Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Zāļu apraksts - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKaletra
ATĶ kodsJ05AR10
Vielalopinavir / ritonavir
RažotājsAbbVie Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 80 mg lopinavīra (lopinavir) kopā ar 20 mg ritonavīra (ritonavir) (farmakokinētikas pastiprinātājs).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs 1 ml šķīduma satur 356,3 mg etanola (42,4 tilp. %), 168,6 mg kukurūzas sīrupa ar augstu fruktozes koncentrāciju, 152,7 mg propilēnglikola (15,3 masas %) (skatīt 4.3. apakšpunktu), 10,2 mg polioksil 40 hidrogenētas rīcineļļas un 4,1 mg acesulfāma kālija sāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Gaiši dzeltens līdz zelta krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 2 gadu vecuma.

Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Kaletra drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie un pusaudži

Ieteicamā Kaletra deva ir 5 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai (400/100 mg) divreiz dienā, lietojot kopā ar uzturu.

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem)

Ieteicamā Kaletra deva ir 230/57,5 mg/m2 divreiz dienā, lietojot kopā ar uzturu, maksimālā deva ir 400/100 mg divreiz dienā. 230/57,5 mg/m2 deva var būt nepietiekama dažiem bērniem, lietojot vienlaikus ar nevirapīnu vai efavirenzu. Šiem pacientiem jāapsver Kaletra devas palielināšana līdz 300/75 mg/m2. Ja priekšroka devas aprēķināšanai tiek dota, ņemot vērā ķermeņa masu, tad deva pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka vai vienāda ar 15 līdz 40 kg, nelietojot Kaletra vienlaikus ar nevirapīnu vai efavirenzu, ir 10/2,5 mg/kg divreiz dienā. Deva jālieto, izmantojot kalibrētu perorālas dozēšanas šļirci.

Pateicoties visprecīzākajām dozēšanas iespējām, kas balstītas uz ķermeņa virsmas laukuma aprēķiniem ieteicamākā izvēle bērniem ir šķīdums iekšķīgai lietošanai. Taču, ja uzskata par vajadzīgu izmantot cieto perorālo zāļu formu bērniem, kuru svars ir mazāks par 40 kg vai, ja ĶVL ir robežās no 0,5 līdz 1,4 m2 un tie var norīt tabletes, var lietot Kaletra 100 mg/25 mg tabletes. Kaletra tablešu pieaugušo devu (400/100 mg divas reizes dienā) var lietot bērniem ar svaru 40 kg un vairāk vai, ja ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks par 1,4 m2.

Kaletra tabletes jālieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nevis sakošļātas, sadalītas vai sasmalcinātas. Lūdzu skatīt Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes zāļu aprakstu.

Sekojošās tabulās ir norādītas Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai vadlīnijas par devām, ņemot vērā ķermeņa masu un ĶVL.

 

 

Vadlīnijas par devām bērniem, ņemot vērā ķermeņa masu*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

Deva, lietojot šķīdumu iekšķīgai lietošanai,

 

 

 

 

 

divreiz dienā (devas mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 līdz 40 kg

 

10/2,5 mg/kg

 

* ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai ir balstīti uz ierobežotiem datiem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas bērniem

 

 

Vadlīnijas devai 230/57,5 mg/m2

 

Ķermeņa virsmas laukums* (m2)

 

Deva, lietojot divreiz dienā (devas mg)

 

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

*

 

Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas

 

ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam

Kaletra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums no visām zālēm, tai skaitā Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai, kas jādod zīdainim, lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

HIV inficētiem pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktā). Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Lietošanas veids

Kaletra lieto iekšķīgi un vienmēr jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šo zāļu starpā ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums

Pamatojums

 

grupā

 

 

 

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

 

 

 

 

α1 adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus

 

 

lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiski līdzekļi

Amiodarons,

Paaugstināta amiodarona un dronedarona

 

dronedarons

koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju

 

 

vai citu nopietnu blakusparādību risks.

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā.

 

 

Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus

 

 

lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā.

 

 

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antihistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Antipsihotiski

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

līdzekļi/Neiroleptiski

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

līdzekļi

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

 

Pimozīds

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu

 

 

hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas

 

 

nevēlamas ietekmes risku.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

alkaloīdi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks.

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

(PDE5) inhibitori

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sedatīvie/ miega

Midazolāms iekšķīgi,

Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un

līdzekļi

triazolāms

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug

 

 

ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un

 

 

elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību

 

 

lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

 

 

 

 

Ārstniecības augu

Divšķautņu asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un

ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai iespējamā palīgvielas propilēnglikola radītā riska dēļ kontrindicēts bērniem līdz 2 gadu vecumam, grūtniecēm, pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju un pacientiem, kuri tiek ārstēti ar disulfirāmu vai metronidazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi

Nav pētīts Kaletra lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc

7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tos var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Hemofīlija

Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.

Pankreatīts

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanaviru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Zāļu mijiedarbība

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktā).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Kaletra kombinācijā ar:

-tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu arī jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt

blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovīra/ ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaši uzmanīgi Kaletra jāordinē vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiskisamazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi faktori

Jānovēro, vai pacientiem, kuri lieto šķīdumu iekšķīgai lietošanai, īpaši tiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi vai samazināta spēja metabolizēt propilēnglikolu (piemēram, aziātu izcelsmes indivīdiem), nerodas blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar propilēnglikola toksiskumu (t. i., krampji, stupors, tahikardija, hiperosmolaritāte, laktoacidoze, toksiska ietekme uz nierēm, hemolīze) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.

Papildus iepriekš aprakstītajam propilēnglikolam, Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur etanolu (42 tilp.%), kas var nelabvēlīgi ietekmēt pacientus, kuriem ir aknu slimības, alkoholisms, epilepsija, smadzeņu bojājumi vai slimības, kā arī grūtnieces un bērnus. Tas var mainīt vai pastiprināt citu zāļu iedarbību. Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur līdz 0,8 g fruktozes vienā devā, lietojot atbilstoši norādījumiem par devu. Tas var nelabvēlīgi ietekmēt pacientus ar iedzimtu fruktozes nepanesību. Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur līdz 0,3 g glicerīna devā. Tikai nejauši lietojot lielu devu, tas var izraisīt galvassāpes un kuņģa un zarnu darbības traucējumus. Turklāt Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma sastāvā esošā polioksil-40-hidrogenētā rīcineļļa un kālijs kuņģa un zarnu darbības traucējumus var izraisīt, tikai netīši lietojot lielu devu. Jābrīdina pacienti, kuri ievēro diētu ar pazeminātu kālija saturu.

Īpašs toksicitātes risks attiecībā uz etanola un propilēnglikola daudzumu, ko satur Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai

Veselības aprūpes speciālistiem ir jāapzinās, ka Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir ļoti koncentrēts un satur 42,4% etanola (tilp. %) un 15,3 % propilēnglikola (masas %). Katrs 1 ml Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur 356,3 mg etanola un 152,7 mg propilēnglikola.

Lai mazinātu medikamenta kļūdas un pārdozēšanas risku, īpaša uzmanība būtu jāpievērš precīzai Kaletra devu aprēķināšanai, zāļu rīkojumu pārrakstīšanai, informācijas un dozēšanas instrukcijas izplatīšanai. Tas ir īpaši svarīgi zīdaiņiem un maziem bērniem.

Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums no visām zālēm, kas jādod zīdainim, lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes. Zīdaiņiem rūpīgi jānovēro toksicitāte, kas saistīta ar Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai, tai skaitā: hiperosmolalitāti ar vai bez laktātacidozes, nieru toksicitāti, centrālās nervu sistēmas (CNS) nomākumu (ieskaitot stuporu, komu un apnoju), krampjus, hipotoniju, sirds aritmijas un izmaiņas EKG, un hemolīzi. Ir ziņots par pēcreģistrācijas sirds toksicitātes dzīvībai bīstamiem gadījumiem (tai skaitā pilnu atrioventrikulāru (AV) blokādi, bradikardiju un kardiomiopātiju), laktātacidozi, akūtu nieru mazspēju, CNS nomākumu un elpošanas komplikāciju rezultātā izraisītiem nāves gadījumiem, galvenokārt priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem, kas saņem Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai (skatīt 4.3. un 4.9. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgās koncentrācijās neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divreiz dienā).

Vienlaikus lietotās

Ietekme uz zāļu līmeni

Klīniskie ieteikumi par

zāles pa

 

lietošanu vienlaikus ar Kaletra

terapeitiskajām

Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax,

 

jomām

Cmin pārmaiņa (%)

 

 

Mijiedarbības mehānisms

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns

Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns:

Pazeminātās abakavīra un

 

Koncentrācija var pazemināties

zidovudīna koncentrācijas

 

pastiprinātās Kaletra

klīniskā nozīme nav zināma.

 

glikuronidācijas dēļ.

 

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs:

Deva nav jāpielāgo. Augstāka

 

AUC: ↑ 32%

tenofovīra koncentrācija var

 

Cmax: ↔

pastiprināt ar tenofovīra lietošanu

 

Cmin: ↑ 51%

saistītās blakusparādības, tostarp

 

 

nieru darbības traucējumus.

 

 

Lopinavīrs: ↔

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 20%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 13%

lietojot kopā ar efavirenzu.

 

Cmin: ↓ 42%

 

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

(Lopinavīrs/ritonavīrs

(salīdzinot ar 400/100 mg BID,

 

500/125 mg BID)

lietojot vienu pašu)

 

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 27%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 19%

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

Cmin: ↓ 51%

 

Etravirīns

Etravirīns :

Devas pielāgošana nav

 

AUC: ↓ 35%

nepieciešama.

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↓ 45%

 

tabletes 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavīrs :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirīns

Rilpivirīns:

Vienlaikus Kaletra lietošana ar

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirīnu izraisa rilpivirīna

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↑ 74%

koncentrācijas pieaugumu

kapsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plazmā, taču devas pielāgošana

nav nepieciešama.

BID)

Lopinavīrs:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

 

HIV CCR5 antagonists

 

 

Maraviroks

Maraviroks:

Lietojot vienlaikus ar Kaletra

 

AUC: ↑ 295%

400/100 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↑ 97%

maraviroka deva jāsamazina līdz

 

CYP3A inhibīcijas dēļ

150 mg divreiz dienā.

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

 

Integrāzes inhibitors

 

 

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

Deva nav jāpielāgo

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavīra devu

ritonavīrs (700/100 mg

Amprenavīra koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

lopinavīru/ritonavīru (533/133 mg

 

 

BID) pacientiem, lietojot

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

kombinēto shēmu, kuri iepriekš

400/100 mg BID)

 

lietojuši proteāzes inhibitorus,

 

 

izraisīja lielāku gastrointestinālu

vai

 

blakusparādību un triglicerīdu

 

 

līmeņa paaugstināšanos

Fosamprenavīrs

 

sastopamību, nepaaugstinot

(1400 mg BID)

 

viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

 

 

ar standarta

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

fosamprenavīra/ritonavīra devām.

533/133 mg BID)

 

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

 

 

ieteicama.

Indinavīrs, 600 mg BID

Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

 

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

 

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

 

Cmax: ↓

noskaidrotas.

 

(salīdzinot ar indinaviru 800 mg

 

 

TID vienu pašu)

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

 

(attiecībā uz vēsturisko

 

 

salīdzinājumu)

 

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Lopinavīrs:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

 

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD)

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

 

 

 

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

viena deva)

 

 

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

 

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek

4.3 apakšpunktu), jo var

 

paredzēts, ka paaugstināsies

paaugstināties ar alfuzosīnu

 

alfuzosīna koncentrācija.

saistītā toksicitāte, tai skaitā

 

 

hipotensija.

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:

Lietojot fentanilu vienlaikus ar

 

Kaletra izraisītās CYP3A4

Kaletra, ieteicams rūpīgi

 

inhibīcijas dēļ paaugstināta

kontrolēt blakusparādības

 

koncentrācija plazmā, palielina

(sevišķi elpošanas nomākumu, kā

 

blakusparādību riskus (elpošanas

arī sedāciju).

 

nomākums, sedācija)

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

Amiodarons,

Amiodarons un dronedarons:

Kaletra lietošana vienlaikus ar

dronedarons

Kaletra izraisītas

amiodaronu vai dronedaronu ir

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

kontrindicēta (skatīt

 

paaugstināties šo zāļu

4.3. apakšpunktu), jo var

 

koncentrācija.

palielināties aritmijas un citu

 

 

nopietnu nevēlamu

 

 

blakusparādību risks.

Digoksīns

Digoksīns:

Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna

 

Koncentrācija plazmā var

lietošanas gadījumā jāievēro

 

paaugstināties, jo Kaletra inhibē

piesardzība un jāveic terapeitiska

 

P-glikoproteīnu. Ar laiku

zāļu monitorēšana digoksīna

 

paaugstinātais digoksīna līmenis

koncentrācijas kontrolei, ja tas ir

 

var pazemināties līdz ar Pgp

iespējams. Īpaša uzmanība

 

indukciju.

jāpievērš gadījumos, kad Kaletra

 

 

tiek parakstīta pacientiem, kuri

 

 

lieto digoksīnu, jo paredzams, ka

 

 

akūtā inhibējošā ritonavīra

 

 

ietekme uz Pgp nozīmīgi

 

 

paaugstinās digoksīna līmeni.

 

 

Paredzams, ka digoksīna

 

 

lietošanas sākšana pacientiem,

 

 

kuri jau lieto Kaletra, izraisīs

 

 

mazāku digoksīna koncentrācijas

 

 

palielināšanos nekā gaidīts.

Bepridils, sistēmiski

Bepridils, sistēmiski ievadīts

Jāievēro piesardzība un ieteicama

ievadīts lidokaīns un

lidokaīns, hinidīns:

terapeitiska zāļu koncentrācijas

hinidīns

lietojot kopā ar Kaletra,

uzraudzība, ja iespējams.

 

koncentrācija var palielināties.

 

Antibiotikas

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīns:

Pacientiem ar nieru darbības

 

Paredzama vidēji izteikta

traucējumiem (KrKL <

 

klaritromicīna AUC

30 ml/min) jāapsver

 

palielināšanās Kaletra izraisītās

klaritromicīna devas

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

samazināšana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu). Pacientiem ar

 

 

traucētu aknu vai nieru darbību,

 

 

jāievēro piesardzība, lietojot

 

 

klaritromicīnu kopā ar Kaletra.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Afatinibs:

Vienlaikus lietojot afatinibu un

 

AUC: ↑

Kaletra, jāievēro piesardzība.

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑

Ieteikumus par devu pielāgošanu

divreiz dienā)

 

skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama

 

Palielināšanās pakāpe ir atkarīga

uzraudzība attiecībā uz afatiniba

 

no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

izraisītām BP.

 

Kaletra izraisītas BCRP (krūts

 

 

vēža rezistences

 

 

proteīna/ABCG2) un akūtas P-

 

 

gp inhibīcijas dēļ

 

Ceritinibs

Kaletra izraisītas CYP3A un P-gp

Vienlaikus lietojot ceritinibu un

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra, jāievēro piesardzība.

 

palielināties koncentrācija.

Ieteikumus par devu pielāgošanu

 

 

skatīt ceritiniba ZA.

 

 

Nepieciešama uzraudzība

 

 

attiecībā uz ceritiniba

 

 

izraisītām BP.

Lielākā daļa tirozīna

Lielākā daļa tirozīna kināzes

Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža

kināzes inhibitori tādi kā

inhibitori tādi kā dasatinibs un

līdzekļu panesību.

dasatinibs un nilotinibs,

nilotinibs, arī vinkristīns,

 

vinkristīns, vinblastīns

vinblastīns:

 

 

Paaugstināts blakusparādību risks

 

 

paaugstinātās koncentrācijas

 

 

serumā, Kaletra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns

Varfarīns:

Ieteicams kontrolēt INR

 

Kaletra izraisītās CYP2C9

(international normalised ratio -

 

indukcijas dēļ var tikt izmainīta

starptautisko normalizēto

 

koncentrācija.

attiecību).

Rivaroksabāns

Rivaroksabāns:

Rivaroksabāna un Kaletra

 

AUC: ↑ 153%

vienlaicīga lietošana var

(Ritonavīrs 600 mg

Cmax: ↑ 55%

pastiprināt rivaroksabāna

divreiz dienā)

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ

iedarbību, kas var palielināt

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

asiņošanas risku.

 

 

Rivaroksabānu nav ieteicams

 

 

lietot pacientiem, kas vienlaikus

 

 

tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Vorapaksars

Kaletra izraisītas

Vorapaksara lietošana vienlaikus

 

CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

ar Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

vorapaksara ZA).

Pretkrampju līdzekļi

Fenitoīns

Fenitoīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP2C9 un

lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.

 

CYP2C19 indukcijas dēļ mēreni

 

 

pazeminājās koncentrācija

Lietojot kopā ar

 

līdzsvara stāvoklī.

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

Lopinavīrs:

fenitoīna līmenis.

 

 

 

fenitoīna izraisītās CYP3A

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

indukcijas dēļ pazeminās

jāparedz, lietojot kopā ar

 

koncentrācija.

fenitoīnu. Devas koriģēšana

 

 

klīniskajā praksē nav pētīta.

Karbamazepīns un

Karbamazepīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

fenobarbitāls

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

karbamazepīnu vai fenobarbitālu.

 

koncentrācija serumā

Lietojot kopā ar

 

 

 

Lopinavīrs:

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

karbamazepīna un fenobarbitāla

karbamazepīna un fenobarbitāla

 

izraisītās CYP3A indukcijas dēļ

līmenis.

 

var pazemināties koncentrācija.

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

 

 

 

jāparedz, lietojot kopā ar

 

 

karbamazepīnu un fenobarbitālu.

 

 

Devas koriģēšana klīniskajā

 

 

praksē nav pētīta.

Lamotrigīns un

Lamotrigīns:

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai

valproāts

AUC: ↓ 50%

konstatētu, vai nav pavājināta

 

Cmax: ↓ 46%

VPS iedarbība gadījumā, kad

 

Cmin: ↓ 56%

vienlaikus tiek lietots Kaletra un

 

Lamotrigīna glikuronizācijas

valproiskābe.

 

Pacientiem, kam lamotrigīna

 

inducēšanas dēļ

 

Valproāts: ↓

balstdevas lietošanas laikā tiek

 

uzsākta vai pārtraukta Kaletra

 

 

lietošana:

 

 

lamotrigīna deva var būt

 

 

jāpalielina, ja tiek pievienots

 

 

Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek

 

 

pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ

 

 

jākontrolē lamotrigīna

 

 

koncentrācija plazmā, jo īpaši

 

 

pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī

 

 

2 nedēļu laikā pēc tās uzsākšanas

 

 

un pēc pārtraukšanas, lai

 

 

noskaidrotu, vai nav jāpielāgo

 

 

lamotrigīna deva.

 

 

Pacientiem, kas jau lieto Kaletra

 

 

un kam tiek uzsākta lamotrigīna

 

 

lietošana: nav jāpielāgo devas

 

 

ieteiktās lamotrigīna devas

 

 

kāpināšanas laikā.

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Trazodons vienā devā

Trazodons:

Nav zināms, vai

 

AUC: ↑ 2,4 reizes

lopinavīra/ritonavīra kombinācija

(Ritonavīrs, 200 mg

 

izraisa līdzīgu trazodona kopējās

BID)

Pēc vienlaicīgas trazodona un

iedarbības pastiprināšanos.

 

ritonavīra lietošanas novērotas

Kombinācija lietojama

 

šādas blakusparādības: slikta

piesardzīgi un jāapsver mazākas

 

dūša, reibonis, hipotensija un

trazodona devas lietošana.

 

ģībonis.

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols un

Ketokonazols, itrakonazols:

Lielas ketokonazola un

itrakonazols

Kaletra izraisītās CYP3A

itrakonazola devas

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

(> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.

 

koncentrācija serumā.

 

 

 

 

Vorikonazols

Vorikonazols:

Jāizvairās no vienlaicīgas

 

Var pazemināties koncentrācija.

vorikonazola un mazas devas

 

 

ritonavīra (100 mg BID), kādu

 

 

satur Kaletra, lietošanas, ja vien

 

 

ieguvuma un riska attiecības

 

 

novērtējums pacientam neattaisno

 

 

vorikonazola lietošanu.

Pretpodagras terapija

 

 

Kolhicīns viena deva

Kolhicīns:

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga

 

AUC: ↑ 3 reizes

lietošana pacientiem ar nieru

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑ 1.8 reizes

un/vai aknu darbības

divas reizes dienā)

Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās

traucējumiem ir kontrindicēta, jo

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

var pastiprināties ar kolhicīnu

 

 

saistītās nopietnās un dzīvībai

 

 

bīstamās reakcijas, piemēram,

 

 

neiromuskulāra toksicitāte, arī

 

 

rabdomiolīze (skatīt 4.3. un

 

 

4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar

 

 

normālu nieru vai aknu darbību

 

 

jāārstē ar Kaletra, ieteicams

 

 

samazināt kolhicīna devu vai

 

 

pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu.

 

 

Skatīt informāciju par kolhicīna

 

 

lietošanu.

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe:

Dermatoloģisku indikāciju

 

Var būt paaugstināta

gadījumā, Kaletra vienlaikus

 

koncentrācija

lietošana ar fuzidīnskābi ir

 

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

kontraindicēta, sakarā ar

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto

 

 

blakusparādību risku, īpaši

 

 

rabdomiolīzes (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Ja lieto kaulu un

 

 

locītavu infekciju gadījumā, kad

 

 

no vienlaikus lietošanas nav

 

 

iespējams izvairīties, ļoti

 

 

ieteicama ir rūpīga klīniska

 

 

muskulāru blakusparādību

 

 

novērošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

Bedahilīns:

Ar bedahilīnu saistītu

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

blakusparādību riska dēļ no

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

bedahilīna un

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

pārsniedz risku, bedahilīns kopā

 

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

ar lopinavīru/ritonavīru jālieto

 

koncentrāciju plazmā.

piesardzīgi. Ieteicams biežāk

 

 

pārbaudīt elektrokardiogrammas

 

Iespējama CYP3A4 inhibīcija

rādītājus un transamināžu līmeni

 

lopinavīra/ritonavīra dēļ.

(skatīt 4.4. apakšpunktu un

 

 

bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg

Delamanīds

Tā kā DM-6705 iedarbība ir

BID)

AUC: ↑ 22%

saistīta ar QTc intervāla

 

 

pagarināšanās risku, gadījumos,

(lopinavīrs/ritonavīrs

DM6705 (delamanīda aktīvais

kad tiek uzskatīts, ka ir

400/100 mg BID)

metabolīts):

nepieciešama delamanīda

 

AUC: ↑ 30%

lietošana vienlaikus ar ritonavīru

 

 

vai lopinavīru, ieteicams visu

 

Ilgstoši lietojot kopā ar

delamanīda terapijas laiku ļoti

 

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

bieži kontrolēt EKG (skatīt

 

izteiktāku ietekmi uz DM-6705

4.4. apakšpunktu un delamanīda

 

koncentrāciju plazmā.

zāļu aprakstu).

Rifabutīns, 150 mg QD

Rifabutīns (sākotnējās zāles un

Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru,

 

aktīvais 25-O-

ieteicamā rifabutīna deva ir

 

dezacetilmetabolīts):

150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās

 

AUC: ↑ 5,7 reizes

dienās (piemēram, pirmdien-

 

Cmax: ↑ 3,5 reizes

trešdien-piektdien). Jānodrošina

 

 

pastiprināta ar rifabutīnu saistīto

 

 

blakusparādību, ieskaitot

 

 

neitropēniju un uveītu,

 

 

novērošana, jo paredzams

 

 

ekspozīcijas pret rifabutīnu

 

 

pieaugums. Pacientiem, kuri

 

 

nepanes 150 mg devu 3 reizes

 

 

nedēļā, ieteicams rifabutīna devu

 

 

samazināt līdz 150 mg divas

 

 

reizes nedēļā noteiktās dienās.

 

 

Jāatcerās, ka 150 mg deva divreiz

 

 

nedēļā var nesniegt optimālo

 

 

ekspozīciju pret rifabutīnu,

 

 

tādējādi var būt rifampicīna

 

 

rezistences risks un neveiksmīga

 

 

terapija. Nav nepieciešama

 

 

Kaletras devas pielāgošana.

Rifampicīns

Lopinavīrs:

Kaletra nav ietiecams lietot

 

rifampicīna izraisītās CYP3A

vienlaikus ar rifampicīnu, jo

 

indukcijas dēļ var novērot stipru

lopinavīra koncentrācijas

 

lopinavīra koncentrācijas

samazināšanās var savukārt

 

pazemināšanos.

nozīmīgi mazināt lopinavīra

 

 

terapeitisko iedarbību. Kaletra

 

 

400 mg/400 mg devas

 

 

pielāgošana (t. i., Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavīrs 300 mg)

 

 

divreiz dienā nodrošina

 

 

rifampicīna CYP 3A4 inducējošās

 

 

ietekmes kompensāciju. Tomēr

 

 

šāda devas pielāgošana var būt

 

 

saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanos un

 

 

gastrointestinālu traucējumu

 

 

pastiprināšanos. Tāpēc no šādas

 

 

vienlaikus lietošanas būtu

 

 

jāizvairās, ja vien to neuzskata

 

 

par noteikti nepieciešamu. Ja šādu

 

 

vienlaikus lietošanu uzskata par

 

 

absolūti nepieciešamu, palielināto

 

 

Kaletra devu 400 mg/400 mg

 

 

divreiz dienā kopā ar rifampicīnu

 

 

var lietot stingrā zāļu drošuma un

 

 

terapeitiskā kontrolē. Kaletra

 

 

deva pakāpeniski jāpalielina tikai

 

 

pēc rifampicīna lietošanas

 

 

uzsākšanas (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Antipsihotiski lidzekļi

 

 

Lurazidons

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama lurazidona

lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra

Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna

 

izraisīto CYP3A inhibīciju, ir

lietošana ir kontrindicēta, jo tas

 

paredzams, ka kvetiapīna

var paaugstināt ar kvetiapīnu

 

koncentrācija paaugstināsies.

saistīto toksicitāti.

Benzodiazepīni

 

 

Midazolāms

Midazolāms iekšķīgi:

Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus

 

AUC: ↑ 13 reizes

ar iekšķīgi lietotu midazolāmu

 

Midazolāms parenterāli:

(skatīt 4.3. apakšpunktu), un

 

AUC: ↑ 4 reizes

jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar parenterāli

 

inhibīcijas dēļ

ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra

 

 

tiek lietota vienlaikus ar

 

 

parenterāli ievadītu midazolāmu,

 

 

tas jādara intensīvās aprūpes

 

 

nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas

 

 

nodrošina rūpīgu klīnisku

 

 

uzraudzību un atbilstošu

 

 

medicīnisku ārstēšanu elpošanas

 

 

nomākuma un/vai paildzinātas

 

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver

 

 

midazolāma devas pielāgošana,

 

 

īpaši gadījumos, kad tiek lietots

 

 

vairāk par vienu midazolāma

 

 

devu.

Beta2-adrenoreceptoru agonists (ilgstošas darbības)

 

Salmeterols

Salmeterols:

Kombinācijas rezultātā, saistībā

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

ar salmeterolu, paaugstinās

 

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

kardiovaskulāro blakusparādību

 

sagaidāma koncentrācijas

risks, tai skaitā QT intervāla

 

paaugstināšanās.

pagarināšanās, sirdsklauves un

 

 

sīnusa tahikardija. Līdz ar to,

 

 

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

 

salmeterolu, nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

 

 

Felodipīns, nifedipīns

Felodipīns, nifedipīns,

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

un nikardipīns

nikardipīns:

Kaletra, ieteicama klīniska

 

Kaletra izraisītās CYP3A

terapeitiskās iedarbības un

 

inhibīcijas dēļ koncentrācija var

blakusparādību uzraudzība.

 

paaugstināties.

 

Kortikosteroīdi

 

 

Deksametazons

Lopinavīrs:

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

 

Deksametazona izraisītās CYP3A

Kaletra, ieteicama pretvīrusu

 

indukcijas dēļ var pazemināties

iedarbības klīniska uzraudzība.

 

koncentrācija.

 

Inhalējams, injicējams

Flutikazona propionāts 50 g

Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja

vai intranazāli ievadāms

intranazāli 4 reizes dienā:

flutikazona propionātu inhalē.

flutikazona propionāts,

Koncentrācija plazmā ↑

Ziņots par sistēmiskiem

budezonīds vai

Kortizola līmenis ↓ 86%

kortikosteroīdu efektiem, tostarp

triamcinolons

 

Kušinga sindromu un virsnieru

 

 

nomākumu pacientiem, kas

 

 

saņēma ritonavīru un inhalēja vai

 

 

intranazāli lietoja flutikazona

 

 

propionātu; to var novērot arī ar

 

 

citiem kortikosteroīdiem, kas tiek

 

 

metabolizēti ar P450 3A,

 

 

piemēram, budezonīdu un

 

 

triamcinolonu. Tādējādi,

 

 

vienlaikus lietot Kaletra un šos

 

 

glikokortikoīdus nav ieteicams,

 

 

izņemot gadījumus, kad

 

 

varbūtējais terapeitiskais

 

 

ieguvums ir lielāks par

 

 

kortikosteroīdu sistēmiskās

 

 

iedarbības izraisīto risku (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Jādomā par

 

 

glikokortikoīda devas mazināšanu

 

 

un jāvēro, vai neparādās lokāli vai

 

 

sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz

 

 

glikokortikoīdu, kurš nav

 

 

CYP3A4 substrāts (piemēram,

 

 

beklometazonu). Turklāt,

 

 

pārtraucot glikokortikoīdu

 

 

lietošanu, devas samazināšana

 

 

būtu jāveic progresējoši ilgākā

 

 

periodā.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

Avanafils:

Avanafila lietošana kopā ar

(ritonavīrs 600 mg divas

AUC: ↑ 13 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

4.3. apakšpunktu).

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

 

Tadalafils

Tadalafils :

Plaušu arteriālas hipertensijas

 

AUC: ↑ 2 reizes

ārstēšanai:

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu). Kaletra

Sildenafils

Sildenafils:

vienlaikus lietošana ar tadalafilu

 

AUC: ↑ 11 reizes

nav ieteicama.

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Erektilas disfunkcijas ārstēšanai:

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Īpaša uzmanība jāpievērš

 

 

gadījumos, kad pacientiem, kuri

 

 

lieto Kaletra, tiek parakstīts

 

 

sildenafils vai tadalafils –

 

 

pastiprināti jākontrolē, vai

 

 

nerodas blakusparādības, tai

 

 

skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes

 

 

pārmaiņu un paildzinātas

 

 

erekcijas, pastiprināšanos (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā

 

 

ar Kaletra, sildenafila devas

 

 

nekādā gadījumā nedrīkst

 

 

pārsniegt 25 mg 48 stundās un

 

 

tadalafila samazinātās devās, kas

 

 

nepārsniedz 10 mg tadalafila ik

 

 

pēc 72 stundām.

Vardenafils

Vardenafils:

Vardenafila lietošana kopā ar

 

AUC: ↑ 49 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

 

Kaletra izraisītās CYP3A

4.3. apakšpunktu).

 

inhibīcijas dēļ.

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

Boceprevīrs 800 mg trīs

Boceprevīrs:

Kaletra un boceprevīra

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

vienlaicīga lietošana nav

 

Cmax: ↓ 50%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevīrs 200 mg

Simeprevīrs:

Kaletra un simeprevīra

vienreiz dienā

AUC: ↑ 7.2-reizes

vienlaicīga lietošana nav

(ritonavīrs 100 mg BID)

Cmax: ↑ 4.7- reizes

ieteicama

 

Cmin: ↑ 14.4- reizes

 

Telaprevīrs 750 mg trīs

Telaprevīrs:

Kaletra un telaprevīra vienlaicīga

reizes dienā

AUC: ↓ 54%

lietošana nav ieteicama.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Ārstniecības augu preparāti

Divšķautņu asinszāle

Lopinavīrs:

Divšķautņu asinszāli saturošus

(Hypericum perforatum)

Ārstniecības auga divšķautņu

ārstniecības augu preparātus

 

asinszāles preparāta izraisītās

nedrīkst kombinēt ar lopinavīru

 

CYP3A indukcijas dēļ var

un ritonavīru. Ja pacients jau lieto

 

pazemināties koncentrācija.

divšķautņu asinszāles preparātus,

 

 

to lietošana jāpārtrauc un, ja

 

 

iespējams, jāpārbauda vīrusu

 

 

līmenis. Pārtraucot divšķautņu

 

 

asinszāles preparātu lietošanu,

 

 

lopinavīra un ritonavīra līmenis

 

 

var palielināties. Var būt

 

 

jāpielāgo Kaletra deva.

 

 

Inducējošā iedarbība var

 

 

saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc

 

 

ārstēšanas pārtraukšanas ar

 

 

divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Tāpēc Kaletra

 

 

droši var sākt lietot divas nedēļas

 

 

pēc asinszāles lietošanas

 

 

pārtraukšanas.

Imūnsupresanti

 

 

Ciklosporīns, sirolims

Ciklosporīns, sirolims

Ieteicama biežāk terapeitiskās

(rapamicīns) un

(rapamicīns), takrolims:

koncentrācijas kontrole, līdz šo

takrolims

Kaletra izraisītās CYP3A

zāļu līmenis plazmā nav

 

inhibīcijas dēļ var palielināties

stabilizējies.

 

koncentrācija.

 

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

 

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

Tā kā palielināta HMG-CoA

simvastatīns

Kaletra izraisītās CYP3A

reduktāzes inhibitoru

 

inhibīcijas dēļ ir stipri

koncentrācija var izraisīt

 

paaugstināta koncentrācija

miopātiju, tostarp rabdomiolīzi,

 

plazmā.

šie līdzekļi lietošana kombinācijā

 

 

ar Kaletra ir kontraindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīns:

Kaletra kombinācijā ar

 

AUC: ↑ 5,9 reizes

atorvastatīnu nav ieteicama. Ja

 

Cmax: ↑ 4,7 reizes

atorvastatīna lietošanu uzskata par

 

Kaletra izraisītās CYP3A

noteikti nepieciešamu, jālieto

 

inhibīcijas dēļ.

mazākā iespējamā atorvastatīna

 

 

deva rūpīgā medicīniskā

 

 

uzraudzībā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

Rosuvastatīns, 20 mg

Rosuvastatīns:

Kaletra lietojot vienlaikus ar

QD

AUC: ↑ 2 reizes

rosuvastatīnu, jāievēro

 

Cmax: ↑ 5 reizes

piesardzība un jāapsver devu

 

Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi

samazināšana (skatīt 4.4.

 

metabolizē CYP3A4, tomēr

apakšpunktu).

 

koncentrācija plazmā tika

 

 

sasniegta. Šīs mijiedarbības

 

 

mehānisms varētu būt transporta

 

 

proteīnu inhibīcijas sekas.

 

Fluvastatīns vai

Fluvastatīns, pravastatīns:

Ja ārstēšana ar HMG-CoA

pravastatīns

Klīniski būtiska mijiedarbība nav

reduktāzes inhibitoru ir indicēta,

 

paredzama.

iesaka lietot fluvastatīnu vai

 

Pravastatīns netiek metabolizēts

pravastatīnu.

 

ar CYP450.

 

 

Fluvastatīns daļēji tiek

 

 

metabolizēts ar CYP2C9.

 

Opioīdi

 

 

Buprenorfīns, 16 mg

Buprenorfīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD

 

 

Metadons

Metadons: ↓

Ieteicams kontrolēt metadona

 

 

koncentrāciju plazmā.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

 

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Vienlaicīgas Kaletra un

 

 

etinilestradiolu saturošu

 

 

pretapaugļošanās līdzekļu

 

 

(neatkarīgi no pretapaugļošanās

 

 

līdzekļa zāļu formas, piemēram,

 

 

perorālas vai plākstera) lietošanas

 

 

gadījumā jāizmanto papildu

 

 

kontracepcijas metode.

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

 

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

Ja lopinavīra/ritonavīra un

 

metabolīts hidroksibupropions:

bupropiona vienlaikus lietošana ir

 

AUC un Cmax ↓ ~50%

absolūti nepieciešama, tas jāveic

 

Šo ietekmi varētu izraisīt

stingrā bupriopiona klīniskās

 

efektivitātes uzraudzībā,

 

bupropiona metabolisma

nepārsniedzot ieteikto devu,

 

indukcija.

neņemot vērā novēroto indukciju.

Vazodilatējoši līdzekļi:

 

 

Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs:

Lietojot Kaletra kopā ar

 

Var samazināties

bosentānu, jāievēro piesardzība.

 

lopinavīra/ritonavīra

Ja Kaletra lieto vienlaikus ar

 

koncentrācija plazmā, bosentāna

bosentānu, jākontrolē HIV

 

izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

terapijas efektivitāte un

 

 

pacientiem rūpīgi jānovēro

 

Bosentāns:

bosentāna toksicitāte, īpaši

 

AUC: ↑ 5 reizes

vienlaikus lietošanas pirmajā

 

Cmax: ↑ 6 reizes

nedēļā.

 

Sākotnējais bosentāna Cmin:

 

 

↑ apmēram 48 reizes.

 

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Riociguats

Kaletra izraisītas CYP3A un P-gp

Riociguata lietošana vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

riociguata ZA).

Citas zāles

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu

izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem ierobežotajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur apmēram 42 tilp.% etanola.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Kaletra drošums ir pētīts II-IV fāzes klīniskajos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 saņēma 800/200 mg devas vienreiz dienā (6 kapsulas vai 4 tabletes). Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:

Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā, individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 -līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa

Sastopamības

Blakusparādība

 

biežums

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas

 

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas, tai

 

 

skaitā celulīts, folikulīts un abscess

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija,

traucējumi

 

limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, tai skaitā nātrene un

 

 

angioneirotiskā tūska

 

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipogonādisms

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura

traucējumi

 

diabēts, hipertrigliceridēmija,

 

 

hiperholesterolēmija, samazināts svars,

 

 

samazināta apetīte

 

Retāk

 

 

Palielināts svars, palielināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers

 

Retāk

Patoloģiski sapņi, samazināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes(tai skaitā migrēna), neiropātija (tai

 

 

skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

 

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija,

 

 

ageizija, trīce

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs, vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts,

 

 

atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās

 

 

vārstules neslēgšanās

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Dziļo vēnu tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

 

Bieži

Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa

 

 

slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā

 

 

(augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās,

 

 

dispepsija, hemoroīdi, meteorisms

 

Retāk

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā

 

 

kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un

 

 

rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē,

 

 

izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa

 

 

mute

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT

sistēmas traucējumi

Retāk

palielinājums

 

Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts,

 

 

hiperbilirubinēmija,

 

Nav zināmi

Dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Makulopapulāri izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai

 

 

skaitā ekzēma un seborejisks dermatīts, nakts

 

 

svīšana, nieze

 

Retāk

Alopēcija, kapilārs vaskulīts

 

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

 

multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā

sistēmas bojājumi

 

artralģija un muguras sāpes, muskuļu

 

 

traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

 

Retāk

Rabdomiolīze, osteonekroze

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Kreatinīna klīrensa pazemināšanās, nefrīts,

traucējumi

 

hematūrija

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi -

traucējumi un krūts slimības

 

amenoreja, menorāģija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nogurums, ieskaitot astēniju

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

1 Skatīt 4.4. apakšpunktu Pankreatīts un Lipīdi

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām

oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par akūtu Kaletra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.

Ar Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai ir ziņots par pārdozēšanu (tai skaitā letālu iznākumu). Priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem, saistībā ar nejaušu pārdozēšanu, ir ziņots par sekojošiem gadījumiem: pilnu atrioventrikulāru (AV) blokādi, kardiomiopātiju, laktātacidozi un akūtu nieru mazspēju.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

Taču, pārdozēšanas gadījumā ar Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ar dialīzi var izvadīt gan etanolu, gan propilēnglikolu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms

Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10

mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu –

800/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 msec līdz 9,5 msec veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 msec, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 msec līdz 24,4 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem

HIV–1.

Rezistence

In vitro izlases rezistenceIn vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos. Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinaviru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenaviru, sakvinaviru un nelfinaviru.

Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistence pret lopinavīru selekciju netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā.Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tikai novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).

Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti

pret 112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L,

I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra vidējā EK50 pret izolātiem ar 0 –

3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā un recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru.

Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.

Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga

Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 līdz 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem

HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 – 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildes reakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņem Kaletra.

Krustotā rezistence

Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Vidējā lopinavīra IK50 palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinaviru, sakvinaviru un atazanaviru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar vidējo tā IK50 palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranaviru ar vidējo tā IK50 palielināšanos sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstu.

Klīniskie rezultāti

Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar

Kaletra.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divreiz dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinaviru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).

1. tabula

Galarezultāti 48 nedēļā: Pētījums M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24 terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai simts trīspadsmit ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinaviru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divreiz dienā, vai 400/200 mg devu divreiz dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divreiz dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients

(35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).

2. tabula

Galarezultāti 360nedēļā: Pētījums M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

61%

HIV RNS < 50 kopijass/ml

59%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā

līmeņa

 

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M97-765 ir randomizēts, dubultmaskēts pētījums, lai novērtētu divas dažādas Kaletra devas (400/100 mg un 400/200 mg, abas devas divreiz dienā) kombinācijā ar nevirapīnu (200 mg divreiz dienā) un 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem 70 pacientiem, kuriem iepriekš lietots

1 proteāzes inhibitors un nav lietots nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Sākotnējais CD4 šūnu skaits vidēji bija 349 šūnas/mm3 (72 − 807 šūnas/mm3) un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,0 log10 kopijas/ml (2,9 − 5,8 log10 kopijas/ml).

3. tabula

Galarezultāti 24 nedēļā: Pētījums M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNS < 400 kopijas/ml (ITT)*

75%

HIV RNS < 50 kopijas/ml (ITT)*

58%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā

līmeņa

 

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.

M98-957 ir randomizēts, atklāts pētījums, lai novērtētu ārstēšanu ar 2 dažādām Kaletra devām (400/100 mg un 533/133 mg, abas devas divreiz dienā) kombinācijā ar efavirenzu (600 mg reizi dienā) un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem 57 pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vairākus proteāzes inhibitorus, bet nav saņēmuši nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Laikā starp 24. un 48. nedēļu pacienti, kuri pēc nejaušības principa saņēma 400/100 mg devu, sāka lietot

533/133 mg devu. Sākotnējais CD4 šūnu skaits vidēji bija 220 šūnas/mm3 (13 – 1030 šūnas/mm3).

4. tabula

Galarezultāti 48 nedēļā: Pētījums M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

65%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā

līmeņa

 

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.

5. tabula

Galarezultāti 48: Pētījums M98-940

 

Iepriekš nav saņēmuši

Iepriekš saņēmuši

 

pretretrovīrusu terapiju

pretretrovīrusu

 

(N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

84%

75%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra

400/100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divreiz dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās

Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu,

lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 g/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas

vidēji bija 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundām, vidēji bija

113,2 ± 60,5 g•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Pierādīts, ka Kaletra mīkstās kapsulas un šķidrums ir bioloģiski līdzvērtīgi, lietojot kopā ar uzturu (maltīte ar vidēju tauku saturu). Lietojot vienu Kaletra mīksto kapsulu 400/100 mg devu kopā ar

uzturu, kas satur vidēji daudz tauku (500 − 682 kcal, 22,7 − 25,1% no taukiem), lopinavīra AUC un Cmax palielinājās vidēji attiecīgi par 48% un 23%, attiecībā pret lietošanu tukšā dūšā. Lietojot Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, lopinavīra AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 80% un 54%. Lietojot Kaletra kopā ar uzturu, kas satur daudz tauku (872 kcal, 55,8% no taukiem), lopinavīra AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 96% un 43% (mīkstās kapsulas) un attiecīgi par 130% un 56% (šķīdums iekšķīgai lietošanai). Lai uzlabotu bioloģisko pieejamību un mazinātu svārstības, Kaletra jālieto kopā ar uzturu.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4–hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.

Eliminācija

Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods, lietojot

to ik pēc 12 stundām, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) –

6 līdz 7 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Bērni

Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. 300/75 mg/m2 divreiz dienā un 230/57,5 mg/m2 divreiz dienā Kaletra farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax

un Cmin vidēji bija attiecīgi 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml un 3,4 ± 2,1 g/ml pēc Kaletra 230/57,5 mg/m2 lietošanas divreiz dienā bez nevirapīna (n = 12) un attiecīgi 85,8 ± 36,9 g•h/ml,

10,0 ± 3,3 g/ml un 3,6 ± 3,5 g/ml pēc 300/75 mg/m2 lietošanas divreiz dienā ar nevirapīnu (n = 12). Lietojot 230/57,5 mg/m2 divreiz dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Nieru mazspēja

Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kanceroģenēzes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Šķīduma iekšķīgai lietošanai sastāvs: etanols (42,4 tilp.%),

kukurūzas sīrups ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikols (15,3 masas % ),

attīrīts ūdens, glicerīns, povidons,

magnasweet-110 aromātviela (monoamonija glicirizināta un glicerīna maisījums),

vaniļas aromātviela (satur p-hidroksibenzoskābi, p-hidroksibenzaldehīdu, vanilīnskābi, vanilīnu, heliotropinu, etilvanilīnu),

polioksil-40-hidrogenēta rīcineļļa,

karameļu aromātviela (satur etilmaltolu, etilvanilīnu, acetoīnu, dihidrokumarīnu, propilēnglikolu), acesulfāma kālija sāls,

saharīna nātrija sāls, nātrija hlorīds, piparmētru eļļa, nātrija citrāts, citronskābe, levomentols.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Uzglabāšana lietošanas laikā: turot ārpus ledusskapja, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C neizlietotās zāles jāiznīcina pēc 42 dienām (6 nedēļām). Ieteicams uz iepakojuma uzrakstīt datumu, kurā iepakojums izņemts no ledusskapja.

Nedrīkst pakļaut pārmērīgai siltuma ietekmei.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintara krāsas polietilēntereftalāta (PET) pudeles pa 60 ml. Multipakā ir 300 ml (5 pudeles pa 60 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai. Iepakojumā ir arī 5 x 5 ml šļirces ar 0,1 ml iedaļām no 0 – 5 ml (400/100 mg).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/172/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra (lopinavir) kopā ar 50 mg ritonavīra (ritonavir) (farmakokinētikas pastiprinātājs).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Dzeltena, ar iespiedumu [Abbott logo] un “KA”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 2 gadu vecuma.

Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Kaletra drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Kaletra tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Devas

Pieaugušie un pusaudži

Ieteicamā Kaletra tablešu standarta deva ir 400/100 mg (divas 200/50 mg tabletes) divreiz dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad pacienta ārstēšanai par nepieciešamu uzskata lietošanu reizi dienā, Kaletra tabletes var lietot pa 800/200 mg (pa četrām 200/50 mg tabletēm) reizi dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Reizi dienā lietošana būtu jāpiemēro tikai tiem pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir ļoti maz ar proteāzes inhibitoru (PI) saistītu mutāciju (t.i., ņemot vērā klīniskā pētījuma rezultātus, mazāk nekā 3 PI mutācijas, pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) un būtu jāņem vērā mazāk pastāvīgs virusoloģiskā nomākuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktu) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu), salīdzinot ar ieteikto standarta lietošanas shēmu – divreiz dienā. Pacientiem, kuriem ir apgrūtināta rīšana, ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai. Norādījumus par Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devām lasiet zāļu aprakstā.

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem)

Kaletra tablešu pieaugušo devu (400/100 mg divreiz dienā) var lietot 40 kg vai smagākiem bērniem, kā arī tiem, kuriem ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks nekā 1,4 m2. Par lietošanu bērniem, kas vieglāki par 40 kg un tiem, kuriem ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m2 un kuri var norīt tabletes, lūdzu, skatiet Kaletra 100 mg/25 mg tablešu zāļu aprakstā. Par lietošanu bērniem, kuri nevar norīt tabletes, skatiet Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma zāļu aprakstā. Pamatojoties uz pieejamo datu apjomu, Kaletra nevajadzētu lietot reizi dienā bērnu vecuma pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas

ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) x X Svars (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam

Kaletra drošuma un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Kaletra tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Norādījumi par devām bērniem, vienlaikus lietojot efavirenzu vai nevirapinu

Ķermeņa Virsmas Laukums

Ieteicamā lopinavīra/ritonavīra deva (mg)

divreiz dienā.

(m2)

 

Atbilstošo devu var iegūt ar diviem

 

pieejamajiem Kaletra tablešu stiprumiem -

 

100/25 mg un 200/50 mg.*

 

 

≥ 0,5 - < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 - < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 - < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tabletes nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Aknu darbības traucējumi

HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

-Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā devas pielāgošana nav nepieciešama.

-Sakarā ar to, ka trūkst farmakokinētiskie un klīniskie dati, grūtniecēm lopinavīra/ritonavīra vienreiz dienā lietošana nav ieteicama.

Lietošanas veids

Kaletra tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot. Kaletra tabletes var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šo zāļu starpā ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums

Pamatojums

 

grupā

 

 

 

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

 

 

 

 

α1 adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus

 

 

lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiski līdzekļi

Amiodarons,

Paaugstināta amiodarona un dronedarona

 

dronedarons

koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju

 

 

vai citu nopietnu blakusparādību risks.

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā.

 

 

Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus

 

 

lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā.

 

 

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antihistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Antipsihotiski

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

līdzekļi/Neiroleptiski

 

tādēļ var palielināties nopietnu unvai/ dzīvībai

līdzekļi

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

 

Pimozīds

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu

hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risku.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu.Vienlaikus lietošana ar

 

 

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

alkaloīdi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

(PDE5) inhibitori

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sedatīvie/ miega

Midazolāms iekšķīgi,

Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un

līdzekļi

triazolāms

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug

 

 

ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un

 

 

elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību

 

 

lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

 

Ārstniecības augu

Divšķautņu asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un

ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi

Nav pētīta Kaletra lietošanas drošuma un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem, kas saistīti ar pamatslimību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc

7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Hemofīlija

Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.

Pankreatīts

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanaviru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Zāļu mijiedarbība

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.5. apakšpunktus).

Kaletra kombinācijā ar:

-tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu) salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kaletra lietošana kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovira/ ritonavira lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaši uzmanīgi Kaletra jāordinē vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavira koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavira terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavira/ritonavira iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi faktori

Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras primāri metabolizē CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Visi pētījumi par mijiedarbību, ja vien nav norādīts citādi, tika veikti izmantojot Kaletra kapsulas, kas nodrošina par 20% mazāku lopinavira ietekmi, nekā 200/50 mg tabletes.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divreiz dienā).

Vienlaikus lietotās

Ietekme uz zāļu līmeni

Klīniskie ieteikumi par

zāles pa

 

lietošanu vienlaikus ar Kaletra

terapeitiskajām

Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax,

 

jomām

Cmin pārmaiņa (%)

 

 

Mijiedarbības mehānisms

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns

Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns:

Pazeminātās abakavira un

 

Koncentrācija var pazemināties

zidovudīna koncentrācijas

 

pastiprinātās Kaletra

klīniskā nozīme nav zināma.

 

glikuronidācijas dēļ.

 

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs:

Deva nav jāpielāgo. Augstāka

 

AUC: ↑ 32%

tenofovira koncentrācija var

 

Cmax: ↔

pastiprināt ar tenofovira lietošanu

 

Cmin: ↑ 51%

saistītās blakusparādības, tostarp

 

Lopinavīrs: ↔

nieru darbības traucējumus.

 

 

Nenukleozīdu reversās

transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 20%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 13%

lietojot kopā ar efavirenzu.

 

Cmin: ↓ 42%

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar efavirenzu.

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

(Lopinavīrs/ritonavīrs

(salīdzinot ar 400/100 mg BID,

 

500/125 mg BID)

lietojot vienu pašu)

 

 

 

 

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 27%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 19%

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

Cmin: ↓ 51%

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar nevirapīnu.

Etravirīns

Etravirīns :

Devas pielāgošana nav

 

AUC: ↓ 35%

nepieciešama.

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↓ 45%

 

tabletes 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavīrs :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirīns

Rilpivirīns:

Vienlaikus Kaletra lietošana ar

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirīnu izraisa rilpivirīna

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↑ 74%

koncentrācijas pieaugumu

kapsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plazmā, taču devas pielāgošana

nav nepieciešama.

BID)

Lopinavīrs:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

 

HIV CCR5 antagonists

Maraviroks

Maraviroks:

Lietojot vienlaikus ar Kaletra

 

AUC: ↑ 295%

400/100 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↑ 97%

maraviroka deva jāsamazina līdz

 

CYP3A inhibīcijas dēļ

150 mg divreiz dienā.

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

 

Integrāzes inhibitors

 

 

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

Deva nav jāpielāgo

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavira devu

ritonavīrs (700/100 mg

Amprenavira koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

lopinavīru/ritonavīru (533/133 mg

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

BID) pacientiem, lietojot

 

kombinēto shēmu, kuri iepriekš

400/100 mg BID)

 

lietojuši proteāzes inhibitorus,

vai

 

izraisīja lielāku gastrointestinālu

 

blakusparādību un triglicerīdu

Fosamprenavīrs

 

līmeņa paaugstināšanos

 

sastopamību, nepaaugstinot

(1400 mg BID)

 

 

viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

ar standarta

 

fosamprenavīra/ritonavīra devām.

533/133 mg BID)

 

 

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

 

 

 

 

ieteicama.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar amprenaviru.

Indinavīrs, 600 mg BID

Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

 

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

 

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

 

Cmax: ↓

noskaidrotas.

 

(salīdzinot ar indinaviru 800 mg

 

 

TID vienu pašu)

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

 

(attiecībā uz vēsturisko

 

 

salīdzinājumu)

 

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Lopinavīrs:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

 

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD)

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

viena deva)

 

 

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek

4.3. apakšpunktu), jo var

 

paredzēts, ka paaugstināsies

paaugstināties ar alfuzosīnu

 

alfuzosīna koncentrācija.

saistītā toksicitāte, tai skaitā

 

 

hipotensija.

Pretsāpju līdzekļi

 

 

Fentanils

Fentanils:

Lietojot fentanilu vienlaikus ar

 

Kaletra izraisītās CYP3A4

Kaletra, ieteicams rūpīgi

 

inhibīcijas dēļ paaugstināta

kontrolēt blakusparādības

 

koncentrācija plazmā, palielina

(sevišķi elpošanas nomākumu, kā

 

blakusparādību riskus (elpošanas

arī sedāciju).

 

nomākums, sedācija).

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

Amiodarons,

Amiodarons un dronedarons:

Kaletra lietošana vienlaikus ar

dronedarons

Kaletra izraisītas

amiodaronu vai dronedaronu ir

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

kontrindicēta (skatīt

 

paaugstināties šo zāļu

4.3. apakšpunktu), jo var

 

koncentrācija.

palielināties aritmijas un citu

 

 

nopietnu nevēlamu

 

 

blakusparādību risks.

Digoksīns

Digoksīns:

Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna

 

Koncentrācija plazmā var

lietošanas gadījumā jāievēro

 

paaugstināties, jo Kaletra inhibē

piesardzība un jāveic terapeitiska

 

P-glikoproteīnu. Ar laiku

zāļu monitorēšana digoksīna

 

paaugstinātais digoksīna līmenis

koncentrācijas kontrolei, ja tas ir

 

var pazemināties līdz ar Pgp

iespējams. Īpaša uzmanība

 

indukciju.

jāpievērš gadījumos, kad Kaletra

 

 

tiek parakstīta pacientiem, kuri

 

 

lieto digoksīnu, jo paredzams, ka

 

 

akūtā inhibējošā ritonavīra

 

 

ietekme uz Pgp nozīmīgi

 

 

paaugstinās digoksīna līmeni.

 

 

Paredzams, ka digoksīna

 

 

lietošanas sākšana pacientiem,

 

 

kuri jau lieto Kaletra, izraisīs

 

 

mazāku digoksīna koncentrācijas

 

 

palielināšanos nekā gaidīts.

Bepridils, sistēmiski

Bepridils, sistēmiski ievadīts

Jāievēro piesardzība un ieteicama

ievadīts lidokaīns un

lidokaīns, hinidīns:

terapeitiska zāļu koncentrācijas

hinidīns

lietojot kopā ar Kaletra,

uzraudzība, ja iespējams.

 

koncentrācija var palielināties.

 

Antibiotikas

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīns:

Pacientiem ar nieru darbības

 

Paredzama vidēji izteikta

traucējumiem (KrKL <

 

klaritromicīna AUC

30 ml/min) jāapsver

 

palielināšanās Kaletra izraisītās

klaritromicīna devas

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

samazināšana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu). Pacientiem ar

 

 

traucētu aknu vai nieru darbību,

 

 

jāievēro piesardzība, lietojot

klaritromicīnu kopā ar Kaletra.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Afatinibs:

Vienlaikus lietojot afatinibu un

 

AUC: ↑

Kaletra, jāievēro piesardzība.

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑

Ieteikumus par devu pielāgošanu

divreiz dienā)

 

skatīt afatiniba ZA.

 

Palielināšanās pakāpe ir atkarīga

Nepieciešama uzraudzība

 

no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

attiecībā uz afatiniba

 

Kaletra izraisītas BCRP (krūts

izraisītām BP.

 

 

 

vēža rezistences

 

 

proteīna/ABCG2) un akūtas P-

 

 

gp inhibīcijas dēļ

 

Ceritinibs

Kaletra izraisītas CYP3A un P-gp

Vienlaikus lietojot ceritinibu un

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra, jāievēro piesardzība.

 

palielināties koncentrācija.

Ieteikumus par devu pielāgošanu

 

 

skatīt ceritiniba ZA.

 

 

Nepieciešama uzraudzība

 

 

attiecībā uz ceritiniba

 

 

izraisītām BP.

Lielākā daļa tirozīna

Lielākā daļa tirozīna kināzes

Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža

kināzes inhibitori tādi kā

inhibitori tādi kā dasatinibs un

līdzekļu panesību.

dasatinibs un nilotinibs,

nilotinibs, arī vinkristīns,

 

vinkristīns, vinblastīns

vinblastīns:

 

 

Paaugstināts blakusparādību risks

 

 

paaugstinātās koncentrācijas

 

 

serumā, Kaletra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns

Varfarīns:

Ieteicams kontrolēt INR

 

Kaletra izraisītās CYP2C9

(international normalised ratio -

 

indukcijas dēļ var tikt izmainīta

starptautisko normalizēto

 

koncentrācija.

attiecību).

Rivaroksabāns

Rivaroksabāns:

Rivaroksabāna un Kaletra

 

AUC: ↑ 153%

vienlaicīga lietošana var

(Ritonavīrs 600 mg

Cmax: ↑ 55%

pastiprināt rivaroksabāna

divreiz dienā)

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ

iedarbību, kas var palielināt

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

asiņošanas risku.

 

 

Rivaroksabānu nav ieteicams

 

 

lietot pacientiem, kas vienlaikus

 

 

tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Vorapaksars

Kaletra izraisītas

Vorapaksara lietošana vienlaikus

 

CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

ar Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

vorapaksara ZA).

Pretkrampju līdzekļi

Fenitoīns

Fenitoīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP2C9 un

lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.

 

CYP2C19 indukcijas dēļ mēreni

 

 

pazeminājās koncentrācija

Lietojot kopā ar

 

līdzsvara stāvoklī.

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

Lopinavīrs:

fenitoīna līmenis.

 

 

 

fenitoīna izraisītās CYP3A

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

indukcijas dēļ pazeminās

jāparedz, lietojot kopā ar

 

koncentrācija.

fenitoīnu. Devas koriģēšana

 

 

klīniskajā praksē nav pētīta.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar fenitoīnu.

Karbamazepīns un

Karbamazepīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

fenobarbitāls

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

karbamazepīnu vai fenobarbitālu.

 

koncentrācija serumā

Lietojot kopā ar

 

 

 

Lopinavīrs:

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

karbamazepīna un fenobarbitāla

karbamazepīna un fenobarbitāla

 

izraisītās CYP3A indukcijas dēļ

līmenis.

 

var pazemināties koncentrācija.

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

 

 

 

jāparedz, lietojot kopā ar

 

 

karbamazepīnu un fenobarbitālu.

 

 

Devas koriģēšana klīniskajā

 

 

praksē nav pētīta.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar karbamazepīnu un

 

 

fenobarbitālu.

Lamotrigīns un

Lamotrigīns:

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai

valproāts

AUC: ↓ 50%

konstatētu, vai nav pavājināta

 

Cmax: ↓ 46%

VPS iedarbība gadījumā, kad

 

Cmin: ↓ 56%

vienlaikus tiek lietots Kaletra un

 

Lamotrigīna glikuronizācijas

valproiskābe.

 

Pacientiem, kam lamotrigīna

 

inducēšanas dēļ

 

Valproāts: ↓

balstdevas lietošanas laikā tiek

 

uzsākta vai pārtraukta Kaletra

 

 

lietošana:

 

 

lamotrigīna deva var būt

 

 

jāpalielina, ja tiek pievienots

 

 

Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek

 

 

pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ

 

 

jākontrolē lamotrigīna

 

 

koncentrācija plazmā, jo īpaši

 

 

pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī

 

 

2 nedēļu laikā pirms tās

 

 

uzsākšanas un pēc pārtraukšanas,

 

 

lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo

 

 

lamotrigīna deva.

 

 

Pacientiem, kas jau lieto Kaletra

 

 

un kam tiek uzsākta lamotrigīna

 

 

lietošana: nav jāpielāgo devas

 

 

ieteiktās lamotrigīna devas

 

 

kāpināšanas laikā.

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

 

Trazodons vienā devā

Trazodons:

Nav zināms, vai

 

AUC: ↑ 2,4 reizes

lopinavīra/ritonavīra kombinācija

(Ritonavīrs, 200 mg

 

izraisa līdzīgu trazodona kopējās

BID)

Pēc vienlaicīgas trazodona un

iedarbības pastiprināšanos.

 

ritonavīra lietošanas novērotas

Kombinācija lietojama

 

šādas blakusparādības: slikta

piesardzīgi un jāapsver mazākas

 

dūša, reibonis, hipotensija un

trazodona devas lietošana.

 

ģībonis.

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols un

Ketokonazols, itrakonazols:

Lielas ketokonazola un

itrakonazols

Kaletra izraisītās CYP3A

itrakonazola devas

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

(> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.

 

koncentrācija serumā.

 

Vorikonazols

Vorikonazols:

Jāizvairās no vienlaicīgas

 

Var pazemināties koncentrācija.

vorikonazola un mazas devas

 

 

ritonavīra (100 mg BID), kādu

 

 

satur Kaletra, lietošanas, ja vien

 

 

ieguvuma un riska attiecības

 

 

novērtējums pacientam neattaisno

 

 

vorikonazola lietošanu.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns viena deva

Kolhicīns:

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga

 

AUC: ↑ 3 reizes

lietošana pacientiem ar nieru

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑ 1.8 reizes

un/vai aknu darbības

divas reizes dienā)

Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās

traucējumiem ir kontrindicēta, jo

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

var pastiprināties ar kolhicīnu

 

 

saistītās nopietnās un dzīvībai

 

 

bīstamās reakcijas, piemēram,

 

 

neiromuskulāra toksicitāte, arī

 

 

rabdomiolīze (skatīt 4.3. un

 

 

4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar

 

 

normālu nieru vai aknu darbību

 

 

jāārstē ar Kaletra, ieteicams

 

 

samazināt kolhicīna devu vai

 

 

pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu.

 

 

Skatīt informāciju par kolhicīna

 

 

lietošanu.

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe:

Dermatoloģisku indikāciju

 

Var būt paaugstināta

gadījumā, Kaletra vienlaikus

 

koncentrācija

lietošana ar fuzidīnskābi ir

 

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

kontraindicēta, sakarā ar

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto

 

 

blakusparādību risku, īpaši

 

 

rabdomiolīzes (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Ja lieto kaulu un

 

 

locītavu infekciju gadījumā, kad

 

 

no vienlaikus lietošanas nav

 

 

iespējams izvairīties, ļoti

 

 

ieteicama ir rūpīga klīniska

 

 

muskulāru blakusparādību

 

 

novērošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

 

Bedahilīns

Bedahilīns:

Ar bedahilīnu saistītu

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

blakusparādību riska dēļ no

 

Cmax: ↔

bedahilīna un

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

pārsniedz risku, bedahilīns kopā

 

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

ar lopinavīru/ritonavīru jālieto

 

koncentrāciju plazmā.

piesardzīgi. Ieteicams biežāk

 

 

pārbaudīt elektrokardiogrammas

 

Iespējama CYP3A4 inhibīcija

rādītājus un transamināžu līmeni

 

lopinavīra/ritonavīra dēļ.

(skatīt 4.4. apakšpunktu un

 

 

bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg

Delamanīds

Tā kā DM-6705 iedarbība ir

BID)

AUC: ↑ 22%

saistīta ar QTc intervāla

 

 

pagarināšanās risku, gadījumos,

(lopinavīrs/ritonavīrs

DM6705 (delamanīda aktīvais

kad tiek uzskatīts, ka ir

400/100 mg BID)

metabolīts):

nepieciešama delamanīda

 

AUC: ↑ 30%

lietošana vienlaikus ar ritonavīru

 

 

vai lopinavīru, ieteicams visu

 

Ilgstoši lietojot kopā ar

delamanīda terapijas laiku ļoti

 

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

bieži kontrolēt EKG (skatīt

 

izteiktāku ietekmi uz DM-6705

4.4. apakšpunktu un delamanīda

 

koncentrāciju plazmā.

zāļu aprakstu).

Rifabutīns, 150 mg QD

Rifabutīns (sākotnējās zāles un

Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru,

 

aktīvais 25-O-

ieteicamā rifabutīna deva ir

 

dezacetilmetabolīts):

150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās

 

AUC: ↑ 5,7 reizes

dienās (piemēram, pirmdien-

 

Cmax: ↑ 3,5 reizes

trešdien-piektdien). Jānodrošina

 

 

pastiprināta ar rifabutīnu saistīto

 

 

blakusparādību, ieskaitot

 

 

neitropēniju un uveītu,

 

 

novērošana, jo paredzams

 

 

ekspozīcijas pret rifabutīnu

 

 

pieaugums. Pacientiem, kuri

 

 

nepanes 150 mg devu 3 reizes

 

 

nedēļā, ieteicams rifabutīna devu

 

 

samazināt līdz 150 mg divas

 

 

reizes nedēļā noteiktās dienās.

 

 

Jāatcerās, ka 150 mg deva divreiz

 

 

nedēļā var nesniegt optimālo

 

 

ekspozīciju pret rifabutīnu,

 

 

tādējādi var būt rifampicīna

 

 

rezistences risks un neveiksmīga

 

 

terapija. Nav nepieciešama

 

 

Kaletras devas pielāgošana.

Rifampicīns

Lopinavīrs:

Kaletra nav ietiecams lietot

 

rifampicīna izraisītās CYP3A

vienlaikus ar rifampicīnu, jo

 

indukcijas dēļ var novērot stipru

lopinavira koncentrācijas

 

lopinavira koncentrācijas

samazināšanās var savukārt

 

pazemināšanos.

nozīmīgi mazināt lopinavira

 

 

terapeitisko iedarbību. Kaletra

 

 

400 mg/400 mg devas

 

 

pielāgošana (t. i., Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavīrs 300 mg)

 

 

divreiz dienā nodrošina

 

 

rifampicīna CYP 3A4 inducējošās

 

 

ietekmes kompensāciju. Tomēr

 

 

šāda devas pielāgošana var būt

 

 

saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanos un

 

 

gastrointestinālu traucējumu

 

 

pastiprināšanos. Tāpēc no šādas

 

 

vienlaikus lietošanas būtu

 

 

jāizvairās, ja vien to neuzskata

 

 

par noteikti nepieciešamu. Ja šādu

 

 

vienlaikus lietošanu uzskata par

 

 

absolūti nepieciešamu, palielināto

 

 

Kaletra devu 400 mg/400 mg

 

 

divreiz dienā kopā ar rifampicīnu

 

 

var lietot stingrā zāļu drošuma un

 

 

terapeitiskā kontrolē. Kaletra

 

 

deva pakāpeniski jāpalielina tikai

 

 

pēc rifampicīna lietošanas

 

 

uzsākšanas (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Antipsihotiski lidzekļi

 

 

Lurazidons

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama lurazidona

lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra

Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna

 

izraisīto CYP3A inhibīciju, ir

lietošana ir kontrindicēta, jo tas

 

paredzams, ka kvetiapīna

var paaugstināt ar kvetiapīnu

 

koncentrācija paaugstināsies.

saistīto toksicitāti.

Benzodiazepīni

 

 

Midazolāms

Midazolāms iekšķīgi:

Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus

 

AUC: ↑ 13 reizes

ar iekšķīgi lietotu midazolāmu

 

Midazolāms parenterāli:

(skatīt 4.3. apakšpunktu), un

 

AUC: ↑ 4 reizes

jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar parenterāli

 

inhibīcijas dēļ

ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra

 

 

tiek lietota vienlaikus ar

 

 

parenterāli ievadītu midazolāmu,

 

 

tas jādara intensīvās aprūpes

 

 

nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas

 

 

nodrošina rūpīgu klīnisku

 

 

uzraudzību un atbilstošu

 

 

medicīnisku ārstēšanu elpošanas

 

 

nomākuma un/vai paildzinātas

 

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver

 

 

midazolāma devas pielāgošana,

 

 

īpaši gadījumos, kad tiek lietots

 

 

vairāk par vienu midazolāma

 

 

devu.

Beta2-adrenoceptoru agonists (ilgstošas darbības)

 

Salmeterols

Salmeterols:

Kombinācijas rezultātā, saistībā

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

ar salmeterolu, paaugstinās

 

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

kardiovaskulāro blakusparādību

 

sagaidāma koncentrācijas

risks, tai skaitā QT intervāla

 

paaugstināšanās.

pagarināšanās, sirdsklauves un

 

 

sīnusa tahikardija. Līdz ar to,

 

 

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

 

salmeterolu, nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

 

 

Felodipīns, nifedipīns

Felodipīns, nifedipīns,

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

un nikardipīns

nikardipīns:

Kaletra, ieteicama klīniska

 

Kaletra izraisītās CYP3A

terapeitiskās iedarbības un

 

inhibīcijas dēļ koncentrācija var

blakusparādību uzraudzība.

 

paaugstināties.

 

Kortikosteroīdi

 

 

Deksametazons

Lopinavīrs:

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

 

Deksametazona izraisītās CYP3A

Kaletra, ieteicama pretvīrusu

 

indukcijas dēļ var pazemināties

iedarbības klīniska uzraudzība.

 

koncentrācija.

 

Inhalējams, injicējams

Flutikazona propionāts 50 g

Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja

vai intranazāli ievadāms

intranazāli 4 reizes dienā:

flutikazona propionātu inhalē.

flutikazona propionāts,

Koncentrācija plazmā ↑

Ziņots par sistēmiskiem

budezonīds vai

Kortizola līmenis ↓ 86%

kortikosteroīdu efektiem, tostarp

triamcinolons

 

Kušinga sindromu un virsnieru

 

 

nomākumu pacientiem, kas

 

 

saņēma ritonavīru un inhalēja vai

 

 

intranazāli lietoja flutikazona

 

 

propionātu; to var novērot arī ar

 

 

citiem kortikosteroīdiem, kas tiek

 

 

metabolizēti ar P450 3A,

 

 

piemēram, budezonīdu un

 

 

triamcinolonu. Tādējādi,

 

 

vienlaikus lietot Kaletra un šos

 

 

glikokortikoīdus nav ieteicams,

 

 

izņemot gadījumus, kad

 

 

varbūtējais terapeitiskais

 

 

ieguvums ir lielāks par

 

 

kortikosteroīdu sistēmiskās

 

 

iedarbības izraisīto risku (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Jādomā par

 

 

glikokortikoīda devas

 

 

mazināšanu un jāvēro, vai

 

 

neparādās lokāli vai sistēmiski

 

 

efekti, vai jāpāriet uz

 

 

glikokortikoīdu, kurš nav

 

 

CYP3A4 substrāts (piemēram,

 

 

beklometazonu). Turklāt,

 

 

pārtraucot glikokortikoīdu

 

 

lietošanu, devas samazināšana

 

 

būtu jāveic progresējoši ilgākā

 

 

periodā.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

 

Avanafils

Avanafils:

Avanafila lietošana kopā ar

(ritonavīrs 600 mg divas

AUC: ↑ 13 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

4.3. apakšpunktu).

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Tadalafils

Tadalafils :

Plaušu arteriālas hipertensijas

 

AUC: ↑ 2 reizes

ārstēšanai:

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu). Kaletra

Sildenafils

Sildenafils:

vienlaikus lietošana ar tadalafilu

 

AUC: ↑ 11 reizes

nav ieteicama.

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Erektilas disfunkcijas ārstēšanai:

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

 

 

Īpaša uzmanība jāpievērš

 

 

gadījumos, kad pacientiem, kuri

 

 

lieto Kaletra, tiek parakstīts

 

 

sildenafils vai tadalafils –

 

 

pastiprināti jākontrolē, vai

 

 

nerodas blakusparādības, tai

 

 

skaitā hipotensijas, ģīboņa,

 

 

redzes pārmaiņu un paildzinātas

 

 

erekcijas, pastiprināšanos (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā

 

 

ar Kaletra, sildenafila devas

 

 

nekādā gadījumā nedrīkst

 

 

pārsniegt 25 mg 48 stundās un

 

 

tadalafila samazinātās devās, kas

 

 

nepārsniedz 10 mg tadalafila ik

 

 

pēc 72 stundām.

Vardenafils

Vardenafils:

Vardenafila lietošana kopā ar

 

AUC: ↑ 49 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

 

Kaletra izraisītās CYP3A

4.3. apakšpunktu).

 

inhibīcijas dēļ.

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

Boceprevīrs 800 mg trīs

Boceprevīrs:

Kaletra un boceprevira

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

vienlaicīga lietošana nav

 

Cmax: ↓ 50%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevīrs 200 mg

Simeprevīrs:

Kaletra un simeprevira

vienreiz dienā

AUC: ↑ 7.2-reizes

vienlaicīga lietošana nav

(ritonavīrs 100 mg BID)

Cmax: ↑ 4.7- reizes

ieteicama

 

Cmin: ↑ 14.4- reizes

 

Telaprevīrs 750 mg trīs

Telaprevīrs:

Kaletra un telaprevira vienlaicīga

reizes dienā

AUC: ↓ 54%

lietošana nav ieteicama.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Ārstniecības augu preparāti

 

Divšķautņu asinszāle

Lopinavīrs:

Divšķautņu asinszāli saturošus

(Hypericum perforatum)

Ārstniecības auga divšķautņu

ārstniecības augu preparātus

 

asinszāles preparāta izraisītās

nedrīkst kombinēt ar lopinavīru

 

CYP3A indukcijas dēļ var

un ritonavīru. Ja pacients jau lieto

 

pazemināties koncentrācija.

divšķautņu asinszāles preparātus,

 

 

to lietošana jāpārtrauc un, ja

 

 

iespējams, jāpārbauda vīrusu

 

 

līmenis. Pārtraucot divšķautņu

 

 

asinszāles preparātu lietošanu,

 

 

lopinavīra un ritonavīra līmenis

 

 

var palielināties. Var būt

 

 

jāpielāgo Kaletra deva.

 

 

Inducējošā iedarbība var

 

 

saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc

 

 

ārstēšanas pārtraukšanas ar

 

 

divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Tāpēc Kaletra

 

 

droši var sākt lietot divas nedēļas

 

 

pēc asinszāles lietošanas

 

 

pārtraukšanas.

Imūnsupresanti

 

 

Ciklosporīns, sirolims

Ciklosporīns, sirolims

Ieteicama biežāk terapeitiskās

(rapamicīns) un

(rapamicīns), takrolims:

koncentrācijas kontrole, līdz šo

takrolims

Kaletra izraisītās CYP3A

zāļu līmenis plazmā nav

 

inhibīcijas dēļ var palielināties

stabilizējies.

 

koncentrācija.

 

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

Tā kā palielināta HMG-CoA

simvastatīns

Kaletra izraisītās CYP3A

reduktāzes inhibitoru

 

inhibīcijas dēļ ir stipri

koncentrācija var izraisīt

 

paaugstināta koncentrācija

miopātiju, tostarp rabdomiolīzi,

 

plazmā.

šie līdzekļi lietošana kombinācijā

 

 

ar Kaletra ir kontraindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīns:

Kaletra kombinācijā ar

 

AUC: ↑ 5,9 reizes

atorvastatīnu nav ieteicama. Ja

 

Cmax: ↑ 4,7 reizes

atorvastatīna lietošanu uzskata par

 

Kaletra izraisītās CYP3A

noteikti nepieciešamu, jālieto

 

inhibīcijas dēļ.

mazākā iespējamā atorvastatīna

 

 

deva rūpīgā medicīniskā

 

 

uzraudzībā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

Rosuvastatīns, 20 mg

Rosuvastatīns:

Kaletra lietojot vienlaikus ar

QD

AUC: ↑ 2 reizes

rosuvastatīnu, jāievēro

 

Cmax: ↑ 5 reizes

piesardzība un jāapsver devu

 

Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi

samazināšana (skatīt 4.4.

 

metabolizē CYP3A4, tomēr

apakšpunktu).

 

koncentrācija plazmā tika

 

 

sasniegta. Šīs mijiedarbības

 

 

mehānisms varētu būt transporta

 

 

proteīnu inhibīcijas sekas.

 

Fluvastatīns vai

Fluvastatīns, pravastatīns:

Ja ārstēšana ar HMG-CoA

pravastatīns

Klīniski būtiska mijiedarbība nav

reduktāzes inhibitoru ir indicēta,

 

paredzama.

iesaka fluvastatīnu vai

 

Pravastatīns netiek metabolizēts

pravastatīnu.

 

ar CYP3A.

 

 

Fluvastatīns daļēji tiek

 

 

metabolizēts ar CYP2C9.

 

Opioīdi

 

 

Buprenorfīns, 16 mg

Buprenorfīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD

 

 

Metadons

Metadons: ↓

Ieteicams kontrolēt metadona

 

 

koncentrāciju plazmā.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

 

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Vienlaicīgas Kaletra un

 

 

etinilestradiolu saturošu

 

 

pretapaugļošanās līdzekļu

 

 

(neatkarīgi no pretapaugļošanās

 

 

līdzekļa zāļu formas, piemēram,

 

 

perorālas vai plākstera) lietošanas

 

 

gadījumā jāizmanto papildu

 

 

kontracepcijas metode.

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

 

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

Ja lopinavīra/ritonavīra un

 

metabolīts hidroksibupropions:

bupropiona vienlaikus lietošana ir

 

AUC un Cmax ↓ ~50%

absolūti nepieciešama, tas jāveic

 

Šo ietekmi varētu izraisīt

stingrā bupriopiona klīniskās

 

efektivitātes uzraudzībā,

 

bupropiona metabolisma

nepārsniedzot ieteikto devu,

 

indukcija.

neņemot vērā novēroto indukciju.

Vazodilatējoši līdzekļi:

Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs:

Lietojot Kaletra kopā ar

 

Var samazināties

bosentānu, jāievēro piesardzība.

 

lopinavīra/ritonavīra

Ja Kaletra lieto vienlaikus ar

 

koncentrācija plazmā, bosentāna

bosentānu, jākontrolē HIV

 

izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

terapijas efektivitāte un

 

 

pacientiem rūpīgi jānovēro

 

Bosentāns:

bosentāna toksicitāte, īpaši

 

AUC: ↑ 5 reizes

vienlaikus lietošanas pirmajā

 

Cmax: ↑ 6 reizes

nedēļā.

 

Sākotnējais bosentāna Cmin:

 

 

↑ apmēram 48 reizes.

 

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Riociguats

Kaletra izraisītās CYP3A un P-gp

Riociguata lietošana vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

riociguata ZA).

Citas zāles

 

 

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu

izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Kaletra drošums ir pētīta II-IV fāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 pacienti saņēma 800/200 mg devu (pa 6 kapsulām vai pa 4 tabletēm) reizi dienā. Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot Kaletra reizi dienā, caurejas risks var būt lielāks. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:

Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa

Sastopamības

Blakusparādība

 

biežums

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas

 

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas

 

 

ieskaitot celulītu, folikulītu un furunkuļus

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija,

traucējumi

 

limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība tai skaitā nātrene un

 

 

angioneirotiskā tūska

 

 

 

 

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipogonādisms

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura

traucējumi

 

diabēts, hipertrigliceridēmija,

 

 

hiperholesterolēmija, samazināts svars,

 

 

samazināta apetīte

 

Retāk

Palielināts svars, palielināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži

Trauksme

 

Retāk

Patoloģiski sapņi, samazināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes (tai skaitā migrēna), neiropātija (tai

 

 

skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

 

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija,

 

 

ageizija, trīce

 

 

 

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs, vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts,

 

 

atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās

 

 

vārstules nepietiekamība,

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Dziļo vēnu tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

 

Bieži

Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa

 

 

slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā

 

 

(augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās,

 

 

dispepsija, hemoroīdi, meteorisms

 

Retāk

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā

 

 

kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un

 

 

rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē,

 

 

izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa

 

 

mute

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT

sistēmas traucējumi

 

palielinājums

 

Retāk

Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts,

 

 

hiperbilirubinēmija

 

Nav zināmi

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, tai skaitā makulopapulāri izsitumi,

 

 

dermatīts/izsitumi, tai skaitā ekzēma un

 

 

seborejisks dermatīts, nakts svīšana, nieze

 

Retāk

Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts

 

Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema

 

 

 

Nav zināmi

multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā

sistēmas bojājumi

 

artralģija un muguras sāpes, muskuļu

 

 

traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

 

Retāk

Rabdomiolīze, osteonekroze

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Kreatinīna klīrensa pazemināšanās, nefrīts,

traucējumi

 

hematūrija

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi,

traucējumi un krūts slimības

 

amenoreja, menorāģija

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nogurums, ieskaitot astēniju

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

1 Skatīt 4.4. apakšpunktā Pankreatīts un Lipīdi

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tās rašanās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par akūtu Kaletra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms

Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu –

800/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 msec līdz 9,5 msec veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 msec, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 msec līdz 24,4 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro lopinavira pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavira vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavira vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavira vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem

HIV–1.

Rezistence

In vitro izlases rezistence

In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos.

Kopumā in vitro veiktā lopinavira un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinaviru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenaviru, sakvinaviru un nelfinaviru.

Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistence pret lopinavīru selekciju netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tikai novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).

Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavira pretvīrusu aktivitāti pret

112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V,

L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavira vidējā EK50 pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru, un

recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavira jutību, kas iegūti no Kaletra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.

Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.

Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga

Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavira EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma Kaletra.

Krustotā rezistence

Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Vidējā lopinavira IK50 palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinaviru, sakvinaviru un atazanaviru. Tika konstatēta neliela amprenavira aktivitātes samazināšanās pret

sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar vidējo tā IK50 palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranaviru ar vidējo tā IK50 palielināšanos sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavira lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstu.

Klīniskie rezultāti

Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar

Kaletra.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divreiz dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinaviru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).

1. tabula

Galarezultāti 48 nedēļā: Pētījums M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24. terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai simts trīspadsmit ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinaviru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

M05-730 pētījums bija randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā ārstēšana ar Kaletra 800/200 mg reizi dienā kopā ar tenofoviruDF un emtricitabinu tika salīdzināta ar Kaletra 400/100 mg divreiz dienā kopā ar tenofoviru DF un emtricitabinu 664 iepriekš ar pretretrovīrusu līdzekļiem

neārstētiem pacientiem. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp Kaletra un tenofoviru (skatīt apakšpunktu 4.5), šī pētījuma rezultātus nevar tieši ekstrapolēt, kad kopā ar Kaletra tiek lietotas citas pamata shēmas. Pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Kaletra 800/200 mg reizi dienā (n = 333), vai Kaletra 400/100 mg divreiz dienā (n = 331). Turpmākā stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacientiem deva vai nu tablešu, vai mīksto kapsulu zāļu formu 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visiem pacientiem deva tablešu zāļu formu reizi dienā vai divreiz dienā. Pacientiem deva emtricitabinu 200 mg reizi dienā un tenofovira DF 300 mg reizi dienā. Protokolā noteikto, ka lietošana reizi dienā nav mazvērtīgāka par lietošanu divreiz dienā, pierādīja, ja apakšējā 95% ticamības intervāla robežā subjektu ar atbildes reakciju proporcijas atšķirībai (reizi dienā mīnus divreiz dienā) izslēdza -12% 48. nedēļā. Vidējais iekļauto pacientu

vecums bija 39 gadi (robežas: 19 – 71); 75% bija baltās rases pārstāvji un 78% bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4+ T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm3 (robežas: 20 – 775 šūnas/mm3) un vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 5,0 log10 kopijas/ml (robežas: 1,7 – 7,0 log10 kopijas/ml).

2. tabula

Virusoloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā un 96. nedēļā

 

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

 

Reizi

Divreiz

Atšķirība

Reizi

Divreiz

Atšķirība

 

dienā

dienā

[95% TI]

dienā

dienā

[95% TI]

NC=

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

Neveiksme

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Novērotie dati

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4 +

 

 

T šūnu skaita

 

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

 

 

 

pieaugums no

 

 

 

 

 

 

sākotnējā

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

96 nedēļu laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 25 pacientiem reizi dienā grupā un 26 pacientiem divreiz dienā grupā, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. Vienreiz dienā grupā neviens pacients neuzrādīja rezistenci pret lopinavīru, un divreiz dienā grupā 1 pacients, kuram bija izteikta rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumposmā, pētījumā uzrādīja papildus rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divreiz dienā, vai 400/200 mg devu divreiz dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divreiz dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360nedēļā: Pētījums M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

61%

HIV RNS < 50 kopijas/ml

59%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

 

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml, sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06-802 bija randomizēts, atklāts pētījums, kas salīdzināja lopinavīra/ritonavīra tablešu dozēšanu reizi dienā un divas reizes dienā drošumu, panesamību un pretvīrusu aktivitāti 599 cilvēkiem ar nosakāmu virālo slodzi laikā, kad tiek saņemta viņu pašreizējā pretvīrusu terapija. Pacienti iepriekš nevarēja būt saņēmuši lopinavīra/ritonavīra terapiju. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu 800/200 mg lopinavīra/ritonavīra reizi dienā (n = 300), vai lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 299). Pacientiem, pēc pētnieku izvēles, tika nozīmēti vismaz divi nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Pētījumā iekļautajai populācijai bija vidēji izteikta PI pieredze, vairāk nekā puse pacientu nekad iepriekš nebija saņēmusi PI, un, apmēram 80% pacientu uzrādīja vīrusa īpašības ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 41 gadi (robežās no 21 līdz 73); 51% bija baltās rases un 66% bija vīrieši. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm3 (robežās no 4 līdz 952 šūnas/mm3) un vidējā sākumsāvokļa plazmas HIV-1 RNS bija 4,3 log10 kopijas/ml (robežās no 1,7 līdz 6,6 log10 kopijas/ml). Apmēram 85% pacientu virālā slodze bija < 100000 kopijām/ml.

4. tabula

802 pētījuma viroloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā

 

Reizi dienā

Divas reizes

Atšķirība

 

 

dienā

[95% TI]

NC= Neveiksme

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Novērotie dati

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Vidējais CD4 + T

 

šūnu skaita

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

pieaugums no

 

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

 

48. nedēļas laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 75 pacientiem vienreiz dienā grupas un 75 pacientiem divreiz dienā grupas, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. No viereiz dienā grupas 6/75 (8%) pacientu, tāpat kā no divreiz dienā grupas 12/77 (16%) pacientu uzrādīja jaunu primāru proteāzes inhibitoru mutāciju (kodoniem 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavira/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.

5. tabula

Galarezultāti 48: Pētījums M98-940

 

Iepriekš nav saņēmuši

Iepriekš saņēmuši

 

pretretrovīrusu terapiju

pretretrovīrusu

 

(N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

84%

75%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas izvērtēja farmakokinētisko profilu, efektivitāti un drošumu lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devai divreiz dienā, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, nosakot devu pēc ķermeņa masas, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n=173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ar ķermeņa masu ≥15 kg, saņēma cART, kas ietvēra lopinavīru/ritonavīru, HIV-1 ribonukleīnskābi (RNS) <50 kopijas/ml, vismaz 24 nedēļas un varēja norīt tabletes. 48. nedēļā divreiz dienā lietotas devas (n=87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, izmantojot lopinavīru/ritonavīru divreiz dienā. Procentuālais pediatrisko pacientu skaits ar apstiprinātu vīrusa atgriešanos >50 kopijām/ml, kas turpmāko 48. nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks (12%) nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divreiz dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka atbilstība devas vienu reizi dienā grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divreiz dienā lietotās devas režīmam, pastiprina atšķirības farmakokinētiskajās īpašībās, kas ir būtiski labvēlīgākas divreiz dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavira farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavira metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra

400/100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divreiz dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās

Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu,

lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 g/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas

vidēji bija 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija

113,2 ± 60,5 g•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Vienas Kaletra tablešu 400/100 mg devas lietošana pēc ēšanas (trekna maltīte, 872 kcal, 56% no taukiem), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nebija saistīta ar nozīmīgām Cmax un AUC pārmaiņām. Tāpēc Kaletra tabletes drīkst lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm. Kaletra tabletēm arī novērota mazāka farmakokinētiskā mainība dažāda uztura lietošanas gadījumā salīdzinājumā ar Kaletra mīkstajām kapsulām.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavira saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavira saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavira metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavira līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavira oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4-hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavira metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavira koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.

Eliminācija

Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavira devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavira devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavira efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavira šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.

Lietošana reizi dienā: reizi dienā lietota Kaletra farmakokinētika vērtēta ar HIV inficētiem subjektiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus. Kaletra 800/200 mg tika lietots kombinācijā ar emtricitabinu 200 mg un tenofoviru DF 300 mg kā daļu no vienreiz dienā lietojamās shēmas.

Vairākkārtēja 800/200 mg Kaletra lietošana reizi dienā 2 nedēļas bez maltīšu ierobežojumiem (n=16)

izraisīja vidējo ± SN lopinavira maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Vidējā līdzsvara stāvokļa mazākā koncentrācija pirms rīta

devas bija 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinavira AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5 ± 89,7

g·h/ml.

Salīdzinot ar lietošanas shēmu divreiz dienā, lietošana reizi dienā ir saistīta ar Cmin/Ctrough raksturlielumu samazināšanos par aptuveni 50%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma 300/75 mg/m2 devu divreiz dienā un 230/57,5 mg/m2 devu divreiz dienā farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem.

Lopinavira līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin vidēji bija attiecīgi 72,6 ± 31,1 g•h/ml,

8,2 ± 2,9 g/ml un 3,4 ± 2,1 g/ml pēc Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma 230/57,5 mg/m2 lietošanas divreiz dienā bez nevirapīna (n = 12) un attiecīgi 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml un

3,6 ± 3,5 g/ml pēc 300/75 mg/m2 lietošanas divreiz dienā ar nevirapīnu (n = 12). Lietojot 230/57,5 mg/m2 divreiz dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m2 divreiz dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavira koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un, kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30. grūtniecības nedēļai. 30. grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500 mg/125 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes plus viena 100 mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz pacientēm bija 2

nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavira koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12-stundu periodos otrajā trimestrī (20-24 grūtniecības nedēļās), trešajā trimestrī (32 grūtniecības nedēļās) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavira koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavira koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un intervālos ar 12 stundu kursu 2 trimestrī un 3 trimestrī, dzemdību laikā un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokinētiskie rādītāji

2 trimestris

3 trimestris

Pēc dzemdībām

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredose μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

 

 

 

** n = 16 for Cpredose

 

 

 

Nieru mazspēja

Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavira nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā lopinavira farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavira koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts

holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes saturs: kopovidons, sorbitāna laurāts,

koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts.

Apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds,

makrogols, tips 400 (polietilēnglikols 400), hidroksipropilceluloze,

talks,

koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, makrogols, tips 3350 (polietilēnglikols 3350), dzeltenais dzelzs oksīds E172,

polisorbāts 80.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles slēgtas ar propilēna vāciņiem. Katra pudele satur 120 tabletes. Pieejami divi iepakojuma veidi:

-1 pudele ar 120 tabletēm

-Multipaka ar 360 (3 pudeles ar 120) apvalkotām tabletēm.

Blisteriepakojums - polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar fluorpolimēra folijas plāksnītēm. Pieejami divi iepakojuma lielumi:

-Kārbiņa ar 120 apvalkotām tabletēm.

-Multipaka ar 120 (3 kārbiņas ar 40) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lopinavīra (lopinavir) kopā ar 25 mg ritonavīra (ritonavir) (farmakokinētikas pastiprinātājs).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Gaiši dzeltenas tabletes ar iespiedumu [Abbott logo] un “KC”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai bērniem pēc 2 gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem.

Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Kaletra drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Kaletra tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Devas

Pieaugušajie un pusaudži

Ieteicamā Kaletra tablešu standarta deva ir pa 400/100 mg (pa divām 200/50 mg tabletēm) divreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Pieaugušiem pacientiem, gadījumos, kad pacienta ārstēšanai par nepieciešamu uzskata lietošanu reizi dienā, Kaletra tabletes var lietot pa 800/200 mg (pa četrām 200/50 mg tabletēm) reizi dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Reizi dienā lietošana būtu jāpiemēro tikai tiem pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir ļoti maz ar proteāzes inhibitoru (PI) saistītu mutāciju (t.i., ņemot vērā klīniskā pētījuma rezultātus, mazāk nekā 3 PI mutācijas, pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) un būtu jāņem vērā mazāk pastāvīgs virusoloģiskā nomākuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktā) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktā), salīdzinot ar ieteikto standarta lietošanas shēmu – divreiz dienā. Pacientiem, kuriem ir grūti norīt tabletes, ir pieejams iekšķīgi lietojams šķīdums. Norādījumus par Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devām lasiet zāļu aprakstā.

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem)

Kaletra tablešu devu pieaugušajiem (400/100 mg divreiz dienā) var lietot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 40 kg vai lielāka vai kuru ķermeņa virsmas laukums (ĶVL*) pārsniedz 1,4 m2. Par devu bērniem, kuri sver mazāk nekā 40 kg un kuriem ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m2, un kuri spēj norīt tabletes, lasiet devu ieteikumu tabulās tālāk. Ja bērns nespēj norīt tabletes, lūdzu, lasiet Kaletra iekšķīgi lietojamā

šķīduma zāļu aprakstu. Pamatojoties uz šobrīd pieejamās informācijas daudzumu, Kaletra nevajadzētu lietot reizi dienā bērnu vecuma pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirms Kaletra 100/25 mg tablešu parakstīšanas jānovērtē, vai zīdainis vai mazgadīgais bērns spēj norīt veselu tableti. Ja bērns nespēj droši norīt Kaletra tableti, jāparaksta Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra 100/25 mg tablešu lietošanu, ņemot vērā ķermeņa masu un ĶVL.

Vadlīnijas par devām bērniem

(nelietojot vienlaikus kopā ar nevirapīnu vai efavirenzu)*

Ķermeņa masa

Ķermeņa virsmas laukums*

Ieteicamais 100/25 mg tablešu skaits,

(kg)

(m2)

lietojot divreiz dienā

15 līdz 25

≥ 0,5 līdz

< 0,9

2 tabletes (200/50 mg)

> 25 līdz 35

≥ 0,9 līdz

< 1,4

3 tabletes (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletes (400/100 mg)

* ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai ir balstīti uz ierobežotiem datiem.

Kaletra 200/50 mg tabletes var lietot vienas pašas, vai kombinēt ar Kaletra 100/25 mg tableti, lai sasniegtu ieteikto devu, ja pacientam tas ir ērtāk.

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas:

ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) x Svars (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam

Kaletra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra 100/25 mg tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Kaletra tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Devas bērniem, vienlaikus lietojot efavirenzu vai nevirapīnu

Ķermeņa virsmas laukums*

Ieteicamais 100/25 mg tablešu skaits,

 

(m2)

lietojot divreiz dienā

≥ 0,5

− < 0,8

2 tabletes (200/50 mg)

≥ 0,8

− < 1,2

3 tabletes (300/75 mg)

≥ 1,2

− < 1,4

4 tabletes (400/100 mg)

> 1,4

 

5 tabletes (500/125 mg)

Kaletra 200/50 mg tabletes var lietot vienas pašas, vai kombinēt ar Kaletra 100/25 mg tableti, lai sasniegtu ieteikto devu, ja pacientam tas ir ērtāk.

Aknu darbības traucējumi

HIV inficētiem pacientiem ar viegliem līdzi vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās

saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

-Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā devas pielāgošana nav nepieciešama.

-Sakarā ar to, ka trūkst farmakokinētiskie un klīniskie dati, grūtniecēm lopinavīra/ritonavīra vienreiz dienā lietošana nav ieteicama.

Lietošanas veids

Kaletra tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot. Kaletra tabletes var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šīs zāles ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums

Pamatojums

 

grupā

 

 

 

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

 

 

 

 

α1 adrenoreceptoru

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas

antagonisti

 

var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus

 

 

lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

 

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiski līdzekļi

Amiodarons,

Paaugstināta amiodarona un dronedarona

 

dronedarons

koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju

 

 

vai citu nopietnu blakusparādību risks.

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā.

 

 

Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus

 

 

lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā.

 

 

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības

 

 

traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un

 

 

4.5. apakšpunktu).

Antihistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

 

 

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo

 

 

līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Antipsihotiski

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā,

līdzekļi/Neiroleptiski

 

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

līdzekļi

 

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

 

Pimozīds

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu

 

 

hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas

 

 

nevēlamas ietekmes risku.

 

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas

 

 

var izraisīt komu.Vienlaikus lietošana ar

 

 

kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns,

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu

alkaloīdi

ergonovīns,

koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā

 

ergotamīns,

rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu

 

metilergonovīns

spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā.

prokinētiskie līdzekļi

 

Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu

 

 

aritmiju risks

HMG Co-A reduktāzes

Lovastatīns,

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna

inhibitori

simvastatīns

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās

 

 

miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā

(PDE5) inhibitori

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

 

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai.

 

 

Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

 

 

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto

 

 

blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā

 

 

hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila

 

 

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt

 

 

4.4. un 4.5. apakšpunktā.

 

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā

 

 

(skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sedatīvie/ miega

Midazolāms iekšķīgi,

Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un

līdzekļi

triazolāms

triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug

 

 

ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un

 

 

elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību

 

 

lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5.

 

 

apakšpunktā.

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

 

 

 

 

Ārstniecības augu

Divšķautņu asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši

preparāti

 

ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas

 

 

koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un

 

 

ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt

 

 

4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi

Nav pētīta Kaletra lietošanas drošuma un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Pacientiem, kuriem ir B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas, un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc 7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Hemofīlija

Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.

Pankreatīts

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju

izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Zāļu mijiedarbība

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kaletra kombinācijā ar:

-tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu) salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovira/ ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaši uzmanīgi Kaletra jāordinē vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi faktori

Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras metabolizē CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas

ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Visi mijiedarbības pētījumi, ja nav norādīts citādi, veikti ar Kaletra kapsulām, kuru lietošanas gadījumā lopinavīra kopējā iedarbība ir par aptuveni 20% mazāka nekā 200/50 mg tablešu lietošanas gadījumā.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divreiz dienā).

Vienlaikus lietotās

Ietekme uz zāļu līmeni

Klīniskie ieteikumi par

zāles pa

 

lietošanu vienlaikus ar Kaletra

terapeitiskajām

Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax,

 

jomām

Cmin pārmaiņa (%)

 

 

Mijiedarbības mehānisms

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns

Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

 

 

 

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns:

Pazeminātās abakavira un

 

Koncentrācija var pazemināties

zidovudīna koncentrācijas

 

pastiprinātās Kaletra

klīniskā nozīme nav zināma.

 

glikuronidācijas dēļ.

 

 

 

 

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs:

Deva nav jāpielāgo. Augstāka

 

AUC: ↑ 32%

tenofovīra koncentrācija var

 

Cmax : ↔

pastiprināt ar tenofovīra lietošanu

 

Cmin : ↑ 51%

saistītās blakusparādības, tostarp

 

Lopinavīrs: ↔

nieru darbības traucējumus.

 

 

Nenukleozīdu reversās

transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 20%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 13%

lietojot kopā ar efavirenzu.

 

Cmin: ↓ 42%

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar efavirenzu.

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

(Lopinavīrs/ritonavīrs

(salīdzinot ar 400/100 mg BID,

 

500/125 mg BID)

lietojot vienu pašu)

 

 

 

 

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

 

AUC: ↓ 27%

līdz 500/125 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↓ 19%

lietojot kopā ar nevirapīnu.

 

Cmin: ↓ 51%

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar nevirapīnu.

Etravirīns

Etravirīns :

Devas pielāgošana nav

 

AUC: ↓ 35%

nepieciešama.

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↓ 45%

 

tabletes 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavīrs :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirīns

Rilpivirīns:

Vienlaikus Kaletra lietošana ar

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirīnu izraisa rilpivirīna

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmin: ↑ 74%

koncentrācijas pieaugumu

kapsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plazmā, taču devas pielāgošana

nav nepieciešama.

BID)

Lopinavīrs:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

 

HIV CCR5 antagonists

 

 

Maraviroks

Maraviroks:

Lietojot vienlaikus ar Kaletra

 

AUC: ↑ 295%

400/100 mg divreiz dienā,

 

Cmax: ↑ 97%

maraviroka deva jāsamazina līdz

 

CYP3A inhibīcijas dēļ

150 mg divreiz dienā.

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

 

Integrāzes inhibitors

 

 

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

Deva nav jāpielāgo

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavira devu

ritonavīrs (700/100 mg

Amprenavīra koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

lopinavīru/ritonavīru (533/133 mg

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

BID) pacientiem, lietojot

 

kombinēto shēmu, kuri iepriekš

400/100 mg BID)

 

lietojuši proteāzes inhibitorus,

vai

 

izraisīja lielāku gastrointestinālu

 

blakusparādību un triglicerīdu

Fosamprenavīrs

 

līmeņa paaugstināšanos

 

sastopamību, nepaaugstinot

(1400 mg BID)

 

 

viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

(Lopinavīrs/ritonavīrs

 

ar standarta

 

fosamprenavīra/ritonavīra devām.

533/133 mg BID)

 

 

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

 

 

 

 

ieteicama.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar amprenavīru.

Indinavīrs, 600 mg BID

Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

 

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

 

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

 

Cmax: ↓

noskaidrotas.

 

(salīdzinot ar indinavīru 800 mg

 

 

TID vienu pašu)

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

 

(attiecībā uz vēsturisko

 

 

salīdzinājumu)

 

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

 

 

 

 

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Lopinavīrs:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

 

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD)

Lopinavīrs: ↔

 

 

 

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

viena deva)

 

 

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

 

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ, tiek

4.3. apakšpunktu), jo var

 

paredzēts, ka paaugstināsies

paaugstināties ar alfuzosīnu

 

alfuzosīna koncentrācija.

saistītā toksicitāte, tai skaitā

 

 

hipotensija.

Pretsāpju līdzekļi

 

 

Fentanils

Fentanils:

Lietojot fentanilu vienlaikus ar

 

Kaletra izraisītās CYP3A4

Kaletra, ieteicams rūpīgi

 

inhibīcijas dēļ paaugstināta

kontrolēt blakusparādības

 

koncentrācija plazmā, palielina

(sevišķi elpošanas nomākumu, kā

 

blakusparādību riskus (elpošanas

arī sedāciju).

 

nomākums, sedācija).

 

Pretstenokardijas līdzekļi

 

 

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

Amodarons,

Amiodarons un dronedarons:

Kaletra lietošana vienlaikus ar

dronedarons

Kaletra izraisītas

amiodaronu vai dronedaronu ir

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

kontrindicēta (skatīt

 

paaugstināties šo zāļu

4.3. apakšpunktu), jo var

 

koncentrācija.

palielināties aritmijas un citu

 

 

nopietnu nevēlamu

 

 

blakusparādību risks.

Digoksīns

Digoksīns:

Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna

 

Koncentrācija plazmā var

lietošanas gadījumā jāievēro

 

paaugstināties, jo Kaletra inhibē

piesardzība un jāveic terapeitiska

 

P-glikoproteīnu. Ar laiku

zāļu monitorēšana digoksīna

 

paaugstinātais digoksīna līmenis

koncentrācijas kontrolei, ja tas ir

 

var pazemināties līdz ar Pgp

iespējams. Īpaša uzmanība

 

indukciju.

jāpievērš gadījumos, kad Kaletra

 

 

tiek parakstīta pacientiem, kuri

 

 

lieto digoksīnu, jo paredzams, ka

 

 

akūtā inhibējošā ritonavīra

 

 

ietekme uz Pgp nozīmīgi

 

 

paaugstinās digoksīna līmeni.

 

 

Paredzams, ka digoksīna

 

 

lietošanas sākšana pacientiem,

 

 

kuri jau lieto Kaletra, izraisīs

 

 

mazāku digoksīna koncentrācijas

 

 

palielināšanos nekā gaidīts.

Bepridils, sistēmiski

Bepridils, sistēmiski ievadīts

Jāievēro piesardzība un ieteicama

ievadīts lidokaīns un

lidokaīns, hinidīns:

terapeitiska zāļu koncentrācijas

hinidīns

lietojot kopā ar Kaletra,

uzraudzība, ja iespējams.

 

koncentrācija var palielināties.

 

Antibiotikas

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīns:

Pacientiem ar nieru darbības

 

Paredzama vidēji izteikta

traucējumiem (KrKL <

 

klaritromicīna AUC

30 ml/min) jāapsver

 

palielināšanās Kaletra izraisītās

klaritromicīna devas

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

samazināšana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu). Pacientiem ar

 

 

traucētu aknu vai nieru darbību,

 

 

jāievēro piesardzība, lietojot

 

 

klaritromicīnu kopā ar Kaletra.

Pretvēža līdzekļi

 

 

Afatinibs

Afatinibs:

Vienlaikus lietojot afatinibu un

 

AUC: ↑

Kaletra, jāievēro piesardzība.

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑

Ieteikumus par devu pielāgošanu

divreiz dienā)

 

skatīt afatiniba ZA.

 

Palielināšanās pakāpe ir atkarīga

Nepieciešama uzraudzība

 

no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

attiecībā uz afatiniba

 

Kaletra izraisītas BCRP (krūts

izraisītām BP.

 

 

 

vēža rezistences

 

 

proteīna/ABCG2) un akūtas P-

 

 

gp inhibīcijas dēļ

 

Ceritinibs

Kaletra izraisītas CYP3A un P-gp

Vienlaikus lietojot ceritinibu un

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra, jāievēro piesardzība.

 

palielināties koncentrācija.

Ieteikumus par devu pielāgošanu

 

 

skatīt ceritiniba ZA.

 

 

Nepieciešama uzraudzība

 

 

attiecībā uz ceritiniba

 

 

izraisītām BP.

Lielākā daļa tirozīna

Lielākā daļa tirozīna kināzes

Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža

kināzes inhibitori tādi kā

inhibitori tādi kā dasatinibs un

līdzekļu panesību.

dasatinibs un nilotinibs,

nilotinibs, arī vinkristīns,

 

vinkristīns, vinblastīns

vinblastīns:

 

 

Paaugstināts blakusparādību risks

 

 

paaugstinātās koncentrācijas

 

 

serumā, Kaletra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns

Varfarīns:

Ieteicams kontrolēt INR

 

Kaletra izraisītās CYP2C9

(international normalised ratio -

 

indukcijas dēļ var tikt izmainīta

starptautisko normalizēto

 

koncentrācija.

attiecību).

Rivaroksabāns

Rivaroksabāns:

Rivaroksabāna un Kaletra

 

AUC: ↑ 153%

vienlaicīga lietošana var

(Ritonavīrs 600 mg

Cmax: ↑ 55%

pastiprināt rivaroksabāna

divreiz dienā)

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ

iedarbību, kas var palielināt

 

lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

asiņošanas risku.

 

 

Rivaroksabānu nav ieteicams

 

 

lietot pacientiem, kas vienlaikus

 

 

tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Vorapaksars

Kaletra izraisītas

Vorapaksara lietošana vienlaikus

 

CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

ar Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

vorapaksara ZA).

Pretkrampju līdzekļi

 

 

Fenitoīns

Fenitoīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP2C9 un

lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.

 

CYP2C19 indukcijas dēļ mēreni

 

 

pazeminājās koncentrācija

Lietojot kopā ar

 

līdzsvara stāvoklī.

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

Lopinavīrs:

fenitoīna līmenis.

 

 

 

fenitoīna izraisītās CYP3A

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

indukcijas dēļ pazeminās

jāparedz, lietojot kopā ar

 

koncentrācija.

fenitoīnu. Devas koriģēšana

 

 

klīniskajā praksē nav pētīta.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar fenitoīnu.

Karbamazepīns un

Karbamazepīns:

Jāievēro piesardzība, Kaletra

fenobarbitāls

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

karbamazepīnu vai fenobarbitālu.

 

koncentrācija serumā

Lietojot kopā ar

 

 

 

Lopinavīrs:

lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē

 

karbamazepīna un fenobarbitāla

karbamazepīna un fenobarbitāla

 

izraisītās CYP3A indukcijas dēļ

līmenis.

 

var pazemināties koncentrācija.

Kaletra deva palielināšana varbūt

 

 

 

 

jāparedz, lietojot kopā ar

 

 

karbamazepīnu un fenobarbitālu.

 

 

Devas koriģēšana klīniskajā

 

 

praksē nav pētīta.

 

 

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

 

 

kombinācijā ar karbamazepīnu un

 

 

fenobarbitālu.

Lamotrigīns un

Lamotrigīns:

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai

valproāts

AUC: ↓ 50%

konstatētu, vai nav pavājināta

 

Cmax: ↓ 46%

VPS iedarbība gadījumā, kad

 

Cmin: ↓ 56%

vienlaikus tiek lietots Kaletra un

 

Lamotrigīna glikuronizācijas

valproiskābe.

 

Pacientiem, kam lamotrigīna

 

inducēšanas dēļ

 

Valproāts: ↓

balstdevas lietošanas laikā tiek

 

uzsākta vai pārtraukta Kaletra

 

 

lietošana:

 

 

lamotrigīna deva var būt

 

 

jāpalielina, ja tiek pievienots

 

 

Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek

 

 

pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ

 

 

jākontrolē lamotrigīna

 

 

koncentrācija plazmā, jo īpaši

 

 

pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī

 

 

2 nedēļu laikā pirms tās

 

 

uzsākšanas un pēc pārtraukšanas,

 

 

lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo

 

 

lamotrigīna deva.

 

 

Pacientiem, kas jau lieto Kaletra

 

 

un kam tiek uzsākta lamotrigīna

 

 

lietošana: nav jāpielāgo devas

 

 

ieteiktās lamotrigīna devas

 

 

kāpināšanas laikā.

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

 

 

 

 

Trazodons vienā devā

Trazodons:

Nav zināms, vai

 

AUC: ↑ 2,4 reizes

lopinavīra/ritonavīra kombinācija

(Ritonavīrs, 200 mg

 

izraisa līdzīgu trazodona kopējās

BID)

Pēc vienlaicīgas trazodona un

iedarbības pastiprināšanos.

 

ritonavīra lietošanas novērotas

Kombinācija lietojama

 

šādas blakusparādības: slikta

piesardzīgi un jāapsver mazākas

 

dūša, reibonis, hipotensija un

trazodona devas lietošana.

 

ģībonis.

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols un

Ketokonazols, itrakonazols:

Lielas ketokonazola un

itrakonazols

Kaletra izraisītās CYP3A

itrakonazola devas

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināties

(> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.

 

koncentrācija serumā.

 

 

 

 

Vorikonazols

Vorikonazols:

Jāizvairās no vienlaicīgas

 

Var pazemināties koncentrācija.

vorikonazola un mazas devas

 

 

ritonavīra (100 mg BID), kādu

 

 

satur Kaletra, lietošanas, ja vien

 

 

ieguvuma un riska attiecības

 

 

novērtējums pacientam neattaisno

 

 

vorikonazola lietošanu.

Pretpodagras terapija

 

 

Kolhicīns viena deva

Kolhicīns:

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga

 

AUC: ↑ 3 reizes

lietošana pacientiem ar nieru

(Ritonavīrs 200 mg

Cmax: ↑ 1.8 reizes

un/vai aknu darbības

divas reizes dienā)

Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās

traucējumiem ir kontrindicēta, jo

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

var pastiprināties ar kolhicīnu

 

 

saistītās nopietnās un dzīvībai

 

 

bīstamās reakcijas, piemēram,

 

 

neiromuskulāra toksicitāte, arī

 

 

rabdomiolīze (skatīt 4.3. un

 

 

4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar

 

 

normālu nieru vai aknu darbību

 

 

jāārstē ar Kaletra, ieteicams

 

 

samazināt kolhicīna devu vai

 

 

pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu.

 

 

Skatīt informāciju par kolhicīna

 

 

lietošanu.

Pretinfekcijas līdzekļi

 

 

Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe:

Dermatoloģisku indikāciju

 

Var būt paaugstināta

gadījumā, Kaletra vienlaikus

 

koncentrācija

lietošana ar fuzidīnskābi ir

 

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

kontraindicēta, sakarā ar

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto

 

 

blakusparādību risku, īpaši

 

 

rabdomiolīzes (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Ja lieto kaulu un

 

 

locītavu infekciju gadījumā, kad

 

 

no vienlaikus lietošanas nav

 

 

iespējams izvairīties, ļoti

 

 

ieteicama ir rūpīga klīniska

 

 

muskulāru blakusparādību

 

 

novērošana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

 

Bedahilīns

Bedahilīns:

Ar bedahilīnu saistītu

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

blakusparādību riska dēļ no

(Lopinavīrs/ritonavīrs

Cmax: ↔

bedahilīna un

 

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

pārsniedz risku, bedahilīns kopā

 

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

ar lopinavīru/ritonavīru jālieto

 

koncentrāciju plazmā.

piesardzīgi. Ieteicams biežāk

 

 

pārbaudīt elektrokardiogrammas

 

Iespējama CYP3A4 inhibīcija

rādītājus un transamināžu līmeni

 

lopinavīra/ritonavīra dēļ.

(skatīt 4.4. apakšpunktu un

 

 

bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg

Delamanīds

Tā kā DM-6705 iedarbība ir

BID)

AUC: ↑ 22%

saistīta ar QTc intervāla

 

 

pagarināšanās risku, gadījumos,

(lopinavīrs/ritonavīrs

DM6705 (delamanīda aktīvais

kad tiek uzskatīts, ka ir

400/100 mg BID)

metabolīts):

nepieciešama delamanīda

 

AUC: ↑ 30%

lietošana vienlaikus ar ritonavīru

 

 

vai lopinavīru, ieteicams visu

 

Ilgstoši lietojot kopā ar

delamanīda terapijas laiku ļoti

 

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

bieži kontrolēt EKG (skatīt

 

izteiktāku ietekmi uz DM-6705

4.4. apakšpunktu un delamanīda

 

koncentrāciju plazmā.

zāļu aprakstu).

Rifabutīns, 150 mg QD

Rifabutīns (sākotnējās zāles un

Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru,

 

aktīvais 25-O-

ieteicamā rifabutīna deva ir

 

dezacetilmetabolīts):

150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās

 

AUC: ↑ 5,7 reizes

dienās (piemēram, pirmdien-

 

Cmax: ↑ 3,5 reizes

trešdien-piektdien). Jānodrošina

 

 

pastiprināta ar rifabutīnu saistīto

 

 

blakusparādību, ieskaitot

 

 

neitropēniju un uveītu,

 

 

novērošana, jo paredzams

 

 

ekspozīcijas pret rifabutīnu

 

 

pieaugums. Pacientiem, kuri

 

 

nepanes 150 mg devu 3 reizes

 

 

nedēļā, ieteicams rifabutīna devu

 

 

samazināt līdz 150 mg divas

 

 

reizes nedēļā noteiktās dienās.

 

 

Jāatcerās, ka 150 mg deva divreiz

 

 

nedēļā var nesniegt optimālo

 

 

ekspozīciju pret rifabutīnu,

 

 

tādējādi var būt rifampicīna

 

 

rezistences risks un neveiksmīga

 

 

terapija. Nav nepieciešama

 

 

Kaletras devas pielāgošana.

Rifampicīns

Lopinavīrs:

Kaletra nav ietiecams lietot

 

rifampicīna izraisītās CYP3A

vienlaikus ar rifampicīnu, jo

 

indukcijas dēļ var novērot stipru

lopinavīra koncentrācijas

 

lopinavīra koncentrācijas

samazināšanās var savukārt

 

pazemināšanos.

nozīmīgi mazināt lopinavīra

 

 

terapeitisko iedarbību. Kaletra

 

 

400 mg/400 mg devas

 

 

pielāgošana (t. i., Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavīrs 300 mg)

 

 

divreiz dienā nodrošina

 

 

rifampicīna CYP 3A4 inducējošās

 

 

ietekmes kompensāciju. Tomēr

 

 

šāda devas pielāgošana var būt

 

 

saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanos un

 

 

gastrointestinālu traucējumu

 

 

pastiprināšanos. Tāpēc no šādas

 

 

vienlaikus lietošanas būtu

 

 

jāizvairās, ja vien to neuzskata

 

 

par noteikti nepieciešamu. Ja šādu

 

 

vienlaikus lietošanu uzskata par

 

 

absolūti nepieciešamu, palielināto

 

 

Kaletra devu 400 mg/400 mg

 

 

divreiz dienā kopā ar rifampicīnu

 

 

var lietot stingrā zāļu drošuma un

 

 

terapeitiskā kontrolē. Kaletra

 

 

deva pakāpeniski jāpalielina tikai

 

 

pēc rifampicīna lietošanas

 

 

uzsākšanas (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

Antipsihotiski līdzekļi

 

 

Lurazidons

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

Lietošana vienlaikus ar

 

CYP3A, ir paredzama lurazidona

lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt

 

koncentrācijas palielināšanās.

4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra

Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna

 

izraisīto CYP3A inhibīciju, ir

lietošana ir kontrindicēta, jo tas

 

paredzams, ka kvetiapīna

var paaugstināt ar kvetiapīnu

 

koncentrācija paaugstināsies.

saistīto toksicitāti.

Benzodiazepīni

 

 

Midazolāms

Midazolāms iekšķīgi:

Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus

 

AUC: ↑ 13 reizes

ar iekšķīgi lietotu midazolāmu

 

Midazolāms parenterāli:

(skatīt 4.3. apakšpunktu), un

 

AUC: ↑ 4 reizes

jāievēro piesardzība, Kaletra

 

Kaletra izraisītās CYP3A

lietojot vienlaikus ar parenterāli

 

inhibīcijas dēļ

ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra

 

 

tiek lietota vienlaikus ar

 

 

parenterāli ievadītu midazolāmu,

 

 

tas jādara intensīvās aprūpes

 

 

nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas

 

 

nodrošina rūpīgu klīnisku

 

 

uzraudzību un atbilstošu

 

 

medicīnisku ārstēšanu elpošanas

 

 

nomākuma un/vai paildzinātas

 

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver

 

 

midazolāma devas pielāgošana,

 

 

īpaši gadījumos, kad tiek lietots

 

 

vairāk par vienu midazolāma

 

 

devu.

Beta2-adrenoreceptoru agonists (ilgstošas darbības)

 

Salmeterols

Salmeterols:

Kombinācijas rezultātā, saistībā

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

ar salmeterolu, paaugstinās

 

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

kardiovaskulāro blakusparādību

 

sagaidāma koncentrācijas

risks, tai skaitā QT intervāla

 

paaugstināšanās.

pagarināšanās, sirdsklauves un

 

 

sīnusa tahikardija. Līdz ar to,

 

 

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

 

salmeterolu, nav ieteicama (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

 

 

Felodipīns, nifedipīns

Felodipīns, nifedipīns,

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

un nikardipīns

nikardipīns:

Kaletra, ieteicama klīniska

 

Kaletra izraisītās CYP3A

terapeitiskās iedarbības un

 

inhibīcijas dēļ koncentrācija var

blakusparādību uzraudzība.

 

paaugstināties.

 

Kortikosteroīdi

 

 

Deksametazons

Lopinavīrs:

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar

 

Deksametazona izraisītās CYP3A

Kaletra, ieteicama pretvīrusu

 

indukcijas dēļ var pazemināties

iedarbības klīniska uzraudzība.

 

koncentrācija.

 

Inhalējams, injicējams

Flutikazona propionāts 50 g

Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja

vai intranazāli ievadāms

intranazāli 4 reizes dienā:

flutikazona propionātu inhalē.

flutikazona propionāts,

Koncentrācija plazmā ↑

Ziņots par sistēmiskiem

budezonīds vai

Kortizola līmenis ↓ 86%

kortikosteroīdu efektiem, tostarp

triamcinolons

 

Kušinga sindromu un virsnieru

 

 

nomākumu pacientiem, kas

 

 

saņēma ritonavīru un inhalēja vai

 

 

intranazāli lietoja flutikazona

 

 

propionātu; to var novērot arī ar

 

 

citiem kortikosteroīdiem, kas tiek

 

 

metabolizēti ar P450 3A,

 

 

piemēram, budezonīdu un

 

 

triamcinolonu. Tādējādi,

 

 

vienlaikus lietot Kaletra un šos

 

 

glikokortikoīdus nav ieteicams,

 

 

izņemot gadījumus, kad

 

 

varbūtējais terapeitiskais

 

 

ieguvums ir lielāks par

 

 

kortikosteroīdu sistēmiskās

 

 

iedarbības izraisīto risku (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Jādomā par

 

 

glikokortikoīda devas mazināšanu

 

 

un jāvēro, vai neparādās lokāli vai

 

 

sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz

 

 

glikokortikoīdu, kurš nav

 

 

CYP3A4 substrāts (piemēram,

 

 

beklometazonu). Turklāt,

 

 

pārtraucot glikokortikoīdu

 

 

lietošanu, devas samazināšana

 

 

būtu jāveic progresējoši ilgākā

 

 

periodā.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

 

Avanafils

Avanafils:

Avanafila lietošana kopā ar

(ritonavīrs 600 mg divas

AUC: ↑ 13 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

4.3. apakšpunktu).

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Tadalafils

Tadalafils :

Plaušu arteriālas hipertensijas

 

AUC: ↑ 2 reizes

ārstēšanai:

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Kaletra vienlaikus lietošana ar

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu). Kaletra

Sildenafils

Sildenafils:

vienlaikus lietošana ar tadalafilu

 

AUC: ↑ 11 reizes

nav ieteicama.

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

Erektilas disfunkcijas ārstēšanai:

 

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Īpaša uzmanība jāpievērš

 

 

gadījumos, kad pacientiem, kuri

 

 

lieto Kaletra, tiek parakstīts

 

 

sildenafils vai tadalafils –

 

 

pastiprināti jākontrolē, vai

 

 

nerodas blakusparādības, tai

 

 

skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes

 

 

pārmaiņu un paildzinātas

 

 

erekcijas, pastiprināšanos (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā

 

 

ar Kaletra, sildenafila devas

 

 

nekādā gadījumā nedrīkst

 

 

pārsniegt 25 mg 48 stundās un

 

 

tadalafila samazinātās devās, kas

 

 

nepārsniedz 10 mg tadalafila ik

 

 

pēc 72 stundām.

Vardenafils

Vardenafils:

Vardenafila lietošana kopā ar

 

AUC: ↑ 49 reizes

Kaletra ir kontrindicēta (skatīt

 

Kaletra izraisītās CYP3A

4.3. apakšpunktu).

 

inhibīcijas dēļ.

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

Boceprevīrs 800 mg trīs

Boceprevīrs:

Kaletra un boceprevīra

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

vienlaicīga lietošana nav

 

Cmax: ↓ 50%

ieteicama.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavīrs:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevīrs 200 mg

Simeprevīrs:

Kaletra un simeprevira

vienreiz dienā

AUC: ↑ 7.2-reizes

vienlaicīga lietošana nav

(ritonavīrs 100 mg BID)

Cmax: ↑ 4.7- reizes

ieteicama

 

Cmin: ↑ 14.4- reizes

 

Telaprevīrs 750 mg trīs

Telaprevīrs:

Kaletra un telaprevīra vienlaicīga

reizes dienā

AUC: ↓ 54%

lietošana nav ieteicama.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavīrs: ↔

 

Ārstniecības augu preparāti

Divšķautņu asinszāle

Lopinavīrs:

Divšķautņu asinszāli saturošus

(Hypericum perforatum)

Ārstniecības auga divšķautņu

ārstniecības augu preparātus

 

asinszāles preparāta izraisītās

nedrīkst kombinēt ar lopinavīru

 

CYP3A indukcijas dēļ var

un ritonavīru. Ja pacients jau lieto

 

pazemināties koncentrācija.

divšķautņu asinszāles preparātus,

 

 

to lietošana jāpārtrauc un, ja

 

 

iespējams, jāpārbauda vīrusu

 

 

līmenis. Pārtraucot divšķautņu

 

 

asinszāles preparātu lietošanu,

 

 

lopinavīra un ritonavīra līmenis

 

 

var palielināties. Var būt

 

 

jāpielāgo Kaletra deva.

 

 

Inducējošā iedarbība var

 

 

saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc

 

 

ārstēšanas pārtraukšanas ar

 

 

divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Tāpēc Kaletra

 

 

droši var sākt lietot divas nedēļas

 

 

pēc asinszāles lietošanas

 

 

pārtraukšanas.

Imūnsupresanti

 

 

Ciklosporīns, sirolims

Ciklosporīns, sirolims

Ieteicama biežāk terapeitiskās

(rapamicīns) un

(rapamicīns), takrolims:

koncentrācijas kontrole, līdz šo

takrolims

Kaletra izraisītās CYP3A

zāļu līmenis plazmā nav

 

inhibīcijas dēļ var palielināties

stabilizējies.

 

koncentrācija.

 

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

 

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

Tā kā palielināta HMG-CoA

simvastatīns

Kaletra izraisītās CYP3A

reduktāzes inhibitoru

 

inhibīcijas dēļ ir stipri

koncentrācija var izraisīt

 

paaugstināta koncentrācija

miopātiju, tostarp rabdomiolīzi,

 

plazmā.

šie līdzekļi lietošana kombinācijā

 

 

ar Kaletra ir kontraindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīns:

Kaletra kombinācijā ar

 

AUC: ↑ 5,9 reizes

atorvastatīnu nav ieteicama. Ja

 

Cmax: ↑ 4,7 reizes

atorvastatīna lietošanu uzskata par

 

Kaletra izraisītās CYP3A

noteikti nepieciešamu, jālieto

 

inhibīcijas dēļ.

mazākā iespējamā atorvastatīna

 

 

deva rūpīgā medicīniskā

 

 

uzraudzībā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

Rosuvastatīns, 20 mg

Rosuvastatīns:

Kaletra lietojot vienlaikus ar

QD

AUC: ↑ 2 reizes

rosuvastatīnu, jāievēro

 

Cmax: ↑ 5 reizes

piesardzība un jāapsver devu

 

Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi

samazināšana (skatīt 4.4.

 

metabolizē CYP3A4, tomēr

apakšpunktu).

 

koncentrācija plazmā tika

 

 

sasniegta. Šīs mijiedarbības

 

 

mehānisms varētu būt transporta

 

 

proteīnu inhibīcijas sekas.

 

Fluvastatīns vai

Fluvastatīns, pravastatīns:

Ja ārstēšana ar HMG-CoA

pravastatīns

Klīniski būtiska mijiedarbība nav

reduktāzes inhibitoru ir indicēta,

 

paredzama.

iesaka lietot fluvastatīnu vai

 

Pravastatīns netiek metabolizēts

pravastatīnu.

 

ar CYP450.

 

 

Fluvastatīns daļēji tiek

 

 

metabolizēts ar CYP2C9.

 

Opioīdi

 

 

Buprenorfīns, 16 mg

Buprenorfīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD

 

 

 

 

 

Metadons

Metadons: ↓

Ieteicams kontrolēt metadona

 

 

koncentrāciju plazmā.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

 

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Vienlaicīgas Kaletra un

 

 

etinilestradiolu saturošu

 

 

pretapaugļošanās līdzekļu

 

 

(neatkarīgi no pretapaugļošanās

 

 

līdzekļa zāļu formas, piemēram,

 

 

perorālas vai plākstera) lietošanas

 

 

gadījumā jāizmanto papildu

 

 

kontracepcijas metode.

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

 

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

Ja lopinavīra/ritonavīra un

 

metabolīts hidroksibupropions:

bupropiona vienlaikus lietošana ir

 

AUC un Cmax ↓ ~50%

absolūti nepieciešama, tas jāveic

 

Šo ietekmi varētu izraisīt

stingrā bupriopiona klīniskās

 

efektivitātes uzraudzībā,

 

bupropiona metabolisma

nepārsniedzot ieteikto devu,

 

indukcija.

neņemot vērā novēroto indukciju.

Vazodilatējoši līdzekļi:

 

 

Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs:

Lietojot Kaletra kopā ar

 

Var samazināties

bosentānu, jāievēro piesardzība.

 

lopinavīra/ritonavīra

Ja Kaletra lieto vienlaikus ar

 

koncentrācija plazmā, bosentāna

bosentānu, jākontrolē HIV

 

izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

terapijas efektivitāte un

 

 

pacientiem rūpīgi jānovēro

 

 

bosentāna toksicitāte, īpaši

 

Bosentāns:

vienlaikus lietošanas pirmajā

 

AUC: ↑ 5 reizes

nedēļā.

 

Cmax: ↑ 6 reizes

 

 

Sākotnējais bosentāna Cmin:

 

 

↑ apmēram 48 reizes.

 

 

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

 

 

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

 

Riociguats

Kaletra izraisītas CYP3A un P-gp

Riociguata lietošana vienlaikus ar

 

inhibīcijas dēļ serumā var

Kaletra nav ieteicama (skatīt

 

palielināties koncentrācija.

4.4. apakšpunktu un

 

 

riociguata ZA).

Citas zāles

 

 

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu

izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Kaletra drošuma ir pētīta II-IV fāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 pacienti saņēma 800/200 mg devu (pa 6 kapsulām vai pa 4 tabletēm) reizi dienā. Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot Kaletra reizi dienā, caurejas risks var būt lielāks. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:

Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības norādītas pa sistēmas orgānu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa

Sastopamības

Blakusparādība

 

biežums

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas

 

Retāk

Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas,

 

 

ieskaitot celulītu, folikulītu un furunkuļus

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija,

traucējumi

 

limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, tai skaitā nātrene un

 

 

angioneirotiskā tūska

 

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipogonādisms

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura

traucējumi

 

diabēts, hipertrigliceridēmija,

 

 

hiperholesterolēmija, samazināts svars,

 

 

samazināta apetīte

 

Retāk

Palielināts svars, palielināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži

Trauksme

 

Retāk

Patoloģiski sapņi, samazināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes (tai skaitā migrēna), neiropātija (tai

 

 

skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

 

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija,

 

 

ageizija, trīce

 

 

 

Acu bojājumi

Retāk

Redzes bojājumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs, vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts,

 

 

atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās

 

 

vārstules nepietiekamība,

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

 

Retāk

Dziļo vēnu tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

 

Bieži

Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa

 

 

slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā

 

 

(augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās,

 

 

dispepsija, hemoroīdi, meteorisms

 

Retāk

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā

 

 

kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un

 

 

rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē,

 

 

izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa

 

 

mute

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT

sistēmas traucējumi

Retāk

palielinājums

 

Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts,

 

Nav zināmi

hiperbilirubinēmija

 

Dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Makulopapulāri izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai

 

 

skaitā ekzēma un seborejisks dermatīts, nakts

 

 

svīšana, nieze

 

Retāk

Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts

 

Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā

 

 

 

Nav zināmi

eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā

sistēmas bojājumi

 

artralģija un muguras sāpes, muskuļu

 

 

traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

 

Retāk

Rabdomiolīze, osteonekroze

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Nieru nepietiekamība, nefrīts, hematūrija

traucējumi

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi,

traucējumi un krūts slimības

 

amenoreja, menorāģija

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nogurums, ieskaitot astēniju

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

1Skatīt 4.4. apakšpunktā: Pankreatīts

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tās rašanās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pašlaik akūtas Kaletra pārdozēšanas pieredze cilvēkam ir neliela.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot arī aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms

Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu –

800/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 msec līdz 9,5 msec veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā.

Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 msec, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 msec līdz 24,4 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem

HIV–1.

Rezistence

In vitro izlases rezistence

In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos.

Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinaviru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenaviru, sakvinaviru un nelfinaviru.

Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, detalizēti tiek aprakstīta klīniskos pētījumos.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tika novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots IK50 pieaugums 4,3 reizes salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).

Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret

112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra vidējā EK50 pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma

Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru unrecidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavīra jutību, kas iegūti no Kaletra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.

Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.

Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga

Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma Kaletra.

Krustotā rezistence

Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Vidējā lopinavīra IK50 palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sakvinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar vidējo tā IK50 palielināšanos attiecīgi no 3,7 līdz 8 reizēm. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru ar vidējo tā IK50 palielināšanos pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivus zāļu aprakstu.

Klīniskie rezultāti

Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar

Kaletra.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divreiz dienā) aktivitātes pētīšanai, salīdzinot ar nelfinavīru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).

1.tabula

Galarezultāti 48 nedēļā: Pētījums M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24 terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai simts trīspadsmit ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

M05-730 pētījums bija randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā ārstēšana ar Kaletra

800/200 mg reizi dienā kopā tenofovīira DF un emtricitabīnu tika salīdzināta ar Kaletra 400/100 mg divreiz dienā kopā tenofovīra DF un emtricitabīnu 664 iepriekš ar pretretrovīrusu līdzekļiem neārstētiem pacientiem. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp Kaletra un tenofovīru (skatīt apakšpunktu 4.5), šī pētījuma rezultātus nevar tieši ekstrapolēt, kad kopā ar Kaletra tiek lietotas citas pamata shēmas. Pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Kaletra 800/200 mg reizi dienā (n = 333), vai Kaletra 400/100 mg divreiz dienā (n = 331). Turpmākā stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacientiem deva vai nu tablešu, vai mīksto kapsulu zāļu formu 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visiem pacientiem deva tablešu zāļu formu reizi dienā vai divreiz dienā. Pacientiem deva emtricitabīnu 200 mg reizi dienā un tenofovīra DF 300 mg reizi dienā. Protokolā noteikto, ka lietošana reizi dienā nav mazvērtīgāka par lietošanu divreiz dienā, pierādīja, ja apakšējā 95% ticamības intervāla robežā subjektu ar atbildes reakciju proporcijas atšķirībai (reizi dienā mīnus divreiz dienā) izslēdza -12% 48. nedēļā. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 39 gadi (robežas: 19 – 71); 75% bija baltās rases pārstāvji un 78% bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4+ T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm3 (robežas: 20 – 775 šūnas/mm3) un vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 5,0 log10 kopijas/ml (robežas: 1,7 – 7,0 log10 kopijas/ml).

2.tabula

Virusoloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā un 96. nedēļā

 

 

48. nedēļa

 

 

96. nedēļa

 

 

Reizi

Divreiz

Atšķirība

Reizi

Divreiz

Atšķirība

 

dienā

dienā

[95% TI]

dienā

dienā

[95% TI]

NC=

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

Neveiksme

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Novērotie dati

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4 +

 

 

T šūnu skaita

 

 

 

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

 

 

 

pieaugums no

 

 

 

 

 

 

sākotnējā

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

96 nedēļu laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 25 pacientiem reizi dienā grupā un 26 pacientiem divreiz dienā grupā, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. Vienreiz dienā grupā neviens pacients neuzrādīja rezistenci pret lopinavīru, un divreiz dienā grupā 1 pacients, kuram bija izteikta rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumposmā, pētījumā uzrādīja papildus rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēts simts pacientu (no tiem 51 pacients saņēma

400/100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divreiz dienā, vai 400/200 mg devu divreiz dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divreiz dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360nedēļā: Pētījums M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

61%

HIV RNS < 50 kopijas/ml

59%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

 

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml, sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06-802 bija randomizēts, atklāts pētījums, kas salīdzināja lopinavīra/ritonavīra tablešu dozēšanu reizi dienā un divas reizes dienā drošumu, panesamību un pretvīrusu aktivitāti 599 cilvēkiem ar nosakāmu virālo slodzi laikā, kad tiek saņemta viņu pašreizējā pretvīrusu terapija. Pacienti iepriekš

nevarēja būt saņēmuši lopinavīra/ritonavīra terapiju. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu 800/200 mg lopinavīra/ritonavīra reizi dienā (n = 300), vai lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 299). Pacientiem, pēc pētnieku izvēles, tika nozīmēti vismaz divi nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Pētījumā iekļautajai populācijai bija vidēji izteikta PI pieredze, vairāk nekā puse pacientu nekad iepriekš nebija saņēmusi PI, un, apmēram 80% pacientu uzrādīja vīrusa īpašības ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 41 gadi (robežās no 21 līdz 73); 51% bija baltās rases un 66% bija vīrieši. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm3 (robežās no 4 līdz 952 šūnas/mm3) un vidējā sākumsāvokļa plazmas HIV-1 RNS bija 4,3 log10 kopijas/ml (robežās no 1,7 līdz 6,6 log10 kopijas/ml). Apmēram 85% pacientu virālā slodze bija < 100000 kopijām/ml.

4. tabula

802 pētījuma viroloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā

 

 

 

Reizi dienā

Divas reizes

Atšķirība

 

 

 

 

dienā

[95% TI]

NC= Neveiksme

171/300

161/299

3,2%

 

 

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Novērotie dati

171/225

161/223

3,8%

 

 

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Vidējais CD4 + T

 

šūnu skaita

 

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

 

pieaugums no

 

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

 

48. nedēļas laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 75 pacientiem vienreiz dienā grupas un 75 pacientiem divreiz dienā grupas, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. No viereiz dienā grupas 6/75 (8%) pacientu, tāpat kā no divreiz dienā grupas 12/77 (16%) pacientu uzrādīja jaunu primāru proteāzes inhibitoru mutāciju (kodoniem 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības katram pacientam novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.

5. tabula

Galarezultāti 48: Pētījums M98-940

 

Iepriekš nav saņēmuši

Iepriekš saņēmuši

 

pretretrovīrusu terapiju

pretretrovīrusu

 

(N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

84%

75%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

(šūnas/mm3) pieaugums no

 

 

sākotnējā līmeņa

 

 

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas izvērtēja farmakokinētisko profilu, efektivitāti un drošumu lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devai divreiz dienā, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, nosakot devu pēc ķermeņa masas, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n=173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ar ķermeņa masu ≥15 kg, saņēma cART, kas ietvēra lopinavīru/ritonavīru, HIV-1 ribonukleīnskābi (RNS) <50 kopijas/ml, vismaz 24 nedēļas un varēja norīt tabletes. 48. nedēļā divreiz dienā lietotas devas (n=87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, izmantojot lopinavīru/ritonavīru divreiz dienā. Procentuālais pediatrisko pacientu skaits ar apstiprinātu vīrusa atgriešanos <50 kopijām/ml, kas turpmāk 48. nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks (12%) nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divreiz dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka atbilstība devas vienu reizi dienā grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divreiz dienā lietotās devas režīmam, pastiprina atšķirības farmakokinētiskajās īpašībās, kas ir būtiski labvēlīgākas divreiz dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra

400/100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divreiz dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās

Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu,

lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 g/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas

vidēji bija 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija

113,2 ± 60,5 g•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Lietojot vienu 400/100 mg Kaletra tablešu devu kopā ar uzturu, kas satur daudz tauku (872 kcal, 56% no taukiem), AUC un Cmax nozīmīgi nepalielinājās, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tāpēc Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi. Lietojot jebkurā attiecībā pret ēdienu, Kaletra tabletēm konstatēta arī mazāk izteikta farmakokinētiskā mainība salīdzinājumā ar Kaletra mīkstajām kapsulām.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā zāļu viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4-hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.

Eliminācija

Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.

Lietošana reizi dienā: reizi dienā lietota Kaletra farmakokinētika vērtēta ar HIV inficētiem subjektiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus. Kaletra 800/200 mg tika lietots kombinācijā ar emtricitabīnu 200 mg un tenofovīru DF 300 mg kā daļu no vienreiz dienā lietojamās shēmas.

Vairākkārtēja 800/200 mg Kaletra lietošana reizi dienā 2 nedēļas bez maltīšu ierobežojumiem (n=16)

izraisīja vidējo ± SN lopinavīra maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Vidējā līdzsvara stāvokļa mazākā koncentrācija pirms rīta

devas bija 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5 ± 89,7

g·h/ml.

Salīdzinot ar lietošanas shēmu divreiz dienā, lietošana reizi dienā ir saistīta ar Cmin/Ctrough raksturlielumu samazināšanos par aptuveni 50%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Kaletra 100/2,5 mg tabletes divreiz dienā farmakokinētiku, atkarībā no ķermeņa masas grupas, nelietojot nevirapīnu, kopumā tika pētīta 53 pediatriskiem pacientiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un C12 vidējā ± standarta novirze attiecīgi bija 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml un 5,71 ± 2,99 μg/ml.

Lietojot divreiz dienā, atkarībā no ķermeņa masas grupas, bez nevirapīna, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un, kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30. grūtniecības nedēļai. 30 grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500 mg/125 mg (divas

200 mg/50 mg tabletes plus viena 100 mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz pacientēm bija 2 nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavīra koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12-stundu periodos otrajā trimestrī (20-24 grūtniecības nedēļās), trešajā trimestrī (32 grūtniecības nedēļās) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavīra koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un intervālos ar 12 stundu kursu 2 trimestrī un 3 trimestrī, dzemdību laikā un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokinētiskie rādītāji

2 trimestris

3 trimestris

Pēc dzemdībām

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredose μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

 

 

 

** n = 16 for Cpredose

 

 

 

Nieru mazspēja

Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts

holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī; 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu ).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kopovidons

Sorbitāna laurāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks: Polivinilspirts

Titāna dioksīds

Talks

3350 tipa makrogols (polietilēnglikols 3350) Dzeltenais dzelzs oksīds E172

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, slēgtas ar polipropilēna vāciņiem. Pudele satur 60 apvalkotās tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/172/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas