg

 

Place

linaglip

metfor

m

mg

linagliptīna

 

bo

tīna

mīna

2,5 mg

metfor

Divreiz dienā1

 

 

vienreiz

HCl

divreiz

mīna

+ 1000 mg

 

 

dienā1

divreiz

dienā1 +

HCl

metformīna

 

 

 

dienā

500 mg

 

HCl

 

 

 

 

metformīna

divreiz

divreiz dienā

 

 

 

 

HCl

dienā

 

 

 

 

 

divreiz

 

 

 

 

 

 

dienā

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

n = 65

n = 135

n = 141

n = 137

n = 138

n = 140

Sākotnēji (vidēji)

8,7

8,7

8,7

8,7

8,5

8,7

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

ar sākotnējo rādītāju

0,1

-0,5

-0,6

-1,2

-1,1

-1,6

(pielāgots vidējais

 

 

 

 

 

 

rādītājs)

 

 

 

 

 

 

Atšķirības salīdzinājumā

--

-0,6

-0,8

-1,3

-1,2

-1,7

ar placebo (pielāgots

 

(-0,9, -0

(-1,0, -0,

(-1,6, -1,1)

(-1,5, -0,

(-2,0, -1,4)

vidējais rādītājs) (95%

 

,3)

5)

 

9)

 

TI)

 

 

 

 

 

 

Pacienti (n, %), kuriem

42 (30,7)

76 (54,3)

sasniegts HbA1c < 7%

(10,8)

(10,4)

(19,1)

(31,2)

 

 

Pacienti (%), kuriem ir

 

 

 

 

 

 

nepieciešama

29,2

11,1

13,5

7,3

8,0

4,3

neatliekama ārstēšana

 

 

 

 

 

 

FPG (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

n = 61

n = 134

n = 136

n = 135

n = 132

n = 136

Sākotnēji (vidēji)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

 

 

ar sākotnējo rādītāju

-9

-16

-33

-32

-49

(pielāgots vidējais

 

 

 

 

 

 

rādītājs)

 

 

 

 

 

 

Atšķirības salīdzinājumā

--

-19

-26

-43

-42

-60

ar placebo (pielāgots

 

(-31, -6)

(-38, -14

(-56, -31)

(-55, -30

(-72, -47)

vidējais rādītājs) (95%

 

 

)

 

)

 

TI)

 

 

 

 

 

 

1 Kopējā linagliptīna dienas deva atbilst 5 mg

Vidējais sākotnējā HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopumā lielāks bija pacientiem ar lielākām sākotnējām HbA1c vērtībām. Ietekme uz plazmas lipīdu līmeni kopumā bija neitrāla. Ķermeņa masas samazināšanās, lietojot linagliptīna un metformīna kombināciju, bija līdzīga, kā novērots, lietojot tikai metformīnu vai placebo; ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo, pacientiem, kuri saņēma tikai linagliptīnu, nemainījās. Hipoglikēmijas sastopamība visās terapijas grupās bija līdzīga (placebo 1,4%, 5 mg linagliptīna 0%, metformīnam 2,1% un 2,5 mg linagliptīna un metformīnam, lietojot divreiz dienā, 1,4%).

Linagliptīna efektivitāti un drošību, lietojot pa 2,5 mg divreiz dienā, vai pa 5 mg vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, vērtēja dubultmaskētā placebo kontrolētā 12 nedēļas ilgā pētījumā. 5 mg linagliptīna vienreiz dienā un 2,5 mg divreiz dienā nodrošināja salīdzināmu (TI: -0,07; 0,19) nozīmīgu HbA1c samazinājumu par -0,80% (salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 7,98%) un -0,74% (salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību 7,96%) salīdzinājumā ar placebo. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar linagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Linagliptīns papildus metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijai

Veica 24 nedēļas ilgu placebo kontrolētu pētījumu, lai novērtētu 5 mg linagliptīna efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri netiek pietiekami ārstēti ar metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombināciju. Linagliptīns nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (-0,62% salīdzinājumā ar placebo), salīdzinot ar vidējo sākotnējo HbA1c 8,14%. Linagliptīnam konstatēja arī nozīmīgu uzlabošanos pacientiem, kas sasniedz mērķa HbA1c < 7,0% (31,2%, lietojot linagliptīnu, salīdzinājumā ar 9,2%, lietojot placebo), kā arī vērtējot glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (FPG), ar samazinājumu par -12,7 mg/dl salīdzinājumā ar placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Linagliptīns papildus metformīna un empagliflozīna kombinācijai

Pacientiem, kuriem metformīna un empagliflozīna terapija (10 mg (n=247) vai 25 mg (n=217)) nenodrošināja pietiekamu kontroli, pēc 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 5 mg linagliptīna papildterapiju koriģētais vidējais HbA1c samazinājās par attiecīgi -0,53% (nozīmīga atšķirība, salīdzinot ar placebo papildterapiju -0,32% (95% TI -0,52, -0,13) un -0,58% (nozīmīga atšķirība, salīdzinot ar placebo papildterapiju -0,47% (95% TI -0,66; -0,28), salīdzinot ar sākuma stāvokli. Mērķa HbA1c < 7% sasniedza statistiski ticami lielāka pacientu proporcija ar sākotnējo HbA1c ≥ 7,0%, kas ārstēšanā saņēma 5 mg linagliptīna, salīdzinot ar placebo.

Linagliptīns kombinācijā ar metformīnu un insulīnu

Tika veikts 24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu 5 mg vienreiz dienā lietota linagliptīna (papildus insulīnam ar metformīnu vai bez tā) efektivitāti un drošību. Šajā pētījumā 83% pacienti lietoja metformīna un insulīna kombināciju. Linagliptīna un metformīna kombinācija ar insulīnu nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos šajā apakšgrupā, par -0,68% (TI: -0,78; -0,57) pielāgojot sākotnējo vērtību (vidējā sākotnējā HbA1c vērtība 8,28%), salīdzinājumā ar placebo un metformīna kombināciju ar insulīnu. Sākotnējā ķermeņa masa starp grupām būtiski neatšķīrās.

Linagliptīna 24 mēnešu dati, lietojot to papildus metformīnam, salīdzinājumā ar glimepirīdu

Pētījumā, kurā salīdzināja 5 mg linagliptīna pievienošanas efektivitāti un drošību glimepirīdam (vidējā deva 3 mg) pacientiem ar nepietiekamu slimības kontroli, lietojot tikai metformīnu, vidējais HbA1c samazinājums bija -0,16%, lietojot linagliptīnu (vidējais sākotnējais HbA1c 7,69%), un -0,36%, lietojot glimepirīdu (vidējais sākotnējais HbA1c 7,69%), ar vidējo atšķirību starp terapijas veidiem 0,20% (97,5% TI: 0,09, 0,299). Hipoglikēmijas sastopamība linagliptīna grupā (7,5%) bija nozīmīgi mazāka nekā glimepirīda grupā (36,1%). Ar linagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu ķermeņa masas vidējo samazinājumu, salīdzinājumā ar nozīmīgu ķermeņa masas pieaugumu pacientiem, kuri lietoja glimepirīdu (-1,39 salīdzinājumā ar +1,29 kg).

Linagliptīns papildterapijā gados vecākiem (70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu

Linagliptīna efektivitāte un drošība gados vecākiem (≥ 70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu, tika vērtētas 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā pētījumā. Pacienti saņēma metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumus, un/vai insulīnu kā fona terapiju. Fona terapijas pretdiabēta līdzekļu devas bija stabilas pirmās 12 nedēļas, pēc tam bija atļauts devas koriģēt. Salīdzinājumā ar vidējo sākotnējo HbA1c rādītāju (7,8%) linagliptīns nodrošināja nozīmīgu tās uzlabošanos (pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar placebo šīs izmaiņas bija –0,64%). Turklāt salīdzinājumā ar placebo tika novērots, ka pēc linagliptīna lietošanas plazmā nozīmīgi pazeminās glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā (FPG). Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Apvienoto pētījumu analīze gados vecākiem (≥ 70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu (n=183), kuri lietoja gan metformīnu, gan bazālo insulīnu kā fona terapiju, linagliptīns kombinācijā ar metformīnu un insulīnu nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos par -0,81% (CI: -1,01; -0,61) pielāgojot sākotnējo vērtību (vidējā sākotnējā vērtība HbA1c 8,13%), salīdzinājumā ar placebo un metformīna kombināciju ar insulīnu.

Kardiovaskulārais risks

Prospektīvā meta-analīzē, analizējot neatkarīgi izvēlētus kardiovaskulāros traucējumus no

19 klīniskiem pētījumiem (18 nedēļas – 24 mēnešus ilgi), kuros piedalījās 9459 pacienti ar 2. tipa diabētu, linagliptīna terapija nebija saistīta ar kardiovaskulārā riska palielināšanos. Primārais mērķa kritērijs, kas bija salikts kritērijs un ietvēra šādas sastāvdaļas: KV nāves gadījums vai laiks līdz pirmam KV nāves gadījumam, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, bija nenozīmīgi zemāks, lietojot linagliptīnu, nekā lietojot aktīva salīdzinošā līdzekļa un placebo kombināciju [riska attiecība 0,78 (95% ticamības intervāls 0,55; 1,12)]. Kopumā linagliptīna un salīdzināmo preparātu lietošanas laikā bija attiecīgi 60 un 62 šādi pirmreizēji gadījumi. Līdz šim nav pierādījumu par paaugstinātu KV risku, bet klīniskajos pētījumos gadījumu skaits nepieļauj noteiktus secinājumus. Tomēr, lietojot linagliptīnu un placebo, kardiovaskulārie notikumi bija līdzīgi (1,03%, lietojot linagliptīnu, un 1,35%, lietojot placebo).

Metformīns

Prospektīvā randomizētā (UKPDS) pētījumā pierādīja ilgstošu intensīvas glikozes līmeņa kontroles ieguvumu 2. tipa diabēta gadījumā. Rezultātu analīze pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kas ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad, ievērojot tikai diētu, nav sasniegts pietiekams rezultāts, liecina par:

nozīmīgu jebkādas ar diabētu saistītas komplikācijas absolūtā riska samazinājumu metformīna grupā (29,8 gadījumi/1000 pacientgadiem) salīdzinājumā ar tikai diētu

(43,3 gadījumi/1000 pacientgadiem), p=0,0023, un salīdzinājumā ar kombinētas sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijas un insulīna monoterapijas grupām (40,1 gadījums/1000 pacientgadiem), p=0,0034;

nozīmīgu jebkāda veida ar diabētu saistītas mirstības samazinājumu: lietojot metformīnu, 7,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, ievērojot tikai diētu, 12,7 gadījumi/1000 pacientgadiem, p=0,017;

nozīmīgu kopējās mirstības absolūtā riska samazinājumu: lietojot metformīnu, 13,5 gadījumi/1000 pacientgadiem salīdzinājumā ar tikai diētas ievērošanu

20,6 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p=0,011), un salīdzinājumā ar kombinētas sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijas un insulīna monoterapijas grupām 18,9 gadījumi/1000 pacientgadiem (p=0,021);

nozīmīgu miokarda infarkta absolūtā riska samazinājumu: lietojot metformīnu,

11 gadījumi/1000 pacientgadiem, ievērojot tikai diētu, 18 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p=0,01).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Jentadueto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ar veseliem cilvēkiem veiktos bioekvivalences pētījumos pierādīts, ka Jentadueto (linagliptīna/metformīna hidrohlorīda) kombinētās tabletes ir bioekvivalentas linagliptīnam un metformīna hidrohlorīdam, kas vienlaikus lietoti atsevišķu tablešu veidā.

Lietojot Jentadueto 2,5/1000 mg vienlaikus ar uzturu, linagliptīna kopējā iedarbība nemainījās. Lietojot metformīnu, AUC nemainījās, taču, lietojot vienlaikus ar uzturu, metformīna maksimālā vidējā koncentrācija serumā samazinājās par 18%. Lietojot metformīnu pēc ēšanas, novēroja maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanas aizkavēšanos par 2 stundām. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Turpmāk sniegtā informācija atspoguļo Jentadueto atsevišķo aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.

Linagliptīns

Linagliptīna farmakokinētika ir plaši raksturota veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pēc 5 mg devas perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgiem vai pacientiem linagliptīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax), sasniedzot 1,5 stundas pēc devas lietošanas.

Linagliptīna koncentrācija plazmā pazeminās trīs fāzu veidā ar ilgu terminālo pusperiodu (linagliptīna terminālais eliminācijas pusperiods pārsniedza 100 stundas), kas lielākoties saistīts ar piesātinošu, ciešu linagliptīna saistīšanos pie DPP-4 un neveicina aktīvās vielas uzkrāšanos. Linagliptīna uzkrāšanās efektīvais pusperiods, nosakot pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu perorālas lietošanas, ir aptuveni

12 stundas. Pēc 5 mg linagliptīna lietošanas vienreiz dienā līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc trešās devas. Linagliptīna AUC plazmā pēc 5 mg devu lietošanas līdzsvara apstākļos palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar pirmo devu. Linagliptīna AUC variāciju koeficienti vienam pacientam un pacientu vidū bija nelieli (attiecīgi 12,6% un 28,5%). Tā kā linagliptīna saistīšanās pie DPP-4 ir atkarīga no koncentrācijas, linagliptīna farmakokinētika, ņemot vērā kopējo iedarbību, nav lineāra; taču linagliptīna kopējais plazmas AUC palielinājās mazāk nekā proporcionāli devai, bet nesaistītas vielas AUC palielinās aptuveni proporcionāli devai. Linagliptīna farmakokinētika veselām pētāmajām personām un 2. tipa cukura diabēta slimniekiem kopumā bija līdzīga.

Uzsūkšanās

Linagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 30%. Lietojot linagliptīnu vienlaikus ar treknu maltīti, laiks līdz Cmax sasniegšanai paildzinājās par 2 stundām, un Cmax samazinājās par 15%, bet ietekmi uz AUC 0-72h nenovēroja. Klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un Tmax pārmaiņām nav gaidāma, tādēļ linagliptīnu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Izkliede

Saistīšanās ar audiem dēļ vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 5 mg linagliptīna devas intravenozas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 1110 litru, kas liecina, ka linagliptīns plaši izkliedējas audos. Linagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir atkarīga no koncentrācijas, samazinoties no aptuveni 99% pie 1 nmol/l līdz 75 - 89% pie ≥ 30 nmol/l, kas atspoguļo saistīšanās ar DPP-4 piesātinājumu līdz ar linagliptīna koncentrācijas palielināšanos. Augstā koncentrācijā, kad DPP-4 ir pilnībā piesātināts, 70 - 80% linagliptīna bija saistīti ar citām plazmas olbaltumvielām, nevis DPP-4, līdz ar to 20 - 30% plazmā bija nesaistītā veidā.

Biotransformācija

Pēc perorālas [14C] -linagliptīna 10 mg devas lietošanas aptuveni 5% radioaktivitātes izdalījās urīnā. Metabolismam ir papildu nozīme linagliptīna eliminācijā. Konstatēja vienu nozīmīgu metabolītu ar relatīvo iedarbību 13,3% no linagliptīna iedarbības līdzsvara koncentrācijā, un tas bija farmakoloģiski neaktīvs un līdz ar to nepiedalījās linagliptīna plazmas DPP-4 inhibējošās aktivitātes veidošanā.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C] linagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 85% ievadītās radioaktivitātes izdalījās ar izkārnījumiem (80%) vai urīnu (5%) 4 dienu laikā pēc zāļu lietošanas. Nieru klīrenss līdzsvara apstākļos bija aptuveni 70 ml/min.

Nieru darbības traucējumi

Līdzsvara apstākļos linagliptīna iedarbība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem. Vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā novēroja mērenu iedarbības pastiprināšanos aptuveni 1,7 reizes, salīdzinot ar kontroles grupu. Iedarbība pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un smagu nieru mazspēju palielinājās aptuveni 1,4 reizes, salīdzinot ar 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normālu nieru darbību. Linagliptīna AUC noteikšana līdzsvara stāvoklī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) liecināja par līdzīgu iedarbību kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Turklāt nav paredzams, ka linagliptīns tiks izvadīts terapeitiski nozīmīgā apjomā ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Linagliptīna devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem netiek ieteikta ; tādēļ, ja Jentadueto lietošana ir pārtraukta tādēļ, ka radušās pazīmes, kas liecina par nieru darbības traucējumiem, linagliptīnu var turpināt lietot atsevišķas tabletes veidā tādā pašā kopējā dienas devā pa 5 mg.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju) linagliptīna vidējais AUC un Cmax pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu lietošanas bija līdzīgs kā veseliem atbilstošiem kontroles grupas dalībniekiem.

Ķermeņa masas indekss (ĶMI)

Pamatojoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi secināms, ka ķermeņa masas indekss klīniski nozīmīgi neietekmē linagliptīna farmakokinētiku. Klīniskie pētījumi pirms reģistrācijas ir veikti ar ĶMI līdz 40 kg/m2.

Dzimums

Balstoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, secināms, ka dzimums klīniski nozīmīgi neietekmē linagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, secināms, ka vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz linagliptīna farmakokinētiku. Gados vecākiem cilvēkiem (65–80 gadi, vecākajam pacientam 78 gadi) linagliptīna koncentrācija plazmā bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem. 24 nedēļas ilga III fāzes pētījuma laikā gados vecākiem pacientiem (vismaz 70 gadus veciem) ar 2. tipa cukura diabētu tika noteikta arī linagliptīna minimālā koncentrācija. Šajā pētījumā linagliptīna koncentrācija bija diapazonā, kas iepriekš novērots gados jaunākiem 2. tipa diabēta slimniekiem.

Pediatriskā populācija

Pediatrisko pacientu 2. fāzes pētījumā tika vērtēta 1 mg un 5 mg linagliptīna farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥ 10 līdz < 18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem. 5 mg linagliptīns uzrādīja pārākumu pār 1 mg attiecībā uz DPP-4 inhibīciju (72% pret 32%, p=0,0050) un skaitliski lielāku pielāgoto vidējo izmaiņu samazinājumu attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem HbA1c (-0,63% pret -0,48%, nenozīmīgi). Ierobežoto datu dēļ rezultāti interpretējami piesardzīgi.

Rase

Pamatojoties uz saliktu pieejamo farmakokinētikas datu analīzi, ietverot baltās rases, spāņu izcelsmes, afrikāņu un aziātu izcelsmes pacientus, konstatējams, ka rase nerada redzamu ietekmi uz linagliptīna koncentrāciju plazmā. Turklāt konstatēja, ka linagliptīna farmakokinētiskais raksturojums šī rādītāja novērtēšanai plānotajos I fāzes pētījumos japāņiem, ķīniešiem un baltās rases veseliem cilvēkiem, kā arī afroamerikāņu izcelsmes 2. tipa diabēta slimniekiem bija līdzīgs.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc metformīna devas perorālas lietošanas Tmax tiek sasniegta 2,5 stundu laikā. 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tabletes absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 - 60%. Pēc perorālas lietošanas neabsorbētā daļa, kas konstatējama izkārnījumos, bija 20 - 30%.

Pēc perorālas lietošanas metformīna hidrohlorīda uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna hidrohlorīda uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.

Lietojot ieteiktās metformīna hidrohlorīda devas un izmantojot ieteiktās dozēšanas shēmas, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 - 48 stundu laikā un parasti tā ir mazāka par 1 mikrogramu/ml. Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna hidrohlorīda līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 5 mikrogramus/ml, pat lietojot maksimālās devas.

Uzturs nedaudz aizkavē metformīna hidrohlorīda uzsūkšanos un samazina tās apjomu. Pēc 850 mg devas lietošanas novēroja par 40% zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25% mazāku AUC (laukumu zem līknes) un par 35 minūtēm ilgāku laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai. Šo samazinājumu klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir nenozīmīga. Metformīna hidrohlorīds nokļūst eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka nekā plazmā un tiek sasniegta aptuveni vienā un tai pašā laikā. Sarkanās asins šūnas ar vislielāko varbūtību ir sekundārā sadalījuma telpa. Vidējais izkliedes tilpums (Vd) bija robežās no 63 līdz 276 litriem.

Biotransformācija

Metformīna hidrohlorīds izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Cilvēka organismā metabolīti nav konstatēti.

Eliminācija

Metformīna hidrohlorīda ekskrēcija caur nierēm notiek ar ātrumu > 400 ml/min, kas liecina, ka metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts glomerulāras filtrācijas un tubulāras sekrēcijas veidā. Pēc perorālas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.

Ja nieru darbība ir traucēta, nieru klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna klīrensam un līdz ar to eliminācijas pusperiods ir paildzināts, kā rezultātā palielinās metformīna hidrohlorīda līmenis plazmā.

Pediatriskā populācija

Vienreizējas devas pētījums: pēc vienreizējas metformīna hidrohlorīda 500 mg devas lietošanas bērniem konstatētas līdzīgas farmakokinētiskās īpašības kā veseliem pieaugušajiem.

Vairāku devu pētījums: pieejami dati tikai no viena pētījuma. Pēc atkārtotu 500 mg devu lietošanas divreiz dienā septiņas dienas bērniem maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un sistēmiskā iedarbība (AUC0-t) bija samazinājusies par attiecīgi aptuveni 33% un 40%, salīdzinot ar pieaugušajiem diabēta slimniekiem, kuri saņēma atkārtotas 500 mg devas divreiz dienā 14 dienas. Tā kā deva tiek titrēta individuāli, ņemot vērā glikēmijas kontroli, tam ir ierobežota klīniskā nozīme.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Linagliptīns un metformīns

Līdz 13 nedēļām ilgus vispārējās toksicitātes pētījumus žurkām veica, lietojot vienlaikus linagliptīnu un metformīnu. Vienīgā starp linagliptīnu un metformīnu novērotā mijiedarbība bija ķermeņa masas pieauguma samazināšanās. Cita veida papildinošu toksicitāti, ko izraisītu linagliptīna un metformīna kombinācija, pie AUC iedarbības līmeņa, kas attiecīgi 2 un 23 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nekonstatēja.

Embriofetālās attīstības pētījums grūsnām žurkām neliecināja par teratogēnisku ietekmi, kas būtu saistīta ar linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanu pie AUC iedarbības līmeņa, kas attiecīgi līdz pat 4 un 30 reizēm pārsniedz cilvēkam novēroto.

Linagliptīns

Pelēm un žurkām, kas saņēma atkārtotas linagliptīna devas, kas vairāk nekā 300 reizes lielākas par tām, kas varētu iedarboties uz cilvēku, galvenie toksicitātes mērķa orgāni bija aknas, nieres un kuņģa-zarnu trakts.

Žurkām ietekmi uz reproduktīviem orgāniem, vairogdziedzeri un limfoīdiem orgāniem novēroja tad, ja iedarbība bija 1500 reižu lielāka nekā cilvēkam. Spēcīgas pseidoalerģiskas reakcijas novēroja suņiem, lietojot vidējas devas, kas sekundāri izraisīja kardiovaskulāras pārmaiņas, kuras uzskatīja par suņiem specifiskām. Makaka sugas pērtiķiem, kad iedarbības līmenis vairāk nekā 450 reižu pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, toksicitātes mērķa orgāni bija aknas, nieres, kuņģis, reproduktīvie orgāni, aizkrūts dziedzeris, liesa un limfmezgli. Ja iedarbības līmenis vairāk nekā 100 reižu pārsniedza iedarbību cilvēkam, galvenā atrade šiem pērtiķiem bija kuņģa kairinājums.

Linagliptīnam un tā galvenajam metabolītam nav konstatēta genotoksiska ietekme.

Perorāli 2 gadus ilgi kancerogenitātes pētījumi žurkām un pelēm neliecināja par kancerogenitāti žurkām vai peļu tēviņiem. Nozīmīgi lielāku ļaundabīgas limfomas sastopamību tikai peļu mātītēm, lietojot lielāko devu (kas > 200 reižu pārsniedz iedarbību cilvēkam), neuzskata par nozīmīgu cilvēkiem (skaidrojums: ar ārstēšanu nesaistīta ietekme, bet saistīta ar ļoti dažādo fona sastopamību). Pamatojoties uz šiem pētījumiem, bažas par kancerogenitāti cilvēkiem nerodas.

Līmenis bez novērotas ietekmes uz fertilitāti, agrīno embrija attīstību un teratogenitāti žurkām bija > 900 reižu lielāks par iedarbību cilvēkam. Līmenis bez novērotas ietekmes toksiskai iedarbībai uz

mātīti, embriju, augli un pēcnācējiem žurkām bija 49 reizes lielāks par iedarbību cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas > 1000 reižu pārsniedz iedarbību cilvēkam, teratogēnisku ietekmi nenovēroja. Līmenis bez novērotas ietekmes toksiskai iedarbībai uz embriju-augli trušiem bija 78 reižu lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam, un toksiskai iedarbībai uz mātīti līmenis bez novērotas ietekmes bija

2,1 reižu lielāks nekā iedarbība cilvēkam. Tādēļ uzskata, ka linagliptīna ietekme uz reprodukciju pie cilvēka terapeitiskās iedarbības līmeņa nav raksturīga.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Arginīns

Kopovidons

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Blisteris

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Pudele

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

-Iepakojumi pa 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 un 120 x 1 apvalkotajām tabletēm un multiiepakojumi, kas satur 120 (2 iepakojumi pa 60 x 1), 180

(2 iepakojumi pa 90 x 1) un 200 (2 iepakojumi pa 100 x 1) apvalkotās tabletes noslēgtos alumīnija folijas un profilētas plēves (PVH/polihlortrifluoretilēna/ PVH bāzes) perforētos dozējamu vienību blisteros.

-Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar uzskrūvējamu plastmasas vāciņu un noslēgieliktni (alumīnija-poliestera folijas lamināts) un silīcija dioksīda gela mitruma uzsūcēju. Iepakojuma lielumi ir 14, 60 un 180 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH,

Binger Str. 173,

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Vācija.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/780/001 (10 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/002 (14 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/003 (28 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/004 (30 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/005 (56 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/006 (60 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/007 (84 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/008 (90 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/009 (98 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/010 (100 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/011 (120 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/012 (14 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/013 (60 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/014 (180 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/780/015 (10 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/016 (14 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/017 (28 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/018 (30 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/019 (56 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/020 (60 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/021 (84 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/022 (90 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/023 (98 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/024 (100 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/025 (120 x 1 apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/026 (14 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/027 (60 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/028 (180 apvalkotās tabletes, pudele)

EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes)

EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas