Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Zāļu apraksts - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kadcyla 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Kadcyla 160 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

100 mg vienreizējas lietošanas flakonā ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, pēc kura izšķīdināšanas iegūst 5 ml šķīduma ar 20 mg/ml trastuzumaba emtansīna (skatīt

6.6. apakšpunktu).

160 mg vienreizējas lietošanas flakonā ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, pēc kura izšķīdināšanas iegūst 8 ml šķīduma ar 20 mg/ml trastuzumaba emtansīna (skatīt

6.6. apakšpunktu).

Trastuzumaba emtansīns (trastuzumab emtansine) ir antivielas-zāļu konjugāts, kas satur trastuzumabu (trastuzumab), humanizētu IgG1 monoklonālo antivielu, kas iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmju olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un kovalenti saistīta ar mikrocaurulīšu inhibitoru DM1, izmantojot stabilu tioētera savienotāju MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksāna-1-karboksilātu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai pelēkbalts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kadcyla monoterapijas veidā indicēts pieaugušu pacientu ar HER2-pozitīvu, nerezecējamu, lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuri iepriekš, atsevišķi vai kombinācijā, ir saņēmuši trastuzumabu un taksānu. Pacientiem ir jāatbilst vienam no šādiem kritērijiem:

iepriekš saņemta terapija lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai vai

slimības recidivēšana adjuvantās terapijas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Kadcyla drīkst ordinēt tikai ārsts, un tās jāievada vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.

Pacientiem, kurus ārstē ar trastuzumaba emtansīnu, jābūt HER2-pozitīvam audzēja statusam, ko definē kā vērtību 3+ imūnhistoķīmiskajā (IHĶ) pārbaudē vai kā attiecību ≥2,0 hibridizācijā in situ (ISH), izmantojot CE marķētu in vitro diagnostikas (IVD) medicīnisku ierīci. Ja nav pieejama IVD ar CE marķējumu, HER2 statuss jānosaka ar citu pieejamu validētu izmeklēšanas metodi.

Lai nepieļautu kļūdas zāļu lietošanā, ir svarīgi pārbaudīt flakonu etiķetes, lai pārliecinātos, ka pagatavojamās un ievadāmās zāles ir Kadcyla (trastuzumaba emtansīns) nevis Herceptin (trastuzumabs).

Devas

Trastuzumaba emtansīna ieteicamā deva ir 3,6 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (21 dienas cikls). Pacienti jāārstē līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Sākumdeva jāievada 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā. Infūzijas laikā un vismaz

90 minūtes pēc pirmās infūzijas pacienti jānovēro, vai nerodas drudzis, drebuļi vai citas ar infūziju saistītas reakcijas. Infūzijas vieta rūpīgi jākontrolē, vai ievadīšanas laikā neveidojas infiltrāti zemādā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja iepriekšējai infūzijai bijusi laba panesamība, nākamās trastuzumaba emtansīna devas var ievadīt 30 minūtes ilgu infūziju veidā. Infūzijas laikā un vismaz 30 minūtes pēc infūzijas pacienti jānovēro.

Ja pacientam rodas ar infūziju saistīti simptomi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu), jāsamazina trastuzumaba emtansīna infūzijas ātrums vai tā jāpārtrauc. Ja rodas dzīvībai bīstamas ar infūziju saistītas reakcijas, trastuzumaba emtansīna lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Jābūt pieejamām zālēm alerģisku/anafilaktisku infūzijas reakciju neatliekamai novēršanai, kā arī neatliekamās palīdzības aprīkojumam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atlikta vai izlaista deva

Plānotas devas izlaišanas gadījumā tā jāievada, cik drīz vien iespējams; negaidiet līdz nākamajam plānotajam ciklam. Lietošanas grafiks jākoriģē, lai saglabātu 3 nedēļu starplaiku starp devām. Nākamā deva jāievada atbilstoši norādījumiem par devu (skatīt 4.2. apakšpunktu „Devas”).

Devas pielāgošana

Simptomātisku blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt Kadcyla lietošanu, samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu, vadoties pēc tekstā un 1. - 5. tabulā sniegtajiem norādījumiem.

Pēc Kadcyla devas samazināšanas to nedrīkst atkal kāpināt.

1. tabula. Devas samazināšanas shēma

Devas samazināšanas shēma

Ievadāmā deva

(Sākumdeva ir 3,6 mg/kg)

 

Pirmā devas samazināšana

3 mg/kg

Otrā devas samazināšana

2,4 mg/kg

Prasības turpmākai devas samazināšanai

Pārtraukt ārstēšanu

2. tabula. Devas pielāgošanas vadlīnijas paaugstināta transamināžu (AsAT/AlAT) līmeņa gadījumā

2. pakāpe

3. pakāpe

4. pakāpe

(no > 2,5 līdz ≤ 5 NAR)

(no > 5 līdz ≤ 20 NAR)

(> 20 NAR)

Devas pielāgošana nav

Nelietot trastuzumaba emtansīnu,

Pārtraukt trastuzumaba

nepieciešama.

līdz AsAT/AlAT rādītājs

emtansīna lietošanu.

 

neatjaunojas līdz ≤ 2. pakāpei (no

 

 

>2,5 līdz <5 x NAR), un pēc tam

 

 

devu samazina (skatīt 1.tabulu).

 

AlAT = alanīnaminotransamināze; AsAT = aspartātaminotransamināze; NAR = normas augšējā robeža.

3. tabula. Devas pielāgošanas vadlīnijas hiperbilirubinēmijas gadījumā

2. pakāpe

3. pakāpe

4. pakāpe

(no > 1,5 līdz ≤ 3 NAR)

(no > 3 līdz ≤ 10 NAR)

(> 10 NAR)

Nelietot trastuzumaba

Nelietot trastuzumaba emtansīnu,

Pārtraukt trastuzumaba

emtansīnu, līdz kopējā

līdz kopējā bilirubīna rādītājs

emtansīna lietošanu.

bilirubīna rādītājs neatjaunojas

neatjaunojas līdz ≤ 1. pakāpei (no

 

līdz ≤ 1. pakāpei (no >NAR līdz

>NAR līdz 1,5 x NAR), un pēc

 

1,5 x NAR). Devas pielāgošana

tam devu samazina (skatīt

 

nav nepieciešama.

1.tabulu).

 

 

 

 

NAR = normas augšējā robeža.

 

 

4. tabula. Devas pielāgošanas vadlīnijas trombocitopēnijas gadījumā

3. pakāpe

 

 

4. pakāpe

 

(Trombocīti no 25 000 līdz

 

(Trombocīti < 25 000/mm3)

 

< 50 000/mm3)

 

 

 

 

 

Nelietot trastuzumaba emtansīnu, līdz

 

Nelietot trastuzumaba emtansīnu, līdz

 

trombocītu skaits neatjaunojas līdz

 

trombocītu skaits neatjaunojas līdz

 

≤ 1. pakāpei (t.i., trombocīti

 

≤ 1. pakāpei (t.i.,trombocīti

 

≥ 75 000/mm3). Devas pielāgošana nav

 

≥ 75 000/mm3), un pēc tam devu

 

nepieciešama.

 

 

samazina (skatīt 1. tabulu).

 

5. tabula. Devas pielāgošana sirds kreisā kambara disfunkcijas gadījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVEF ir no

 

 

 

 

 

 

40% līdz

 

LVEF ir no 40%

 

 

 

 

≤ 45%, un tā

 

 

 

 

 

 

līdz ≤ 45%, un tā

 

 

 

 

samazinājusies

 

LVEF < 40%

LVEF > 45%

 

samazinājusies par

Simptomātiska

 

par < 10%

 

 

 

≥ 10% punktiem,

SSM

 

 

 

punktiem,

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

terapijas sākumu

 

 

 

 

terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākumu

 

 

 

Neievadīt

Turpināt

Turpināt

 

Neievadīt

Pārtraukt

trastuzumaba

ārstēšanu ar

ārstēšanu ar

 

trastuzumaba

trastuzumaba

emtansīnu.

trastuzumaba

trastuzumaba

 

emtansīnu.

emtansīna

 

emtansīnu.

emtansīnu.

