Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Zāļu apraksts - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsKalydeco
ATĶ kodsR07AX02
Vielaivacaftor
RažotājsVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ivakaftora (ivacaftorum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 167,2 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Gaiši zilas kapsulas formas apvalkotās tabletes ar melnas tintes uzrakstu „V 150” vienā pusē un gludas otrā pusē (16,5 mm x 8,4 mm modificētas tabletes formā).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kalydeco tabletes ir paredzētas pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu (III klases) mutācijām CFTR gēnā:

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Vēl Kalydeco tabletes ir paredzētas pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 18 gadu vecuma, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Kalydeco drīkst ordinēt tikai ārsti ar pieredzi cistiskās fibrozes ārstēšanā. Ja pacienta genotips nav zināms, pirms ārstēšanas sākuma jāizmanto precīza un apstiprināta genotipēšanas metode, lai apstiprinātu vienas no iepriekš uzskaitītajām vārtu (III klases) mutācijām vai R117H mutācijas esamību vismaz vienā CFTR gēna alēlē. R117H mutāciju poli-T varianta fāze jānosaka saskaņā ar vietējiem klīniskajiem ieteikumiem.

Devas

Pieaugušie, pusaudži un bērni vecumā no 6 gadiem un ķermeņa masu vismaz 25 kg

Ieteicamā Kalydeco tablešu deva ir 150 mg, ko ik pēc 12 stundām kopā ar taukus saturošu uzturu lieto iekšķīgi (kopējā dienas deva 300 mg).

Izlaista deva

Ja deva izlaista ne vairāk kā 6 stundas no brīža, kad to parasti lieto, pacientam jāzina, ka zāles jālieto iespējami drīz un ka nākamā deva jālieto regulāri ieplānotajā laikā. Ja no ierastā devas lietošanas laika pagājis vairāk par 6 stundām, tad pacientam jāzina, ka ir jānogaida līdz nākamajai ieplānotājai devai.

Lietošana vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes nedēļā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., flukonazolu, eritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 150 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Lai gan dati par gados vecākiem pacientiem ar R117HCFTR mutāciju, kuri 6. pētījumā ārstēti ar ivakaftoru, ir ļoti ierobežoti, devu pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu, ja vien pacientam nav vidēji smagu aknu darbības traucējumu. Ieteicams ievērot piesardzību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Ieteicams ievērot piesardzību, ja Kalydeco lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devu pielāgot nav nepieciešams. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama samazināta deva 150 mg vienreiz dienā. Pieredzes par Kalydeco lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav, un tāpēc tā lietošana nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt 150 mg katru otro dienu. Devu lietošanas intervāli ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai reakcijai un panesamībai (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kalydeco drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, kuriem ir vārtu (III klases) mutācija, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Deva, kas būtu piemērota bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem un kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, ar Kalydeco tabletēm nav iegūstama.

Kalydeco efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet nekādus ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kalydeco jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu.

Ārstēšanas ar Kalydeco laikā jāizvairās no pārtikas, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem jānorāda, ka tabletes jānorij veselas (proti, pacienti tabletes nedrīkst sakošļāt, sadalīt vai izšķīdināt).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

1., 2., 5. un 6. pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar CF, kam G551D, G1244E, G1349D, G178R,

G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R vārtu (III klases) vai R117H mutācija bija vismaz vienā CFTR gēna alēlē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

5. pētījumā tika iekļauti četri pacienti ar G970R mutāciju. Trim no četriem pacientiem hlorīda līmeņa sviedros testa rezultāti mainījās par < 5 mmol/l, un šajā grupā pēc terapijas 8 nedēļām netika novērots klīniski būtisks FEV1 uzlabojums. Klīnisko efektivitāti pacientiem ar CFTR gēna G970R mutāciju nebija iespējams noteikt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Efektivitātes rezultāti 2. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar CF, kas ir homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā, 16 nedēļu ilgā ārstēšanā ar ivakaftoru neuzrādīja statistiski nozīmīgu FEV1 atšķirību, salīdzinot ar placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc Kalydeco nav ieteicams lietot šiem pacientiem.

Efektivitāte nav pierādīta pacientiem ar CF vecumā no 6 līdz 11 gadiem, kuriem ir R117H mutācija, bet 6. pētījumā tika iekļauti tikai divi pusaudžu vecuma pacienti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mazāk pierādījumu par ivakaftora pozitīvo iedarbību savākts par pacientiem ar R117H–7T mutāciju saistībā ar mazāk smagu slimības pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jānosaka R117H mutācijas poli-T varianta fāze, jo tam var būt informatīva nozīme, apsverot ārstēšanas kursu pacientiem ar R117H mutāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz aknu funkciju testiem

Mērena transamināžu (alanīna transamināze [AlAT] vai aspartāta transamināze [AsAT]) līmeņu paaugstināšanās CF slimniekiem ir bieži sastopama. Ar placebo kontrolētos pētījumos (1. un

2. pētījumā) transamināžu līmeņu paaugstināšanās (> 3 x pārsniedz augšējo normālā līmeņa robežvērtību [ULN – upper limit of normal]) biežums ivakaftora grupā bija tāds pats kā placebo grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātiem transamināžu līmeņiem anamnēzē ivakaftora lietotājiem AlAT vai AsAT līmeņu paaugstināšanās tika konstatēta biežāk nekā placebo lietotājiem. Tāpēc visiem pacientiem pirms ivakaftora terapijas sākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam ik pēc gada ir ieteicams veikt aknu funkciju testus. Visiem pacientiem ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos anamnēzē jāapsver biežāka aknu funkciju testu veikšana.

Pacienti, kam paaugstinās transamināžu līmenis, rūpīgi jāuzrauga, līdz patoloģiskais stāvoklis normalizējas. Devu lietošana jāpārtrauc pacientiem ar AlAT vai AsAT līmeni, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedz ULN. Pēc transamināžu paaugstinātā līmeņa normalizēšanās jāapsver ieguvumi un riski no Kalydeco devu lietošanas atsākšanas.

Aknu darbības traucējumi

Ivakaftora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja sagaidāmie ieguvumi pārsniedz pārāk spēcīgas iedarbības riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt 150 mg katru otro dienu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti pēc orgānu transplantācijas

Ivakaftora lietošana nav pētīta pacientiem ar CF, kam veikta orgānu transplantācija. Tāpēc pacientiem, kam veikta transplantācija, to lietot nav ieteicams. Informāciju par mijiedarbību ar ciklosporīnu vai takrolimu skatīt 4.5. apakšpunktā.

Mijiedarbība ar zālēm

CYP3A induktori

Ivakaftora iedarbību var samazināt vienlaicīgi lietoti CYP3A induktori, kuru dēļ ivakaftora efektivitāte var pavājināties. Tāpēc vienlaicīgi lietot spēcīgus CYP3A induktorus nav ieteicams (skatīt

4.5. apakšpunktu).

CYP3A inhibitori

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Katarakta

Pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru, ir ziņots par iegūta lēcu apduļķojuma gadījumiem, kas neietekmēja redzi. Lai gan dažos gadījumos konstatēti citi riska faktori (piemēram, kortikosteroīdu lietošana un starojuma ietekme), nevar izslēgt iespējamu risku, kas attiecināms uz ivakaftoru. Pediatriskajiem pacientiem, ko sāk ārstēt ar ivakaftoru, ieteicami oftalmoloģiski izmeklējumi gan sākuma posmā, gan apsekošanas posmā.

Laktoze

Kalydeco satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ivakaftors ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts. Tas ir vājš CYP3A un P-gp inhibitors un potenciāls

CYP2C9 inhibitors.

Zāles, kas ietekmē ivakaftora farmakokinētiku:

CYP3A induktori

Ivakaftora vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, samazināja ivakaftora iedarbību (AUC) par 89 %, bet M1 iedarbību samazināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Vienlaicīgi lietot spēcīgus CYP3A induktorus, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli (Hypericum perforatum), nav ieteicams (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vāju vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru (piem., deksametazons, lielas prednizona devas) vienlaicīga lietošana var pavājināt ivakaftora iedarbību. Nav ieteikumu par ivakaftora devu pielāgošanu. Jānovēro, vai pacientiem nesamazinās ivakaftora efektivitāte, ja ivakaftoru lieto vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem

CYP3A induktoriem.

CYP3A inhibitori

Ivakaftors ir jutīgs CYP3A substrāts. Ketokonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību (mērīta kā laukums zem līknes [area under the curve – AUC]) pastiprināja

8,5 reizes, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt līdz 150 mg divreiz nedēļā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazola, vidēji spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību pastiprināja 3 kārtīgi, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem vienlaicīgi lietojot vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ivakaftora lietošana kopā ar greipfrūtu sulu, kas satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kuras mēreni nomāc CYP3A, var pastiprināt ivakaftora iedarbību. Ārstēšanas ar Kalydeco laikā jāizvairās no pārtikas produktiem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ciprofloksacīns

Ciprofloksacīna vienlaicīga lietošana ar ivakaftoru neietekmēja ivakaftora iedarbību. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja Kalydeco lieto vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu.

Zāles, ko ietekmē ivakaftors:

CYP3A, P-gp vai CYP2C9 substrāti

Saskaņā ar in vitro iegūtajiem rezultātiem ivakaftors un tā M1 metabolīts spēj inhibēt CYP3A un P-gp. Midazolāma, jutīga CYP3A substrāta, vienlaicīga (iekšķīga) lietošana midazolāma iedarbību pastiprināja 1,5 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu CYP3A nomākumu. Digoksīna, jutīga P-gp substrāta, vienlaicīga lietošana digoksīna iedarbību pastiprināja 1,3 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu P-gp nomākumu. Ivakaftora lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi CYP3A un/vai P-gp substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu, alprazolāmu, diazepāmu vai triazolāmu, jāievēro piesardzība un jānovēro, vai pacientiem nerodas ar benzodiazepīna lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu, ciklosporīnu vai takrolimu, ieteicama piesardzība un attiecīga novērošana. Ivakaftors var inhibēt CYP2C9. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot varfarīnu, ieteicams kontrolēt INR (starptautiskais normalizētais koeficients).

Citi ieteikumi

Ir pētīta ivakaftora lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamiem estrogēna/progesterona kontracepcijas līdzekļiem; būtisku ietekmi uz to iedarbību nekonstatēja. Nav paredzams, ka ivakaftors mainītu iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tāpēc iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.

Ir pētīta ivakaftora lietošana kopā ar CYP2D6 substrātu dezipramīnu. Būtisku ietekmi uz dezipramīna iedarbību nekonstatēja. Tāpēc CYP2D6 substrātu, piemēram, dezipramīna, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ivakaftora lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Kalydeco lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati par dzīvniekiem liecina, ka ivakaftors izdalās žurku mātīšu pienā. Tādējādi nevar izslēgt riskus jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Kalydeco jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Ivakaftors pasliktināja žurku tēviņu un mātīšu fertilitātes un reproduktīvās funkcijas rādītājus, ja deva bija 200 mg/kg/dienā (radot iedarbību, kas attiecīgi apmēram 8 un 5 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, saņemot maksimālo ieteicamo devu (maximum recommended human dose – MRHD), pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu) un ja mātītēm deva tika dota pirms grūsnības un agrīnā grūsnības laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitātes

un reproduktīvās funkcijas rādītājiem nenovēroja, ja deva bija ≤ 100 mg/kg/dienā (radot iedarbību, kas attiecīgi apmēram 6 un 3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, saņemot MRHD, pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kalydeco maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc ivakaftora lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc pacientiem, kam rodas reibonis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav mazinājušies.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Atbilstoši 3. fāzes 48 nedēļas ilgo, ar placebo kontrolēto pētījumu apkopotajiem datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamības rādītājs bija vismaz 3 % un līdz 9 % lielāks nekā placebo grupā, 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kas saņēma ivakaftoru, bija galvassāpes

(23,9 %), orofaringeālas sāpes (22,0 %), augšējo elpceļu infekcija (22,0 %), aizlikts deguns (20,2 %), sāpes vēderā (15,6 %), nazofaringīts (14,7 %), caureja (12,8 %), reibonis (9,2 %), izsitumi (12,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (12,8 %). Transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja 12,8 % ar ivakaftoru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,5 % placebo saņēmušo pacientu.

Pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija aizlikts deguns (26,5 %), augšējo elpceļu infekcija (23,5 %), transamināžu līmeņa paaugstināšanās

(14,7 %), izsitumi (11,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (11,8 %).

Nopietnas nevēlamās blakusparādības pacientiem ivakaftora grupā bija sāpes vēderā un transamināžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas pēc ivakaftora lietošanas novērotas klīniskajos pētījumos (ar placebo kontrolētos un nekontrolētos pētījumos), kur ivakaftora iedarbība ilga no

16 nedēļām līdz 144 nedēļām. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar ivakaftoru ārstētiem pacientiem no 2 gadu vecuma

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

ļoti bieži

 

Nazofaringīts

ļoti bieži

 

Rinīts

bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

ļoti bieži

 

Reibonis

ļoti bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Sāpes ausī

bieži

 

Nepatīkama sajūta ausī

bieži

 

Troksnis ausī

bieži

 

Bungādiņas hiperēmija

bieži

 

Vestibulāri traucējumi

bieži

 

Aizlikta auss

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Orofaringeālas sāpes

ļoti bieži

kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns

ļoti bieži

 

Aizlikti sinusi

bieži

 

Faringeāla eritēma

bieži

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar ivakaftoru ārstētiem pacientiem no 2 gadu vecuma

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

ļoti bieži

 

 

 

 

Caureja

ļoti bieži

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Transamināžu līmeņa

ļoti bieži

traucējumi

paaugstināšanās

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

ļoti bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Veidojumi krūšu dziedzeros

bieži

un krūts slimības

Krūšu dziedzeru iekaisums

retāk

 

Ginekomastija

retāk

 

Krūšu galu izmaiņas

retāk

 

Sāpes krūšu galos

retāk

Izmeklējumi

Baktērijas krēpu uzsējumā

ļoti bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Transamināžu līmeņa paaugstināšanās

48 nedēļas ilgā ar placebo kontrolētā 1. un 2. pētījumā 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x ULN sastopamība bija attiecīgi

3,7 %, 3,7 % un 8,3 % ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 1,0 %, 1,9 % un 8,7 % placebo saņēmušajiem pacientiem. Divi pacienti – viens placebo grupā un viens ivakaftora grupā – pastāvīgi pārtrauca terapiju paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ, abiem tas bija > 8 x ULN. Nevienam ar ivakaftoru ārstētam pacientam transamināzes līmenis nepaaugstinājās > 3 x ULN saistībā ar paaugstinātu kopējo bilirubīnu > 1,5 x ULN. Ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem paaugstinātais transamināžu līmenis (līdz 5 x ULN) izzuda, nepārtraucot terapiju. Lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni > 5 x ULN ivakaftora lietošana tika pārtraukta. Visos gadījumos, kad paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ ivakaftora lietošana tika pārtraukta un pēc tam atsākta, to varēja atsākt sekmīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dati par drošumu tika izvērtēti 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem,

61 pacientam vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem un 94 pacientiem vecumā no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem.

Drošuma profils bērniem un pusaudžiem lielākoties ir līdzīgs un atbilst arī pieaugušajiem pacientiem konstatētajam.

24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā pētījumā 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (7. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 14,7 % (5/34). Visiem 5 pacientiem bija maksimālais AlAT vai AsAT līmenis > 8 x ULN, kas atgriezās sākuma līmenī pēc tam, kad tika pārtraukta ivakaftora granulu lietošana. Ivakaftora lietošanu pavisam pārtrauca vienam pacientam. Bērniem vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 15,0 % (6/40) ivakaftora saņēmēju grupā un 14,6 % (6/41) placebo saņēmēju grupā. Vienam pacientam (2,5 %) no ivakaftora saņēmējiem šajā vecuma grupā AlAT un AsAT līmenis bija > 8 x ULN. Maksimālais LFT (AlAT vai AsAT) paaugstinājums kopumā bija lielāks pediatriskajiem pacientiem nekā gados vecākiem pacientiem. Gandrīz visos gadījumos, kad devu lietošana tika pārtraukta paaugstinātā transamināžu līmeņa dēļ un pēc tam atsākta, ivakaftora lietošanu varēja sekmīgi atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika novēroti gadījumi, kas liecināja par blakusparādības atjaunošanos, atsākot zāļu lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifisks antidots pret ivakaftora pārdozēšanu nav pieejams. Pārdozēšanas ārstēšanā ietilpst vispārēji balstterapijas pasākumi, tostarp pacienta organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole, aknu funkciju testi un klīniskā stāvokļa novērošana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R07AX02

Darbības mehānisms

Ivakaftors ir CFTR proteīna pastiprinātājs, t. i., in vitro ivakaftors palielina CFTR kanāla vārtus, tādējādi uzlabojot hlorīda transportu norādītajās vārtu mutācijās (kā norādīts 4.1. apakšpunktā) ar samazinātu atvērta kanāla varbūtību salīdzinājumā ar normālu CFTR. Ivakaftors pastiprina arī R117H–CFTR atvērta kanāla varbūtību, kuram ir gan niecīga atvērta kanāla varbūtība (vārti), gan samazināta kanāla pašreizējā amplitūda (vadītspēja). Reakcija uz zālēm in vitro, ko, izmantojot grauzēju šūnu membrānu fragmentus no šūnām, kas sintezē mutantas CFTR formas, novēroja lokālas viena kanāla potenciāla noteikšanas eksperimentos, ne vienmēr atbilst farmakodinamiskajai reakcijai in vivo (par ko liecina, piem., hlorīda līmenis sviedros) vai klīniskajam ieguvumam. Precīzs mehānisms, kā ivakaftors pastiprina normālu un dažu CFTR mutantu formu vārtu darbību, šajā sistēmā nav pilnībā noskaidrots.

Farmakodinamiskā iedarbība

1. un 2. pētījumā pacientiem ar G551D mutāciju vienā CFTR gēna alēlē ivakaftora iedarbībā ātri (15 dienās), būtiski (hlorīda līmeņa sviedros vidējā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija attiecīgi -48 mmol/l [95 % TI -51, -45] un -54 mmol/l [95 % TI -62, -47]) un ilgstoši (visas

48 nedēļas) samazinājās hlorīda koncentrācija sviedros.

5. pētījuma 1. daļā pacientiem ar CFTR gēna vārtu ne–G551D mutāciju 8 nedēļas ilga ārstēšana ar ivakaftoru ātri (15 dienās) un būtiski izmainīja hlorīda vidējo līmeni sviedros par -49 mmol/l (95 % TI -57, -41) no pētījuma sākuma. Tomēr pacientiem ar G970R–CFTR mutāciju hlorīda līmeņa sviedros vidējā (SN) absolūtā izmaiņa 8. nedēļā bija -6,25 (6,55) mmol/l. 1. daļā novērotajiem līdzīgus rezultātus novēroja arī pētījuma 2. daļā. 4. nedēļas apsekošanas vizītē (4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām) hlorīda līmeņa sviedros vidējai vērtībai katrā grupā bija tieksme tuvoties līmenim pirms ārstēšanas.

6. pētījumā 6 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar CF, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā, ārstēšanas atšķirība vidējā izmaiņā hlorīda līmeņa sviedros no pētījuma sākuma terapijas 24 nedēļās bija -24 mmol/l (95 % TI -28, -20).

Klīniskā efektivitāte un drošums

1. un 2. pētījums: pētījumi pacientiem ar CF ar G551D vārtu mutācijām

Kalydeco efektivitāte tika vērtēta divos 3. fāzes nejaušinātos, dubultaklos, ar placebo kontrolētos, daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās klīniski stabili pacienti ar CF, kam CFTR gēna G551D mutācija bija vismaz vienā alēlē un FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.

Abos pētījumos pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai 48 nedēļas papildus parakstītajai CF terapijai (piemēram, tobramicīnam, alfa dornāzei) ik pēc 12 stundām saņemtu 150 mg ivakaftora vai

placebo kopā ar taukus saturošu uzturu. Ieelpojama hipertoniska nātrija hlorīda šķīduma lietošana nebija atļauta.

1.pētījumā tika novērtēts 161 pacients no 12 gadu vecuma: 122 (75,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā pacienti placebo grupā noteiktas zāles lietoja biežāk nekā ivakaftora grupā. Šīs zāles bija alfa dornāze (73,1 %, salīdzinot ar 65,1 %), salbutamols (53,8 %, salīdzinot ar 42,2 %), tobramicīns (44,9 %, salīdzinot ar 33,7 %) un salmeterols/flutikazons (41,0 %,

salīdzinot ar 27,7 %). Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 63,6 % (diapazons: no 31,6 % līdz 98,2 %), vidējais vecums bija 26 gadi (diapazons: 12–53 gadi).

2.pētījumā tika novērtēti 52 pacienti, kas skrīninga laikā bija 6–11 gadus veci; vidējā (SN) ķermeņa masa bija 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā

vidējais paredzētais FEV1 bija 84,2 % (diapazons: no 44,0 % līdz 133,8 %), vidējais vecums bija

9 gadi (diapazons: 6–12 gadi); 8 (30,8 %) pacientiem placebo grupā un 4 (15,4 %) pacientiem ivakaftora grupā FEV1 bija mazāks par 70 % no sākumā paredzētā.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija vidējā absolūtā izmaiņa attiecībā pret sākumdatiem procentos no paredzētā FEV1 visas 24 ārstēšanas nedēļas.

Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 10,6 procentpunkti (8,6; 12,6)

1. pētījumā un 12,5 procentpunkti (6,6; 18,3) 2. pētījumā. Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā relatīvā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 17,1 % (13,9; 20,2) 1. pētījumā un 15,8 % (8,4; 23,2) 2. pētījumā. Vidējā FEV1 (l) izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija 0,37 l ivakaftora grupā un 0,01 l placebo grupā 1. pētījumā un 0,30 l ivakaftora grupā un 0,07 l placebo grupā 2. pētījumā. Abos pētījumos FEV1 uzlabojumi sākās ātri (15. dienā) un ilga 48 nedēļas.

Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai 12–17 gadus veciem pacientiem

1. pētījumā bija 11,9 procentpunkti (5,9; 17,9). Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai pacientiem ar paredzēto sākuma FEV1, kas bija lielāks par 90 %, 2. pētījumā bija

6,9 procentpunkti (-3,8; 17,6).

Klīniski nozīmīgo sekundāro mērķa kritēriju rezultāti ir redzami 2. tabulā.

2. tabula. Ivakaftora ietekme uz citiem efektivitātes mērķa kritērijiem 1. un 2. pētījumā

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Ārstēšanas

 

Ārstēšanas

 

 

atšķirībaa

P vērtība

atšķirībaa

P vērtība

Mērķa kritērijs

(95 % TI)

(95 % TI)

CFQ-Rb elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita (punktos) vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumuc

Līdz 24. nedēļai

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Līdz 48. nedēļai

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Relatīvs plaušu slimību saasināšanās risks

 

 

 

Līdz 24. nedēļai

0,40d

0,0016

NA

NA

Līdz 48. nedēļai

0,46d

0,0012

NA

NA

Ķermeņa masas vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg)

24. nedēļā

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

48. nedēļā

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

2. tabula. Ivakaftora ietekme uz citiem efektivitātes mērķa kritērijiem 1. un 2. pētījumā

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Ārstēšanas

 

Ārstēšanas

 

 

atšķirībaa

P vērtība

atšķirībaa

P vērtība

Mērķa kritērijs

(95 % TI)

(95 % TI)

ĶMI vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg/m2)

 

24. nedēļā

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

48. nedēļā

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

Standartizēto vērtību vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

 

Ķermeņa masas

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

standartizētā vērtība pēc

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

vecuma normām

 

 

 

 

48. nedēļāe

 

 

 

 

ĶMI standartizētā vērtība

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

pēc vecuma normām

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

48. nedēļāe

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; NA: nav analizēts retās blakusparādību sastopamības dēļ.

aĀrstēšanas atšķirība = ivakaftora ietekme – placebo ietekme.

bCFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa ir slimībai specifisks, ar veselību saistīts dzīves kvalitātes vērtējums CF gadījumā.

c1. pētījuma dati tika apkopoti no pieaugušo/pusaudžu CFQ-R un 12–13 gadus vecu bērnu CFQ-R; 2. pētījuma dati tika iegūti no 6–11 gadus vecu bērnu CFQ-R.

dLaika līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam riska īpatsvars.

eIndivīdiem vecumā līdz 20 gadiem (CDC augšanas tabulas).

5. pētījums: pētījums CF pacientiem ar vārtu ne–G551D mutācijām

5. pētījums bija 3. fāzes divdaļīgs nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts krustenisks pētījums (1. daļa), kam sekoja 16 nedēļas ilgs atklāts pagarinājuma periods (2. daļa), lai novērtētu ivakaftora efektivitāti un drošumu CF pacientiem vecumā no 6 gadiem ar vārtu ne-G551D mutāciju CFTR gēnā

(G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P vai G1349D).

1. daļā pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti sadalīti, lai papildus jau parakstītajiem CF ārstēšanas veidiem 8 nedēļas reizi 12 stundās kopā ar taukus saturošu ēdienu lietotu vai nu 150 mg ivakaftora, vai placebo, bet pēc 4–8 nedēļas ilga izvadīšanas perioda viens terapijas veids tika mainīts uz otru arī

8 nedēļas ilgu. Hipertoniska sāls šķīduma inhalācijas nebija atļautas. 2. daļā visi pacienti vēl

16 nedēļas saņēma ivakaftoru, kā norādīts informācijā par 1. daļu. Nepārtrauktas ivakaftora terapijas ilgums bija 24 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti placebo/ivakaftora terapijas grupā, un 16 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti ivakaftora/placebo terapijas grupā.

Tika iesaistīti trīsdesmit deviņi pacienti (vidējais vecums 23 gadi) ar sākuma FEV1 ≥ 40 % no paredzētā (vidējais FEV1 78 % no paredzētā [diapazons: no 43 % līdz 119 %]). Sešdesmit diviem procentiem (24/39) no viņiem otrajā alēlē bija F508del–CFTR mutācija. 2. daļā iesaistījās pavisam 36 pacienti (18 katrā ārstēšanas grupā).

5. pētījuma 1. daļā vidējais pētījuma sākumā paredzētais FEV1 procentos ar placebo ārstētajiem pacientiem bija 79,3 %, bet ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem šis rādītājs bija 76,4 %. Vidējais vispārējais rezultāts pēc pētījuma sākuma bija attiecīgi 76,0 % un 83,7 %. Paredzētā FEV1 vidējā absolūtā izmaiņa procentos no pētījuma sākuma līdz 8. nedēļai (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 7,5 % ivakaftora lietošanas periodā un -3,2 % placebo lietošanas periodā. Novērotā ārstēšanas atšķirība (95 % TI) starp ivakaftoru un placebo bija 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftora iedarbība uz 5. pētījuma pacientiem kopumā (arī tādiem sekundāriem mērķa kritērijiem kā ĶMI absolūtā izmaiņa terapijas 8. nedēļā un CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita absolūtā

izmaiņa līdz 8. nedēļai) un pacientiem ar konkrētu mutāciju (hlorīda līmeņa sviedros un paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa procentos 8. nedēļā) ir norādīta 3. tabulā. Ņemot vērā klīnisko (paredzētais FEV1 procentos) un farmakodinamisko (hlorīda līmenis sviedros) reakciju uz ivakaftoru, zāļu efektivitāti pacientiem ar G970R mutāciju nebija iespējams noteikt.

3. tabula. Ivakaftora iedarbība uz efektivitātes radītājiem pacientiem kopumā un pacientiem ar specifiskām CFTR mutācijām

Paredzētā FEV1 absolūtā

ĶMI

CFQ- R elpošanas sistēmas

izmaņa procentos

(kg/m2)

sadaļas punktu skaits

līdz 8. nedēļai

8. nedēļā

līdz 8. nedēļai

Visi pacienti (N = 39)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (95 % TI) izmaiņa pret pētījuma sākumdatiem, salīdzinot ar placebo saņēmējiem:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacienti iedalīti pēc mutāciju veida (n)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (minimālā, maksimālā) izmaiņa 8. nedēļā* pret pētījuma sākumdatiem:

Mutācijas (n)

Hlorīda līmeņa sviedros absolūtā

Paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa

 

izmaiņa (mmol/l)

procentos (procentpunkti)

 

8. nedēļā

8. nedēļā

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Individuālo mutāciju nelielā skaita dēļ statistiskā pārbaude netika veikta.

Viena pacienta ar G551S mutāciju rezultāti ar 8. nedēļā iegūtajiem datiem. †† Analizējot hlorīda līmeņa sviedros absolūto izmaiņu, n = 3.

5.pētījuma 2. daļā paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos pēc nepārtrauktas

16nedēļu ilgas ivakaftora terapijas (1. daļā nejaušināti ivakaftora/placebo terapijas grupā iedalīti pacienti) bija 10,4 % (13,2 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām

paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -5,9 % (9,4 %). 1. daļā nejaušināti placebo/ivakaftora terapijas grupā iedalītajiem pacientiem pēc ārstēšanās ar

ivakaftoru 16 papildu nedēļām paredzētā FEV1 vidējā (SN) izmaiņa procentos bija vēl 3,3 % (9,3 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -7,4 % (5,5 %).

3.pētījums: pētījums CF pacientiem ar F508del mutāciju CFTR gēnā

3.pētījums (A daļa) bija 16 nedēļu ilgs, attiecībā 4:1 nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts, paralēlu grupu 2. fāzes pētījums par ivakaftora (150 mg ik pēc 12 stundām) lietošanu 140 pacientiem

ar CF vecumā no 12 gadiem, kas bija homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā un kam FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.

Vidējā absolūtā izmaiņa procentos no paredzētā FEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai bija 1,5 procentpunkti ivakaftora grupā un -0,2 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftora grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 1,7 procentpunkti (95 % TI –0,6, 4,1); šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (P = 0,15).

Izmaiņas no iepriekšējā pētījuma sākumdatiem pēc 48 terapijas nedēļām ar placebo.

4. pētījums: pētījuma atklātā pagarinājuma fāze

4. pētījumā pacienti, kas 1. un 2. pētījumā pabeidza ārstēšanos ar placebo, pārgāja uz ivakaftora lietošanu, bet ivakaftoru saņēmušie pacienti turpināja to lietot vismaz 96 nedēļas, t. i., ārstēšanās ilgums ar ivakaftoru ilga vismaz 96 nedēļas pacientiem placebo/ivakaftora grupā un vismaz 144 nedēļas pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā.

Viens simts četrdesmit četri (144) pacienti no 1. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 67 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 77 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā. Četrdesmit astoņi (48) pacienti no 2. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 22 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 26 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā.

4. tabulā parādīti vidējo (SN) absolūto izmaiņu rezultāti procentos no paredzētā FEV1 abās pacientu grupās. Pacientiem placebo/ivakaftora grupā norādīts 4. pētījuma paredzētā FEV1 sākumrādītājs procentos, bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā norādīta 1. un 2. pētījuma sākumrādītāja vērtība.

4. tabula. Ivakaftora iedarbība uz paredzēto FEV1 procentos 4. pētījumā

Sākotnējais

Ivakaftora terapijas ilgums

Absolūtās izmaiņas (salīdzinājumā ar

pētījums un

(nedēļās)

sākumrādītāja vērtību) procentos no

terapijas grupa

 

paredzētā FEV1 (procentpunkti)

 

 

N

Vidēji (SN)

 

 

 

 

 

1. pētījums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftors

48*

9,4

(8,3)

 

 

 

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

2. pētījums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftors

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

* Terapija notika aklā, kontrolētā, 48 nedēļas garā 3. fāzes pētījumā.

Salīdzinot vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 (4. pētījuma sākumdati), pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 72), kas bija pārnākuši no 1. pētījuma, vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 bija 0,0 % (9,05), bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 25), kas bija pārnākuši no 2. pētījuma, šis rādītājs bija 0,6 % (9,1). Tas liecina, ka pacienti ivakaftora/ivakaftora grupā sākotnējā pētījuma (no 0. dienas līdz 48. nedēļai)

48.nedēļā novēroto paredzētā FEV1 uzlabojumu procentos saglabāja līdz 144. nedēļai. 4. pētījumā (no

48.līdz 144. nedēļai) papildu uzlabojumi netika novēroti.

Pacientiem placebo/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija augstāks sākotnējā pētījumā, kad pacienti saņēma placebo (1,34 notikumi/gadā), nekā sekojošajā 4. pētījumā, kad pacienti sāka lietot ivakaftoru (0,48 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,67 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai). Pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,57 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai, kad pacienti lietoja ivakaftoru. Kad viņi pārnāca uz 4. pētījumu, ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,91 notikums/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,77 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai.

Pacientiem, kas pārnāca no 2. pētījuma, notikumu skaits kopumā nebija liels.

6.pētījums: pētījums CF pacientiem ar R117H mutāciju CFTR gēnā

6.pētījumā novērtēja 69 pacientus, kas bija 6 gadus veci vai vecāki; 53 pacientiem (76,8 %) bija

F508del mutācija otrajā alēlē. Apstiprinātais R117H poli-T variants 38 pacientiem bija 5T un

16pacientiem 7T. Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 73 % (diapazons: no 32,5 % līdz 105,5 %), bet vidējais vecums bija 31 gads (diapazons: no 6 gadiem līdz 68 gadiem). Vidējā absolūtā

izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 2,57 procentpunkti ivakaftora grupā un 0,46 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo bija 2,1 procentpunkts (95 % TI -1,1, 5,4).

Iepriekš plānota apakšgrupu analīze tika veikta 18 gadus veciem un vecākiem pacientiem

(26 pacientiem placebo grupā un 24 pacientiem ivakaftora grupā). Pēc terapijas ar ivakaftoru vidējā absolūtā izmaiņa paredzētā FEV1 procentos 24 nedēļās bija 4,5 procentpunkti ivakaftora grupā iepretī -0,46 procentpunktiem placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo bija 5,0 procentpunkti (95 % TI 1,1, 8,8).

Apakšgrupu analīzē 6–11 gadus veciem pacientiem (8 pacienti placebo grupā un 9 pacienti ivakaftora grupā) placebo grupa uzrādīja uzlabojumu vidējā paredzētā FEV1 procentos: no 94,0 % kā sākuma rādītāja līdz 98,4 % kā beigu rādītājam; ivakaftora grupa uzrādīja nelielu kritumu vidējā FEV1 rādītājā: no 97,5 % kā sākuma rādītāja līdz 96,2 % kā kopējam beigu rādītājam. Vidējā absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos bija -2,8 procentpunkti ivakaftora grupā un 3,5 procentpunkti placebo grupā. Ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo

bija -6,3 procentpunkti (95 % TI -12,0, -0,7). Statistiska analīze netika veikta 12–17 gadus veciem pētāmajiem, jo šajā pētījumā tika iekļauti tikai 2 pacienti.

Apakšgrupu analīzē pacientiem ar apstiprinātu R117H–5T ģenētisko variantu atšķirība vidējā absolūtajā izmaiņā no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos starp ivakaftora un placebo saņēmējiem bija 5,3 % (95 % TI 1,3, 9,3). Pacientiem ar apstiprinātu R117H–7T ģenētisko variantu ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo saņēmējiem bija 0,2 % (95 % TI -8,1, 8,5).

Sekundārie efektivitātes mainīgie lielumi bija absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma terapijas

24 nedēļās hlorīda līmeņa sviedros, absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma terapijas 24 nedēļās ĶMI rādītājā, absolūtā izmaiņa terapijas 24 nedēļās CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaitā un laiks līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam. Nekādas ārstēšanas atšķirības ivakaftoram iepretī placebo netika novērotas, izņemot CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļā (ārstēšanas atšķirība 24 nedēļās ivakaftoram iepretī placebo bija 8,4 [2,2, 14,6] punkti) un vidējā izmaiņā no pētījuma sākuma hlorīda līmeņa sviedros (skatīt apakšpunktu „Farmakodinamiskā iedarbība”).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kalydeco vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cistisko fibrozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2.apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ivakaftora farmakokinētika ir līdzīga veseliem brīvprātīgajiem pieaugušajiem un pacientiem ar CF.

Pēc vienas 150 mg devas iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas veseliem brīvprātīgajiem AUC un Cmax vidējais (± SN) bija attiecīgi 10 600 (5260) ng*st./ml un 768 (233) ng/ml. Pēc katras devas ik pēc 12 stundām ivakaftora līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 3.–5. dienā, uzkrāšanās koeficients bija 2,2–2,9.

Uzsūkšanās

Pēc vairāku iekšķīgi lietotu ivakaftora devu lietošanas ivakaftora iedarbība pēc katras devas parasti palielinājās no 25 mg ik pēc 12 stundām līdz 450 mg ik pēc 12 stundām. Ivakaftora iedarbība pēc lietošanas kopā ar taukus saturošu uzturu palielinājās apmēram 2,5–4 reizes. Tāpēc ivakaftors jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu. Mediānais tmax (diapazons) ir apmēram 4,0 (3,0; 6,0) stundas (ja lieto pēc ēšanas).

Ivakaftora granulām (2 x 75 mg paciņas) ir līdzīga biopieejamība kā 150 mg tabletei, ja veseli pieaugušie tās lieto ar taukus saturošu uzturu. Vismazāko kvadrātu vidējā ģeometriskā koeficients (90 % TI) granulām attiecībā pret tabletēm bija 0,951 (0,839, 1,08) AUC0-∞ un 0,918 (0,750, 1,12) Cmax. Uztura ietekme uz ivakaftora uzsūkšanos abām zāļu formām, t. i., tabletēm un granulām, bija līdzīga.

Izkliede

Apmēram 99 % ivakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa-1-skābes glikoproteīnu un ar albumīnu. Ivakaftors nesaistās ar cilvēka eritrocītiem.

Pēc 150 mg iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas ik pēc 12 stundām 7 dienas veseliem brīvprātīgajiem vidējais (± SN) šķietamais izkliedes tilpums bija 353 (122) l.

Biotransformācija

Ivakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro un in vivo dati liecina, ka ivakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A. M1 un M6 ir divi galvenie ivakaftora metabolīti cilvēkiem. M1 ir apmēram viena sestā daļa no ivakaftora iedarbīguma, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M6 ir mazāk nekā viena piecdesmitā daļā no ivakaftora iedarbīguma, tas netiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas lielākā daļa ivakaftora (87,8 %) pēc metaboliskas konversijas tika izvadīts ar fēcēm. Galvenie metabolīti M1 un M6 bija apmēram 65 % no kopējās izvadītās devas: 22 % izvadīti kā M1 un 43 % – kā M6. Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā. Šķietamais eliminācijas beigu pusperiods bija apmēram 12 stundas pēc vienas devas (lietojot pēc ēšanas). Šķietamais ivakaftora klīrenss (CL/F) veseliem cilvēkiem un pacientiem ar CF bija līdzīgs. Veseliem cilvēkiem vienas 150 mg devas vidējais (± SN) CL/F bija 17,3 (8,4) l/st.

Linearitāte/nelinearitāte

Ivakaftora farmakokinētika attiecībā uz laiku vai devas diapazonu no 25 mg līdz 250 mg parasti ir lineāra.

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas 150 mg ivakaftora devas pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9), salīdzinot ar demogrāfiski atbilstīgiem veseliem cilvēkiem, ivakaftora Cmax bija līdzīga (vidēji [± SN] 735 [331] ng/ml), bet ivakaftora AUC0-∞ bija apmēram divreiz lielāks (vidēji [± SN] 16 800 [6140] ng*h/ml). Simulācijas, lai prognozētu ivakaftora līdzsvara koncentrācijas iedarbību, parādīja, ka, samazinot devu no 150 mg ik pēc 12 stundām līdz 150 mg reizi dienā, pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācija Cmin būs atbilstoša pieaugušo bez aknu darbības traucējumiem, kuri lietoja 150 mg ik pēc 12 h, līdzsvara koncentrācijai Cmin. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama samazināta deva 150 mg vienreiz dienā. Vieglu aknu darbības traucējumu (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 5–6) ietekme uz ivakaftora farmakokinētiku nav pētīta, taču paredzams, ka ivakaftora AUC0-∞ pieaugums nesasniegs divkāršu pieaugumu. Tāpēc pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 10–15) nav veikti, taču paredzams, ka iedarbība būs spēcīgāka nekā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ivakaftora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt 150 mg katru otro dienu. Devu ievadīšanas intervāli ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai reakcijai un panesamībai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ivakaftora farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem novēroja minimālu ivakaftora un tā metabolītu elimināciju urīnā

(tikai 6,6 % kopējās radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu). Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā (mazāk nekā 0,01 % pēc vienas iekšķīgas 500 mg devas). Tāpēc nav ieteikumu par devu pielāgošanu vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ivakaftora paredzamā iedarbība atbilstoši 2. un 3. fāzes pētījumos novērotajai ivakaftora koncentrācijai, nosakot pēc populācijas farmakokinētikas rādītāju analīzes, pa vecumgrupām apkopota 5. tabulā. Iedarbība 6–11 gadus veciem indivīdiem ir prognoze, kuras pamatā ir simulācijas no populācijas farmakokinētikas modeļa, izmantojot šai vecumgrupai iegūtos datus.

5. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība pa vecumgrupām

Vecumgrupa

Deva

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5 gadus veci

50 mg ik pēc 12 h

577 (317)

10 500 (4260)

(< 14 kg)

 

 

 

2–5 gadus veci

75 mg ik pēc 12 h

629 (296)

11 300 (3820)

(no ≥ 14 kg līdz < 25 kg)

 

 

 

6–11 gadus veci

75 mg ik pēc 12 h

641 (329)

10 760 (4470)

(no ≥ 14 kg līdz < 25 kg)

 

 

 

6–11 gadus veci

150 mg ik pēc 12 h

958 (546)

15 300 (7340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12–17 gadus veci

150 mg ik pēc 12 h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Pieaugušie (≥ 18 gadus

150 mg ik pēc 12 h

701 (317)

10 700 (4100)

veci)

 

 

 

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Ivakaftors radīja no koncentrācijas atkarīgu nomācošu iedarbību uz hERG (ar human ether-a-go-go saistītais gēns) astes strāvā ar IC15 5,5 µM, kas ir salīdzināma ar ivakaftora terapeitiskās devas Cmax (5,0 µM). Tomēr ivakaftora inducēta QT pagarināšanās netika novērota ne suņu telemetrijas pētījumā, kurā dzīvniekiem ievadīja pa vienai devai līdz 60 mg/kg, nedz arī EKG mērījumos, kas tika veikti līdz 1 gadam ilgajos atkārtotu devu (60 mg/kg/dienā) pētījumos ar suņiem (Cmax pēc 365 dienām = 36,2– 47,6 μM). Ivakaftors izraisīja no devas atkarīgu pārejošu asinsspiediena parametru paaugstināšanos suņiem pēc vienas iekšķīgas līdz 60 mg/kg lielas devas.

Ivakaftors neradīja reproduktīvās sistēmas toksicitāti ne žurku tēviņiem, ne mātītēm, lietojot attiecīgi 200 un 100 mg/kg/dienā. Mātītēm augstākas devas tika saistītas ar vispārējā fertilitātes indeksa samazināšanos, grūsnību skaita, corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaita samazināšanos, kā arī ar meklēšanās cikla izmaiņām. Tēviņiem novēroja nelielu sēklas pūslīšu svara samazināšanos.

Ivakaftors nebija teratogēns, grūsnām žurkām un trušiem augļa attīstības organoģenēzes stadijā iekšķīgi lietojot devu, kuras iedarbība attiecīgi apmēram 5 reizes (pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu) un 11 reizes (pamatojoties uz ivakaftora AUC) pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot MRHD. Žurkām lietojot mātītei toksisku devu, ivakaftors izraisīja augļa ķermeņa masas pazemināšanos un biežāku kakla ribu, hipoplastisku ribu, izlocītu ribu un krūšu kaula nesimetriskuma veidošanos, tostarp fūzijas. Šo atražu nozīmīgums cilvēkam nav zināms.

Grūsnu žurku, kas no grūsnības iestāšanās līdz dzemdībām un zīdīšanas pārtraukšanai saņēma

100 mg/kg/dienā, pēcnācējiem ivakaftors neradīja attīstības defektus. Lietojot augstākas devas, attiecīgi par 92 % un 98 % samazinājās izdzīvošanas un laktācijas rādītāji, kā arī mazuļu ķermeņa masa.

Apliecinājumi par kataraktas veidošanos tika konstatēti juvenilām žurkām, kam no 7. līdz 35. dienai pēc piedzimšanas zāles ievadīja devā 10 mg/kg/dienā un vairāk (radot iedarbību, kas 0,22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, saņemot MRHD atbilstoši sistēmiskai ivakaftora un tā galveno metabolītu iedarbībai). Šī atrade nav tikusi novērota nedz embrijiem, kas iegūti no žurku mātītēm, apstrādājot tās grūsnības 7.–17. dienā, nedz žurkulēniem, kas līdz 20. dienai pēc piedzimšanas noteikti to saņēma, barojoties ar pienu, nedz 7 nedēļas vecām žurkām, nedz arī 4–5 mēnešus veciem suņiem. Šo atražu iespējamā nozīmība cilvēkam nav zināma.

Divus gadus ilgi pētījumi ar pelēm un žurkām, kuros novērtēja ivakaftora kancerogēno potenciālu, liecināja, ka ivakaftors nevienai no šīm sugām nebija kancerogēns. Ivakaftora daudzums plazmā peļu tēviņiem un mātītēm, lietojot nekancerogēnas devas (200 mg/kg/dienā – augstākā testētā deva), attiecīgi apmēram 4 un 7 reizes pārsniedza cilvēkiem izmērīto iedarbību pēc ivakaftora terapijas un attiecīgi vismaz 1,2 un 2,4 reizes pārsniedza ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu. Ivakaftora daudzums plazmā žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot nekancerogēnas devas

(50 mg/kg/dienā – augstākā testētā deva), attiecīgi apmēram 16 un 29 reizes pārsniedza cilvēkiem izmērīto iedarbību pēc ivakaftora terapijas un attiecīgi 6 un 9 reizes pārsniedza ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu.

Virknē in vitro un in vivo standarta testu ivakaftors nebija genotoksisks.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Hipromelozes acetāta sukcināts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija laurilsulfāts

Koloidāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols (PEG 3350)

Talks

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

Karnaubas vasks

Drukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

Amonija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Apvalkotās tabletes ir iepakotas termiski veidotā (polihlortrifluoretilēna [PHTFE]/folijas) blisterī vai augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelē ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, ar hermētisku folijas starpliku un molekulāra sieta desikantu.

Ir pieejami šādi iepakojuma lielumi:

blisteru iepakojums ar 56 apvalkotajām tabletēm;

pudele ar 56 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Lielbritānija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/782/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kalydeco 50 mg granulas paciņā

Kalydeco 75 mg granulas paciņā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Kalydeco 50 mg granulas paciņā

Katra paciņa satur 50 mg ivakaftora (ivacaftorum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra paciņa satur 73,2 mg laktozes (monohidrāta formā).

Kalydeco 75 mg granulas paciņā

Katra paciņa satur 75 mg ivakaftora (ivacaftorum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra paciņa satur 109,8 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Granulas paciņā.

Baltas līdz pelēkbaltas granulas apmēram 2 mm diametrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Kalydeco granulas ir paredzētas bērnu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 2 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu (III klases) mutācijām CFTR gēnā: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R (skatīt 4.4. un

5.1.apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Kalydeco drīkst ordinēt tikai ārsti ar pieredzi cistiskās fibrozes ārstēšanā. Ja pacienta genotips nav zināms, pirms ārstēšanas sākuma jāizmanto precīza un apstiprināta genotipēšanas metode, lai apstiprinātu vienas no iepriekš uzskaitītajām vārtu (III klases) mutācijām esamību vismaz vienā CFTR gēna alēlē.

Devas

Bērniem vecumā no 2 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem devas jāpiemēro atbilstoši norādījumiem 1. tabulā.

1. tabula. Ieteikumi par devām 2 gadus veciem un vecākiem pacientiem

Ķermeņa masa

Deva

Kopējā dienas deva

< 14 kg

50 mg granulu iekšķīgi ik pēc 12 stundām

100 mg

 

kopā ar taukus saturošu uzturu

 

No ≥ 14 kg līdz < 25 kg

75 mg granulu iekšķīgi ik pēc 12 stundām

150 mg

 

kopā ar taukus saturošu uzturu

 

≥ 25 kg

Plašāku informāciju skatīt Kalydeco tablešu

aprakstā

 

 

 

Izlaista deva

Ja deva izlaista ne vairāk kā 6 stundas no brīža, kad to parasti lieto, pacientam jāzina, ka zāles jālieto iespējami drīz un ka nākamā deva jālieto regulāri ieplānotajā laikā. Ja no ierastā devas lietošanas laika pagājis vairāk par 6 stundām, tad pacientam jāzina, ka ir jānogaida līdz nākamajai ieplānotājai devai.

Lietošana vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 50 mg divas reizes nedēļā, ja pacients ir vismaz 2 gadus vecs un viņa ķermeņa masa ir mazāka nekā 14 kg, un 75 mg divas reizes nedēļā, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., flukonazolu, eritromicīnu), Kalydeco deva ir tāda, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto vienreiz dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Ieteicams ievērot piesardzību, ja Kalydeco lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devu pielāgot nav nepieciešams. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama samazināta deva 50 mg vienreiz dienā, ja pacients ir vismaz

2 gadus vecs un viņa ķermeņa masa ir mazāka par 14 kg, un 75 mg vienreiz dienā, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg. Pieredzes par Kalydeco lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav, un tāpēc tā lietošana nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt tādai, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto katru otro dienu. Devu lietošanas intervāli ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai reakcijai un panesamībai (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kalydeco drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Katra paciņa ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai.

Katra granulu paciņa jāsamaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij. Ēdienam vai šķidrumam jābūt istabas temperatūrā vai vēsākam. Ja maisījumu nenorij uzreiz, pierādīts, ka stabils tas saglabājas vienu stundu, tātad šajā periodā tas ir jānorij. Tieši pirms vai tūlīt pēc devas norīšanas jāēd taukus saturošs ēdiens vai uzkoda.

Ārstēšanas ar Kalydeco laikā jāizvairās no pārtikas, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

1., 2., 5. un 7. pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar CF, kam G551D, G1244E, G1349D, G178R,

G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N vai S549R vārtu (III klases) mutācija bija vismaz vienā

CFTR gēna alēlē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

5. pētījumā tika iekļauti četri pacienti ar G970R mutāciju. Trim no četriem pacientiem hlorīda līmeņa sviedros testa rezultāti mainījās par < 5 mmol/l, un šajā grupā pēc terapijas 8 nedēļām netika novērots klīniski būtisks FEV1 uzlabojums. Klīnisko efektivitāti pacientiem ar CFTR gēna G970R mutāciju nebija iespējams noteikt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Efektivitātes rezultāti 2. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar CF, kas ir homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā, 16 nedēļu ilgā ārstēšanā ar ivakaftoru neuzrādīja statistiski nozīmīgu FEV1 atšķirību, salīdzinot ar placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc Kalydeco nav ieteicams lietot šiem pacientiem.

Ietekme uz aknu funkciju testiem

Mērena transamināžu (alanīna transamināze [AlAT] vai aspartāta transamināze [AsAT]) līmeņu paaugstināšanās CF slimniekiem ir bieži sastopama. Ar placebo kontrolētos pētījumos (1. un

2. pētījumā) transamināžu līmeņu paaugstināšanās (> 3 x pārsniedz augšējo normālā līmeņa robežvērtību [ULN - upper limit of normal] biežums ivakaftora grupā bija tāds pats kā placebo grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātiem transamināžu līmeņiem anamnēzē ivakaftora lietotājiem AlAT vai AsAT līmeņu paaugstināšanās tika konstatēta biežāk nekā placebo lietotājiem. Tāpēc visiem pacientiem pirms ivakaftora terapijas sākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam ik pēc gada ir ieteicams veikt aknu funkciju testus. Visiem pacientiem ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos anamnēzē jāapsver biežāka aknu funkciju testu veikšana.

Pacienti, kam paaugstinās transamināžu līmenis, rūpīgi jāuzrauga, līdz patoloģiskais stāvoklis normalizējas. Devu lietošana jāpārtrauc pacientiem ar AlAT vai AsAT līmeni, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedz ULN. Pēc transamināžu paaugstinātā līmeņa normalizēšanās jāapsver ieguvumi un riski no Kalydeco devu lietošanas atsākšanas.

Aknu darbības traucējumi

Ivakaftora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja sagaidāmie ieguvumi pārsniedz pārāk spēcīgas iedarbības riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt 50 mg katru otro dienu, ja pacients ir vismaz 2 gadus vecs un viņa ķermeņa masa ir mazāka nekā 14 kg, un 75 mg katru otro dienu, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg (skatīt

4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti pēc orgānu transplantācijas

Ivakaftora lietošana nav pētīta pacientiem ar CF, kam veikta orgānu transplantācija. Tāpēc pacientiem, kam veikta transplantācija, to lietot nav ieteicams. Informāciju par mijiedarbību ar ciklosporīnu vai takrolimu skatīt 4.5. apakšpunktā.

Mijiedarbība ar zālēm

CYP3A induktori

Ivakaftora iedarbību var samazināt vienlaicīgi lietoti CYP3A induktori, kuru dēļ ivakaftora efektivitāte var pavājināties. Tāpēc vienlaicīgi lietot spēcīgus CYP3A induktorus nav ieteicams (skatīt

4.5. apakšpunktu).

CYP3A inhibitori

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Katarakta

Pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru, ir ziņots par iegūta lēcu apduļķojuma gadījumiem, kas neietekmēja redzi. Lai gan dažos gadījumos konstatēti citi riska faktori (piemēram, kortikosteroīdu lietošana un starojuma ietekme), nevar izslēgt iespējamu risku, kas attiecināms uz ivakaftoru. Pediatriskajiem pacientiem, ko sāk ārstēt ar ivakaftoru, ieteicami oftalmoloģiski izmeklējumi gan sākuma posmā, gan apsekošanas posmā.

Laktoze

Kalydeco satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ivakaftors ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts. Tas ir vājš CYP3A un P-gp inhibitors un potenciāls

CYP2C9 inhibitors.

Zāles, kas ietekmē ivakaftora farmakokinētiku:

CYP3A induktori

Ivakaftora vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, samazināja ivakaftora iedarbību (AUC) par 89 %, bet M1 iedarbību samazināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Vienlaicīgi lietot spēcīgus CYP3A induktorus, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli (Hypericum perforatum), nav ieteicams (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Vāju vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru (piem., deksametazons, lielas prednizona devas) vienlaicīga lietošana var pavājināt ivakaftora iedarbību. Nav ieteikumu par ivakaftora devu pielāgošanu. Jānovēro, vai pacientiem nesamazinās ivakaftora efektivitāte, ja ivakaftoru lieto vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem

CYP3A induktoriem.

CYP3A inhibitori

Ivakaftors ir jutīgs CYP3A substrāts. Ketokonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību (mērīta kā laukums zem līknes (area under the curve – AUC)) pastiprināja

8,5 reizes, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt līdz 50 mg divreiz nedēļā, ja pacients ir vismaz 2 gadus vecs un viņa ķermeņa masa ir mazāka nekā 14 kg, un līdz 75 mg divreiz nedēļā, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem

25 kg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazola, vidēji spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību pastiprināja 3 kārtīgi, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem vienlaicīgi

lietojot vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt līdz tādai, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto vienreiz dienā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ivakaftora lietošana kopā ar greipfrūtu sulu, kas satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kuras mēreni nomāc CYP3A, var pastiprināt ivakaftora iedarbību. Ārstēšanas ar Kalydeco laikā jāizvairās no pārtikas produktiem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ciprofloksacīns

Ciprofloksacīna vienlaicīga lietošana ar ivakaftoru neietekmēja ivakaftora iedarbību. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja Kalydeco lieto vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu.

Zāles, ko ietekmē ivakaftors:

CYP3A, P-gp vai CYP2C9 substrāti

Saskaņā ar in vitro iegūtajiem rezultātiem ivakaftors un tā M1 metabolīts spēj inhibēt CYP3A un P-gp. Midazolāma, jutīga CYP3A substrāta, vienlaicīga (iekšķīga) lietošana midazolāma iedarbību pastiprināja 1,5 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu CYP3A nomākumu. Digoksīna, jutīga P-gp substrāta, vienlaicīga lietošana digoksīna iedarbību pastiprināja 1,3 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu P-gp nomākumu. Ivakaftora lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi CYP3A un/vai P-gp substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu, alprazolāmu, diazepāmu vai triazolāmu, jāievēro piesardzība un jānovēro, vai pacientiem nerodas ar benzodiazepīna lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu, ciklosporīnu vai takrolimu, ieteicama piesardzība un attiecīga novērošana. Ivakaftors var inhibēt CYP2C9. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot varfarīnu, ieteicams kontrolēt INR (starptautiskais normalizētais koeficients).

Citi ieteikumi

Ir pētīta ivakaftora lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamiem estrogēna/progesterona kontracepcijas līdzekļiem; būtisku ietekmi uz to iedarbību nekonstatēja. Nav paredzams, ka ivakaftors mainītu iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tāpēc iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.

Ir pētīta ivakaftora lietošana kopā ar CYP2D6 substrātu dezipramīnu. Būtisku ietekmi uz dezipramīna iedarbību nekonstatēja. Tāpēc CYP2D6 substrātu, piemēram, dezipramīna, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ivakaftora lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Kalydeco lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati par dzīvniekiem liecina, ka ivakaftors izdalās žurku mātīšu pienā. Tādējādi nevar izslēgt riskus jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Kalydeco jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Ivakaftors pasliktināja žurku tēviņu un mātīšu fertilitātes un reproduktīvās funkcijas rādītājus, ja deva bija 200 mg/kg/dienā (radot iedarbību, kas attiecīgi apmēram 8 un 5 reizes pārsniedz iedarbību

cilvēkam, saņemot maksimālo ieteicamo devu (maximum recommended human dose – MRHD), pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu) un ja mātītēm deva tika dota pirms grūsnības un agrīnā grūsnības laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitātes un reproduktīvās funkcijas rādītājiem nenovēroja, ja deva bija ≤ 100 mg/kg/dienā (radot iedarbību, kas attiecīgi apmēram 6 un 3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, saņemot MRHD, pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kalydeco maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc ivakaftora lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc pacientiem, kam rodas reibonis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav mazinājušies.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Atbilstoši 3. fāzes 48 nedēļas ilgo, ar placebo kontrolēto pētījumu apkopotajiem datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamības rādītājs bija vismaz 3 % un līdz 9 % lielāks nekā placebo grupā, 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kas saņēma ivakaftoru, bija galvassāpes

(23,9 %), orofaringeālas sāpes (22,0 %), augšējo elpceļu infekcija (22,0 %), aizlikts deguns (20,2 %), sāpes vēderā (15,6 %), nazofaringīts (14,7 %), caureja (12,8 %), reibonis (9,2 %), izsitumi (12,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (12,8 %). Transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja 12,8 % ar ivakaftoru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,5 % placebo saņēmušo pacientu.

Pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija aizlikts deguns (26,5 %), augšējo elpceļu infekcija (23,5 %), transamināžu līmeņa paaugstināšanās

(14,7 %), izsitumi (11,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (11,8 %).

Nopietnas nevēlamās blakusparādības pacientiem ivakaftora grupā bija sāpes vēderā un transamināžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas pēc ivakaftora lietošanas novērotas klīniskajos pētījumos (ar placebo kontrolētos un nekontrolētos pētījumos), kur ivakaftora iedarbība ilga no

16 nedēļām līdz 144 nedēļām. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar ivakaftoru ārstētiem pacientiem no 2 gadu vecuma

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

ļoti bieži

 

Nazofaringīts

ļoti bieži

 

Rinīts

bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

ļoti bieži

 

Reibonis

ļoti bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Sāpes ausī

bieži

 

Nepatīkama sajūta ausī

bieži

 

Troksnis ausī

bieži

 

Bungādiņas hiperēmija

bieži

 

Vestibulāri traucējumi

bieži

 

Aizlikta auss

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Orofaringeālas sāpes

ļoti bieži

krūšu kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns

ļoti bieži

 

Aizlikti sinusi

bieži

 

Faringeāla eritēma

bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

ļoti bieži

 

 

 

 

Caureja

ļoti bieži

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Transamināžu līmeņa

ļoti bieži

sistēmas traucējumi

paaugstināšanās

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

ļoti bieži

Reproduktīvās sistēmas

Veidojumi krūšu dziedzeros

bieži

traucējumi un krūts slimības

Krūšu dziedzeru iekaisums

retāk

 

Ginekomastija

retāk

 

Krūšu galu izmaiņas

retāk

 

Sāpes krūšu galos

retāk

Izmeklējumi

Baktērijas krēpu uzsējumā

ļoti bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Transamināžu līmeņa paaugstināšanās

48 nedēļas ilgā ar placebo kontrolētā 1. un 2. pētījumā 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x ULN sastopamība bija attiecīgi 3,7 %, 3,7 % un 8,3 % ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 1,0 %, 1,9 % un 8,7 % placebo saņēmušajiem pacientiem. Divi pacienti – viens placebo grupā un viens ivakaftora grupā – pastāvīgi pārtrauca terapiju paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ, abiem tas bija > 8 x ULN. Nevienam ar ivakaftoru ārstētam pacientam transamināzes līmenis nepaaugstinājās > 3 x ULN saistībā ar paaugstinātu kopējo bilirubīnu > 1,5 x ULN. Ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem paaugstinātais transamināžu līmenis (līdz 5 x ULN) izzuda, nepārtraucot terapiju. Lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni > 5 x ULN ivakaftora lietošana tika pārtraukta. Visos gadījumos, kad paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ ivakaftora lietošana tika pārtraukta un pēc tam atsākta, to varēja atsākt sekmīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dati par drošumu tika izvērtēti 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem,

61 pacientam vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem un 94 pacientiem vecumā no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem.

Drošuma profils bērniem un pusaudžiem lielākoties ir līdzīgs un atbilst arī pieaugušajiem pacientiem konstatētajam.

24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā pētījumā 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (7. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 14,7 % (5/34). Visiem 5 pacientiem bija maksimālais AlAT vai

AsAT līmenis > 8 x ULN, kas atgriezās sākuma līmenī pēc tam, kad tika pārtraukta ivakaftora granulu lietošana. Ivakaftora lietošanu pavisam pārtrauca vienam pacientam. Bērniem vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 15,0 % (6/40) ivakaftora saņēmēju grupā un 14,6 % (6/41) placebo saņēmēju grupā. Vienam pacientam (2,5 %) no ivakaftora saņēmējiem šajā vecumgrupā AlAT un AsAT līmenis bija > 8 x ULN. Maksimālais LFT (AlAT vai AsAT) paaugstinājums kopumā bija lielāks pediatriskajiem pacientiem nekā gados vecākiem pacientiem. Gandrīz visos gadījumos, kad devu lietošana tika pārtraukta paaugstinātā transamināžu līmeņa dēļ un pēc tam atsākta, ivakaftora lietošanu varēja sekmīgi atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika novēroti gadījumi, kas liecināja par blakusparādības atjaunošanos, atsākot zāļu lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifisks antidots pret ivakaftora pārdozēšanu nav pieejams. Pārdozēšanas ārstēšanā ietilpst vispārēji balstterapijas pasākumi, tostarp pacienta organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole, aknu funkciju testi un klīniskā stāvokļa novērošana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R07AX02

Darbības mehānisms

Ivakaftors ir CFTR proteīna pastiprinātājs, t. i., in vitro ivakaftors palielina CFTR kanāla vārtus, tādējādi uzlabojot hlorīda transportu. Reakcija uz zālēm in vitro, ko, izmantojot grauzēju šūnu membrānu fragmentus no šūnām, kas sintezē mutantas CFTR formas, novēroja lokālas viena kanāla potenciāla noteikšanas eksperimentos, ne vienmēr atbilst farmakodinamiskajai reakcijai in vivo (par ko liecina, piem., hlorīda līmenis sviedros) vai klīniskajam ieguvumam. Precīzs mehānisms, kā ivakaftors pastiprina normālu un dažu CFTR mutantu formu vārtu darbību, šajā sistēmā nav pilnībā noskaidrots.

Farmakodinamiskā iedarbība

1. un 2. pētījumā pacientiem ar G551D mutāciju vienā CFTR gēna alēlē ivakaftora iedarbībā ātri (15 dienās), būtiski (hlorīda līmeņa sviedros vidējā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija attiecīgi -48 mmol/l [95 % TI -51, -45] un -54 mmol/l [95 % TI -62, -47]) un ilgstoši (visas

48 nedēļas) samazinājās hlorīda koncentrācija sviedros.

5. pētījuma 1. daļā pacientiem ar CFTR gēna vārtu ne–G551D mutāciju 8 nedēļas ilga ārstēšana ar ivakaftoru ātri (15 dienās) un būtiski izmainīja hlorīda vidējo līmeni sviedros par -49 mmol/l (95 % TI -57, -41) no pētījuma sākuma. Tomēr pacientiem ar G970R–CFTR mutāciju hlorīda līmeņa sviedros vidējā (SN) absolūtā izmaiņa 8. nedēļā bija -6,25 (6,55) mmol/l. 1. daļā novērotajiem līdzīgus rezultātus novēroja arī pētījuma 2. daļā. 4. nedēļas apsekošanas vizītē (4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām) hlorīda līmeņa sviedros vidējai vērtībai katrā grupā bija tieksme tuvoties līmenim pirms ārstēšanas.

7. pētījumā pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar vārtu mutāciju vismaz

1 CFTR gēna alēlē, divreiz dienā lietojot devu 50 mg vai 75 mg ivakaftora, 24. nedēļā hlorīda līmeņa sviedros vidējās vērtības absolūtās izmaiņas kopš pētījuma sākuma bija -47 mmol/l (95 % TI -58, -36).

Klīniskā efektivitāte un drošums

1. un 2. pētījums: pētījumi pacientiem ar CF ar G551D vārtu mutācijām

Kalydeco efektivitāte tika vērtēta divos 3. fāzes nejaušinātos, dubultaklos, ar placebo kontrolētos, daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās klīniski stabili pacienti ar CF, kam CFTR gēna G551D mutācija bija vismaz vienā alēlē un FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.

Abos pētījumos pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai 48 nedēļas papildus parakstītajai CF terapijai (piemēram, tobramicīnam, alfa dornāzei) ik pēc 12 stundām saņemtu 150 mg ivakaftora vai placebo kopā ar taukus saturošu uzturu. Ieelpojama hipertoniska nātrija hlorīda šķīduma lietošana nebija atļauta.

1.pētījumā tika novērtēts 161 pacients no 12 gadu vecuma: 122 (75,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā pacienti placebo grupā noteiktas zāles lietoja biežāk nekā ivakaftora grupā. Šīs zāles bija alfa dornāze (73,1 %, salīdzinot ar 65,1 %), salbutamols (53,8 %, salīdzinot ar 42,2 %), tobramicīns (44,9 %, salīdzinot ar 33,7 %) un salmeterols/flutikazons (41,0 %,

salīdzinot ar 27,7 %). Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 63,6 % (diapazons: no 31,6 % līdz 98,2 %), vidējais vecums bija 26 gadi (diapazons: 12–53 gadi).

2.pētījumā tika novērtēti 52 pacienti, kas skrīninga laikā bija 6–11 gadus veci; vidējā (SN) ķermeņa masa bija 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā

vidējais paredzētais FEV1 bija 84,2 % (diapazons: no 44,0 % līdz 133,8 %), vidējais vecums bija

9 gadi (diapazons: 6–12 gadi); 8 (30,8 %) pacientiem placebo grupā un 4 (15,4 %) pacientiem ivakaftora grupā FEV1 bija mazāks par 70 % no sākumā paredzētā.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija vidējā absolūtā izmaiņa attiecībā pret sākumdatiem procentos no paredzētā FEV1 visas 24 ārstēšanas nedēļas.

Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 10,6 procentpunkti (8,6; 12,6)

1. pētījumā un 12,5 procentpunkti (6,6; 18,3) 2. pētījumā. Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā relatīvā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 17,1 % (13,9; 20,2) 1. pētījumā un 15,8 % (8,4; 23,2) 2. pētījumā. Vidējā FEV1 (l) izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija 0,37 l ivakaftora grupā un 0,01 l placebo grupā 1. pētījumā un 0,30 l ivakaftora grupā un 0,07 l placebo grupā 2. pētījumā. Abos pētījumos FEV1 uzlabojumi sākās ātri (15. dienā) un ilga 48 nedēļas.

Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai 12–17 gadus veciem pacientiem

1. pētījumā bija 11,9 procentpunkti (5,9; 17,9). Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai pacientiem ar paredzēto sākuma FEV1, kas bija lielāks par 90 %, 2. pētījumā bija 6,9 procentpunkti (-3,8; 17,6).

Klīniski nozīmīgo sekundāro mērķa kritēriju rezultāti ir redzami 3. tabulā.

3. tabula. Ivakaftora ietekme uz citiem efektivitātes mērķa kritērijiem 1. un 2. pētījumā

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Ārstēšanas

 

Ārstēšanas

 

 

atšķirībaa

P vērtība

atšķirībaa

P vērtība

Mērķa kritērijs

(95 % TI)

(95 % TI)

CFQ-Rb elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita (punktos) vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumuc

Līdz 24. nedēļai

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Līdz 48. nedēļai

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Relatīvs plaušu slimību saasināšanās risks

 

 

 

Līdz 24. nedēļai

0,40d

0,0016

NA

NA

Līdz 48. nedēļai

0,46d

0,0012

NA

NA

Ķermeņa masas vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg)

24. nedēļā

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

48. nedēļā

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

ĶMI vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg/m2)

24. nedēļā

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

48. nedēļā

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

Standartizēto vērtību vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

 

Ķermeņa masas

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

standartizētā vērtība pēc

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

vecuma normām

 

 

 

 

48. nedēļāe

 

 

 

 

ĶMI standartizētā vērtība

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

pēc vecuma normām

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

48. nedēļāe

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; NA: nav analizēts retās blakusparādību sastopamības dēļ.

aĀrstēšanas atšķirība = ivakaftora ietekme – placebo ietekme.

bCFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa ir slimībai specifisks, ar veselību saistīts dzīves kvalitātes vērtējums CF gadījumā.

c1. pētījuma dati tika apkopoti no pieaugušo/pusaudžu CFQ-R un 12–13 gadus vecu bērnu CFQ-R; 2. pētījuma dati tika iegūti no 6–11 gadus vecu bērnu CFQ-R.

dLaika līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam riska īpatsvars.

eIndivīdiem vecumā līdz 20 gadiem (CDC augšanas tabulas).

5. pētījums: pētījums CF pacientiem ar vārtu ne–G551D mutācijām

5.pētījums bija 3. fāzes divdaļīgs nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts krustenisks pētījums (1. daļa), kam sekoja 16 nedēļas ilgs atklāts pagarinājuma periods (2. daļa), lai novērtētu ivakaftora efektivitāti un drošumu CF pacientiem vecumā no 6 gadiem ar vārtu ne-G551D mutāciju CFTR gēnā

(G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P vai G1349D).

1.daļā pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti sadalīti, lai papildus jau parakstītajiem CF ārstēšanas veidiem 8 nedēļas reizi 12 stundās kopā ar taukus saturošu ēdienu lietotu vai nu 150 mg ivakaftora, vai placebo, bet pēc 4–8 nedēļas ilga izvadīšanas perioda viens terapijas veids tika mainīts uz otru arī

8nedēļas ilgu. Hipertoniska sāls šķīduma inhalācijas nebija atļautas. 2. daļā visi pacienti vēl

16 nedēļas saņēma ivakaftoru, kā norādīts informācijā par 1. daļu. Nepārtrauktas ivakaftora terapijas

ilgums bija 24 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti placebo/ivakaftora terapijas grupā, un 16 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti ivakaftora/placebo terapijas grupā.

Tika iesaistīti trīsdesmit deviņi pacienti (vidējais vecums 23 gadi) ar sākuma FEV1 ≥ 40 % no paredzētā (vidējais FEV1 78 % no paredzētā [diapazons: no 43 % līdz 119 %]). Sešdesmit diviem procentiem (24/39) no viņiem otrajā alēlē bija F508del–CFTR mutācija. 2. daļā iesaistījās pavisam 36 pacienti (18 katrā ārstēšanas grupā).

5. pētījuma 1. daļā vidējais pētījuma sākumā paredzētais FEV1 procentos ar placebo ārstētajiem pacientiem bija 79,3 %, bet ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem šis rādītājs bija 76,4 %. Vidējais vispārējais rezultāts pēc pētījuma sākuma bija attiecīgi 76,0 % un 83,7 %. Paredzētā FEV1 vidējā absolūtā izmaiņa procentos no pētījuma sākuma līdz 8. nedēļai (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 7,5 % ivakaftora lietošanas periodā un -3,2 % placebo lietošanas periodā. Novērotā ārstēšanas atšķirība (95 % TI) starp ivakaftoru un placebo bija 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftora iedarbība uz 5. pētījuma pacientiem kopumā (arī tādiem sekundāriem mērķa kritērijiem kā ĶMI absolūtā izmaiņa terapijas 8. nedēļā un CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita absolūtā izmaiņa līdz 8. nedēļai) un pacientiem ar konkrētu mutāciju (hlorīda līmeņa sviedros un paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa procentos 8. nedēļā) ir norādīta 4. tabulā. Ņemot vērā klīnisko (paredzētais FEV1 procentos) un farmakodinamisko (hlorīda līmenis sviedros) reakciju uz ivakaftoru, zāļu efektivitāti pacientiem ar G970R mutāciju nebija iespējams noteikt.

4. tabula. Ivakaftora iedarbība uz efektivitātes radītājiem pacientiem kopumā un pacientiem ar specifiskām CFTR mutācijām

Paredzētā FEV1 absolūtā

ĶMI

CFQ- R elpošanas sistēmas

izmaņa procentos

(kg/m2)

sadaļas punktu skaits

līdz 8. nedēļai

8. nedēļā

līdz 8. nedēļai

Visi pacienti (N = 39)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (95 % TI) izmaiņa pret pētījuma sākumdatiem, salīdzinot ar placebo saņēmējiem:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacienti iedalīti pēc mutāciju veida (n)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (minimālā, maksimālā) izmaiņa 8. nedēļā* pret pētījuma sākumdatiem:

Mutācijas (n)

Hlorīda līmeņa sviedros absolūtā

Paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa

 

izmaiņa (mmol/l)

procentos (procentpunkti)

 

8. nedēļā

8. nedēļā

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Individuālo mutāciju nelielā skaita dēļ statistiskā pārbaude netika veikta.

Viena pacienta ar G551S mutāciju rezultāti ar 8. nedēļā iegūtajiem datiem. †† Analizējot hlorīda līmeņa sviedros absolūto izmaiņu, n = 3.

5.pētījuma 2. daļā paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos pēc nepārtrauktas

16nedēļu ilgas ivakaftora terapijas (1. daļā nejaušināti ivakaftora/placebo terapijas grupā iedalīti pacienti) bija 10,4 % (13,2 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām

paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -5,9 % (9,4 %). 1. daļā nejaušināti placebo/ivakaftora terapijas grupā iedalītajiem pacientiem pēc ārstēšanās ar

Izmaiņas no iepriekšējā pētījuma sākumdatiem pēc 48 terapijas nedēļām ar placebo.

ivakaftoru 16 papildu nedēļām paredzētā FEV1 vidējā (SN) izmaiņa procentos bija vēl 3,3 % (9,3 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -7,4 % (5,5 %).

3.pētījums: pētījums CF pacientiem ar F508del mutāciju CFTR gēnā

3.pētījums (A daļa) bija 16 nedēļu ilgs, attiecībā 4:1 nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts, paralēlu grupu 2. fāzes pētījums par ivakaftora (150 mg ik pēc 12 stundām) lietošanu 140 pacientiem ar CF vecumā no 12 gadiem, kas bija homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā un kam FEV1 bija

≥ 40 % no paredzētā.

Vidējā absolūtā izmaiņa procentos no paredzētā FEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai bija 1,5 procentpunkti ivakaftora grupā un -0,2 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftora grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 1,7 procentpunkti (95 % TI –0,6, 4,1); šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (P = 0,15).

4. pētījums: pētījuma atklātā pagarinājuma fāze

4. pētījumā pacienti, kas 1. un 2. pētījumā pabeidza ārstēšanos ar placebo, pārgāja uz ivakaftora lietošanu, bet ivakaftoru saņēmušie pacienti turpināja to lietot vismaz 96 nedēļas, t. i., ārstēšanās ilgums ar ivakaftoru ilga vismaz 96 nedēļas pacientiem placebo/ivakaftora grupā un vismaz 144 nedēļas pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā.

Viens simts četrdesmit četri (144) pacienti no 1. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 67 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 77 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā. Četrdesmit astoņi (48) pacienti no 2. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 22 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 26 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā.

5. tabulā parādīti vidējo (SN) absolūto izmaiņu rezultāti procentos no paredzētā FEV1 abās pacientu grupās. Pacientiem placebo/ivakaftora grupā norādīts 4. pētījuma paredzētā FEV1 sākumrādītājs procentos, bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā norādīta 1. un 2. pētījuma sākumrādītāja vērtība.

5. tabula. Ivakaftora iedarbība uz paredzēto FEV1 procentos 4. pētījumā

Sākotnējais

Ivakaftora terapijas ilgums

Absolūtās izmaiņas (salīdzinājumā ar

pētījums un

(nedēļās)

sākumrādītāja vērtību) procentos no

terapijas grupa

 

paredzētā FEV1 (procentpunkti)

 

 

N

Vidēji (SN)

1. pētījums

 

 

 

 

Ivakaftors

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

2. pētījums

 

 

 

 

Ivakaftors

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

* Terapija notika aklā, kontrolētā, 48 nedēļas garā 3. fāzes pētījumā.

Salīdzinot vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 (4. pētījuma sākumdati), pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 72), kas bija pārnākuši no 1. pētījuma, vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 bija 0,0 % (9,05), bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 25), kas bija pārnākuši no 2. pētījuma, šis rādītājs bija 0,6 % (9,1). Tas liecina, ka pacienti ivakaftora/ivakaftora grupā sākotnējā pētījuma (no 0. dienas līdz 48. nedēļai)

48.nedēļā novēroto paredzētā FEV1 uzlabojumu procentos saglabāja līdz 144. nedēļai. 4. pētījumā (no

48.līdz 144. nedēļai) papildu uzlabojumi netika novēroti.

Pacientiem placebo/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija augstāks sākotnējā pētījumā, kad pacienti saņēma placebo (1,34 notikumi/gadā), nekā sekojošajā 4. pētījumā, kad pacienti sāka lietot ivakaftoru (0,48 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,67 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai). Pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,57 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai, kad pacienti lietoja ivakaftoru. Kad viņi pārnāca uz 4. pētījumu, ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,91 notikums/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,77 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai.

Pacientiem, kas pārnāca no 2. pētījuma, notikumu skaits kopumā nebija liels.

7. pētījums: pētījums pediatriskiem CF pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar G551D vai citu vārtu mutāciju

Ivakaftora farmakokinētikas profilu, drošumu un efektivitāti 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar CF, kuriem bija G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N vai S549R mutācija CFTR gēnā, novērtēja 24 nedēļas ilgā nekontrolētā pētījumā ar ivakaftoru (pacienti, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 14 kg, saņēma 50 mg ivakaftora, bet pacienti, kuru

ķermeņa masa bija vismaz 14 kg, saņēma 75 mg ivakaftora). Ivakaftors ik 12 stundas kopā ar taukus saturošu uzturu perorāli tika dots papildus pacientiem ordinētajai CF terapijai.

Pacienti 7. pētījumā bija vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (vidējais vecums 3 gadi). Divdesmit sešiem pacientiem (76,5 %) no 34, kas tika iesaistīti pētījumā, bija CFTR genotips

G551D/F508del, tikai 2 pacientiem bija ne-G551D mutācija (S549N). Hlorīda līmeņa sviedros vidējā vērtība (SN) pētījuma sākumā (n = 25) bija 97,88 mmol/l (14,00). Vidējā (SN) ekskrementu elastāzes-1 vērtība pētījuma sākumā (n = 27) bija 28 µg/g (95).

Primārais drošuma mērķa kritērijs tika novērtēts līdz 24. nedēļai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novērtētie sekundārie un pētniecības efektivitātes mērķa kritēriji bija hlorīda līmeņa sviedros absolūtās izmaiņas ārstēšanas 24 nedēļās kopš pētījuma sākuma, absolūtās izmaiņas kopš pētījuma sākuma ķermeņa masā, ķermeņa masas indeksā (ĶMI) un augumā (papildinot ar ķermeņa masas, ĶMI un auguma standartizētajām vērtībām) ārstēšanas 24 nedēļās un tādas aizkuņģa dziedzera funkcijas kā ekskrementu elastāze-1 mērījumi. Dati par paredzētā FEV1 procentiem (pētniecības mērķa kritērijs) bija 3 pacientiem ivakaftora 50 mg grupā un 17 pacientiem 75 mg devu grupā.

Vidējās (SN) kopējās (kombinēti abās ivakaftora devu grupās) absolūtās ĶMI izmaiņas kopš pētījuma sākuma 24. nedēļā bija 0,32 kg/m2 (0,54), bet vidējās (SN) kopējās ĶMI standartizētās vērtības pēc vecuma normām izmaiņas bija 0,37 (0,42). Vidējās (SN) kopējās auguma standartizētās vērtības pēc vecuma normām izmaiņas bija -0,01 (0,33). Vidējās (SN) kopējās ekskrementu elastāzes-1 (n = 27) izmaiņas kopš pētījuma sākuma bija 99,8 µg/g (138,4). Sešiem pacientiem, kam pētījuma sākumā rādītājs bija zem 200 µg/g, 24. nedēļā tas sasniedza ≥ 200 µg/g. Vidējās (SN) kopējās izmaiņas kopš pētījuma sākuma paredzētā FEV1 procentos 24. nedēļā (pētniecības mērķa kritērijs) bija 1,8 (17,81).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kalydeco vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cistisko fibrozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ivakaftora farmakokinētika ir līdzīga veseliem brīvprātīgajiem pieaugušajiem un pacientiem ar CF.

Pēc vienas 150 mg devas iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas veseliem brīvprātīgajiem AUC un Cmax vidējais (± SN) bija attiecīgi 10 600 (5260) ng*st./ml un 768 (233) ng/ml. Pēc katras devas ik pēc 12 stundām ivakaftora līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 3.–5. dienā, uzkrāšanās koeficients bija 2,2–2,9.

Uzsūkšanās

Pēc vairāku iekšķīgi lietotu ivakaftora devu lietošanas ivakaftora iedarbība pēc katras devas parasti palielinājās no 25 mg ik pēc 12 stundām līdz 450 mg ik pēc 12 stundām. Ivakaftora iedarbība pēc lietošanas kopā ar taukus saturošu uzturu palielinājās apmēram 2,5–4 reizes. Tāpēc ivakaftors jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu. Mediānais tmax (diapazons) ir apmēram 4,0 (3,0; 6,0) stundas (ja lieto pēc ēšanas).

Ivakaftora granulām (2 x 75 mg paciņas) ir līdzīga biopieejamība kā 150 mg tabletei, ja veseli pieaugušie tās lieto ar taukus saturošu uzturu. Vismazāko kvadrātu vidējā ģeometriskā koeficients (90 % TI) granulām attiecībā pret tabletēm bija 0,951 (0,839, 1,08) AUC0-∞ un 0,918 (0,750, 1,12) Cmax. Uztura ietekme uz ivakaftora uzsūkšanos abām zāļu formām, t. i., tabletēm un granulām, bija līdzīga.

Izkliede

Apmēram 99 % ivakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa-1-skābes glikoproteīnu un ar albumīnu. Ivakaftors nesaistās ar cilvēka eritrocītiem.

Pēc 150 mg iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas ik pēc 12 stundām 7 dienas veseliem brīvprātīgajiem vidējais (± SN) šķietamais izkliedes tilpums bija 353 (122) l.

Biotransformācija

Ivakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro un in vivo dati liecina, ka ivakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A. M1 un M6 ir divi galvenie ivakaftora metabolīti cilvēkiem. M1 ir apmēram viena sestā daļa no ivakaftora iedarbīguma, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M6 ir mazāk nekā viena piecdesmitā daļā no ivakaftora iedarbīguma, tas netiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas lielākā daļa ivakaftora (87,8 %) pēc metaboliskas konversijas tika izvadīts ar fēcēm. Galvenie metabolīti M1 un M6 bija apmēram 65 % no kopējās izvadītās devas: 22 % izvadīti kā M1 un 43 % – kā M6. Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā. Šķietamais eliminācijas beigu pusperiods bija apmēram 12 stundas pēc vienas devas (lietojot pēc ēšanas). Šķietamais ivakaftora klīrenss (CL/F) veseliem cilvēkiem un pacientiem ar CF bija līdzīgs. Veseliem cilvēkiem vienas 150 mg devas vidējais (± SN) CL/F bija 17,3 (8,4) l/st.

Linearitāte/nelinearitāte

Ivakaftora farmakokinētika attiecībā uz laiku vai devas diapazonu no 25 mg līdz 250 mg parasti ir lineāra.

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas 150 mg ivakaftora devas pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9), salīdzinot ar demogrāfiski atbilstīgiem veseliem cilvēkiem, ivakaftora Cmax bija līdzīga (vidēji [± SN] 735 [331] ng/ml), bet ivakaftora AUC0-∞ bija apmēram divreiz lielāks (vidēji [± SN] 16 800 [6140] ng*h/ml),. Simulācijas, lai prognozētu ivakaftora līdzsvara koncentrācijas iedarbību, parādīja, ka, samazinot devu no 150 mg ik pēc 12 stundām līdz 150 mg reizi dienā, pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācija Cmin būs atbilstoša pieaugušo bez aknu darbības traucējumiem, kuri lietoja 150 mg ik pēc 12 h, līdzsvara koncentrācijai Cmin. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama samazināta deva 50 mg vienreiz dienā, ja pacients ir vismaz 2 gadus vecs un viņa ķermeņa masa ir mazāka nekā 14 kg, un 75 mg vienreiz dienā, ja pacienta

ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg. Vieglu aknu darbības traucējumu (A klase pēc Child- Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 5–6) ietekme uz ivakaftora farmakokinētiku nav pētīta, taču paredzams, ka ivakaftora AUC0-∞ pieaugums nesasniegs divkāršu pieaugumu. Tāpēc pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 10–15) nav veikti, taču paredzams, ka iedarbība būs spēcīgāka nekā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ivakaftora lietošana pacientiem ar smagiem aknu

darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt tādai, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto katru otro dienu. Devu ievadīšanas intervāli ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai reakcijai un panesamībai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ivakaftora farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem novēroja minimālu ivakaftora un tā metabolītu elimināciju urīnā (tikai 6,6 % kopējās radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu). Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā (mazāk nekā 0,01 % pēc vienas iekšķīgas 500 mg devas). Tāpēc nav ieteikumu par devu pielāgošanu vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ivakaftora paredzamā iedarbība atbilstoši 2. un 3. fāzes pētījumos novērotajai ivakaftora koncentrācijai, nosakot pēc populācijas farmakokinētikas rādītāju analīzes, pa vecumgrupām apkopota 6. tabulā. Iedarbība 6–11 gadus veciem indivīdiem ir prognoze, kuras pamatā ir simulācijas no populācijas farmakokinētikas modeļa, izmantojot šai vecumgrupai iegūtos datus.

6. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība pa vecumgrupām

Vecumgrupa

Deva

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5 gadus veci

50 mg ik pēc 12 h

577 (317)

10 500 (4260)

(< 14 kg)

 

 

 

2–5 gadus veci

75 mg ik pēc 12 h

629 (296)

11 300 (3820)

(no ≥ 14 kg līdz < 25 kg)

 

 

 

6–11 gadus veci

75 mg ik pēc 12 h

641 (329)

10 760 (4470)

(no ≥ 14 kg līdz < 25 kg)

 

 

 

6–11 gadus veci

150 mg ik pēc 12 h

958 (546)

15 300 (7340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12–17 gadus veci

150 mg ik pēc 12 h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Pieaugušie (≥ 18 gadus veci)

150 mg ik pēc 12 h

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Ivakaftors radīja no koncentrācijas atkarīgu nomācošu iedarbību uz hERG (ar human ether-a-go-go saistītais gēns) astes strāvā ar IC15 5,5 µM, kas ir salīdzināma ar ivakaftora terapeitiskās devas Cmax (5,0 µM). Tomēr ivakaftora inducēta QT pagarināšanās netika novērota ne suņu telemetrijas pētījumā, kurā dzīvniekiem ievadīja pa vienai devai līdz 60 mg/kg, nedz arī EKG mērījumos, kas tika veikti līdz 1 gadam ilgajos atkārtotu devu (60 mg/kg/dienā) pētījumos ar suņiem (Cmax pēc 365 dienām = 36,2– 47,6 μM). Ivakaftors izraisīja no devas atkarīgu pārejošu asinsspiediena parametru paaugstināšanos suņiem pēc vienas iekšķīgas līdz 60 mg/kg lielas devas.

Ivakaftors neradīja reproduktīvās sistēmas toksicitāti ne žurku tēviņiem, ne mātītēm, lietojot attiecīgi 200 un 100 mg/kg/dienā. Mātītēm augstākas devas tika saistītas ar vispārējā fertilitātes indeksa samazināšanos, grūsnību skaita, corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaita samazināšanos, kā arī ar meklēšanās cikla izmaiņām. Tēviņiem novēroja nelielu sēklas pūslīšu svara samazināšanos.

Ivakaftors nebija teratogēns, grūsnām žurkām un trušiem augļa attīstības organoģenēzes stadijā iekšķīgi lietojot devu, kuras iedarbība attiecīgi apmēram 5 reizes (pamatojoties uz ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu) un 11 reizes (pamatojoties uz ivakaftora AUC) pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot MRHD. Žurkām lietojot mātītei toksisku devu, ivakaftors izraisīja augļa ķermeņa masas pazemināšanos un biežāku kakla ribu, hipoplastisku ribu, izlocītu ribu un krūšu kaula nesimetriskuma veidošanos, tostarp fūzijas. Šo atražu nozīmīgums cilvēkam nav zināms.

Grūsnu žurku, kas no grūsnības iestāšanās līdz dzemdībām un zīdīšanas pārtraukšanai saņēma

100 mg/kg/dienā, pēcnācējiem ivakaftors neradīja attīstības defektus. Lietojot augstākas devas, attiecīgi par 92 % un 98 % samazinājās izdzīvošanas un laktācijas rādītāji, kā arī mazuļu ķermeņa masa.

Apliecinājumi par kataraktas veidošanos tika konstatēti juvenilām žurkām, kam no 7. līdz 35. dienai pēc piedzimšanas zāles ievadīja devā 10 mg/kg/dienā un vairāk (radot iedarbību, kas 0,22 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, saņemot MRHD atbilstoši sistēmiskai ivakaftora un tā galveno metabolītu iedarbībai). Šī atrade nav tikusi novērota nedz embrijiem, kas iegūti no žurku mātītēm, apstrādājot tās grūsnības 7.–17. dienā, nedz žurkulēniem, kas līdz 20. dienai pēc piedzimšanas noteikti to saņēma, barojoties ar pienu, nedz 7 nedēļas vecām žurkām, nedz arī 4–5 mēnešus veciem suņiem. Šo atražu iespējamā nozīmība cilvēkam nav zināma.

Divus gadus ilgi pētījumi ar pelēm un žurkām, kuros novērtēja ivakaftora kancerogēno potenciālu, liecināja, ka ivakaftors nevienai no šīm sugām nebija kancerogēns. Ivakaftora daudzums plazmā peļu tēviņiem un mātītēm, lietojot nekancerogēnas devas (200 mg/kg/dienā – augstākā testētā deva), attiecīgi apmēram 4 un 7 reizes pārsniedza cilvēkiem izmērīto iedarbību pēc ivakaftora terapijas un attiecīgi vismaz 1,2 un 2,4 reizes pārsniedza ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu. Ivakaftora daudzums plazmā žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot nekancerogēnas devas

(50 mg/kg/dienā – augstākā testētā deva), attiecīgi apmēram 16 un 29 reizes pārsniedza cilvēkiem izmērīto iedarbību pēc ivakaftora terapijas un attiecīgi 6 un 9 reizes pārsniedza ivakaftora un tā galveno metabolītu AUC summu.

Virknē in vitro un in vivo standarta testu ivakaftors nebija genotoksisks.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Koloidāls silīcija dioksīds

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromelozes acetāta sukcināts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mannīts

Sukraloze

Nātrija laurilsulfāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pierādīts, ka pēc sajaukšanas maisījums ir stabils vienu stundu.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Granulas ir iepakotas divasu orientācijas polietilēna tereftalāta/polietilēna/folijas/polietilēna

(BOPET/PE/Foil/PE) paciņā.

Iepakojuma izmērs ir 56 paciņas (satur 4 atsevišķus maciņus ar 14 paciņām katrā maciņā)

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Lielbritānija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/782/003-004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas