Jinarc (tolvaptan) – Zāļu apraksts - C03XA01

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Jinarc 15 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 15 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 15 mg tablete satur aptuveni 35 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete

Zila, trīsstūraina (lielākā ass: 6,58 mm, mazākā ass: 6,20 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „15”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jinarc ir paredzēts cistu un nieru mazspējas attīstības palēnināšanai pieaugušajiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi (ADNP) un hroniskas nieru slimības (HNS) 1. līdz 3. stadiju ārstēšanas sākumā, ja ir pierādījumi par strauju slimības progresēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar tolvaptānu jāuzsāk un jānovēro ārstiem ar speciālām zināšanām par ADNP aprūpi un pilnīgu tolvaptāna terapijas riska izpratni, ieskaitot attiecībā uz aknu toksicitāti un novērošanas prasībām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Jinarc jālieto divas reizes dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vai 90 mg + 30 mg. Rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā. Saskaņā ar dalītu devu režīmu kopējā dienas deva ir 60, 90 vai 120 mg.

Devas titrēšana

Sākotnējā deva ir 60 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg (45 mg lietojot pēc pamošanās un pirms rīta ēdienreizes un 15 mg lietojot pēc 8 stundām). Sākotnējā deva jātitrē, līdz tā sasniedz 90 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (60 mg + 30 mg), un, ja panesamība ir laba, titrēšana jāturpina līdz mērķa devai 120 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (90 mg + 30 mg), ievērojot vismaz nedēļas intervālu starp titrēšanas reizēm. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi, lai novērstu vāju lielas devas panesamību pārāk straujas titrēšanas rezultātā. Pamatojoties uz panesamību, devas var samazināt. Pacientiem jālieto lielākā tolvaptāna deva, kas ir labi panesama.

Devas titrēšanas mērķis ir bloķēt vazopresīna aktivitāti nieru V2 receptorā iespējami pilnīgāk un ilgstošāk, vienlaikus uzturot pieņemamu šķidruma līdzsvaru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicams noteikt urīna osmolaritāti, lai uzraudzītu pietiekamu vazopresīna inhibīciju. Jāapsver periodiska plazmas osmolaritātes vai nātrija koncentrācijas serumā (plazmas osmolaritātes aprēķināšanai) un/vai ķermeņa masas monitorēšana, lai kontrolētu dehidratācijas risku, kas ir sekundārs tolvaptāna ūdeni izvadošajiem efektiem gadījumā, ja pacients nav uzņēmis pietiekamu daudzumu ūdens.

Jinarc drošums un efektivitāte HNS 5. stadijai nav pietiekami izpētīti, tāpēc tolvaptāna lietošana jāpārtrauc, ja nieru mazspēja progresē līdz HNS 5. stadijai.

Jinarc rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Terapija jāpārtrauc, ja nav iespējams dzert vai ir ierobežota piekļuve ūdenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tolvaptānu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka izdzert pietiekamu ūdens vai citu šķidrumu daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus, tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Ja pacienti nepanes samazināto tolvaptāna devu, jāapsver turpmāka samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums neietekmē tolvaptāna koncentrāciju plazmā. Tomēr tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot ADNP pacientiem vecumā no 50 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie pētījumi pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze, nav veikti. Pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (t.i. eGFĀ < 20) var būt paaugstināts aknu bojājuma risks; šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu toksicitāti. Dati par pacientiem ar HNS 3. stadiju ir vairāk ierobežoti nekā par 1. vai 2. stadiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovērtē iespējamie Jinarc ārstēšanas ieguvumi un riski. Jānodrošina rūpīga pacientu aprūpe un regulāri jānovēro aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jinarc ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un/vai aknu bojājuma pazīmēm vai simptomiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tolvaptāns nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Tabletes ir jānorij nesakošļājot, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

•Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

•Paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai aknu bojājuma pazīmes vai simptomi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

•Anūrija

•Samazināts organisma šķidruma tilpums

•Hipernatriēmija

•Pacienti, kuri nejūt slāpes

•Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

•Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiska aknu toksicitāte

Tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP ALAT paaugstināšanos (> 3 x lielāku par normas augšējo robežu [NAR]) novēroja 4,4% (42/958) tolvaptāna lietotāju un 1,0% (5/484) placebo lietotāju, bet ASAT paaugstināšanos (> 3 x NAR) novēroja 3,1% (30/958) tolvaptāna lietotāju un 0,8% (4/484) placebo lietotāju. Diviem (2/957; 0,2%) no šiem tolvaptāna lietotājiem, kā arī trešajam pacientam no atklāta tipa pētījuma pagarinājuma novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 3 x NAR) ar vienlaicīgu KB līmeņa paaugstināšanos (> 2 x NAR). Hepatocelulārais bojājums (ALAT paaugstināšanās > 3 x NAR) radās 3 līdz 14 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un bija atgriezenisks, jo ALAT līmenis samazinājās < 3 x NAR 1 līdz 4 mēnešu laikā. Lai gan šī enzīmu līmeņu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc tūlītējas tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas, pastāv nozīmīga aknu bojājuma risks. Līdzīgas pārmaiņas pēc citu zāļu lietošanas liecina par iespējamu neatgriezenisku un dzīvību apdraudošu aknu bojājumu.

Nozīmējot šīs zāles, ārstiem pilnībā jāievēro tālāk norādītie drošuma pasākumi.

Lai mazinātu nozīmīga un/vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs pirms Jinarc uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem. Ieteicams vienlaicīgi novērot simptomus, kas var liecināt par aknu bojājumu (piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā augšējā labajā pusē, vemšana, drudzis, izsitumi, nieze, tumšs urīns vai dzelte).

Ja pacientam pirms ārstēšanas uzsākšanas novēro patoloģisku ALAT, ASAT vai KB līmeni, kas atbilst pastāvīgas pārtraukšanas kritērijiem (skatīt tālāk), tolvaptāna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sākotnējais enzīmu līmenis ir zemāks par pastāvīgai pārtraukšanai atbilstošo robežu, ārstēšanu var uzsākt vienīgi tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi pārsniedz riskus, un analīzes aknu funkciju pārbaudei jāturpina biežāk. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Pirmo 18 ārstēšanas mēnešu laikā Jinarc var lietot tikai tie pacienti, kuriem saskaņā ar ārsta vērtējumu, aknu funkcija ir piemērota ilgstošai terapijai.

Novērojot aknu bojājuma simptomu un pazīmju rašanos vai neparastu ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā, Jinarc lietošana jāpārtrauc un, cik ātri vien iespējams, jāatkārto analīzes, nosakot arī ALAT, ASAT, KB un sārmainās fosfatāzes (SF) līmeni (ideāli 48-72 stundu laikā). Testēšana jāturpina biežāk nekā parasti, līdz simptomi/pazīmes/laboratorijas analīžu novirzes stabilizējas vai atrisinās un var atsākt Jinarc lietošanu.

Ja ALAT un ASAT līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu (NAR) 3 reizes, Jinarc terapiju piesardzīgi var turpināt tādā pašā vai mazākā devā, bieži atkārtojot analīzes, jo dažiem pacientiem ilgstošas terapijas laikā raksturīga transamināžu līmeņa stabilizēšanās.

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Jinarc terapija jāpārtrauc, konstatējot ilgstošu vai pieaugošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un nepieciešama pastāvīga pārtraukšana, ja saglabājas ievērojama enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai aknu bojājuma klīniskie simptomi.

Ieteicamās vadlīnijas pastāvīgai lietošanas pārtraukšanai:

•ALAT vai ASAT > 8 reizes NAR

•ALAT vai ASAT > 5 reizes NAR vairāk nekā 2 nedēļas

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR un (KB > 2 reizes NAR vai starptautiskais standartizētais koeficients [International Normalized Ratio - INR] > 1,5)

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR ar persistējošiem aknu bojājuma simptomiem, kas norādīti iepriekš.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumu, piemēram, slāpes, poliūriju, niktūriju un polakiūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem jābūt pieejamam ūdenim (vai citiem šķidrumiem) un jāspēj iedzert pietiekamu šķidruma daudzumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka dzert ūdeni vai citus šķidrumus, tiklīdz rodas slāpes, lai novērstu pārmērīgas slāpes vai dehidratāciju.

Turklāt pacientiem jāizdzer 1 - 2 glāzes šķidruma pirms gulētiešanas neatkarīgi no slāpju sajūtas un pēc katras niktūrijas epizodes jāpapildina zaudētais šķidrums.

Dehidratācija

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar slimībām, kas traucē adekvātu šķidruma uzņemšanu, vai paaugstināta ūdens zuduma riska, piemēram, vemšanas vai caurejas gadījumā.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem ar daļēju urīnceļu obstrukciju, piemēram, prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars jākontrolē visiem pacientiem. Tolvaptāna lietošana izraisa ievērojamu ūdens izdalīšanos un var izraisīt dehidratāciju un nātrija līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), tādēļ ir kontrindicēta pacientiem ar hipernatriēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ pirms tolvaptāna lietošanas un tās laikā jāpārbauda kreatinīna un elektrolītu līmenis serumā un jāuzrauga elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi (piemēram, reibonis, ģībonis, sirdsklauves, apjukums, vājums, nestabila gaita, hiperrefleksija, krampji, koma), lai novērstu dehidratāciju.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā elektrolītu līmenis jākontrolē vismaz reizi trīs mēnešos.

Nātrija līmeņa novirzes serumā

Nātrija līmeņa novirzes pirms ārstēšanas (hiponatriēmija vai hipernatriēmija) jākoriģē pirms tolvaptāna terapijas uzsākšanas.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ieskaitot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus) pēc tolvaptāna lietošanas. Šīs reakcijas novērotas pēc pirmās tolvaptāna lietošanas reizes. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita veida būtiska alerģiska reakcija, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Tā kā paaugstināta jutība ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu), nekad nedrīkst atsākt ārstēšanu pēc anafilaktiskas reakcijas vai cita veida būtiskām alerģiskām reakcijām.

Laktoze

Jinarc satur laktozi kā palīgvielu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piemēram, lielāka par 300 mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar neadekvāti kontrolētu 2. tipa diabētu.

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

Samazināts urīnskābes klīrenss nierēs ir labi zināms tolvaptāna efekts. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP potenciāli klīniski nozīmīgu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (lielāku par 10 mg/dl) biežāk ziņoja pēc tolvaptāna lietošanas (6,2%) salīdzinājumā ar placebo lietošanu (1,7%). Podagra kā nevēlamā blakusparādība tika biežāk ziņota tolvaptāna lietotājiem (28/961, 2,9%) salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (7/483, 1,4%). Turklāt dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā biežāk ziņots par allopurinola un citu podagras ārstēšanai izmantotu līdzekļu lietošanu. Ietekme uz urīnskābes līmeni serumā ir skaidrojama ar atgriezeniskām nieru hemodinamikas pārmaiņām, kas saistītas ar tolvaptāna ietekmi uz urīna osmolaritāti un var būt klīniski nozīmīgas. Tomēr paaugstināts urīnskābes līmenis un/vai podagra nebija nopietnas blakusparādības un neizraisīja terapijas pārtraukšanu dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā. Urīnskābes koncentrācija jāpārbauda pirms Jinarc terapijas uzsākšanas un arī ārstēšanas laikā, pamatojoties uz simptomiem.

Tolvaptāna ietekme uz glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)

ADNP pētījumos novērota atgriezeniska GFĀ samazināšanās pēc tolvaptāna lietošanas uzsākšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz tolvaptāna farmakokinētiku

CYP3A inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir mēreni (piemēram, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, darunavīrs/ritonavīrs, diltiazēms, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils) vai spēcīgi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) CYP3A inhibitori, pastiprina tolvaptāna iedarbību. Vienlaicīga tolvaptāna un ketokonazola lietošana palielināja tolvaptāna laukumu zem laika-koncentrācijas līknes (time-concentration curve - AUC) par 440% un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pieauga par 248%.

Lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu, mērenu līdz spēcīgu CYP3A inhibitoru, tolvaptāna maksimālā koncentrācija (Cmax) dubultojās.

Lietojot mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, ieteicams samazināt tolvaptāna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuri lieto mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja inhibitori tiek lietoti biežāk nekā reizi dienā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lai mazinātu nozīmīga vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu līmeni asinīs pirms Jinarc lietošanas uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk regulāri ik pēc 3 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar ūdens zudumu. Tāpēc ir sevišķi svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams ūdens, un tie varētu izdzert pietiekamu šķidruma daudzumu. Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot tolvaptānu citām apstiprinātajām indikācijām, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas iekšķīgi lietojamas devas līdz 480 mg (4 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo dienas devu), kā arī vairākas devas līdz 300 mg

dienā, lietojot 5 dienas. Tolvaptāna intoksikācijas novēršanai nav īpaša antidota. Akūtas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt saistīti ar pārmērīgi stipru farmakoloģisko iedarbību: nātrija koncentrācijas palielināšanās serumā, poliūrija, slāpes un dehidratācija/hipovolēmija.

Žurkām un suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2 000 mg/kg devas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un tām novēroja tādus toksicitātes simptomus kā samazināta lokomotorā aktivitāte, streipuļojoša gaita, trīce un hipotermija.

Pacientiem ar aizdomām par tolvaptāna pārdozēšanu ieteicams novērtēt vitālās pazīmes, elektrolītu koncentrāciju, EKG un šķidruma tilpuma stāvokli. Jāturpina atbilstoša ūdens zuduma un/vai elektrolītu aizvietošana, līdz notiek ūdens izvades samazināšanās. Dialīze var izrādīties neefektīva tolvaptāna izvadē, jo tā spēcīgi piesaista cilvēka plazmas olbaltumvielas (>98%).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vēl nav piešķirta, ATĶ kods: vēl nav piešķirts.

Tolvaptāns ir vazopresīna antagonists, kas specifiski bloķē arginīnu saturošā vazopresīna (AVP) piesaistīšanos V2 receptoriem nefrona distālajā daļā. Tolvaptāna afinitāte pret cilvēka V2-receptoriem ir 1,8 reizes lielāka nekā dabīgajam AVP.

Tolvaptāna farmakodinamiskā iedarbība pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ADNP un 1. līdz 4. HNS stadiju. Ietekme uz brīvā ūdens klīrensu un urīna tilpumu ir vērojama visās HNS stadijās, bet vēlākajās stadijās šī ietekme ir mazāka, kas atbilst mazākam pilnībā funkcionējošu nefronu skaitam. Pēc 3 nedēļu terapijas visās HNS stadijās novēroja arī akūtu vidējā kopējā nieru tilpuma samazināšanos, no -4,6% HNS 1. stadijā līdz -1,9% HNS 4. stadijā.

Klīniskajā programmā tolvaptāna tablešu izstrādei, lai ārstētu ADNP, galvenā nozīme ir vienam pivotālam, multinacionālam, III fāzes, randomizētam, placebo kontrolētam pētījumam, kurā perorālā tolvaptāna dalīto devu režīma ilgtermiņa drošumu un efektivitāti (titrējot no 60 mg/dienā līdz

120 mg/dienā) salīdzināja ar placebo lietošanu 1 445 pieaugušiem ADNP pacientiem. Kopumā pasaulē veikti 14 klīniskie pētījumi par tolvaptāna lietošanu ADNP indikācijas pacientiem, ieskaitot 8 pētījumus ASV, 1 pētījumu Nīderlandē, 3 pētījumus Japānā, 1 pētījumu Korejā un multinacionālu III fāzes pivotālo pētījumu.

III fāzes pivotālajā pētījumā (TEMPO 3:4, 156-04-251) piedalījās pacienti no 129 pētījumu centriem Amerikā, Japānā, Eiropā un citās valstīs. Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt tolvaptāna ilgtermiņa efektivitāti ADNP gadījumā, nosakot kopējā nieru tilpuma (KNT) pārmaiņas (%) tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Šajā pētījumā kopumā 1 445 pieauguši pacienti (vecumā no 18-50 gadiem) ar pierādītu strauji progresējošu, agrīnas stadijas ADNP (atbilstoši modificētajiem Revaina (Ravine) kritērijiem kopējais nieru tilpums (KNT) ≥ 750 ml, aprēķinātais

kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min) tika randomizēti attiecībā 2:1 ārstēšanai ar tolvaptānu vai placebo. Pacienti saņēma ārstēšanu līdz 3 gadiem.

Tolvaptāna (N=961) un placebo (N=484) grupas tika labi saskaņotas pēc dzimuma, un pacientu vidējais vecums bija 39 gadi. Iekļaušanas kritēriji ietvēra pacientus, kuriem pirms pētījuma bija pierādījumi par agrīnu slimības progresēšanu. Sākotnēji pacientiem vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFĀ) bija 82 ml/min/1,73m2 (HNS-EPI), un 79% bija hipertensija un vidējais KNT bija 1692 ml (pielāgojot augumam - 972 ml/m). Aptuveni 35% pacientu bija hroniskas nieru

slimības (HNS) 1. stadija, 48% bija HNS 2. stadija un 17% bija HNS 3. stadija (eGFĀHNS-EPI). Lai gan

šie kritēriji bija noderīgi pētījuma populācijas papildināšanai ar pacientiem, kuriem vērojama strauja slimības progresēšana, apakšgrupu analīze saskaņā ar stratifikācijas kritērijiem (vecumu, KNT, GFĀ, albuminūriju, hipertensiju) liecināja, ka šie riska faktori gados jaunākiem cilvēkiem ļauj paredzēt straujāku slimības progresēšanu.

Primārā mērķa kritērija rezultāti, KNT pārmaiņas pacientiem, kuri randomizēti tolvaptāna grupā (procentuālā daudzuma veidā), salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija statistiski ļoti nozīmīgi. KNT palielināšanās ātrums 3 gadu laikā bija ievērojami mazāks tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu: attiecīgi 2,80% gadā pret 5,51% gadā (vidējā ģeometriskā attiecība 0,974; 95% TI 0,969 līdz

0,980; p < 0,0001).

Vēlāk tika pētīti iepriekšnoteiktie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenais sekundārais saliktais mērķa kritērijs (ADNP progresēšana) bija laiks līdz vairāku klīnisko notikumu progresēšanai:

1)nieru funkcijas pasliktināšanās (definēta kā persistējoša [vismaz 2 nedēļu laikā] reciprokāla seruma kreatinīna samazināšanās par 25% ārstēšanas laikā [no titrēšanas beigām līdz pēdējai vizītei zāļu lietošanas laikā])

2)medicīniski nozīmīgas sāpes nieru apvidū (definētas kā sāpes, kurām vajadzīgs atvaļinājums slimības dēļ, pēdējās izvēles pretsāpju līdzekļi, narkotiskie un antinociceptīvo sāpju līdzekļi, radioloģiska vai ķirurģiska iejaukšanās)

3)hipertensijas pasliktināšanās

4)albuminūrijas pasliktināšanās

Ar ADNP saistīto notikumu relatīvais rašanās ātrums tolvaptāna lietotājiem samazinājās par 13,5% (riska attiecība, 0,87; 95% TI, 0,78 līdz 0,97; p=0,0095).

Galvenā sekundārā saliktā mērķa kritērija rezultātus pamatā saista ar nieru funkcijas pasliktināšanos un medicīniski nozīmīgām sāpēm nieru apvidū. Ar nieru funkcijas pasliktināšanos saistītos notikumus tolvaptāna lietotājiem novēroja par 61,4% retāk salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība, 0,39; 95% TI, 0,26 līdz 0,57; nominālā p <0,0001), bet ar nieru sāpēm saistītos notikumus tolvaptāna grupā novēroja par 35,8% retāk (riska attiecība, 0,64; 95% TI, 0,47 līdz 0,89; nominālā p=0,007). Tomēr tolvaptāna ietekme uz hipertensijas vai albuminūrijas progresēšanu netika novērota.

Pašreiz nav pieejami dati, lai pierādītu, vai ilgtermiņa Jinarc terapija turpina palēnināt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu un ietekmē ADNP klīnisko iznākumu, ieskaitot nieru slimības terminālās stadijas uzsākšanās aizkavēšanu.

Pacientiem netika veikta genotipu izmeklēšana, lai atšķirtu ADNP 1. un 2. tipu, tāpēc nav zināms, vai Jinarc efektivitāte šajās apakšgrupās ir salīdzināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus tolvaptānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieru policistozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2 stundas pēc devas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 56%.

Tolvaptāna lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu palielināja tolvaptāna maksimālo koncentrāciju līdz 2 reizēm, bet neietekmēja AUC. Lai gan šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma, rīta deva jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu nevajadzīgo risku saistībā ar maksimālās iedarbības palielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc vienreizēji lietotām, iekšķīgām devām ≥ 300 mg plazmas maksimālās koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, uzsūkšanās piesātinājuma dēļ. Tolvaptāns atgriezeniski piesaistās (98%) plazmas olbaltumvielām.

Metabolisms un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās, galvenokārt CYP3A enzīmu sistēmā. Tolvaptāns ir vājš CYP3A4 substrāts, un tam nav konstatēta inhibitora darbība.

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptānam nav inhibitora darbības CYP3A enzīmu sistēmā. Plazmā, urīnā un izkārnījumos identificēti četrpadsmit metabolīti; visi, izņemot vienu, arī metabolizējas CYP3A sistēmā. Tikai oksobutirskābes metabolīts sastāda vairāk nekā 10% no kopējās radioaktīvi iezīmētās vielas plazmā; visi pārējie veido mazāku koncentrāciju nekā tolvaptāns.

Tolvaptāna metabolītiem ir neliela vai nav nekādas ietekmes uz tolvaptāna farmakoloģisko iedarbību; visiem metabolītiem ir vāja vai nav antagonista darbības cilvēka V2 receptoros, salīdzinot ar tolvaptānu. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.

Mazāk kā 1% no neskartās aktīvās vielas izdalās urīnā neizmainītā veidā. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – izkārnījumos; 32% no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas veidoja tolvaptāns neizmainītā veidā. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas devu diapazonā no 30 līdz 240 mg vēro Cmax vērtību pieaugumu mazākā daudzumā nekā atkarībā no devas, bet devu diapazonā no 240 līdz 480 mg līknei ir plato forma, savukārt AUC palielinās lineāri.

Pēc vairākām 300 mg devām reizi dienā tolvaptāna iedarbība pieauga tikai 6,4 reizes salīdzinājumā ar 30 mg devu. Lietojot dalītu devu režīmu pa 30, 60 un 120 mg/dienā, ADNP pacientiem novēro lineāru tolvaptāna iedarbības (AUC) pieaugumu.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecumam nav būtiskas ietekmes uz tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 reizes augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar ADNP, tolvaptāna koncentrācija palielinājās salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem un nieru funkcija samazinājās - eGFĀ < par 60 ml/min/1,73m2. EGFĀHNS-EPI samazināšanās no 72,2 līdz 9,79 (ml/min/1,73 m2) bija saistīta ar kopējā ķermeņa klīrensa samazināšanos par 32%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota 1 000 mg/kg dienā deva (7,5 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem,

izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 1,25 līdz 2,65 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un postnatālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācija un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu - 1 000 mg/kg/dienā.

Divos fertilitātes pētījumos žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augļa attīstību. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neparasti estrālie cikli.

Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/dienā), aptuveni 8 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 120 mg/dienā, aprēķinot mg/m2.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

7 vai 28 tabletes PVH/alumīnija folijas blisterī

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1000/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Jinarc 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 30 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 30 mg tablete satur aptuveni 70 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Zila, apaļa (diametrs: 8 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „30”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jinarc ir paredzēts cistu un nieru mazspējas attīstības palēnināšanai pieaugušajiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi (ADNP) un hroniskas nieru slimības (HNS) 1. līdz 3. stadiju ārstēšanas sākumā, ja ir pierādījumi par strauju slimības progresēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar tolvaptānu jāuzsāk un jānovēro ārstiem ar speciālām zināšanām par ADNP aprūpi un pilnīgu tolvaptāna terapijas riska izpratni, ieskaitot attiecībā uz aknu toksicitāti un novērošanas prasībām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Jinarc jālieto divas reizes dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vai 90 mg + 30 mg. Rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā. Saskaņā ar dalītu devu režīmu kopējā dienas deva ir 60, 90 vai 120 mg.

Devas titrēšana

Sākotnējā deva ir 60 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg (45 mg lietojot pēc pamošanās un pirms rīta ēdienreizes un 15 mg lietojot pēc 8 stundām). Sākotnējā deva jātitrē, līdz tā sasniedz 90 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (60 mg + 30 mg), un, ja panesamība ir laba, titrēšana jāturpina līdz mērķa devai 120 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (90 mg + 30 mg), ievērojot vismaz nedēļas intervālu starp titrēšanas reizēm. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi, lai novērstu vāju lielas devas panesamību pārāk straujas titrēšanas rezultātā. Pamatojoties uz panesamību, devas var samazināt. Pacientiem jālieto lielākā tolvaptāna deva, kas ir labi panesama.

Devas titrēšanas mērķis ir bloķēt vazopresīna aktivitāti nieru V2 receptorā iespējami pilnīgāk un ilgstošāk, vienlaikus uzturot pieņemamu šķidruma līdzsvaru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicams noteikt urīna osmolaritāti, lai uzraudzītu pietiekamu vazopresīna inhibīciju. Jāapsver periodiska plazmas osmolaritātes vai nātrija koncentrācijas serumā (plazmas osmolaritātes aprēķināšanai) un/vai ķermeņa masas monitorēšana, lai kontrolētu dehidratācijas risku, kas ir sekundārs tolvaptāna ūdeni izvadošajiem efektiem gadījumā, ja pacients nav uzņēmis pietiekamu daudzumu ūdens.

Jinarc drošums un efektivitāte HNS 5. stadijai nav pietiekami izpētīti, tāpēc tolvaptāna lietošana jāpārtrauc, ja nieru mazspēja progresē līdz HNS 5. stadijai.

Jinarc rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Terapija jāpārtrauc, ja nav iespējams dzert vai ir ierobežota piekļuve ūdenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tolvaptānu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka izdzert pietiekamu ūdens vai citu šķidrumu daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus, tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Ja pacienti nepanes samazināto tolvaptāna devu, jāapsver turpmāka samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums neietekmē tolvaptāna koncentrāciju plazmā. Tomēr tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot ADNP pacientiem vecumā no 50 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie pētījumi pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze, nav veikti. Pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (t.i. eGFĀ < 20) var būt paaugstināts aknu bojājuma risks; šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu toksicitāti. Dati par pacientiem ar HNS 3. stadiju ir vairāk ierobežoti nekā par 1. vai 2. stadiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovērtē iespējamie Jinarc ārstēšanas ieguvumi un riski. Jānodrošina rūpīga pacientu aprūpe un regulāri jānovēro aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jinarc ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un/vai aknu bojājuma pazīmēm vai simptomiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tolvaptāns nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Tabletes ir jānorij nesakošļājot, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

•Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

•Paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai aknu bojājuma pazīmes vai simptomi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

•Anūrija

•Samazināts organisma šķidruma tilpums

•Hipernatriēmija

•Pacienti, kuri nejūt slāpes

•Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

•Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiska aknu toksicitāte

Tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP ALAT paaugstināšanos (> 3 x lielāku par normas augšējo robežu [NAR]) novēroja 4,4% (42/958) tolvaptāna lietotāju un 1,0% (5/484) placebo lietotāju, bet ASAT paaugstināšanos (> 3 x NAR) novēroja 3,1% (30/958) tolvaptāna lietotāju un 0,8% (4/484) placebo lietotāju. Diviem (2/957; 0,2%) no šiem tolvaptāna lietotājiem, kā arī trešajam pacientam no atklāta tipa pētījuma pagarinājuma novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 3 x NAR) ar vienlaicīgu KB līmeņa paaugstināšanos (> 2 x NAR). Hepatocelulārais bojājums (ALAT paaugstināšanās > 3 x NAR) radās 3 līdz 14 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un bija atgriezenisks, jo ALAT līmenis samazinājās < 3 x NAR 1 līdz 4 mēnešu laikā. Lai gan šī enzīmu līmeņu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc tūlītējas tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas, pastāv nozīmīga aknu bojājuma risks. Līdzīgas pārmaiņas pēc citu zāļu lietošanas liecina par iespējamu neatgriezenisku un dzīvību apdraudošu aknu bojājumu.

Nozīmējot šīs zāles, ārstiem pilnībā jāievēro tālāk norādītie drošuma pasākumi.

Lai mazinātu nozīmīga un/vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs pirms Jinarc uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem. Ieteicams vienlaicīgi novērot simptomus, kas var liecināt par aknu bojājumu (piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā augšējā labajā pusē, vemšana, drudzis, izsitumi, nieze, tumšs urīns vai dzelte).

Ja pacientam pirms ārstēšanas uzsākšanas novēro patoloģisku ALAT, ASAT vai KB līmeni, kas atbilst pastāvīgas pārtraukšanas kritērijiem (skatīt tālāk), tolvaptāna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu). Ja sākotnējais enzīmu līmenis ir zemāks par pastāvīgai pārtraukšanai atbilstošo robežu, ārstēšanu var uzsākt vienīgi tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi pārsniedz riskus, un analīzes aknu funkciju pārbaudei jāturpina biežāk. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Pirmo 18 ārstēšanas mēnešu laikā Jinarc var lietot tikai tie pacienti, kuriem saskaņā ar ārsta vērtējumu, aknu funkcija ir piemērota ilgstošai terapijai.

Novērojot aknu bojājuma simptomu un pazīmju rašanos vai neparastu ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā, Jinarc lietošana jāpārtrauc un, cik ātri vien iespējams, jāatkārto analīzes, nosakot arī ALAT, ASAT, KB un sārmainās fosfatāzes (SF) līmeni (ideāli 48-72 stundu laikā). Testēšana jāturpina biežāk nekā parasti, līdz simptomi/pazīmes/laboratorijas analīžu novirzes stabilizējas vai atrisinās un var atsākt Jinarc lietošanu.

Ja ALAT un ASAT līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu (NAR) 3 reizes, Jinarc terapiju piesardzīgi var turpināt tādā pašā vai mazākā devā, bieži atkārtojot analīzes, jo dažiem pacientiem ilgstošas terapijas laikā raksturīga transamināžu līmeņa stabilizēšanās.

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Jinarc terapija jāpārtrauc, konstatējot ilgstošu vai pieaugošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un nepieciešama pastāvīga pārtraukšana, ja saglabājas ievērojama enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai aknu bojājuma klīniskie simptomi.

Ieteicamās vadlīnijas pastāvīgai lietošanas pārtraukšanai:

•ALAT vai ASAT > 8 reizes NAR

•ALAT vai ASAT > 5 reizes NAR vairāk nekā 2 nedēļas

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR un (KB > 2 reizes NAR vai starptautiskais standartizētais koeficients [International Normalized Ratio - INR] > 1,5)

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR ar persistējošiem aknu bojājuma simptomiem, kas norādīti iepriekš.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumu, piemēram, slāpes, poliūriju, niktūriju un polakiūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem jābūt pieejamam ūdenim (vai citiem šķidrumiem) un jāspēj iedzert pietiekamu šķidruma daudzumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka dzert ūdeni vai citus šķidrumus, tiklīdz rodas slāpes, lai novērstu pārmērīgas slāpes vai dehidratāciju.

Turklāt pacientiem jāizdzer 1 - 2 glāzes šķidruma pirms gulētiešanas neatkarīgi no slāpju sajūtas un pēc katras niktūrijas epizodes jāpapildina zaudētais šķidrums.

Dehidratācija

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar slimībām, kas traucē adekvātu šķidruma uzņemšanu, vai paaugstināta ūdens zuduma riska, piemēram, vemšanas vai caurejas gadījumā.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem ar daļēju urīnceļu obstrukciju, piemēram, prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars jākontrolē visiem pacientiem. Tolvaptāna lietošana izraisa ievērojamu ūdens izdalīšanos un var izraisīt dehidratāciju un nātrija līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), tādēļ ir kontrindicēta pacientiem ar hipernatriēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ pirms tolvaptāna lietošanas un tās laikā jāpārbauda kreatinīna un elektrolītu līmenis serumā un jāuzrauga elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi (piemēram, reibonis, ģībonis,

sirdsklauves, apjukums, vājums, nestabila gaita, hiperrefleksija, krampji, koma), lai novērstu dehidratāciju.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā elektrolītu līmenis jākontrolē vismaz reizi trīs mēnešos.

Nātrija līmeņa novirzes serumā

Nātrija līmeņa novirzes pirms ārstēšanas (hiponatriēmija vai hipernatriēmija) jākoriģē pirms tolvaptāna terapijas uzsākšanas.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ieskaitot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus) pēc tolvaptāna lietošanas. Šīs reakcijas novērotas pēc pirmās tolvaptāna lietošanas reizes. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita veida būtiska alerģiska reakcija, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Tā kā paaugstināta jutība ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu), nekad nedrīkst atsākt ārstēšanu pēc anafilaktiskas reakcijas vai cita veida būtiskām alerģiskām reakcijām.

Laktoze

Jinarc satur laktozi kā palīgvielu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piemēram, lielāka par 300 mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar neadekvāti kontrolētu 2. tipa diabētu.

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

Samazināts urīnskābes klīrenss nierēs ir labi zināms tolvaptāna efekts. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP potenciāli klīniski nozīmīgu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (lielāku par 10 mg/dl) biežāk ziņoja pēc tolvaptāna lietošanas (6,2%) salīdzinājumā ar placebo lietošanu (1,7%). Podagra kā nevēlamā blakusparādība tika biežāk ziņota tolvaptāna lietotājiem (28/961, 2,9%) salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (7/483, 1,4%). Turklāt dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā biežāk ziņots par allopurinola un citu podagras ārstēšanai izmantotu līdzekļu lietošanu. Ietekme uz urīnskābes līmeni serumā ir skaidrojama ar atgriezeniskām nieru hemodinamikas pārmaiņām, kas saistītas ar tolvaptāna ietekmi uz urīna osmolaritāti un var būt klīniski nozīmīgas. Tomēr paaugstināts urīnskābes līmenis un/vai podagra nebija nopietnas blakusparādības un neizraisīja terapijas pārtraukšanu dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā. Urīnskābes koncentrācija jāpārbauda pirms Jinarc terapijas uzsākšanas un arī ārstēšanas laikā, pamatojoties uz simptomiem.

Tolvaptāna ietekme uz glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)

ADNP pētījumos novērota atgriezeniska GFĀ samazināšanās pēc tolvaptāna lietošanas uzsākšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz tolvaptāna farmakokinētiku

CYP3A inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir mēreni (piemēram, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, darunavīrs/ritonavīrs, diltiazēms, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils) vai spēcīgi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) CYP3A inhibitori, pastiprina tolvaptāna iedarbību. Vienlaicīga tolvaptāna un ketokonazola lietošana palielināja tolvaptāna laukumu zem laika-koncentrācijas līknes

(time-concentration curve - AUC) par 440% un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pieauga par 248%.

Lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu, mērenu līdz spēcīgu CYP3A inhibitoru, tolvaptāna maksimālā koncentrācija (Cmax) dubultojās.

Lietojot mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, ieteicams samazināt tolvaptāna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuri lieto mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja inhibitori tiek lietoti biežāk nekā reizi dienā.

CYP3A induktori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns), pavājinās tolvaptāna iedarbību un efektivitāti. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu samazina tolvaptāna Cmax un AUC par aptuveni 85%. Tāpēc jāizvairās lietot tolvaptānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu un asinszāli).

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar hipertonisko sāļu šķīdumu, iekšķīgi lietojamiem nātrija preparātiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā. Zāles ar augstu nātrija saturu, piemēram, putojošie analgētiskie preparāti un noteikti nātriju saturoši dispepsijas līdzekļi, arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt augstāku hipernatriēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ tā nav ieteicama.

Diurētiķi

Tolvaptāna lietošana kombinācijā ar diurētiķiem ADNP pacientiem nav plaši pētīta. Kaut arī nešķiet, ka būtu vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases līdzeklis potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija vai nieru disfunkcija, jāveic atbilstoši pasākumi, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna un/vai diurētiķu lietošanu vai samazināt devas un palielināt šķidruma uzņemšanu. Jāizvērtē un jānovērš citi iespējamie nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņi.

Tolvaptāna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Veseliem cilvēkiem tolvaptāns, CYP3A substrāts, neietekmēja citu CYP3A substrātu (piemēram, varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns palielināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Lai gan šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes, tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Transportieru substrāti

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts un konkurējošais inhibitors. In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns vai tā oksobutira metabolīts var būt spējīgi inhibēt OATP1B1,

OATP1B3, OAT3, BCRP un OCT1 transportierus.

Digoksīna līdzsvara koncentrācija pieauga (maksimālā novērotā koncentrācija plazmā [Cmax] pieauga 1,3 reizes un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUCτ] pieauga 1,2 reizes), lietojot to kopā ar vairākām tolvaptāna devām pa 60 mg reizi dienā. Tādēļ, uzsākot tolvaptāna lietošanu pacientiem, kuri lieto digoksīnu vai citus P-gp substrātus ar šauru terapeitisko profilu (piemēram, dabigatrānu), jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu iedarbību.

Statīni, kurus parasti izmantoja tolvaptāna III fāzes pivotālajā pētījumā (piemēram, rosuvastatīns un pitavastatīns), ir OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, tomēr netika novērotas nekādas atšķirības nevēlamo notikumu profilā, lietojot tolvaptānu III fāzes pivotālajā pētījumā pacientiem ar ADNP.

Ja OATP1B1 un OATP1B3 substrātus (piemēram, tādus statīnus kā rosuvastatīnu un pitavastatīnu), OAT3 substrātus (piemēram, metotreksātu, ciprofloksacīnu), BCRP substrātus (piemēram, sulfasalazīnu) vai OCT1 substrātus (piemēram, metformīnu) lieto vienlaicīgi ar tolvaptānu, ārstējot pacientus jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu šo zāļu iedarbību.

Diurētiķi vai antihipertensīvas zāles bez diurētiskas iedarbības

Asinsspiediena mērīšana stāvus nebija rutīnas izmeklējums ADNP pētījumos, tādēļ nevar izslēgt ortostatiskās/posturālās hipotensijas risku saistībā ar tolvaptāna farmakodinamisko mijiedarbību.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru ūdeni izvadošajam efektam tolvaptāns var bloķēt vazopresīna V2 receptorus asinsvados, kas saistīti ar koagulācijas faktoru (piemēram, fon Vilebranda faktora) atbrīvošanos no endotēlija šūnām. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar tolvaptānu, vazopresīna analogu, piemēram, desmopresīna iedarbība var pavājināties, lietojot tos asiņošanas novēršanai vai kontrolei. Jinarc lietošana kopā ar vazopresīna analogiem nav ieteicama.

Smēķēšana un alkohols

Dati par smēķēšanu vai alkohola lietošanas anamnēzi ADNP pētījumos ir pārāk ierobežoti, lai noteiktu smēķēšanas un alkohola lietošanas mijiedarbību ar tolvaptāna lietošanas drošumu un efektivitāti ADNP ārstēšanai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tolvaptāna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā Jinarc lietošanas laikā jālieto piemērota kontracepcijas metode. Jinarc nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkām veiktie pētījumi liecina par tolvaptāna izdalīšanos pienā.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Jinarc ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jinarc maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis, astēnija vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Farmakodinamiski paredzamas un visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slāpes, poliūrija, niktūrija un polakiūrija, un tās novēro attiecīgi aptuveni 55%, 38%, 29% un 23% pacientu. Turklāt tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes- (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību profils, lietojot tolvaptānu ADNP ārstēšanai, iegūts no klīniskā pētījuma datubāzes par 1 444 ārstētajiem pacientiem (961 pacients lietoja tolvaptānu, 483 pacienti lietoja placebo) un atbilst aktīvās vielas farmakoloģijai. Ar tolvaptāna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ADNP klīniskajos pētījumos, norādītas tālāk tabulas veidā. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10),

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lai mazinātu nozīmīga vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu līmeni asinīs pirms Jinarc lietošanas uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk regulāri ik pēc 3 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar ūdens zudumu. Tāpēc ir sevišķi svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams ūdens, un tie varētu izdzert pietiekamu šķidruma daudzumu.

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot tolvaptānu citām apstiprinātajām indikācijām, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas iekšķīgi lietojamas devas līdz 480 mg (4 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo dienas devu), kā arī vairākas devas līdz 300 mg

dienā, lietojot 5 dienas. Tolvaptāna intoksikācijas novēršanai nav īpaša antidota. Akūtas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt saistīti ar pārmērīgi stipru farmakoloģisko iedarbību: nātrija koncentrācijas palielināšanās serumā, poliūrija, slāpes un dehidratācija/hipovolēmija.

Žurkām un suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2 000 mg/kg devas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un tām novēroja tādus toksicitātes simptomus kā samazināta lokomotorā aktivitāte, streipuļojoša gaita, trīce un hipotermija.

Pacientiem ar aizdomām par tolvaptāna pārdozēšanu ieteicams novērtēt vitālās pazīmes, elektrolītu koncentrāciju, EKG un šķidruma tilpuma stāvokli. Jāturpina atbilstoša ūdens zuduma un/vai elektrolītu aizvietošana, līdz notiek ūdens izvades samazināšanās. Dialīze var izrādīties neefektīva tolvaptāna izvadē, jo tā spēcīgi piesaista cilvēka plazmas olbaltumvielas (>98%).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vēl nav piešķirta, ATĶ kods: vēl nav piešķirts.

Tolvaptāns ir vazopresīna antagonists, kas specifiski bloķē arginīnu saturošā vazopresīna (AVP) piesaistīšanos V2 receptoriem nefrona distālajā daļā. Tolvaptāna afinitāte pret cilvēka V2-receptoriem ir 1,8 reizes lielāka nekā dabīgajam AVP.

Tolvaptāna farmakodinamiskā iedarbība pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ADNP un 1. līdz 4. HNS stadiju. Ietekme uz brīvā ūdens klīrensu un urīna tilpumu ir vērojama visās HNS stadijās, bet vēlākajās stadijās šī ietekme ir mazāka, kas atbilst mazākam pilnībā funkcionējošu nefronu skaitam. Pēc 3 nedēļu terapijas visās HNS stadijās novēroja arī akūtu vidējā kopējā nieru tilpuma samazināšanos, no -4,6% HNS 1. stadijā līdz -1,9% HNS 4. stadijā.

Klīniskajā programmā tolvaptāna tablešu izstrādei, lai ārstētu ADNP, galvenā nozīme ir vienam pivotālam, multinacionālam, III fāzes, randomizētam, placebo kontrolētam pētījumam, kurā perorālā tolvaptāna dalīto devu režīma ilgtermiņa drošumu un efektivitāti (titrējot no 60 mg/dienā līdz

120 mg/dienā) salīdzināja ar placebo lietošanu 1 445 pieaugušiem ADNP pacientiem. Kopumā pasaulē

veikti 14 klīniskie pētījumi par tolvaptāna lietošanu ADNP indikācijas pacientiem, ieskaitot 8 pētījumus ASV, 1 pētījumu Nīderlandē, 3 pētījumus Japānā, 1 pētījumu Korejā un multinacionālu III fāzes pivotālo pētījumu.

III fāzes pivotālajā pētījumā (TEMPO 3:4, 156-04-251) piedalījās pacienti no 129 pētījumu centriem Amerikā, Japānā, Eiropā un citās valstīs. Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt tolvaptāna ilgtermiņa efektivitāti ADNP gadījumā, nosakot kopējā nieru tilpuma (KNT) pārmaiņas (%) tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Šajā pētījumā kopumā 1 445 pieauguši pacienti (vecumā no 18-50 gadiem) ar pierādītu strauji progresējošu, agrīnas stadijas ADNP (atbilstoši modificētajiem Revaina (Ravine) kritērijiem kopējais nieru tilpums (KNT) ≥ 750 ml, aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min) tika randomizēti attiecībā 2:1 ārstēšanai ar tolvaptānu vai placebo. Pacienti saņēma ārstēšanu līdz 3 gadiem.

Tolvaptāna (N=961) un placebo (N=484) grupas tika labi saskaņotas pēc dzimuma, un pacientu vidējais vecums bija 39 gadi. Iekļaušanas kritēriji ietvēra pacientus, kuriem pirms pētījuma bija pierādījumi par agrīnu slimības progresēšanu. Sākotnēji pacientiem vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFĀ) bija 82 ml/min/1,73m2 (HNS-EPI), un 79% bija hipertensija un vidējais KNT bija 1692 ml (pielāgojot augumam - 972 ml/m). Aptuveni 35% pacientu bija hroniskas nieru

slimības (HNS) 1. stadija, 48% bija HNS 2. stadija un 17% bija HNS 3. stadija (eGFĀHNS-EPI). Lai gan

šie kritēriji bija noderīgi pētījuma populācijas papildināšanai ar pacientiem, kuriem vērojama strauja slimības progresēšana, apakšgrupu analīze saskaņā ar stratifikācijas kritērijiem (vecumu, KNT, GFĀ, albuminūriju, hipertensiju) liecināja, ka šie riska faktori gados jaunākiem cilvēkiem ļauj paredzēt straujāku slimības progresēšanu.

Primārā mērķa kritērija rezultāti, KNT pārmaiņas pacientiem, kuri randomizēti tolvaptāna grupā (procentuālā daudzuma veidā), salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija statistiski ļoti nozīmīgi. KNT palielināšanās ātrums 3 gadu laikā bija ievērojami mazāks tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu: attiecīgi 2,80% gadā pret 5,51% gadā (vidējā ģeometriskā attiecība 0,974; 95% TI 0,969 līdz

0,980; p < 0,0001).

Vēlāk tika pētīti iepriekšnoteiktie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenais sekundārais saliktais mērķa kritērijs (ADNP progresēšana) bija laiks līdz vairāku klīnisko notikumu progresēšanai:

1)nieru funkcijas pasliktināšanās (definēta kā persistējoša [vismaz 2 nedēļu laikā] reciprokāla seruma kreatinīna samazināšanās par 25% ārstēšanas laikā [no titrēšanas beigām līdz pēdējai vizītei zāļu lietošanas laikā])

2)medicīniski nozīmīgas sāpes nieru apvidū (definētas kā sāpes, kurām vajadzīgs atvaļinājums slimības dēļ, pēdējās izvēles pretsāpju līdzekļi, narkotiskie un antinociceptīvo sāpju līdzekļi, radioloģiska vai ķirurģiska iejaukšanās)

3)hipertensijas pasliktināšanās

4)albuminūrijas pasliktināšanās

Ar ADNP saistīto notikumu relatīvais rašanās ātrums tolvaptāna lietotājiem samazinājās par 13,5% (riska attiecība, 0,87; 95% TI, 0,78 līdz 0,97; p=0,0095).

Galvenā sekundārā saliktā mērķa kritērija rezultātus pamatā saista ar nieru funkcijas pasliktināšanos un medicīniski nozīmīgām sāpēm nieru apvidū. Ar nieru funkcijas pasliktināšanos saistītos notikumus tolvaptāna lietotājiem novēroja par 61,4% retāk salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība, 0,39; 95% TI, 0,26 līdz 0,57; nominālā p <0,0001), bet ar nieru sāpēm saistītos notikumus tolvaptāna grupā novēroja par 35,8% retāk (riska attiecība, 0,64; 95% TI, 0,47 līdz 0,89; nominālā p=0,007). Tomēr tolvaptāna ietekme uz hipertensijas vai albuminūrijas progresēšanu netika novērota.

Pašreiz nav pieejami dati, lai pierādītu, vai ilgtermiņa Jinarc terapija turpina palēnināt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu un ietekmē ADNP klīnisko iznākumu, ieskaitot nieru slimības terminālās stadijas uzsākšanās aizkavēšanu.

Pacientiem netika veikta genotipu izmeklēšana, lai atšķirtu ADNP 1. un 2. tipu, tāpēc nav zināms, vai Jinarc efektivitāte šajās apakšgrupās ir salīdzināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus tolvaptānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieru policistozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2 stundas pēc devas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 56%. Tolvaptāna lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu palielināja tolvaptāna maksimālo

koncentrāciju līdz 2 reizēm, bet neietekmēja AUC. Lai gan šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma, rīta deva jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu nevajadzīgo risku saistībā ar maksimālās iedarbības palielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc vienreizēji lietotām, iekšķīgām devām ≥ 300 mg plazmas maksimālās koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, uzsūkšanās piesātinājuma dēļ. Tolvaptāns atgriezeniski piesaistās (98%) plazmas olbaltumvielām.

Metabolisms un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās, galvenokārt CYP3A enzīmu sistēmā. Tolvaptāns ir vājš CYP3A4 substrāts, un tam nav konstatēta inhibitora darbība.

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptānam nav inhibitora darbības CYP3A enzīmu sistēmā. Plazmā, urīnā un izkārnījumos identificēti četrpadsmit metabolīti; visi, izņemot vienu, arī metabolizējas CYP3A sistēmā. Tikai oksobutirskābes metabolīts sastāda vairāk nekā 10% no kopējās radioaktīvi iezīmētās vielas plazmā; visi pārējie veido mazāku koncentrāciju nekā tolvaptāns.

Tolvaptāna metabolītiem ir neliela vai nav nekādas ietekmes uz tolvaptāna farmakoloģisko iedarbību; visiem metabolītiem ir vāja vai nav antagonista darbības cilvēka V2 receptoros, salīdzinot ar tolvaptānu. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.

Mazāk kā 1% no neskartās aktīvās vielas izdalās urīnā neizmainītā veidā. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – izkārnījumos; 32% no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas veidoja tolvaptāns neizmainītā veidā. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas devu diapazonā no 30 līdz 240 mg vēro Cmax vērtību pieaugumu mazākā daudzumā nekā atkarībā no devas, bet devu diapazonā no 240 līdz 480 mg līknei ir plato forma, savukārt AUC palielinās lineāri.

Pēc vairākām 300 mg devām reizi dienā tolvaptāna iedarbība pieauga tikai 6,4 reizes salīdzinājumā ar 30 mg devu. Lietojot dalītu devu režīmu pa 30, 60 un 120 mg/dienā, ADNP pacientiem novēro lineāru tolvaptāna iedarbības (AUC) pieaugumu.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecumam nav būtiskas ietekmes uz tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 reizes augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar ADNP, tolvaptāna koncentrācija palielinājās salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem un nieru funkcija samazinājās - eGFĀ < par 60 ml/min/1,73m2. EGFĀHNS-EPI samazināšanās no 72,2 līdz 9,79 (ml/min/1,73 m2) bija saistīta ar kopējā ķermeņa klīrensa samazināšanos par 32%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota 1 000 mg/kg dienā deva (7,5 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 1,25 līdz 2,65 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un postnatālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācija un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu - 1 000 mg/kg/dienā.

Divos fertilitātes pētījumos žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augļa attīstību. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neparasti estrālie cikli.

Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/dienā), aptuveni 8 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 120 mg/dienā, aprēķinot mg/m2.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

7 vai 28 tabletes PVH/alumīnija folijas blisterī

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Jinarc 45 mg tabletes

Jinarc 15 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 45 mg tablete satur 45 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Katra 15 mg tablete satur 15 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 45 mg tablete satur aptuveni 12 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 15 mg tablete satur aptuveni 35 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

45 mg tablete: zila, četrstūraina (6,8 mm sānā, lielākā ass: 8,2 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „45”.

15 mg tablete: zila, trīsstūraina (lielākā ass: 6,58 mm, mazākā ass: 6,20 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „15”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jinarc ir paredzēts cistu un nieru mazspējas attīstības palēnināšanai pieaugušajiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi (ADNP) un hroniskas nieru slimības (HNS) 1. līdz 3. stadiju ārstēšanas sākumā, ja ir pierādījumi par strauju slimības progresēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar tolvaptānu jāuzsāk un jānovēro ārstiem ar speciālām zināšanām par ADNP aprūpi un pilnīgu tolvaptāna terapijas riska izpratni, ieskaitot attiecībā uz aknu toksicitāti un novērošanas prasībām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Jinarc jālieto divas reizes dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vai 90 mg + 30 mg. Rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā. Saskaņā ar dalītu devu režīmu kopējā dienas deva ir 60, 90 vai 120 mg.

Devas titrēšana

Sākotnējā deva ir 60 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg (45 mg lietojot pēc pamošanās un pirms rīta ēdienreizes un 15 mg lietojot pēc 8 stundām). Sākotnējā deva jātitrē, līdz tā sasniedz 90 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (60 mg + 30 mg), un, ja panesamība ir laba,

titrēšana jāturpina līdz mērķa devai 120 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (90 mg + 30 mg), ievērojot vismaz nedēļas intervālu starp titrēšanas reizēm. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi, lai novērstu vāju lielas devas panesamību pārāk straujas titrēšanas rezultātā. Pamatojoties uz panesamību, devas var samazināt. Pacientiem jālieto lielākā tolvaptāna deva, kas ir labi panesama.

Devas titrēšanas mērķis ir bloķēt vazopresīna aktivitāti nieru V2 receptorā iespējami pilnīgāk un ilgstošāk, vienlaikus uzturot pieņemamu šķidruma līdzsvaru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicams noteikt urīna osmolaritāti, lai uzraudzītu pietiekamu vazopresīna inhibīciju. Jāapsver periodiska plazmas osmolaritātes vai nātrija koncentrācijas serumā (plazmas osmolaritātes aprēķināšanai) un/vai ķermeņa masas monitorēšana, lai kontrolētu dehidratācijas risku, kas ir sekundārs tolvaptāna ūdeni izvadošajiem efektiem gadījumā, ja pacients nav uzņēmis pietiekamu daudzumu ūdens.

Jinarc drošums un efektivitāte HNS 5. stadijai nav pietiekami izpētīti, tāpēc tolvaptāna lietošana jāpārtrauc, ja nieru mazspēja progresē līdz HNS 5. stadijai.

Jinarc rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Terapija jāpārtrauc, ja nav iespējams dzert vai ir ierobežota piekļuve ūdenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tolvaptānu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka izdzert pietiekamu ūdens vai citu šķidrumu daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus, tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Ja pacienti nepanes samazināto tolvaptāna devu, jāapsver turpmāka samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums neietekmē tolvaptāna koncentrāciju plazmā. Tomēr tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot ADNP pacientiem vecumā no 50 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie pētījumi pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze, nav veikti. Pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (t.i. eGFĀ < 20) var būt paaugstināts aknu bojājuma risks; šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu toksicitāti. Dati par pacientiem ar HNS 3. stadiju ir vairāk ierobežoti nekā par 1. vai 2. stadiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovērtē iespējamie Jinarc ārstēšanas ieguvumi un riski. Jānodrošina rūpīga pacientu aprūpe un regulāri jānovēro aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jinarc ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un/vai aknu bojājuma pazīmēm vai simptomiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tolvaptāns nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Tabletes ir jānorij nesakošļājot, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

•Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

•Paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai aknu bojājuma pazīmes vai simptomi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

•Anūrija

•Samazināts organisma šķidruma tilpums

•Hipernatriēmija

•Pacienti, kuri nejūt slāpes

•Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

•Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiska aknu toksicitāte

Tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP ALAT paaugstināšanos (> 3 x lielāku par normas augšējo robežu [NAR]) novēroja 4,4% (42/958) tolvaptāna lietotāju un 1,0% (5/484) placebo lietotāju, bet ASAT paaugstināšanos (> 3 x NAR) novēroja 3,1% (30/958) tolvaptāna lietotāju un 0,8% (4/484) placebo lietotāju. Diviem (2/957; 0,2%) no šiem tolvaptāna lietotājiem, kā arī trešajam pacientam no atklāta tipa pētījuma pagarinājuma novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 3 x NAR) ar vienlaicīgu KB līmeņa paaugstināšanos (> 2 x NAR). Hepatocelulārais bojājums (ALAT paaugstināšanās > 3 x NAR) radās 3 līdz 14 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un bija atgriezenisks, jo ALAT līmenis samazinājās < 3 x NAR 1 līdz 4 mēnešu laikā. Lai gan šī enzīmu līmeņu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc tūlītējas tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas, pastāv nozīmīga aknu bojājuma risks. Līdzīgas pārmaiņas pēc citu zāļu lietošanas liecina par iespējamu neatgriezenisku un dzīvību apdraudošu aknu bojājumu.

Nozīmējot šīs zāles, ārstiem pilnībā jāievēro tālāk norādītie drošuma pasākumi.

Lai mazinātu nozīmīga un/vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs pirms Jinarc uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem. Ieteicams vienlaicīgi novērot simptomus, kas var liecināt par aknu bojājumu (piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā augšējā labajā pusē, vemšana, drudzis, izsitumi, nieze, tumšs urīns vai dzelte).

Ja pacientam pirms ārstēšanas uzsākšanas novēro patoloģisku ALAT, ASAT vai KB līmeni, kas atbilst pastāvīgas pārtraukšanas kritērijiem (skatīt tālāk), tolvaptāna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sākotnējais enzīmu līmenis ir zemāks par pastāvīgai pārtraukšanai atbilstošo robežu, ārstēšanu var uzsākt vienīgi tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi pārsniedz riskus, un analīzes aknu funkciju pārbaudei jāturpina biežāk. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Pirmo 18 ārstēšanas mēnešu laikā Jinarc var lietot tikai tie pacienti, kuriem saskaņā ar ārsta vērtējumu, aknu funkcija ir piemērota ilgstošai terapijai.

Novērojot aknu bojājuma simptomu un pazīmju rašanos vai neparastu ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā, Jinarc lietošana jāpārtrauc un, cik ātri vien iespējams, jāatkārto analīzes, nosakot arī ALAT, ASAT, KB un sārmainās fosfatāzes (SF) līmeni (ideāli 48-72 stundu laikā). Testēšana jāturpina biežāk nekā parasti, līdz simptomi/pazīmes/laboratorijas analīžu novirzes stabilizējas vai atrisinās un var atsākt Jinarc lietošanu.

Ja ALAT un ASAT līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu (NAR) 3 reizes, Jinarc terapiju piesardzīgi var turpināt tādā pašā vai mazākā devā, bieži atkārtojot analīzes, jo dažiem pacientiem ilgstošas terapijas laikā raksturīga transamināžu līmeņa stabilizēšanās.

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Jinarc terapija jāpārtrauc, konstatējot ilgstošu vai pieaugošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un nepieciešama pastāvīga pārtraukšana, ja saglabājas ievērojama enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai aknu bojājuma klīniskie simptomi.

Ieteicamās vadlīnijas pastāvīgai lietošanas pārtraukšanai:

•ALAT vai ASAT > 8 reizes NAR

•ALAT vai ASAT > 5 reizes NAR vairāk nekā 2 nedēļas

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR un (KB > 2 reizes NAR vai starptautiskais standartizētais koeficients [International Normalized Ratio - INR] > 1,5)

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR ar persistējošiem aknu bojājuma simptomiem, kas norādīti iepriekš.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumu, piemēram, slāpes, poliūriju, niktūriju un polakiūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem jābūt pieejamam ūdenim (vai citiem šķidrumiem) un jāspēj iedzert pietiekamu šķidruma daudzumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka dzert ūdeni vai citus šķidrumus, tiklīdz rodas slāpes, lai novērstu pārmērīgas slāpes vai dehidratāciju.

Turklāt pacientiem jāizdzer 1 - 2 glāzes šķidruma pirms gulētiešanas neatkarīgi no slāpju sajūtas un pēc katras niktūrijas epizodes jāpapildina zaudētais šķidrums.

Dehidratācija

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar slimībām, kas traucē adekvātu šķidruma uzņemšanu, vai paaugstināta ūdens zuduma riska, piemēram, vemšanas vai caurejas gadījumā.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem ar daļēju urīnceļu obstrukciju, piemēram, prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars jākontrolē visiem pacientiem. Tolvaptāna lietošana izraisa ievērojamu ūdens izdalīšanos un var izraisīt dehidratāciju un nātrija līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), tādēļ ir kontrindicēta pacientiem ar hipernatriēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ pirms tolvaptāna lietošanas un tās laikā jāpārbauda kreatinīna un elektrolītu līmenis serumā un jāuzrauga elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi (piemēram, reibonis, ģībonis,

sirdsklauves, apjukums, vājums, nestabila gaita, hiperrefleksija, krampji, koma), lai novērstu dehidratāciju.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā elektrolītu līmenis jākontrolē vismaz reizi trīs mēnešos.

Nātrija līmeņa novirzes serumā

Nātrija līmeņa novirzes pirms ārstēšanas (hiponatriēmija vai hipernatriēmija) jākoriģē pirms tolvaptāna terapijas uzsākšanas.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ieskaitot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus) pēc tolvaptāna lietošanas. Šīs reakcijas novērotas pēc pirmās tolvaptāna lietošanas reizes. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita veida būtiska alerģiska reakcija, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Tā kā paaugstināta jutība ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu), nekad nedrīkst atsākt ārstēšanu pēc anafilaktiskas reakcijas vai cita veida būtiskām alerģiskām reakcijām.

Laktoze

Jinarc satur laktozi kā palīgvielu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piemēram, lielāka par 300 mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar neadekvāti kontrolētu 2. tipa diabētu.

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

Samazināts urīnskābes klīrenss nierēs ir labi zināms tolvaptāna efekts. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP potenciāli klīniski nozīmīgu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (lielāku par 10 mg/dl) biežāk ziņoja pēc tolvaptāna lietošanas (6,2%) salīdzinājumā ar placebo lietošanu (1,7%). Podagra kā nevēlamā blakusparādība tika biežāk ziņota tolvaptāna lietotājiem (28/961, 2,9%) salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (7/483, 1,4%). Turklāt dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā biežāk ziņots par allopurinola un citu podagras ārstēšanai izmantotu līdzekļu lietošanu. Ietekme uz urīnskābes līmeni serumā ir skaidrojama ar atgriezeniskām nieru hemodinamikas pārmaiņām, kas saistītas ar tolvaptāna ietekmi uz urīna osmolaritāti un var būt klīniski nozīmīgas. Tomēr paaugstināts urīnskābes līmenis un/vai podagra nebija nopietnas blakusparādības un neizraisīja terapijas pārtraukšanu dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā. Urīnskābes koncentrācija jāpārbauda pirms Jinarc terapijas uzsākšanas un arī ārstēšanas laikā, pamatojoties uz simptomiem.

Tolvaptāna ietekme uz glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)

ADNP pētījumos novērota atgriezeniska GFĀ samazināšanās pēc tolvaptāna lietošanas uzsākšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz tolvaptāna farmakokinētiku

CYP3A inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir mēreni (piemēram, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, darunavīrs/ritonavīrs, diltiazēms, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils) vai spēcīgi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) CYP3A inhibitori, pastiprina tolvaptāna iedarbību. Vienlaicīga tolvaptāna un ketokonazola lietošana palielināja tolvaptāna laukumu zem laika-koncentrācijas līknes (time-concentration curve - AUC) par 440% un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pieauga par 248%.

Lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu, mērenu līdz spēcīgu CYP3A inhibitoru, tolvaptāna maksimālā koncentrācija (Cmax) dubultojās.

Lietojot mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, ieteicams samazināt tolvaptāna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuri lieto mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja inhibitori tiek lietoti biežāk nekā reizi dienā.

CYP3A induktori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns), pavājinās tolvaptāna iedarbību un efektivitāti. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu samazina tolvaptāna Cmax un AUC par aptuveni 85%. Tāpēc jāizvairās lietot tolvaptānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu un asinszāli).

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar hipertonisko sāļu šķīdumu, iekšķīgi lietojamiem nātrija preparātiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā. Zāles ar augstu nātrija saturu, piemēram, putojošie analgētiskie preparāti un noteikti nātriju saturoši dispepsijas līdzekļi, arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt augstāku hipernatriēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ tā nav ieteicama.

Diurētiķi

Tolvaptāna lietošana kombinācijā ar diurētiķiem ADNP pacientiem nav plaši pētīta. Kaut arī nešķiet, ka būtu vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases līdzeklis potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija vai nieru disfunkcija, jāveic atbilstoši pasākumi, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna un/vai diurētiķu lietošanu vai samazināt devas un palielināt šķidruma uzņemšanu. Jāizvērtē un jānovērš citi iespējamie nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņi.

Tolvaptāna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Veseliem cilvēkiem tolvaptāns, CYP3A substrāts, neietekmēja citu CYP3A substrātu (piemēram, varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns palielināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Lai gan šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes, tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Transportieru substrāti

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts un konkurējošais inhibitors. In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns vai tā oksobutira metabolīts var būt spējīgi inhibēt OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP un OCT1 transportierus.

Digoksīna līdzsvara koncentrācija pieauga (maksimālā novērotā koncentrācija plazmā [Cmax] pieauga 1,3 reizes un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUCτ] pieauga 1,2 reizes), lietojot to kopā ar vairākām tolvaptāna devām pa 60 mg reizi dienā. Tādēļ, uzsākot tolvaptāna lietošanu pacientiem, kuri lieto digoksīnu vai citus P-gp substrātus ar šauru terapeitisko profilu (piemēram, dabigatrānu), jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu iedarbību.

Statīni, kurus parasti izmantoja tolvaptāna III fāzes pivotālajā pētījumā (piemēram, rosuvastatīns un pitavastatīns), ir OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, tomēr netika novērotas nekādas atšķirības nevēlamo notikumu profilā, lietojot tolvaptānu III fāzes pivotālajā pētījumā pacientiem ar ADNP.

Ja OATP1B1 un OATP1B3 substrātus (piemēram, tādus statīnus kā rosuvastatīnu un pitavastatīnu), OAT3 substrātus (piemēram, metotreksātu, ciprofloksacīnu), BCRP substrātus (piemēram,

sulfasalazīnu) vai OCT1 substrātus (piemēram, metformīnu) lieto vienlaicīgi ar tolvaptānu, ārstējot pacientus jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu šo zāļu iedarbību.

Diurētiķi vai antihipertensīvas zāles bez diurētiskas iedarbības

Asinsspiediena mērīšana stāvus nebija rutīnas izmeklējums ADNP pētījumos, tādēļ nevar izslēgt ortostatiskās/posturālās hipotensijas risku saistībā ar tolvaptāna farmakodinamisko mijiedarbību.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru ūdeni izvadošajam efektam tolvaptāns var bloķēt vazopresīna V2 receptorus asinsvados, kas saistīti ar koagulācijas faktoru (piemēram, fon Vilebranda faktora) atbrīvošanos no endotēlija šūnām. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar tolvaptānu, vazopresīna analogu, piemēram, desmopresīna iedarbība var pavājināties, lietojot tos asiņošanas novēršanai vai kontrolei. Jinarc lietošana kopā ar vazopresīna analogiem nav ieteicama.

Smēķēšana un alkohols

Dati par smēķēšanu vai alkohola lietošanas anamnēzi ADNP pētījumos ir pārāk ierobežoti, lai noteiktu smēķēšanas un alkohola lietošanas mijiedarbību ar tolvaptāna lietošanas drošumu un efektivitāti ADNP ārstēšanai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tolvaptāna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā Jinarc lietošanas laikā jālieto piemērota kontracepcijas metode. Jinarc nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkām veiktie pētījumi liecina par tolvaptāna izdalīšanos pienā.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Jinarc ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jinarc maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis, astēnija vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Farmakodinamiski paredzamas un visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slāpes, poliūrija, niktūrija un polakiūrija, un tās novēro attiecīgi aptuveni 55%, 38%, 29% un 23% pacientu. Turklāt tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes- (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību profils, lietojot tolvaptānu ADNP ārstēšanai, iegūts no klīniskā pētījuma datubāzes par 1 444 ārstētajiem pacientiem (961 pacients lietoja tolvaptānu, 483 pacienti lietoja placebo) un atbilst aktīvās vielas farmakoloģijai. Ar tolvaptāna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ADNP klīniskajos pētījumos, norādītas tālāk tabulas veidā.

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10),

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lai mazinātu nozīmīga vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu līmeni asinīs pirms Jinarc lietošanas uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk regulāri ik pēc 3 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar ūdens zudumu. Tāpēc ir sevišķi svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams ūdens, un tie varētu izdzert pietiekamu šķidruma daudzumu. Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot tolvaptānu citām apstiprinātajām indikācijām, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas iekšķīgi lietojamas devas līdz 480 mg (4 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo dienas devu), kā arī vairākas devas līdz 300 mg

dienā, lietojot 5 dienas. Tolvaptāna intoksikācijas novēršanai nav īpaša antidota. Akūtas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt saistīti ar pārmērīgi stipru farmakoloģisko iedarbību: nātrija koncentrācijas palielināšanās serumā, poliūrija, slāpes un dehidratācija/hipovolēmija.

Žurkām un suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2 000 mg/kg devas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un tām novēroja tādus toksicitātes simptomus kā samazināta lokomotorā aktivitāte, streipuļojoša gaita, trīce un hipotermija.

Pacientiem ar aizdomām par tolvaptāna pārdozēšanu ieteicams novērtēt vitālās pazīmes, elektrolītu koncentrāciju, EKG un šķidruma tilpuma stāvokli. Jāturpina atbilstoša ūdens zuduma un/vai elektrolītu aizvietošana, līdz notiek ūdens izvades samazināšanās. Dialīze var izrādīties neefektīva tolvaptāna izvadē, jo tā spēcīgi piesaista cilvēka plazmas olbaltumvielas (>98%).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vēl nav piešķirta, ATĶ kods: vēl nav piešķirts.

Tolvaptāns ir vazopresīna antagonists, kas specifiski bloķē arginīnu saturošā vazopresīna (AVP) piesaistīšanos V2 receptoriem nefrona distālajā daļā. Tolvaptāna afinitāte pret cilvēka V2-receptoriem ir 1,8 reizes lielāka nekā dabīgajam AVP.

Tolvaptāna farmakodinamiskā iedarbība pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ADNP un 1. līdz 4. HNS stadiju. Ietekme uz brīvā ūdens klīrensu un urīna tilpumu ir vērojama visās HNS stadijās, bet vēlākajās stadijās šī ietekme ir mazāka, kas atbilst mazākam pilnībā funkcionējošu nefronu skaitam. Pēc 3 nedēļu terapijas visās HNS stadijās novēroja arī akūtu vidējā kopējā nieru tilpuma samazināšanos, no -4,6% HNS 1. stadijā līdz -1,9% HNS 4. stadijā.

Klīniskajā programmā tolvaptāna tablešu izstrādei, lai ārstētu ADNP, galvenā nozīme ir vienam pivotālam, multinacionālam, III fāzes, randomizētam, placebo kontrolētam pētījumam, kurā perorālā tolvaptāna dalīto devu režīma ilgtermiņa drošumu un efektivitāti (titrējot no 60 mg/dienā līdz

120 mg/dienā) salīdzināja ar placebo lietošanu 1 445 pieaugušiem ADNP pacientiem. Kopumā pasaulē veikti 14 klīniskie pētījumi par tolvaptāna lietošanu ADNP indikācijas pacientiem, ieskaitot 8 pētījumus ASV, 1 pētījumu Nīderlandē, 3 pētījumus Japānā, 1 pētījumu Korejā un multinacionālu III fāzes pivotālo pētījumu.

III fāzes pivotālajā pētījumā (TEMPO 3:4, 156-04-251) piedalījās pacienti no 129 pētījumu centriem Amerikā, Japānā, Eiropā un citās valstīs. Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt tolvaptāna

ilgtermiņa efektivitāti ADNP gadījumā, nosakot kopējā nieru tilpuma (KNT) pārmaiņas (%) tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Šajā pētījumā kopumā 1 445 pieauguši pacienti (vecumā no 18-50 gadiem) ar pierādītu strauji progresējošu, agrīnas stadijas ADNP (atbilstoši modificētajiem Revaina (Ravine) kritērijiem kopējais nieru tilpums (KNT) ≥ 750 ml, aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min) tika randomizēti attiecībā 2:1 ārstēšanai ar tolvaptānu vai placebo. Pacienti saņēma ārstēšanu līdz 3 gadiem.

Tolvaptāna (N=961) un placebo (N=484) grupas tika labi saskaņotas pēc dzimuma, un pacientu vidējais vecums bija 39 gadi. Iekļaušanas kritēriji ietvēra pacientus, kuriem pirms pētījuma bija pierādījumi par agrīnu slimības progresēšanu. Sākotnēji pacientiem vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFĀ) bija 82 ml/min/1,73m2 (HNS-EPI), un 79% bija hipertensija un vidējais KNT bija 1692 ml (pielāgojot augumam - 972 ml/m). Aptuveni 35% pacientu bija hroniskas nieru

slimības (HNS) 1. stadija, 48% bija HNS 2. stadija un 17% bija HNS 3. stadija (eGFĀHNS-EPI). Lai gan

šie kritēriji bija noderīgi pētījuma populācijas papildināšanai ar pacientiem, kuriem vērojama strauja slimības progresēšana, apakšgrupu analīze saskaņā ar stratifikācijas kritērijiem (vecumu, KNT, GFĀ, albuminūriju, hipertensiju) liecināja, ka šie riska faktori gados jaunākiem cilvēkiem ļauj paredzēt straujāku slimības progresēšanu.

Primārā mērķa kritērija rezultāti, KNT pārmaiņas pacientiem, kuri randomizēti tolvaptāna grupā (procentuālā daudzuma veidā), salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija statistiski ļoti nozīmīgi. KNT palielināšanās ātrums 3 gadu laikā bija ievērojami mazāks tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu: attiecīgi 2,80% gadā pret 5,51% gadā (vidējā ģeometriskā attiecība 0,974; 95% TI 0,969 līdz

0,980; p < 0,0001).

Vēlāk tika pētīti iepriekšnoteiktie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenais sekundārais saliktais mērķa kritērijs (ADNP progresēšana) bija laiks līdz vairāku klīnisko notikumu progresēšanai:

1)nieru funkcijas pasliktināšanās (definēta kā persistējoša [vismaz 2 nedēļu laikā] reciprokāla seruma kreatinīna samazināšanās par 25% ārstēšanas laikā [no titrēšanas beigām līdz pēdējai vizītei zāļu lietošanas laikā])

2)medicīniski nozīmīgas sāpes nieru apvidū (definētas kā sāpes, kurām vajadzīgs atvaļinājums slimības dēļ, pēdējās izvēles pretsāpju līdzekļi, narkotiskie un antinociceptīvo sāpju līdzekļi, radioloģiska vai ķirurģiska iejaukšanās)

3)hipertensijas pasliktināšanās

4)albuminūrijas pasliktināšanās

Ar ADNP saistīto notikumu relatīvais rašanās ātrums tolvaptāna lietotājiem samazinājās par 13,5% (riska attiecība, 0,87; 95% TI, 0,78 līdz 0,97; p=0,0095).

Galvenā sekundārā saliktā mērķa kritērija rezultātus pamatā saista ar nieru funkcijas pasliktināšanos un medicīniski nozīmīgām sāpēm nieru apvidū. Ar nieru funkcijas pasliktināšanos saistītos notikumus tolvaptāna lietotājiem novēroja par 61,4% retāk salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība, 0,39; 95% TI, 0,26 līdz 0,57; nominālā p <0,0001), bet ar nieru sāpēm saistītos notikumus tolvaptāna grupā novēroja par 35,8% retāk (riska attiecība, 0,64; 95% TI, 0,47 līdz 0,89; nominālā p=0,007). Tomēr tolvaptāna ietekme uz hipertensijas vai albuminūrijas progresēšanu netika novērota.

Pašreiz nav pieejami dati, lai pierādītu, vai ilgtermiņa Jinarc terapija turpina palēnināt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu un ietekmē ADNP klīnisko iznākumu, ieskaitot nieru slimības terminālās stadijas uzsākšanās aizkavēšanu.

Pacientiem netika veikta genotipu izmeklēšana, lai atšķirtu ADNP 1. un 2. tipu, tāpēc nav zināms, vai Jinarc efektivitāte šajās apakšgrupās ir salīdzināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus tolvaptānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieru policistozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2 stundas pēc devas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 56%. Tolvaptāna lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu palielināja tolvaptāna maksimālo

koncentrāciju līdz 2 reizēm, bet neietekmēja AUC. Lai gan šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma, rīta deva jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu nevajadzīgo risku saistībā ar maksimālās iedarbības palielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc vienreizēji lietotām, iekšķīgām devām ≥ 300 mg plazmas maksimālās koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, uzsūkšanās piesātinājuma dēļ. Tolvaptāns atgriezeniski piesaistās (98%) plazmas olbaltumvielām.

Metabolisms un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās, galvenokārt CYP3A enzīmu sistēmā. Tolvaptāns ir vājš CYP3A4 substrāts, un tam nav konstatēta inhibitora darbība.

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptānam nav inhibitora darbības CYP3A enzīmu sistēmā. Plazmā, urīnā un izkārnījumos identificēti četrpadsmit metabolīti; visi, izņemot vienu, arī metabolizējas CYP3A sistēmā. Tikai oksobutirskābes metabolīts sastāda vairāk nekā 10% no kopējās radioaktīvi iezīmētās vielas plazmā; visi pārējie veido mazāku koncentrāciju nekā tolvaptāns.

Tolvaptāna metabolītiem ir neliela vai nav nekādas ietekmes uz tolvaptāna farmakoloģisko iedarbību; visiem metabolītiem ir vāja vai nav antagonista darbības cilvēka V2 receptoros, salīdzinot ar tolvaptānu. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.

Mazāk kā 1% no neskartās aktīvās vielas izdalās urīnā neizmainītā veidā. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – izkārnījumos; 32% no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas veidoja tolvaptāns neizmainītā veidā. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas devu diapazonā no 30 līdz 240 mg vēro Cmax vērtību pieaugumu mazākā daudzumā nekā atkarībā no devas, bet devu diapazonā no 240 līdz 480 mg līknei ir plato forma, savukārt AUC palielinās lineāri.

Pēc vairākām 300 mg devām reizi dienā tolvaptāna iedarbība pieauga tikai 6,4 reizes salīdzinājumā ar 30 mg devu. Lietojot dalītu devu režīmu pa 30, 60 un 120 mg/dienā, ADNP pacientiem novēro lineāru tolvaptāna iedarbības (AUC) pieaugumu.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecumam nav būtiskas ietekmes uz tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 reizes augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar ADNP, tolvaptāna koncentrācija palielinājās salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem un nieru funkcija samazinājās - eGFĀ < par 60 ml/min/1,73m2. EGFĀHNS-EPI samazināšanās no 72,2 līdz 9,79 (ml/min/1,73 m2) bija saistīta ar kopējā ķermeņa klīrensa samazināšanos par 32%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota 1 000 mg/kg dienā deva (7,5 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 1,25 līdz 2,65 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un postnatālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācija un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu - 1 000 mg/kg/dienā.

Divos fertilitātes pētījumos žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augļa attīstību. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neparasti estrālie cikli.

Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/dienā), aptuveni 8 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 120 mg/dienā, aprēķinot mg/m2.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

14 tabletes vienā PVH/alumīnija folijas blisterī maciņā ar 7 x 15 mg un 7x 45 mg tabletēm 28 tabletes divos PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 15 mg un 7x 45 mg tabletēm 56 tabletes četros PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 15 mg un 7x 45 mg tabletēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1000/005-007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Jinarc 60 mg tabletes

Jinarc 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 60 mg tablete satur 60 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Katra 30 mg tablete satur 30 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 60 mg tablete satur aptuveni 16 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 30 mg tablete satur aptuveni 70 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

60 mg tablete: zila, modificēta taisnstūra (lielākā ass: 9,9 mm, mazākā ass: 5,6 mm), viegli izliekta, ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „60”.

30 mg tablete: zila, apaļa (diametrs: 8 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „30”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jinarc ir paredzēts cistu un nieru mazspējas attīstības palēnināšanai pieaugušajiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi (ADNP) un hroniskas nieru slimības (HNS) 1. līdz 3. stadiju ārstēšanas sākumā, ja ir pierādījumi par strauju slimības progresēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar tolvaptānu jāuzsāk un jānovēro ārstiem ar speciālām zināšanām par ADNP aprūpi un pilnīgu tolvaptāna terapijas riska izpratni, ieskaitot attiecībā uz aknu toksicitāti un novērošanas prasībām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Jinarc jālieto divas reizes dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vai 90 mg + 30 mg. Rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā. Saskaņā ar dalītu devu režīmu kopējā dienas deva ir 60, 90 vai 120 mg.

Devas titrēšana

Sākotnējā deva ir 60 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg (45 mg lietojot pēc pamošanās un pirms rīta ēdienreizes un 15 mg lietojot pēc 8 stundām). Sākotnējā deva jātitrē, līdz tā sasniedz 90 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (60 mg + 30 mg), un, ja panesamība ir laba,

titrēšana jāturpina līdz mērķa devai 120 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (90 mg + 30 mg), ievērojot vismaz nedēļas intervālu starp titrēšanas reizēm. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi, lai novērstu vāju lielas devas panesamību pārāk straujas titrēšanas rezultātā. Pamatojoties uz panesamību, devas var samazināt. Pacientiem jālieto lielākā tolvaptāna deva, kas ir labi panesama.

Devas titrēšanas mērķis ir bloķēt vazopresīna aktivitāti nieru V2 receptorā iespējami pilnīgāk un ilgstošāk, vienlaikus uzturot pieņemamu šķidruma līdzsvaru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicams noteikt urīna osmolaritāti, lai uzraudzītu pietiekamu vazopresīna inhibīciju. Jāapsver periodiska plazmas osmolaritātes vai nātrija koncentrācijas serumā (plazmas osmolaritātes aprēķināšanai) un/vai ķermeņa masas monitorēšana, lai kontrolētu dehidratācijas risku, kas ir sekundārs tolvaptāna ūdeni izvadošajiem efektiem gadījumā, ja pacients nav uzņēmis pietiekamu daudzumu ūdens.

Jinarc drošums un efektivitāte HNS 5. stadijai nav pietiekami izpētīti, tāpēc tolvaptāna lietošana jāpārtrauc, ja nieru mazspēja progresē līdz HNS 5. stadijai.

Jinarc rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Terapija jāpārtrauc, ja nav iespējams dzert vai ir ierobežota piekļuve ūdenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tolvaptānu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka izdzert pietiekamu ūdens vai citu šķidrumu daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus, tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Ja pacienti nepanes samazināto tolvaptāna devu, jāapsver turpmāka samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums neietekmē tolvaptāna koncentrāciju plazmā. Tomēr tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot ADNP pacientiem vecumā no 50 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie pētījumi pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze, nav veikti. Pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (t.i. eGFĀ < 20) var būt paaugstināts aknu bojājuma risks; šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu toksicitāti. Dati par pacientiem ar HNS 3. stadiju ir vairāk ierobežoti nekā par 1. vai 2. stadiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovērtē iespējamie Jinarc ārstēšanas ieguvumi un riski. Jānodrošina rūpīga pacientu aprūpe un regulāri jānovēro aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jinarc ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un/vai aknu bojājuma pazīmēm vai simptomiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tolvaptāns nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Tabletes ir jānorij nesakošļājot, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

•Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

•Paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai aknu bojājuma pazīmes vai simptomi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

•Anūrija

•Samazināts organisma šķidruma tilpums

•Hipernatriēmija

•Pacienti, kuri nejūt slāpes

•Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

•Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiska aknu toksicitāte

Tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP ALAT paaugstināšanos (> 3 x lielāku par normas augšējo robežu [NAR]) novēroja 4,4% (42/958) tolvaptāna lietotāju un 1,0% (5/484) placebo lietotāju, bet ASAT paaugstināšanos (> 3 x NAR) novēroja 3,1% (30/958) tolvaptāna lietotāju un 0,8% (4/484) placebo lietotāju. Diviem (2/957; 0,2%) no šiem tolvaptāna lietotājiem, kā arī trešajam pacientam no atklāta tipa pētījuma pagarinājuma novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 3 x NAR) ar vienlaicīgu KB līmeņa paaugstināšanos (> 2 x NAR). Hepatocelulārais bojājums (ALAT paaugstināšanās > 3 x NAR) radās 3 līdz 14 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un bija atgriezenisks, jo ALAT līmenis samazinājās < 3 x NAR 1 līdz 4 mēnešu laikā. Lai gan šī enzīmu līmeņu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc tūlītējas tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas, pastāv nozīmīga aknu bojājuma risks. Līdzīgas pārmaiņas pēc citu zāļu lietošanas liecina par iespējamu neatgriezenisku un dzīvību apdraudošu aknu bojājumu.

Nozīmējot šīs zāles, ārstiem pilnībā jāievēro tālāk norādītie drošuma pasākumi.

Lai mazinātu nozīmīga un/vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs pirms Jinarc uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem. Ieteicams vienlaicīgi novērot simptomus, kas var liecināt par aknu bojājumu (piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā augšējā labajā pusē, vemšana, drudzis, izsitumi, nieze, tumšs urīns vai dzelte).

Ja pacientam pirms ārstēšanas uzsākšanas novēro patoloģisku ALAT, ASAT vai KB līmeni, kas atbilst pastāvīgas pārtraukšanas kritērijiem (skatīt tālāk), tolvaptāna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sākotnējais enzīmu līmenis ir zemāks par pastāvīgai pārtraukšanai atbilstošo robežu, ārstēšanu var uzsākt vienīgi tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi pārsniedz riskus, un analīzes aknu funkciju pārbaudei jāturpina biežāk. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Pirmo 18 ārstēšanas mēnešu laikā Jinarc var lietot tikai tie pacienti, kuriem saskaņā ar ārsta vērtējumu, aknu funkcija ir piemērota ilgstošai terapijai.

Novērojot aknu bojājuma simptomu un pazīmju rašanos vai neparastu ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā, Jinarc lietošana jāpārtrauc un, cik ātri vien iespējams, jāatkārto analīzes, nosakot arī ALAT, ASAT, KB un sārmainās fosfatāzes (SF) līmeni (ideāli 48-72 stundu laikā). Testēšana jāturpina biežāk nekā parasti, līdz simptomi/pazīmes/laboratorijas analīžu novirzes stabilizējas vai atrisinās un var atsākt Jinarc lietošanu.

Ja ALAT un ASAT līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu (NAR) 3 reizes, Jinarc terapiju piesardzīgi var turpināt tādā pašā vai mazākā devā, bieži atkārtojot analīzes, jo dažiem pacientiem ilgstošas terapijas laikā raksturīga transamināžu līmeņa stabilizēšanās.

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Jinarc terapija jāpārtrauc, konstatējot ilgstošu vai pieaugošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un nepieciešama pastāvīga pārtraukšana, ja saglabājas ievērojama enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai aknu bojājuma klīniskie simptomi.

Ieteicamās vadlīnijas pastāvīgai lietošanas pārtraukšanai:

•ALAT vai ASAT > 8 reizes NAR

•ALAT vai ASAT > 5 reizes NAR vairāk nekā 2 nedēļas

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR un (KB > 2 reizes NAR vai starptautiskais standartizētais koeficients [International Normalized Ratio - INR] > 1,5)

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR ar persistējošiem aknu bojājuma simptomiem, kas norādīti iepriekš.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumu, piemēram, slāpes, poliūriju, niktūriju un polakiūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem jābūt pieejamam ūdenim (vai citiem šķidrumiem) un jāspēj iedzert pietiekamu šķidruma daudzumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka dzert ūdeni vai citus šķidrumus, tiklīdz rodas slāpes, lai novērstu pārmērīgas slāpes vai dehidratāciju.

Turklāt pacientiem jāizdzer 1 - 2 glāzes šķidruma pirms gulētiešanas neatkarīgi no slāpju sajūtas un pēc katras niktūrijas epizodes jāpapildina zaudētais šķidrums.

Dehidratācija

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar slimībām, kas traucē adekvātu šķidruma uzņemšanu, vai paaugstināta ūdens zuduma riska, piemēram, vemšanas vai caurejas gadījumā.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem ar daļēju urīnceļu obstrukciju, piemēram, prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars jākontrolē visiem pacientiem. Tolvaptāna lietošana izraisa ievērojamu ūdens izdalīšanos un var izraisīt dehidratāciju un nātrija līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), tādēļ ir kontrindicēta pacientiem ar hipernatriēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ pirms tolvaptāna lietošanas un tās laikā jāpārbauda kreatinīna un elektrolītu līmenis serumā un jāuzrauga elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi (piemēram, reibonis, ģībonis,

sirdsklauves, apjukums, vājums, nestabila gaita, hiperrefleksija, krampji, koma), lai novērstu dehidratāciju.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā elektrolītu līmenis jākontrolē vismaz reizi trīs mēnešos.

Nātrija līmeņa novirzes serumā

Nātrija līmeņa novirzes pirms ārstēšanas (hiponatriēmija vai hipernatriēmija) jākoriģē pirms tolvaptāna terapijas uzsākšanas.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ieskaitot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus) pēc tolvaptāna lietošanas. Šīs reakcijas novērotas pēc pirmās tolvaptāna lietošanas reizes. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita veida būtiska alerģiska reakcija, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Tā kā paaugstināta jutība ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu), nekad nedrīkst atsākt ārstēšanu pēc anafilaktiskas reakcijas vai cita veida būtiskām alerģiskām reakcijām.

Laktoze

Jinarc satur laktozi kā palīgvielu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piemēram, lielāka par 300 mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar neadekvāti kontrolētu 2. tipa diabētu.

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

Samazināts urīnskābes klīrenss nierēs ir labi zināms tolvaptāna efekts. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP potenciāli klīniski nozīmīgu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (lielāku par 10 mg/dl) biežāk ziņoja pēc tolvaptāna lietošanas (6,2%) salīdzinājumā ar placebo lietošanu (1,7%). Podagra kā nevēlamā blakusparādība tika biežāk ziņota tolvaptāna lietotājiem (28/961, 2,9%) salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (7/483, 1,4%). Turklāt dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā biežāk ziņots par allopurinola un citu podagras ārstēšanai izmantotu līdzekļu lietošanu. Ietekme uz urīnskābes līmeni serumā ir skaidrojama ar atgriezeniskām nieru hemodinamikas pārmaiņām, kas saistītas ar tolvaptāna ietekmi uz urīna osmolaritāti un var būt klīniski nozīmīgas. Tomēr paaugstināts urīnskābes līmenis un/vai podagra nebija nopietnas blakusparādības un neizraisīja terapijas pārtraukšanu dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā. Urīnskābes koncentrācija jāpārbauda pirms Jinarc terapijas uzsākšanas un arī ārstēšanas laikā, pamatojoties uz simptomiem.

Tolvaptāna ietekme uz glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)

ADNP pētījumos novērota atgriezeniska GFĀ samazināšanās pēc tolvaptāna lietošanas uzsākšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz tolvaptāna farmakokinētiku

CYP3A inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir mēreni (piemēram, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, darunavīrs/ritonavīrs, diltiazēms, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils) vai spēcīgi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) CYP3A inhibitori, pastiprina tolvaptāna iedarbību. Vienlaicīga tolvaptāna un ketokonazola lietošana palielināja tolvaptāna laukumu zem laika-koncentrācijas līknes (time-concentration curve - AUC) par 440% un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pieauga par 248%.

Lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu, mērenu līdz spēcīgu CYP3A inhibitoru, tolvaptāna maksimālā koncentrācija (Cmax) dubultojās.

Lietojot mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, ieteicams samazināt tolvaptāna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuri lieto mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja inhibitori tiek lietoti biežāk nekā reizi dienā.

CYP3A induktori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns), pavājinās tolvaptāna iedarbību un efektivitāti. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu samazina tolvaptāna Cmax un AUC par aptuveni 85%. Tāpēc jāizvairās lietot tolvaptānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu un asinszāli).

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar hipertonisko sāļu šķīdumu, iekšķīgi lietojamiem nātrija preparātiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā. Zāles ar augstu nātrija saturu, piemēram, putojošie analgētiskie preparāti un noteikti nātriju saturoši dispepsijas līdzekļi, arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt augstāku hipernatriēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ tā nav ieteicama.

Diurētiķi

Tolvaptāna lietošana kombinācijā ar diurētiķiem ADNP pacientiem nav plaši pētīta. Kaut arī nešķiet, ka būtu vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases līdzeklis potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija vai nieru disfunkcija, jāveic atbilstoši pasākumi, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna un/vai diurētiķu lietošanu vai samazināt devas un palielināt šķidruma uzņemšanu. Jāizvērtē un jānovērš citi iespējamie nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņi.

Tolvaptāna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Veseliem cilvēkiem tolvaptāns, CYP3A substrāts, neietekmēja citu CYP3A substrātu (piemēram, varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns palielināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Lai gan šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes, tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Transportieru substrāti

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts un konkurējošais inhibitors. In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns vai tā oksobutira metabolīts var būt spējīgi inhibēt OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP un OCT1 transportierus.

Digoksīna līdzsvara koncentrācija pieauga (maksimālā novērotā koncentrācija plazmā [Cmax] pieauga 1,3 reizes un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUCτ] pieauga 1,2 reizes), lietojot to kopā ar vairākām tolvaptāna devām pa 60 mg reizi dienā. Tādēļ, uzsākot tolvaptāna lietošanu pacientiem, kuri lieto digoksīnu vai citus P-gp substrātus ar šauru terapeitisko profilu (piemēram, dabigatrānu), jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu iedarbību.

Statīni, kurus parasti izmantoja tolvaptāna III fāzes pivotālajā pētījumā (piemēram, rosuvastatīns un pitavastatīns), ir OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, tomēr netika novērotas nekādas atšķirības nevēlamo notikumu profilā, lietojot tolvaptānu III fāzes pivotālajā pētījumā pacientiem ar ADNP.

Ja OATP1B1 un OATP1B3 substrātus (piemēram, tādus statīnus kā rosuvastatīnu un pitavastatīnu), OAT3 substrātus (piemēram, metotreksātu, ciprofloksacīnu), BCRP substrātus (piemēram,

sulfasalazīnu) vai OCT1 substrātus (piemēram, metformīnu) lieto vienlaicīgi ar tolvaptānu, ārstējot pacientus jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu šo zāļu iedarbību.

Diurētiķi vai antihipertensīvas zāles bez diurētiskas iedarbības

Asinsspiediena mērīšana stāvus nebija rutīnas izmeklējums ADNP pētījumos, tādēļ nevar izslēgt ortostatiskās/posturālās hipotensijas risku saistībā ar tolvaptāna farmakodinamisko mijiedarbību.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru ūdeni izvadošajam efektam tolvaptāns var bloķēt vazopresīna V2 receptorus asinsvados, kas saistīti ar koagulācijas faktoru (piemēram, fon Vilebranda faktora) atbrīvošanos no endotēlija šūnām. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar tolvaptānu, vazopresīna analogu, piemēram, desmopresīna iedarbība var pavājināties, lietojot tos asiņošanas novēršanai vai kontrolei. Jinarc lietošana kopā ar vazopresīna analogiem nav ieteicama.

Smēķēšana un alkohols

Dati par smēķēšanu vai alkohola lietošanas anamnēzi ADNP pētījumos ir pārāk ierobežoti, lai noteiktu smēķēšanas un alkohola lietošanas mijiedarbību ar tolvaptāna lietošanas drošumu un efektivitāti ADNP ārstēšanai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tolvaptāna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā Jinarc lietošanas laikā jālieto piemērota kontracepcijas metode. Jinarc nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkām veiktie pētījumi liecina par tolvaptāna izdalīšanos pienā.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Jinarc ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jinarc maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis, astēnija vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Farmakodinamiski paredzamas un visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slāpes, poliūrija, niktūrija un polakiūrija, un tās novēro attiecīgi aptuveni 55%, 38%, 29% un 23% pacientu. Turklāt tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību profils, lietojot tolvaptānu ADNP ārstēšanai, iegūts no klīniskā pētījuma datubāzes par 1 444 ārstētajiem pacientiem (961 pacients lietoja tolvaptānu, 483 pacienti lietoja placebo) un atbilst aktīvās vielas farmakoloģijai. Ar tolvaptāna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ADNP klīniskajos pētījumos, norādītas tālāk tabulas veidā.

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10),

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lai mazinātu nozīmīga vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu līmeni asinīs pirms Jinarc lietošanas uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk regulāri ik pēc 3 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar ūdens zudumu. Tāpēc ir sevišķi svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams ūdens, un tie varētu izdzert pietiekamu šķidruma daudzumu. Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot tolvaptānu citām apstiprinātajām indikācijām, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas iekšķīgi lietojamas devas līdz 480 mg (4 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo dienas devu), kā arī vairākas devas līdz 300 mg

dienā, lietojot 5 dienas. Tolvaptāna intoksikācijas novēršanai nav īpaša antidota. Akūtas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt saistīti ar pārmērīgi stipru farmakoloģisko iedarbību: nātrija koncentrācijas palielināšanās serumā, poliūrija, slāpes un dehidratācija/hipovolēmija.

Žurkām un suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2 000 mg/kg devas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un tām novēroja tādus toksicitātes simptomus kā samazināta lokomotorā aktivitāte, streipuļojoša gaita, trīce un hipotermija.

Pacientiem ar aizdomām par tolvaptāna pārdozēšanu ieteicams novērtēt vitālās pazīmes, elektrolītu koncentrāciju, EKG un šķidruma tilpuma stāvokli. Jāturpina atbilstoša ūdens zuduma un/vai elektrolītu aizvietošana, līdz notiek ūdens izvades samazināšanās. Dialīze var izrādīties neefektīva tolvaptāna izvadē, jo tā spēcīgi piesaista cilvēka plazmas olbaltumvielas (>98%).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vēl nav piešķirta, ATĶ kods: vēl nav piešķirts.

Tolvaptāns ir vazopresīna antagonists, kas specifiski bloķē arginīnu saturošā vazopresīna (AVP) piesaistīšanos V2 receptoriem nefrona distālajā daļā. Tolvaptāna afinitāte pret cilvēka V2-receptoriem ir 1,8 reizes lielāka nekā dabīgajam AVP.

Tolvaptāna farmakodinamiskā iedarbība pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ADNP un 1. līdz 4. HNS stadiju. Ietekme uz brīvā ūdens klīrensu un urīna tilpumu ir vērojama visās HNS stadijās, bet vēlākajās stadijās šī ietekme ir mazāka, kas atbilst mazākam pilnībā funkcionējošu nefronu skaitam. Pēc 3 nedēļu terapijas visās HNS stadijās novēroja arī akūtu vidējā kopējā nieru tilpuma samazināšanos, no -4,6% HNS 1. stadijā līdz -1,9% HNS 4. stadijā.

Klīniskajā programmā tolvaptāna tablešu izstrādei, lai ārstētu ADNP, galvenā nozīme ir vienam pivotālam, multinacionālam, III fāzes, randomizētam, placebo kontrolētam pētījumam, kurā perorālā tolvaptāna dalīto devu režīma ilgtermiņa drošumu un efektivitāti (titrējot no 60 mg/dienā līdz

120 mg/dienā) salīdzināja ar placebo lietošanu 1 445 pieaugušiem ADNP pacientiem. Kopumā pasaulē veikti 14 klīniskie pētījumi par tolvaptāna lietošanu ADNP indikācijas pacientiem, ieskaitot 8 pētījumus ASV, 1 pētījumu Nīderlandē, 3 pētījumus Japānā, 1 pētījumu Korejā un multinacionālu III fāzes pivotālo pētījumu.

III fāzes pivotālajā pētījumā (TEMPO 3:4, 156-04-251) piedalījās pacienti no 129 pētījumu centriem Amerikā, Japānā, Eiropā un citās valstīs. Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt tolvaptāna

ilgtermiņa efektivitāti ADNP gadījumā, nosakot kopējā nieru tilpuma (KNT) pārmaiņas (%) tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Šajā pētījumā kopumā 1 445 pieauguši pacienti (vecumā no 18-50 gadiem) ar pierādītu strauji progresējošu, agrīnas stadijas ADNP (atbilstoši modificētajiem Revaina (Ravine) kritērijiem kopējais nieru tilpums (KNT) ≥ 750 ml, aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min) tika randomizēti attiecībā 2:1 ārstēšanai ar tolvaptānu vai placebo. Pacienti saņēma ārstēšanu līdz 3 gadiem.

Tolvaptāna (N=961) un placebo (N=484) grupas tika labi saskaņotas pēc dzimuma, un pacientu vidējais vecums bija 39 gadi. Iekļaušanas kritēriji ietvēra pacientus, kuriem pirms pētījuma bija pierādījumi par agrīnu slimības progresēšanu. Sākotnēji pacientiem vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFĀ) bija 82 ml/min/1,73m2 (HNS-EPI), un 79% bija hipertensija un vidējais KNT bija 1692 ml (pielāgojot augumam - 972 ml/m). Aptuveni 35% pacientu bija hroniskas nieru

slimības (HNS) 1. stadija, 48% bija HNS 2. stadija un 17% bija HNS 3. stadija (eGFĀHNS-EPI). Lai gan

šie kritēriji bija noderīgi pētījuma populācijas papildināšanai ar pacientiem, kuriem vērojama strauja slimības progresēšana, apakšgrupu analīze saskaņā ar stratifikācijas kritērijiem (vecumu, KNT, GFĀ, albuminūriju, hipertensiju) liecināja, ka šie riska faktori gados jaunākiem cilvēkiem ļauj paredzēt straujāku slimības progresēšanu.

Primārā mērķa kritērija rezultāti, KNT pārmaiņas pacientiem, kuri randomizēti tolvaptāna grupā (procentuālā daudzuma veidā), salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija statistiski ļoti nozīmīgi. KNT palielināšanās ātrums 3 gadu laikā bija ievērojami mazāks tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu: attiecīgi 2,80% gadā pret 5,51% gadā (vidējā ģeometriskā attiecība 0,974; 95% TI 0,969 līdz

0,980; p < 0,0001).

Vēlāk tika pētīti iepriekšnoteiktie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenais sekundārais saliktais mērķa kritērijs (ADNP progresēšana) bija laiks līdz vairāku klīnisko notikumu progresēšanai:

1)nieru funkcijas pasliktināšanās (definēta kā persistējoša [vismaz 2 nedēļu laikā] reciprokāla seruma kreatinīna samazināšanās par 25% ārstēšanas laikā [no titrēšanas beigām līdz pēdējai vizītei zāļu lietošanas laikā])

2)medicīniski nozīmīgas sāpes nieru apvidū (definētas kā sāpes, kurām vajadzīgs atvaļinājums slimības dēļ, pēdējās izvēles pretsāpju līdzekļi, narkotiskie un antinociceptīvo sāpju līdzekļi, radioloģiska vai ķirurģiska iejaukšanās)

3)hipertensijas pasliktināšanās

4)albuminūrijas pasliktināšanās

Ar ADNP saistīto notikumu relatīvais rašanās ātrums tolvaptāna lietotājiem samazinājās par 13,5% (riska attiecība, 0,87; 95% TI, 0,78 līdz 0,97; p=0,0095).

Galvenā sekundārā saliktā mērķa kritērija rezultātus pamatā saista ar nieru funkcijas pasliktināšanos un medicīniski nozīmīgām sāpēm nieru apvidū. Ar nieru funkcijas pasliktināšanos saistītos notikumus tolvaptāna lietotājiem novēroja par 61,4% retāk salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība, 0,39; 95% TI, 0,26 līdz 0,57; nominālā p <0,0001), bet ar nieru sāpēm saistītos notikumus tolvaptāna grupā novēroja par 35,8% retāk (riska attiecība, 0,64; 95% TI, 0,47 līdz 0,89; nominālā p=0,007). Tomēr tolvaptāna ietekme uz hipertensijas vai albuminūrijas progresēšanu netika novērota.

Pašreiz nav pieejami dati, lai pierādītu, vai ilgtermiņa Jinarc terapija turpina palēnināt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu un ietekmē ADNP klīnisko iznākumu, ieskaitot nieru slimības terminālās stadijas uzsākšanās aizkavēšanu.

Pacientiem netika veikta genotipu izmeklēšana, lai atšķirtu ADNP 1. un 2. tipu, tāpēc nav zināms, vai Jinarc efektivitāte šajās apakšgrupās ir salīdzināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus tolvaptānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieru policistozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2 stundas pēc devas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 56%. Tolvaptāna lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu palielināja tolvaptāna maksimālo

koncentrāciju līdz 2 reizēm, bet neietekmēja AUC. Lai gan šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma, rīta deva jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu nevajadzīgo risku saistībā ar maksimālās iedarbības palielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc vienreizēji lietotām, iekšķīgām devām ≥ 300 mg plazmas maksimālās koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, uzsūkšanās piesātinājuma dēļ. Tolvaptāns atgriezeniski piesaistās (98%) plazmas olbaltumvielām.

Metabolisms un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās, galvenokārt CYP3A enzīmu sistēmā. Tolvaptāns ir vājš CYP3A4 substrāts, un tam nav konstatēta inhibitora darbība.

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptānam nav inhibitora darbības CYP3A enzīmu sistēmā. Plazmā, urīnā un izkārnījumos identificēti četrpadsmit metabolīti; visi, izņemot vienu, arī metabolizējas CYP3A sistēmā. Tikai oksobutirskābes metabolīts sastāda vairāk nekā 10% no kopējās radioaktīvi iezīmētās vielas plazmā; visi pārējie veido mazāku koncentrāciju nekā tolvaptāns.

Tolvaptāna metabolītiem ir neliela vai nav nekādas ietekmes uz tolvaptāna farmakoloģisko iedarbību; visiem metabolītiem ir vāja vai nav antagonista darbības cilvēka V2 receptoros, salīdzinot ar tolvaptānu. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.

Mazāk kā 1% no neskartās aktīvās vielas izdalās urīnā neizmainītā veidā. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – izkārnījumos; 32% no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas veidoja tolvaptāns neizmainītā veidā. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas devu diapazonā no 30 līdz 240 mg vēro Cmax vērtību pieaugumu mazākā daudzumā nekā atkarībā no devas, bet devu diapazonā no 240 līdz 480 mg līknei ir plato forma, savukārt AUC palielinās lineāri.

Pēc vairākām 300 mg devām reizi dienā tolvaptāna iedarbība pieauga tikai 6,4 reizes salīdzinājumā ar 30 mg devu. Lietojot dalītu devu režīmu pa 30, 60 un 120 mg/dienā, ADNP pacientiem novēro lineāru tolvaptāna iedarbības (AUC) pieaugumu.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecumam nav būtiskas ietekmes uz tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 reizes augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar ADNP, tolvaptāna koncentrācija palielinājās salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem un nieru funkcija samazinājās - eGFĀ < par 60 ml/min/1,73m2. EGFĀHNS-EPI samazināšanās no 72,2 līdz 9,79 (ml/min/1,73 m2) bija saistīta ar kopējā ķermeņa klīrensa samazināšanos par 32%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota 1 000 mg/kg dienā deva (7,5 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 1,25 līdz 2,65 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un postnatālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācija un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu - 1 000 mg/kg/dienā.

Divos fertilitātes pētījumos žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augļa attīstību. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neparasti estrālie cikli.

Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/dienā), aptuveni 8 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 120 mg/dienā, aprēķinot mg/m2.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

14 tabletes vienā PVH/alumīnija folijas blisterī maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 60 mg tabletēm 28 tabletes divos PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 60 mg tabletēm 56 tabletes četros PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 60 mg tabletēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1000/008-010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Jinarc 90 mg tabletes

Jinarc 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 90 mg tablete satur 90 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Katra 30 mg tablete satur 30 mg tolvaptāna (Tolvaptan).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 90 mg tablete satur aptuveni 24 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 30 mg tablete satur aptuveni 70 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

90 mg tablete: zila, piecstūraina (lielākā ass: 9,7 mm, mazākā ass: 9,5 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „90”.

30 mg tablete: zila, apaļa (diametrs: 8 mm), viegli izliekta tablete ar vienā pusē iegravētu „OTSUKA” un „30”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Jinarc ir paredzēts cistu un nieru mazspējas attīstības palēnināšanai pieaugušajiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi (ADNP) un hroniskas nieru slimības (HNS) 1. līdz 3. stadiju ārstēšanas sākumā, ja ir pierādījumi par strauju slimības progresēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar tolvaptānu jāuzsāk un jānovēro ārstiem ar speciālām zināšanām par ADNP aprūpi un pilnīgu tolvaptāna terapijas riska izpratni, ieskaitot attiecībā uz aknu toksicitāti un novērošanas prasībām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Jinarc jālieto divas reizes dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vai 90 mg + 30 mg. Rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā. Saskaņā ar dalītu devu režīmu kopējā dienas deva ir 60, 90 vai 120 mg.

Devas titrēšana

Sākotnējā deva ir 60 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā pa 45 mg + 15 mg (45 mg lietojot pēc pamošanās un pirms rīta ēdienreizes un 15 mg lietojot pēc 8 stundām). Sākotnējā deva jātitrē, līdz tā sasniedz 90 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (60 mg + 30 mg), un, ja panesamība ir laba,

titrēšana jāturpina līdz mērķa devai 120 mg tolvaptāna dienā dalītu devu režīmā (90 mg + 30 mg), ievērojot vismaz nedēļas intervālu starp titrēšanas reizēm. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi, lai novērstu vāju lielas devas panesamību pārāk straujas titrēšanas rezultātā. Pamatojoties uz panesamību, devas var samazināt. Pacientiem jālieto lielākā tolvaptāna deva, kas ir labi panesama.

Devas titrēšanas mērķis ir bloķēt vazopresīna aktivitāti nieru V2 receptorā iespējami pilnīgāk un ilgstošāk, vienlaikus uzturot pieņemamu šķidruma līdzsvaru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicams noteikt urīna osmolaritāti, lai uzraudzītu pietiekamu vazopresīna inhibīciju. Jāapsver periodiska plazmas osmolaritātes vai nātrija koncentrācijas serumā (plazmas osmolaritātes aprēķināšanai) un/vai ķermeņa masas monitorēšana, lai kontrolētu dehidratācijas risku, kas ir sekundārs tolvaptāna ūdeni izvadošajiem efektiem gadījumā, ja pacients nav uzņēmis pietiekamu daudzumu ūdens.

Jinarc drošums un efektivitāte HNS 5. stadijai nav pietiekami izpētīti, tāpēc tolvaptāna lietošana jāpārtrauc, ja nieru mazspēja progresē līdz HNS 5. stadijai.

Jinarc rīta deva jālieto vismaz 30 minūtes pirms rīta ēdienreizes. Otru devas daļu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Terapija jāpārtrauc, ja nav iespējams dzert vai ir ierobežota piekļuve ūdenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tolvaptānu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka izdzert pietiekamu ūdens vai citu šķidrumu daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Devas pielāgošana pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus

Pacientiem, kuri lieto mērenus CYP3A inhibitorus, tolvaptāna deva jāsamazina šādi:

Ja pacienti nepanes samazināto tolvaptāna devu, jāapsver turpmāka samazināšana.

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums neietekmē tolvaptāna koncentrāciju plazmā. Tomēr tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot ADNP pacientiem vecumā no 50 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie pētījumi pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze, nav veikti. Pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (t.i. eGFĀ < 20) var būt paaugstināts aknu bojājuma risks; šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu toksicitāti. Dati par pacientiem ar HNS 3. stadiju ir vairāk ierobežoti nekā par 1. vai 2. stadiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovērtē iespējamie Jinarc ārstēšanas ieguvumi un riski. Jānodrošina rūpīga pacientu aprūpe un regulāri jānovēro aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jinarc ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un/vai aknu bojājuma pazīmēm vai simptomiem pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tolvaptāns nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Tabletes ir jānorij nesakošļājot, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

•Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

•Paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai aknu bojājuma pazīmes vai simptomi pirms ārstēšanas uzsākšanas, kas atbilst prasībām par pastāvīgu tolvaptāna terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

•Anūrija

•Samazināts organisma šķidruma tilpums

•Hipernatriēmija

•Pacienti, kuri nejūt slāpes

•Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

•Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiska aknu toksicitāte

Tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP ALAT paaugstināšanos (> 3 x lielāku par normas augšējo robežu [NAR]) novēroja 4,4% (42/958) tolvaptāna lietotāju un 1,0% (5/484) placebo lietotāju, bet ASAT paaugstināšanos (> 3 x NAR) novēroja 3,1% (30/958) tolvaptāna lietotāju un 0,8% (4/484) placebo lietotāju. Diviem (2/957; 0,2%) no šiem tolvaptāna lietotājiem, kā arī trešajam pacientam no atklāta tipa pētījuma pagarinājuma novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 3 x NAR) ar vienlaicīgu KB līmeņa paaugstināšanos (> 2 x NAR). Hepatocelulārais bojājums (ALAT paaugstināšanās > 3 x NAR) radās 3 līdz 14 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un bija atgriezenisks, jo ALAT līmenis samazinājās < 3 x NAR 1 līdz 4 mēnešu laikā. Lai gan šī enzīmu līmeņu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc tūlītējas tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas, pastāv nozīmīga aknu bojājuma risks. Līdzīgas pārmaiņas pēc citu zāļu lietošanas liecina par iespējamu neatgriezenisku un dzīvību apdraudošu aknu bojājumu.

Nozīmējot šīs zāles, ārstiem pilnībā jāievēro tālāk norādītie drošuma pasākumi.

Lai mazinātu nozīmīga un/vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu un bilirubīna līmeni asinīs pirms Jinarc uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem. Ieteicams vienlaicīgi novērot simptomus, kas var liecināt par aknu bojājumu (piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā augšējā labajā pusē, vemšana, drudzis, izsitumi, nieze, tumšs urīns vai dzelte).

Ja pacientam pirms ārstēšanas uzsākšanas novēro patoloģisku ALAT, ASAT vai KB līmeni, kas atbilst pastāvīgas pārtraukšanas kritērijiem (skatīt tālāk), tolvaptāna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sākotnējais enzīmu līmenis ir zemāks par pastāvīgai pārtraukšanai atbilstošo robežu, ārstēšanu var uzsākt vienīgi tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi pārsniedz riskus, un analīzes aknu funkciju pārbaudei jāturpina biežāk. Ieteicama hepatologa konsultācija.

Pirmo 18 ārstēšanas mēnešu laikā Jinarc var lietot tikai tie pacienti, kuriem saskaņā ar ārsta vērtējumu, aknu funkcija ir piemērota ilgstošai terapijai.

Novērojot aknu bojājuma simptomu un pazīmju rašanos vai neparastu ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas laikā, Jinarc lietošana jāpārtrauc un, cik ātri vien iespējams, jāatkārto analīzes, nosakot arī ALAT, ASAT, KB un sārmainās fosfatāzes (SF) līmeni (ideāli 48-72 stundu laikā). Testēšana jāturpina biežāk nekā parasti, līdz simptomi/pazīmes/laboratorijas analīžu novirzes stabilizējas vai atrisinās un var atsākt Jinarc lietošanu.

Ja ALAT un ASAT līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu (NAR) 3 reizes, Jinarc terapiju piesardzīgi var turpināt tādā pašā vai mazākā devā, bieži atkārtojot analīzes, jo dažiem pacientiem ilgstošas terapijas laikā raksturīga transamināžu līmeņa stabilizēšanās.

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Jinarc terapija jāpārtrauc, konstatējot ilgstošu vai pieaugošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, un nepieciešama pastāvīga pārtraukšana, ja saglabājas ievērojama enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai aknu bojājuma klīniskie simptomi.

Ieteicamās vadlīnijas pastāvīgai lietošanas pārtraukšanai:

•ALAT vai ASAT > 8 reizes NAR

•ALAT vai ASAT > 5 reizes NAR vairāk nekā 2 nedēļas

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR un (KB > 2 reizes NAR vai starptautiskais standartizētais koeficients [International Normalized Ratio - INR] > 1,5)

•ALAT vai ASAT > 3 reizes NAR ar persistējošiem aknu bojājuma simptomiem, kas norādīti iepriekš.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumu, piemēram, slāpes, poliūriju, niktūriju un polakiūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem jābūt pieejamam ūdenim (vai citiem šķidrumiem) un jāspēj iedzert pietiekamu šķidruma daudzumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka dzert ūdeni vai citus šķidrumus, tiklīdz rodas slāpes, lai novērstu pārmērīgas slāpes vai dehidratāciju.

Turklāt pacientiem jāizdzer 1 - 2 glāzes šķidruma pirms gulētiešanas neatkarīgi no slāpju sajūtas un pēc katras niktūrijas epizodes jāpapildina zaudētais šķidrums.

Dehidratācija

Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar slimībām, kas traucē adekvātu šķidruma uzņemšanu, vai paaugstināta ūdens zuduma riska, piemēram, vemšanas vai caurejas gadījumā.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem ar daļēju urīnceļu obstrukciju, piemēram, prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars jākontrolē visiem pacientiem. Tolvaptāna lietošana izraisa ievērojamu ūdens izdalīšanos un var izraisīt dehidratāciju un nātrija līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), tādēļ ir kontrindicēta pacientiem ar hipernatriēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ pirms tolvaptāna lietošanas un tās laikā jāpārbauda kreatinīna un elektrolītu līmenis serumā un jāuzrauga elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi (piemēram, reibonis, ģībonis,

sirdsklauves, apjukums, vājums, nestabila gaita, hiperrefleksija, krampji, koma), lai novērstu dehidratāciju.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā elektrolītu līmenis jākontrolē vismaz reizi trīs mēnešos.

Nātrija līmeņa novirzes serumā

Nātrija līmeņa novirzes pirms ārstēšanas (hiponatriēmija vai hipernatriēmija) jākoriģē pirms tolvaptāna terapijas uzsākšanas.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ieskaitot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus) pēc tolvaptāna lietošanas. Šīs reakcijas novērotas pēc pirmās tolvaptāna lietošanas reizes. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita veida būtiska alerģiska reakcija, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Tā kā paaugstināta jutība ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu), nekad nedrīkst atsākt ārstēšanu pēc anafilaktiskas reakcijas vai cita veida būtiskām alerģiskām reakcijām.

Laktoze

Jinarc satur laktozi kā palīgvielu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piemēram, lielāka par 300 mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar neadekvāti kontrolētu 2. tipa diabētu.

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās

Samazināts urīnskābes klīrenss nierēs ir labi zināms tolvaptāna efekts. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar ADNP potenciāli klīniski nozīmīgu urīnskābes līmeņa paaugstināšanos (lielāku par 10 mg/dl) biežāk ziņoja pēc tolvaptāna lietošanas (6,2%) salīdzinājumā ar placebo lietošanu (1,7%). Podagra kā nevēlamā blakusparādība tika biežāk ziņota tolvaptāna lietotājiem (28/961, 2,9%) salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (7/483, 1,4%). Turklāt dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā biežāk ziņots par allopurinola un citu podagras ārstēšanai izmantotu līdzekļu lietošanu. Ietekme uz urīnskābes līmeni serumā ir skaidrojama ar atgriezeniskām nieru hemodinamikas pārmaiņām, kas saistītas ar tolvaptāna ietekmi uz urīna osmolaritāti un var būt klīniski nozīmīgas. Tomēr paaugstināts urīnskābes līmenis un/vai podagra nebija nopietnas blakusparādības un neizraisīja terapijas pārtraukšanu dubultaklā, placebo kontrolētā pētījuma laikā. Urīnskābes koncentrācija jāpārbauda pirms Jinarc terapijas uzsākšanas un arī ārstēšanas laikā, pamatojoties uz simptomiem.

Tolvaptāna ietekme uz glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)

ADNP pētījumos novērota atgriezeniska GFĀ samazināšanās pēc tolvaptāna lietošanas uzsākšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz tolvaptāna farmakokinētiku

CYP3A inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir mēreni (piemēram, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, darunavīrs/ritonavīrs, diltiazēms, eritromicīns, flukonazols, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils) vai spēcīgi (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) CYP3A inhibitori, pastiprina tolvaptāna iedarbību. Vienlaicīga tolvaptāna un ketokonazola lietošana palielināja tolvaptāna laukumu zem laika-koncentrācijas līknes (time-concentration curve - AUC) par 440% un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pieauga par 248%.

Lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu, mērenu līdz spēcīgu CYP3A inhibitoru, tolvaptāna maksimālā koncentrācija (Cmax) dubultojās.

Lietojot mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, ieteicams samazināt tolvaptāna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuri lieto mērenus vai spēcīgus CYP3A inhibitorus, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja inhibitori tiek lietoti biežāk nekā reizi dienā.

CYP3A induktori

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns), pavājinās tolvaptāna iedarbību un efektivitāti. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu samazina tolvaptāna Cmax un AUC par aptuveni 85%. Tāpēc jāizvairās lietot tolvaptānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu un asinszāli).

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar hipertonisko sāļu šķīdumu, iekšķīgi lietojamiem nātrija preparātiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā. Zāles ar augstu nātrija saturu, piemēram, putojošie analgētiskie preparāti un noteikti nātriju saturoši dispepsijas līdzekļi, arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Tolvaptāna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt augstāku hipernatriēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ tā nav ieteicama.

Diurētiķi

Tolvaptāna lietošana kombinācijā ar diurētiķiem ADNP pacientiem nav plaši pētīta. Kaut arī nešķiet, ka būtu vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases līdzeklis potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja vērojama dehidratācija vai nieru disfunkcija, jāveic atbilstoši pasākumi, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna un/vai diurētiķu lietošanu vai samazināt devas un palielināt šķidruma uzņemšanu. Jāizvērtē un jānovērš citi iespējamie nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņi.

Tolvaptāna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Veseliem cilvēkiem tolvaptāns, CYP3A substrāts, neietekmēja citu CYP3A substrātu (piemēram, varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns palielināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Lai gan šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes, tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Transportieru substrāti

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts un konkurējošais inhibitors. In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptāns vai tā oksobutira metabolīts var būt spējīgi inhibēt OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP un OCT1 transportierus.

Digoksīna līdzsvara koncentrācija pieauga (maksimālā novērotā koncentrācija plazmā [Cmax] pieauga 1,3 reizes un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUCτ] pieauga 1,2 reizes), lietojot to kopā ar vairākām tolvaptāna devām pa 60 mg reizi dienā. Tādēļ, uzsākot tolvaptāna lietošanu pacientiem, kuri lieto digoksīnu vai citus P-gp substrātus ar šauru terapeitisko profilu (piemēram, dabigatrānu), jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu iedarbību.

Statīni, kurus parasti izmantoja tolvaptāna III fāzes pivotālajā pētījumā (piemēram, rosuvastatīns un pitavastatīns), ir OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, tomēr netika novērotas nekādas atšķirības nevēlamo notikumu profilā, lietojot tolvaptānu III fāzes pivotālajā pētījumā pacientiem ar ADNP.

Ja OATP1B1 un OATP1B3 substrātus (piemēram, tādus statīnus kā rosuvastatīnu un pitavastatīnu), OAT3 substrātus (piemēram, metotreksātu, ciprofloksacīnu), BCRP substrātus (piemēram,

sulfasalazīnu) vai OCT1 substrātus (piemēram, metformīnu) lieto vienlaicīgi ar tolvaptānu, ārstējot pacientus jāievēro piesardzība un nepieciešama kontrole, lai novērstu pārmērīgu šo zāļu iedarbību.

Diurētiķi vai antihipertensīvas zāles bez diurētiskas iedarbības

Asinsspiediena mērīšana stāvus nebija rutīnas izmeklējums ADNP pētījumos, tādēļ nevar izslēgt ortostatiskās/posturālās hipotensijas risku saistībā ar tolvaptāna farmakodinamisko mijiedarbību.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru ūdeni izvadošajam efektam tolvaptāns var bloķēt vazopresīna V2 receptorus asinsvados, kas saistīti ar koagulācijas faktoru (piemēram, fon Vilebranda faktora) atbrīvošanos no endotēlija šūnām. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar tolvaptānu, vazopresīna analogu, piemēram, desmopresīna iedarbība var pavājināties, lietojot tos asiņošanas novēršanai vai kontrolei. Jinarc lietošana kopā ar vazopresīna analogiem nav ieteicama.

Smēķēšana un alkohols

Dati par smēķēšanu vai alkohola lietošanas anamnēzi ADNP pētījumos ir pārāk ierobežoti, lai noteiktu smēķēšanas un alkohola lietošanas mijiedarbību ar tolvaptāna lietošanas drošumu un efektivitāti ADNP ārstēšanai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tolvaptāna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Sievietēm reproduktīvā vecumā Jinarc lietošanas laikā jālieto piemērota kontracepcijas metode. Jinarc nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkām veiktie pētījumi liecina par tolvaptāna izdalīšanos pienā.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Jinarc ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jinarc maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis, astēnija vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Farmakodinamiski paredzamas un visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slāpes, poliūrija, niktūrija un polakiūrija, un tās novēro attiecīgi aptuveni 55%, 38%, 29% un 23% pacientu. Turklāt tolvaptāna lietošana ir saistīta ar idiosinkrātisku alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes (ALAT un ASAT) līmeņa paaugstināšanos asinīs un retākos gadījumos arī vienlaicīgu kopējā bilirubīna (KB) līmeņa paaugstināšanos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību profils, lietojot tolvaptānu ADNP ārstēšanai, iegūts no klīniskā pētījuma datubāzes par 1 444 ārstētajiem pacientiem (961 pacients lietoja tolvaptānu, 483 pacienti lietoja placebo) un atbilst aktīvās vielas farmakoloģijai. Ar tolvaptāna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ADNP klīniskajos pētījumos, norādītas tālāk tabulas veidā.

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10),

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Lai mazinātu nozīmīga vai neatgriezeniska aknu bojājuma risku, nepieciešams pārbaudīt aknu transamināžu līmeni asinīs pirms Jinarc lietošanas uzsākšanas un jāatkārto analīzes ik mēnesi 18 mēnešu laikā un vēlāk regulāri ik pēc 3 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar ūdens zudumu. Tāpēc ir sevišķi svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams ūdens, un tie varētu izdzert pietiekamu šķidruma daudzumu. Lietojot tolvaptānu, pacientiem jākontrolē šķidruma tilpuma stāvoklis, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot tolvaptānu citām apstiprinātajām indikācijām, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas iekšķīgi lietojamas devas līdz 480 mg (4 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo dienas devu), kā arī vairākas devas līdz 300 mg

dienā, lietojot 5 dienas. Tolvaptāna intoksikācijas novēršanai nav īpaša antidota. Akūtas pārdozēšanas pazīmes un simptomi var būt saistīti ar pārmērīgi stipru farmakoloģisko iedarbību: nātrija koncentrācijas palielināšanās serumā, poliūrija, slāpes un dehidratācija/hipovolēmija.

Žurkām un suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2 000 mg/kg devas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un tām novēroja tādus toksicitātes simptomus kā samazināta lokomotorā aktivitāte, streipuļojoša gaita, trīce un hipotermija.

Pacientiem ar aizdomām par tolvaptāna pārdozēšanu ieteicams novērtēt vitālās pazīmes, elektrolītu koncentrāciju, EKG un šķidruma tilpuma stāvokli. Jāturpina atbilstoša ūdens zuduma un/vai elektrolītu aizvietošana, līdz notiek ūdens izvades samazināšanās. Dialīze var izrādīties neefektīva tolvaptāna izvadē, jo tā spēcīgi piesaista cilvēka plazmas olbaltumvielas (>98%).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vēl nav piešķirta, ATĶ kods: vēl nav piešķirts.

Tolvaptāns ir vazopresīna antagonists, kas specifiski bloķē arginīnu saturošā vazopresīna (AVP) piesaistīšanos V2 receptoriem nefrona distālajā daļā. Tolvaptāna afinitāte pret cilvēka V2-receptoriem ir 1,8 reizes lielāka nekā dabīgajam AVP.

Tolvaptāna farmakodinamiskā iedarbība pētīta veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ADNP un 1. līdz 4. HNS stadiju. Ietekme uz brīvā ūdens klīrensu un urīna tilpumu ir vērojama visās HNS stadijās, bet vēlākajās stadijās šī ietekme ir mazāka, kas atbilst mazākam pilnībā funkcionējošu nefronu skaitam. Pēc 3 nedēļu terapijas visās HNS stadijās novēroja arī akūtu vidējā kopējā nieru tilpuma samazināšanos, no -4,6% HNS 1. stadijā līdz -1,9% HNS 4. stadijā.

Klīniskajā programmā tolvaptāna tablešu izstrādei, lai ārstētu ADNP, galvenā nozīme ir vienam pivotālam, multinacionālam, III fāzes, randomizētam, placebo kontrolētam pētījumam, kurā perorālā tolvaptāna dalīto devu režīma ilgtermiņa drošumu un efektivitāti (titrējot no 60 mg/dienā līdz

120 mg/dienā) salīdzināja ar placebo lietošanu 1 445 pieaugušiem ADNP pacientiem. Kopumā pasaulē veikti 14 klīniskie pētījumi par tolvaptāna lietošanu ADNP indikācijas pacientiem, ieskaitot 8 pētījumus ASV, 1 pētījumu Nīderlandē, 3 pētījumus Japānā, 1 pētījumu Korejā un multinacionālu III fāzes pivotālo pētījumu.

III fāzes pivotālajā pētījumā (TEMPO 3:4, 156-04-251) piedalījās pacienti no 129 pētījumu centriem Amerikā, Japānā, Eiropā un citās valstīs. Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt tolvaptāna

ilgtermiņa efektivitāti ADNP gadījumā, nosakot kopējā nieru tilpuma (KNT) pārmaiņas (%) tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Šajā pētījumā kopumā 1 445 pieauguši pacienti (vecumā no 18-50 gadiem) ar pierādītu strauji progresējošu, agrīnas stadijas ADNP (atbilstoši modificētajiem Revaina (Ravine) kritērijiem kopējais nieru tilpums (KNT) ≥ 750 ml, aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥ 60 ml/min) tika randomizēti attiecībā 2:1 ārstēšanai ar tolvaptānu vai placebo. Pacienti saņēma ārstēšanu līdz 3 gadiem.

Tolvaptāna (N=961) un placebo (N=484) grupas tika labi saskaņotas pēc dzimuma, un pacientu vidējais vecums bija 39 gadi. Iekļaušanas kritēriji ietvēra pacientus, kuriem pirms pētījuma bija pierādījumi par agrīnu slimības progresēšanu. Sākotnēji pacientiem vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFĀ) bija 82 ml/min/1,73m2 (HNS-EPI), un 79% bija hipertensija un vidējais KNT bija 1692 ml (pielāgojot augumam - 972 ml/m). Aptuveni 35% pacientu bija hroniskas nieru

slimības (HNS) 1. stadija, 48% bija HNS 2. stadija un 17% bija HNS 3. stadija (eGFĀHNS-EPI). Lai gan

šie kritēriji bija noderīgi pētījuma populācijas papildināšanai ar pacientiem, kuriem vērojama strauja slimības progresēšana, apakšgrupu analīze saskaņā ar stratifikācijas kritērijiem (vecumu, KNT, GFĀ, albuminūriju, hipertensiju) liecināja, ka šie riska faktori gados jaunākiem cilvēkiem ļauj paredzēt straujāku slimības progresēšanu.

Primārā mērķa kritērija rezultāti, KNT pārmaiņas pacientiem, kuri randomizēti tolvaptāna grupā (procentuālā daudzuma veidā), salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija statistiski ļoti nozīmīgi. KNT palielināšanās ātrums 3 gadu laikā bija ievērojami mazāks tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu: attiecīgi 2,80% gadā pret 5,51% gadā (vidējā ģeometriskā attiecība 0,974; 95% TI 0,969 līdz

0,980; p < 0,0001).

Vēlāk tika pētīti iepriekšnoteiktie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenais sekundārais saliktais mērķa kritērijs (ADNP progresēšana) bija laiks līdz vairāku klīnisko notikumu progresēšanai:

1)nieru funkcijas pasliktināšanās (definēta kā persistējoša [vismaz 2 nedēļu laikā] reciprokāla seruma kreatinīna samazināšanās par 25% ārstēšanas laikā [no titrēšanas beigām līdz pēdējai vizītei zāļu lietošanas laikā])

2)medicīniski nozīmīgas sāpes nieru apvidū (definētas kā sāpes, kurām vajadzīgs atvaļinājums slimības dēļ, pēdējās izvēles pretsāpju līdzekļi, narkotiskie un antinociceptīvo sāpju līdzekļi, radioloģiska vai ķirurģiska iejaukšanās)

3)hipertensijas pasliktināšanās

4)albuminūrijas pasliktināšanās

Ar ADNP saistīto notikumu relatīvais rašanās ātrums tolvaptāna lietotājiem samazinājās par 13,5% (riska attiecība, 0,87; 95% TI, 0,78 līdz 0,97; p=0,0095).

Galvenā sekundārā saliktā mērķa kritērija rezultātus pamatā saista ar nieru funkcijas pasliktināšanos un medicīniski nozīmīgām sāpēm nieru apvidū. Ar nieru funkcijas pasliktināšanos saistītos notikumus tolvaptāna lietotājiem novēroja par 61,4% retāk salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība, 0,39; 95% TI, 0,26 līdz 0,57; nominālā p <0,0001), bet ar nieru sāpēm saistītos notikumus tolvaptāna grupā novēroja par 35,8% retāk (riska attiecība, 0,64; 95% TI, 0,47 līdz 0,89; nominālā p=0,007). Tomēr tolvaptāna ietekme uz hipertensijas vai albuminūrijas progresēšanu netika novērota.

Pašreiz nav pieejami dati, lai pierādītu, vai ilgtermiņa Jinarc terapija turpina palēnināt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu un ietekmē ADNP klīnisko iznākumu, ieskaitot nieru slimības terminālās stadijas uzsākšanās aizkavēšanu.

Pacientiem netika veikta genotipu izmeklēšana, lai atšķirtu ADNP 1. un 2. tipu, tāpēc nav zināms, vai Jinarc efektivitāte šajās apakšgrupās ir salīdzināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus tolvaptānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieru policistozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2 stundas pēc devas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir apmēram 56%. Tolvaptāna lietošana kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu palielināja tolvaptāna maksimālo

koncentrāciju līdz 2 reizēm, bet neietekmēja AUC. Lai gan šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma, rīta deva jālieto tukšā dūšā, lai samazinātu nevajadzīgo risku saistībā ar maksimālās iedarbības palielināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pēc vienreizēji lietotām, iekšķīgām devām ≥ 300 mg plazmas maksimālās koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, uzsūkšanās piesātinājuma dēļ. Tolvaptāns atgriezeniski piesaistās (98%) plazmas olbaltumvielām.

Metabolisms un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās, galvenokārt CYP3A enzīmu sistēmā. Tolvaptāns ir vājš CYP3A4 substrāts, un tam nav konstatēta inhibitora darbība.

In vitro pētījumi liecina, ka tolvaptānam nav inhibitora darbības CYP3A enzīmu sistēmā. Plazmā, urīnā un izkārnījumos identificēti četrpadsmit metabolīti; visi, izņemot vienu, arī metabolizējas CYP3A sistēmā. Tikai oksobutirskābes metabolīts sastāda vairāk nekā 10% no kopējās radioaktīvi iezīmētās vielas plazmā; visi pārējie veido mazāku koncentrāciju nekā tolvaptāns.

Tolvaptāna metabolītiem ir neliela vai nav nekādas ietekmes uz tolvaptāna farmakoloģisko iedarbību; visiem metabolītiem ir vāja vai nav antagonista darbības cilvēka V2 receptoros, salīdzinot ar tolvaptānu. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc pirmās devas.

Mazāk kā 1% no neskartās aktīvās vielas izdalās urīnā neizmainītā veidā. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – izkārnījumos; 32% no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas veidoja tolvaptāns neizmainītā veidā. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas devu diapazonā no 30 līdz 240 mg vēro Cmax vērtību pieaugumu mazākā daudzumā nekā atkarībā no devas, bet devu diapazonā no 240 līdz 480 mg līknei ir plato forma, savukārt AUC palielinās lineāri.

Pēc vairākām 300 mg devām reizi dienā tolvaptāna iedarbība pieauga tikai 6,4 reizes salīdzinājumā ar 30 mg devu. Lietojot dalītu devu režīmu pa 30, 60 un 120 mg/dienā, ADNP pacientiem novēro lineāru tolvaptāna iedarbības (AUC) pieaugumu.

Farmakokinētika īpašās populācijās

Vecumam nav būtiskas ietekmes uz tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 reizes augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot populācijas farmakokinētisko analīzi pacientiem ar ADNP, tolvaptāna koncentrācija palielinājās salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem un nieru funkcija samazinājās - eGFĀ < par 60 ml/min/1,73m2. EGFĀHNS-EPI samazināšanās no 72,2 līdz 9,79 (ml/min/1,73 m2) bija saistīta ar kopējā ķermeņa klīrensa samazināšanos par 32%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota 1 000 mg/kg dienā deva (7,5 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 1,25 līdz 2,65 reizes pārsniedz 120 mg/dienā devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un postnatālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācija un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu - 1 000 mg/kg/dienā.

Divos fertilitātes pētījumos žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augļa attīstību. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neparasti estrālie cikli.

Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/dienā), aptuveni 8 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 120 mg/dienā, aprēķinot mg/m2.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

14 tabletes vienā PVH/alumīnija folijas blisterī maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 90 mg tabletēm 28 tabletes divos PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 90 mg tabletēm 56 tabletes četros PVH/alumīnija folijas blisteros maciņā ar 7 x 30 mg un 7x 90 mg tabletēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1000/011-013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.