 

 

lietošanu.

Atkārtoti novērtēt

 

Atkārtoti

 

Atkārtoti novērtēt

 

LVEF 3 nedēļu

 

novērtēt LVEF

 

LVEF 3 nedēļu

 

laikā. Ja tiek

 

3 nedēļu laikā.

 

laikā. Ja LVEF nav

 

pierādīts, ka

 

 

 

 

atjaunojusies līdz

 

LVEF ir < 40%,

 

 

 

 

10% punktu robežai,

 

trastuzumaba

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

emtansīna

 

 

 

 

sākotnējo vērtību,

 

lietošana

 

 

 

 

trastuzumaba

 

jāpārtrauc.

 

 

 

 

emtansīna lietošana

 

 

 

 

 

 

jāpārtrauc.

 

LVEF = kreisā kambara izsviedes frakcija (left ventricular ejection fraction).

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kuriem ir 3. vai 4. pakāpes perifēra neiropātija, trastuzumaba emtansīna lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 2. pakāpei. Atsākot terapiju, var apsvērt devas samazināšanu atbilstoši devas mazināšanas shēmai (skatīt 1.tabulu).

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kuru vecums ir ≥ 65 gadi, deva nav jāpielāgo. Nav pietiekamu datu, lai apstiprinātu drošumu un efektivitāti pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, sakarā ar ierobežotiem pētījumiem šajā vecuma apakšgrupā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka vecumam nav klīniski nozīmīga ietekme uz trastuzumaba emtansīna farmakokinētiku (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā kā nav pietiekami datu, nevar noteikt, vai būtu nepieciešams pielāgot devu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tādēļ pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir rūpīgi jākontrolē.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākumdeva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem trastuzumaba emtansīns netika pētīts. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem jāārstē piesardzīgi, jo pēc trastuzumaba emtansīna lietošanas ir novērota hepatotoksicitāte (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta, jo zāles nav piemērotas lietošanai pediatriskajā populācijā metastātiska krūts vēža (MKV) indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Trastuzumaba emtansīns jāizšķīdina un jāatšķaida veselības aprūpes speciālistam un jāievada intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt intravenozas spiediena vai bolus injekcijas veidā.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Lai nepieļautu kļūdas zāļu lietošanā, ir svarīgi pārbaudīt flakonu etiķetes, lai pārliecinātos, ka pagatavojamās un ievadāmās zāles ir Kadcyla (trastuzumaba emtansīns) nevis Herceptin (trastuzumabs).

Plaušu toksicitāte

Trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības (IPS) gadījumiem, tajā skaitā par pneimonītu, kas dažos gadījumos izraisījis akūtu respiratoru distresa sindromu vai letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pazīmes un simptomi ietver aizdusu, klepu, nogurumu un plaušu infiltrātus.

Pacientiem, kuriem ir diagnosticēta IPS vai pneimonīts, ieteicams pilnībā pārtraukt ārstēšanu ar trastuzumaba emtansīnu.

Pacientiem, kuriem ir aizdusa miera stāvoklī progresējošas ļaundabīgas slimības komplikāciju un blakusslimību dēļ, var būt paaugstināts ar plaušām saistītu notikumu risks.

Hepatotoksicitāte

Trastuzumaba emtansīna terapijas laikā klīniskajos pētījumos ir novērota hepatotoksicitāte, kas lielākoties izpaudusies kā asimptomātiska transamināžu koncentrācijas serumā paaugstināšanās (1.– 4. pakāpes transaminīts) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās parasti bija pārejoša, un lielākais tās rādītājs tika novērots 8. dienā pēc zāļu ievadīšanas, taču koncentrācija pirms nākamā terapijas cikla pakāpeniski pazeminājās līdz 1. pakāpei vai mazākam rādītājam. Novērota arī kumulatīva ietekme uz transamināžu līmeni (pacientu procentuālais īpatsvars ar 1.-2. pakāpes AlAT/AsAT novirzēm ar katru nākamo ciklu palielinājās).

Vairumā gadījumu pacientiem, kuriem bija paaugstināta transamināžu koncentrācija, veselības stāvoklis uzlabojās līdz 1. pakāpes traucējumiem vai normai 30 dienu laikā pēc pēdējās trastuzumaba emtansīna devas lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar trastuzumaba emtansīnu ārstētiem pacientiem ir novēroti smagi aknu un žults izvades sistēmas traucējumi, tajā skaitā aknu nodulāra reģeneratīva hiperplāzija (NRH) un daži gadījumi ar letālu iznākumu zāļu izraisītu aknu bojājuma dēļ. Iespējams, novērotie gadījumi saistīti ar blakusslimībām un/vai vienlaikus lietotajām zālēm ar hepatotoksicitātes potenciālu.

Pirms ārstēšanas sākuma un pirms katras devas lietošanas jākontrolē aknu funkcionālie rādītāji. Pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu AlAT rādītāju (piemēram, aknu metastāžu dēļ) var būt nosliece uz aknu bojājumu ar augstāku, 3.-5.pakāpes aknu darbības traucējumu vai aknu funkcionālo testu rādītāju paaugstināšanās risku. Norādījumi par devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu gadījumā, ja rodas paaugstināta transamināžu vai kopējā bilirubīna koncentrācija serumā, ir sniegti 4.2. apakšpunktā. Pacientiem, kas ārstēti ar trastuzumaba emtansīnu, aknu biopsijā ir konstatēti aknu nodulāras reģeneratīvās hiperplāzijas (NRH) gadījumi. NRH ir reti sastopams aknu darbības traucējums, kam raksturīga plaša labdabīga aknu parenhīmas transformācija nelielos reģeneratīvos mezgliņos; NRH var izraisīt ar cirozi nesaistītu portālo hipertensiju. NRH diagnozi var apstiprināt tikai histopatoloģiski. NRH iespējamība jāapsver visiem pacientiem, kuriem ir portālai hipertensijai raksturīgi klīniskie simptomi un/vai cirozei līdzīga aina aknu datortomogrāfijas (DT) izmeklējumā, bet ir normāla transamināžu koncentrācija un nav nekādu citu cirozes izpausmju. Ja diagnosticē NRH, ārstēšana ar trastuzumaba emtansīnu pilnībā jāpārtrauc.

Pētījumi par trastuzumaba emtansīna lietošanu pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma transamināžu līmenis serumā ir > 2,5 x NAR vai kopējais bilirubīna līmenis ir > 1,5 x NAR, nav veikti. Pacientiem, kuriem transamināžu līmenis serumā ir > 2,5 x NAR un vienlaikus kopējais bilirubīna līmenis ir > 2 x NAR, terapija pilnībā jāpārtrauc. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Kreisā kambara disfunkcija

Ar trastuzumaba emtansīnu ārstētiem pacientiem ir paaugstināts kreisā kambara disfunkcijas rašanās risks. Ar trastuzumaba emtansīnu ārstētiem pacientiem novērota kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanās līdz <40 %, tādēļ iespējams simptomātiskas sastrēguma sirds mazspējas (SSM) risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vispārējie sirds komplikāciju riska faktori un tie riska faktori, kas atklāti pētījumos par trastuzumaba lietošanu adjuvantā krūts vēža terapijā, ir šādi: vecums

(> 50 gadiem), samazināta LVEF pirms terapijas sākuma (< 55%), samazināta LVEF pirms vai pēc paklitaksela lietošanas adjuvantā terapijā, iepriekš vai vienlaikus lietoti antihipertensīvie līdzekļi, iepriekšēja terapija ar antraciklīnu un liels ĶMI (> 25 kg/m2).

Pirms ārstēšanas sākuma un ar regulāriem intervāliem tās laikā jāveic standartas sirdsdarbības pārbaudes (ehokardiogrāfija vai daudzprojekciju radionuklīdā (MUGA) skenēšana). Klīniskajos

pētījumos pacientiem sākotnēji bija LVEF ≥50%. Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem anamnēzē bija sastrēguma sirds mazspēja (SSM), smaga sirds aritmija, kura jāārstē, miokarda infarkts vai nestabila stenokardija 6 mēnešu laikā no nejaušināšanas, vai pašreiz esoša aizdusa miera stāvoklī

progresējošas ļaundabīgas slimības dēļ. Sirds kreisā kambara disfunkcijas gadījumā pēc vajadzības devas ievadīšana jāatliek vai terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Trastuzumaba emtansīna terapijas pētījumi pacientiem, kuriem ārstēšana ar trastuzumabu pilnībā pārtraukta ar infūziju saistītu reakciju (AISR) dēļ, nav veikti; šādiem pacientiem ārstēšana nav ieteicama. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar infūziju saistītas reakcijas, jo īpaši pirmās infūzijas laikā.

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par reakcijām, kas saistītas ar infūziju (tās izraisa citokīnu izdalīšanās) un kurām raksturīgs viens vai vairāki šādi simptomi: pietvīkums, drebuļi, drudzis, aizdusa, hipotensija, sēcoša elpošana, bronhospazma un tahikardija. Parasti šie simptomi nebija smagi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu šādas reakcijas izzuda vairākas stundas vai dienu pēc infūzijas beigām. Pacientiem ar smagām AISR ārstēšana jāpārtrauc, līdz pazīmes un simptomi izzūd. Atkārtota ārstēšana jāapsver, pamatojoties uz reakcijas smaguma klīnisko izvērtējumu. Gadījumā, ja rodas dzīvībai bīstama ar infūziju saistīta reakcija, ārstēšana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Trastuzumaba emtansīna terapijas pētījumi pacientiem, kuriem ārstēšana ar trastuzumabu pilnībā pārtraukta paaugstinātas jutības dēļ, nav veikti; šādiem pacientiem ārstēšana ar trastuzumaba emtansīnu nav ieteicama.

Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas paaugstinātas jutības/alerģiskas reakcijas, kurām varētu būt tādas pašas klīniskās izpausmes kā AISR. Trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos novērotas nopietnas anafilaktiskas reakcijas. Tūlītējai lietošanai jābūt pieejamām zālēm šādu reakciju ārstēšanai, kā arī neatliekamās palīdzības aprīkojumam. Īstas paaugstinātas jutības reakcijas (kad reakcijas smagums pastiprinās turpmāko infūziju laikā) gadījumā trastuzumaba emtansīna terapija pilnīgi jāpārtrauc.

Hemorāģija

Veicot ārstēšanu ar trastuzumaba emtansīnu, ziņots par hemorāģijas gadījumiem, tai skaitā centrālās nervu sistēmas, elpceļu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu. Daži no šiem asiņošanas gadījumiem beidzās letāli. Dažos no novērotajiem gadījumiem pacientiem bija trombocitopēnija vai arī viņi lietoja antikoagulantus vai antiagregantus; citos gadījumos zināmu papildu riska faktoru nebija. Lietojot šīs zāles, jāievēro piesardzība un gadījumos, kad vienlaicīga lietošana ir medicīniski nepieciešama, jāapsver papildu uzraudzība.

Trombocitopēnija

Trastuzumaba emtansīna lietošanas laikā bieži ziņots par trombocitopēniju vai samazinātu trombocītu skaitu, un tā bija biežākā blakusparādība, kuras dēļ terapija tika pilnībā pārtraukta (skatīt

4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos trombocitopēnija radās biežāk un bija smagāka pacientiem, kuri bija aziāti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms katras trastuzumaba emtansīna devas ievadīšanas ieteicams noteikt trombocītu skaitu. Pacienti, kuriem ir trombocitopēnija (≤100 000/mm3), un pacienti, kuri tiek ārstēti ar antikoagulantiem (piemēram, varfarīnu, heparīnu, mazmolekulārajiem heparīniem), trastuzumaba emtansīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Pētījumi par trastuzumaba emtansīna lietošanu pacientiem, kuriem trombocītu skaits pirms ārstēšanas bijis ≤100 000/mm3, nav veikti. Ja ir 3. vai augstākas pakāpes trombocītu skaita samazināšanās (<50 000/mm3), trastuzumaba emtansīnu nedrīkst lietot, līdz trombocītu skaits nav atjaunojies līdz 1. pakāpei (≥75 000/mm3) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Neirotoksicitāte

Trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos ziņots par perifēru neiropātiju, lielākoties 1. pakāpes un galvenokārt sensoru. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem sākotnēji bija

3. pakāpes perifēra neiropātija. Pacientiem, kuriem ir 3. vai 4. pakāpes perifēra neiropātija, ārstēšana ar trastuzumaba emtansīnu uz laiku jāpārtrauc, līdz simptomi izzūd vai stāvoklis uzlabojas līdz

≤2. pakāpei. Pacienti nepārtraukti jānovēro, vai nerodas neirotoksicitātes pazīmes/simptomi.

Nātrija saturs palīgvielās

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

In vitro metabolisma pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka trastuzumaba emtansīna sastāvdaļu DM1 metabolizē galvenokārt CYP3A4 un — mazākā mērā — CYP3A5. Jāizvairās no trastuzumaba emtansīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, atazanavīra, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, jo var pastiprināties DM1 iedarbība un toksicitāte. Apsveriet iespēju lietot citas zāles, kurām nepiemīt CYP3A4 inhibēšanas potenciāls vai arī tas ir minimāls. Ja no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, apsveriet iespēju atlikt trastuzumaba emtansīna lietošanu, līdz spēcīgie CYP3A4 inhibitori ir izvadīti no asinsrites (aptuveni 3 inhibitoru eliminācijas pusperiodi), ja vien tas iespējams. Ja vienlaikus lieto spēcīgas iedarbības CYP3A4 inhibitoru un trastuzumaba emtansīna lietošanu nevar atlikt, pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietēm trastuzumaba emtansīna lietošanas laikā un vēl 7 mēnešus pēc pēdējās trastuzumaba emtansīna devas lietošanas jāizmanto efektīva kontracepcija. Efektīva kontracepcija jāizmanto arī pacientiem vīriešiem vai viņu partnerēm.

Grūtniecība

Dati par trastuzumaba emtansīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Trastuzumaba emtansīna sastāvā ietilpstošais trastuzumabs, to lietojot grūtniecības laikā, var kaitēt auglim vai izraisīt augļa bojāeju. Pēcreģistrācijas laikā, grūtniecēm, kuras saņēmušas trastuzumabu, ziņots par oligohidramnija gadījumiem, no kuriem daži bijuši saistīti ar letālu plaušu hipoplāziju. Maitansīna, tuvi radniecīga ķīmiskā savienojuma no tās pašas maitansinoīdu grupas, kurā ietilpst DM1, pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka trastuzumaba emtansīna sastāvā ietilpstošais mikrocaurulītes inhibējošais citotoksiskais savienojums DM1 varētu būt teratogēns un, iespējams, embriotoksisks (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Trastuzumaba emtansīnu sievietēm grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, un sievietes jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim pirms grūtniecības. Sievietēm, kurām ir grūtniecība, nekavējoties jāsazinās ar ārstu. Ja grūtnieci ārstē ar trastuzumaba emtansīnu, ieteicama rūpīga uzraudzība, kas jānodrošina multidisciplinārai komandai.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai trastuzumaba emtansīns izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā, un Kadcyla var izraisīt būtiskas blakusparādības ar krūti barotiem zīdaiņiem, sievietēm pirms ārstēšanas ar trastuzumaba emtansīnu uzsākšanas ir jāpārtrauc bērna barošanu ar krūti. Sievietes var sākt barot bērnu ar krūti 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Fertilitāte

Reproduktīvās un attīstības toksikoloģijas pētījumi ar trastuzumaba emtansīnu nav veikti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Trastuzumaba emtansīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Ziņoto nevēlamo blakusparādību, piemēram, nespēka, galvassāpju, reiboņa un neskaidras redzes, ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus nav zināma. Pacientiem, kuriem rodas ar infūziju saistītas reakcijas, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi neizzūd.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Trastuzumaba emtansīna drošums vērtēts klīniskajos pētījumos 1871 pacientam ar krūts vēzi. Šajā pacientu populācijā:

biežākās nopietnās zāļu nevēlamās blakusparādības (NB) ( > 0,5% pacientu) bija hemorāģija, drudzis, aizdusa, skeleta-muskuļu sāpes, trombocitopēnija, sāpes vēderā un vemšana;

biežākās zāļu nevēlamās blakusparādības (NB) (≥25 %), lietojot trastuzumaba emtansīnu, bija slikta dūša, nogurums, un galvassāpes. Vairumā gadījumu paziņoto NB smagums bija atbilstošs 1. vai 2. pakāpei;

biežākās ≥ 3. smaguma pakāpes NB pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for

Adverse Events (NCI-CTCAE)) (>2%) bija trombocitopēnija, paaugstināta transamināžu koncentrācija, anēmija, neitropēnija, nespēks, hipokaliēmija, skeleta-muskuļu sāpes un hemorāģija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Informācija par NB, kas radušās 1871 ar trastuzumaba emtansīnu ārstētiem pacientiem, ir apkopota 6. tabulā. NB minētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) un biežuma kategorijas. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā un OSK nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā. Par NB ziņots, toksicitātes novērtēšanai izmantojot NCI-CTCAE.

6. tabula. NB uzskaitījums tabulas veidā; informācija par pacientiem, kuri ārstēti ar trastuzumaba emtansīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

trombocitopēnija,

Neitropēnija,

 

sistēmas traucējumi

anēmija

leikopēnija

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

 

 

 

pret zālēm

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Hipokaliēmija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra neiropātija,

Reibonis, disgeizija,

 

 

galvassāpes

atmiņas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Acu sausums,

 

 

 

 

konjunktivīts,

 

 

 

 

neskaidra redze,

 

 

 

 

pastiprināta

 

 

 

 

asarošana

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Kreisā kambara

 

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Hemorāģija

Hipertensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Deguna asiņošana,

 

Pneimonīts (IPS)

 

traucējumi, krūšu kurvja un

klepus, aizdusa

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts, caureja,

Dispepsija, smaganu

 

 

traucējumi

vemšana, slikta dūša,

asiņošana

 

 

 

aizcietējums, sausa

 

 

 

 

mute, vēdersāpes

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

Hepatotoksicitāte,

 

sistēmas traucējumi

 

 

aknu mazspēja,

 

 

 

 

nodulāra

 

 

 

 

reģeneratīva

 

 

 

 

hiperplāzija,

 

 

 

 

portāla hipertensija

 

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

Nieze, alopēcija,

 

 

bojājumi

 

nagu bojājumi,

 

 

 

 

palmāri-plantāras

 

 

 

 

eritrodizestēzijas

 

 

 

 

sindroms, nātrene

 

 

Skeleta-muskuļu un

Skeleta-muskuļu

 

 

 

saistaudu sistēmas bojājumi

sāpes, artralģija,

 

 

 

 

mialģija

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums, drudzis,

Perifēra tūska

Pastiprināta

 

reakcijas ievadīšanas vietā

astēnija, drebuļi

 

asiņošana

 

 

 

 

injekcijas vietā

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

transamināžu līmenis

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Traumas, saindēšanās un ar

 

Ar infūziju saistītas

 

 

manipulācijām saistītas

 

reakcijas

 

 

komplikācijas

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo reakciju apraksts

 

 

Paaugstināts transamināžu (AsAT/AlAT) līmenis

Klīniskajos pētījumos trastuzumaba emtansīna terapijas laikā novērota transamināžu koncentrācijas serumā paaugstināšanās (atbilstoši 1.–4. pakāpei) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās parasti bija pārejoša. Novērota kumulatīva trastuzumaba emtansīna ietekme uz transamināzēm, un parasti tā izzuda pēc terapijas pārtraukšanas. Paaugstināta transamināžu koncentrācija novērota 24,2% pacientu. 3. vai 4. pakāpes paaugstināta AsAT vai AlAT koncentrācija novērota attiecīgi 4,2% un 2,7% pacientu, un parasti tā radās pirmajos ārstēšanas ciklos (1.–6.). Kopumā ≥3. pakāpes aknu darbības traucējumi nebija saistīti ar neapmierinošu klīnisko iznākumu; turpmākā novērošanā konstatētie rādītāji liecināja par uzlabošanos līdz tādam līmenim, kas ļāva pacientam palikt pētījumā un turpināt saņemt pētījuma ārstēšanu ar tādu pašu vai samazinātu devu. Saistību starp trastuzumaba emtansīna sistēmisko iedarbību (zemlīknes laukumu - AUC),

trastuzumaba emtansīna maksimālo koncentrāciju serumā (Cmax), kopējo trastuzumaba sistēmisko iedarbību (AUC) vai DM1 Cmax un transamināžu koncentrācijas pieaugumu nenovēroja. Informāciju par devas pielāgošanu paaugstinātas transamināžu koncentrācijas gadījumā skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktā.

Sirds kreisā kambara disfunkcija

Trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos sirds kreisā kambara disfunkcija novērota 2,2 % pacientu. Vairumā gadījumu tā bija 1. vai 2. pakāpes asimptomātiska LVEF samazināšanās. 3. vai

4. pakāpes gadījumi bija 0,4 % pacientu. Pacientiem, kuriem LVEF ir ≤45%, ieteicama papildu LVEF kontrole (precīzu informāciju par devas pielāgošanu skatīt 5. tabulā 4.2. apakšpunktā).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ar infūziju saistītām reakcijām ir raksturīgs viens vai vairāki šādi simptomi: pietvīkums, drebuļi, drudzis, aizdusa, hipotensija, sēcoša elpošana, bronhospazma un tahikardija. Ar infūziju saistītas reakcijas trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos novērotas 4,0% pacientu, ziņots par sešām 3. pakāpes reakcijām, un nav ziņots par 4. pakāpes reakcijām. Ar infūziju saistītas reakcijas izzuda vairākas stundas vai dienu pēc infūzijas beigām. Klīniskajos pētījumos nav novērota saistība ar devām. Informāciju par devas pielāgošanu ar infūziju saistītu reakciju gadījumā skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktā.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Paaugstināta jutība trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos novērota 2,6% pacientu, un ziņots par vienu 3. pakāpes un vienu 4. pakāpes gadījumu. Kopumā lielākā daļa paaugstinātas jutības reakciju bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda ārstējot. Informāciju par devas pielāgošanu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

Hemorāģija

Smagas (≥ 3. pakāpes) hemorāģijas gadījumu sastopamība klīniskajos pētījumos bija 2,2% no visiem ar trastuzumaba emtansīnu ārstētiem pacientiem. Dažos novērotajos gadījumos pacientiem bija trombocitopēnija vai arī viņi lietoja antikoagulantus vai antiagregantus; citos gadījumos zināmu papildu riska faktoru nebija. Novēroti asiņošanas gadījumi ar letālu iznākumu.

Trombocitopēnija

Trombocitopēniju vai samazinātu trombocītu skaitu trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos novēroja 24,9% pacientu, un tā bija biežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ terapija tika pārtraukta pilnībā (2,6%). Vairums šādu gadījumu bija 1.vai 2. smaguma pakāpes (≥50 000/mm3), zemāko rādītāju konstatēja 8. dienā, un līdz nākamajai ieplānotajai devai tas parasti uzlabojās līdz 0. vai 1. pakāpei (≥75 000/mm3). Klīniskajos pētījumos trombocitopēnija radās biežāk un bija smagāka aziātu izcelsmes pacientiem. Neatkarīgi no rases 3. vai 4. pakāpes traucējumu (<50 000/mm3) sastopamība bija 8,7% ar trastuzumaba emtansīnu ārstēto pacientu. Informāciju par devas pielāgošanu trombocitopēnijas gadījumā skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

Imunogenitāte

Tāpat kā lietojot jebkurus terapeitiskus proteīnus, ir iespējama imūna atbildes reakcija uz trastuzumaba emtansīnu. Antiterapeitiskās antivielas (ATA) pret trastuzumaba emtansīnu tika noteiktas

836 pacientiem sešos klīniskajos pētījumos dažādos laika brīžos. 5,3% (44/836) pacientu bija pozitīvs anti-trastuzumaba emtansīna antivielu noteikšanas rezultāts vienā vai vairākos laika brīžos pēc zāļu lietošanas. Anti-trastuzumaba emtansīna antivielu klīniskā nozīme līdz šim nav zināma.

Ekstravazācija

Trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos novērotas ekstravazācijas izraisītas reakcijas. Parasti šīs reakcijas bija vieglas vai vidēji smagas un ietvēra eritēmu, jutīgumu, ādas kairinājumu, sāpes vai pietūkumu infūzijas vietā. Biežāk šīs reakcijas novērotas 24 stundu laikā no infūzijas. Specifiska metode trastuzumaba emtansīna ekstravazācijas ārstēšanai šobrīd nav zināma.

Laboratorisko rādītāju novirzes

7. tabulā norādītas laboratorisko rādītāju novirzes, kas konstatētas ar trastuzumaba emtansīnu ārstētajiem pacientiem klīniskajā pētījumā TDM4370g/BO21977.

7. tabula. Laboratorisko rādītāju novirzes ar trastuzumaba emtansīnu ārstētajiem pacientiem pētījumā TDM4370g/BO21977

 

Trastuzumaba emtansīns

 

Jebkuras

 

4. pakāpes

Rādītājs

pakāpes (%)

3. pakāpes (%)

(%)

Aknu

 

 

 

Paaugstināts bilirubīns

< 1

Paaugstināta AsAT

< 1

Paaugstināta AlAT

< 1

Hematoloģiskie

 

 

 

Samazināts trombocītu skaits

Samazināta hemoglobīna koncentrācija

Samazināts neitrofilo leikocītu skaits

< 1

Kālijs

 

 

 

Samazināta kālija koncentrācija

<1

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Antidots trastuzumaba emtansīna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas blakusparādību pazīmes vai simptomi, un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Saistībā ar trastuzumaba emtansīna terapiju ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem; vairums no tiem bijuši saistīti ar trombocitopēniju, un ir bijis viens nāves gadījums. Letāla iznākuma gadījumā pacientam kļūdaini tika ievadīts trastuzumaba emtansīns devā 6 mg/kg, un viņš mira aptuveni 3 nedēļas pēc pārdozēšanas; cēloņsakarība ar trastuzumaba emtansīnu netika apstiprināta.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC14.

Darbības mehānisms

Kadcyla, trastuzumaba emtansīns, ir uz HER2 vērsts antivielas-zāļu konjugāts, kas satur humanizētu anti-HER2 IgG1 trastuzumabu, kas kovalenti saistīts pie mikrocaurulīšu inhibitora DM1 (maitansīna atvasinājums) ar stabilu tioētera savienotāju

MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksāna-1-karboksilātu). Ar nosaukumu “emtansīns” apzīmē MCC-DM1 kompleksu. Katra trastuzumaba molekula ir savienota ar aptuveni 3,5 DM1 molekulām.

DM1 un trastuzumaba konjugācija palielina citotoksiskā līdzekļa selektivitāti attiecībā pret audzēja šūnām, kurām raksturīga pārmērīga HER2 ekspresija, tādējādi palielinot DM1 iekļuvi tieši ļaundabīgo

šūnu iekšienē. Saistoties pie HER2, notiek trastuzumaba emtansīna receptoru meditētā internalizācija un sekojoša noārdīšana ar lizosomām, kā rezultātā atbrīvojas DM1 saturoši katabolīti (galvenokārt lizīna MCC-DM1).

Trastuzumaba emtansīnam piemīt gan trastuzumaba, gan DM1 darbības mehānisms.

Trastuzumaba emtansīns, līdzīgi kā trastuzumabs, saistās pie HER2 ekstracelulārā (ECD) IV domēna, kā arī pie Fcγ receptoriem un komplementa C1q. Turklāt trastuzumaba emtansīns, līdzīgi kā trastuzumabs, inhibē HER2 ECD izvietošanos, inhibē fosfatidilinozitola 3-kināzes (PI3-K) signālceļu un mediē no antivielām atkarīgo šūnu meditēto citotoksicitāti (ADCC) cilvēka krūts vēža šūnās, kurās vērojama pārmērīga HER2 ekspresija.

Trastuzumaba emtansīna citotoksiskā sastāvdaļa DM1 saistās pie tubulīna. Inhibējot tubulīna polimerizāciju, gan DM1, gan trastuzumaba emtansīns izraisa šūnas cikla apstāšanos G2/M fāzē, kas visbeidzot izraisa šūnu apoptotisku bojāeju. In vitro citotoksicitātes testu rezultāti liecina, ka DM1 ir 20–200 reižu iedarbīgāks par taksāniem un kapmirtes alkaloīdiem.

MCC savienotājs ir paredzēts sistēmiskas izplatīšanās ierobežošanai un palielina mērķtiecīgu DM1 nogādi, ko apliecina ļoti zemā plazmā konstatējamā nesaistītā DM1 koncentrācija.

Klīniskā efektivitāte

TDM4370g/BO21977

Nejaušināts, daudzcentru, starptautisks, atklāts III fāzes klīniskais pētījums tika veikts pacientiem, kuriem bija HER2 pozitīvs, neoperējams, lokāli progresējošs krūts vēzis (LIKV) vai MKV un kuri iepriekš bija saņēmuši taksānu un trastuzumabu saturošu terapiju, ieskaitot pacientus, kuri iepriekš bija saņēmuši adjuvantu trastuzumaba un taksāna terapiju un kuriem slimība recidivēja adjuvantās terapijas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc tās beigām. Par piemērotiem tika atzīti tikai pacienti, kuru funkcionālais stāvoklis pēc Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalas bija 0 vai 1.

Pirms pacienta iekļaušanas pētījumā vajadzēja būt centrāli apstiprinātam krūts vēža paraugu HER2 pozitīvam statusam, ko definēja kā vērtību 3 + IHC analīzēs vai gēnu amplifikāciju ISH analīzēs. Sākotnējie pacientu un audzēju raksturlielumi ārstēšanas grupās bija labi līdzsvaroti. Pacienti, kuriem bija ārstētas metastāzes galvas smadzenēs, bija piemēroti iekļaušanai pētījumā, ja viņiem nebija vajadzīga terapija simptomu kontrolēšanai. Trastuzumaba emtansīna grupā nejaušināto pacientu vidējais vecums bija 53 gadi, vairums pacientu bija sievietes (99,8%), vairums bija baltās rases pārstāvji (72%), 57% pacientu bija estrogēnu receptoru un/vai progesterona receptoru pozitīvs slimības statuss. Pētījumā salīdzināja trastuzumaba emtansīna un lapatiniba kombinācijā ar kapecitabīnu drošumu un efektivitāti. Kopumā 991 pacients trastuzumaba emtansīna vai lapatiniba un kapecitabīna grupā tika nejaušināts šādi:

trastuzumaba emtansīna grupa: 3,6 mg/kg trastuzumaba emtansīna intravenozi 30–90 minūtes 21 dienas cikla 1. dienā;

kontroles grupa (lapatinibs kopā ar kapecitabīnu): 1250 mg lapatiniba perorāli vienreiz dienā

21dienas cikla laikā un 1000 mg/m2 kapecitabīna perorāli divreiz dienā 21 dienas cikla 1. līdz

14.dienā.

Pētījuma kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival - PFS), ko vērtēja neatkarīga pārskata komisija (NPK), un kopējā dzīvildze (overall survival - OS) (skatīt 8. tabulu un 1. - 2. attēlu).

Klīniskajā pētījumā vērtēja arī laiku līdz simptomu progresēšanai, ko definēja kā novērtējuma samazināšanos par 5 punktiem skalā, kas atvasināta no krūts vēža terapijas-dzīves kvalitātes funkcionālā novērtējuma (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life, FACT-B QoL) anketas pētījumu rezultātu indeksa krūts vēža (Trials Outcome Index-Breast, TOI-B) apakšskalas. TOI-B novērtējuma skalas izmaiņas par 5 punktiem uzskata par klīniski nozīmīgām.

Kadcyla grupā ziņotais laiks līdz simptomu progresēšanai bija 7,1 mēnesis, salīdzinot ar 4,6 mēnešiem

kontroles grupā (riska attiecība (Hazard Ratio) 0,796 (0,667; 0,951); p vērtība 0,0121). Dati iegūti no atklāta pētījuma un firmu secinājumi nav piesaistīti.

8. tabula. Pētījuma TDM4370g/BO21977 (EMILIA) efektivitātes rādītāju kopsavilkums

 

 

 

Trastuzumaba

 

Lapatinibs + kapecitabīns

 

emtansīns

 

n = 496

 

n = 495

Primārie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

(progression-free survival - PFS) NPK

 

 

 

vērtējumā

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

gadījumu

 

PFS mediāna (mēneši)

6,4

 

9,6

 

 

 

 

Riska attiecība (stratificēta*) (HR)

0,650

 

 

Riska attiecības 95% TI

(0,549; 0,771)

 

 

 

 

p vērtība (log rank tests, stratificēts*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze (Overall Survival -

 

 

 

OS)**

 

 

 

Mirušo pacientu skaits (%)

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

 

 

 

 

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

25,1

 

30,9

Riska attiecība (stratificēts*) (HR)

0,682

 

 

 

 

 

Riska attiecības 95% TI

(0,548; 0,849)

 

 

 

 

p vērtība (log rank tests, stratificēts*)

0,0006

 

Svarīgākie sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

PFS pētnieka vērtējumā

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

gadījumu

 

PFS mediāna (mēneši)

5,8

 

9,4

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,658 (0,560; 0,774)

p vērtība (log rank tests, stratificēta*)

<0,0001

 

 

 

 

 

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs

 

 

 

(Objective response rate - ORR)

 

 

 

Pacienti ar izmērāmu slimību

 

 

 

 

 

Pacientu skaits ar OR (%)

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

Starpība (95 % TI)

12,7% (6,0; 19,4)

 

 

 

p vērtība (Mantel-Haenszel hi-

0,0002

 

kvadrāta tests*)

 

 

 

 

 

Trastuzumaba

 

Lapatinibs + kapecitabīns

emtansīns

 

n = 496

n = 495

Objektīvas atbildes reakcijas ilgums

 

 

(mēneši)

 

 

Pacientu skaits ar OR

 

 

 

Mediāna, 95 % TI

6,5 (5,5; 7,2)

12,6 (8,4; 20,8)

 

 

 

OS - overall survival - kopējā dzīvildze; PFS - progression-free survival dzīvildze bez slimības progresēšanas; ORR: objective response rate - objektīvas atbildes reakcijas rādītājs; OR - objective response objektīva atbildes reakcija; NPK: neatkarīga pārskata komiteja; HR - hazard ratios - riska attiecība; TI - ticamības intervāls.

*Stratifikācija pēc: pasaules reģiona (Amerikas Savienotās Valstis, Rietumeiropa, cits), iepriekš lietoto ķīmijterapijas shēmu skaita lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai (0–1 vs. >1) un pēc viscerālas vs. neviscerālas

slimības.

**OS starpposma analīze tika veikta, kad bija novērots 331 gadījums. Tā kā šajā analīzē bija sasniegta efektivitātes robeža, to uzskata par galīgo analīzi.

Guvums no ārstēšanas tika novērots pacientu apakšgrupā, kuriem bija recidīvs 6 mēnešu laikā no adjuvantās terapijas noslēguma un kuri nebija saņēmuši nekādu sistēmisku pretvēža terapiju metastātiskas slimības ārstēšanai (n=118); PFS un OS riska attiecība bija attiecīgi 0,51 (95% TI: 0,30; 0,85) un 0,61 (95% TI: 0,32, 1,16). PFS un OS mediāna trastuzumaba emtansīna grupā bija attiecīgi 10,8 mēneši un nesasniegta, savukārt lapatiniba un kapecitabīna grupā — attiecīgi 5,7 mēneši un 27,9 mēneši.

1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo dzīvildzi bez slimības progresēšanas NPK vērtējumā

2. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo kopējo dzīvildzi

Pētījumā TDM4370g/BO21977 vairumā iepriekš noteikto un vērtēto apakšgrupu konstatēja līdzīgu guvumu no trastuzumaba emtansīna, kas norāda uz kopējo rezultātu nozīmīgumu. Pacientu apakšgrupā ar hormonu receptoru negatīvu slimības statusu (n=426) PFS un OS riska attiecība bija attiecīgi 0,56 (95% TI: 0,44; 0,72) un 0,75 (95% TI: 0,54; 1,03). Pacientu apakšgrupā ar hormonu receptoru pozitīvu slimības statusu (n=545) PFS un OS riska attiecība bija attiecīgi 0,72 (95% TI: 0,58; 0,91) un 0,62 (95% TI: 0,46; 0,85).

Pacientu apakšgrupā ar neizmērāmu slimības aktivitāti (n=205) PFS un OS riska attiecība, pamatojoties uz NPK vērtējumu, bija attiecīgi 0,91 (95% TI: 0,59; 1,42) un 0,96 (95% TI: 0,54; 1,68). Pacientu grupā ≥ 65 gadiem (n=138 abās ārstēšanas grupās) dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) riska attiecība (HR) bija attiecīgi 1,06 (95% TI: 0,68; 1,66) un 1,05 (95% TI: 0,58; 1,91). 65 līdz 74 gadus veciem pacientiem (n=113) PFS un OS riska attiecība, pamatojoties uz NPK vērtējumu, bija attiecīgi 0,88 (95% TI: 0,53; 1,45) un 0,74 (95% TI: 0,37; 1,47). 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem PFS un OS riska attiecība, pamatojoties uz NPK vērtējumu, bija attiecīgi 3,51 (95% TI: 1,22; 10,13) un 3,45 (95% TI: 0,94; 12,65). 75 gadus vecu un vecāku pacientu apakšgrupā netika pierādīts guvums attiecībā uz PFS vai OS, taču tā arī bija pārāk maza (n=25), lai izdarītu jebkādus galīgus secinājumus.

Novērošanas perioda kopējās dzīvildzes aprakstošā analīzē risku attiecība bija 0,75 (95 % TI: 0,64; 0,88). Kopējās dzīvildzes mediāna bija 29,9 mēneši trastuzumaba emtansīna grupā salīdzinot ar 25,9 mēnešiem grupā, kurā lietoja lapatinibu kopā ar kapecitabīnu. Novērošanas perioda kopējās

dzīvildzes aprakstošās analīzes laikā pavisam 27,4 % pacientu no grupas, kurā lietoja lapatinibu kopā ar kapecitabīnu, bija pārgājuši trastuzumaba emtansīna grupā. Analizējot jutību pacientiem krusteniskajā grupas maiņas laikā, riska attiecība bija 0,69 (95 % TI: 0,59; 0,82). Šīs novērošanas perioda kopējās dzīvildzes aprakstošās analīzes rezultāti atbilst pierādošās OS analīzes rezultātiem.

TDM4450g

Nejaušinātā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā tika vērtēta trastuzumaba emtansīna ietekme salīdzinājumā ar trastuzumaba kopā ar docetakselu ietekmi uz pacientiem ar HER2 pozitīvu MKV, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Pacienti bija nejaušināti, lai saņemtu 3,6 mg/kg trastuzumaba emtansīna intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n = 67) vai trastuzumabu 8 mg/kg piesātinošā devā intravenozi, pēc tam lietojot 6 mg/kg intravenozi ik pēc 3 nedēļām un 75– 100 mg/m2 docetaksela intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n = 70).

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - Progression Free Survival) pētnieka vērtējumā. PFS mediāna bija 9,2 mēneši trastuzumaba un docetaksela grupā un 14,2 mēneši trastuzumaba emtansīna grupā (riska attiecība 0,59; p = 0,035), un novērošanas laika mediāna abās grupās bija aptuveni 14 mēneši. Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (Objective response rate (ORR) bija 58,0% trastuzumaba un docetaksela grupā un 64,2% trastuzumaba emtansīna grupā. Atbildes reakcijas ilguma mediāna ar trastuzumaba emtansīnu netika sasniegta, bet kontroles grupā tā bija

9,5 mēneši.

TDM4374g

Vienas grupas, atklātā II fāzes pētījumā tika vērtēta trastuzumaba emtansīna ietekme uz pacientiem ar neārstējamu HER2 pozitīvu LAKrV vai MKV. Visi pacienti iepriekš bija ārstēti ar terapiju, kas bija vērsta uz HER2 (trastuzumabs un lapatinibs), un ar ķīmijterapiju (antraciklīni, taksāni un kapecitabīns) neoadjuvantas, adjuvantas, lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības terapijas veidā. Jebkurā terapijā saņemto pretvēža līdzekļu skaita mediāna pacientiem bija 8,5 (diapazonā no 5 līdz 19), bet metastātiskas slimības terapijā tā bija 7,0 (diapazonā no 3 līdz 17), ieskaitot visus krūts vēža ārstēšanai paredzētos līdzekļus.

Pacienti (n = 110) saņēma 3,6 mg/kg trastuzumaba emtansīna intravenozi ik pēc 3 nedēļām, līdz slimības progresēšanai vai nepieņemama toksicitātei.

Svarīgākie efektivitātes radītāji bija ORR, ko noteica pēc neatkarīgas rentgenoloģisko rezultātu pārskatīšanas, un objektīvas atbildes reakcijas ilgums. ORR bija 32,7 % (95% TI: 24,1; 42,1), pacientu skaits (n) ar atbildes reakciju = 36, gan NPK, gan pētnieka vērtējumā. Atbildes reakcijas ilguma mediāna NPK vērtējumā netika sasniegta (95% TI, 4,6 mēneši līdz nenosakāmam laikam).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus trastuzumaba emtansīnam krūts vēža ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Trastuzumaba emtansīnu ievada intravenozi. Citi ievadīšanas veidi nav pētīti.

Izkliede

Pētījumā TDM4370g/BO21977 pacientiem, kuri saņēma 3,6 mg/kg trastuzumaba emtansīna intravenozi ik pēc 3 nedēļām, trastuzumaba emtansīna vidējā maksimālā koncentrācija serumā (Cmax)

bija 83,4 (± 16,5) g/ml. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi pēc intravenozas ievadīšanas, trastuzumaba emtansīna centrālais izkliedes tilpums bija (3,13 l) un līdzinājās plazmas tilpumam.

Biotransformācija (trastuzumaba emtansīns un DM1)

Trastuzumaba emtansīnam paredzama dekonjugācija un katabolisms proteolīzes ceļā šūnā esošajās lizosomās.

In vitro metabolisma pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka trastuzumaba emtansīna mazmolekulāro sastāvdaļu DM1 metabolizē galvenokārt CYP3A4 un — mazākā mērā — CYP3A5. In vitro DM1 neinhibēja svarīgākos CYP450 enzīmus. Cilvēka plazmā tika konstatēta zema trastuzumaba emtansīna katabolītu MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 un DM1 koncentrācija. In vitro DM1 bija P- glikoproteīna (P-gp) substrāts.

Eliminācija

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, pēc trastuzumaba emtansīna intravenozas ievadīšanas pacientiem ar HER2-pozitīvu metastātisku krūts vēzi trastuzumaba emtansīna klīrenss bija 0,68 l dienā, bet eliminācijas pusperiods (t1/2) bija aptuveni 4 dienas. Pēc atkārtotām intravenozām infūzijām ik pēc 3 nedēļām nebija vērojama trastuzumaba emtansīna uzkrāšanās.

Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, kā statistiski nozīmīgas trastuzumaba emtansīna FK rādītāju kovariantes tika noteiktas ķermeņa masa, albumīni, mērķa bojājumu garāko diametru summa pēc RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kritērijiem, HER2 ekstracelulārais domēns (ECD), sākotnējā trastuzumaba koncentrācija un aspartātaminotransferāzes (AsAT) koncentrācija. Tomēr šo kovarianšu ietekmes apmērs uz trastuzumaba emtansīna sistēmisko iedarbību liecina, ka šīm kovariantēm nav paredzama nekāda klīniski nozīmīga ietekme uz trastuzumaba emtansīna sistēmisko iedarbību. Bez tam izpētes analīze liecināja, ka kovarianšu (t.i., nieru funkcijas, rases un vecuma) ietekme uz kopējā trastuzumaba un DM1 farmakokinētiku bija ierobežota un nebija klīniski būtiska. Preklīniskajos pētījumos trastuzumaba emtansīna katabolīti, tostarp DM1, Lys-MCC-DM1 un MCC-DM1, galvenokārt tika izvadīti ar žulti, un tikai minimāli — ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Ik pēc 3 nedēļām intravenozi ievadītam trastuzumaba emtansīnam bija lineāra FK devās no 2,4 līdz 4,8 mg/kg; pacientiem, kuri saņēma 1,2 mg/kg lielu vai mazāku devu, bija ātrāks klīrenss.

Gados vecāki pacienti

Populācijas FK analīze liecināja, ka vecums neietekmē trastuzumaba emtansīna FK. Būtiskas trastuzumaba emtansīna FK atšķirības pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi (n = 577), pacientiem, kuru vecums bija 65–75 gadi (n = 78), un pacientiem, kuru vecums bija >75 gadi (n = 16), nekonstatēja.

Nieru darbības traucējumi

Formāls FK pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Populācijas FK analīze liecināja, ka kreatinīna klīrenss neietekmē trastuzumaba emtansīna FK. Trastuzumaba emtansīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (CLcr) no 60 līdz 89 ml/min, n = 254) vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 30 līdz

59 ml/min, n = 53) bija līdzīga kā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem

(CLcr ≥90 ml/min, n = 361). Dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 15 līdz 29 ml/min) ir ierobežoti (n = 1), tādēļ ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi

Aknas ir primārais orgāns, kas veic DM1 un DM1 saturošu katabolītu elimināciju. Trastuzumaba emtansīna un DM1 saturošu katabolītu farmakokinētiku vērtēja pēc 3,6 mg/kg trastuzumaba emtansīna ievadīšanas pacientiem ar metastātisku HER2+ krūts vēzi un normālu aknu darbību (n=10), viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A; n=10) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B; n=8).

-DM1 un DM1 saturošu katabolītu (Lys-MCC-DM1 un MCC-DM1) koncentrācija plazmā bija zema, un tā bija līdzīga pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai bez tiem.

-Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem trastuzumaba emtansīna sistēmiskā kopējā iedarbība (zemlīknes laukums - AUC) 1. ciklā bija attiecīgi par aptuveni 38 % un 67 % mazāka nekā pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu disfunkciju trastuzumaba emtansīna kopējā iedarbība (AUC) 3. ciklā pēc atkārtotas dozēšanas iekļāvās diapazonā, kāds novērots pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C kategorija pēc Child-Pugh klasifikācijas) trastuzumaba emtansīns nav pētīts.

Citas īpašas pacientu grupas

Populācijas FK analīze liecināja, ka rase neietekmē trastuzumaba emtansīna FK. Tā kā lielākā daļa pacientu trastuzumaba emtansīna klīniskajos pētījumos bija sievietes, dzimuma ietekme uz trastuzumaba emtansīna FK formāli netika novērtēta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija un/vai farmakoloģija dzīvniekiem

Trastuzumaba emtansīna ievadīšanu devā attiecīgi līdz 20 un 10 mg/kg žurkas un mērkaķi panesa labi, un abu sugu dzīvniekiem tas atbilst 2040 μg DM1/m2, kas aptuveni ir līdzvērtīga trastuzumaba emtansīna klīniskajai devai pacientiem. GLP toksicitātes pētījumos, izņemot neatgriezenisku perifēro aksonu toksicitāti (novērota tikai mērkaķiem, lietojot devu ≥ 10 mg/kg) un dzimumorgānu toksicitāti (novērota tikai žurkām, lietojot devu 60 mg/kg), abos dzīvnieku modeļos atklāta daļēji vai pilnīgi atgriezeniska no devas atkarīga toksicitāte. Toksiska ietekme bija galvenokārt uz aknām (paaugstināts aknu enzīmu līmenis), lietojot devas ≥ 20 mg/kg un ≥ 10 mg/kg, kaulu smadzenēm (samazināts trombocītu un leikocītu skaits)/hematoloģiskajiem rādītājiem, lietojot devas ≥ 20 mg/kg un

≥ 10 mg/kg, un limfātiskās sistēmas orgāniem, lietojot devas ≥ 20 mg/kg un ≥ 3 mg/kg, attiecīgi žurkām un mērkaķiem.

Mutagenitāte

DM1 uzrādīja aneigēnu vai klastogēnu iedarbību vienas devas žurku kaulu smadzeņu kodoliņu testā in vivo, kad sistēmiskā iedarbība bija līdzīga kā vidējai maksimālajai DM1 koncentrācijai cilvēkiem pēc trastuzumaba emtansīna lietošanas. DM1 nebija mutagēns baktēriju reverso mutāciju (Eimsa) testā in vitro.

Ietekme uz fertilitāti un teratogenitāte

Specializēti fertilitātes pētījumi ar trastuzumaba emtansīnu nav veikti. Tomēr, pamatojoties uz vispārējo ar dzīvniekiem veikto toksicitātes pētījumu rezultātiem, nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz fertilitāti.

Specializēti embriofetālās attīstības pētījumi ar dzīvniekiem, lietojot trastuzumaba emtansīnu, nav veikti. Klīniskos apstākļos trastuzumabam ir konstatēta toksiska ietekme uz attīstību, taču preklīniskajā programmā tā netika prognozēta. Turklāt preklīniskajos pētījumos ir konstatēta maitansīnam piemītoša toksiska ietekme uz attīstību, kas liecina, ka trastuzumaba emtansīna sastāvā ietilpstošais citotoksiskais maitansinoīds DM1, kas inhibē mikrocaurulītes, būs tikpat teratogēns un, iespējams, embriotoksisks.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Dzintarskābe

Nātrija hidroksīds

Saharoze

Polisorbāts 20

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Izšķīdināšanai vai atšķaidīšanai nedrīkst izmantot glikozes (5%) šķīdumu, jo tas izraisa proteīnu agregāciju.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks

Ir pierādīts, ka izšķīdinot iegūts šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, glabājot temperatūrā 2–8 °C. No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties,

flakonus ar izšķīdinot iegūto šķīdumu var uzglabāt līdz 24 stundām 2–8 °C temperatūrā, ja izšķīdināšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, bet pēc tam tās jāiznīcina.

Atšķaidīta šķīduma uzglabāšanas laiks

Pagatavots Kadcyla šķīdums infūzijas maisos, kas atšķaidīts ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, 2–8 °C temperatūrā ir stabils 24 stundas, ja tas pagatavots kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Ja atšķaidīšanai izmantots 0,9% nātrija hlorīda šķīdums, uzglabājot var novērot daļiņas (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kadcyla tiek piegādāts 15 ml (100 mg) vai 20 ml (160 mg) 1. tipa stikla flakonos, kas noslēgti ar pelēku butilkaučuka aizbāzni, kurš pārklāts ar fluorsveķu laminātu un noplombēts ar alumīnija plombu, kurai ir balts vai purpurkrāsas noplēšamais vāciņš.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Jāizmanto aseptiski paņēmieni. Jāizmanto atbilstoša ķīmijterapijas zāļu pagatavošanas procedūra.

Pagatavots Kadcyla šķīdums jāatšķaida polivinilhlorīda (PVH) vai lateksu un PVH nesaturošos poliolefīna infūziju maisos.

Ja koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai tiek atšķaidīts ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, infūzijai jāizmanto 0,20 vai 0,22 mikronu iekšējais poliētersulfona (PES) filtrs.

Lai nepieļautu kļūdas zāļu lietošanā, ir svarīgi pārbaudīt flakonu etiķetes, lai pārliecinātos, ka pagatavojamās un ievadāmās zāles ir Kadcyla (trastuzumaba emtansīns), nevis Herceptin (trastuzumabs).

Norādījumi par izšķīdināšanu

100 mg trastuzumaba emtansīna flakons: ar sterilu šļirci lēni injicējiet 5 ml sterila ūdens injekcijām flakonā.

160 trastuzumaba emtansīna flakons: ar sterilu šļirci lēni injicējiet 8 ml sterila ūdens injekcijām flakonā.

Lēni groziet flakonu, līdz saturs pilnībā izšķīdis. Nesakratīt!

Pagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Pagatavotais šķīdums nedrīkst saturēt redzamas daļiņas, un tam jābūt dzidram vai viegli lāsmojošam. Pagatavotajam šķīdumam jābūt bez krāsas vai gaiši brūnam. Nelietot, ja pagatavotais šķīdums satur redzamas daļiņas, ir duļķains, vai mainījis krāsu.

Norādījumi par atšķaidīšanu

Pamatojoties uz devu 3,6 mg trastuzumaba emtansīna/kg ķermeņa masas, aprēķiniet nepieciešamo pagatavotā koncentrāta tilpumu (skatīt 4.2. apakšpunktu):

Tilpums (ml) = Kopējā ievadāmā deva (ķermeņa masa (kg) x deva (mg/kg))

20 (mg/ml, pagatavotā šķīduma koncentrācija)

Atbilstošais šķīduma daudzums šķīduma jāpaņem no flakona un jāpievieno infūziju maisā, kas satur 250 ml 4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām. Nedrīkst lietot glikozes (5%) šķīdumu (skatīt 6.2. apakšpunktu). 4,5 mg/ml (0,45%) šķīdumu infūzijām var lietot bez poliētersulfona (PES) 0,20 vai 0,22 μm iekšējā filtra. Ja infūzijai izmanto 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, nepieciešams 0,20

vai0,22 mikronu iekšējais poliētersulfona (PES) filtrs. Kad infūzija sagatavota, tā jāievada nekavējoties. Uzglabāšanas laikā šķīdumu infūzijām nedrīkst sasaldēt vai sakratīt.

Likvidēšana

Pagatavotās zāles nesatur konservantus un ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet visu neizlietoto daļu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 15. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas